JP3315007B2 - ピリジルオキシブチニルアミン誘導体 - Google Patents
ピリジルオキシブチニルアミン誘導体Info
- Publication number
- JP3315007B2 JP3315007B2 JP13148194A JP13148194A JP3315007B2 JP 3315007 B2 JP3315007 B2 JP 3315007B2 JP 13148194 A JP13148194 A JP 13148194A JP 13148194 A JP13148194 A JP 13148194A JP 3315007 B2 JP3315007 B2 JP 3315007B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- pyridyloxy
- added
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Description
【０００１】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明はすぐれた胃酸分泌抑制作
用及び抗潰瘍作用を有するピリジルオキシ誘導体の重要
合成中間体であるピリジルオキシブチニルアミン誘導体
及びその酸付加塩に関する。
用及び抗潰瘍作用を有するピリジルオキシ誘導体の重要
合成中間体であるピリジルオキシブチニルアミン誘導体
及びその酸付加塩に関する。
【０００３】
【従来の技術】消化性潰瘍は、消化器粘膜に対する攻撃
因子と防御因子とのバランスが崩れることにより生ずる
といわれている。そこで、攻撃因子である胃酸分泌を抑
制することは、潰瘍の予防、治療に有用な方法となり得
る。従来、胃酸分泌を抑制するのに用いられる薬剤とし
て、抗コリン剤、シメチジン等のヒスタミンＨ2 受容体
拮抗剤が広く臨床に用いられている。抗コリン剤は、胃
腸管運動の抑制、口渇、散瞳、発汗抑制等の副作用を有
している。また、ヒスタミンＨ2 受容体拮抗剤のあるも
のは、望ましくない中枢作用、抗アンドロゲン作用等を
有し、長期投与による胃粘膜防御因子の低下が問題とさ
れ、投与中断後の潰瘍再発も見られる。再発は、防御因
子の低下によって起こると考えられることから、胃酸分
泌抑制作用と防御因子増強作用を併せ持つ薬剤の開発が
望まれている。本発明者等は、攻撃因子である胃酸分泌
を抑制し、一方、防御因子増強作用（細胞保護作用）を
有する抗潰瘍剤の開発を目指して、ピリジルオキシブテ
ニルアミド誘導体の合成とその薬理活性について研究を
行なった結果、すぐれた胃酸分泌抑制作用、抗潰瘍作用
及び防御因子増強作用を有する化合物として、以下のピ
リジルオキシブテニルアミド誘導体、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ
等を見出している。
因子と防御因子とのバランスが崩れることにより生ずる
といわれている。そこで、攻撃因子である胃酸分泌を抑
制することは、潰瘍の予防、治療に有用な方法となり得
る。従来、胃酸分泌を抑制するのに用いられる薬剤とし
て、抗コリン剤、シメチジン等のヒスタミンＨ2 受容体
拮抗剤が広く臨床に用いられている。抗コリン剤は、胃
腸管運動の抑制、口渇、散瞳、発汗抑制等の副作用を有
している。また、ヒスタミンＨ2 受容体拮抗剤のあるも
のは、望ましくない中枢作用、抗アンドロゲン作用等を
有し、長期投与による胃粘膜防御因子の低下が問題とさ
れ、投与中断後の潰瘍再発も見られる。再発は、防御因
子の低下によって起こると考えられることから、胃酸分
泌抑制作用と防御因子増強作用を併せ持つ薬剤の開発が
望まれている。本発明者等は、攻撃因子である胃酸分泌
を抑制し、一方、防御因子増強作用（細胞保護作用）を
有する抗潰瘍剤の開発を目指して、ピリジルオキシブテ
ニルアミド誘導体の合成とその薬理活性について研究を
行なった結果、すぐれた胃酸分泌抑制作用、抗潰瘍作用
及び防御因子増強作用を有する化合物として、以下のピ
リジルオキシブテニルアミド誘導体、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ
等を見出している。
【０００４】
【化２】
【０００５】しかしながら、これらの化合物の製造法は
工業的に十分なものは少なく、得られやすい原料を使用
し、簡易な操作を用いて、収率良く、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ
等を製造する方法が求められている。
工業的に十分なものは少なく、得られやすい原料を使用
し、簡易な操作を用いて、収率良く、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ
等を製造する方法が求められている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、ピリジ
ルオキシブテニルアミド誘導体の製法について、鋭意研
究を行なった結果、ピリジルオキシブチニルアミン誘導
体が、得られやすい原料を使用し、簡易な操作を用い
て、収率良く製造され、しかも簡易な操作を用いて、収
率良く、ピリジルオキシブテニルアミド誘導体に導くこ
とができるため、ピリジルオキシブテニルアミド誘導体
を製造するための重要合成中間体であることを見出し、
本発明を完成した。
ルオキシブテニルアミド誘導体の製法について、鋭意研
究を行なった結果、ピリジルオキシブチニルアミン誘導
体が、得られやすい原料を使用し、簡易な操作を用い
て、収率良く製造され、しかも簡易な操作を用いて、収
率良く、ピリジルオキシブテニルアミド誘導体に導くこ
とができるため、ピリジルオキシブテニルアミド誘導体
を製造するための重要合成中間体であることを見出し、
本発明を完成した。
【０００７】
【発明の構成】本発明のピリジルオキシブチニルアミン
誘導体は、一般式
誘導体は、一般式
【０００８】
【化３】
【０００９】を有する。
【００１０】上記式中、Ｒ1 は、３−７員環状アミノメ
チル基、ジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アミノ基メチル又は
シアノ基を示す。
チル基、ジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アミノ基メチル又は
シアノ基を示す。
【００１１】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1 の３−７
員環状アミノ部分は、例えば、アジリジノ、アゼチジ
ノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ基
であり得、好適には、ピロリジノ、ピペリジノ基であ
り、特に好適には、ピペリジノ基である。
員環状アミノ部分は、例えば、アジリジノ、アゼチジ
ノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ基
であり得、好適には、ピロリジノ、ピペリジノ基であ
り、特に好適には、ピペリジノ基である。
【００１２】Ｒ1 に含まれるＣ1 −Ｃ4 アルキル部分
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｓ−ブチル基であり得、好適には、メチル
又はエチル基である。
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｓ−ブチル基であり得、好適には、メチル
又はエチル基である。
【００１３】前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要
に応じて酸付加塩にすることができる。そのような塩と
しては、好適にはフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸
塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸と
の塩又はメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマール酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレ
イン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、アスパラギ
ン酸塩のようなアミノ酸塩などの有機酸との塩をあげる
ことができる。
に応じて酸付加塩にすることができる。そのような塩と
しては、好適にはフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸
塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸と
の塩又はメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマール酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレ
イン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、アスパラギ
ン酸塩のようなアミノ酸塩などの有機酸との塩をあげる
ことができる。
【００１４】前記一般式（Ｉ）において、好適には、
（１）Ｒ1 がピロリジノメチル、ピペリジノメチル、ジ
メチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル又はシアノ
基である化合物をあげることができる。さらに好適に
は、（２）Ｒ1 がピロリジノメチル、ピペリジノメチ
ル、ジメチルアミノメチル又はジエチルアミノメチル基
である化合物をあげることができる。さらにより好適に
は、（３）Ｒ1 がピロリジノメチル又はピペリジノメチ
ル基である化合物をあげることができる。特に好適に
は、（４）Ｒ1 がピペリジノメチル基である化合物をあ
げることができる。
（１）Ｒ1 がピロリジノメチル、ピペリジノメチル、ジ
メチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル又はシアノ
基である化合物をあげることができる。さらに好適に
は、（２）Ｒ1 がピロリジノメチル、ピペリジノメチ
ル、ジメチルアミノメチル又はジエチルアミノメチル基
である化合物をあげることができる。さらにより好適に
は、（３）Ｒ1 がピロリジノメチル又はピペリジノメチ
ル基である化合物をあげることができる。特に好適に
は、（４）Ｒ1 がピペリジノメチル基である化合物をあ
げることができる。
【００１５】本発明の代表的化合物としては、例えば、
次の表１に記載する化合物を例示することができる。な
お、略号は、以下の意味を示す。 Azi ：アジリジノ基 Aze ：アゼチジノ基 Et：エチル基 Me：メチル基 Pip ：ピペリジノ基 Pyr ：ピロリジノ基
次の表１に記載する化合物を例示することができる。な
お、略号は、以下の意味を示す。 Azi ：アジリジノ基 Aze ：アゼチジノ基 Et：エチル基 Me：メチル基 Pip ：ピペリジノ基 Pyr ：ピロリジノ基
【００１６】
【化４】
【００１７】
【表１】 ──────────────────────────────────── No. Ｒ1 ──────────────────────────────────── 1 PipCH2 2 PyrCH2 3 AziCH2 4 AzeCH2 5 Me2NCH2 6 Et2NCH2 7 MeEtNCH2 8 CN ──────────────────────────────────── 本発明の化合物（Ｉ）は、以下の方法に従って容易に製
造される。
造される。
【００１８】
【化５】
【００１９】上記式中、Ｒ1 は、前述したものと同意義
を示し、Ｒ2 は、水酸基の保護基を示し、Ｘは、ハロゲ
ン原子（好適には、塩素、臭素、沃素原子）を示す。
を示し、Ｒ2 は、水酸基の保護基を示し、Ｘは、ハロゲ
ン原子（好適には、塩素、臭素、沃素原子）を示す。
【００２０】Ｒ2 の水酸基の保護基は、有機化学の分野
で使用されるものなら特に制限されず、例えば、テトラ
ヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
チオピラニルのような環状エーテル基、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチ
ルジフェニルシリルのようなトリ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アリールシリル
基、メトキシメチル、メチルチオメチル、２，２，２−
トリクロロエトキシメチルのようなメトキシ、メチルチ
オ若しくはトリハロエトキシで置換されたメチル基、ベ
ンジル、ジフェニルメチルのようなアラルキル基であり
得、好適には、環状エーテル基（特に、テトラヒドロピ
ラニル基）、置換シリル基（特に、トリメチルシリル又
はt-ブチルジメチルシリル基）又はメトキシメチル基で
ある。
で使用されるものなら特に制限されず、例えば、テトラ
ヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
チオピラニルのような環状エーテル基、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチ
ルジフェニルシリルのようなトリ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アリールシリル
基、メトキシメチル、メチルチオメチル、２，２，２−
トリクロロエトキシメチルのようなメトキシ、メチルチ
オ若しくはトリハロエトキシで置換されたメチル基、ベ
ンジル、ジフェニルメチルのようなアラルキル基であり
得、好適には、環状エーテル基（特に、テトラヒドロピ
ラニル基）、置換シリル基（特に、トリメチルシリル又
はt-ブチルジメチルシリル基）又はメトキシメチル基で
ある。
【００２１】Ａ法は、化合物(I) を製造する方法であ
る。第Ａ１工程は、一般式(IV)を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、一般式（II）
を有する化合物を一般式 (III)を有する化合物と反応さ
せることによって達成される。
る。第Ａ１工程は、一般式(IV)を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、一般式（II）
を有する化合物を一般式 (III)を有する化合物と反応さ
せることによって達成される。
【００２２】使用される塩基は、例えば、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、
ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金
属アミドであり得、好適には、アルカリ金属水素化物で
ある。
ウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、
ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金
属アミドであり得、好適には、アルカリ金属水素化物で
ある。
【００２３】使用される不活性溶媒は、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニ
トリル類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類であり得、好適には、エーテル類である。
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニ
トリル類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類であり得、好適には、エーテル類である。
【００２４】反応温度は、通常、０℃乃至２００℃（好
適には、５０℃乃至１５０℃）であり、反応に要する時
間は、反応温度等によって異なるが通常、１時間乃至１
００時間（好適には、２０時間乃至６０時間）である。
反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応
混合物から採取することができる。例えば、適宜中和し
て、反応混合物から溶剤を留去すること又は、必要に応
じて、反応混合物から溶剤を留去した後、反応混合物を
水にあけ、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤
を留去することによって得ることができる。さらに、必
要に応じ、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグ
ラフィー等によって更に精製できる。
適には、５０℃乃至１５０℃）であり、反応に要する時
間は、反応温度等によって異なるが通常、１時間乃至１
００時間（好適には、２０時間乃至６０時間）である。
反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応
混合物から採取することができる。例えば、適宜中和し
て、反応混合物から溶剤を留去すること又は、必要に応
じて、反応混合物から溶剤を留去した後、反応混合物を
水にあけ、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤
を留去することによって得ることができる。さらに、必
要に応じ、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグ
ラフィー等によって更に精製できる。
【００２５】第Ａ２工程は、一般式(V) を有する化合物
を製造する工程で、化合物(IV)の水酸基の保護基を除去
することによって達成される。水酸基の保護基を除去す
る反応は、保護基の種類によって異なるが、有機化学の
分野で知られた通常の反応によって行われる。
を製造する工程で、化合物(IV)の水酸基の保護基を除去
することによって達成される。水酸基の保護基を除去す
る反応は、保護基の種類によって異なるが、有機化学の
分野で知られた通常の反応によって行われる。
【００２６】例えば、保護基がシリル基の場合には、不
活性溶剤中、相当する化合物を塩基（例えば、炭酸ナリ
ウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩等）、
酸（例えば、塩酸、硫酸のような鉱酸、酢酸、クエン酸
のようなカルボン酸等）又はフッ化物（例えば、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリドのようなアンモニウムフ
ルオリド等）と反応させることによって達成される。使
用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定
されず、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類又はメタノール、エタノール
のようなアルコール類であり得、好適には、アルコール
類である。反応温度は、通常、−２０℃乃至５０℃（好
適には、０℃乃至３０℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度等によって異なるが通常、５分間乃至５時
間（好適には、２０分間乃至２時間）である。
活性溶剤中、相当する化合物を塩基（例えば、炭酸ナリ
ウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩等）、
酸（例えば、塩酸、硫酸のような鉱酸、酢酸、クエン酸
のようなカルボン酸等）又はフッ化物（例えば、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリドのようなアンモニウムフ
ルオリド等）と反応させることによって達成される。使
用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定
されず、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類又はメタノール、エタノール
のようなアルコール類であり得、好適には、アルコール
類である。反応温度は、通常、−２０℃乃至５０℃（好
適には、０℃乃至３０℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度等によって異なるが通常、５分間乃至５時
間（好適には、２０分間乃至２時間）である。
【００２７】保護基が環状エーテル基又は置換されたメ
チル基の場合には、不活性溶剤中、相当する化合物を酸
と反応させることによって達成される。使用される酸
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸のような鉱酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸のような有機スルホン酸であり得、好適には、塩
酸、トルエンスルホン酸である。
チル基の場合には、不活性溶剤中、相当する化合物を酸
と反応させることによって達成される。使用される酸
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸のような鉱酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸のような有機スルホン酸であり得、好適には、塩
酸、トルエンスルホン酸である。
【００２８】使用される不活性溶媒は、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリ
ド、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、メタノール、エタノールのよう
なアルコール類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエ
ステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
又はアセトニトリルのようなニトリル類であり得、好適
には、ハロゲン化炭化水素類又はエステル類である。反
応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃（好適には、２
０℃乃至７０℃）であり、反応に要する時間は、反応温
度等によって異なるが通常、１５分間乃至５時間（好適
には、３０分間乃至２時間）である。
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリ
ド、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、メタノール、エタノールのよう
なアルコール類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエ
ステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
又はアセトニトリルのようなニトリル類であり得、好適
には、ハロゲン化炭化水素類又はエステル類である。反
応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃（好適には、２
０℃乃至７０℃）であり、反応に要する時間は、反応温
度等によって異なるが通常、１５分間乃至５時間（好適
には、３０分間乃至２時間）である。
【００２９】保護基がアラルキル基の場合には、不活性
溶剤中、相当する化合物を還元触媒の存在下、水素と反
応させることによって達成される。使用される還元触媒
は、例えば、酸化白金、白金黒、パラジウムー炭素、ロ
ジウムー炭素であり得、好適には、パラジウムー炭素で
ある。使用される水素圧は、通常常圧乃至３気圧であ
る。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特
に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、ジクロ
ロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコ
ール類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類又はア
セトニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、
アルコール類である。反応温度は、通常、−２０℃乃至
１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）であり、反応
に要する時間は、反応温度等によって異なるが通常、１
５分間乃至５時間（好適には、３０分間乃至２時間）で
ある。
溶剤中、相当する化合物を還元触媒の存在下、水素と反
応させることによって達成される。使用される還元触媒
は、例えば、酸化白金、白金黒、パラジウムー炭素、ロ
ジウムー炭素であり得、好適には、パラジウムー炭素で
ある。使用される水素圧は、通常常圧乃至３気圧であ
る。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特
に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、ジクロ
ロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコ
ール類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類又はア
セトニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、
アルコール類である。反応温度は、通常、−２０℃乃至
１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）であり、反応
に要する時間は、反応温度等によって異なるが通常、１
５分間乃至５時間（好適には、３０分間乃至２時間）で
ある。
【００３０】反応終了後、本工程の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取することができる。例え
ば、適宜中和して、反応混合物から溶剤を留去すること
又は、必要に応じて反応混合物から溶剤を留去した後、
反応混合物を水にあけ、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽
出液から溶剤を留去することによって得ることができ
る。さらに、必要に応じ、常法、例えば再結晶、再沈澱
又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
に従って反応混合物から採取することができる。例え
ば、適宜中和して、反応混合物から溶剤を留去すること
又は、必要に応じて反応混合物から溶剤を留去した後、
反応混合物を水にあけ、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽
出液から溶剤を留去することによって得ることができ
る。さらに、必要に応じ、常法、例えば再結晶、再沈澱
又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００３１】第Ａ３工程は、一般式(VI)を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中、縮合剤の存在下、化
合物(V) とフタルイミドを反応させることによって達成
される。
を製造する工程で、不活性溶剤中、縮合剤の存在下、化
合物(V) とフタルイミドを反応させることによって達成
される。
【００３２】使用される縮合剤は、例えば、アゾジカル
ボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカ
ルボン酸ジイソブチルのようなアゾジカルボン酸ジ（Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル）とトリフェニルホスフィン、トリト
リルホスフィンのようなトリアリールホスフィン；アゾ
ジカルボニルジメチルアミン、アゾジカルボニルジエチ
ルアミンアルミニウムのようなアゾジカルボニル（Ｃ1
−Ｃ4 アルキル）アミン；アゾジカルボニルピロリジ
ン、アゾジカルボニルピペリジン、アゾジカルボニルモ
ルホリンのようなアゾジカルボニル３−７員環状アミン
とトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ
プロピルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなト
リ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）ホスフィン；アルミニウム
トリメトキシド、アルミニウム トリエトキシド、アル
ミニウム トリ−ｔ−ブトキシドのようなアルミニウム
トリー（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシド）とラネーニッケル
であり得、好適には、アゾジカルボン酸ジエチルとトリ
フェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソブチルと
トリフェニルホスフィン、アゾジカルボニルピペリジン
とトリブチルホスフィン又はアルミニウム トリ−ｔ−
ブトキシドとラネーニッケルであり、特に好適には、ア
ゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンであ
る。
ボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカ
ルボン酸ジイソブチルのようなアゾジカルボン酸ジ（Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル）とトリフェニルホスフィン、トリト
リルホスフィンのようなトリアリールホスフィン；アゾ
ジカルボニルジメチルアミン、アゾジカルボニルジエチ
ルアミンアルミニウムのようなアゾジカルボニル（Ｃ1
−Ｃ4 アルキル）アミン；アゾジカルボニルピロリジ
ン、アゾジカルボニルピペリジン、アゾジカルボニルモ
ルホリンのようなアゾジカルボニル３−７員環状アミン
とトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ
プロピルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなト
リ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）ホスフィン；アルミニウム
トリメトキシド、アルミニウム トリエトキシド、アル
ミニウム トリ−ｔ−ブトキシドのようなアルミニウム
トリー（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシド）とラネーニッケル
であり得、好適には、アゾジカルボン酸ジエチルとトリ
フェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソブチルと
トリフェニルホスフィン、アゾジカルボニルピペリジン
とトリブチルホスフィン又はアルミニウム トリ−ｔ−
ブトキシドとラネーニッケルであり、特に好適には、ア
ゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンであ
る。
【００３３】使用される不活性溶媒は、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、酢酸エチル、酢酸プロピル、のようなエステル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルホスホロトリアミドのようなアミド類又はアセト
ニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、芳香
族炭化水素類（特に、トルエン）、エーテル類（特に、
テトラヒドロフラン）、アミド類（特に、ジメチルホル
ムアミド）またはエステル類（特に、酢酸エチル）であ
る。
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、酢酸エチル、酢酸プロピル、のようなエステル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルホスホロトリアミドのようなアミド類又はアセト
ニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、芳香
族炭化水素類（特に、トルエン）、エーテル類（特に、
テトラヒドロフラン）、アミド類（特に、ジメチルホル
ムアミド）またはエステル類（特に、酢酸エチル）であ
る。
【００３４】反応温度は、通常、−１０℃乃至５０℃
（好適には、０℃乃至３０℃）であり、反応に要する時
間は、反応温度等によって異なるが通常、３０分間乃至
２４時間（好適には、１時間乃至１５時間）である。反
応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混
合物から採取することができる。例えば、反応混合物か
ら溶剤を留去すること又は反応混合物を水にあけ、水不
溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去すること
によって得ることができる。さらに、必要に応じ、常
法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。
（好適には、０℃乃至３０℃）であり、反応に要する時
間は、反応温度等によって異なるが通常、３０分間乃至
２４時間（好適には、１時間乃至１５時間）である。反
応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混
合物から採取することができる。例えば、反応混合物か
ら溶剤を留去すること又は反応混合物を水にあけ、水不
溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去すること
によって得ることができる。さらに、必要に応じ、常
法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。
【００３５】第Ａ４工程は、化合物(I) を製造する工程
で、不活性溶剤中、化合物(VI)を塩基と処理することに
よって達成される。
で、不活性溶剤中、化合物(VI)を塩基と処理することに
よって達成される。
【００３６】使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物ま
たはエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、メ
チルヒドラジン、ヒドラジンのようなアミン類であり、
好適には、ヒドラジンである。
ウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物ま
たはエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、メ
チルヒドラジン、ヒドラジンのようなアミン類であり、
好適には、ヒドラジンである。
【００３７】使用される不活性溶媒は、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなア
ルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類または水であり得、好
適には、アルコール類である。また、アミン類を溶媒と
して、過剰に使用することもできる。
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなア
ルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類または水であり得、好
適には、アルコール類である。また、アミン類を溶媒と
して、過剰に使用することもできる。
【００３８】反応温度は、通常、−２０℃乃至１５０℃
（好適には、０℃乃至１００℃）であり、反応に要する
時間は、反応温度等によって異なるが通常、１０分間乃
至３０時間（好適には、３０分間乃至２４時間）であ
る。反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って
反応混合物から採取することができる。例えば、反応混
合物から溶剤を留去すること又は反応混合物を水にあ
け、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去
することによって得ることができる。さらに、必要に応
じ、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
（好適には、０℃乃至１００℃）であり、反応に要する
時間は、反応温度等によって異なるが通常、１０分間乃
至３０時間（好適には、３０分間乃至２４時間）であ
る。反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って
反応混合物から採取することができる。例えば、反応混
合物から溶剤を留去すること又は反応混合物を水にあ
け、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去
することによって得ることができる。さらに、必要に応
じ、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
【００３９】原料化合物(II)は、公知であるか、公知の
方法( 例えば、特開昭58-170779 号等) もしくはそれら
に類似した方法に従って製造される。また、原料化合物
(III) は、公知の方法［例えば、ヘルベチカ・キミカ・
アクタ，第６８巻，４０３頁（１９８５年）：Helv. Ch
im. Acta, 68, 403(1985) ］もしくはそれらに類似した
方法に従って製造される。
方法( 例えば、特開昭58-170779 号等) もしくはそれら
に類似した方法に従って製造される。また、原料化合物
(III) は、公知の方法［例えば、ヘルベチカ・キミカ・
アクタ，第６８巻，４０３頁（１９８５年）：Helv. Ch
im. Acta, 68, 403(1985) ］もしくはそれらに類似した
方法に従って製造される。
【００４０】
【発明の効果】本発明のピリジルオキシブチニルアミン
誘導体は、得られ易い原料および試薬を使用し、簡便な
操作を用いて、収率良く製造され、しかも以下に示すよ
うに、簡便な操作を用いて、収率良く、すぐれたヒスタ
ミンＨ2 拮抗作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜防御因子増
強作用及び抗潰瘍作用を有するピリジルオキシブテニル
アミド誘導体に導くことができるため、ピリジルオキシ
ブテニルアミド誘導体を製造するための中間体として有
用である。ピリジルオキシブテニルアミド誘導体は、以
下に示すように、化合物（Ｉ）を用いて容易に製造され
る。
誘導体は、得られ易い原料および試薬を使用し、簡便な
操作を用いて、収率良く製造され、しかも以下に示すよ
うに、簡便な操作を用いて、収率良く、すぐれたヒスタ
ミンＨ2 拮抗作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜防御因子増
強作用及び抗潰瘍作用を有するピリジルオキシブテニル
アミド誘導体に導くことができるため、ピリジルオキシ
ブテニルアミド誘導体を製造するための中間体として有
用である。ピリジルオキシブテニルアミド誘導体は、以
下に示すように、化合物（Ｉ）を用いて容易に製造され
る。
【００４１】
【化６】
【００４２】
【化７】
【００４３】
【化８】
【００４４】
【化９】
【００４５】上記式中、Ｘは、前述したものと同意義を
示し、Ｒ1aは、３−７員環状アミノ又はジ（Ｃ1 −Ｃ4
アルキル）アミノ基を示し、Ｒ3 は、ハロゲン原子（好
適には、塩素、臭素、沃素原子）又はＣ1 −Ｃ4 アルコ
キシカルボニル基（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシのアルキル部
分は、前述したものと同意義）を示し、Ｒ3aは、ハロゲ
ン原子を示し、Ｒ3bは、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
ル基を示し、Ｒ4 は、水素原子又はＣ2 −Ｃ5 アルカノ
イル基（アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル基、好適には、アセチル、プロピオニル
基）を示し、Ｒ5 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル部分は、前述したもの
と同意義）、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていて
もよいフェニル基（好適には、メチル、メトキシ、フル
オロ又はクロロで置換されていてもよいフェニル基、特
に好適には、メトキシで置換されたフェニル基）を示
し、Ｒ6 は、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテ
ロ原子の１−３個を含有する５−６員ヘテロアリール基
（好適には、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジア
ゾリル、チアジアゾリル又はピリジル基、更に好適に
は、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルル又
はピリジル基、特に好適には、フリル又はチエニル基）
を示す。
示し、Ｒ1aは、３−７員環状アミノ又はジ（Ｃ1 −Ｃ4
アルキル）アミノ基を示し、Ｒ3 は、ハロゲン原子（好
適には、塩素、臭素、沃素原子）又はＣ1 −Ｃ4 アルコ
キシカルボニル基（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシのアルキル部
分は、前述したものと同意義）を示し、Ｒ3aは、ハロゲ
ン原子を示し、Ｒ3bは、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
ル基を示し、Ｒ4 は、水素原子又はＣ2 −Ｃ5 アルカノ
イル基（アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル基、好適には、アセチル、プロピオニル
基）を示し、Ｒ5 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル部分は、前述したもの
と同意義）、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていて
もよいフェニル基（好適には、メチル、メトキシ、フル
オロ又はクロロで置換されていてもよいフェニル基、特
に好適には、メトキシで置換されたフェニル基）を示
し、Ｒ6 は、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテ
ロ原子の１−３個を含有する５−６員ヘテロアリール基
（好適には、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジア
ゾリル、チアジアゾリル又はピリジル基、更に好適に
は、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルル又
はピリジル基、特に好適には、フリル又はチエニル基）
を示す。
【００４６】Ｂ法は、化合物（Ｉ）において、Ｒ1 が、
