JPS60199884A - ベスタチン類の新規製造法 - Google Patents
ベスタチン類の新規製造法Info
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- JPS60199884A JPS60199884A JP59056137A JP5613784A JPS60199884A JP S60199884 A JPS60199884 A JP S60199884A JP 59056137 A JP59056137 A JP 59056137A JP 5613784 A JP5613784 A JP 5613784A JP S60199884 A JPS60199884 A JP S60199884A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はベクタチン類の新規製３貴法及びその中間体に
関するものである。
関するものである。
より詳しくは、嬉１の発明は下Ｂ己一般式（式中Ｐｈは
置換基を有してもよいフェニル基、Ｒは低級アルキル基
を示す。） で示される（４Ｒ，５ｓ）−４−ベンジル−５−アルコ
キシカルボニルオキサゾリジン−２−オンのオキサゾリ
ジン環の開裂および低級アルキル基の脱離を行い、対応
する（２８，５Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸とし、そのアミン基を保護した後、この
フェニル酪酸もしくはその反応性誘導体とカルボキシル
基の保護されたＬ−ロイシンもしくはその塩とを縮合ζ
せ、次いで保護基を除去することを特徴とする一般式を
示す）で示されるベクタテン類の新規製造法であり、第
２の発明は新規中間体一般式Ｃ式中Ｐｈは置換基を有し
てもよいフェニル基、Ｒは低級アルキル基を示す。） で示される（４Ｒ，５８）−４−ベンジル−５−アルコ
キシカルボニルオキサゾリジン−２−オンに関するもの
である。ベスタテンおよびその誘導体は本発明者の１人
である悔涙らにより見い出された化合物（特公昭５２−
３５１９５）であり、抗膝瘍活性を有し、現在抗層瘍剤
として開発が進められているものである。
置換基を有してもよいフェニル基、Ｒは低級アルキル基
を示す。） で示される（４Ｒ，５ｓ）−４−ベンジル−５−アルコ
キシカルボニルオキサゾリジン−２−オンのオキサゾリ
ジン環の開裂および低級アルキル基の脱離を行い、対応
する（２８，５Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸とし、そのアミン基を保護した後、この
フェニル酪酸もしくはその反応性誘導体とカルボキシル
基の保護されたＬ−ロイシンもしくはその塩とを縮合ζ
せ、次いで保護基を除去することを特徴とする一般式を
示す）で示されるベクタテン類の新規製造法であり、第
２の発明は新規中間体一般式Ｃ式中Ｐｈは置換基を有し
てもよいフェニル基、Ｒは低級アルキル基を示す。） で示される（４Ｒ，５８）−４−ベンジル−５−アルコ
キシカルボニルオキサゾリジン−２−オンに関するもの
である。ベスタテンおよびその誘導体は本発明者の１人
である悔涙らにより見い出された化合物（特公昭５２−
３５１９５）であり、抗膝瘍活性を有し、現在抗層瘍剤
として開発が進められているものである。
本発明者らは効率のよいベスタテンの新規合成法を種々
検討の結果本発明を完成した。
検討の結果本発明を完成した。
本発明における一般式（■）におけるオキサゾリジン環
の開裂および低級アルキル基の脱離は、通常酸またはア
ルカリによる加水分解によって行われ、アルカリとして
は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム
等のアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化リチウム
が、また酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸が使用される。
の開裂および低級アルキル基の脱離は、通常酸またはア
ルカリによる加水分解によって行われ、アルカリとして
は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム
等のアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化リチウム
が、また酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸が使用される。
溶媒は水。
水および不活性有機溶媒（好ましくはメタノール。
エタノール等の低級アルコール又はアセトン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等）との混合溶媒などが使用される。
ドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等）との混合溶媒などが使用される。
反応温度は特に制限はないが通常０〜１６０℃好ましく
は室温ないし１２０℃程度で行われる。
は室温ないし１２０℃程度で行われる。
通常この条件下ではオキサゾリジン環の開裂および低級
アルキル基の脱離は同時に行われるが必ずしも同時に行
う必要はない。
アルキル基の脱離は同時に行われるが必ずしも同時に行
う必要はない。
一般式（Ｉｔ）のオキサゾリジン−２−オンに対応して
得られる（２Ｓ、５Ｒ）−ｓ−アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸類は単離してもよいが通常単離する
ことなく、アミン基の保護を行うことができる。
得られる（２Ｓ、５Ｒ）−ｓ−アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸類は単離してもよいが通常単離する
ことなく、アミン基の保護を行うことができる。
アミン基の保護は常法によって行うことができる。
例エハペンジルオキシ力ルポニル基によるアミ７基の保
護の場合にはたとえば、アルカリの存在下通常のショツ
テン・バウマン法によって上記フェニル酪ｅ類、！：
ベンジルオキシカルボニルクロライドとの反応またはト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機第三
塩基の存在下たとえば低級アルコール、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミドなどと、水との混合溶媒中でベンジルオキ７カルボ
ニル化試薬たとえばベンジルオキシカルボニルｐ−ニト
ロフェニルエステル、ベンジルオキシカルボニルアジド
、ペンジルオキシカルボニルＮ−ヒドロキシスタシンイ
ミドエステル、ベンジル Ｓ−４，６−シメチルピリミ
ドー２−イル−チオカルボネートなどとの反応によって
も得られる。
護の場合にはたとえば、アルカリの存在下通常のショツ
テン・バウマン法によって上記フェニル酪ｅ類、！：
ベンジルオキシカルボニルクロライドとの反応またはト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機第三
