JPH0534348B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はベスタチン類の新規製造法及びその中
間体に関するものである。
間体に関するものである。
より詳しくは、第1の発明は下記一般式
(式中PHは置換基を有してもよいフエニル基、R
は低級アルキル基を示す。) で示される(4R,5S)−4−ベンジル−5−アル
コキシカルボニルオキサゾリジン−2−オンのオ
キサゾリジン環の開裂および低級アルキル基の脱
離を行い、対応する(2S,3R)−3−アミノ−2
−ヒドロキシ−4−フエニル酪酸とし、そのアミ
ノ基を保護した後、このフエニル酪酸もしくはそ
の反応性誘導体とカルボキシル基の保護されたL
−ロイシンもしくはその塩とを縮合させ、次いで
保護基を除去することを特徴とする一般式 (式中PHは前記と同じ、Leuはロイシン残基を示
す)で示されるベスタチン類の新規製造法であ
り、第2の発明の新規中間体一般式 (式中PHは置換基を有してもよいフエニル基、R
は低級アルキル基を示す。) で示される(4R,5S)−4−ベンジル−5−アル
コキシカルボニルオキサゾリジン−2−オンに関
するものである。ベスタチンおよびその誘導体は
本発明者の1人である梅沢らにより見い出された
化合物(特公昭52−33193)であり、抗腫瘍活性
を有し、現在抗腫瘍剤として開発が進められてい
るものである。
は低級アルキル基を示す。) で示される(4R,5S)−4−ベンジル−5−アル
コキシカルボニルオキサゾリジン−2−オンのオ
キサゾリジン環の開裂および低級アルキル基の脱
離を行い、対応する(2S,3R)−3−アミノ−2
−ヒドロキシ−4−フエニル酪酸とし、そのアミ
ノ基を保護した後、このフエニル酪酸もしくはそ
の反応性誘導体とカルボキシル基の保護されたL
−ロイシンもしくはその塩とを縮合させ、次いで
保護基を除去することを特徴とする一般式 (式中PHは前記と同じ、Leuはロイシン残基を示
す)で示されるベスタチン類の新規製造法であ
り、第2の発明の新規中間体一般式 (式中PHは置換基を有してもよいフエニル基、R
は低級アルキル基を示す。) で示される(4R,5S)−4−ベンジル−5−アル
コキシカルボニルオキサゾリジン−2−オンに関
するものである。ベスタチンおよびその誘導体は
本発明者の1人である梅沢らにより見い出された
化合物(特公昭52−33193)であり、抗腫瘍活性
を有し、現在抗腫瘍剤として開発が進められてい
るものである。
本発明者らは効率のよいベスタチンの新規合成
法を種々検討の結果本発明を完成した。
法を種々検討の結果本発明を完成した。
本発明における一般式()におけるオキサゾ
リジン環の開裂および低級アルキル基の脱離は、
通常酸またはアルカリによる加水分解によつて行
われ、アルカリとしては水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属水
酸化物、好ましくは水酸化リチウムが、また酸と
しては塩酸、硫酸等の鉱酸が使用される。溶媒は
水、水および不活性有機溶媒(好ましくはメタノ
ール、エタノール等の低級アルコール又はアセト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等)との混
合溶媒などが使用される。反応温度は特に制限は
ないが通常0〜160℃好ましくは室温ないし120℃
程度で行われる。
リジン環の開裂および低級アルキル基の脱離は、
通常酸またはアルカリによる加水分解によつて行
われ、アルカリとしては水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属水
酸化物、好ましくは水酸化リチウムが、また酸と
しては塩酸、硫酸等の鉱酸が使用される。溶媒は
水、水および不活性有機溶媒(好ましくはメタノ
ール、エタノール等の低級アルコール又はアセト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等)との混
合溶媒などが使用される。反応温度は特に制限は
ないが通常0〜160℃好ましくは室温ないし120℃
程度で行われる。
通常この条件下ではオキサゾリジン環の開裂お
よび低級アルキル基の脱離は同時に行われるが必
ずしも同時に行う必要はない。
よび低級アルキル基の脱離は同時に行われるが必
ずしも同時に行う必要はない。
一般式()のオキサゾリジン−2−オンに対
応して得られる(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒ
ドロキシ−4−フエニル酪酸類は単離してもよい
が通常単離することなく、アミノ基の保護を行う
ことができる。
応して得られる(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒ
ドロキシ−4−フエニル酪酸類は単離してもよい
が通常単離することなく、アミノ基の保護を行う
ことができる。
アミノ基の保護は常法によつて行うことができ
る。
る。
例えばベンジルオキシカルボニル基によるアミ
ノ基の保護の場合にはたとえば、アルカリの存在
下通常のシヨツテン・バウマン法によつて上記フ
エニル酪酸類とベンジルオキシカルボニルクロラ
イドとの反応またはトルエチルアミン、N−メチ
ルモルホリンなどの有機第三塩基の存在下たとえ
ば低級アルコール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドな
どと、水との混合溶媒中でベンジルオキシカルボ
ニル化試薬たとえばベンジルオキシカルボニルp
−ニトロフエニルエステル、ベンジルオキシカル
ボニルアジド、ベンジルオキシカルボニルN−ヒ
ドロキシスタシンイミドエステル、ベンジル S
−4,6−ジメチルピリミド−2−イル−チオー
ルカルボネートなどとの反応によつても得られ
る。
ノ基の保護の場合にはたとえば、アルカリの存在
下通常のシヨツテン・バウマン法によつて上記フ
エニル酪酸類とベンジルオキシカルボニルクロラ
イドとの反応またはトルエチルアミン、N−メチ
ルモルホリンなどの有機第三塩基の存在下たとえ
ば低級アルコール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドな
どと、水との混合溶媒中でベンジルオキシカルボ
ニル化試薬たとえばベンジルオキシカルボニルp
−ニトロフエニルエステル、ベンジルオキシカル
ボニルアジド、ベンジルオキシカルボニルN−ヒ
ドロキシスタシンイミドエステル、ベンジル S
−4,6−ジメチルピリミド−2−イル−チオー
ルカルボネートなどとの反応によつても得られ
る。
アミノ基を保護された上記フエニル酪酸または
その反応性誘導体とカルボキシル基の保護された
L−ロイシンもしくはその塩との縮合は、ペプチ
ド化学におけるペプチド結合を形成するさいに用
いられる縮合方法がいずれも使用できる。なお、
反応性誘導体とはアミノ基と反応して酸アミド結
合を形成するようカルボキシル基を活性化した誘
導体を意味する。
その反応性誘導体とカルボキシル基の保護された
L−ロイシンもしくはその塩との縮合は、ペプチ
