JP2000086598A - エナンチオマ―富化したアミノ酸、アミノ酸誘導体およびアミノ酸―酸付加塩の製造法 - Google Patents
エナンチオマ―富化したアミノ酸、アミノ酸誘導体およびアミノ酸―酸付加塩の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ラジカル条件下に、ニトロン（ＩＩ）から出
発し、アミノ酸成分のα−Ｃ−原子で見られる立体生産
性中心の取得下に、エナンチオマー富化したアミノ酸お
よびアミノ酸誘導体を製造するための方法の提供。 【解決手段】 一般式（ＩＩ）： 【化１】 の化合物および一般式（ＩＩＩ）： 【化２】 から出発し、ラジカル条件下に、一般式（Ｉ）： 【化３】 の化合物を製造する。 【効果】 生成物Ｉは生物活性作用物質を合成する際の
中間体として使用される。
発し、アミノ酸成分のα−Ｃ−原子で見られる立体生産
性中心の取得下に、エナンチオマー富化したアミノ酸お
よびアミノ酸誘導体を製造するための方法の提供。 【解決手段】 一般式（ＩＩ）： 【化１】 の化合物および一般式（ＩＩＩ）： 【化２】 から出発し、ラジカル条件下に、一般式（Ｉ）： 【化３】 の化合物を製造する。 【効果】 生成物Ｉは生物活性作用物質を合成する際の
中間体として使用される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
【０００３】［式中、＊は不斉中心を表わし、ＸはＯま
たはＮＨを表わし、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ル、ベンジルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシカルボニ
ルメチルを表わし、およびＲ２はＨ；ヘテロ原子、例え
ばＮ、Ｐ、Ｏ、ＳまたはＳｉを用いて中断されている
か、または置換されていてよく、この場合、ヘテロ原子
自体は１回または数回、線状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキルを用いて置換されていてよい（Ｃ １〜
Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ１〜
Ｃ６）ハロゲン化アルキル；ハロゲン；アリール、例え
ばナフチルまたはフェニル、但し、これらは１回または
数回（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンま
たは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを用いて置換されていて
よい；アラルキル、例えば２−ナフチルメチルまたはベ
ンジルまたは１，１−フェネチルまたは１，２−フェネ
チル、但し、これらは化合物の側で、１回または数回
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンまたは
（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを用いて置換されていてよ
い；ヘテロアラルキル、例えばＮ−保護された３−イン
ドリルメチルを表わし、Ｒ３はＨ、ＯＨを表わす］で示
されるエナンチオマー富化したアミノ酸およびアミノ酸
誘導体またはその酸付加塩を、一般式（ＩＩ）：
たはＮＨを表わし、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ル、ベンジルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシカルボニ
ルメチルを表わし、およびＲ２はＨ；ヘテロ原子、例え
ばＮ、Ｐ、Ｏ、ＳまたはＳｉを用いて中断されている
か、または置換されていてよく、この場合、ヘテロ原子
自体は１回または数回、線状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキルを用いて置換されていてよい（Ｃ １〜
Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ１〜
Ｃ６）ハロゲン化アルキル；ハロゲン；アリール、例え
ばナフチルまたはフェニル、但し、これらは１回または
数回（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンま
たは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを用いて置換されていて
よい；アラルキル、例えば２−ナフチルメチルまたはベ
ンジルまたは１，１−フェネチルまたは１，２−フェネ
チル、但し、これらは化合物の側で、１回または数回
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンまたは
（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを用いて置換されていてよ
い；ヘテロアラルキル、例えばＮ−保護された３−イン
ドリルメチルを表わし、Ｒ３はＨ、ＯＨを表わす］で示
されるエナンチオマー富化したアミノ酸およびアミノ酸
誘導体またはその酸付加塩を、一般式（ＩＩ）：
【０００４】
【化８】
【０００５】［式中、＊、Ｒ１は前記の意味を表わす］
で示されるエナンチオマー富化したニトロンから製造す
るための方法に関する。
で示されるエナンチオマー富化したニトロンから製造す
るための方法に関する。
【０００６】
【従来の技術】エナンチオマー富化したアミノ酸および
アミノ酸誘導体は、薬剤および生物活性作用物質中で使
用されるペプチドおよびペプチド擬態物の有機合成の場
合に、重要な物質である。本発明による方法により製造
可能な光学活性ｔ−ロイシンメチルアミドは、現在では
臨床段階で、腫瘍を抑制する目的で試験されるマトリッ
クスメタロプロテイナーゼ阻害剤製造のための合成の際
に、必要とされる（J. Med. Chem. 1998, 41, 1209〜12
17)。
アミノ酸誘導体は、薬剤および生物活性作用物質中で使
用されるペプチドおよびペプチド擬態物の有機合成の場
合に、重要な物質である。本発明による方法により製造
可能な光学活性ｔ−ロイシンメチルアミドは、現在では
臨床段階で、腫瘍を抑制する目的で試験されるマトリッ
クスメタロプロテイナーゼ阻害剤製造のための合成の際
に、必要とされる（J. Med. Chem. 1998, 41, 1209〜12
17)。
【０００７】国際公開番号ＷＯ ９７／１０２０３から
は、一般式（ＩＩ）のニトロンに求核試薬を添加するた
めの方法が公知である。しかし、前記の方法は強塩基、
例えばアルキル金属化合物の使用を基礎としている。し
たがって、絶対化された溶剤の使用、および保護ガス下
ならびに反応の際の水の痕跡の完全排除下での作業に制
限される。このような方法は、工業的規模では、極めて
実施困難である。
は、一般式（ＩＩ）のニトロンに求核試薬を添加するた
めの方法が公知である。しかし、前記の方法は強塩基、
例えばアルキル金属化合物の使用を基礎としている。し
たがって、絶対化された溶剤の使用、および保護ガス下
ならびに反応の際の水の痕跡の完全排除下での作業に制
限される。このような方法は、工業的規模では、極めて
実施困難である。
【０００８】同様に国際公開番号ＷＯ ９７／１０２０
３では、一般式（ＩＩ）の誘導体にラジカル化合物を添
加するための方法が、既に挙げられている。いずれにせ
よこの場合、誘導体（ＩＩ）とカルボン酸との反応は、
種々の溶剤中でラジカル開始剤の存在下、酸素の遮断下
で記載されている。しかし、選択された条件下で反応
後、α−置換されたニトロンはアミノ酸成分のα−Ｃ−
原子での本来望まれる不斉なしで復生される。
３では、一般式（ＩＩ）の誘導体にラジカル化合物を添
加するための方法が、既に挙げられている。いずれにせ
よこの場合、誘導体（ＩＩ）とカルボン酸との反応は、
種々の溶剤中でラジカル開始剤の存在下、酸素の遮断下
で記載されている。しかし、選択された条件下で反応
後、α−置換されたニトロンはアミノ酸成分のα−Ｃ−
原子での本来望まれる不斉なしで復生される。
【０００９】イワムラ(Iwamura)他によれば(Bull. Che
m. Soc. Jpn. 1970, 43, 856〜860)、ニトロンとラジカ
ルとの反応の際に、１，３−付加生成物またはニトロキ
シドもしくは置換されたニトロンが得られる。特定の場
合には、置換されたニトロキシドはニトロンおよびヒド
ロキシルアミン中で不均化する(イワムラ(Iwamura)他Bu
ll Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 703)。生成物は単離さ
れなかったが、この機構は所望の化合物の最大で５０％
の収量を可能にするだけである。生成化合物の５０％
は、廃物として沈殿し、これは工業的に見れば、ほとん
ど重要でない生成物変異体として該当する。
m. Soc. Jpn. 1970, 43, 856〜860)、ニトロンとラジカ
ルとの反応の際に、１，３−付加生成物またはニトロキ
シドもしくは置換されたニトロンが得られる。特定の場
合には、置換されたニトロキシドはニトロンおよびヒド
ロキシルアミン中で不均化する(イワムラ(Iwamura)他Bu
ll Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 703)。生成物は単離さ
れなかったが、この機構は所望の化合物の最大で５０％
の収量を可能にするだけである。生成化合物の５０％
は、廃物として沈殿し、これは工業的に見れば、ほとん
ど重要でない生成物変異体として該当する。
【００１０】全てのこれまでに記載した、式（ＩＩ）の
ニトロンに化合物を付加する種々の方法は（ＷＯ ９７
／１０２０３参照）、殊に立体的に要求の多いアミノ酸
の場合中等度の収量を提供するだけであり、かつ部分的
に、高価な反応実施を必要とする（金属有機試薬、水の
遮断、清浄化等）という欠点を有する。
ニトロンに化合物を付加する種々の方法は（ＷＯ ９７
／１０２０３参照）、殊に立体的に要求の多いアミノ酸
の場合中等度の収量を提供するだけであり、かつ部分的
に、高価な反応実施を必要とする（金属有機試薬、水の
遮断、清浄化等）という欠点を有する。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明による課題は、
ラジカル条件下に、ニトロン（ＩＩ）から出発し、アミ
ノ酸成分のα−Ｃ−原子で見られる立体生産性中心の取