塩基の存在下たとえば低級アルコール、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミドなどと、水との混合溶媒中でベンジルオキ７カルボ
ニル化試薬たとえばベンジルオキシカルボニルｐ−ニト
ロフェニルエステル、ベンジルオキシカルボニルアジド
、ペンジルオキシカルボニルＮ−ヒドロキシスタシンイ
ミドエステル、ベンジル Ｓ−４，６−シメチルピリミ
ドー２−イル−チオカルボネートなどとの反応によって
も得られる。
アミン基を保護された上記フェニル酪酸またはその反応
性誘導体とカルボキシル基の保護されたＬ−ロイシンも
しくはその塩との縮合は、ペプチド化学におけるペプチ
ド結合を形成するさいに用いられる縮合方法がいずれも
使用できる。なお。
性誘導体とカルボキシル基の保護されたＬ−ロイシンも
しくはその塩との縮合は、ペプチド化学におけるペプチ
ド結合を形成するさいに用いられる縮合方法がいずれも
使用できる。なお。
反応性誘導体とはアミン基と反応して酸アミド結合を形
成するようカルボキシル基を活性化した誘導体を意味す
る。
成するようカルボキシル基を活性化した誘導体を意味す
る。
縮合方法としては具体的にはジシクロへキシルカルボジ
イミド、１−エチル−５−（３−ジメチルアミノプロビ
ル）−カルボジイミドなどを用いるカルボジイミド法、
ヒドラジドからのアジド法。
イミド、１−エチル−５−（３−ジメチルアミノプロビ
ル）−カルボジイミドなどを用いるカルボジイミド法、
ヒドラジドからのアジド法。
クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルなどを用いる
混合酸無水物法、ンアノメチルエステル。
混合酸無水物法、ンアノメチルエステル。
ヒニルエステル、置換および未置換フェニルニスｆ乞テ
：ｔフェニルエステル、ヒドロキシコハク酸イミドエス
テルなどの活性エステル法、アセトキシム、シクロへキ
サノンオキシムなどを用いるＯ−アシルヒドロキシルア
ミン誘導体法、カルボジイミダゾールなどを用いるＮ−
アンル化合物法などがあげられる。
：ｔフェニルエステル、ヒドロキシコハク酸イミドエス
テルなどの活性エステル法、アセトキシム、シクロへキ
サノンオキシムなどを用いるＯ−アシルヒドロキシルア
ミン誘導体法、カルボジイミダゾールなどを用いるＮ−
アンル化合物法などがあげられる。
また縮合に用いる溶媒としては通常のペプチド結合に用
いられる溶媒を使用できる。たとえばジエチルエーテル
、テトラヒドロ７ラン、ジオキサンナトのエーテル類、
酢酸エテルなどのエステル類、アセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトンＭ、塩化メチレン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルな
どのニトリル類などが使用できる。
いられる溶媒を使用できる。たとえばジエチルエーテル
、テトラヒドロ７ラン、ジオキサンナトのエーテル類、
酢酸エテルなどのエステル類、アセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトンＭ、塩化メチレン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルな
どのニトリル類などが使用できる。
縮合反応終了後の保護基の除去は保護基の種類に応じて
パラジウムを触媒とする接触還元、酢酸中の臭化水素、
トリフルオロ酢酸、有機溶媒中の塩化水素、アルカリに
よるケン化、ヒドラジン、液体アンモニア中の金属ナト
リウム、液体フン化水素などによるペプチド化学におけ
る公知の保護基の除去法によって行われる。
パラジウムを触媒とする接触還元、酢酸中の臭化水素、
トリフルオロ酢酸、有機溶媒中の塩化水素、アルカリに
よるケン化、ヒドラジン、液体アンモニア中の金属ナト
リウム、液体フン化水素などによるペプチド化学におけ
る公知の保護基の除去法によって行われる。
本発明において原料イビ合物として用いる一般式（Ｉｆ
）の化合物としては例えば（４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジ
ル−５−メトキシカルボニルオキサゾリジン−２−オン
および（４Ｒ、ｓ Ｓ ） −４−ｐ −ヒドロキシベ
ンジル−５−メトキシカルボニルオキサゾリジン−２−
オン、（４Ｒ，５ｓ）−４−ｐ−メトキシベンジル−５
−メトキシカルボニルオキサゾリジン−２−オンなどが
あげられる。
）の化合物としては例えば（４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジ
ル−５−メトキシカルボニルオキサゾリジン−２−オン
および（４Ｒ、ｓ Ｓ ） −４−ｐ −ヒドロキシベ
ンジル−５−メトキシカルボニルオキサゾリジン−２−
オン、（４Ｒ，５ｓ）−４−ｐ−メトキシベンジル−５
−メトキシカルボニルオキサゾリジン−２−オンなどが
あげられる。
フェニル基上にヒドロキシ基などの官能性の基がある場
合にはロイシンとの縮合にあたって、必要に応じて保護
してもよい。
合にはロイシンとの縮合にあたって、必要に応じて保護
してもよい。
本発明で得られる一般式（１）の目的化合物としては（
２８，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン（ベスタテン）、（
２Ｓ、３Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（１
）−ヒドロキシフェニル）ブタノイル−（Ｓ）−ロイシ
ン（ｐ−ヒドロキシベンジルン）、（２Ｓ、！１Ｒ）−
５−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−メトキンフェニ
ルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン（ｐ−メトキシベンジ
ルン）などをあげることができる。
２８，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン（ベスタテン）、（
２Ｓ、３Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（１
）−ヒドロキシフェニル）ブタノイル−（Ｓ）−ロイシ
ン（ｐ−ヒドロキシベンジルン）、（２Ｓ、！１Ｒ）−
５−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−メトキンフェニ
ルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン（ｐ−メトキシベンジ
ルン）などをあげることができる。
本発明方法によれば上記一般式（ｎ）の化合物から対応
するフェニル酪酸がラセミ化することなく高収率で得る
ことができるのでパスタテン類の合成に非常に好適であ
る。
するフェニル酪酸がラセミ化することなく高収率で得る
ことができるのでパスタテン類の合成に非常に好適であ
る。
本発明で原料化合物として用いる一般式（ＩＩ）の化合
物は次のようにして合成することができる。