ド化学におけるペプチド結合を形成するさいに用
いられる縮合方法がいずれも使用できる。なお、
反応性誘導体とはアミノ基と反応して酸アミド結
合を形成するようカルボキシル基を活性化した誘
導体を意味する。
縮合方法としては具体的にはジシクロヘキシル
カルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−カルボジイミドなどを用い
るカルボジイミド法、ヒドラジドからのアジド
法、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルな
どを用いる混合酸無水物法、シアノメチルエステ
ル、ビニルエステル、置換および未置換フエニル
エステル、チオフエニルエステル、ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステルなどの活性エステル法、ア
セトキシム、シクロヘキサノンオキシムなどを用
いるO−アシルヒドロキシルアミン誘導体法、カ
ルボニルジイミダゾールなどを用いるN−アシル
化合物法などがあげられる。
カルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−カルボジイミドなどを用い
るカルボジイミド法、ヒドラジドからのアジド
法、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルな
どを用いる混合酸無水物法、シアノメチルエステ
ル、ビニルエステル、置換および未置換フエニル
エステル、チオフエニルエステル、ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステルなどの活性エステル法、ア
セトキシム、シクロヘキサノンオキシムなどを用
いるO−アシルヒドロキシルアミン誘導体法、カ
ルボニルジイミダゾールなどを用いるN−アシル
化合物法などがあげられる。
また縮合に用いる溶媒としては通常のペプチド
結合に用いられる溶媒を使用できる。たとえばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルな
どのニトリル類などが使用できる。
結合に用いられる溶媒を使用できる。たとえばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルな
どのニトリル類などが使用できる。
縮合反応終了後の保護基の除法は保護基の種類
に応じてパラジウムを触媒とする接触還元、酢酸
中の臭化水素、トリフルオロ酢酸、有機溶媒中の
塩化水素、アルカリによるケン化、ヒドラジン、
液体アンモニア中の金属ナトリウム、液体フツ化
水素などによるペプチド化学における公知の保護
基の除去法によつて行われる。
に応じてパラジウムを触媒とする接触還元、酢酸
中の臭化水素、トリフルオロ酢酸、有機溶媒中の
塩化水素、アルカリによるケン化、ヒドラジン、
液体アンモニア中の金属ナトリウム、液体フツ化
水素などによるペプチド化学における公知の保護
基の除去法によつて行われる。
本発明において原料化合物として用いる一般式
()の化合物としては例えば(4R,5S)−4−
ベンジル−5−メトキシカルボニルオキサゾリジ
ン−2−オンおよび(4R,5S)−4−p−ヒドロ
キシベンジル−5−メトキシカルボニルオキサゾ
リジン−2−オン、(4R,5S)−4−p−メトキ
シベンジル−5−メトキシカルボニルオキサゾリ
ジン−2−オンなどがあげられる。
()の化合物としては例えば(4R,5S)−4−
ベンジル−5−メトキシカルボニルオキサゾリジ
ン−2−オンおよび(4R,5S)−4−p−ヒドロ
キシベンジル−5−メトキシカルボニルオキサゾ
リジン−2−オン、(4R,5S)−4−p−メトキ
シベンジル−5−メトキシカルボニルオキサゾリ
ジン−2−オンなどがあげられる。
フエニル基上にヒドロキシ基などの官能性の基
がある場合にはロイシンとの縮合にあたつて、必
要に応じて保護してもよい。
がある場合にはロイシンとの縮合にあたつて、必
要に応じて保護してもよい。
本発明で得られる一般式()の目的化合物と
しては(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ
−4−フエニルブタノイル−(S)−ロイシン(ベス
タチン)、(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキ
シ−4−(p−ヒドロキシフエニル)ブタノイル
−(S)−ロイシン(p−ヒドロキシベスタチン)、
(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−
p−メトキシフエニルブタノイル−(S)−ロイシン
(p−メトキシベスタチン)などをあげることが
できる。
しては(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ
−4−フエニルブタノイル−(S)−ロイシン(ベス
タチン)、(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキ
シ−4−(p−ヒドロキシフエニル)ブタノイル
−(S)−ロイシン(p−ヒドロキシベスタチン)、
(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−
p−メトキシフエニルブタノイル−(S)−ロイシン
(p−メトキシベスタチン)などをあげることが
できる。
本発明方法によれば上記一般式()の化合物
から対応するフエニル酪酸がラセミ化することな
く高収率で得られるのでベスタチン類の合成に非
常に好適である。
から対応するフエニル酪酸がラセミ化することな
く高収率で得られるのでベスタチン類の合成に非
常に好適である。
本発明で原料化合物として用いる一般式()
の化合物は次のようにして合成することができ
る。
の化合物は次のようにして合成することができ
る。
N−ベンジルオキシカルボニル−(R)−フエニル
アラニン低級アルキルエステル、例えば、N−ベ
ンジルオキシカルボニル−(R)−フエニルアラニン
エチルエステル、N−ベンジルオキシカルボニル
−(R)−チロジンエチルエステル、N−ベンジルオ
キシカルボニル−(R)−p−メトキシフエニルアラ
ニンエチルエステル等を、金属ハイドライド類例
えばジイソブチルアルミニウムヒドリド(以下
DIBAL−Hという。)リチウムアルミニウムハイ
ライド、リチウムブトキシアルミニウムハライ
ド、ソジウムジヒドロビスメトキシエトキシアル
ミネート等により還元し、対応するアルデヒドと
し、次いでメチルトリフエニルホスホニウムアイ
オダイドとポタシウムハイドライドとから得られ
るメチレントリフエニルフオスホランを反応さ
せ、対応するフエニルブテン例えば3R−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−4−フエニル(また
はp−ヒドロキシフエニルまたはp−メトキシフ
エニル)ブテンを得る。次いで臭化ベンジルと反
応させ、アミノ基をベンジル化し、次いでヨウ素