式 Ｒ1a-CH2（式中、Ｒ1aは、前述したものと同意義を
示す。）を有する基である化合物(Ia)を用いて、一般式
(XI)又は(XII) を有するピリジルオキシブテニルアミド
誘導体を製造する方法である。第Ｂ１工程は、一般式(V
III)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤（好
適には、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル
類）中、塩基（好適には、トリエチルアミン、ピリジン
のような有機アミン類）の存在下、化合物（Ia）を一般
式 (VII)を有する化合物と、−２０℃乃至８０℃（好適
には、０℃乃至５０℃）で、５分間乃至５時間（好適に
は、１０分間乃至２時間）反応させることにより行われ
る。
式 Ｒ1a-CH2（式中、Ｒ1aは、前述したものと同意義を
示す。）を有する基である化合物(Ia)を用いて、一般式
(XI)又は(XII) を有するピリジルオキシブテニルアミド
誘導体を製造する方法である。第Ｂ１工程は、一般式(V
III)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤（好
適には、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル
類）中、塩基（好適には、トリエチルアミン、ピリジン
のような有機アミン類）の存在下、化合物（Ia）を一般
式 (VII)を有する化合物と、−２０℃乃至８０℃（好適
には、０℃乃至５０℃）で、５分間乃至５時間（好適に
は、１０分間乃至２時間）反応させることにより行われ
る。
【００４７】第Ｂ２工程は、一般式(IX)を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤（好適には、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類）中、還元触媒
（好適には、パラジウムー炭酸カルシウム、パラジウム
ー硫酸バリウムのようなリンドラー触媒）の存在下、化
合物（VIII）を常圧乃至３気圧の水素と、−２０℃乃至
５０℃（好適には、０℃乃至３０℃）で、１分間乃至５
時間（好適には、５分間乃至２時間）反応させることに
より行われる。
を製造する工程で、不活性溶剤（好適には、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類）中、還元触媒
（好適には、パラジウムー炭酸カルシウム、パラジウム
ー硫酸バリウムのようなリンドラー触媒）の存在下、化
合物（VIII）を常圧乃至３気圧の水素と、−２０℃乃至
５０℃（好適には、０℃乃至３０℃）で、１分間乃至５
時間（好適には、５分間乃至２時間）反応させることに
より行われる。
【００４８】第Ｂ３工程は、一般式(XI)を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤（好適には、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類）中、塩基（好適
には、水酸化ナリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物）の存在下、化合物（IX）において、Ｒ
3 がハロゲン原子である化合物（IXa ）を一般式(X) を
有する化合物と、−２０℃乃至５０℃（好適には、０℃
乃至３０℃）で、１５分間乃至５時間（好適には、３０
分間乃至２時間）反応させることにより行われる。ま
た、所望により、化合物（XI）において、Ｒ4 が水素原
子である化合物を、不活性溶剤（好適には、ベンゼン、
トルエンのような芳香族炭化水素類、塩基として使用さ
れる有機アミン類）中、塩基（好適には、トリエチルア
ミン、ピリジンのような有機アミン類）の存在下、アシ
ル化剤（例えば、無水酢酸、アセチルクロライド、プロ
ピオン酸クロライド、プロピオン酸ブロマイド、ブチリ
ルクロライド、イソブチリルクロライド、バレリルクロ
ライド、好適には、無水酢酸、アセチルクロライド、プ
ロピオン酸クロライド）と、−１０℃乃至１００℃（好
適には、０℃乃至８０℃）で、３０分間乃至１０時間
（好適には、１時間乃至５時間）反応させることによ
り、Ｒ4 がＣ2 −Ｃ5 アルカノイル基である化合物を製
造することができる。
を製造する工程で、不活性溶剤（好適には、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類）中、塩基（好適
には、水酸化ナリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物）の存在下、化合物（IX）において、Ｒ
3 がハロゲン原子である化合物（IXa ）を一般式(X) を
有する化合物と、−２０℃乃至５０℃（好適には、０℃
乃至３０℃）で、１５分間乃至５時間（好適には、３０
分間乃至２時間）反応させることにより行われる。ま
た、所望により、化合物（XI）において、Ｒ4 が水素原
子である化合物を、不活性溶剤（好適には、ベンゼン、
トルエンのような芳香族炭化水素類、塩基として使用さ
れる有機アミン類）中、塩基（好適には、トリエチルア
ミン、ピリジンのような有機アミン類）の存在下、アシ
ル化剤（例えば、無水酢酸、アセチルクロライド、プロ
ピオン酸クロライド、プロピオン酸ブロマイド、ブチリ
ルクロライド、イソブチリルクロライド、バレリルクロ
ライド、好適には、無水酢酸、アセチルクロライド、プ
ロピオン酸クロライド）と、−１０℃乃至１００℃（好
適には、０℃乃至８０℃）で、３０分間乃至１０時間
（好適には、１時間乃至５時間）反応させることによ
り、Ｒ4 がＣ2 −Ｃ5 アルカノイル基である化合物を製
造することができる。
【００４９】第Ｂ４工程は、一般式(XII) を有する化合
物を製造する工程で、不活性溶剤（好適には、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類）中、化合物（I
X）において、Ｒ3 がＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル
基である化合物（IXb ）をアンモニアと、−２０℃乃至
５０℃（好適には、０℃乃至３０℃）で、１時間乃至２
４時間（好適には、５時間乃至１６時間）反応させるこ
とにより行われる。
物を製造する工程で、不活性溶剤（好適には、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類）中、化合物（I
X）において、Ｒ3 がＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル
基である化合物（IXb ）をアンモニアと、−２０℃乃至
５０℃（好適には、０℃乃至３０℃）で、１時間乃至２
４時間（好適には、５時間乃至１６時間）反応させるこ
とにより行われる。
【００５０】Ｃ法は、化合物(Ia)を用いて、Ｂ法の中間
体(IXa) を別途に製造する方法である。第Ｃ１工程は、
一般式(XIV) を有する化合物を製造する工程で、不活性
溶剤（好適には、メタノール、エタノールのようなアル
コール類）中、還元剤（好適には、水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化リチウム
アルミニウムのような水素化物）の存在下、化合物（I
a）を一般式 (XIII) を有する化合物と、−２０℃乃至
８０℃（好適には、０℃乃至５０℃）で、１時間乃至８
０時間（好適には、２時間乃至５０時間）反応させるこ
とにより行われる。
体(IXa) を別途に製造する方法である。第Ｃ１工程は、
一般式(XIV) を有する化合物を製造する工程で、不活性
溶剤（好適には、メタノール、エタノールのようなアル
コール類）中、還元剤（好適には、水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化リチウム
アルミニウムのような水素化物）の存在下、化合物（I
a）を一般式 (XIII) を有する化合物と、−２０℃乃至
８０℃（好適には、０℃乃至５０℃）で、１時間乃至８
０時間（好適には、２時間乃至５０時間）反応させるこ
とにより行われる。
【００５１】第Ｃ２工程は、一般式(XV)を有する化合物
を製造する工程で、化合物（XIV)を、前記Ｂ法第Ｂ２工
程と同様に還元することにより行われる。
を製造する工程で、化合物（XIV)を、前記Ｂ法第Ｂ２工
程と同様に還元することにより行われる。
【００５２】また、化合物(XV)は、化合物(Ia)を本工程
に従って、還元した後、前記第Ｃ１工程と同様に化合物
(XIII) と反応させても、製造することができる。
に従って、還元した後、前記第Ｃ１工程と同様に化合物
(XIII) と反応させても、製造することができる。
【００５３】第Ｃ３工程は、一般式(XVI) を有する化合
物を製造する工程で、化合物（XV)を、一般式 (VIIa)
を有する化合物と、前記Ｂ法第Ｂ１工程と同様に反応さ
せることにより行われる。
物を製造する工程で、化合物（XV)を、一般式 (VIIa)
を有する化合物と、前記Ｂ法第Ｂ１工程と同様に反応さ
せることにより行われる。
【００５４】第Ｃ４工程は、化合物(IXa) を製造する工
程で、不活性溶剤（好適には、含水アセトン、含水メチ
ルエチルケトンのような含水ケトン類等）中、化合物
（XVI)をセリウムアンモニウム塩（好適には、硝酸第二
セリウムアンモニウム）と、−２０℃乃至８０℃（好適
には、−１０℃乃至３０℃）で、５分間乃至５時間（好
適には、１０分間乃至２時間）反応させることにより行
われる。
程で、不活性溶剤（好適には、含水アセトン、含水メチ
ルエチルケトンのような含水ケトン類等）中、化合物
（XVI)をセリウムアンモニウム塩（好適には、硝酸第二
セリウムアンモニウム）と、−２０℃乃至８０℃（好適
には、−１０℃乃至３０℃）で、５分間乃至５時間（好
適には、１０分間乃至２時間）反応させることにより行
われる。
【００５５】Ｄ法は、化合物(I) において、Ｒ1 がシア
ノ基である化合物(Ib)を用いて、一般式(XXIII) を有す
るピリジルオキシブテニルアミド誘導体を製造する方法
である。第Ｄ１工程は、一般式(XVIII) を有する化合物
を製造する工程で、化合物(Ib)を一般式(XVII)を有する
化合物と、前記Ｂ法第Ｂ１工程と同様に反応させること
により行われる。
ノ基である化合物(Ib)を用いて、一般式(XXIII) を有す
るピリジルオキシブテニルアミド誘導体を製造する方法
である。第Ｄ１工程は、一般式(XVIII) を有する化合物
を製造する工程で、化合物(Ib)を一般式(XVII)を有する
化合物と、前記Ｂ法第Ｂ１工程と同様に反応させること
により行われる。
【００５６】第Ｄ２工程は、一般式(XIX) を有する化合
物を製造する工程で、化合物(XVIII) を、前記Ｂ法第Ｂ
２工程と同様に還元することにより行われる。
物を製造する工程で、化合物(XVIII) を、前記Ｂ法第Ｂ
２工程と同様に還元することにより行われる。
【００５７】また、化合物(XIX) は、化合物(Ib)を本工
程に従って、還元した後、前記第Ｄ１工程と同様にアシ
ル化しても、製造することができる。
程に従って、還元した後、前記第Ｄ１工程と同様にアシ
ル化しても、製造することができる。
【００５８】第Ｄ３工程は、一般式(XX)を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤（好適には、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンのようなエーテ
ル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類又
はそれらの混合溶剤）中、化合物(XIX) を還元剤（好適
には、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトウム、
水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウムのよ
うな金属水素化物、特に好適には、水素化ホウ素リチウ
ム）と、−１０℃乃至１５０℃（好適には、０℃乃至８
０℃）で、３０分間乃至１０時間（好適には、１時間乃
至５時間）反応させることにより行われる。又、不活性
溶剤（好適には、メタノール、エタノールのようなアル
コール類）中、ラネーニッケル触媒の存在下、化合物(X
IX) を水素（好適には、１−３気圧）と、−１０℃乃至
１００℃（好適には、０℃乃至８０℃）で、３０分間乃
至１０時間（好適には、１時間乃至５時間）反応させる
ことによっても、化合物(XX)が製造される。
を製造する工程で、不活性溶剤（好適には、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンのようなエーテ
ル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類又
はそれらの混合溶剤）中、化合物(XIX) を還元剤（好適
には、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトウム、
水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウムのよ
うな金属水素化物、特に好適には、水素化ホウ素リチウ
ム）と、−１０℃乃至１５０℃（好適には、０℃乃至８
０℃）で、３０分間乃至１０時間（好適には、１時間乃
至５時間）反応させることにより行われる。又、不活性
溶剤（好適には、メタノール、エタノールのようなアル
コール類）中、ラネーニッケル触媒の存在下、化合物(X
IX) を水素（好適には、１−３気圧）と、−１０℃乃至
１００℃（好適には、０℃乃至８０℃）で、３０分間乃
至１０時間（好適には、１時間乃至５時間）反応させる
ことによっても、化合物(XX)が製造される。
【００５９】第Ｄ４工程は、化合物(XXIII) を製造する
工程で、化合物(XX)を一般式 (XXI)を有する化合物と前
記Ｃ法第Ｃ１工程と同様に反応させることにより行われ
る。また、不活性溶剤（好適には、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、酢酸エチ
ル、酢酸プロピルのような酢酸エステル類、メチレンク
ロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又
はそれらの混合溶剤）中、塩基（好適には、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、ピ
リジンのような有機アミン）の存在下、化合物(XX)を一
般式(XXII) を有する化合物と、−２０℃乃至１００℃
（好適には、０℃乃至８０℃）で、５分間乃至４８時間
（好適には、１時間乃至２４時間）反応させることによ
っても、化合物(XXIII) が製造される。さらに、化合物
(XXIII) は、化合物(Ia)において、Ｒ1aがピペリジノ基
である化合物を前記Ｃ法第Ｃ２工程と同様に還元した
後、前記第Ｄ１工程と同様にアシル化しても、製造する
ことができる。
工程で、化合物(XX)を一般式 (XXI)を有する化合物と前
記Ｃ法第Ｃ１工程と同様に反応させることにより行われ
る。また、不活性溶剤（好適には、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、酢酸エチ
ル、酢酸プロピルのような酢酸エステル類、メチレンク
ロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又
はそれらの混合溶剤）中、塩基（好適には、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、ピ
リジンのような有機アミン）の存在下、化合物(XX)を一
般式(XXII) を有する化合物と、−２０℃乃至１００℃
（好適には、０℃乃至８０℃）で、５分間乃至４８時間
（好適には、１時間乃至２４時間）反応させることによ
っても、化合物(XXIII) が製造される。さらに、化合物
(XXIII) は、化合物(Ia)において、Ｒ1aがピペリジノ基
である化合物を前記Ｃ法第Ｃ２工程と同様に還元した
後、前記第Ｄ１工程と同様にアシル化しても、製造する
ことができる。
【００６０】反応終了後、各工程の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取することができる。例え
ば、適宜中和して、不溶物がある場合は濾別し、反応混
合物から溶剤を留去すること又は、必要に応じて、反応
混合物から溶剤を留去した後、反応混合物を水にあけ、
水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去する
ことによって得ることができる。さらに、必要に応じ、
常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。以下に、実施例及び参考例を
挙げて本発明を更に具体的に説明する。
に従って反応混合物から採取することができる。例え
ば、適宜中和して、不溶物がある場合は濾別し、反応混
合物から溶剤を留去すること又は、必要に応じて、反応
混合物から溶剤を留去した後、反応混合物を水にあけ、
水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去する
ことによって得ることができる。さらに、必要に応じ、
常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。以下に、実施例及び参考例を
挙げて本発明を更に具体的に説明する。
【００６１】
実施例１２−［４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−２−ブチニルオキシ］−４−ピ
ペリジノメチルピリジン ２−ブロモ−４−ピペリジノメチルピリジン16.54 ｇと
４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−２−ブチン−１−オール16.53 ｇを無
水テトラヒドロフラン２００mlおよび無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１５ml混液に溶解し、窒素雰囲気中、
氷冷下で撹拌した。５５％水素化ナトリウム5.17ｇをゆ
っくり加え、氷冷下で３０分間撹拌した後、４０時間加
熱還流した。水を加え、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出して目的化
合物を油状物として10.73 ｇ得た（収率４８％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.37-1.91(12H, m),
2.24-2.48(4H, m),3.41(2H, s), 3.45-3.63(1H, m),
3.77-3.90(1H, m), 4.27-4.36(2H, m), 4.78-4.85(1H,
m), 5.01(2H, s), 6.77(1H, s), 6.90(1H, d, J=5.3H
z), 8.06(1H, d,J=5.3Hz)。 IR スペクトル，νmax cm-1（液膜）：2939, 2854, 161
3, 1563, 1441, 1416,1343, 1314, 1301, 1288, 1157(s
h), 1118, 1024。
ン−２−イルオキシ）−２−ブチニルオキシ］−４−ピ
ペリジノメチルピリジン ２−ブロモ−４−ピペリジノメチルピリジン16.54 ｇと
４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−２−ブチン−１−オール16.53 ｇを無
水テトラヒドロフラン２００mlおよび無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１５ml混液に溶解し、窒素雰囲気中、
氷冷下で撹拌した。５５％水素化ナトリウム5.17ｇをゆ
っくり加え、氷冷下で３０分間撹拌した後、４０時間加
熱還流した。水を加え、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出して目的化
合物を油状物として10.73 ｇ得た（収率４８％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.37-1.91(12H, m),
2.24-2.48(4H, m),3.41(2H, s), 3.45-3.63(1H, m),
3.77-3.90(1H, m), 4.27-4.36(2H, m), 4.78-4.85(1H,
m), 5.01(2H, s), 6.77(1H, s), 6.90(1H, d, J=5.3H
z), 8.06(1H, d,J=5.3Hz)。 IR スペクトル，νmax cm-1（液膜）：2939, 2854, 161
3, 1563, 1441, 1416,1343, 1314, 1301, 1288, 1157(s
h), 1118, 1024。
【００６２】実施例２４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−
２−ブチン−１−オール ２−［４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−２−ブチニルオキシ］−４−ピ
ペリジノメチルピリジン10.71 ｇをアセトン１００mlに
溶解し、3.5 ％塩酸１００mlを加え、室温で１時間撹拌
した。アセトンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄
した後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン
（３：１）で溶出して目的化合物を油状物として4.60ｇ
得た（収率５７％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.38-1.50(2H, m),
1.52-1.64(4H, m),2.16(1H, brs), 2.32-2.44(4H, m),
3.42(2H,s), 4.32(2H, t, J=2.0Hz), 5.01(2H, t, J=2.
0Hz), 6.77(1H, s), 6.90(1H, d, J=5.3Hz), 8.06(1H,
d, J=5.3Hz) 。 IR スペクトル，νmax cm-1（液膜）：3363, 2936, 285
5, 2800, 1613, 1562,1433(sh), 1417, 1345, 1302, 12
90, 1163(sh), 1145, 1025。
２−ブチン−１−オール ２−［４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−２−ブチニルオキシ］−４−ピ
ペリジノメチルピリジン10.71 ｇをアセトン１００mlに
溶解し、3.5 ％塩酸１００mlを加え、室温で１時間撹拌
した。アセトンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄
した後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン
（３：１）で溶出して目的化合物を油状物として4.60ｇ
得た（収率５７％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.38-1.50(2H, m),
1.52-1.64(4H, m),2.16(1H, brs), 2.32-2.44(4H, m),
3.42(2H,s), 4.32(2H, t, J=2.0Hz), 5.01(2H, t, J=2.
0Hz), 6.77(1H, s), 6.90(1H, d, J=5.3Hz), 8.06(1H,
d, J=5.3Hz) 。 IR スペクトル，νmax cm-1（液膜）：3363, 2936, 285
5, 2800, 1613, 1562,1433(sh), 1417, 1345, 1302, 12
90, 1163(sh), 1145, 1025。
【００６３】実施例３Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−２−ブチニル］フタルイミド ４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−
２−ブチン−１−オール3.91ｇを無水テトラヒドロフラ
ン１００mlに溶解し、フタルイミド2.44ｇ、トリフェニ
ルホスフィン4.33ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチル3.16
ｇを加え、窒素雰囲気中、室温で2.5 時間撹拌した。減
圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液に１Ｎ−塩酸を加え、生じた結晶を濾取した。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にこの結晶を加え、クロロホル
ムで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した後、減圧濃縮
し、目的化合物を白色粉末として5.00ｇ得た（収率８５
％）。 融点：１２８−１２９℃。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.36-1.48(2H, m),
1.52-1.66(4H, m),2.30-2.46(4H, m), 3.43(2H, s), 4.
51(2H, t, J=2.0Hz), 4.94(2H, t, J=2.0Hz), 6.75(1H,
s), 6.91(1H, d, J=5.1Hz), 7.68-7.76(2H, m), 7.82-
7.90(2H, m), 8.04(1H, d, J=5.1Hz)。 IR スペクトル，νmax cm-1 (KBr)：2939, 1720, 1425
(sh), 1418, 1395, 1350, 1340, 1315。
シ）−２−ブチニル］フタルイミド ４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−
２−ブチン−１−オール3.91ｇを無水テトラヒドロフラ
ン１００mlに溶解し、フタルイミド2.44ｇ、トリフェニ
ルホスフィン4.33ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチル3.16
ｇを加え、窒素雰囲気中、室温で2.5 時間撹拌した。減
圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液に１Ｎ−塩酸を加え、生じた結晶を濾取した。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にこの結晶を加え、クロロホル
ムで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した後、減圧濃縮
し、目的化合物を白色粉末として5.00ｇ得た（収率８５
％）。 融点：１２８−１２９℃。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.36-1.48(2H, m),
1.52-1.66(4H, m),2.30-2.46(4H, m), 3.43(2H, s), 4.
51(2H, t, J=2.0Hz), 4.94(2H, t, J=2.0Hz), 6.75(1H,
s), 6.91(1H, d, J=5.1Hz), 7.68-7.76(2H, m), 7.82-
7.90(2H, m), 8.04(1H, d, J=5.1Hz)。 IR スペクトル，νmax cm-1 (KBr)：2939, 1720, 1425
(sh), 1418, 1395, 1350, 1340, 1315。
【００６４】実施例４４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−
２−ブチニルアミン Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−２−ブチニル］フタルイミド5.20ｇとヒドラジン
・１水和物2.00ｇをエタノール１００mlに加え、１時間
加熱還流した。減圧濃縮した後、残渣を１０％水酸化ナ
トリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで抽出した。抽
出液を水洗し、乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メ
タノール−クロロホルム（１：１９）で溶出し、目的化
合物を油状物として3.13ｇ得た（収率９０％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.38-1.53(4H, m),
1.53-1.64(4H, m),2.31-2.43(4H, m), 3.41(2H, s), 3.
48(2H, t, J=1.9Hz), 4.98(2H, t, J=1.9Hz), 6.78(1H,
s), 6.90(1H, d, J=5.3Hz), 8.07(1H, d, J=5.3Hz)。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：2930, 1610, 156
0, 1415, 1350, 1340,1310, 1295, 1285。
２−ブチニルアミン Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−２−ブチニル］フタルイミド5.20ｇとヒドラジン
・１水和物2.00ｇをエタノール１００mlに加え、１時間
加熱還流した。減圧濃縮した後、残渣を１０％水酸化ナ
トリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで抽出した。抽
出液を水洗し、乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メ
タノール−クロロホルム（１：１９）で溶出し、目的化
合物を油状物として3.13ｇ得た（収率９０％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.38-1.53(4H, m),
1.53-1.64(4H, m),2.31-2.43(4H, m), 3.41(2H, s), 3.
48(2H, t, J=1.9Hz), 4.98(2H, t, J=1.9Hz), 6.78(1H,
s), 6.90(1H, d, J=5.3Hz), 8.07(1H, d, J=5.3Hz)。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：2930, 1610, 156
0, 1415, 1350, 1340,1310, 1295, 1285。
【００６５】実施例５４−シアノ−２−［４−（２Ｈ−３，４，５，６−テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチニルオキ
シ］ピリジン ４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−２−ブチン−１−オール６．４０ｇを
無水ジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶解し、窒素雰
囲気中、撹拌した。氷冷下、５５％水素化ナトリウム
２．００ｇをゆっくり加え、さらに２−クロル−４−シ
アノピリジン４．００ｇを加え、室温で１５分間撹拌し
た。水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を
減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン（５：１）
で溶出して、目的化合物を結晶として６．１２ｇ得た
（収率７８％）。 融点：４６−４７℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.46-1.90(6H,
m), 3.49-3.56(1H,m),3.78-3.84(1H,m), 4.27(1H,dt,J=
16.1Hz,J=1.8Hz), 4.34(2H,dt,J=16.1Hz,J=1.8Hz), 4.7
9(1H,t,J=3.3Hz), 5.05-(2H,t,J=1.8Hz), 7.04(1H,s),
7.12(1H,d,J=5.0Hz), 8.32(1H,d,5.0Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (KBr);3077, 2949, 2883,
2230, 1608, 1547,1427, 1413, 1349, 1305, 1148, 11
18, 1020。
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチニルオキ
シ］ピリジン ４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−２−ブチン−１−オール６．４０ｇを
無水ジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶解し、窒素雰
囲気中、撹拌した。氷冷下、５５％水素化ナトリウム
２．００ｇをゆっくり加え、さらに２−クロル−４−シ
アノピリジン４．００ｇを加え、室温で１５分間撹拌し
た。水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を
減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン（５：１）
で溶出して、目的化合物を結晶として６．１２ｇ得た
（収率７８％）。 融点：４６−４７℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.46-1.90(6H,
m), 3.49-3.56(1H,m),3.78-3.84(1H,m), 4.27(1H,dt,J=
16.1Hz,J=1.8Hz), 4.34(2H,dt,J=16.1Hz,J=1.8Hz), 4.7
9(1H,t,J=3.3Hz), 5.05-(2H,t,J=1.8Hz), 7.04(1H,s),
7.12(1H,d,J=5.0Hz), 8.32(1H,d,5.0Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (KBr);3077, 2949, 2883,
2230, 1608, 1547,1427, 1413, 1349, 1305, 1148, 11
18, 1020。
【００６６】実施例６４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−ブチン
−１−オール ４−シアノ−２−［４−（２Ｈ−３，４，５，６−テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチニルオキ
シ］ピリジンを用いて実施例２同様に反応して目的化合
物を結晶として収率７２％で得た。 融点９８−１０３℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):4.32(2H,t,J=1.9
Hz), 5.05(2H,t, J=1.9Hz), 7.04(1H,s), 7.12(1H,d,J=
5.0Hz), 8.32(1H,d,J=5.0Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):3614, 2980, 223
0, 1602, 1552, 1474,1412, 1347, 1315, 1286, 1148,
1026。
−１−オール ４−シアノ−２−［４−（２Ｈ−３，４，５，６−テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチニルオキ
シ］ピリジンを用いて実施例２同様に反応して目的化合
物を結晶として収率７２％で得た。 融点９８−１０３℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):4.32(2H,t,J=1.9
Hz), 5.05(2H,t, J=1.9Hz), 7.04(1H,s), 7.12(1H,d,J=
5.0Hz), 8.32(1H,d,J=5.0Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):3614, 2980, 223
0, 1602, 1552, 1474,1412, 1347, 1315, 1286, 1148,
1026。
【００６７】実施例７Ｎ−［４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−
ブチニル］フタルイミド ４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−ブチン
−１−オール３．０４ｇを無水テトラヒドロフラン８０
ｍｌに溶解し、フタルイミド２．６１ｇ，トリフェニル
ホスフィン４．６５ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチル
３．３７ｇを加え、窒素雰囲気中、室温で１６時間撹拌
した。減圧で濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧で濃縮し、
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：３９）で溶
出し、目的化合物を結晶として５．１２ｇ得た（収率定
量的）。 融点１５１−１５３℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):4.50(2H,t,J=1.9
Hz), 4.98(2H,t,J=1.9Hz), 7.01(1H,s), 7.10(1H,d,J=
5.2Hz), 7.72-7.79(2H,m), 7.85-7.92(2H,m),8.29(1H,
d,J=5.2Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):3020, 2977, 293
7, 2200, 1774, 1723,1601, 1552, 1395, 1345, 1315,
1025 。
ブチニル］フタルイミド ４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−ブチン
−１−オール３．０４ｇを無水テトラヒドロフラン８０
ｍｌに溶解し、フタルイミド２．６１ｇ，トリフェニル
ホスフィン４．６５ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチル
３．３７ｇを加え、窒素雰囲気中、室温で１６時間撹拌
した。減圧で濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧で濃縮し、
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：３９）で溶
出し、目的化合物を結晶として５．１２ｇ得た（収率定
量的）。 融点１５１−１５３℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):4.50(2H,t,J=1.9
Hz), 4.98(2H,t,J=1.9Hz), 7.01(1H,s), 7.10(1H,d,J=
5.2Hz), 7.72-7.79(2H,m), 7.85-7.92(2H,m),8.29(1H,
d,J=5.2Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):3020, 2977, 293
7, 2200, 1774, 1723,1601, 1552, 1395, 1345, 1315,
1025 。
【００６８】実施例８４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−ブチニ
ルアミン Ｎ−［４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−
ブチニル］フタルイミド１．０００ｇと抱水ヒドラジン
０．２８４ｇをエタノール３５ｍｌに加え、３０分間加
熱還流した。減圧で濃縮し、メタノールを加え、不溶物
を濾去した。溶媒を留去し、得られた残留物を５％水酸
化ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧で濃縮して、目的化合物
を結晶として０．５００ｇ得た（収率８５％）。 融点７４−７６℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.49(2H,br.s),
3.48(2H,t,J=1.9Hz),5.02(2H,t,J=1.9Hz), 7.05(1H,s),
7.12(1H,d,J=5.3Hz), 8.32(1H,d,J=5.3Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):2980, 2230, 160
2, 1552, 1413, 1315,1148, 1021 。
ルアミン Ｎ−［４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−
ブチニル］フタルイミド１．０００ｇと抱水ヒドラジン
０．２８４ｇをエタノール３５ｍｌに加え、３０分間加
熱還流した。減圧で濃縮し、メタノールを加え、不溶物
を濾去した。溶媒を留去し、得られた残留物を５％水酸
化ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧で濃縮して、目的化合物
を結晶として０．５００ｇ得た（収率８５％）。 融点７４−７６℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.49(2H,br.s),
3.48(2H,t,J=1.9Hz),5.02(2H,t,J=1.9Hz), 7.05(1H,s),
7.12(1H,d,J=5.3Hz), 8.32(1H,d,J=5.3Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):2980, 2230, 160
2, 1552, 1413, 1315,1148, 1021 。
【００６９】参考例１Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−２−ブチニル］−２−クロロアセトアミド ４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−
２−ブチニルアミン４５mgを酢酸エチル１mlに溶解し、
トリエチルアミン0.027ml を加えた。氷冷下、２−クロ
ロアセチルクロリド２１mgを滴下し、室温で１時間撹拌
した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄した後、乾燥し、減圧濃縮した。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルで溶出し、目的化合物を油状物として３７mg得
た（収率６４％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.38-1.51(2H, m),
1.52-1.65(4H, m),2.31-2.47(4H, m), 3.43(2H, s), 4.