物は次のようにして合成することができる。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｒ）−フェニルアラ
ニン低級アルキルエステル、例えば、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−（Ｒ）−フェニルアラニンエチルエステ
ル、Ｎ−ベンジルオキ７カルボニルー（Ｒ） −ｐ−ヒ
ドロキシフェニルアラニンエチルエステル、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−（Ｒ） −ｐ−メ）キシフェニル
アラニンエチルエステル等を、金属Ｉ・ライド類例えば
シイノブチルアルミニウムヒドリド（以下りよりＡＬ−
Ｈという。）リチウムアルミニウムハライド、リチウム
プトキシアルミニーウムハライド、ソジウムジヒドロビ
スメトキシエトキシアルミネ−１・等により還元し、対
応するアルデヒドとし、次いでメチルトリフェニルホス
ホニウムアイオダイドとポタシウム／Ｓイドライドとか
ら得られるメテレントリフェニルフオスホランを反応さ
せ、対応するフェニルブテン例えば３Ｒ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−４−７ｍ＝ル（ｉ タＩｄ−’ｐ
−ヒドロキシフェニルまたはｐ−メトキシフェニル）ブ
テンを得る。次いで臭化ヘンシルと反応させ、アミノ基
をベンジル化し１次いでヨウ素を反応させ、対応する（
４Ｒ２５Ｓ）アイオドメチル−オキサゾリジン−２−オ
ンを得る。
ニン低級アルキルエステル、例えば、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−（Ｒ）−フェニルアラニンエチルエステ
ル、Ｎ−ベンジルオキ７カルボニルー（Ｒ） −ｐ−ヒ
ドロキシフェニルアラニンエチルエステル、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−（Ｒ） −ｐ−メ）キシフェニル
アラニンエチルエステル等を、金属Ｉ・ライド類例えば
シイノブチルアルミニウムヒドリド（以下りよりＡＬ−
Ｈという。）リチウムアルミニウムハライド、リチウム
プトキシアルミニーウムハライド、ソジウムジヒドロビ
スメトキシエトキシアルミネ−１・等により還元し、対
応するアルデヒドとし、次いでメチルトリフェニルホス
ホニウムアイオダイドとポタシウム／Ｓイドライドとか
ら得られるメテレントリフェニルフオスホランを反応さ
せ、対応するフェニルブテン例えば３Ｒ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−４−７ｍ＝ル（ｉ タＩｄ−’ｐ
−ヒドロキシフェニルまたはｐ−メトキシフェニル）ブ
テンを得る。次いで臭化ヘンシルと反応させ、アミノ基
をベンジル化し１次いでヨウ素を反応させ、対応する（
４Ｒ２５Ｓ）アイオドメチル−オキサゾリジン−２−オ
ンを得る。
この化合物に、酢酸銀を反応させた後、メタノール−１
Ｎ水散化ナトリウム混合液で処理するか。
Ｎ水散化ナトリウム混合液で処理するか。
またはトリフルオロ酢酸銀を反応尽せた後、２Ｎ塩酸で
処理して、対応する５−ヒドロキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オンとした後、液体アンモニア中金属Ｎａで反
応させ、３−位のベンジル基を除去する。得られる化合
物例えば（４Ｒ＋５８）−４−ベンジル（ｔりｉｌ：１
）−ヒドロキシベンジルまたはｐ−メトキシベンジル）
−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オンをジ
ョーンズ試桑のようなぽ化剤で酸化してカルボン酸とし
た後、通常のエステル化反応例えばジアゾ低級アルカン
。
処理して、対応する５−ヒドロキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オンとした後、液体アンモニア中金属Ｎａで反
応させ、３−位のベンジル基を除去する。得られる化合
物例えば（４Ｒ＋５８）−４−ベンジル（ｔりｉｌ：１
）−ヒドロキシベンジルまたはｐ−メトキシベンジル）
−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オンをジ
ョーンズ試桑のようなぽ化剤で酸化してカルボン酸とし
た後、通常のエステル化反応例えばジアゾ低級アルカン
。
硫酸−低級アルコール、塩酸ガス−低級アルコール、チ
オニルクロライド−低級アルコールでエステル化するこ
とにより、一般式（ｎ）の化合物を得ることができる。
オニルクロライド−低級アルコールでエステル化するこ
とにより、一般式（ｎ）の化合物を得ることができる。
次に本発明を実施例により具体的に説明する。
実施例１
（１） （２Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル陥（４，Ｒ，
５Ｓ）−４−ベンジル−５−メトキシカルボニルオキサ
ゾリジン−２−オン７ｏｏｖｑ〔３，０ｉｎｍｏｌ）を
メタノ−／ｌ／ １０ ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化リチ
ウム水溶液１０ｍ１を加えた。１１０℃の油浴中で６時
間加熱還流させた。
ルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル陥（４，Ｒ，
５Ｓ）−４−ベンジル−５−メトキシカルボニルオキサ
ゾリジン−２−オン７ｏｏｖｑ〔３，０ｉｎｍｏｌ）を
メタノ−／ｌ／ １０ ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化リチ
ウム水溶液１０ｍ１を加えた。１１０℃の油浴中で６時
間加熱還流させた。
２Ｎ塩酸でｐＨ＝’７とした後メタノールを留去した。
再度ｐＨ−７としだ後、蒸留水＋００ｍＪを加え、アン
バーライト■工Ｒ−１２０Ｂ（Ｈ＋型） ７０ ｍｅに
。
バーライト■工Ｒ−１２０Ｂ（Ｈ＋型） ７０ ｍｅに
。
アミン基を交換捕捉させた。蒸留水約１ｔで充分に洗浄
した後、２Ｎアンモニア水で溶出させた。
した後、２Ｎアンモニア水で溶出させた。
約５０ｍ１になるまで水を濃縮した後、ｐＨ＝７とした
。エーテル＋ｏｇ６を加えた後、水冷下１Ｎ水酸化ナト
ＩＪウム溶液３ｍｅを加えた。水冷下激しく攪拌しなが
ら１Ｎ水酸化す） ＩＪウム水溶液４．４５ｒｎ、１及
びベンジルオキシカルボニルクロライド６４０ｐｉ ［
４，４５ｍｍｏｌ ：ｌを１時間の間に５分割Ｌ ”Ｃ
７ＪＩ］えた。水冷下１時間、更に室温で３時間攪拌し
た。
。エーテル＋ｏｇ６を加えた後、水冷下１Ｎ水酸化ナト
ＩＪウム溶液３ｍｅを加えた。水冷下激しく攪拌しなが
ら１Ｎ水酸化す） ＩＪウム水溶液４．４５ｒｎ、１及
びベンジルオキシカルボニルクロライド６４０ｐｉ ［
４，４５ｍｍｏｌ ：ｌを１時間の間に５分割Ｌ ”Ｃ
７ＪＩ］えた。水冷下１時間、更に室温で３時間攪拌し
た。
反応液をアルカリ性とした後エーテル（３０ｍｌ×２）
で分液した。水層を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１とじた後、酢酸
エテル（＋ｏｏａｅｘｓ）で抽出し、酢酸エテル眉を飽