を反応させ、対応する(4R,5S)アイオドメチ
ル−オキサゾリジン−2−オンを得る。
アラニン低級アルキルエステル、例えば、N−ベ
ンジルオキシカルボニル−(R)−フエニルアラニン
エチルエステル、N−ベンジルオキシカルボニル
−(R)−チロジンエチルエステル、N−ベンジルオ
キシカルボニル−(R)−p−メトキシフエニルアラ
ニンエチルエステル等を、金属ハイドライド類例
えばジイソブチルアルミニウムヒドリド(以下
DIBAL−Hという。)リチウムアルミニウムハイ
ライド、リチウムブトキシアルミニウムハライ
ド、ソジウムジヒドロビスメトキシエトキシアル
ミネート等により還元し、対応するアルデヒドと
し、次いでメチルトリフエニルホスホニウムアイ
オダイドとポタシウムハイドライドとから得られ
るメチレントリフエニルフオスホランを反応さ
せ、対応するフエニルブテン例えば3R−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−4−フエニル(また
はp−ヒドロキシフエニルまたはp−メトキシフ
エニル)ブテンを得る。次いで臭化ベンジルと反
応させ、アミノ基をベンジル化し、次いでヨウ素
を反応させ、対応する(4R,5S)アイオドメチ
ル−オキサゾリジン−2−オンを得る。
この化合物に、酢酸銀を反応させた後、メタノ
ール−1N水酸化ナトリウム混合液で処理するか、
またはトリフルオロ酢酸銀を反応させた後、2N
塩酸で処理して、対応する5−ヒドロキシメチル
オキサゾリジン−2−オンとした後、液体アンモ
ニア中金属Naで還元し、3−位のベンジル基を
除去する。得られる化合物例えば(4R,5S)−4
−ベンシル(またはp−ヒドロキシヘンジルまた
はp−メトキシベンジル)−5−ヒドロキシメチ
ルオキサゾリジン−2−オンをジヨーンズ試薬の
ような酸化剤で酸化してカルボン酸とした後、通
常のエステル化反応例えばジアゾ低級アルカン、
硫酸−低級アルコール、塩酸ガス−低級アルコー
ル、チオニルクロライド−低級アルコールでエス
テル化することにより、一般式()の化合物を
得ることができる。
ール−1N水酸化ナトリウム混合液で処理するか、
またはトリフルオロ酢酸銀を反応させた後、2N
塩酸で処理して、対応する5−ヒドロキシメチル
オキサゾリジン−2−オンとした後、液体アンモ
ニア中金属Naで還元し、3−位のベンジル基を
除去する。得られる化合物例えば(4R,5S)−4
−ベンシル(またはp−ヒドロキシヘンジルまた
はp−メトキシベンジル)−5−ヒドロキシメチ
ルオキサゾリジン−2−オンをジヨーンズ試薬の
ような酸化剤で酸化してカルボン酸とした後、通
常のエステル化反応例えばジアゾ低級アルカン、
硫酸−低級アルコール、塩酸ガス−低級アルコー
ル、チオニルクロライド−低級アルコールでエス
テル化することにより、一般式()の化合物を
得ることができる。
次に本発明を実施例により具体的に説明する。
実施例 1
(1) (2S,3R)−3−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−2−ヒドロキシ−4−フエニル酪酸 (4R,5S)−4−ベンジル−5−メトキシカ
ルボニルオキサゾリジン−2−オン700mg〔3.0
mmmol〕をメタノール10mlに溶解し、2N水酸
化リチウム水溶液10mlを加えた。110℃の油浴
中で6時間加熱還流させた。
アミノ−2−ヒドロキシ−4−フエニル酪酸 (4R,5S)−4−ベンジル−5−メトキシカ
ルボニルオキサゾリジン−2−オン700mg〔3.0
mmmol〕をメタノール10mlに溶解し、2N水酸
化リチウム水溶液10mlを加えた。110℃の油浴
中で6時間加熱還流させた。
2N塩酸でPH=7とした後メタノールを留去
した。再度PH=7とした後、蒸留水100mlを加
え、アンバーライト IR−120B(H+型)70ml
に、アミノ基を交換捕捉させた。蒸留水約1
で充分に洗浄した後、2Nアンモニア水で溶出
させた。約30mlになるまで水を濃縮した後、PH
=7とした。エーテル10mlを加えた後、氷冷下
1N水酸化ナトリウム溶液3mlを加えた。氷冷
下激しく撹拌しながら1N水酸化ナトリウム水
溶液4.45ml及びベンジルオキシカルボニルクロ
ライド640μ〔4.45mmol〕を1時間の間に3
分割して加えた。氷冷下1時間、更に室温で3
時間撹拌した。反応液をアルカリ性とした後エ
ーテル(30ml×2)で分液した。水層を2N塩
酸でPH=1とした後、酢酸エチル(100ml×3)
で抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、
ポンプで乾燥し目的物を704mg〔2.12mmol〕
得た。収率72% 分析用の試料は酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶して得た。
した。再度PH=7とした後、蒸留水100mlを加
え、アンバーライト IR−120B(H+型)70ml
に、アミノ基を交換捕捉させた。蒸留水約1
で充分に洗浄した後、2Nアンモニア水で溶出
させた。約30mlになるまで水を濃縮した後、PH
=7とした。エーテル10mlを加えた後、氷冷下
1N水酸化ナトリウム溶液3mlを加えた。氷冷
下激しく撹拌しながら1N水酸化ナトリウム水
溶液4.45ml及びベンジルオキシカルボニルクロ
ライド640μ〔4.45mmol〕を1時間の間に3
分割して加えた。氷冷下1時間、更に室温で3
時間撹拌した。反応液をアルカリ性とした後エ
ーテル(30ml×2)で分液した。水層を2N塩
酸でPH=1とした後、酢酸エチル(100ml×3)
で抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、
ポンプで乾燥し目的物を704mg〔2.12mmol〕
得た。収率72% 分析用の試料は酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶して得た。
mP:161.0−161.5℃(lit.154−、155℃)
IR:3300、1705、1638cm-1
(2) 〔(2S,3R)−3−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フエニルブタ
ノイル〕−L−ロイシンベンジルエステル 上記(1)で得られた(2S,3R)−3−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4
−フエニル酪酸406mg〔1.24mmol〕、L−ロイ
シンベンジルエステル トルエンスルホン酸塩
609mg〔1.48mmol〕(1.2eq)、1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール200mg〔1.48mmol〕
(1.2eq)、トリエチルアミン206μ〔1.48m
mol〕(1.2eq)をテトラヒドロフラン10mlに溶
解した。氷冷下撹拌しながらジシクロヘキシル
カルボジイミド281mg〔1.36mmol〕(1.1eq)の
塩化メチレン10ml溶液を加えた。そのまま一夜