得下に、エナンチオマー富化したアミノ酸およびアミノ
酸誘導体を製造するための方法の記載である。
ラジカル条件下に、ニトロン（ＩＩ）から出発し、アミ
ノ酸成分のα−Ｃ−原子で見られる立体生産性中心の取
得下に、エナンチオマー富化したアミノ酸およびアミノ
酸誘導体を製造するための方法の記載である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】ラジカル条件とは、本発
明の範囲内では、少なくとも１つの反応成分がラジカル
性を有している反応であると理解される。
明の範囲内では、少なくとも１つの反応成分がラジカル
性を有している反応であると理解される。
【００１３】これらの課題および、公知技術水準から明
白に判明しているが、詳細には挙げられていない他の課
題は、請求項１の特徴部によって解決される。
白に判明しているが、詳細には挙げられていない他の課
題は、請求項１の特徴部によって解決される。
【００１４】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）：
【００１５】
【化９】
【００１６】［式中、＊は不斉中心を表わし、ＸはＯま
たはＮＨを表わし、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ル、ベンジルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシカルボニ
ルメチルを表わし、およびＲ２はＨ；ヘテロ原子、例え
ばＮ、Ｐ、Ｏ、ＳまたはＳｉを用いて中断されている
か、または置換されていてよく、この場合、ヘテロ原子
自体は１回または数回、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを用い
て置換されていてよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化アルキ
ル；ハロゲン；アリール、例えばナフチルまたはフェニ
ル、但し、これらは１回または数回（Ｃ １〜Ｃ３）アル
キル、ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アル
コキシを用いて置換されていてよい；アラルキル、例え
ば２−ナフチルメチルまたはベンジルまたは１，１−フ
ェネチルまたは１，２−フェネチル、但し、これらは化
合物の側で、１回または数回（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ
を用いて置換されていてよい；ヘテロアラルキル、例え
ばＮ−保護された３−インドリルメチルを表わし、Ｒ３
はＨ、ＯＨを表す］で示されるエナンチオマー富化した
アミノ酸およびアミノ酸誘導体またはその酸付加塩を製
造するため、一般式（ＩＩ）：
たはＮＨを表わし、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ル、ベンジルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシカルボニ
ルメチルを表わし、およびＲ２はＨ；ヘテロ原子、例え
ばＮ、Ｐ、Ｏ、ＳまたはＳｉを用いて中断されている
か、または置換されていてよく、この場合、ヘテロ原子
自体は１回または数回、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを用い
て置換されていてよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化アルキ
ル；ハロゲン；アリール、例えばナフチルまたはフェニ
ル、但し、これらは１回または数回（Ｃ １〜Ｃ３）アル
キル、ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アル
コキシを用いて置換されていてよい；アラルキル、例え
ば２−ナフチルメチルまたはベンジルまたは１，１−フ
ェネチルまたは１，２−フェネチル、但し、これらは化
合物の側で、１回または数回（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ
を用いて置換されていてよい；ヘテロアラルキル、例え
ばＮ−保護された３−インドリルメチルを表わし、Ｒ３
はＨ、ＯＨを表す］で示されるエナンチオマー富化した
アミノ酸およびアミノ酸誘導体またはその酸付加塩を製
造するため、一般式（ＩＩ）：
【００１７】
【化１０】
【００１８】［式中、＊、Ｒ１は前記の意味を表わす］
で示されるジアステレオマー富化したニトロンを次のよ
うに反応させる：一般式（ＩＩ）のニトロンと、一般式
（ＩＩＩ）：
で示されるジアステレオマー富化したニトロンを次のよ
うに反応させる：一般式（ＩＩ）のニトロンと、一般式
（ＩＩＩ）：
【００１９】
【化１１】
【００２０】［式中、Ｒ２は前記の意味を表わす］で示
されるヒドラジン誘導体とを、ラジカル開始剤の存在
下、または電気化学条件下に、一般式（ＩＶ）：
されるヒドラジン誘導体とを、ラジカル開始剤の存在
下、または電気化学条件下に、一般式（ＩＶ）：
【００２１】
【化１２】
【００２２】［式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を表
わし、およびＲ３はＯＨを表わす］で示される化合物へ
と変換し、引続き、加水分解するか、またはまず一般式
（ＩＶ）（但し、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を表わ
し、およびＲ３はＨを表わす）で示される化合物へと還
元し、次に加水分解する、ことによって、全く甚だしく
簡単かつすぐれた方法で、所望の化合物が得られる。
わし、およびＲ３はＯＨを表わす］で示される化合物へ
と変換し、引続き、加水分解するか、またはまず一般式
（ＩＶ）（但し、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を表わ
し、およびＲ３はＨを表わす）で示される化合物へと還
元し、次に加水分解する、ことによって、全く甚だしく
簡単かつすぐれた方法で、所望の化合物が得られる。
【００２３】ＩＩＩ型の化合物からの電気化学的ラジカ
ル発生は、当業者に公知の方法により行われてよい（例
えば：F.ベック(Beck), Elektroorg. Chemie 1974, VCH
-Verlag;T.ショーノ(Shono)、Electroorganic Synthesi
s, 1991, Adademic Press; T.ショーノ(Shono), Electr
oorganic Chemistry as a New Tool in Organic Synthe
sis 1984, Springer Verlag)。電極材料としては、石
炭、ひいては金属、例えば銀および白金が該当する。溶
剤としては、カルボン酸エステルおよびアルコール、好
ましくは酢酸エステルおよびメタノール、ならびにこれ
らの混合物が使用されてよい。
ル発生は、当業者に公知の方法により行われてよい（例
えば：F.ベック(Beck), Elektroorg. Chemie 1974, VCH
-Verlag;T.ショーノ(Shono)、Electroorganic Synthesi
s, 1991, Adademic Press; T.ショーノ(Shono), Electr
oorganic Chemistry as a New Tool in Organic Synthe
sis 1984, Springer Verlag)。電極材料としては、石
炭、ひいては金属、例えば銀および白金が該当する。溶
剤としては、カルボン酸エステルおよびアルコール、好
ましくは酢酸エステルおよびメタノール、ならびにこれ
らの混合物が使用されてよい。
【００２４】ラジカル付加は、−７８〜１５０℃、好ま
しくは−２０〜１００℃および特に好ましくは−１０〜
５０℃の温度で行われてよい。反応制御は、薄層クロマ
トグラフィーまたはガスクロマトグラフィーを用いて行
われる。反応の終了は、減少したガス発生でも観察され
ることができる。
しくは−２０〜１００℃および特に好ましくは−１０〜
５０℃の温度で行われてよい。反応制御は、薄層クロマ
トグラフィーまたはガスクロマトグラフィーを用いて行
われる。反応の終了は、減少したガス発生でも観察され
ることができる。
【００２５】この反応の場合、有機溶剤中、例えばハロ
ゲン化した炭化水素、例えば塩化メチレン、トリクロル
メタンまたはジクロルエタン、エステル、例えば酢酸エ
ステル、エーテル、例えばジエチルエーテル、ＭｔＢ
Ｅ、ＴＨＦ、ジオキサン、またはアルコール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、第２ブタノール、イソブタノー
ル、第３ブタノール、ならびに不活性芳香族炭化水素、
例えばベンゾール、トルオール、キシロール、クロルベ
ンゾール、ニトロベンゾール中で、場合によっては水の
存在下に作業されてよい。
ゲン化した炭化水素、例えば塩化メチレン、トリクロル
メタンまたはジクロルエタン、エステル、例えば酢酸エ
ステル、エーテル、例えばジエチルエーテル、ＭｔＢ
Ｅ、ＴＨＦ、ジオキサン、またはアルコール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、第２ブタノール、イソブタノー
ル、第３ブタノール、ならびに不活性芳香族炭化水素、
例えばベンゾール、トルオール、キシロール、クロルベ
ンゾール、ニトロベンゾール中で、場合によっては水の
存在下に作業されてよい。
【００２６】特に好ましくは、トルオールと水とからな
る二相系の使用である。
る二相系の使用である。
【００２７】ラジカル開始剤としては、原理的に、この
目的に該当する全ての、当業者に公知の誘導体が受け入
れられる。常用のラジカル開始剤としては、例えば二酸
化鉛、ペルオキソ二硫酸ナトリウムまたはペルオキソ二
硫酸カリウム、鉄（ＩＩＩ）塩、亜硝酸ナトリウム、過
酸化水素、過ヨウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウ
ム、過ホウ酸ナトリウム、ナトリウムペルカルボネート
またはメタ−クロル過安息香酸である（Houben-Weyl
“Methoden der Organischen Chemie”、第Ｅ１９ａ
巻、第１部、１４０頁〜、ならびに第２部、例えば１２
０１頁〜；第Ｅ１６ａ巻、８０５頁〜；第Ｘ／２巻、６
８頁〜、E.J.コーレイ(Corey)；A.W.グロス(Gross)、J.