和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去後、ポンプで乾燥し目的物を７０４ｍｇ （２，＋
２ｍｍｏｌ：ｌ得た。収率７２％分析用の試料は酢酸
エテル−ヘキサンより再結晶してイＧた。
で分液した。水層を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１とじた後、酢酸
エテル（＋ｏｏａｅｘｓ）で抽出し、酢酸エテル眉を飽
和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去後、ポンプで乾燥し目的物を７０４ｍｇ （２，＋
２ｍｍｏｌ：ｌ得た。収率７２％分析用の試料は酢酸
エテル−ヘキサンより再結晶してイＧた。
ｍ、ｐ、 ： １６１．０−１６１．５℃ （ｌｉｔ、
＋５４−１５５℃）１、Ｒ，：３３００，１７０５．＋
６３８ｃ、ｎ”（２） ［：（２Ｓ、３Ｒ）−ｓ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル〕−Ｌ−ロイシンベンジルエステル上
記（１）で碍られた（２Ｓ、３Ｒ）−ｓ−ペンジルオキ
シカルホ゛ニルアミノ−２−ヒドロキシ−４一フエニル
酪ｇ１４ｏ ６＊ Ｃ１，２４ｍｍｏｌ）、Ｌ −。
＋５４−１５５℃）１、Ｒ，：３３００，１７０５．＋
６３８ｃ、ｎ”（２） ［：（２Ｓ、３Ｒ）−ｓ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル〕−Ｌ−ロイシンベンジルエステル上
記（１）で碍られた（２Ｓ、３Ｒ）−ｓ−ペンジルオキ
シカルホ゛ニルアミノ−２−ヒドロキシ−４一フエニル
酪ｇ１４ｏ ６＊ Ｃ１，２４ｍｍｏｌ）、Ｌ −。
イ／ンベンジルエステル トルエンスルホ７ｆｌｌ塩６
０９ｑ 〔１，４８ｍｍｏｌ） （＋、２ｅ（１）、１
−４： トロキシベンゾトリアゾール２００ｍｇ Ｃ１
，４８ｍｍｏｌ）（１，２θｑ）、トリエチルアミン２
０６μＬ〔１，４８ｍｍｏｌ ） （１，２ｅｑ ）を
テトラヒドロフラン＋Ｏｍｌに溶解した。水冷下攪拌し
ながらジシクロヘキシルカルボジイミド２８１■（１，
５６ｍｍｏｌ 〕（１，１θｑ）の塩化メチレン１０ｉ
ｅ溶液を加えた。そのまま−夜撹拌した後嬢縮し、残渣
に酢酸エチルを加え綿栓濾過した。酢酸エチル層を、１
Ｎ硫酸、水。
０９ｑ 〔１，４８ｍｍｏｌ） （＋、２ｅ（１）、１
−４： トロキシベンゾトリアゾール２００ｍｇ Ｃ１
，４８ｍｍｏｌ）（１，２θｑ）、トリエチルアミン２
０６μＬ〔１，４８ｍｍｏｌ ） （１，２ｅｑ ）を
テトラヒドロフラン＋Ｏｍｌに溶解した。水冷下攪拌し
ながらジシクロヘキシルカルボジイミド２８１■（１，
５６ｍｍｏｌ 〕（１，１θｑ）の塩化メチレン１０ｉ
ｅ溶液を加えた。そのまま−夜撹拌した後嬢縮し、残渣
に酢酸エチルを加え綿栓濾過した。酢酸エチル層を、１
Ｎ硫酸、水。
２係炭酸水素す） ＩＪウム、水で順次分液した後。
Ｎ ａ ２ ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶し、目的物６３０■（＋、＋Ｓ
ｍｍｏｌ ）を得た。収率９５％ ｍ、ｐ、＋２７．０−＋ ２７．５℃ （ｌｊｔ １２
２−＋２３℃）■、Ｒ，３４０’０，１７４０，１７１
０，１６５５，１５３５゜１５１０ｃｍ” （５） （（２Ｓ、５Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタノイル〕−り一ロインベ゛ ン（ブスクチン） 上記で得られた（（２Ｓ、３Ｒ） −５−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニルプ
タノイルｊ−Ｌ−ロイシンベンジルエステル３０９■（
ｏ、 ５ ａ ｍｍｏｌ）笈びノくラジウム黒５０■に
メタノール：水＝２：１の混合溶媒１５ ｍ、ｅを加え
、水素雰囲気下−夜攪拌した。
ル−ヘキサンから再結晶し、目的物６３０■（＋、＋Ｓ
ｍｍｏｌ ）を得た。収率９５％ ｍ、ｐ、＋２７．０−＋ ２７．５℃ （ｌｊｔ １２
２−＋２３℃）■、Ｒ，３４０’０，１７４０，１７１
０，１６５５，１５３５゜１５１０ｃｍ” （５） （（２Ｓ、５Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタノイル〕−り一ロインベ゛ ン（ブスクチン） 上記で得られた（（２Ｓ、３Ｒ） −５−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニルプ
タノイルｊ−Ｌ−ロイシンベンジルエステル３０９■（
ｏ、 ５ ａ ｍｍｏｌ）笈びノくラジウム黒５０■に
メタノール：水＝２：１の混合溶媒１５ ｍ、ｅを加え
、水素雰囲気下−夜攪拌した。
反応混合物をセライ）？ｌ濾過しだ後、濃縮し目的物１
７９■（０，ｓ ８ ｍｍｏｌ ’］を得た。収率 定
量的。
７９■（０，ｓ ８ ｍｍｏｌ ’］を得た。収率 定
量的。
メタノール−酢酸エチルより再結晶し、分析用の試料を
得た。
得た。
ｍ、ｐ、： ２５２−２３５℃ （ｌｉし ２３３−２
３６℃）参考例 （＋） ３ （Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−フェニルブテン アルゴン雰囲気下、メチルトリフェニルフォスフオニウ
ムアイオダイド６３゜６？（α１５８ｍｏｌ）ヲテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）３００ｍｅに懸濁させ、水冷下
ポタシウムＩ・イドライド（２３％ミネラルオイ／１４
１濁液） ２３．５ｔｎｌ （０，１３５ｍｍｏｌ）を
加えて室温下１時間撹拌した。乾燥トルエン１５０ｍ１
を加えた後静置し、メチレントリフェニルフォスフオラ
ンのＴＩ（Ｆ−トルエン溶液ヲ得り。
３６℃）参考例 （＋） ３ （Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−フェニルブテン アルゴン雰囲気下、メチルトリフェニルフォスフオニウ
ムアイオダイド６３゜６？（α１５８ｍｏｌ）ヲテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）３００ｍｅに懸濁させ、水冷下
ポタシウムＩ・イドライド（２３％ミネラルオイ／１４
１濁液） ２３．５ｔｎｌ （０，１３５ｍｍｏｌ）を
加えて室温下１時間撹拌した。乾燥トルエン１５０ｍ１
を加えた後静置し、メチレントリフェニルフォスフオラ
ンのＴＩ（Ｆ−トルエン溶液ヲ得り。
アルゴン坏囲気下、Ｎ−ペンジルオキシカルボニルフェ
ニルアラニンエチルエステル１５．４９Ｃ４７，ｏ ｍ
ｍｏｌ ）を乾燥トルエン２００ｍ１に溶がしドライア
イスエタノール浴で一７８℃に冷却した。
ニルアラニンエチルエステル１５．４９Ｃ４７，ｏ ｍ
ｍｏｌ ）を乾燥トルエン２００ｍ１に溶がしドライア
イスエタノール浴で一７８℃に冷却した。
激しく攪拌しながらジインブチルアルミニウムハイライ
ド（＋、ＯＭ ）ルエン溶液） １００ ｍｌを６０分
間で滴下した。
ド（＋、ＯＭ ）ルエン溶液） １００ ｍｌを６０分
間で滴下した。
そのまま３０分間撹拌した後２Ｎ塩酸２００ｍ１を加え
た。室温にした後酢酸エチル（３ａｏｍｅｙ、５）で抽