撹拌した後濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え綿
栓過した。酢酸エチル層を、1N硫酸、水、
2%炭酸水素ナトリウム、水で順次分液した
後、Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶し、目的物630mg
〔1.18mmol〕を得た。収率95% mp 127.0−127.5℃(lit 122−123℃) IR 3400、1740、1710、1655、1535、1510cm
-1 (3) 〔(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ
−4−フエニルブタノイル〕−L−ロイシン
(ベスタチン) 上記で得られた〔(2S,3R)−3−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4
−フエニルブタノイル〕−L−ロイシンベンジ
ルエステル309mg〔0.58mmol〕及びパラジウ
ム黒30mgにメタノール:水=2:1の混合溶媒
15mlを加え、水素雰囲気下一夜撹拌した。
ルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フエニルブタ
ノイル〕−L−ロイシンベンジルエステル 上記(1)で得られた(2S,3R)−3−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4
−フエニル酪酸406mg〔1.24mmol〕、L−ロイ
シンベンジルエステル トルエンスルホン酸塩
609mg〔1.48mmol〕(1.2eq)、1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール200mg〔1.48mmol〕
(1.2eq)、トリエチルアミン206μ〔1.48m
mol〕(1.2eq)をテトラヒドロフラン10mlに溶
解した。氷冷下撹拌しながらジシクロヘキシル
カルボジイミド281mg〔1.36mmol〕(1.1eq)の
塩化メチレン10ml溶液を加えた。そのまま一夜
撹拌した後濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え綿
栓過した。酢酸エチル層を、1N硫酸、水、
2%炭酸水素ナトリウム、水で順次分液した
後、Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶し、目的物630mg
〔1.18mmol〕を得た。収率95% mp 127.0−127.5℃(lit 122−123℃) IR 3400、1740、1710、1655、1535、1510cm
-1 (3) 〔(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ
−4−フエニルブタノイル〕−L−ロイシン
(ベスタチン) 上記で得られた〔(2S,3R)−3−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4
−フエニルブタノイル〕−L−ロイシンベンジ
ルエステル309mg〔0.58mmol〕及びパラジウ
ム黒30mgにメタノール:水=2:1の混合溶媒
15mlを加え、水素雰囲気下一夜撹拌した。
反応混合物をセライト過した後、濃縮し目
的物179mg〔0.58mmol〕を得た。収率 定量
的。メタノール−酢酸エチルより再結晶し、分
析用の試料を得た。
的物179mg〔0.58mmol〕を得た。収率 定量
的。メタノール−酢酸エチルより再結晶し、分
析用の試料を得た。
mp:232−233℃(lit233−236℃)
IR:3200、2950、1690、1635、1533cm-1
M.S.:308〔M+〕、217〔M−PhCH2〕+
参考例
(1) 3(R)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4
−フエニルブテン アルゴン雰囲気下、メチルトリフエニルフオ
スフオニウムアイオダイド63.6g〔0.158mol〕
をテトラヒドロフラン(THF)300mlに懸濁さ
せ、氷冷下ポタシウムハイドライド(23%ミネ
ラルオイル懸濁液)23.5ml〔0.135mmol〕を加
えて室温下1時間撹拌した。乾燥トルエン150
mlを加えた後静置し、メチレントリフエニルフ
オスフオランのTHF−トルエン溶液を得た。
−フエニルブテン アルゴン雰囲気下、メチルトリフエニルフオ
スフオニウムアイオダイド63.6g〔0.158mol〕
をテトラヒドロフラン(THF)300mlに懸濁さ
せ、氷冷下ポタシウムハイドライド(23%ミネ
ラルオイル懸濁液)23.5ml〔0.135mmol〕を加
えて室温下1時間撹拌した。乾燥トルエン150
mlを加えた後静置し、メチレントリフエニルフ
オスフオランのTHF−トルエン溶液を得た。
アルゴン雰囲気下、N−ベンジルオキシカル
ボニルフエニルアラニンエチルエステル15.4g
〔47.0mmol〕を乾燥トルエン200mlに溶かしド
ライアイスエタノール浴で−78℃に冷却した。
激しく撹拌しながらジイソブチルアルミニウム
ハイライド(1.0Mトルエン溶液)100mlを30分
間で滴下した。
ボニルフエニルアラニンエチルエステル15.4g
〔47.0mmol〕を乾燥トルエン200mlに溶かしド
ライアイスエタノール浴で−78℃に冷却した。
激しく撹拌しながらジイソブチルアルミニウム
ハイライド(1.0Mトルエン溶液)100mlを30分
間で滴下した。
そのまま30分間撹拌した後2N塩酸200mlを加
えた。室温にした後酢酸エチル(300ml×3)
で抽出後、有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。浴温40℃以下で濃縮後、アル
ゴン雰囲気下乾燥トルエン200mlを加えドライ
アイス−エタノール浴で−78℃に冷却した。激
しく撹拌しながら先に調製したPh3P=CH2の
THF−トルエン溶液340mlを1時間かけて加え
た。更に−78℃で1時間、その後室温で30分間
撹拌した後飽和塩化アンモニウム水溶液200ml
を加えた。酢酸エチル(300ml×3)で抽出後、
有機層をまとめて飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイー(展開溶媒塩化メチ
レン:n−ヘキサン=1:1→2:1)で精製
した。ベンゼン:ヘキサンから再結晶を行ない
目的物8.44g〔3.00mmol〕を白色針状晶とし
て得た。収率64% mp:92.6−93.0℃ IR (KBr):3330、1680、1525、1250cm-1 (2) 3(R)−(N−ベンジル−N−ベンシルオキシ
カルボニル)アミノ−4−フエニルブテン アルゴン雰囲気下ポタシウムハイドライド
(23%ミネラルオイル懸濁液)5.7ml〔32.8m
mol〕を乾燥ヘキサンで繰り返し洗いミネラル
オイルを取り除く。乾燥ベンゼン20mlを加え氷