Org.Chem. 1985、50、5391参照)。
目的に該当する全ての、当業者に公知の誘導体が受け入
れられる。常用のラジカル開始剤としては、例えば二酸
化鉛、ペルオキソ二硫酸ナトリウムまたはペルオキソ二
硫酸カリウム、鉄（ＩＩＩ）塩、亜硝酸ナトリウム、過
酸化水素、過ヨウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウ
ム、過ホウ酸ナトリウム、ナトリウムペルカルボネート
またはメタ−クロル過安息香酸である（Houben-Weyl
“Methoden der Organischen Chemie”、第Ｅ１９ａ
巻、第１部、１４０頁〜、ならびに第２部、例えば１２
０１頁〜；第Ｅ１６ａ巻、８０５頁〜；第Ｘ／２巻、６
８頁〜、E.J.コーレイ(Corey)；A.W.グロス(Gross)、J.
Org.Chem. 1985、50、5391参照)。
【００２８】特に好ましくは、酸化剤、例えばペルオキ
ソ二硫酸ナトリウムまたはペルオキソ二硫酸カリウム、
ナトリウムペルカルボネートもしくは過ホウ酸ナトリウ
ムの使用である。
ソ二硫酸ナトリウムまたはペルオキソ二硫酸カリウム、
ナトリウムペルカルボネートもしくは過ホウ酸ナトリウ
ムの使用である。
【００２９】Ｒ３がＯＨであるヒドロキシルアミン（Ｉ
Ｖ）の、Ｒ３がＨである相応するアミンへの還元は、自
体公知の方法で行われてよい(Houben-Weyl, 第１１／１
巻、３４１頁〜）。この場合、溶剤として有機酸、例え
ば酢酸、無機酸、例えばＨＣｌ、または有機溶剤、例え
ばアセトニトリル、アルコール、エーテル、エステル、
炭化水素、ＣＳ２が、使用される還元法に依存して使用
されてよい。反応温度は、−２０〜＋１２０℃、有利に
＋２０〜＋６０℃である。還元剤の添加は、化学量論的
な過剰量（ＩＶに対して１当量を上回る）、化学量論的
な量（ＩＶに対して１当量）および触媒的な量で行われ
てよい。
Ｖ）の、Ｒ３がＨである相応するアミンへの還元は、自
体公知の方法で行われてよい(Houben-Weyl, 第１１／１
巻、３４１頁〜）。この場合、溶剤として有機酸、例え
ば酢酸、無機酸、例えばＨＣｌ、または有機溶剤、例え
ばアセトニトリル、アルコール、エーテル、エステル、
炭化水素、ＣＳ２が、使用される還元法に依存して使用
されてよい。反応温度は、−２０〜＋１２０℃、有利に
＋２０〜＋６０℃である。還元剤の添加は、化学量論的
な過剰量（ＩＶに対して１当量を上回る）、化学量論的
な量（ＩＶに対して１当量）および触媒的な量で行われ
てよい。
【００３０】接触還元には、市販の触媒、例えばＰｄ／
Ｃ、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケル、ラ
ネーコバルト、亜クロム酸銅、酸化白金、水酸化パラジ
ウムが使用されてよい。水素添加による還元は、常圧、
または５０ａｔｍまでの圧力で行われてよい。
Ｃ、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケル、ラ
ネーコバルト、亜クロム酸銅、酸化白金、水酸化パラジ
ウムが使用されてよい。水素添加による還元は、常圧、
または５０ａｔｍまでの圧力で行われてよい。
【００３１】好ましくは還元は、ＣＳ２、亜鉛の存在
下、またはＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／ＣまたはＲａ−Ｎｉを用い
た水素添加により行われる。特に好ましくは、Ｒ３がＯ
ＨであるＩＶの、Ｐｄ／Ｃを用いた接触水素添加であ
り、この方法は、場合によっては塩酸溶液中で、常圧お
よび室温で、場合によってはエタノールの添加下に実施
されてよい。
下、またはＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／ＣまたはＲａ−Ｎｉを用い
た水素添加により行われる。特に好ましくは、Ｒ３がＯ
ＨであるＩＶの、Ｐｄ／Ｃを用いた接触水素添加であ
り、この方法は、場合によっては塩酸溶液中で、常圧お
よび室温で、場合によってはエタノールの添加下に実施
されてよい。
【００３２】Ｒ３がＨである一般式（ＩＶ）の化合物
の、Ｒ３がＨであるＬ−アミノ酸誘導体もしくはＤ−ア
ミノ酸誘導体への加水分解は、国際公開番号ＷＯ ９７
／１０２０３と同様に、酸性の反応環境中、例えば無機
酸の存在下、例えばＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨ２ＳＯ４、
および／または酸性のカチオン交換体および／または有
機酸、例えばパラ−ＴｓＯＨ、ショウノウスルホン酸、
臭素ショウノウスルホン酸または酢酸、および／または
有機溶剤、例えばトルオールまたはメタノールの存在下
に行われてよい。反応は０〜１４０℃の温度、常圧下、
ひいてはオートクレーブ中で行われてよい。加工および
単離は、常法で、およびD.ゼーバッハ(Seebach)、R.フ
ィッチ(Fitzi)、Tetrahedron 44 (1988) 5277と同様に
行われる。
の、Ｒ３がＨであるＬ−アミノ酸誘導体もしくはＤ−ア
ミノ酸誘導体への加水分解は、国際公開番号ＷＯ ９７
／１０２０３と同様に、酸性の反応環境中、例えば無機
酸の存在下、例えばＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨ２ＳＯ４、
および／または酸性のカチオン交換体および／または有
機酸、例えばパラ−ＴｓＯＨ、ショウノウスルホン酸、
臭素ショウノウスルホン酸または酢酸、および／または
有機溶剤、例えばトルオールまたはメタノールの存在下
に行われてよい。反応は０〜１４０℃の温度、常圧下、
ひいてはオートクレーブ中で行われてよい。加工および
単離は、常法で、およびD.ゼーバッハ(Seebach)、R.フ
ィッチ(Fitzi)、Tetrahedron 44 (1988) 5277と同様に
行われる。
【００３３】全く特に好ましくは、加水分解が塩酸水溶
液中で実施される変法である。
液中で実施される変法である。
【００３４】温度および酸濃度に依存した適当な反応の
実施によって、光学活性α−アミノ酸アミドまたは相応
するα−アミノ酸を得ることができる（D.ゼーバッハ(S
eebach)、E.ユアリスティ(Juaristi)、D.ミュラー(Mull
er)、Ch.シックリ(Schickli)およびTh.ウェーバー(Webe
r)、Helv. Chim. Acta、７０（１９８７）、２３７参
照）。
実施によって、光学活性α−アミノ酸アミドまたは相応
するα−アミノ酸を得ることができる（D.ゼーバッハ(S
eebach)、E.ユアリスティ(Juaristi)、D.ミュラー(Mull
er)、Ch.シックリ(Schickli)およびTh.ウェーバー(Webe
r)、Helv. Chim. Acta、７０（１９８７）、２３７参
照）。
【００３５】Ｒ３がＯＨである一般式（ＩＶ）の化合物
の、Ｒ３がＯＨであり、ＸがＮＨである式ＩのＬ−ヒド
ロキシルアミノ酸誘導体もしくはＤ−ヒドロキシルアミ
ノ酸誘導体への加水分解は、国際公開番号ＷＯ ９７／
１０２０３と同様に、しかし極めて簡単に鉱酸のアルコ
ール溶液、特に好ましくはエタノール中ＨＣｌを用いた
反応工程で、穏和な条件下、特に好ましくは室温で実施
されてよい。
の、Ｒ３がＯＨであり、ＸがＮＨである式ＩのＬ−ヒド
ロキシルアミノ酸誘導体もしくはＤ−ヒドロキシルアミ
ノ酸誘導体への加水分解は、国際公開番号ＷＯ ９７／