07(2H, s), 4.16-4.21(2H, m), 5.00(2H,s), 6.67-6.84
(1H, br), 6.79(1H, s), 6.93(1H, d, J=5.3Hz), 8.08
(1H, d, J=5.3Hz)。 IRスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3430, 2930, 167
5, 1610, 1560, 1525,1410。
シ）−２−ブチニル］−２−クロロアセトアミド ４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−
２−ブチニルアミン４５mgを酢酸エチル１mlに溶解し、
トリエチルアミン0.027ml を加えた。氷冷下、２−クロ
ロアセチルクロリド２１mgを滴下し、室温で１時間撹拌
した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄した後、乾燥し、減圧濃縮した。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルで溶出し、目的化合物を油状物として３７mg得
た（収率６４％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.38-1.51(2H, m),
1.52-1.65(4H, m),2.31-2.47(4H, m), 3.43(2H, s), 4.
07(2H, s), 4.16-4.21(2H, m), 5.00(2H,s), 6.67-6.84
(1H, br), 6.79(1H, s), 6.93(1H, d, J=5.3Hz), 8.08
(1H, d, J=5.3Hz)。 IRスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3430, 2930, 167
5, 1610, 1560, 1525,1410。
【００７０】参考例２Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］−２−クロロアセトアミド Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−２−ブチニル］−２−クロロアセトアミド１９７
mgをエタノール１０mlに溶解し、５％パラジウム−炭酸
カルシウム１０mgを触媒として加え、水素雰囲気中、等
モルの水素を吸収するまで室温で撹拌した（約１０分
間）。触媒を除去し、減圧濃縮して得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
で溶出し、目的化合物を油状物として１４１mg得た（収
率７１％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.37-1.50(2H, m),
1.50-1.64(4H, m),2.30-2.43(2H, m), 3.41(2H, s), 4.
06(2H, s), 4.11(2H, t, J=6.6Hz), 4.94(2H, d, J=6.6
Hz), 5.62-5.75(1H, m), 5.84-5.97(1H, m), 6.69-6.92
(1H, br),6.74(1H, s), 6.88(1H, d, J=4.6Hz), 8.06(1
H, d, J=4.6Hz) 。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3420, 2920, 166
5, 1610, 1525, 1400,1285。
シ）−シス−２−ブテニル］−２−クロロアセトアミド Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−２−ブチニル］−２−クロロアセトアミド１９７
mgをエタノール１０mlに溶解し、５％パラジウム−炭酸
カルシウム１０mgを触媒として加え、水素雰囲気中、等
モルの水素を吸収するまで室温で撹拌した（約１０分
間）。触媒を除去し、減圧濃縮して得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
で溶出し、目的化合物を油状物として１４１mg得た（収
率７１％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.37-1.50(2H, m),
1.50-1.64(4H, m),2.30-2.43(2H, m), 3.41(2H, s), 4.
06(2H, s), 4.11(2H, t, J=6.6Hz), 4.94(2H, d, J=6.6
Hz), 5.62-5.75(1H, m), 5.84-5.97(1H, m), 6.69-6.92
(1H, br),6.74(1H, s), 6.88(1H, d, J=4.6Hz), 8.06(1
H, d, J=4.6Hz) 。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3420, 2920, 166
5, 1610, 1525, 1400,1285。
【００７１】参考例３Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］−２−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）アセトアミド ８５％水酸化カリウム0.24ｇとＮ−［４−（４−ピペリ
ジノメチル−２−ピリジルオキシ）−シス−２−ブテニ
ル］−２−クロロアセトアミド0.94ｇをメタノール２０
mlに溶解し、この中に２−メルカプトエタノール0.20ml
を加え、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮し、水を加
え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧で濃縮し、
得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、エタノール−クロロホルム（１：９）で溶出して目
的化合物を油状物として0.95ｇ得た（収率９０％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.32-1.52(2H, m),
1.52-1.70(4H, m),2.25-2.55(4H, m), 2.77(2H, t, J=
6.3Hz), 3.25-3.50(1H, br), 3.27(2H, s),3.44(2H,
s), 3.80(2H, t, J=6.3Hz), 4.05(2H, t, J=6.1Hz), 4.
93(2H, d, J=6.8Hz), 5.68-5.80(1H, m), 5.80-5.95(1
H, m), 6.79(1H, s), 6.90(1H, d, J=5.4Hz), 7.08-7.2
8(1H, br), 8.06(1H, d, J=5.4Hz) 。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3360, 2920, 165
0, 1610, 1415, 1400,1295, 1285, 1030。
シ）−シス−２−ブテニル］−２−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）アセトアミド ８５％水酸化カリウム0.24ｇとＮ−［４−（４−ピペリ
ジノメチル−２−ピリジルオキシ）−シス−２−ブテニ
ル］−２−クロロアセトアミド0.94ｇをメタノール２０
mlに溶解し、この中に２−メルカプトエタノール0.20ml
を加え、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮し、水を加
え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧で濃縮し、
得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、エタノール−クロロホルム（１：９）で溶出して目
的化合物を油状物として0.95ｇ得た（収率９０％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.32-1.52(2H, m),
1.52-1.70(4H, m),2.25-2.55(4H, m), 2.77(2H, t, J=
6.3Hz), 3.25-3.50(1H, br), 3.27(2H, s),3.44(2H,
s), 3.80(2H, t, J=6.3Hz), 4.05(2H, t, J=6.1Hz), 4.
93(2H, d, J=6.8Hz), 5.68-5.80(1H, m), 5.80-5.95(1
H, m), 6.79(1H, s), 6.90(1H, d, J=5.4Hz), 7.08-7.2
8(1H, br), 8.06(1H, d, J=5.4Hz) 。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3360, 2920, 165
0, 1610, 1415, 1400,1295, 1285, 1030。
【００７２】参考例４Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］−２−（２−アセトキシエ
チルチオ）アセトアミド Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］−２−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）アセトアミド0.50ｇを無水酢酸エチル0.47ml
とピリジン0.39mlの混合物に加え、６０℃で２時間加温
した。反応混合物を氷水中にあけ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出液
を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、メタノール−メチレンクロリド（１：
１９）で溶出して、目的化合物を油状物として0.51ｇ得
た（収率９１％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.38-1.50(2H, m),
1.50-1.70(4H, m),2.06(3H, s), 2.30-2.45(4H, m), 2.
79(2H, t, J=6.3Hz), 3.28(2H, s), 3.41(2H, s), 4.08
(2H, t, J=6.3Hz), 4.23(2H, t, J=6.3Hz), 4.94(2H,
d, J=6.8Hz), 5.62-5.74(1H, m), 5.82-5.95(1H, m),
6.74(1H, s), 6.88(1H, d, J=5.4Hz), 6.90-7.05(1H, b
r), 8.06(1H, d, J=5.4Hz) 。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3370, 2920, 173
5, 1660, 1610, 1515,1415, 1400, 1295, 1285, 1025。 上記で得た化合物を酢酸エチルに溶解し、過剰の４Ｎ−
塩酸−酢酸エチルと処理して、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：１９８−２０８℃。 上記で得た化合物（フリー体）をアセトンに溶解し、等
モルの修酸を加え析出した結晶をろ取して、目的化合物
の修酸塩を得た。 融点：１２７−１３３℃。
シ）−シス−２−ブテニル］−２−（２−アセトキシエ
チルチオ）アセトアミド Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］−２−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）アセトアミド0.50ｇを無水酢酸エチル0.47ml
とピリジン0.39mlの混合物に加え、６０℃で２時間加温
した。反応混合物を氷水中にあけ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出液
を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、メタノール−メチレンクロリド（１：
１９）で溶出して、目的化合物を油状物として0.51ｇ得
た（収率９１％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.38-1.50(2H, m),
1.50-1.70(4H, m),2.06(3H, s), 2.30-2.45(4H, m), 2.
79(2H, t, J=6.3Hz), 3.28(2H, s), 3.41(2H, s), 4.08
(2H, t, J=6.3Hz), 4.23(2H, t, J=6.3Hz), 4.94(2H,
d, J=6.8Hz), 5.62-5.74(1H, m), 5.82-5.95(1H, m),
6.74(1H, s), 6.88(1H, d, J=5.4Hz), 6.90-7.05(1H, b
r), 8.06(1H, d, J=5.4Hz) 。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3370, 2920, 173
5, 1660, 1610, 1515,1415, 1400, 1295, 1285, 1025。 上記で得た化合物を酢酸エチルに溶解し、過剰の４Ｎ−
塩酸−酢酸エチルと処理して、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：１９８−２０８℃。 上記で得た化合物（フリー体）をアセトンに溶解し、等
モルの修酸を加え析出した結晶をろ取して、目的化合物
の修酸塩を得た。 融点：１２７−１３３℃。
【００７３】参考例５Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］−２−（２−プロピオニル
オキシエチルチオ）アセトアミド Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］−２−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）アセトアミド0.40ｇとピリジン1.02mlの混合
物中に、プロピオン酸クロライド0.09mlを加え、室温で
２時間反応した。反応混合物を氷水中にあけ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル
（１：１９）で溶出して、目的化合物を油状物として0.
39ｇ得た（収率８５％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.14(3H, t, J=7.5H
z), 1.35-1.75(6H, m), 2.30-2.60(4H, m), 2.34(2H,
q, J=7.5Hz), 2.79(2H, t, J=6.6Hz), 3.28(2H,s), 3.4
1(2H, s), 4.08(2H, t, J=6.6Hz), 4.25(2H, t, J=6.3H
z), 4.93(2H, d,J=6.6Hz), 5.63-5.69(1H, m), 5.72-5.