冷下撹拌する。3(R)−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−4−フエニルブテン7.71g〔27.4m
mol〕のジメチルホルムアミド20ml溶液を滴下
した後室温で30分間撹拌した。ベンジルブロマ
イド3.9ml〔32.9mmol〕を氷冷下加えた後室温
で30分間撹拌した。反応混合物を冷水にあけた
後酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフイー(展開溶媒エーテル:ヘキサン=
1:6)で精製して目的物を得た。
えた。室温にした後酢酸エチル(300ml×3)
で抽出後、有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。浴温40℃以下で濃縮後、アル
ゴン雰囲気下乾燥トルエン200mlを加えドライ
アイス−エタノール浴で−78℃に冷却した。激
しく撹拌しながら先に調製したPh3P=CH2の
THF−トルエン溶液340mlを1時間かけて加え
た。更に−78℃で1時間、その後室温で30分間
撹拌した後飽和塩化アンモニウム水溶液200ml
を加えた。酢酸エチル(300ml×3)で抽出後、
有機層をまとめて飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイー(展開溶媒塩化メチ
レン:n−ヘキサン=1:1→2:1)で精製
した。ベンゼン:ヘキサンから再結晶を行ない
目的物8.44g〔3.00mmol〕を白色針状晶とし
て得た。収率64% mp:92.6−93.0℃ IR (KBr):3330、1680、1525、1250cm-1 (2) 3(R)−(N−ベンジル−N−ベンシルオキシ
カルボニル)アミノ−4−フエニルブテン アルゴン雰囲気下ポタシウムハイドライド
(23%ミネラルオイル懸濁液)5.7ml〔32.8m
mol〕を乾燥ヘキサンで繰り返し洗いミネラル
オイルを取り除く。乾燥ベンゼン20mlを加え氷
冷下撹拌する。3(R)−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−4−フエニルブテン7.71g〔27.4m
mol〕のジメチルホルムアミド20ml溶液を滴下
した後室温で30分間撹拌した。ベンジルブロマ
イド3.9ml〔32.9mmol〕を氷冷下加えた後室温
で30分間撹拌した。反応混合物を冷水にあけた
後酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフイー(展開溶媒エーテル:ヘキサン=
1:6)で精製して目的物を得た。
9.7g〔26.0mmol〕収率95%(無色油状物)
IR:1695cm-1
M.S.:372〔M+1〕+、281〔M−PhCH2+1〕
+236〔M−Z〕+ 〔α〕20 D=−80.4° (C=2.7、クロロホルム) Rf(シリカゲル薄層クロマトグラフイ)=0.44
(エーテル:ヘキサン=1:4) (3) (4R,5S)−3,4−ジベンジル−5−アイ
オドメチルオキサゾリジン−2−オン 3(R)−(N−ベンジル−N−ベンジルオキシ
カルボニル)アミノ−4−フエニルブテン160
mg〔0.43mmol〕を塩化メチレン2mlに溶解し
た後、氷冷撹拌下ヨウ素330mg〔1.3mmol〕を
加えた。氷冷下4時間撹拌した後チオ硫酸ナト
リウム水溶液を加え、塩化メチレン(30ml×
2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフイー(展開溶媒、エ
ーテル:ヘキサン=1:1)で精製し、目的物
141mg〔0.347mmol〕及び(5R)isomer21mg
〔0051mmol〕を得た。収率92%(5S:5R=
7:1) 分析用のサンプルはエーテル−ヘキサンより
再結晶した。
+236〔M−Z〕+ 〔α〕20 D=−80.4° (C=2.7、クロロホルム) Rf(シリカゲル薄層クロマトグラフイ)=0.44
(エーテル:ヘキサン=1:4) (3) (4R,5S)−3,4−ジベンジル−5−アイ
オドメチルオキサゾリジン−2−オン 3(R)−(N−ベンジル−N−ベンジルオキシ
カルボニル)アミノ−4−フエニルブテン160
mg〔0.43mmol〕を塩化メチレン2mlに溶解し
た後、氷冷撹拌下ヨウ素330mg〔1.3mmol〕を
加えた。氷冷下4時間撹拌した後チオ硫酸ナト
リウム水溶液を加え、塩化メチレン(30ml×
2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフイー(展開溶媒、エ
ーテル:ヘキサン=1:1)で精製し、目的物
141mg〔0.347mmol〕及び(5R)isomer21mg
〔0051mmol〕を得た。収率92%(5S:5R=
7:1) 分析用のサンプルはエーテル−ヘキサンより
再結晶した。
(4R,5S)体
mp:110.2−110.8℃
IR:1750、1490、1450、1420cm-1
〔α〕22 D=+34.2°
(C=2.4、クロロホルム)
Rf(シリカゲル薄層クロマトグラフイ)=0.27
(エーテル:ヘキサン=1:1) (4) (4R,5S)−3,4−ジベンジル−5−ヒド
ロキシメチルオキサゾリジン−2−オン 製法 1 アルゴン雰囲気下(4R,5S)−3,4−ジベ
ンジル−5−アイオドメチルオキサゾリジン−
2−オン7.4g〔18.2mmol〕をジメチルホルム
アミド30ml、酢酸50mlに溶解し、酢酸銀6.1g
〔36.3mmol〕を加え130℃で5時間撹拌した。
溶媒を真空ポンプで除いた後、残渣を綿栓過
し、液にトルエンを加えて更に酢酸、ジメチ
ルホルムアミドを共沸させて除いた。残渣にメ
タノール100ml及び1N水酸化ナトリウム水溶液
30mlを加え室温で1時間撹拌した。
(エーテル:ヘキサン=1:1) (4) (4R,5S)−3,4−ジベンジル−5−ヒド
ロキシメチルオキサゾリジン−2−オン 製法 1 アルゴン雰囲気下(4R,5S)−3,4−ジベ
ンジル−5−アイオドメチルオキサゾリジン−
2−オン7.4g〔18.2mmol〕をジメチルホルム
アミド30ml、酢酸50mlに溶解し、酢酸銀6.1g
〔36.3mmol〕を加え130℃で5時間撹拌した。
溶媒を真空ポンプで除いた後、残渣を綿栓過
し、液にトルエンを加えて更に酢酸、ジメチ
ルホルムアミドを共沸させて除いた。残渣にメ
タノール100ml及び1N水酸化ナトリウム水溶液
30mlを加え室温で1時間撹拌した。
2N塩酸水溶液を用いてPH=7とした後メタ
ノールを減圧留去した。酢酸エチル(100ml×
3)で抽出した後、飽和食塩水で洗い無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後濃縮した。残渣をカラム
クロマトグラフイー(シリカゲル40g、展開溶
媒エーテル:ヘキサン=4:1)で精製した
後、ベンゼン−ヘキサンから再結晶して目的物
を5.01g得た。
ノールを減圧留去した。酢酸エチル(100ml×
3)で抽出した後、飽和食塩水で洗い無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後濃縮した。残渣をカラム