１０２０３と同様に、しかし極めて簡単に鉱酸のアルコ
ール溶液、特に好ましくはエタノール中ＨＣｌを用いた
反応工程で、穏和な条件下、特に好ましくは室温で実施
されてよい。
【００３６】この場合、一般式Ｉの化合物は選択された
加水分解条件に依存して、酸付加塩の形、例えばＨＣｌ
塩として、ＨＢｒ塩、Ｈ２ＳＯ４塩、パラ−ＴｓＯＨ
塩、ショウノウスルホン酸塩、ブロムショウノウスルホ
ン酸塩または酢酸塩として沈殿してもよい。
加水分解条件に依存して、酸付加塩の形、例えばＨＣｌ
塩として、ＨＢｒ塩、Ｈ２ＳＯ４塩、パラ−ＴｓＯＨ
塩、ショウノウスルホン酸塩、ブロムショウノウスルホ
ン酸塩または酢酸塩として沈殿してもよい。
【００３７】任意に、一般式（ＩＶ）（但し、Ｒ１およ
びＲ２は前記の意味を表わし、およびＲ３はＯＨを表わ
す）で示される化合物は、一般式Ｖ：
びＲ２は前記の意味を表わし、およびＲ３はＯＨを表わ
す）で示される化合物は、一般式Ｖ：
【００３８】
【化１３】
【００３９】［式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を表
わす］で示される化合物へと仕上げ清浄処理され、引続
き還元され、およびＲ３がＨである一般式（Ｉ）の化合
物へと加水分解されることができる。
わす］で示される化合物へと仕上げ清浄処理され、引続
き還元され、およびＲ３がＨである一般式（Ｉ）の化合
物へと加水分解されることができる。
【００４０】化合物ＩＶの脱水は、自体公知の方法(Hou
ben-Weyl “Methoden der Organischen Chemie”、第１
０／１巻、１２４７頁、第Ｅ１６ａ巻、２１１頁〜）で
行われてよい。すなわち、例えばＩＶ型のヒドロキシル
アミン化合物は、有機溶剤、例えば塩化メチレン、ピリ
ジン、エーテル中で、脱水剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、ＤＣＣまたはＰ２Ｏ５の存在下
に、空気遮断下（例えばＮ２−雰囲気またはアルゴン−
雰囲気下）、０〜１２０℃、有利に２０〜３０℃の温度
で攪拌され、かつ反応の終了後加工される。
ben-Weyl “Methoden der Organischen Chemie”、第１
０／１巻、１２４７頁、第Ｅ１６ａ巻、２１１頁〜）で
行われてよい。すなわち、例えばＩＶ型のヒドロキシル
アミン化合物は、有機溶剤、例えば塩化メチレン、ピリ
ジン、エーテル中で、脱水剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、ＤＣＣまたはＰ２Ｏ５の存在下
に、空気遮断下（例えばＮ２−雰囲気またはアルゴン−
雰囲気下）、０〜１２０℃、有利に２０〜３０℃の温度
で攪拌され、かつ反応の終了後加工される。
【００４１】次に仕上げ清浄処理生成物Ｖは、前述のよ
うに還元条件下および配置変換下に、Ｒ３がＨである本
来のＩＶ型の光学対掌体へと移行されてよい。還元は、
既に記載された、Ｒ３がＯＨであるＩＶ型の化合物か
ら、Ｒ３がＨであるＩＶへの還元と同様に実施されてよ
い。好ましくは、２５℃および常圧でエタノール中Ｐｄ
（ＯＨ２）／Ｃを用いた接触水素添加である（B.トロス
ト(Trost)、I.フレミング(Fleming)、Compr. Org. Sy
n., 第８巻、“Reductions”、Pergamon Press,オクス
フォード １９９１）。
うに還元条件下および配置変換下に、Ｒ３がＨである本
来のＩＶ型の光学対掌体へと移行されてよい。還元は、
既に記載された、Ｒ３がＯＨであるＩＶ型の化合物か
ら、Ｒ３がＨであるＩＶへの還元と同様に実施されてよ
い。好ましくは、２５℃および常圧でエタノール中Ｐｄ
（ＯＨ２）／Ｃを用いた接触水素添加である（B.トロス
ト(Trost)、I.フレミング(Fleming)、Compr. Org. Sy
n., 第８巻、“Reductions”、Pergamon Press,オクス
フォード １９９１）。
【００４２】引き続く、Ｒ３がＨであるＩＶの光学対掌
体から、Ｒ３がＨであるＩ型の化合物への加水分解は、
前述と同様に行われる。
体から、Ｒ３がＨであるＩ型の化合物への加水分解は、
前述と同様に行われる。
【００４３】その上、国際公開番号ＷＯ ９７／１０２
０３中に記載されたように、Ｒ３がＯＨであるＩＶ型の
化合物：
０３中に記載されたように、Ｒ３がＯＨであるＩＶ型の
化合物：
【００４４】
【化１４】
【００４５】は、さらにニトロンへと酸化され、かつ新
たに求核試薬と後反応できるようにされることが可能で
ある。すなわち後反応工程中に、一般式ＩＶの光学活性
α、α−ジ置換されたアミノ酸誘導体が得られる。
たに求核試薬と後反応できるようにされることが可能で
ある。すなわち後反応工程中に、一般式ＩＶの光学活性
α、α−ジ置換されたアミノ酸誘導体が得られる。
【００４６】こうして得られたα、α−ジアルキル誘導
体の後反応は、前述の方法と同様に行われる。
体の後反応は、前述の方法と同様に行われる。
【００４７】一般式（ＩＩ）の化合物の製造は、国際公
開番号ＷＯ ９７／１０２０３中に記載されているが、
しかし、より有利には塩化炭化水素含有溶剤およびハロ
ゲン含有芳香族過酸、例えばアルコール中に３−クロル
ペルオキソ安息鉱酸の回避下に、ＭＭＰＰ（モノペルオ
キシフタル酸−マグネシウム塩）の使用下、または過酸
化水素を用いて、メチルトリオキソレニウム（ＭｅＲｅ
Ｏ３）の触媒量の存在下に実施されてよい。
開番号ＷＯ ９７／１０２０３中に記載されているが、
しかし、より有利には塩化炭化水素含有溶剤およびハロ
ゲン含有芳香族過酸、例えばアルコール中に３−クロル
ペルオキソ安息鉱酸の回避下に、ＭＭＰＰ（モノペルオ
キシフタル酸−マグネシウム塩）の使用下、または過酸
化水素を用いて、メチルトリオキソレニウム（ＭｅＲｅ
Ｏ３）の触媒量の存在下に実施されてよい。
【００４８】ヒドラジン（ＩＩＩ）は当業者に公知の方
法で製造されてよい(Houben-Weyl、第Ｅ１６ａ巻、４２
５頁〜、D.クラーマン(Klamann)編集およびＸ／２、１
頁〜、E.ミュラー(Muller)編集）。
法で製造されてよい(Houben-Weyl、第Ｅ１６ａ巻、４２
５頁〜、D.クラーマン(Klamann)編集およびＸ／２、１
頁〜、E.ミュラー(Muller)編集）。
【００４９】構造型ＩＩの化合物の、一般式ＩＶの化合
物への変換は、モノ置換されたヒドラジンＩＩＩの添加
下に、例えば酸化剤の存在下に行われる。ジアステレオ
マー純粋の化合物ＩＶは、清浄化後、結晶化、蒸留また
はカラムクロマトグラフィーによって、９６％までの収
率で生じる。
物への変換は、モノ置換されたヒドラジンＩＩＩの添加
下に、例えば酸化剤の存在下に行われる。ジアステレオ
マー純粋の化合物ＩＶは、清浄化後、結晶化、蒸留また
はカラムクロマトグラフィーによって、９６％までの収
率で生じる。
【００５０】このため、構造型ＩＩの化合物は有機溶剤
中、例えばトルオール、酢酸エステル、エーテル、アル
コール等の中に溶解され、かつ好ましくは室温で、モノ
置換されたヒドラジンＩＩＩ ３〜６当量および酸化剤
３〜６当量が添加される。
中、例えばトルオール、酢酸エステル、エーテル、アル
コール等の中に溶解され、かつ好ましくは室温で、モノ
置換されたヒドラジンＩＩＩ ３〜６当量および酸化剤
３〜６当量が添加される。
【００５１】二者択一的に、ヒドラジンＩＩＩはヒドラ