93(1H, m), 6.73(1H, s), 6.88(1H, d, J=5.3Hz), 6.95
-7.10(1H, br), 8.06(1H, d, J=5.3Hz)。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3380, 2940, 173
5, 1665, 1615, 1420,1405, 1300, 1290, 1180。 上記で得た目的化合物をエーテルに溶解し、等モルの４
Ｎ−塩酸−酢酸エチルと処理して、目的化合物の塩酸塩
を得た。 融点：９９−１０６℃。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3-CD3OD) ：1.10(3H, t,
J=7.6Hz), 1.58-1.76(2H, m), 1.76-1.94(4H, m), 2.35
(2H, q, J=7.6Hz), 2.84(2H, t, J=6.6Hz),3.03-3.38(4
H, m), 3.24(2H, s), 3.99(2H, t, J=6.6Hz), 4.24(2H,
t, J=6.6Hz), 4.26(2H, s), 4.99(2H, d, J=6.6Hz),
5.59-5.70(1H, m), 5.76-5.86(1H, m), 7.00(1H, s),
7.10(1H, d, J=5.0Hz), 8.25(1H, d, J=5.0Hz) 。 上記で得た目的化合物を酢酸エチルに溶解し、過剰の４
Ｎ−塩酸−酢酸エチルと処理して、目的化合物の２塩酸
塩を得た。 融点：２３５−２５５℃。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3-CD3OD) ：1.10(3H, t,
J=7.6Hz), 1.44-1.69(2H, m), 1.75-2.05(4H, m), 2.35
(2H, q, J=7.6Hz), 2.84(2H, t, J=6.6Hz),2.98-3.19(2
H, m), 4.00(2H, t, J=5.9Hz), 4.24(2H, t, J=6.6Hz),
4.49(2H, s), 5.18(2H, d, J=5.9Hz), 5.66-5.88(2H,
m), 7.48(1H, d, J=5.3Hz), 7.66(1H, s), 8.39(1H, d,
J=5.3Hz)。
シ）−シス−２−ブテニル］−２−（２−プロピオニル
オキシエチルチオ）アセトアミド Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］−２−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）アセトアミド0.40ｇとピリジン1.02mlの混合
物中に、プロピオン酸クロライド0.09mlを加え、室温で
２時間反応した。反応混合物を氷水中にあけ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル
（１：１９）で溶出して、目的化合物を油状物として0.
39ｇ得た（収率８５％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.14(3H, t, J=7.5H
z), 1.35-1.75(6H, m), 2.30-2.60(4H, m), 2.34(2H,
q, J=7.5Hz), 2.79(2H, t, J=6.6Hz), 3.28(2H,s), 3.4
1(2H, s), 4.08(2H, t, J=6.6Hz), 4.25(2H, t, J=6.3H
z), 4.93(2H, d,J=6.6Hz), 5.63-5.69(1H, m), 5.72-5.
93(1H, m), 6.73(1H, s), 6.88(1H, d, J=5.3Hz), 6.95
-7.10(1H, br), 8.06(1H, d, J=5.3Hz)。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3380, 2940, 173
5, 1665, 1615, 1420,1405, 1300, 1290, 1180。 上記で得た目的化合物をエーテルに溶解し、等モルの４
Ｎ−塩酸−酢酸エチルと処理して、目的化合物の塩酸塩
を得た。 融点：９９−１０６℃。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3-CD3OD) ：1.10(3H, t,
J=7.6Hz), 1.58-1.76(2H, m), 1.76-1.94(4H, m), 2.35
(2H, q, J=7.6Hz), 2.84(2H, t, J=6.6Hz),3.03-3.38(4
H, m), 3.24(2H, s), 3.99(2H, t, J=6.6Hz), 4.24(2H,
t, J=6.6Hz), 4.26(2H, s), 4.99(2H, d, J=6.6Hz),
5.59-5.70(1H, m), 5.76-5.86(1H, m), 7.00(1H, s),
7.10(1H, d, J=5.0Hz), 8.25(1H, d, J=5.0Hz) 。 上記で得た目的化合物を酢酸エチルに溶解し、過剰の４
Ｎ−塩酸−酢酸エチルと処理して、目的化合物の２塩酸
塩を得た。 融点：２３５−２５５℃。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3-CD3OD) ：1.10(3H, t,
J=7.6Hz), 1.44-1.69(2H, m), 1.75-2.05(4H, m), 2.35
(2H, q, J=7.6Hz), 2.84(2H, t, J=6.6Hz),2.98-3.19(2
H, m), 4.00(2H, t, J=5.9Hz), 4.24(2H, t, J=6.6Hz),
4.49(2H, s), 5.18(2H, d, J=5.9Hz), 5.66-5.88(2H,
m), 7.48(1H, d, J=5.3Hz), 7.66(1H, s), 8.39(1H, d,
J=5.3Hz)。
【００７４】参考例６Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−２−ブチニル］−２−メトキシカルボニルアセト
アミド ４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−
２−ブチニルアミンと塩化マロン酸モノメチルエステル
を用いて、参考例１と同様に反応して目的化合物を油状
物として収率４１％で得た。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.36-1.48(2H, m),
1.50-1.67(4H, m),2.29-2.46(4H, m), 3.34(2H, s), 3.
42(2H, s), 3.76(3H, s), 4.08-4.19(2H, m), 4.97(2H,
s), 6.78(1H, s), 6.91(1H, d, J=5.3Hz), 7.24-7.35
(1H, br),8.07(1H, d, J=5.3Hz)。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：2930, 1725, 167
0, 1610, 1560, 1435,1410, 1340。
シ）−２−ブチニル］−２−メトキシカルボニルアセト
アミド ４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−
２−ブチニルアミンと塩化マロン酸モノメチルエステル
を用いて、参考例１と同様に反応して目的化合物を油状
物として収率４１％で得た。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.36-1.48(2H, m),
1.50-1.67(4H, m),2.29-2.46(4H, m), 3.34(2H, s), 3.
42(2H, s), 3.76(3H, s), 4.08-4.19(2H, m), 4.97(2H,
s), 6.78(1H, s), 6.91(1H, d, J=5.3Hz), 7.24-7.35
(1H, br),8.07(1H, d, J=5.3Hz)。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：2930, 1725, 167
0, 1610, 1560, 1435,1410, 1340。
【００７５】参考例７Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］−２−メトキシカルボニル
アセトアミド Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−２−ブチニル］−２−メトキシカルボニルアセト
アミドを用いて、参考例２と同様に接触還元することに
より、目的化合物を白色粉末として収率６６％で得た。 融点：５５−６１℃。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.36-1.50(2H, m),
1.50-1.65(4H, m),2.26-2.47(4H, m), 3.33(2H, s), 3.
41(2H, s), 3.75(3H, s), 4.08(2H, t, J=6.3Hz), 4.93
(2H, d, J=6.6Hz), 5.60-5.73(1H, m), 5.78-5.93(1H,
m), 6.73(1H, s), 6.88(1H, d, J=5.3Hz), 7.16-7.41(1
H, br), 8.05(1H, d, J=5.3Hz)。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3375, 2925, 173
0, 1670, 1610, 1560,1440, 1400。
シ）−シス−２−ブテニル］−２−メトキシカルボニル
アセトアミド Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−２−ブチニル］−２−メトキシカルボニルアセト
アミドを用いて、参考例２と同様に接触還元することに
より、目的化合物を白色粉末として収率６６％で得た。 融点：５５−６１℃。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.36-1.50(2H, m),
1.50-1.65(4H, m),2.26-2.47(4H, m), 3.33(2H, s), 3.
41(2H, s), 3.75(3H, s), 4.08(2H, t, J=6.3Hz), 4.93
(2H, d, J=6.6Hz), 5.60-5.73(1H, m), 5.78-5.93(1H,
m), 6.73(1H, s), 6.88(1H, d, J=5.3Hz), 7.16-7.41(1
H, br), 8.05(1H, d, J=5.3Hz)。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3375, 2925, 173
0, 1670, 1610, 1560,1440, 1400。
【００７６】参考例８Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］マロンアミド Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］−２−メトキシカルボニル
アセトアミド1.93ｇをメタノール５０mlに溶解し、氷冷
却下アンモニアガスを導入し飽和させた。室温にて一夜
撹拌した後、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、メタノール−メチレンクロ
リド（１：９）で溶出して目的化合物を結晶として1.55
ｇ得た（収率８６％）。 融点：８８−９０℃。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.37-1.50(2H, m),
1.50-1.65(4H, m),2.30-2.43(4H, m), 3.21(2H, s), 3.
41(2H, s), 4.05(2H, t, J=5.9Hz), 4.93(2H, d, J=6.6
Hz), 5.43-5.66(1H, br), 5.61-5.76(1H, m), 5.79-5.9
2(1H, m),6.74(1H, s), 6.89(1H, d, J=5.3Hz), 6.94-
7.24(1H, br), 7.08-7.36(1H, br),8.05(1H, d, J=5.3H
z)。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3590, 3320, 293
0, 1680, 1612, 1560,1418, 1400, 1310, 1300, 1288。 上記で得た目的化合物をエタノールに溶解し、等モルの
４Ｎ−塩酸−酢酸エチルを加え濃縮した後、イソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化させ、目的化合物の塩酸塩を
得た。 融点：１６７−１６８℃。
シ）−シス−２−ブテニル］マロンアミド Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］−２−メトキシカルボニル
アセトアミド1.93ｇをメタノール５０mlに溶解し、氷冷
却下アンモニアガスを導入し飽和させた。室温にて一夜
撹拌した後、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、メタノール−メチレンクロ
リド（１：９）で溶出して目的化合物を結晶として1.55
ｇ得た（収率８６％）。 融点：８８−９０℃。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.37-1.50(2H, m),
1.50-1.65(4H, m),2.30-2.43(4H, m), 3.21(2H, s), 3.
41(2H, s), 4.05(2H, t, J=5.9Hz), 4.93(2H, d, J=6.6
Hz), 5.43-5.66(1H, br), 5.61-5.76(1H, m), 5.79-5.9
2(1H, m),6.74(1H, s), 6.89(1H, d, J=5.3Hz), 6.94-
7.24(1H, br), 7.08-7.36(1H, br),8.05(1H, d, J=5.3H
z)。 IR スペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：3590, 3320, 293
0, 1680, 1612, 1560,1418, 1400, 1310, 1300, 1288。 上記で得た目的化合物をエタノールに溶解し、等モルの
４Ｎ−塩酸−酢酸エチルを加え濃縮した後、イソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化させ、目的化合物の塩酸塩を
得た。 融点：１６７−１６８℃。
【００７７】参考例９４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−２−ブチン−１−オール ２−ブチン−１，４−ジオール25.08 ｇおよび濃塩酸１
５滴を酢酸エチル１００mlに加え、氷冷下３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン24.47 ｇを１０分間かけ滴下して加
え、室温で2.5 時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液２mlを加え、減圧濃縮し、得られた残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：３）で溶出して、目的化合物を油状物として2
2.71ｇ得た（収率４６％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.47-1.93(6H, m),
2.04-2.13(1H, br),3.51-3.63(1H, m), 3.80-3.92(1H,
m), 4.21-4.41(4H, m), 4.78-4.86(1H, m)。 IRスペクトル，νmax cm-1（液膜）：3420, 2944, 286
9, 1748, 1454, 1441,1390, 1345, 1202, 1131, 1117,
1078, 1055, 1024。
−イルオキシ）−２−ブチン−１−オール ２−ブチン−１，４−ジオール25.08 ｇおよび濃塩酸１
５滴を酢酸エチル１００mlに加え、氷冷下３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン24.47 ｇを１０分間かけ滴下して加
え、室温で2.5 時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液２mlを加え、減圧濃縮し、得られた残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：３）で溶出して、目的化合物を油状物として2
2.71ｇ得た（収率４６％）。 NMR スペクトル，δppm (CDCl3) ：1.47-1.93(6H, m),
2.04-2.13(1H, br),3.51-3.63(1H, m), 3.80-3.92(1H,
m), 4.21-4.41(4H, m), 4.78-4.86(1H, m)。 IRスペクトル，νmax cm-1（液膜）：3420, 2944, 286
9, 1748, 1454, 1441,1390, 1345, 1202, 1131, 1117,
1078, 1055, 1024。
【００７８】参考例１０Ｎ−［４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−
ブチニル］チオフェン−２−カルボキサミド ４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−ブチニ
ルアミンとテノイル酸を用いて、実施例１１（ａ）と同
様に反応して、目的化合物を結晶として収率７２％で得
た。 融点：１６７−１６９℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):4.30(2H,dt,J=5.
4Hz,J=1.9Hz), 5.03(2H,d,J=1.9Hz), 6.13(1H,br.s),
7.04(1H,s), 7.06-7.15(2H,m), 7.48-7.53(2H,m), 8.32
(1H,d,J=5.3Hz) 。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):3455, 3003, 293
0, 2235, 1656, 1602,1552, 1530, 1500, 1416, 1314,
1286, 1149, 1022。
ブチニル］チオフェン−２−カルボキサミド ４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−ブチニ
ルアミンとテノイル酸を用いて、実施例１１（ａ）と同
様に反応して、目的化合物を結晶として収率７２％で得
た。 融点：１６７−１６９℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):4.30(2H,dt,J=5.