クロマトグラフイー(シリカゲル40g、展開溶
媒エーテル:ヘキサン=4:1)で精製した
後、ベンゼン−ヘキサンから再結晶して目的物
を5.01g得た。
収率93%
製法 2
アルゴン雰囲気下(4R,5S)−3,4−ジベ
ンジル−5−アオイドメチルオキサゾリジン−
2−オン21.5mg〔0.053mmol〕をDMF0.5mlに
溶解し、トルフルオロ酢酸銀35.0mg〔0.16m
mol〕を加えた。室温で3日間撹拌した後、反
応混合物を水に加え、酢酸エチル(20ml×3)
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣に
2N塩酸2mlを加え室温で5時間撹拌した。
ンジル−5−アオイドメチルオキサゾリジン−
2−オン21.5mg〔0.053mmol〕をDMF0.5mlに
溶解し、トルフルオロ酢酸銀35.0mg〔0.16m
mol〕を加えた。室温で3日間撹拌した後、反
応混合物を水に加え、酢酸エチル(20ml×3)
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣に
2N塩酸2mlを加え室温で5時間撹拌した。
1N水酸化ナトリウムでPH=7とした後、酢
酸エチル(10ml×3)で抽出し、飽和食塩水で
洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃
縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラ
フイー(展開溶媒:エーテル)を用いて精製し
た。
酸エチル(10ml×3)で抽出し、飽和食塩水で
洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃
縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラ
フイー(展開溶媒:エーテル)を用いて精製し
た。
収量13.0mg
〔0.044mmol〕収率83%
mp:96.9−97.5℃
IR:3390、1700、1445、1435cm-1
M.S.:389〔M+PhCH2〕+、298〔M+1〕+、266
〔M−CH2OH〕+、206〔M−PhCH2〕+ 〔α〕20 D=+45.3° (C=1.1、クロロホルム) Rf(シリカゲル薄層クロマトグラフイー)=0.39
(エーテル) 元素分析:C18H19NO3 計算値 N4.71% C72.71% H6.44% 分析値 N4.47% C72.63% H6.46% (5) (4R,5S)−4−ベンジル−5−ヒドロキシ
メチル オキサゾリジン−2−オン アルゴン雰囲気下、(4R,5S)−3,4−ジ
ベンジル−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジ
ン−2−オン5.0g〔17.0mmol〕をドライアイ
ス−エタノール浴で−78℃に冷却した。ソーダ
ライム管を通じて乾燥したアンモニアを約100
ml加えた。激しく撹拌しながら金属ナトリウム
を青色が持続するまで加えた。ドライアイス−
エタノール浴をエタノール浴に換え、アンモニ
アをリフラツクスさせながらそのまま1.5時間
撹拌した。−78℃に冷却した後結晶塩化アンモ
ニウムを少しずつ加え過剰のナトリウムを除去
した。
〔M−CH2OH〕+、206〔M−PhCH2〕+ 〔α〕20 D=+45.3° (C=1.1、クロロホルム) Rf(シリカゲル薄層クロマトグラフイー)=0.39
(エーテル) 元素分析:C18H19NO3 計算値 N4.71% C72.71% H6.44% 分析値 N4.47% C72.63% H6.46% (5) (4R,5S)−4−ベンジル−5−ヒドロキシ
メチル オキサゾリジン−2−オン アルゴン雰囲気下、(4R,5S)−3,4−ジ
ベンジル−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジ
ン−2−オン5.0g〔17.0mmol〕をドライアイ
ス−エタノール浴で−78℃に冷却した。ソーダ
ライム管を通じて乾燥したアンモニアを約100
ml加えた。激しく撹拌しながら金属ナトリウム
を青色が持続するまで加えた。ドライアイス−
エタノール浴をエタノール浴に換え、アンモニ
アをリフラツクスさせながらそのまま1.5時間
撹拌した。−78℃に冷却した後結晶塩化アンモ
ニウムを少しずつ加え過剰のナトリウムを除去
した。
室温に放置し、アンモニアを除いた後、反応
混合物を水100mlに加え、酢酸エチル(100ml×
3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー(展
開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=2:1→4:
1)で精製した後、ベンゼン−ヘキサンより再
結晶し目的物2.90g〔14.0mmol〕を得た。収
率82% mp:88.5−89.3℃ IR:3440、3280、1748、1700、1415、1250cm
-1 N.M.R.:重クロロホルムに少量の重水を加え
た。
混合物を水100mlに加え、酢酸エチル(100ml×
3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー(展
開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=2:1→4:
1)で精製した後、ベンゼン−ヘキサンより再
結晶し目的物2.90g〔14.0mmol〕を得た。収
率82% mp:88.5−89.3℃ IR:3440、3280、1748、1700、1415、1250cm
-1 N.M.R.:重クロロホルムに少量の重水を加え
た。
2.8(2H、m、PhCH=2)
3.4(1H、m、5−H)
3.8(2H、m、−CH=2OH)
4.3(1H、m、4−H)
5.5(1H、b、−NH=)
7.2(5H、m、aromatic)
M.S.:208〔M+1〕+、116〔M−PhCH2〕+
〔α〕23 D=+89.8°
(C=0.83、クロロホルム)
Rf(シリカゲル薄層クロマトグラフイ)=0.31
(塩酸エチル:ヘキサン=4:1) 元素分析:C11H13NO3 計算値 N6.76% C63.76% H6.32% 分析値 N6.55% C63.56% H7.18% (6) (4R,5S)−4−ベンジル−5−メトキシカ
ルボニル オキサゾリジン−2−オン (4R,5S)−4−ベンジル−5−ヒドロキシ
メチルオキサゾリジン−2−オン224.7mg〔1.1
mmol〕を過マンガン酸カリウムから蒸留した
アセトン15mlに溶解した。氷冷下激しく撹拌し
ながら、活性酸素として8規定に相当するジヨ
ーンズ試薬を2ml加え、そのまま一夜撹拌し
た。過剰のジヨーンズ試薬はイソプロピルアル
コールを加え分解した。
(塩酸エチル:ヘキサン=4:1) 元素分析:C11H13NO3 計算値 N6.76% C63.76% H6.32% 分析値 N6.55% C63.56% H7.18% (6) (4R,5S)−4−ベンジル−5−メトキシカ
ルボニル オキサゾリジン−2−オン (4R,5S)−4−ベンジル−5−ヒドロキシ
メチルオキサゾリジン−2−オン224.7mg〔1.1
mmol〕を過マンガン酸カリウムから蒸留した
アセトン15mlに溶解した。氷冷下激しく撹拌し
ながら、活性酸素として8規定に相当するジヨ
ーンズ試薬を2ml加え、そのまま一夜撹拌し
た。過剰のジヨーンズ試薬はイソプロピルアル
コールを加え分解した。
アセトンを約半分留去した後、水を加え酢酸
エチル(50ml×4)で抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃
縮した。残渣にメタノールを約2ml加え、氷冷
下撹拌しながらジアゾメタンのエーテル溶液を
窒素が発生しなくなるまで加えた。溶媒を留去
した後、残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキ
サンより再結晶し目的物を138mg〔0.587m
mol〕得た。
エチル(50ml×4)で抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃
縮した。残渣にメタノールを約2ml加え、氷冷
下撹拌しながらジアゾメタンのエーテル溶液を
窒素が発生しなくなるまで加えた。溶媒を留去
した後、残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキ
サンより再結晶し目的物を138mg〔0.587m
mol〕得た。
収率54%
mp:91.0−91.6℃
IR:3400、1750cm-1
N.M.R:
2.9(1H、dd、Jφφ′Hz=13.5、Jφ4=7.9、
Hφ) 3.0(1H、dd、Jφ′φHz=13.5、Jφ′4=5.8、
Hφ′) 3.79(3H、s、−CO2Me) 4.1(1H、m、H4) アミンのプロトンを照射すると、 (1H、ddd、J4φ=7.9、J4φ=5.8、J45=
4.6) 4.7(1H、d、J54=4.6、H5) 5.9(1H、b、−NH) 7.2(5H、m、aromatic) M.S.:235〔M〕+、203〔M−MeOH〕+、 144〔M−PhCH2〕+ 〔α〕23 D=+66.3° (C=1.2、クロロホルム) Rf(シリカゲル薄層クロマトグラフイ)=0.43
(酢酸エチル:ヘキサン=2:1) 元素分析:C12H13NO4 計算値 N5.95% C61.27% H5.57% 分析値 N5.90% C61.49% H5.59%
Hφ) 3.0(1H、dd、Jφ′φHz=13.5、Jφ′4=5.8、
Hφ′) 3.79(3H、s、−CO2Me) 4.1(1H、m、H4) アミンのプロトンを照射すると、 (1H、ddd、J4φ=7.9、J4φ=5.8、J45=
4.6) 4.7(1H、d、J54=4.6、H5) 5.9(1H、b、−NH) 7.2(5H、m、aromatic) M.S.:235〔M〕+、203〔M−MeOH〕+、 144〔M−PhCH2〕+ 〔α〕23 D=+66.3° (C=1.2、クロロホルム) Rf(シリカゲル薄層クロマトグラフイ)=0.43
(酢酸エチル:ヘキサン=2:1) 元素分析:C12H13NO4 計算値 N5.95% C61.27% H5.57% 分析値 N5.90% C61.49% H5.59%
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記一般式 (式中PHは置換基を有してもよいフエニル基、R
は低級アルキル基を示す。)で示される(4R,
5S)−4−ベンジル−5−アルコキシカルボニル
オキサゾリジン−2−オンのオキサゾリジン環の
開裂および低級アルキル基の脱離を行い、対応す
る(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4
−フエニル酪酸とし、そのアミノ基を保護した
後、このフエニル酪酸もしくはその反応性誘導体
とカルボキシル基の保護されたL−ロイシンもし
くはその塩とを縮合させ、次いで保護基を除去す
ることを特徴とする一般式 (式中PHは前記と同じ、Leuはロイシン残基を示
す)で示されるベスタチン類の新規製造法。
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59056137A JPS60199884A (ja) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | ベスタチン類の新規製造法 |
EP85103104A EP0156279B1 (en) | 1984-03-26 | 1985-03-18 | A novel process for the preparation of bestatin derivatives and intermediates thereof |
DE8585103104T DE3572969D1 (en) | 1984-03-26 | 1985-03-18 | A novel process for the preparation of bestatin derivatives and intermediates thereof |
AT85103104T ATE46322T1 (de) | 1984-03-26 | 1985-03-18 | Verfahren zur herstellung von bestatin-derivaten und deren zwischenprodukte. |
HU851041A HU197586B (en) | 1984-03-26 | 1985-03-20 | Process for producing bestatin derivatives |
GR850734A GR850734B (ja) | 1984-03-26 | 1985-03-22 | |
PT80158A PT80158B (en) | 1984-03-26 | 1985-03-25 | Process for the preparation of alpha-hydroxi-s,s-amino-gamma-phenylbutiryl-leucine derivatives and intermediates therefor |
ES541544A ES8608478A1 (es) | 1984-03-26 | 1985-03-25 | Un metodo de preparar bestatinas |
ZA852216A ZA852216B (en) | 1984-03-26 | 1985-03-25 | A novel process for the preparation of bestatin derivatives and intermediates thereof |
DK133285A DK133285A (da) | 1984-03-26 | 1985-03-25 | Fremgangsmaade og udgangsmateriale til fremstilling af bestatinderivater |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59056137A JPS60199884A (ja) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | ベスタチン類の新規製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60199884A JPS60199884A (ja) | 1985-10-09 |
JPH0534348B2 true JPH0534348B2 (ja) | 1993-05-21 |
Family
ID=13018682
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59056137A Granted JPS60199884A (ja) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | ベスタチン類の新規製造法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0156279B1 (ja) |
JP (1) | JPS60199884A (ja) |
AT (1) | ATE46322T1 (ja) |
DE (1) | DE3572969D1 (ja) |
DK (1) | DK133285A (ja) |
ES (1) | ES8608478A1 (ja) |
GR (1) | GR850734B (ja) |
HU (1) | HU197586B (ja) |
PT (1) | PT80158B (ja) |
ZA (1) | ZA852216B (ja) |
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---|---|---|---|---|
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US5455353A (en) * | 1993-03-24 | 1995-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides |
US5630958A (en) * | 1995-01-27 | 1997-05-20 | Stewart, Jr.; John B. | Side entry coil induction heater with flux concentrator |
JP2002080435A (ja) | 2000-06-26 | 2002-03-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 3−アミノ−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法 |
JP2002371044A (ja) | 2001-04-11 | 2002-12-26 | Ajinomoto Co Inc | β−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 |
CN103333089A (zh) * | 2013-06-20 | 2013-10-02 | 深圳万乐药业有限公司 | N-[(2s,3r)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-l-亮氨酸苄酯的晶型及其制备方法 |
CN107141232A (zh) * | 2017-07-07 | 2017-09-08 | 国药集团川抗制药有限公司 | 一种乌苯美司的制备方法 |
Family Cites Families (1)
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---|---|---|---|---|
JPS5116660A (en) * | 1974-08-02 | 1976-02-10 | Sagami Chem Res | 55 karubokishi 22 okisazorijinonno seizoho |
-
1984
- 1984-03-26 JP JP59056137A patent/JPS60199884A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-18 DE DE8585103104T patent/DE3572969D1/de not_active Expired
- 1985-03-18 AT AT85103104T patent/ATE46322T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 EP EP85103104A patent/EP0156279B1/en not_active Expired
- 1985-03-20 HU HU851041A patent/HU197586B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 GR GR850734A patent/GR850734B/el unknown
- 1985-03-25 ES ES541544A patent/ES8608478A1/es not_active Expired
- 1985-03-25 PT PT80158A patent/PT80158B/pt unknown
- 1985-03-25 ZA ZA852216A patent/ZA852216B/xx unknown
- 1985-03-25 DK DK133285A patent/DK133285A/da not_active Application Discontinuation
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---|---|
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JPS60199884A (ja) | 1985-10-09 |
ES8608478A1 (es) | 1986-06-16 |
PT80158A (en) | 1985-04-01 |
EP0156279B1 (en) | 1989-09-13 |
DE3572969D1 (en) | 1989-10-19 |
GR850734B (ja) | 1985-07-19 |
HUT37444A (en) | 1985-12-28 |
HU197586B (en) | 1989-04-28 |
DK133285D0 (da) | 1985-03-25 |
PT80158B (en) | 1987-01-16 |
ZA852216B (en) | 1985-11-27 |
EP0156279A3 (en) | 1987-01-28 |
EP0156279A2 (en) | 1985-10-02 |
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