ジン酸化合物から、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムまたはトリエチルアミンによって、その場
で遊離されることができる。
ジン酸化合物から、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムまたはトリエチルアミンによって、その場
で遊離されることができる。
【００５２】窒素発生が減少することで容易に判明され
うるが、反応の終了後、使用される酸化剤に応じて、固
体の残滓は簡単に濾別されるか、もしくは水性に加工さ
れる（相応する有機溶剤を有する水相の分離および抽
出、および収集された有機相の乾燥）。粗製生成物の清
浄化は、再結晶化、蒸留またはカラムクロマトグラフィ
ーによって行われる。
うるが、反応の終了後、使用される酸化剤に応じて、固
体の残滓は簡単に濾別されるか、もしくは水性に加工さ
れる（相応する有機溶剤を有する水相の分離および抽
出、および収集された有機相の乾燥）。粗製生成物の清
浄化は、再結晶化、蒸留またはカラムクロマトグラフィ
ーによって行われる。
【００５３】選択される出発材料に応じて、このように
意図されたＬ−α−ヒドロキシルアミノ酸誘導体または
Ｌ−α−アミノ酸誘導体、またはＤ−α−ヒドロキシル
アミノ酸誘導体またはＤ−α−アミノ酸誘導体を得るこ
とができる。
意図されたＬ−α−ヒドロキシルアミノ酸誘導体または
Ｌ−α−アミノ酸誘導体、またはＤ−α−ヒドロキシル
アミノ酸誘導体またはＤ−α−アミノ酸誘導体を得るこ
とができる。
【００５４】有利には（−）メントールから出発して、
相応するＬ−α−ヒドロキシルアミノ酸／Ｌ−α−アミ
ノ酸もしくはそれらの誘導体が得られ、および光学対掌
体（＋）メントールから出発して、相応するＤ−α−ヒ
ドロキシルアミノ酸／Ｄ−α−アミノ酸もしくはそれら
の誘導体が得られる。＊を有する一般式ＩＩおよびＩＩ
Ｉの化合物のシクロヘキサン断片中で不斉の炭素の特徴
づけは、この場合、選択される出発材料（−）メントー
ルまたは（＋）メントールに応じて、６Ｓ、９Ｒまたは
６Ｒ、９Ｓ配置の立体中心であることを明らかにすべき
である。ＩＶ中の他の不斉中心の明白かつ完全な配置
は、出発物質の選択から判明する。すなわち、ＩＶ中の
アミノ酸成分のα−Ｃ−原子での中心は、シクロヘキサ
ン環の配置によって明白に確定される。
相応するＬ−α−ヒドロキシルアミノ酸／Ｌ−α−アミ
ノ酸もしくはそれらの誘導体が得られ、および光学対掌
体（＋）メントールから出発して、相応するＤ−α−ヒ
ドロキシルアミノ酸／Ｄ−α−アミノ酸もしくはそれら
の誘導体が得られる。＊を有する一般式ＩＩおよびＩＩ
Ｉの化合物のシクロヘキサン断片中で不斉の炭素の特徴
づけは、この場合、選択される出発材料（−）メントー
ルまたは（＋）メントールに応じて、６Ｓ、９Ｒまたは
６Ｒ、９Ｓ配置の立体中心であることを明らかにすべき
である。ＩＶ中の他の不斉中心の明白かつ完全な配置
は、出発物質の選択から判明する。すなわち、ＩＶ中の
アミノ酸成分のα−Ｃ−原子での中心は、シクロヘキサ
ン環の配置によって明白に確定される。
【００５５】この場合、（−）メントールもしくは
（＋）メントールは、文献で自体公知の方法(Houben-We
yl “Methoden der Organischen Chemie”、第７／２ａ
巻、７２４頁)で、酸化によって、相応する（−）メン
トールもしくは（＋）メントールへと移行される。
（＋）メントールは、文献で自体公知の方法(Houben-We
yl “Methoden der Organischen Chemie”、第７／２ａ
巻、７２４頁)で、酸化によって、相応する（−）メン
トールもしくは（＋）メントールへと移行される。
【００５６】ここで提唱されるニトロン（ＩＩ）へのラ
ジカル付加は、引き続き水素添加を行う従来公知のラジ
カル付加と異なって、例えば光学活性ｔ−ロイシンの効
率のよい合成を可能にする。約１反応工程の連続反応短
縮にともなって、国際公開番号ＷＯ ９７／１０２０３
のラジカル付加と比較して、本発明の反応は本質的に高
い収率で進行する。同様に、国際公開番号ＷＯ ９７／
１０２０３中に記載された水素化アルミニウムリチウム
を用いた、置換されたニトロン（ＩＩ）の還元の場合の
ような、反応温度制御のための冷却は全く必要とされな
い。ラジカルを製造するための酸化剤の幅広い変動によ
って、有利には、公知の変法に反して、重金属が不用で
あることができる。
ジカル付加は、引き続き水素添加を行う従来公知のラジ
カル付加と異なって、例えば光学活性ｔ−ロイシンの効
率のよい合成を可能にする。約１反応工程の連続反応短
縮にともなって、国際公開番号ＷＯ ９７／１０２０３
のラジカル付加と比較して、本発明の反応は本質的に高
い収率で進行する。同様に、国際公開番号ＷＯ ９７／
１０２０３中に記載された水素化アルミニウムリチウム
を用いた、置換されたニトロン（ＩＩ）の還元の場合の
ような、反応温度制御のための冷却は全く必要とされな
い。ラジカルを製造するための酸化剤の幅広い変動によ
って、有利には、公知の変法に反して、重金属が不用で
あることができる。
【００５７】記載されたイオン法と比較して、殊に立体
的に要求の多い基の場合に、ラジカル付加の高い収量が
指摘されることができる。ｔ−ブチル基の場合、４０％
から９６％を上回る収量への上昇が判明しており、同一
の高さのジアステレオ選択性の場合にも、同様である。
的に要求の多い基の場合に、ラジカル付加の高い収量が
指摘されることができる。ｔ−ブチル基の場合、４０％
から９６％を上回る収量への上昇が判明しており、同一
の高さのジアステレオ選択性の場合にも、同様である。
【００５８】複雑な反応技術、例えば水の遮断、低い反
応温度および取り扱い困難な金属有機試薬は、完全に不
用であってよい。それに代わって、反応条件、溶剤なら
びに使用される酸化剤は、広い範囲内で自由に選択可能
である。ヒドラジンを電気化学的に酸化する場合、むし
ろ塩形成が最小化されることができる。全ての公知の副
生成物、例えば窒素、アルカン、硫酸カリウム等は、工
業的規模では懸念のない取り扱われるべき反応生成物で
ある。
応温度および取り扱い困難な金属有機試薬は、完全に不
用であってよい。それに代わって、反応条件、溶剤なら
びに使用される酸化剤は、広い範囲内で自由に選択可能
である。ヒドラジンを電気化学的に酸化する場合、むし
ろ塩形成が最小化されることができる。全ての公知の副
生成物、例えば窒素、アルカン、硫酸カリウム等は、工
業的規模では懸念のない取り扱われるべき反応生成物で
ある。
【００５９】使用されるエダクトは、商業的に得られる
か、または簡単に合成可能である。
か、または簡単に合成可能である。
【００６０】“アルキル”の呼称は、“直鎖”ならびに
“分枝鎖状”アルキル基であると理解されてよい。“直
鎖アルキル基”の呼称は、例えば、基例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシルであると理解され、“分枝鎖状アルキル基”と
は基、例えばイソプロピル、ネオペンチルまたは第３ブ
チルであると理解されてよい。ハロゲンの呼称は、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。“アルコキシ
基”の呼称は、基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは
ペントキシならびにこれらの可能な結合異性体を表わ