出後、有機層を水で洗い、無水硫酸す） ＩＪウムで乾
燥した。浴温４０℃以下で瀬縮後、アルゴン雰、囲気下
乾燥トルエン２００ｍ／を加えドライアイス−エタノー
ル浴で一７８℃に冷却した。救しく攪拌しながら先に調
製したＰｈ、Ｐ＝Ｃ１１２のＴＨＦ−トルエン溶液３４
０ ｍｌを１時間かけて加えた。更に一７８℃で１時間
、その後室温で３０分間攪拌した後飽和塩化アンモニウ
ム水溶液２００Ｍを加えた。酢酸エテルＣ５００ｍ１Ｘ
５）で抽出後、有機層をまとめて飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（展開溶媒塩化メチレン：ｎ−
ヘキサン＝１：１→２：＋）で精製した。ベンゼン：ヘ
キサンから再結晶を行ない目的物８・４４７ （ｓ、ｏ
Ｏｍｍｏ、１）を白色針状晶として得た。収率６４％ ｍ、ｐ、 ： ９ ２．６ − ９ ５．０ ℃工、Ｒ
，（ＫＢｒ）：３３３０．＋６８０．４５２５．１２５
０ｃ＋＋＋−”（２） ｓ （Ｒ） −（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−ベアジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニ
ルブテンアルゴン雰囲気下ボタンウムＩ・イドライド（
２３％ミネラルオイルＷ濁液）５．７ｍｇ（３２・８ｍ
ｍｏ１ ）を乾燥ヘキサンで繰り返し洗いミネラルオイ
ルを取り除く。乾燥ベンゼン２０ｍ１を加え水冷下１イ
Ｌ拌する。６（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−フェニルブテン７．７ ｊ ｐ （２７，４ｍｍ
０１）のジメチルホルムアミド２０ｇＪ溶液を滴下した
後室温で３０分間攪拌した。ベンジルブロマイド３．９
ｍｌ（５２，９ｍｍｏｌ ）を水冷下加えた後室温で
５０分間攪拌した。反応混合物を冷水にあけた後酢酸エ
チル（１ｏ−ｏａｇｘ ５ ）で抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒エ
ーテル：ヘキサン−１＝６）で精製して目的物を得た。
た。室温にした後酢酸エチル（３ａｏｍｅｙ、５）で抽
出後、有機層を水で洗い、無水硫酸す） ＩＪウムで乾
燥した。浴温４０℃以下で瀬縮後、アルゴン雰、囲気下
乾燥トルエン２００ｍ／を加えドライアイス−エタノー
ル浴で一７８℃に冷却した。救しく攪拌しながら先に調
製したＰｈ、Ｐ＝Ｃ１１２のＴＨＦ−トルエン溶液３４
０ ｍｌを１時間かけて加えた。更に一７８℃で１時間
、その後室温で３０分間攪拌した後飽和塩化アンモニウ
ム水溶液２００Ｍを加えた。酢酸エテルＣ５００ｍ１Ｘ
５）で抽出後、有機層をまとめて飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（展開溶媒塩化メチレン：ｎ−
ヘキサン＝１：１→２：＋）で精製した。ベンゼン：ヘ
キサンから再結晶を行ない目的物８・４４７ （ｓ、ｏ
Ｏｍｍｏ、１）を白色針状晶として得た。収率６４％ ｍ、ｐ、 ： ９ ２．６ − ９ ５．０ ℃工、Ｒ
，（ＫＢｒ）：３３３０．＋６８０．４５２５．１２５
０ｃ＋＋＋−”（２） ｓ （Ｒ） −（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−ベアジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニ
ルブテンアルゴン雰囲気下ボタンウムＩ・イドライド（
２３％ミネラルオイルＷ濁液）５．７ｍｇ（３２・８ｍ
ｍｏ１ ）を乾燥ヘキサンで繰り返し洗いミネラルオイ
ルを取り除く。乾燥ベンゼン２０ｍ１を加え水冷下１イ
Ｌ拌する。６（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−フェニルブテン７．７ ｊ ｐ （２７，４ｍｍ
０１）のジメチルホルムアミド２０ｇＪ溶液を滴下した
後室温で３０分間攪拌した。ベンジルブロマイド３．９
ｍｌ（５２，９ｍｍｏｌ ）を水冷下加えた後室温で
５０分間攪拌した。反応混合物を冷水にあけた後酢酸エ
チル（１ｏ−ｏａｇｘ ５ ）で抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒エ
ーテル：ヘキサン−１＝６）で精製して目的物を得た。
９．７ ｆ ［２６，Ｏｍｍｏｌ ）収率９５％（無色
油状物）■、Ｒ，：１６９５ｃｍ−１ Ｍ、Ｓ−： ３７２ （Ｍ−１−１）＋ 、２８１（Ｍ
−ＰｈＣＨ２＋１〕＋２３６ ＣＭ−Ｚ：ｌ” ０ 〔α） Ｄ−ａ Ｏ−４° （Ｃ：２．７．クロロホル
ム）Ｒｆ（シリカゲル薄層クロマトグラフィ）：０．４
４（エーテル：ヘキサン＝１；４ン （３） （４Ｒ，５Ｓ）−５，４−ジベンジル−５−ア
イオドメチルオキサゾリジン−２−オン５ （Ｒ） −
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−４−フェニルブテン１６０ｍｇ （ｏ、４ｓ ｍｍ
ｏｌ）を塩化メ−ｙ−ｖ ｙ ２ ｍｌ Ｋ ＃解した
後、水冷攪拌下ヨウ素５５０＋＋ｙ （＋、５ｍｍａｌ
ｌを加えた。水冷下４時間攪拌した後チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液を加え、塩化メチレン（３０ｄｘ２）ｆ抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒、エーテル：ヘキサン−１：１〕で精製し、
目的物１４１■（０，ｓ ４７ ｍｍｏｉ ）及び（５
Ｒ） ｉｅｏｍｅｒ ２ ｉ ！（００ｓ ｑ ｍｍｏ
ｌ 〕を得た。収率９２％（５Ｓ：５Ｒ＝７：＋） 分析用のサンプルはエーテル−ヘキサンよす再結晶した
。
油状物）■、Ｒ，：１６９５ｃｍ−１ Ｍ、Ｓ−： ３７２ （Ｍ−１−１）＋ 、２８１（Ｍ
−ＰｈＣＨ２＋１〕＋２３６ ＣＭ−Ｚ：ｌ” ０ 〔α） Ｄ−ａ Ｏ−４° （Ｃ：２．７．クロロホル
ム）Ｒｆ（シリカゲル薄層クロマトグラフィ）：０．４
４（エーテル：ヘキサン＝１；４ン （３） （４Ｒ，５Ｓ）−５，４−ジベンジル−５−ア
イオドメチルオキサゾリジン−２−オン５ （Ｒ） −
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−４−フェニルブテン１６０ｍｇ （ｏ、４ｓ ｍｍ
ｏｌ）を塩化メ−ｙ−ｖ ｙ ２ ｍｌ Ｋ ＃解した
後、水冷攪拌下ヨウ素５５０＋＋ｙ （＋、５ｍｍａｌ
ｌを加えた。水冷下４時間攪拌した後チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液を加え、塩化メチレン（３０ｄｘ２）ｆ抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒、エーテル：ヘキサン−１：１〕で精製し、
目的物１４１■（０，ｓ ４７ ｍｍｏｉ ）及び（５
Ｒ） ｉｅｏｍｅｒ ２ ｉ ！（００ｓ ｑ ｍｍｏ
ｌ 〕を得た。収率９２％（５Ｓ：５Ｒ＝７：＋） 分析用のサンプルはエーテル−ヘキサンよす再結晶した
。
（４Ｒ，５Ｓ）体
ｍ、ｐ、 ： １ １０．２ − １１０．８ ℃１、
Ｒ，： １７５０．＋４９０，１４５０．＋４２０ｃｍ