4Hz,J=1.9Hz), 5.03(2H,d,J=1.9Hz), 6.13(1H,br.s),
7.04(1H,s), 7.06-7.15(2H,m), 7.48-7.53(2H,m), 8.32
(1H,d,J=5.3Hz) 。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):3455, 3003, 293
0, 2235, 1656, 1602,1552, 1530, 1500, 1416, 1314,
1286, 1149, 1022。
【００７９】参考例１１Ｎ−［４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−シス
−２−ブテニル］チオフェン−２−カルボキサミド （ａ）４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−シス
−２−ブテニルアミン４１４ｍｇをジメチルホルムアミ
ド１０ｍｌに溶解し、テノイル酸３３９ｍｇ，シアノリ
ン酸ジエチル４８５ｍｇおよびトリエチルアミン０．４
５ｍｌを加え、室温で２．５時間撹拌した。水を加え酢
酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧で濃縮し、得られた残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：２）で溶出して、目的化合物を結晶
として５５８ｍｇ得た（収率８５％）。 融点：１１７−１１９℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):4.22(2H,t,J=5.8
Hz), 5.03(2H,d,J=6.5Hz), 5.75-5.82(1H,m), 5.84-5.9
1(1H,m), 6.20(1H,br.s), 7.00(1H,s), 7.07-7.10(2H,
m), 7.47-7.52(2H,m), 8.29(1H,d,J=5.1Hz) 。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (KBr):3304, 3088, 2924,
2241, 1637, 1614,1515, 1482, 1421, 1303, 1292, 11
48, 1018。 （ｂ）Ｎ−［４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）
−２−ブチニル］チオフェン−２−カルボキサミド１０
０ｍｇをエタノール１０ｍｌ及びジメチルホルムアミド
１０ｍｌの混合溶液に溶解し、５％パラジウムー炭酸カ
ルシウム１５ｍｇを加え、水素雰囲気中、等モルの水素
を吸収するまで室温で約１時間撹拌した。触媒をロ別し
て、ロ液を減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：２）で溶出して、目的化合物を結晶として９５ｍ
ｇ得た（収率９５％）。 融点：１１７−１１９℃。
−２−ブテニル］チオフェン−２−カルボキサミド （ａ）４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−シス
−２−ブテニルアミン４１４ｍｇをジメチルホルムアミ
ド１０ｍｌに溶解し、テノイル酸３３９ｍｇ，シアノリ
ン酸ジエチル４８５ｍｇおよびトリエチルアミン０．４
５ｍｌを加え、室温で２．５時間撹拌した。水を加え酢
酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧で濃縮し、得られた残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：２）で溶出して、目的化合物を結晶
として５５８ｍｇ得た（収率８５％）。 融点：１１７−１１９℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):4.22(2H,t,J=5.8
Hz), 5.03(2H,d,J=6.5Hz), 5.75-5.82(1H,m), 5.84-5.9
1(1H,m), 6.20(1H,br.s), 7.00(1H,s), 7.07-7.10(2H,
m), 7.47-7.52(2H,m), 8.29(1H,d,J=5.1Hz) 。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (KBr):3304, 3088, 2924,
2241, 1637, 1614,1515, 1482, 1421, 1303, 1292, 11
48, 1018。 （ｂ）Ｎ−［４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）
−２−ブチニル］チオフェン−２−カルボキサミド１０
０ｍｇをエタノール１０ｍｌ及びジメチルホルムアミド
１０ｍｌの混合溶液に溶解し、５％パラジウムー炭酸カ
ルシウム１５ｍｇを加え、水素雰囲気中、等モルの水素
を吸収するまで室温で約１時間撹拌した。触媒をロ別し
て、ロ液を減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：２）で溶出して、目的化合物を結晶として９５ｍ
ｇ得た（収率９５％）。 融点：１１７−１１９℃。
【００８０】参考例１２４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−シス−２−
ブテニルアミン （ａ）４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−
ブチニルアミン0.150gをエタノール１０ｍｌ及びジメチ
ルホルムアミド２ｍｌの混合溶液に溶解し、５％パラジ
ウムー炭酸カルシウム0.010gを加え、水素雰囲気中、等
モルの水素を吸収するまで室温で約１時間撹拌した。触
媒をロ別して、ロ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０％メタノー
ルー酢酸エチルで溶出して、目的化合物を結晶として0.
065g得た（収率４３％）。 融点：３０−３１℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.31(2H,s), 3.4
6(2H,d,J=6.6Hz),4.93(2H,d,J=6.6Hz), 5.66-5.83(2H,
m), 6.99(1H,s), 7.08(1H,d,J=5.3Hz),8.29(1H,d,J=5.3
Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):3390, 2960, 224
0, 1605, 1550, 1405,1315, 1295, 1150, 1020。 （ｂ）４−アミノーシスー２−ブテン−１−オールと２
−クロル−４−シアノピリジンを用いて、実施例５と同
様に反応して、目的化合物を収率４１％で得た。 融点：３０−３１℃。
ブテニルアミン （ａ）４−（４−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−
ブチニルアミン0.150gをエタノール１０ｍｌ及びジメチ
ルホルムアミド２ｍｌの混合溶液に溶解し、５％パラジ
ウムー炭酸カルシウム0.010gを加え、水素雰囲気中、等
モルの水素を吸収するまで室温で約１時間撹拌した。触
媒をロ別して、ロ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０％メタノー
ルー酢酸エチルで溶出して、目的化合物を結晶として0.
065g得た（収率４３％）。 融点：３０−３１℃。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.31(2H,s), 3.4
6(2H,d,J=6.6Hz),4.93(2H,d,J=6.6Hz), 5.66-5.83(2H,
m), 6.99(1H,s), 7.08(1H,d,J=5.3Hz),8.29(1H,d,J=5.3
Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):3390, 2960, 224
0, 1605, 1550, 1405,1315, 1295, 1150, 1020。 （ｂ）４−アミノーシスー２−ブテン−１−オールと２
−クロル−４−シアノピリジンを用いて、実施例５と同
様に反応して、目的化合物を収率４１％で得た。 融点：３０−３１℃。
【００８１】参考例１３Ｎ−［４−（４−アミノメチル−２−ピリジルオキシ）
−シス−２−ブテニル］−チオフェン−２−カルボキサ
ミド 水素化ホウ素リチウム９０ｍｇをジメトキシエタン１０
ｍｌに加え、Ｎ−［４−（４−シアノ−２−ピリジルオ
キシ）−シス−２−ブテニル］−チオフェン−２−カル
ボキサミド１１３ｍｇを加え、還流した。還流下で９０
分かけてメタノール０．５５ｍｌを加えた後更に１時間
還流した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を１０％塩酸および水で洗浄した。水層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホル
ムで抽出した。このクロロホルム抽出液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに対し、メ
タノールクロロホルム（１：９）で溶出し、目的化合物
を油状物として１４０ｍｇ得た（収率３３％）。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):3.85(2H,s), 4.2
3(2H,t,J=5.9Hz),4.99(2H,d,J=5.9Hz), 5.75-5.91(2H,
m), 6.45(1H,br.s), 6.74(1H,s), 6.84(1H,d,J=5.3Hz),
7.07(1H,t,J=4.0Hz), 7.43-7.53(2H,m), 8.06(1H,d,5.
3Hz) 。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):3460, 3000, 164
5, 1615, 1560, 1532,1500, 1420, 1310, 1285。
−シス−２−ブテニル］−チオフェン−２−カルボキサ
ミド 水素化ホウ素リチウム９０ｍｇをジメトキシエタン１０
ｍｌに加え、Ｎ−［４−（４−シアノ−２−ピリジルオ
キシ）−シス−２−ブテニル］−チオフェン−２−カル
ボキサミド１１３ｍｇを加え、還流した。還流下で９０
分かけてメタノール０．５５ｍｌを加えた後更に１時間
還流した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を１０％塩酸および水で洗浄した。水層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホル
ムで抽出した。このクロロホルム抽出液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに対し、メ
タノールクロロホルム（１：９）で溶出し、目的化合物
を油状物として１４０ｍｇ得た（収率３３％）。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):3.85(2H,s), 4.2
3(2H,t,J=5.9Hz),4.99(2H,d,J=5.9Hz), 5.75-5.91(2H,
m), 6.45(1H,br.s), 6.74(1H,s), 6.84(1H,d,J=5.3Hz),
7.07(1H,t,J=4.0Hz), 7.43-7.53(2H,m), 8.06(1H,d,5.
3Hz) 。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):3460, 3000, 164
5, 1615, 1560, 1532,1500, 1420, 1310, 1285。
【００８２】参考例１４Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］−チオフェン−２−カルボ
キサミド （ａ）Ｎ−［４−（４−アミノメチル−２−ピリジルオ
キシ）−シス−２−ブテニル］−チオフェン−２−カル
ボキサミド３３ｍｇとグルタールアルデヒド（５０％含
水）０．０２ｍｌをメタノール１ｍｌに溶解し、９５％
シアノ水素化ホウ素ナトリウム１１ｍｇを加え、酢酸を
加えてｐＨ５に調整した。室温で４時間撹拌した後、ア
セトンを加え、減圧濃縮した。得られた残留物に、水お
よび１Ｎ塩酸１ｍｌを加え酢酸エチルで洗浄した後、水
層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル
で抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得
られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチルで溶出して、目的化合物を結晶として２４ｍ
ｇ得た（収率６０％）。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.37-1.52(2H,
m), 1.52-1.65(4H,m),2.28-2.46(4H,m), 3.41(2H,s),
4.22(2H,t,J=6.3Hz), 4.98(2H,d,J=6.6Hz),5.73-5.85(1
H,m), 5.85-5.97(1H,m), 6.56(1H,br.s), 6.74(1H,s),
6.89(1H,d,J=5.3Hz), 7.02-7.09(1H,m), 7.46(1H,d,J=
5.3Hz), 7.51(1H,d,J=4.0Hz), 8.03(1H,d,5.3Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):2920, 1665, 164
0, 1610, 1565, 1530,1500, 1415, 1400, 1295, 1285。 上記で得た目的化合物を酢酸エチルに溶解し、当量の塩
化水素を含む酢酸エチルを加え、目的化合物の塩酸塩を
得た。 融点：１８０−１８３℃。 （ｂ）４−［４−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピ
リジルオキシ）−シス−２−ブテニルアミン４８５ｍｇ
を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶
解し、次いで２−チオフェンカルボン酸２４０ｍｇ、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド３９０ｍｇ
及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７５ｍｇを加
え、室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルを加え、析出
したウレアを除いた後、この溶液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。獲られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに対し、メタノール−塩化メチレン
（１：１９）で溶出して、目的化合物を油状物として４
９９ｍｇ得た（収率７３％）。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.37-1.52(2H,
m), 1.52-1.65(4H,m),2.28-2.46(4H,m), 3.41(2H,s),
4.22(2H,t,J=6.3Hz), 4.98(2H,d,J=6.6Hz),5.73-5.85(1
H,m), 5.85-5.97(1H,m), 6.56(1H,br.s), 6.74(1H,s),
6.89(1H,d,J=5.3Hz), 7.02-7.09(1H,m), 7.46(1H,d,J=
5.3Hz), 7.51(1H,d,J=4.0Hz), 8.03(1H,d,5.3Hz)。 ＩＲスペクトル，νｍａｘ ｃｍ−１ （ＣＨＣ
ｌ３）：２９２０， １６６５， １６４０， １６１
０， １５６５， １５３０，１５００， １４１５，
１４００， １２９５， １２８５。 上記で得た目的化合物を酢酸エチルに溶解し、当量の塩
化水素を含む酢酸エチルを加え、目的化合物の塩酸塩を
得た。 融点：１８０−１８３℃。
シ）−シス−２−ブテニル］−チオフェン−２−カルボ
キサミド （ａ）Ｎ−［４−（４−アミノメチル−２−ピリジルオ
キシ）−シス−２−ブテニル］−チオフェン−２−カル
ボキサミド３３ｍｇとグルタールアルデヒド（５０％含
水）０．０２ｍｌをメタノール１ｍｌに溶解し、９５％
シアノ水素化ホウ素ナトリウム１１ｍｇを加え、酢酸を
加えてｐＨ５に調整した。室温で４時間撹拌した後、ア
セトンを加え、減圧濃縮した。得られた残留物に、水お
よび１Ｎ塩酸１ｍｌを加え酢酸エチルで洗浄した後、水
層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル
で抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得
られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチルで溶出して、目的化合物を結晶として２４ｍ
ｇ得た（収率６０％）。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.37-1.52(2H,
m), 1.52-1.65(4H,m),2.28-2.46(4H,m), 3.41(2H,s),
4.22(2H,t,J=6.3Hz), 4.98(2H,d,J=6.6Hz),5.73-5.85(1
H,m), 5.85-5.97(1H,m), 6.56(1H,br.s), 6.74(1H,s),
6.89(1H,d,J=5.3Hz), 7.02-7.09(1H,m), 7.46(1H,d,J=
5.3Hz), 7.51(1H,d,J=4.0Hz), 8.03(1H,d,5.3Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):2920, 1665, 164
0, 1610, 1565, 1530,1500, 1415, 1400, 1295, 1285。 上記で得た目的化合物を酢酸エチルに溶解し、当量の塩
化水素を含む酢酸エチルを加え、目的化合物の塩酸塩を
得た。 融点：１８０−１８３℃。 （ｂ）４−［４−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピ
リジルオキシ）−シス−２−ブテニルアミン４８５ｍｇ
を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶
解し、次いで２−チオフェンカルボン酸２４０ｍｇ、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド３９０ｍｇ
及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７５ｍｇを加
え、室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルを加え、析出
したウレアを除いた後、この溶液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。獲られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに対し、メタノール−塩化メチレン
（１：１９）で溶出して、目的化合物を油状物として４
９９ｍｇ得た（収率７３％）。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.37-1.52(2H,
m), 1.52-1.65(4H,m),2.28-2.46(4H,m), 3.41(2H,s),
4.22(2H,t,J=6.3Hz), 4.98(2H,d,J=6.6Hz),5.73-5.85(1
H,m), 5.85-5.97(1H,m), 6.56(1H,br.s), 6.74(1H,s),
6.89(1H,d,J=5.3Hz), 7.02-7.09(1H,m), 7.46(1H,d,J=
5.3Hz), 7.51(1H,d,J=4.0Hz), 8.03(1H,d,5.3Hz)。 ＩＲスペクトル，νｍａｘ ｃｍ−１ （ＣＨＣ
ｌ３）：２９２０， １６６５， １６４０， １６１
０， １５６５， １５３０，１５００， １４１５，
１４００， １２９５， １２８５。 上記で得た目的化合物を酢酸エチルに溶解し、当量の塩
化水素を含む酢酸エチルを加え、目的化合物の塩酸塩を
得た。 融点：１８０−１８３℃。
【００８３】参考例１５Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（４−ピペリジノ
メチル−２−ピリジルオキシ）−２−ブチニルアミン ４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ−２
−ブチニルアミンとｐ−アニスアルデヒドを用いて、参
考例１６（ｂ）と同様に反応して、目的化合物を油状物
として収率５６％で得た。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.38-1.48(2H,
m), 1.52-1.70(5H,m),2.31-2.45(4H,m), 3.42(2H,s),
3.46(2H,s), 3.78(2H,s), 3.79(3H,s), 5.01(2H,s), 6.