す。
“分枝鎖状”アルキル基であると理解されてよい。“直
鎖アルキル基”の呼称は、例えば、基例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシルであると理解され、“分枝鎖状アルキル基”と
は基、例えばイソプロピル、ネオペンチルまたは第３ブ
チルであると理解されてよい。ハロゲンの呼称は、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。“アルコキシ
基”の呼称は、基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは
ペントキシならびにこれらの可能な結合異性体を表わ
す。
【００６１】
【実施例】次の例につき、本発明を詳説する： Ａ）マグネシウムモノペルオキシフタル酸、ＭＭＰＰ、
使用下での一般式ＩＩの化合物への酸化 国際公開番号ＷＯ ９７／１０２０３のＩＩ型の化合物
（０.６６モル）を、ＥｔＯＨ（工業的）２.５０リット
ルと蒸留したＨ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５：１）０.５０リット
ルとからなる混合物中に予め装入し、かつ攪拌下および
連続添加下に、中実スクリューを介してマグネシウムモ
ノペルオキシフタル酸ヘキサヒドレート（８５％）４０
３ｇ（０.７７４モル）を３５〜４５℃の温度、１.５時
間でゆっくり添加する。ＧＣ分析によって、既に７０％
の所望の最終生成物への変換が判明する。ＤＣ分析は、
相応するヒドロキシルアミンを中間生成物として示し、
かつそれ以外のエダクトは認識されない。懸濁液を、４
５℃以下で１晩攪拌する。ヨウ素−澱粉−紙は、スピー
ドテスターとして有効な酸素の存在または不在を表示す
る。反応の完了後、過剰の酸化剤を、全Ｎａ２ＳＯ３溶
液を用いて還元し、かつ反応溶液を乾燥物になるまで真
空中で蒸発濃縮する。引続き、残滓をジエチルエーテル
／５％のＮａＯＨ中に取り、相を分離し、かつさらに２
回ジエチルエーテルを用いて抽出する。合わせた有機相
を、それぞれ１回、全ＮａＨＣＯ３溶液および全ＮａＣ
ｌ溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、および
蒸発濃縮する。
使用下での一般式ＩＩの化合物への酸化 国際公開番号ＷＯ ９７／１０２０３のＩＩ型の化合物
（０.６６モル）を、ＥｔＯＨ（工業的）２.５０リット
ルと蒸留したＨ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５：１）０.５０リット
ルとからなる混合物中に予め装入し、かつ攪拌下および
連続添加下に、中実スクリューを介してマグネシウムモ
ノペルオキシフタル酸ヘキサヒドレート（８５％）４０
３ｇ（０.７７４モル）を３５〜４５℃の温度、１.５時
間でゆっくり添加する。ＧＣ分析によって、既に７０％
の所望の最終生成物への変換が判明する。ＤＣ分析は、
相応するヒドロキシルアミンを中間生成物として示し、
かつそれ以外のエダクトは認識されない。懸濁液を、４
５℃以下で１晩攪拌する。ヨウ素−澱粉−紙は、スピー
ドテスターとして有効な酸素の存在または不在を表示す
る。反応の完了後、過剰の酸化剤を、全Ｎａ２ＳＯ３溶
液を用いて還元し、かつ反応溶液を乾燥物になるまで真
空中で蒸発濃縮する。引続き、残滓をジエチルエーテル
／５％のＮａＯＨ中に取り、相を分離し、かつさらに２
回ジエチルエーテルを用いて抽出する。合わせた有機相
を、それぞれ１回、全ＮａＨＣＯ３溶液および全ＮａＣ
ｌ溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、および
蒸発濃縮する。
【００６２】ＮＭＲ−原料スペクトルは、Ｒ１がＭｅで
ある一般式ＩＩの化合物の場合、原料生成物の既に高い
純度（ＧＣ％：９８.７）を示し、この原料生成物は１
４６ｇ（９３％）に、無色結晶質に単離される。これは
ジエチルエーテルから再結晶されることができる。融
点：１２５℃ Ｂ）過酸化水素および触媒量のメチルトリオキシレニウ
ム、ＭＴＯ、使用下での式ＩＩの化合物への酸化 国際公開番号ＷＯ ９７／１０２０３のＩＩ型の化合物
（０.９０ミリモル）を、ＥｔＯＨ（工業的）２０ミリ
リットル中に予め装入し、かつ攪拌下に３５％のＨ２Ｏ
２水溶液０.３５ｇ≡０.３１ミリリットル（３.６０ミ
リモル）およびメチルトリオキシレニウム９ｍｇ（０.
０３６ミリモル≡４モル％）を室温で添加する。これを
室温で１晩攪拌する。反応の完了後（ヨウ素−澱粉−紙
は完了を表示する）、過剰の酸化剤を還元するため、全
Ｎａ２ＳＯ３溶液を添加する。シリカゲル−フラッシュ
−カラムを介して溶出することによって、ＭＴＯを吸収
法により除去する。それぞれＥｔＯＨ １５ミリリット
ルを用いて２回後洗浄する。溶出液を乾燥物になるまで
真空中で蒸発濃縮し、かつジエチルエーテル／Ｈ２Ｏ中
に取り込む。水相をさらに２回ジエチルエーテル１５ミ
リリットルを用いて抽出し、合わせた有機相を、全Ｎａ
Ｃｌ溶液を用いて洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥し、およ
び真空中で乾燥物になるまで蒸発濃縮する。
ある一般式ＩＩの化合物の場合、原料生成物の既に高い
純度（ＧＣ％：９８.７）を示し、この原料生成物は１
４６ｇ（９３％）に、無色結晶質に単離される。これは
ジエチルエーテルから再結晶されることができる。融
点：１２５℃ Ｂ）過酸化水素および触媒量のメチルトリオキシレニウ
ム、ＭＴＯ、使用下での式ＩＩの化合物への酸化 国際公開番号ＷＯ ９７／１０２０３のＩＩ型の化合物
（０.９０ミリモル）を、ＥｔＯＨ（工業的）２０ミリ
リットル中に予め装入し、かつ攪拌下に３５％のＨ２Ｏ
２水溶液０.３５ｇ≡０.３１ミリリットル（３.６０ミ
リモル）およびメチルトリオキシレニウム９ｍｇ（０.
０３６ミリモル≡４モル％）を室温で添加する。これを
室温で１晩攪拌する。反応の完了後（ヨウ素−澱粉−紙
は完了を表示する）、過剰の酸化剤を還元するため、全
Ｎａ２ＳＯ３溶液を添加する。シリカゲル−フラッシュ
−カラムを介して溶出することによって、ＭＴＯを吸収
法により除去する。それぞれＥｔＯＨ １５ミリリット
ルを用いて２回後洗浄する。溶出液を乾燥物になるまで
真空中で蒸発濃縮し、かつジエチルエーテル／Ｈ２Ｏ中
に取り込む。水相をさらに２回ジエチルエーテル１５ミ
リリットルを用いて抽出し、合わせた有機相を、全Ｎａ
Ｃｌ溶液を用いて洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥し、およ
び真空中で乾燥物になるまで蒸発濃縮する。
【００６３】Ｒ１がＭｅであるＩＩの場合、無色の結晶
質固体が、粗製生成物として１９５ｍｇ（９２％）で得
られる。
質固体が、粗製生成物として１９５ｍｇ（９２％）で得
られる。
【００６４】Ｃ）（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）−３−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１，９
−ジメチル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−
２−オン製造例での、構造型ＩＩの化合物のＩＶ型化合
物への変換 トルオール１０００ｍｌ中にＩＩ（Ｒ１はＭｅ）５０.
０ｇ（０.２１モル）、水１０００ｍｌペルオキソ二硫
酸カリウム３４０.６ｇ（１.２６モル）と１０％の苛性
ソーダ液１０００ｍｌ中にｔ−ブチルヒドラジンヒドロ
クロリド１５７ｇ（１.２６モル）とからなる溶液それ
ぞれ１００ｍｌを、４リットルの多口フラスコ中に入
れ、かつ強力に攪拌する。引続き、３０分ごとに、さら
に３つの溶液１００ｍｌずつを同時に添加し、この場
合、反応制御として、その都度使用する窒素発生に注目
する。最終添加から３０分後、有機相を分離し、かつ水
相を２回トルオール約３００ｍｌを用いて洗浄する。合
わせた有機相を、さらに２回水を用いて洗浄し、かつ硫
酸ナトリウムを用いて乾燥する。真空中で溶剤除去後、
軽く黄色に着色した粗製生成物５３.４ｇ（収率：８５.
８％）が得られ、この粗製生成物はＮＭＲ−スペクトル
によれば純粋で存在する。
−ブチル−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１，９
−ジメチル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−
２−オン製造例での、構造型ＩＩの化合物のＩＶ型化合
物への変換 トルオール１０００ｍｌ中にＩＩ（Ｒ１はＭｅ）５０.
０ｇ（０.２１モル）、水１０００ｍｌペルオキソ二硫
酸カリウム３４０.６ｇ（１.２６モル）と１０％の苛性
ソーダ液１０００ｍｌ中にｔ−ブチルヒドラジンヒドロ
クロリド１５７ｇ（１.２６モル）とからなる溶液それ
ぞれ１００ｍｌを、４リットルの多口フラスコ中に入
れ、かつ強力に攪拌する。引続き、３０分ごとに、さら
に３つの溶液１００ｍｌずつを同時に添加し、この場
合、反応制御として、その都度使用する窒素発生に注目
する。最終添加から３０分後、有機相を分離し、かつ水
相を２回トルオール約３００ｍｌを用いて洗浄する。合
わせた有機相を、さらに２回水を用いて洗浄し、かつ硫
酸ナトリウムを用いて乾燥する。真空中で溶剤除去後、
軽く黄色に着色した粗製生成物５３.４ｇ（収率：８５.
８％）が得られ、この粗製生成物はＮＭＲ−スペクトル
によれば純粋で存在する。
【００６５】シクロヘキサンから再結晶することによっ
て、無色の結晶４３.４ｇ（０.１４７モル）が得られる
（収率：６９.９％）。
て、無色の結晶４３.４ｇ（０.１４７モル）が得られる
（収率：６９.９％）。
【００６６】後結晶化後の全収量：４８ｇ（７７.２
％）
％）
【００６７】
【表１】
【００６８】Ｄ）一般式ＩＩの化合物の電気化学的ラジ
カルアルキル化 ＩＩ型（Ｒ１はＭｅ）の化合物１.０ｇ（４.２０ミリモ
ル）を、酢酸エチルエステル（工業的）５０ミリリット
ル中に予め装入し、かつｔ−ブチルヒドラジンヒドロク
ロリド５００ｍｇ（４.００ミリモル）、ならびにＭｅ
ＯＨ５ミリリットル中にＮａＯＨ５００ｍｇ（１２.５
０ミリモル）を添加する。電気分解を、分割されていな
い小室内で実施する。電極としては、炭素棒陽極（約６
ｃｍ２）および炭素棒−陰極（約６ｃｍ２）が使用され
る。作業電極（陽極）では、ｖｓ．Ａｇ／ＡｇＣｌ／Ｋ
Ｃｌ少なくとも５５０ｍＶ〜最大で１０００ｍＶの電位
が使用される。
カルアルキル化 ＩＩ型（Ｒ１はＭｅ）の化合物１.０ｇ（４.２０ミリモ
ル）を、酢酸エチルエステル（工業的）５０ミリリット
ル中に予め装入し、かつｔ−ブチルヒドラジンヒドロク
ロリド５００ｍｇ（４.００ミリモル）、ならびにＭｅ
ＯＨ５ミリリットル中にＮａＯＨ５００ｍｇ（１２.５
０ミリモル）を添加する。電気分解を、分割されていな
い小室内で実施する。電極としては、炭素棒陽極（約６
ｃｍ２）および炭素棒−陰極（約６ｃｍ２）が使用され
る。作業電極（陽極）では、ｖｓ．Ａｇ／ＡｇＣｌ／Ｋ
Ｃｌ少なくとも５５０ｍＶ〜最大で１０００ｍＶの電位
が使用される。
【００６９】電気分解の進行中、それぞれ２４時間ごと
に３回、さらにｔ−ブチルヒドラジンヒドロクロリド５
００ｍｇ、ならびにＭｅＯＨ５ミリリットル中にＮａＯ
Ｈ５００ｍｇを添加する。反応の完了後、沈殿したＮａ
Ｃｌを吸引濾過する。有機相をＨ２Ｏを用いて洗浄し、
かつ溶剤を真空中で除去する。シクロヘキサン：酢酸エ
チルエステルの２：１混合物を有するシリカゲル−カラ
ムを介して、溶出する。真空中で乾燥物になるまで蒸発
濃縮した後、無色結晶質の固体１０５０ｍｇ（８７.５
％）が得られる。
に３回、さらにｔ−ブチルヒドラジンヒドロクロリド５
００ｍｇ、ならびにＭｅＯＨ５ミリリットル中にＮａＯ
Ｈ５００ｍｇを添加する。反応の完了後、沈殿したＮａ
Ｃｌを吸引濾過する。有機相をＨ２Ｏを用いて洗浄し、
かつ溶剤を真空中で除去する。シクロヘキサン：酢酸エ
チルエステルの２：１混合物を有するシリカゲル−カラ
ムを介して、溶出する。真空中で乾燥物になるまで蒸発
濃縮した後、無色結晶質の固体１０５０ｍｇ（８７.５
％）が得られる。
【００７０】Ｅ）（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）−３−ｔ
−ブチル−６−イソプロピル−４，９−ジメチル−１，
４−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン−ヒドロ
クロリドの製造 一般式ＩＶの化合物（Ｒ１はＭｅ、Ｒ２はｔＢｕ、Ｒ３
はＯＨ）４３.４ｇ（０.１４７モル）を、エタノール２
００ｍｌ中に溶解し、かつ１.５ＮのＨＣｌ溶液２００
ｍｌおよびＰｄ／Ｃ触媒２０ｇを添加する。フラスコを
短く排気し、水素を用いてガス処理し、かつ懸濁液を３
日間攪拌する。引続き、触媒を濾別し、かつ１ＮのＨＣ
ｌおよびエタノールを用いて数回強力に洗浄する。収集
した濾液を回転導入し、かつ無色で軽く湿った粗製生成
物４９.４ｇが得られ（収率：１０６％）、この粗製生
成物はＮＭＲ−スペクトルによれば純粋で存在する。
−ブチル−６−イソプロピル−４，９−ジメチル−１，
４−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン−ヒドロ
クロリドの製造 一般式ＩＶの化合物（Ｒ１はＭｅ、Ｒ２はｔＢｕ、Ｒ３
はＯＨ）４３.４ｇ（０.１４７モル）を、エタノール２
００ｍｌ中に溶解し、かつ１.５ＮのＨＣｌ溶液２００
ｍｌおよびＰｄ／Ｃ触媒２０ｇを添加する。フラスコを
短く排気し、水素を用いてガス処理し、かつ懸濁液を３
日間攪拌する。引続き、触媒を濾別し、かつ１ＮのＨＣ
ｌおよびエタノールを用いて数回強力に洗浄する。収集
した濾液を回転導入し、かつ無色で軽く湿った粗製生成
物４９.４ｇが得られ（収率：１０６％）、この粗製生
成物はＮＭＲ−スペクトルによれば純粋で存在する。
【００７１】Ｆ）Ｌ−ｔ−ロイシン−メチルアミド−ヒ
ドロクロリドの遊離 試験Ｅから得られる生成物４９.４ｇを、１ＮのＨＣｌ
１２００ｍｌおよび酢酸１５０ｍｌ中に懸濁し、かつ
還流下に１２時間沸騰させる。真空中で溶剤の除去後、
無色の固体２５.６ｇ（０.１４２モル）が得られ（収
率：９６.５％）、これはＮＭＲ−スペクトルによれば
純粋で存在する。ｅｅ値は９９.５％である。
ドロクロリドの遊離 試験Ｅから得られる生成物４９.４ｇを、１ＮのＨＣｌ
１２００ｍｌおよび酢酸１５０ｍｌ中に懸濁し、かつ
還流下に１２時間沸騰させる。真空中で溶剤の除去後、
無色の固体２５.６ｇ（０.１４２モル）が得られ（収
率：９６.５％）、これはＮＭＲ−スペクトルによれば
純粋で存在する。ｅｅ値は９９.５％である。
【００７２】
【発明の効果】この方法の本質的な利点は、出発物質
（＋）メントールならびに（−）メントールが商業的
に、好都合かつ同様の価格で問題なく得られることであ
る。
（＋）メントールならびに（−）メントールが商業的
に、好都合かつ同様の価格で問題なく得られることであ
る。
【００７３】この新規の方法は、公知の方法に対して、
一般型Ｉの化合物をより簡単かつ迅速に製造できる、新
規の反応の実施を可能にする。
一般型Ｉの化合物をより簡単かつ迅速に製造できる、新
規の反応の実施を可能にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ２５Ｂ 3/00 Ｃ２５Ｂ 3/00 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 235/02 Ｃ０７Ｄ 235/02 Ｅ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ハンス−ヨーゼフ アルテンバッハ ドイツ連邦共和国 ヴッペルタール フェ ルディナント−シュライ−シュトラーセ 36 (72)発明者 ミヒャエル キルシュバウム ドイツ連邦共和国 ヴッペルタール アウ グスタシュトラーセ 78 (72)発明者 ミヒャエル−ゴットフリート ハーン ドイツ連邦共和国 ケルン レミギウスシ ュトラーセ 30 (72)発明者 ミーケ ジークフリート パウル マット ホイス ドイツ連邦共和国 ヴッペルタール シラ ーシュトラーセ 18エフ (72)発明者 アンドレアス ライナー ヘルマン ドイツ連邦共和国 ヴッペルタール キー ゼルシュトラーセ 27
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、＊は不斉中心を表わし、ＸはＯまたはＮＨを表
わし、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルま
たは（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシカルボニルメチルを表わ
し、およびＲ２はＨ；ヘテロ原子、例えばＮ、Ｐ、Ｏ、
ＳまたはＳｉを用いて中断されているか、または置換さ
れていてよく、この場合、ヘテロ原子自体は１回または
数回、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを用いて置換されていて
よい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニ
ル；（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化アルキル；ハロゲン；ア
リール、例えばナフチルまたはフェニル、但し、これら
は１回または数回（Ｃ １〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキ
シ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを用いて
置換されていてよい；アラルキル、例えば２−ナフチル
メチルまたはベンジルまたは１，１−フェネチルまたは
１，２−フェネチル、但し、これらは化合物の側で、１
回または数回（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ハ
ロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを用いて置換さ
れていてよい；ヘテロアラルキル、例えばＮ−保護され
た３−インドリルメチルを表わし、Ｒ３はＨ、ＯＨを表
す］で示されるエナンチオマー富化したアミノ酸および
アミノ酸誘導体またはその酸付加塩を、一般式（Ｉ
Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ｒ１は前記の意味を表わす］で示されるジアス
テレオマー富化したニトロンから製造する方法におい
て、一般式（ＩＩ）のニトロンと、一般式（ＩＩＩ）： 【化３】 ［式中、Ｒ２は前記の意味を表わす］で示されるヒドラ
ジン誘導体とを、ラジカル開始剤の存在下、または電気
化学条件下に、一般式（ＩＶ）： 【化４】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を表わし、および
Ｒ３はＯＨを表わす］で示されるジアステレオマー富化
した化合物へと変換し、引続き、加水分解するか、また
はまず一般式（ＩＶ）（但し、Ｒ１およびＲ２は前記の
意味を表わし、およびＲ３はＨを表わす）で示される化
合物へと還元し、次に加水分解することを特徴とする、
エナンチオマー富化したアミノ酸、アミノ酸誘導体およ
びアミノ酸−酸付加塩の製造法。 - 【請求項２】 −７８℃〜＋１５０℃の温度でラジカル
置換を実施する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 溶剤としてトルオール／水からなる二相
系を使用する、請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 ラジカル開始剤として酸化剤、例えばペ
ルオキソ二硫酸ナトリウムまたはペルオキソ二硫酸カリ
ウム、ナトリウムペルカルボネートまたは過ホウ酸ナト
リウムを使用する、請求項１から３までのいずれか１項
記載の方法。 - 【請求項５】 Ｐｄ／Ｃを用いた接触水素添加により還
元を実施する、請求項１から４までのいずれか１項記載
の方法。 - 【請求項６】 加水分解を酸性化した溶剤中で実施す
る、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 Ｒ３がＨであるＩＶの場合に、加水分解
を塩酸水溶液中で実施する、請求項１から６までのいず
れか１項記載の方法。 - 【請求項８】 Ｒ３がＯＨであるＩＶの場合に、加水分
解をアルコール溶液中の塩酸を用いて実施する、請求項
１から７までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 加水分解後生じるメントンを再循環させ
る、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 一般式（ＩＩ）の化合物への酸化を、
マグネシウムモノペルオキシフタル酸（ＭＭＰＰ）を用
いて、またはメチルトリオキソレニウム（ＭｅＲｅ
Ｏ３）の使用下にＨ２Ｏ２の存在下で実施する、請求項
１記載の方法。 - 【請求項１１】 一般式（Ｉ）： 【化５】 ［式中、＊は不斉中心を表わし、ＸはＯまたはＮＨを表
わし、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルま
たは（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシカルボニルメチルを表わ
し、およびＲ２はＨ；ヘテロ原子、例えばＮ、Ｐ、Ｏ、
ＳまたはＳｉを用いて中断されているか、または置換さ
れていてよく、この場合、ヘテロ原子自体は１回または
数回、線状または分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを
用いて置換されていてよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化
アルキル；ハロゲン；アリール、例えばナフチルまたは
フェニル、但し、これらは１回または数回（Ｃ１〜
Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜
Ｃ３）アルコキシを用いて置換されていてよい；アラル
キル、例えば２−ナフチルメチルまたはベンジルまたは
１，１−フェネチルまたは１，２−フェネチル、但し、
これらは化合物の側で、１回または数回（Ｃ１〜Ｃ３）
アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）
アルコキシを用いて置換されていてよい；ヘテロアラル
キル、例えばＮ−保護された３−インドリルメチルを表
わし、Ｒ３はＨを表す］で示されるエナンチオマー富化
したアミノ酸または酸付加塩を製造する方法において、
一般式（ＩＶ）（但し、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を
表わし、およびＲ３はＯＨを表わす）で示される化合物
を製造し、一般式（Ｖ）： 【化６】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を表わす］で示さ
れる化合物へと仕上げ清浄処理し、引続き還元し、およ
び加水分解することを特徴とする、エナンチオマー富化
したアミノ酸または酸付加塩の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833853.8 | 1998-07-28 | ||
| DE19833853A DE19833853A1 (de) | 1998-07-28 | 1998-07-28 | Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren und Aminosäurederivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000086598A true JP2000086598A (ja) | 2000-03-28 |
Family
ID=7875520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11212480A Pending JP2000086598A (ja) | 1998-07-28 | 1999-07-27 | エナンチオマ―富化したアミノ酸、アミノ酸誘導体およびアミノ酸―酸付加塩の製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121487A (ja) |
| EP (1) | EP0976721A3 (ja) |
| JP (1) | JP2000086598A (ja) |
| DE (1) | DE19833853A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2992645B1 (fr) | 2012-07-02 | 2014-08-01 | Univ Claude Bernard Lyon | Nouveaux derives de pyrrolidine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19533617A1 (de) * | 1995-09-11 | 1997-03-13 | Degussa | Neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Aminosäuren und alpha-Aminosäure-Derivaten |
-
1998
- 1998-07-28 DE DE19833853A patent/DE19833853A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-07-20 EP EP99114037A patent/EP0976721A3/de not_active Withdrawn
- 1999-07-27 JP JP11212480A patent/JP2000086598A/ja active Pending
- 1999-07-28 US US09/361,711 patent/US6121487A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19833853A1 (de) | 2000-02-03 |
| EP0976721A2 (de) | 2000-02-02 |
| US6121487A (en) | 2000-09-19 |
| EP0976721A3 (de) | 2002-01-16 |
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