”２ 〔α）Ｄ＝＋３４．２° （Ｃ＝２．４． クロロホル
ム）Ｒｆ（シリカゲル薄層クロマトグラフィ）＝０・２
７（エーテル：ヘキサン−１＝１） （４） （４Ｒ，５８）−ｓ、ａ−ジベンジル−５−と
ドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン製法１ アルゴン雰囲気下（４Ｒｒ ｓ Ｓ） ３１４−ジベン
ジル−５−アイオドメチルオキサゾリジン−２−オン７
．４１ （１Ｂ−２ｍｍｏｌ：ｌをジメチルホルムアミ
ド５０ｍ１．酢酸５０ゴに溶解し、酢酸銀６，１１〔５
６・５ ｍｍｏｌ ］を加え１３０℃で５時間攪拌した
。溶媒を真空ポンプで除いた後、残渣を綿栓濾過し、Ｆ
液にトルエンを加えて更に酢酸、ジメチルホルムアミド
を共沸させて除いた。残渣にメタノールｉｏｏｍｌ及び
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ｄを加え室温で１時間
攪拌した。
Ｒ，： １７５０．＋４９０，１４５０．＋４２０ｃｍ
”２ 〔α）Ｄ＝＋３４．２° （Ｃ＝２．４． クロロホル
ム）Ｒｆ（シリカゲル薄層クロマトグラフィ）＝０・２
７（エーテル：ヘキサン−１＝１） （４） （４Ｒ，５８）−ｓ、ａ−ジベンジル−５−と
ドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン製法１ アルゴン雰囲気下（４Ｒｒ ｓ Ｓ） ３１４−ジベン
ジル−５−アイオドメチルオキサゾリジン−２−オン７
．４１ （１Ｂ−２ｍｍｏｌ：ｌをジメチルホルムアミ
ド５０ｍ１．酢酸５０ゴに溶解し、酢酸銀６，１１〔５
６・５ ｍｍｏｌ ］を加え１３０℃で５時間攪拌した
。溶媒を真空ポンプで除いた後、残渣を綿栓濾過し、Ｆ
液にトルエンを加えて更に酢酸、ジメチルホルムアミド
を共沸させて除いた。残渣にメタノールｉｏｏｍｌ及び
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ｄを加え室温で１時間
攪拌した。
２Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ＝７とした後メタノールを
減圧留去した。酢酸エテル（１００ｍ１．×５）で抽出
した後、飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトＩＪウムにて乾
燥後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル４０ｆ、展開溶媒エーテル：ヘキサン−４：１）
で精製した後、ベンゼン−ヘキサンから再結晶して目的
物を５・０１グ得た。
減圧留去した。酢酸エテル（１００ｍ１．×５）で抽出
した後、飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトＩＪウムにて乾
燥後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル４０ｆ、展開溶媒エーテル：ヘキサン−４：１）
で精製した後、ベンゼン−ヘキサンから再結晶して目的
物を５・０１グ得た。
収率９３チ
製法２
アルゴン雰囲気下（４Ｒ，５ｓ）−３，４−ジベンジル
−５−アイオドメチルオキサゾリジン−２−オン２１．
５ Ｗ ＣＯ，０５５ｍｍｏｌ ：ｌをり、 Ｍ、 Ｆ
、 ０．５ ｍｌに浴解し、トリフルオロ酢酸銀５５．
０ ｍｙ （０，１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５日
間攪拌した後１反応混合物を水に加え、酢酸エチル（２
ｏｐｒｌｘｓ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い
、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥した後濃縮した。残渣
に２Ｎ塩酸２ｍｌを加え室温で５時間攪拌した。
−５−アイオドメチルオキサゾリジン−２−オン２１．
５ Ｗ ＣＯ，０５５ｍｍｏｌ ：ｌをり、 Ｍ、 Ｆ
、 ０．５ ｍｌに浴解し、トリフルオロ酢酸銀５５．
０ ｍｙ （０，１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５日
間攪拌した後１反応混合物を水に加え、酢酸エチル（２
ｏｐｒｌｘｓ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い
、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥した後濃縮した。残渣
に２Ｎ塩酸２ｍｌを加え室温で５時間攪拌した。
１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝ ７とした後、酢酸エチ
ル（１０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗滌した無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して得られた残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：エーテル
）を用いて精製した。
ル（１０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗滌した無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して得られた残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：エーテル
）を用いて精製した。
収ｉＩＬ＋３．０■
（０，０４４ｍｍｏｌ ） 収率 ８６％ｍ、ｐ、 ：
９ ６．９ − ９ ７．５ ℃工、Ｒ，： ５５９
０，１７０１１．＋４４５＋ １４５５ｏｎ−１Ｍ、Ｓ
、： ３８９ （Ｍ−１−ＰｈＣＨ２）＋、２９８ （
Ｍ＋ ４）十。
９ ６．９ − ９ ７．５ ℃工、Ｒ，： ５５９
０，１７０１１．＋４４５＋ １４５５ｏｎ−１Ｍ、Ｓ
、： ３８９ （Ｍ−１−ＰｈＣＨ２）＋、２９８ （
Ｍ＋ ４）十。
２６６ （Ｍ−ＣＨ２０Ｈ：ｌ＋、 ２０６ （Ｍ−ｐ
ｈｃＨ２）＋〔α）Ｄ＝＋４５．３°（Ｃ＝＝Ｌ１１
クロロホルム）Ｒｆ（ンリカゲル４１４クロマトグラフ
ィー）＝０．３９ （エーテル）元素分析：０１８）１
１９ＮＯ３ ｇ４３Ω、値 Ｈ４，７ｊ％ ｃ ｙ２．７＋％ Ｈ６
，４４％分析値 Ｎ ４．４７％ Ｃ７２，６５％ Ｈ
６，４６％（ｓ） （４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５
−ヒドロキシメチル オキサゾリジン−２−オンアルゴ
ン雰囲気下、（４Ｒ，５Ｓン−５，４−ジベンジル−５
−ヒドロキシメチルオキザゾリジンー２−オｙ ５．Ｏ
ｆ （１７，０ｍｍｏｌ ）ｌをドライアイス−エタノ
ール浴で一７８°Ｃに冷却した。ソータライム管を通じ
て乾燥したアンモニアを約１００ｉ／加えた。激しく
＋Ｓ’ｉ押しながら金属ナトリウムを青色が持続するま
で加えた。ドライアイヌ−エタノール浴をエタノール浴
に換え、アンモニアをリフラツクスさせながらそのまま
１．５時間攪拌した。
ｈｃＨ２）＋〔α）Ｄ＝＋４５．３°（Ｃ＝＝Ｌ１１
クロロホルム）Ｒｆ（ンリカゲル４１４クロマトグラフ
ィー）＝０．３９ （エーテル）元素分析：０１８）１
１９ＮＯ３ ｇ４３Ω、値 Ｈ４，７ｊ％ ｃ ｙ２．７＋％ Ｈ６
，４４％分析値 Ｎ ４．４７％ Ｃ７２，６５％ Ｈ
６，４６％（ｓ） （４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５
−ヒドロキシメチル オキサゾリジン−２−オンアルゴ
ン雰囲気下、（４Ｒ，５Ｓン−５，４−ジベンジル−５
−ヒドロキシメチルオキザゾリジンー２−オｙ ５．Ｏ
ｆ （１７，０ｍｍｏｌ ）ｌをドライアイス−エタノ
ール浴で一７８°Ｃに冷却した。ソータライム管を通じ
て乾燥したアンモニアを約１００ｉ／加えた。激しく
＋Ｓ’ｉ押しながら金属ナトリウムを青色が持続するま
で加えた。ドライアイヌ−エタノール浴をエタノール浴
に換え、アンモニアをリフラツクスさせながらそのまま
１．５時間攪拌した。
−７８℃に冷却した後結晶塩化アンモニウムを少しずつ
加え過剰のナトリウムを除去した。
加え過剰のナトリウムを除去した。
室温に放置し、アンモニアを除いた後１反応混合物を水
１ｏｏｆｆｌｉ！に加え、酢酸エチル（ｌｏｏｍｌＶＸ
３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
す） ＩＪウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ヘ
キサン−２＝１→４：１）で精製した後、ベンゼン−ヘ
キサンより再結晶し目的物２．９０ ｒ （＋ ４．０
ｍｍｏｌ ）を得た。収率８２％ｍ、ｐ、： ａａ、
５−８９．５ ℃ ■、Ｒ１： ５４４０． ３２ＢＯ，１７４８，１７０
０１４４１５，１２５０ｃｍ ” Ｎ、Ｍ、Ｒ・ ：重クロロホルムに少量の重水を加えた
。
１ｏｏｆｆｌｉ！に加え、酢酸エチル（ｌｏｏｍｌＶＸ
３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
す） ＩＪウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ヘ
キサン−２＝１→４：１）で精製した後、ベンゼン−ヘ
キサンより再結晶し目的物２．９０ ｒ （＋ ４．０
ｍｍｏｌ ）を得た。収率８２％ｍ、ｐ、： ａａ、
５−８９．５ ℃ ■、Ｒ１： ５４４０． ３２ＢＯ，１７４８，１７０
０１４４１５，１２５０ｃｍ ” Ｎ、Ｍ、Ｒ・ ：重クロロホルムに少量の重水を加えた
。
２．８ （２Ｈ，、ｍ、ＰｈＣ旦２）
５．４ （Ｉ Ｈ，ｍ、ｓ−Ｈ）
３、８ （’ ２ Ｈ、ｍ 、−ＣＨ２０Ｈ）４．３
（１Ｈ，ｍ、４−Ｈ） ５．５ （ｊ Ｈ，ｂ、 −ＮＨ） ７．２ （５Ｈ，ｍ、 ａｒｏｍａｌ；ｉｃ ）Ｍ、Ｓ
・ “ ２０ Ｂ ＣＭ＋１）＋ 、＋ １６ （Ｍ−
ＰｈＣＨ２）＋計算値 Ｎ ６．７６％ Ｃ６５，７６
φ Ｈ６，３２裂分析値 Ｎ ６．５５チ Ｃ６５，５
６％ Ｈ７ｊ８％（６） （４Ｒ，５８）−ａ−ベンジ
ル−５−メトキシカルボニル オキサゾリジン−２−オ
ン（４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチ
ルオキサゾリジン−２−オン２２４．７岬（１，１ｍｍ
ｏｌ ）を過マンガン酸カリウムから蒸留したアセトン
１５ｍＪに溶解した。水冷下激しく攪拌しながら、活性
酸素として８規定に相補するジョーンズ試薬を２ ｔｅ
ｌ加え、そのまま−夜ノ党拌した。
（１Ｈ，ｍ、４−Ｈ） ５．５ （ｊ Ｈ，ｂ、 −ＮＨ） ７．２ （５Ｈ，ｍ、 ａｒｏｍａｌ；ｉｃ ）Ｍ、Ｓ
・ “ ２０ Ｂ ＣＭ＋１）＋ 、＋ １６ （Ｍ−
ＰｈＣＨ２）＋計算値 Ｎ ６．７６％ Ｃ６５，７６
φ Ｈ６，３２裂分析値 Ｎ ６．５５チ Ｃ６５，５
６％ Ｈ７ｊ８％（６） （４Ｒ，５８）−ａ−ベンジ
ル−５−メトキシカルボニル オキサゾリジン−２−オ
ン（４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチ
ルオキサゾリジン−２−オン２２４．７岬（１，１ｍｍ
ｏｌ ）を過マンガン酸カリウムから蒸留したアセトン
１５ｍＪに溶解した。水冷下激しく攪拌しながら、活性
酸素として８規定に相補するジョーンズ試薬を２ ｔｅ
ｌ加え、そのまま−夜ノ党拌した。
過剰のジョーンズ試薬はインプロピルアルコールを加え
分解した。
分解した。
アセトンを約半分留去した後、水を加え酢酸エチル（ｓ
ｏｍｅ×４）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後濃縮した。
ｏｍｅ×４）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後濃縮した。
残渣にメタノールを約２ ｒｒｔ加え、水冷下撹拌しな
からジアゾメタンのエーテル溶液を窒素が発生しなくな
るまで加えた。溶媒を留去した後、残渣をジイソプロピ
ルエーテル−ヘキサンより再結晶し目的物を１３８■（
０，５８７ｍｍｏｌ）得た。
からジアゾメタンのエーテル溶液を窒素が発生しなくな
るまで加えた。溶媒を留去した後、残渣をジイソプロピ
ルエーテル−ヘキサンより再結晶し目的物を１３８■（
０，５８７ｍｍｏｌ）得た。
収率５４％
ｍ、ｐ、： ９１．０−９１．６℃
工、Ｒ，： ３４０’Ｏ，１７５０ｃｍ’２．９ （ｉ
Ｈ，ｃｌｄ、Ｊφφ法１３．５．、Ｔφ４＝７．９．Ｉ
（φ）５．０ （ＩＨ，ｄａ、 Ｊφφ＝１５．５．Ｊ
φ’４＝５．８． Ｈφ′）３．７９（５Ｈ，Ｂ、−Ｃ
ｏ２初） ４、ｊ （ｉＨ＋ ｍ＋ Ｈ４） アミンのプロトンを照射すると、 （ｉＨ，ｄ（Ｌｄ、 Ｊ４φ＝＝７．９． 、Ｔ４φ辷
５．８． Ｊ ４５＝ ４−６ ）４．７ （１Ｈ，ｃ
ｌ、 Ｊ５４＝＝４．６． Ｈ５５，９（ＩＨ，ｂ、
＝Ｎ旦） ７．２ （ｓＨ，ｍ、ａｒｏｍａｔｉｃ ）Ｍ、Ｓ、：
２５５（Ｍ）＋、 ２０５ （Ｍ−ＭｅＯＨ）＋ 。
Ｈ，ｃｌｄ、Ｊφφ法１３．５．、Ｔφ４＝７．９．Ｉ
（φ）５．０ （ＩＨ，ｄａ、 Ｊφφ＝１５．５．Ｊ
φ’４＝５．８． Ｈφ′）３．７９（５Ｈ，Ｂ、−Ｃ
ｏ２初） ４、ｊ （ｉＨ＋ ｍ＋ Ｈ４） アミンのプロトンを照射すると、 （ｉＨ，ｄ（Ｌｄ、 Ｊ４φ＝＝７．９． 、Ｔ４φ辷
５．８． Ｊ ４５＝ ４−６ ）４．７ （１Ｈ，ｃ
ｌ、 Ｊ５４＝＝４．６． Ｈ５５，９（ＩＨ，ｂ、
＝Ｎ旦） ７．２ （ｓＨ，ｍ、ａｒｏｍａｔｉｃ ）Ｍ、Ｓ、：
２５５（Ｍ）＋、 ２０５ （Ｍ−ＭｅＯＨ）＋ 。
１４４ （Ｍ−ＰｈＣＨ２）＋
〔α） Ｄ＝＋６ ｂ、ｓ° （Ｃ＝＝１．２１ クロ
ロホルム）Ｒｆ（シリカゲル薄層りｐマドグラフィ）＝
Ｏ，ａ３ （酢酸エチル：ヘキサン−２１１） 元素分析” １２Ｈ１３Ｎ０４
ロホルム）Ｒｆ（シリカゲル薄層りｐマドグラフィ）＝
Ｏ，ａ３ （酢酸エチル：ヘキサン−２１１） 元素分析” １２Ｈ１３Ｎ０４
Claims (2)
- （１） 下記一般式 （式中Ｐｈは置換基を有してもよいフェニル基、Ｒは低
級アルキル基を示す。） で示される（４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−アルコ
キシカルボニルオキサゾリジン−２−オンのオキサゾリ
ンン犠の開裂および低級アルキル基の脱離を行い、対応
する（２Ｓ、、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸トし。 そのアミン基を保護した後、このフェニル酪酸もしくけ
その反応性誘導体とカルボキシル基の保護されたＬ−ロ
イシンもしくはその塩とを縮合させ、次いで保獲基を除
去することを特徴とする一般式Ｃ式中Ｐｈは前記と同じ
、ＬθＵはロイシル残基を示す）で示されるベクタチン
類の新規製造法。 - （２） 一般式 （式中Ｐｈは置換基を有してもよいフェニル基、Ｒは低
級アルキル基を示す。） で示てれる（４Ｒ１５８）−４−ベンジル−５−アルコ
キシ力ルポニルオキサソ゛１ノノン−２−オン
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59056137A JPS60199884A (ja) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | ベスタチン類の新規製造法 |
| EP85103104A EP0156279B1 (en) | 1984-03-26 | 1985-03-18 | A novel process for the preparation of bestatin derivatives and intermediates thereof |
| DE8585103104T DE3572969D1 (en) | 1984-03-26 | 1985-03-18 | A novel process for the preparation of bestatin derivatives and intermediates thereof |
| AT85103104T ATE46322T1 (de) | 1984-03-26 | 1985-03-18 | Verfahren zur herstellung von bestatin-derivaten und deren zwischenprodukte. |
| HU851041A HU197586B (en) | 1984-03-26 | 1985-03-20 | Process for producing bestatin derivatives |
| GR850734A GR850734B (ja) | 1984-03-26 | 1985-03-22 | |
| ES541544A ES8608478A1 (es) | 1984-03-26 | 1985-03-25 | Un metodo de preparar bestatinas |
| DK133285A DK133285A (da) | 1984-03-26 | 1985-03-25 | Fremgangsmaade og udgangsmateriale til fremstilling af bestatinderivater |
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| ZA852216A ZA852216B (en) | 1984-03-26 | 1985-03-25 | A novel process for the preparation of bestatin derivatives and intermediates thereof |
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|---|---|---|---|
| JP59056137A JPS60199884A (ja) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | ベスタチン類の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60199884A true JPS60199884A (ja) | 1985-10-09 |
| JPH0534348B2 JPH0534348B2 (ja) | 1993-05-21 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP59056137A Granted JPS60199884A (ja) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | ベスタチン類の新規製造法 |
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|---|---|
| EP (1) | EP0156279B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60199884A (ja) |
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| DK (1) | DK133285A (ja) |
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| GR (1) | GR850734B (ja) |
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| PT (1) | PT80158B (ja) |
| ZA (1) | ZA852216B (ja) |
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-
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-
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- 1985-03-18 AT AT85103104T patent/ATE46322T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 DE DE8585103104T patent/DE3572969D1/de not_active Expired
- 1985-03-20 HU HU851041A patent/HU197586B/hu not_active IP Right Cessation
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- 1985-03-25 DK DK133285A patent/DK133285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-25 ZA ZA852216A patent/ZA852216B/xx unknown
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- 1985-03-25 ES ES541544A patent/ES8608478A1/es not_active Expired
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