79(1H,s), 6.85(2H,d,J=8.6Hz), 6.91(1H,d,J=5.3Hz),
7.22(2H,d,J=8.6Hz), 8.08(1H,d,5.3Hz) 。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):2945, 2850, 280
0, 1610, 1560, 1510,1428, 1412, 1295, 1285, 1222,
1023。
メチル−２−ピリジルオキシ）−２−ブチニルアミン ４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ−２
−ブチニルアミンとｐ−アニスアルデヒドを用いて、参
考例１６（ｂ）と同様に反応して、目的化合物を油状物
として収率５６％で得た。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.38-1.48(2H,
m), 1.52-1.70(5H,m),2.31-2.45(4H,m), 3.42(2H,s),
3.46(2H,s), 3.78(2H,s), 3.79(3H,s), 5.01(2H,s), 6.
79(1H,s), 6.85(2H,d,J=8.6Hz), 6.91(1H,d,J=5.3Hz),
7.22(2H,d,J=8.6Hz), 8.08(1H,d,5.3Hz) 。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):2945, 2850, 280
0, 1610, 1560, 1510,1428, 1412, 1295, 1285, 1222,
1023。
【００８４】参考例１６Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（４−ピペリジノ
メチル−２−ピリジルオキシ）−シス−２−ブテニルア
ミン （ａ）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ピペリジノ
メチル−２−ピリジルオキシ）−シス−２−ブチニルア
ミン］を用いて、参考例２と同様に還元して、目的化合
物を油状物として収率５１％で得た。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.38-1.48(2H,
m), 1.53-1.66(4H,m),2.27-2.44(4H,m), 3.40(2H,s),
3.43(2H,d,J=6.2Hz), 3.78(2H,s), 3.79(3H,s),4.85(2
H,d,6.0Hz), 5.76-5.89(2H,m), 6.72(1H,s), 6.84(1H,
d,J=8.6Hz), 6.86(1H,d,J=5.3Hz), 7.27(1H,d,J=8.6H
z), 7.99(1H,d,5.3Hz)。 ＩＲスペクトル，νｍａｘ ｃｍ−１ （ＣＨＣ
ｌ３）：２９４１， ２８３９， １６１４， １５６
１， １５１３， １４４３，１４２１， １４０５，
１３１３， １３０１， １２５８，１０３０ 。 （ｂ）４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニルアミン１４．４２ｇとｐ−ア
ニスアルデヒド５．００ｇをメタノール１００ｍｌに溶
解し、氷冷却下、水素化シアノホウ酸ナトリウム（９５
％純度）２．４２ｇを加え、さらに酢酸を加えてｐＨ６
に調整した。室温で４０時間放置後、アセトン及び１０
％塩酸を加えｐＨ２に調整した。減圧濃縮後、得られた
残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を１０
％水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホル
ム（１：１９）で溶出して、目的化合物を油状物として
９．７０ｇ得た（収率６９％）。
メチル−２−ピリジルオキシ）−シス−２−ブテニルア
ミン （ａ）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ピペリジノ
メチル−２−ピリジルオキシ）−シス−２−ブチニルア
ミン］を用いて、参考例２と同様に還元して、目的化合
物を油状物として収率５１％で得た。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.38-1.48(2H,
m), 1.53-1.66(4H,m),2.27-2.44(4H,m), 3.40(2H,s),
3.43(2H,d,J=6.2Hz), 3.78(2H,s), 3.79(3H,s),4.85(2
H,d,6.0Hz), 5.76-5.89(2H,m), 6.72(1H,s), 6.84(1H,
d,J=8.6Hz), 6.86(1H,d,J=5.3Hz), 7.27(1H,d,J=8.6H
z), 7.99(1H,d,5.3Hz)。 ＩＲスペクトル，νｍａｘ ｃｍ−１ （ＣＨＣ
ｌ３）：２９４１， ２８３９， １６１４， １５６
１， １５１３， １４４３，１４２１， １４０５，
１３１３， １３０１， １２５８，１０３０ 。 （ｂ）４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニルアミン１４．４２ｇとｐ−ア
ニスアルデヒド５．００ｇをメタノール１００ｍｌに溶
解し、氷冷却下、水素化シアノホウ酸ナトリウム（９５
％純度）２．４２ｇを加え、さらに酢酸を加えてｐＨ６
に調整した。室温で４０時間放置後、アセトン及び１０
％塩酸を加えｐＨ２に調整した。減圧濃縮後、得られた
残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を１０
％水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホル
ム（１：１９）で溶出して、目的化合物を油状物として
９．７０ｇ得た（収率６９％）。
【００８５】参考例１７Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−ピ
ペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−シス−２−ブ
テニル］クロルアセトアミド Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（４−ピペリジノ
メチル−２−ピリジルオキシ）−シス−２−ブテニルア
ミンと塩化クロルアセチルを用いて、参考例１と同様に
反応して、目的化合物を油状物として収率８６％で得
た。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.37-1.49(2H,
m), 1.50-1.65(4H,m),2.29-2.44(4H,m), 3.41(2H,s),
3.77(5H,s), 4.00-4.20(4H,m), 4.50-4.58(2H,m), 4.71
-4.84(2H,m), 5.45-5.67(1H,m), 5.83-5.97(1H,m), 6.6
7(1H,s), 6.72(1H,s), 6.77-6.92(3H,m), 7.16(2H,d,J=
8.6Hz), 8.00(2H,d,J=5.3Hz) 。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1（液膜）:2936, 1656, 161
3, 1513, 1455, 1412,1403, 1302, 1290, 1248, 1035。
ペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−シス−２−ブ
テニル］クロルアセトアミド Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（４−ピペリジノ
メチル−２−ピリジルオキシ）−シス−２−ブテニルア
ミンと塩化クロルアセチルを用いて、参考例１と同様に
反応して、目的化合物を油状物として収率８６％で得
た。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.37-1.49(2H,
m), 1.50-1.65(4H,m),2.29-2.44(4H,m), 3.41(2H,s),
3.77(5H,s), 4.00-4.20(4H,m), 4.50-4.58(2H,m), 4.71
-4.84(2H,m), 5.45-5.67(1H,m), 5.83-5.97(1H,m), 6.6
7(1H,s), 6.72(1H,s), 6.77-6.92(3H,m), 7.16(2H,d,J=
8.6Hz), 8.00(2H,d,J=5.3Hz) 。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1（液膜）:2936, 1656, 161
3, 1513, 1455, 1412,1403, 1302, 1290, 1248, 1035。
【００８６】参考例１８Ｎ−［４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）−シス−２−ブテニル］クロルアセトアミド Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−［４−（４−ピ
ペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−シス−２−ブ
テニル］クロルアセトアミド０．２９９ｇのアセトン
４．５ｍｌ溶液を、硝酸第二セリウムアンモニウム１．
４２ｇの水３．０ｍｌ溶液中に氷冷却しながら３分間で
加えた後、０℃で２０分間撹拌した。氷水中にあけ、飽
和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し酢酸エチルで溶出して、目
的化合物を油状物として１１０ｍｇ得た（収率５０
％）。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.37-1.50(2H,
m), 1.50-1.64(4H,m),2.30-2.43(2H,m), 3.41(2H,s),
4.06(2H,s), 4.11(2H,t,J=6.6Hz), 4.94(2H,d,J=6,6H
z), 5.62-5.75(1H,m), 5.84-5.97(1H,m), 6.69-6.92(1
H,br), 6.74(1H,s), 6.88(1H,d,J=4.6Hz), 8.06(1H,d,J
=4.6Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):3420, 2920, 166
5, 1610, 1525, 1400,1285。
シ）−シス−２−ブテニル］クロルアセトアミド Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−［４−（４−ピ
ペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−シス−２−ブ
テニル］クロルアセトアミド０．２９９ｇのアセトン
４．５ｍｌ溶液を、硝酸第二セリウムアンモニウム１．
４２ｇの水３．０ｍｌ溶液中に氷冷却しながら３分間で
加えた後、０℃で２０分間撹拌した。氷水中にあけ、飽
和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し酢酸エチルで溶出して、目
的化合物を油状物として１１０ｍｇ得た（収率５０
％）。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.37-1.50(2H,
m), 1.50-1.64(4H,m),2.30-2.43(2H,m), 3.41(2H,s),
4.06(2H,s), 4.11(2H,t,J=6.6Hz), 4.94(2H,d,J=6,6H
z), 5.62-5.75(1H,m), 5.84-5.97(1H,m), 6.69-6.92(1
H,br), 6.74(1H,s), 6.88(1H,d,J=4.6Hz), 8.06(1H,d,J
=4.6Hz)。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):3420, 2920, 166
5, 1610, 1525, 1400,1285。
【００８７】参考例１９４−（４−ピペリジノメチル−２−ピジリルオキシ）−
シス−２−ブテニルアミン ４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−
２−ブチニルアミンを用いて、参考例２と同様に還元し
て、目的化合物を油状物として収率５５％で得た。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.38-1.48(2H,
m), 1.52-1.65(4H,m),2.27-2.48(4H,m), 3.41(2H,s),
3.60(2H,d,J=4.8Hz), 3.54-3.94(2H,br), 4.90(2H,d,J=
4.8Hz), 5.77-5.88(2H,m), 6.74(1H,s), 6.89(1H,d,J=
5.2Hz), 8.05(1H,d,J=5.2Hz) 。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):2940, 2850, 279
0, 1610, 1558, 1415,1340, 1308, 1298, 1285, 1160,
1143, 1025, 990 。
シス−２−ブテニルアミン ４−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）−
２−ブチニルアミンを用いて、参考例２と同様に還元し
て、目的化合物を油状物として収率５５％で得た。 ＮＭＲスペクトル，δｐｐｍ（CDCl3):1.38-1.48(2H,
m), 1.52-1.65(4H,m),2.27-2.48(4H,m), 3.41(2H,s),
3.60(2H,d,J=4.8Hz), 3.54-3.94(2H,br), 4.90(2H,d,J=
4.8Hz), 5.77-5.88(2H,m), 6.74(1H,s), 6.89(1H,d,J=
5.2Hz), 8.05(1H,d,J=5.2Hz) 。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3):2940, 2850, 279
0, 1610, 1558, 1415,1340, 1308, 1298, 1285, 1160,
1143, 1025, 990 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/06 405/06 (56)参考文献 特開 平６−306051（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−192195（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−107638（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/84 A61K 31/00 - 31/444 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、３−７員環状アミノメチル基、ジ（Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル）アミノメチル基又はシアノ基を示
す。］を有するピリジルオキシブチニルアミン誘導体及
びその酸付加塩。 - 【請求項２】Ｒ1 が、ピロリジノメチル、ピペリジノメ
チル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル又
はシアノ基である請求項１のピリジルオキシブチニルア
ミン誘導体。 - 【請求項３】Ｒ1 が、ピロリジノメチル、ピペリジノメ
チル、ジメチルアミノメチル又はジエチルアミノメチル
基である請求項１のピリジルオキシブチニルアミン誘導
体。 - 【請求項４】Ｒ1 が、ピロリジノメチル又はピペリジノ
メチル基である請求項１のピリジルオキシブチニルアミ
ン誘導体。 - 【請求項５】Ｒ1 が、ピペリジノメチル基である請求項
１のピリジルオキシブチニルアミン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13148194A JP3315007B2 (ja) | 1993-06-16 | 1994-06-14 | ピリジルオキシブチニルアミン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14462093 | 1993-06-16 | ||
| JP5-144620 | 1993-06-16 | ||
| JP13148194A JP3315007B2 (ja) | 1993-06-16 | 1994-06-14 | ピリジルオキシブチニルアミン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0761970A JPH0761970A (ja) | 1995-03-07 |
| JP3315007B2 true JP3315007B2 (ja) | 2002-08-19 |
Family
ID=26466313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13148194A Expired - Fee Related JP3315007B2 (ja) | 1993-06-16 | 1994-06-14 | ピリジルオキシブチニルアミン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3315007B2 (ja) |
-
1994
- 1994-06-14 JP JP13148194A patent/JP3315007B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0761970A (ja) | 1995-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4890466B2 (ja) | アゼチジノンの合成のためのプロセス | |
| SK3796A3 (en) | Process for the synthesis of azetidinones | |
| FR2945531A1 (fr) | Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2008509896A (ja) | 保護化アミノチアゾールのフッ素化方法 | |
| JP2003040777A (ja) | サブスタンスｐアンタゴニストとしてのピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物を含んで成る医薬組成物 | |
| CA2240594C (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo¬1,2-a|pyrazine derivatives | |
| FR2880023A1 (fr) | Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP3315007B2 (ja) | ピリジルオキシブチニルアミン誘導体 | |
| KR100563430B1 (ko) | 2-술파모일벤조산 유도체 | |
| JP2002511434A5 (ja) | ||
| JP3831954B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| JPH0534348B2 (ja) | ||
| JPH04330070A (ja) | ラブダン類およびその製造方法 | |
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| US5580989A (en) | Process for the preparation of N-4-[(substituted phenyl)alkylheterocyclic]-N | |
| JP2001002679A (ja) | テトラヒドロチエノイミダゾール誘導体及びその製法 | |
| JPH05213839A (ja) | 新規な置換２，３−ジアミノ酸 | |
| NZ210718A (en) | The preparation of azetidinones | |
| JP3377795B2 (ja) | ペニシリンｇフェニルエステルの改良製造法 | |
| JP3202106B2 (ja) | アミノブテン誘導体の製造方法 | |
| JP2007502311A (ja) | 複素環化合物の合成法 | |
| JP3408796B2 (ja) | アミノブテン誘導体の製造方法 | |
| JP3459088B2 (ja) | エンド−ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体の製造法および中間体 | |
| JPH0670024B2 (ja) | グルタコン酸エステル誘導体の製法 | |
| JP2903805B2 (ja) | 光学活性ベンジルグリシジルエーテルの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |