JP3001910B2 - アゼチジノン中間体 - Google Patents
アゼチジノン中間体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
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- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はβ−ラクタム抗生物質に関連する発明であっ
て、更に詳しくは１−カルバ（１−デチア）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸類を製造するための中間体、なら
びにこの中間体からβ−ラクタム抗生物質を得るための
ある種の中間体の製造法に関する。
て、更に詳しくは１−カルバ（１−デチア）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸類を製造するための中間体、なら
びにこの中間体からβ−ラクタム抗生物質を得るための
ある種の中間体の製造法に関する。
従来技術と解決すべき問題点 橋本らは米国特許第4,335,211号で、経口的有効活性
を有するある種の１−カルバセファロスポリン類を開示
している。これらの化合物は現在、病原体インフルエン
ザ菌（H.influenzae）に起因する上部および下部の全気
道の感染症のような種々の症状を処置するために評価さ
れている。この化合物はロラカルベフ（loracarbef）ま
たはLY163892として知られており、実験室試験で広範囲
の菌類に対する活性が開示されている。ロラカルベフ
は、高血中濃度と比較的長時間の半減期を現わす比較的
に安定な化合物であることが証明されている。ロラカル
ベフは現在、臨床的に評価されている。
を有するある種の１−カルバセファロスポリン類を開示
している。これらの化合物は現在、病原体インフルエン
ザ菌（H.influenzae）に起因する上部および下部の全気
道の感染症のような種々の症状を処置するために評価さ
れている。この化合物はロラカルベフ（loracarbef）ま
たはLY163892として知られており、実験室試験で広範囲
の菌類に対する活性が開示されている。ロラカルベフ
は、高血中濃度と比較的長時間の半減期を現わす比較的
に安定な化合物であることが証明されている。ロラカル
ベフは現在、臨床的に評価されている。
これまでにわかっていることでは、１−カルバセファ
ロスポリン類は、たとえば微生物代謝産物のような自然
源からは得られていない。それ故この化合物の全合成
法、特に大規模の製造に適応する製造法が強く望まれ
る。
ロスポリン類は、たとえば微生物代謝産物のような自然
源からは得られていない。それ故この化合物の全合成
法、特に大規模の製造に適応する製造法が強く望まれ
る。
発明の構成と効果 本発明は式： ［式中、R1はC1〜C6アルキル、 で示されるフェニル基（ここにａおよびａ′はそれぞれ
個別に水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたは
ハロゲン）、または で示される基（ここにＺはＯまたはＳ、ｍは０または
１、およびａとａ′はそれぞれ前記と同様の基）、また
はR1はＲ１′Ｏ（ここにＲ１′はC1〜C4アルキル、C5〜
C7シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキ
シベンジルまたはハロベンジル）； R2はカルボキシ保護基；を表わす］ で示される化合物の製造法を提供する。すなわち本発明
は、式： ［式中、R1およびR2は前記同様の基、R3は脱離させうる
基を表わす］ で示される化合物と非親核強塩基と反応させることから
成る前記化合物［Ｉ］の製造法を提供するものである。
個別に水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたは
ハロゲン）、または で示される基（ここにＺはＯまたはＳ、ｍは０または
１、およびａとａ′はそれぞれ前記と同様の基）、また
はR1はＲ１′Ｏ（ここにＲ１′はC1〜C4アルキル、C5〜
C7シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキ
シベンジルまたはハロベンジル）； R2はカルボキシ保護基；を表わす］ で示される化合物の製造法を提供する。すなわち本発明
は、式： ［式中、R1およびR2は前記同様の基、R3は脱離させうる
基を表わす］ で示される化合物と非親核強塩基と反応させることから
成る前記化合物［Ｉ］の製造法を提供するものである。
また本発明は、式： ［式中、R1、R2およびR3は前記と同意義］ で示される中間体を提供することができる。
本明細書中、カルボキシ保護基は、化合物上のその他
の官能基を作用させる間に該カルボン酸官能基を封鎖ま
たは保護するのに通常使用のための、カルボン酸置換基
に結合させるカルボキシ基を保護する基を表わす。かか
るカルボン酸保護基に包含される基として、メチル、ｔ
−ブチル、フェニル、４−ニトロベンジル、４−メトキ
シベンジル、ジフェニルメチル、ベンジル、2,4,6−ト
リメトキシベンジル、トリチル、４−メトキシトリチ
ル、4,4′−ジメトキシトリチル、4,4′,4″−トリメト
キシトリチル、および同様の基が例示される。使用する
カルボキシ保護基の種類は、誘導されたカルボン酸が引
続く工程の反応条件に対して安定でありかつその分子内
の残余の部分を分解させることなく適当な時点で脱離さ
せることができる限り、厳密なものではない。特に保護
されたカルボキシル基およびその保護基は、いずれも本
発明の後記製造態様における溶媒、反応試剤、生成物ま
たは他の基質分子と反応すべきものではない。ハスラム
（E.Haslam）著“プロクテブ・グループス・イン・オー
ガニック・ケミストリー（Protective Groups in Organ
ic Chemistry）”「ニューヨーク市（New York,N.Y.）
在プレナム・プレス（Plenum Press）1973年刊マッコミ
イ（J.F.W.McOmie）編］第５章、およびグリーン（T.W.
Greene）著“プロテクテブ・グループス・イン・オーガ
ニック・シンセシス（Protective Groups in Organic S
ynthesis）”［ニューヨーク市（New York,N.Y.）在ジ
ョン・ウイレイ・アンド・サンズ（John Wiley and Son
s）1981年刊］第５章で開示されたカルボキシ保護基と
同様の保護基が適当である。
の官能基を作用させる間に該カルボン酸官能基を封鎖ま
たは保護するのに通常使用のための、カルボン酸置換基
に結合させるカルボキシ基を保護する基を表わす。かか
るカルボン酸保護基に包含される基として、メチル、ｔ
−ブチル、フェニル、４−ニトロベンジル、４−メトキ
シベンジル、ジフェニルメチル、ベンジル、2,4,6−ト
リメトキシベンジル、トリチル、４−メトキシトリチ
ル、4,4′−ジメトキシトリチル、4,4′,4″−トリメト
キシトリチル、および同様の基が例示される。使用する
カルボキシ保護基の種類は、誘導されたカルボン酸が引
続く工程の反応条件に対して安定でありかつその分子内
の残余の部分を分解させることなく適当な時点で脱離さ
せることができる限り、厳密なものではない。特に保護
されたカルボキシル基およびその保護基は、いずれも本
発明の後記製造態様における溶媒、反応試剤、生成物ま
たは他の基質分子と反応すべきものではない。ハスラム
（E.Haslam）著“プロクテブ・グループス・イン・オー
ガニック・ケミストリー（Protective Groups in Organ
ic Chemistry）”「ニューヨーク市（New York,N.Y.）
在プレナム・プレス（Plenum Press）1973年刊マッコミ
イ（J.F.W.McOmie）編］第５章、およびグリーン（T.W.
Greene）著“プロテクテブ・グループス・イン・オーガ
ニック・シンセシス（Protective Groups in Organic S
ynthesis）”［ニューヨーク市（New York,N.Y.）在ジ
ョン・ウイレイ・アンド・サンズ（John Wiley and Son
s）1981年刊］第５章で開示されたカルボキシ保護基と
同様の保護基が適当である。
本明細書中、脱離させうる基は、化合反応の間当該分
子中に置換された置換基であって、酸素原子上に結合す
る基である。すなわちこの脱離させうる基は、−Ｏ−R4
で示される基（ここにR4はC1〜C6アルキル、C2〜C6アル
ケニル、フェニルまたは置換フェニル（置換基としてC1
〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチ
オ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、アミド、これらと同様
の基および関連置換基１、２ないし３個を有する置換フ
ェニル）を表わす）であることができる。好ましいR4基
は、フェニル、ハロフェニルおよびニトロフェニル（特
に４−ニトロフェニル）を包含する。
子中に置換された置換基であって、酸素原子上に結合す
る基である。すなわちこの脱離させうる基は、−Ｏ−R4
で示される基（ここにR4はC1〜C6アルキル、C2〜C6アル
ケニル、フェニルまたは置換フェニル（置換基としてC1
〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチ
オ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、アミド、これらと同様
の基および関連置換基１、２ないし３個を有する置換フ
ェニル）を表わす）であることができる。好ましいR4基
は、フェニル、ハロフェニルおよびニトロフェニル（特
に４−ニトロフェニル）を包含する。
C1〜C6アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖も
しくは分枝状アルキルを表わす。典型的C1〜C6アルキル
基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキ
シルを包含する。
しくは分枝状アルキルを表わす。典型的C1〜C6アルキル
基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキ
シルを包含する。
C2〜C6アルケニルは炭素原子２〜６個を有する直鎖も
しくは分枝状アルケニル基を表わす。典型的C2〜C6アル
ケニル基はビニル、アリル、２−ブテニル、３−ペンテ
ニル、２−ヘキセニルなどを包含する。
しくは分枝状アルケニル基を表わす。典型的C2〜C6アル
ケニル基はビニル、アリル、２−ブテニル、３−ペンテ
ニル、２−ヘキセニルなどを包含する。
本発明の範囲に包含されるすべての変法工程は容易に
操作可能であると考えられるが、ここに説明する製造法
および中間体は、好ましい態様をなすものである。前記
化合物の内、R1がベンジル、フェニル、ベンジルオキシ
またはメチレンフェノキシ（ここにｍは１、Ｚは酸素、
ａおよびａ′はその双方が水素である）、R2がアルキル
（特にメチル）または置換ベンジル（特に４−ニトロベ
ンジルおよび４−メトキシベンジル）である化合物が好
ましい。本発明における他の好ましい態様は後記の通り
である。
操作可能であると考えられるが、ここに説明する製造法
および中間体は、好ましい態様をなすものである。前記
化合物の内、R1がベンジル、フェニル、ベンジルオキシ
またはメチレンフェノキシ（ここにｍは１、Ｚは酸素、
ａおよびａ′はその双方が水素である）、R2がアルキル
（特にメチル）または置換ベンジル（特に４−ニトロベ
ンジルおよび４−メトキシベンジル）である化合物が好
ましい。本発明における他の好ましい態様は後記の通り
である。
本発明の製造法は、適当な有機溶媒中、少なくとも１
モル当量（しかし好ましくは少なくとも３モル当量）の
塩基と化合物［II］を合して能させることにより行なわ
れる。更に特定すれば、この製造法は最初に塩基と適当
な溶媒の溶液を調製することにより行なわれる。種々の
有機溶媒を使用することができ、非プロトン溶媒が好ま
しい。この反応に使用する適当な典型的非プロトン溶媒
は、1,2−ジメトキシエタンおよびジエチルエーテルの
ようなエーテル類、およびテトラヒドロフラン（THF）
（これが好ましい）のような環状エーテル類を包含す
る。一般に本発明の製造法で使用する溶媒は、アゼチジ
ノン出発物質を溶解しかつ反応工程で使用する塩基と反
応しない好都合な溶媒であってよい。溶液を調製するの
に使用する溶媒の量は厳密ではないが、所要の塩基を溶
解するのに必要な量以上に使用する必要はない。
モル当量（しかし好ましくは少なくとも３モル当量）の
塩基と化合物［II］を合して能させることにより行なわ
れる。更に特定すれば、この製造法は最初に塩基と適当
な溶媒の溶液を調製することにより行なわれる。種々の
有機溶媒を使用することができ、非プロトン溶媒が好ま
しい。この反応に使用する適当な典型的非プロトン溶媒
は、1,2−ジメトキシエタンおよびジエチルエーテルの
ようなエーテル類、およびテトラヒドロフラン（THF）
（これが好ましい）のような環状エーテル類を包含す
る。一般に本発明の製造法で使用する溶媒は、アゼチジ
ノン出発物質を溶解しかつ反応工程で使用する塩基と反
応しない好都合な溶媒であってよい。溶液を調製するの
に使用する溶媒の量は厳密ではないが、所要の塩基を溶
解するのに必要な量以上に使用する必要はない。
本発明の製造法において非親核強塩基を使用する。典
型的非親核強塩基は、リチウムｔ−ブトキシド、カリウ
ムｔ−ブトキシド（これが好ましい）、ナトリウムｔ−
ブトキシド、ナトリウムｔ−ペントキシドまたはカリウ
ムｔ−ペントキシドのような第三アルコールのアルカリ
金属アルコキシド、水素化カリウムおよび水素化ナトリ
ウムのような水素化金属または他の非親核強塩基（たと
えばリチウムヘキサメチルジシラジド（lithium hexame
thyldisilazide）およびリチウムジイソプロピルアミ
ド）を包含する。
型的非親核強塩基は、リチウムｔ−ブトキシド、カリウ
ムｔ−ブトキシド（これが好ましい）、ナトリウムｔ−
ブトキシド、ナトリウムｔ−ペントキシドまたはカリウ
ムｔ−ペントキシドのような第三アルコールのアルカリ
金属アルコキシド、水素化カリウムおよび水素化ナトリ
ウムのような水素化金属または他の非親核強塩基（たと
えばリチウムヘキサメチルジシラジド（lithium hexame
thyldisilazide）およびリチウムジイソプロピルアミ
ド）を包含する。
本発明の製造法は、実質的に無水条件下に行なうのが
好ましい。ここに述べる無水条件とは、塩基と水の反応
工程に起因する水が実質に存在しないことを表わす。そ
れ故、本発明の製造法で使用する前に好ましくは溶媒を
乾燥し、使用する前に塩基を湿気のない状態に保持す
る。更に使用する前にすべての反応容器を、たとえば火
災乾燥または加熱乾燥することにより完全に乾燥するの
が好ましい。またこの反応は窒素またはアルゴン雰囲気
下で行なうのが好ましい。
好ましい。ここに述べる無水条件とは、塩基と水の反応
工程に起因する水が実質に存在しないことを表わす。そ
れ故、本発明の製造法で使用する前に好ましくは溶媒を
乾燥し、使用する前に塩基を湿気のない状態に保持す
る。更に使用する前にすべての反応容器を、たとえば火
災乾燥または加熱乾燥することにより完全に乾燥するの
が好ましい。またこの反応は窒素またはアルゴン雰囲気
下で行なうのが好ましい。
上記のように調製した塩基溶液を約25〜−100℃（よ
り好ましくは約−50〜−80℃）に冷やす。
り好ましくは約−50〜−80℃）に冷やす。
次いで化合物［II］を塩基と混合する。好ましくはア
ゼチジノン［II］の溶液を塩基の冷溶液に加える。一般
にこのアゼチジノンを溶解するため、塩基を溶解するの
に使用する溶媒と同一の溶媒を使用するが、これは必須
ではない。
ゼチジノン［II］の溶液を塩基の冷溶液に加える。一般
にこのアゼチジノンを溶解するため、塩基を溶解するの
に使用する溶媒と同一の溶媒を使用するが、これは必須
ではない。
約−100〜25℃の温度で反応させるとき、約10分〜24
時間で反応は実質的に完結する。好ましくは約−80〜−
60℃の温度で反応混合物に塩酸または酢酸のような酸を
加えて反応を停止させることにより容易に所望の化合物
が単離される。次いで典型的には約25℃に加温し、少量
の水を加える。水と混和しない有機溶媒で抽出するか、
または通常の溶媒を加えて結晶化し、個体を集めること
により、所望の化合物を単離することができる。単離し
た残留物を、要すれば更に通常の溶媒からの結晶化また
はシリカゲルもしくはアルミナのような個体支持体上カ
ラムクロマトグラフィーのような標準的操作により精製
することができる。
時間で反応は実質的に完結する。好ましくは約−80〜−
60℃の温度で反応混合物に塩酸または酢酸のような酸を
加えて反応を停止させることにより容易に所望の化合物
が単離される。次いで典型的には約25℃に加温し、少量
の水を加える。水と混和しない有機溶媒で抽出するか、
または通常の溶媒を加えて結晶化し、個体を集めること
により、所望の化合物を単離することができる。単離し
た残留物を、要すれば更に通常の溶媒からの結晶化また
はシリカゲルもしくはアルミナのような個体支持体上カ
ラムクロマトグラフィーのような標準的操作により精製
することができる。
前記のように、本発明の方法により製せられた７β−
アミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−デチア）−
３−セフェム−４−カルボン酸エステル類は、１−カル
バセファロスポリン抗生物質（より特定すれば３−ハロ
−１−カルバ−３−セフェム化合物）（本発明で参照し
た米国特許第4,708,956号に開示されている）の製造の
ための有用な中間体である。３−ヒドロキシ−１−カル
バセファロスポリン類を、本発明で参照した米国特許第
4,673,737号に開示された製造法に従ってその３−ハロ
抗生物質に変換することができる。この方法により、７
−（保護アミノ）−３−ヒドロキシ−１−カルバセファ
ロスポリンエステル体を、アシル化剤すなわちトリフル
オロメタンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタン
スルホニルクロリドなどのようなトリフルオロメタンス
ルホン酸誘導体と反応させる。得られた３−トリフルオ
ロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム
類とハロゲン化リチムウと反応させることにより、対応
する３−ハロ−１−カルバセファロスポリン抗生物質を
得ることができる。
アミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−デチア）−
３−セフェム−４−カルボン酸エステル類は、１−カル
バセファロスポリン抗生物質（より特定すれば３−ハロ
−１−カルバ−３−セフェム化合物）（本発明で参照し
た米国特許第4,708,956号に開示されている）の製造の
ための有用な中間体である。３−ヒドロキシ−１−カル
バセファロスポリン類を、本発明で参照した米国特許第
4,673,737号に開示された製造法に従ってその３−ハロ
抗生物質に変換することができる。この方法により、７
−（保護アミノ）−３−ヒドロキシ−１−カルバセファ
ロスポリンエステル体を、アシル化剤すなわちトリフル
オロメタンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタン
スルホニルクロリドなどのようなトリフルオロメタンス
ルホン酸誘導体と反応させる。得られた３−トリフルオ
ロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム
類とハロゲン化リチムウと反応させることにより、対応
する３−ハロ−１−カルバセファロスポリン抗生物質を
得ることができる。
本発明の製造法における出発物質として使用するcis
−３−（置換アミノ）−１−（２−置換−２−オキソエ
チル）−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸エステル
類は次のように製造することができる。すなわち３β−
（置換アミノ）−４−［２−（２−フリル）エチル］ア
ゼチジン−２−オンのアミノ基をアシル化し、次いでこ
のアゼチジノンを置換ハロ酢酸エステルでＮ−置換す
る。得られた化合物をオゾン分解し、２−カルボキシエ
チルＮ−アルキル化された保護アミノアゼチジノンを製
し、最後にこれを所望のcis−３−（置換アミノ）−１
−（２−置換２−オキソエチル）−４−アゼチジン−２
−オンプロパン酸エステルに変換する。これらの反応を
次の工程表により表わすことができる。
−３−（置換アミノ）−１−（２−置換−２−オキソエ
チル）−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸エステル
類は次のように製造することができる。すなわち３β−
（置換アミノ）−４−［２−（２−フリル）エチル］ア
ゼチジン−２−オンのアミノ基をアシル化し、次いでこ
のアゼチジノンを置換ハロ酢酸エステルでＮ−置換す
る。得られた化合物をオゾン分解し、２−カルボキシエ
チルＮ−アルキル化された保護アミノアゼチジノンを製
し、最後にこれを所望のcis−３−（置換アミノ）−１
−（２−置換２−オキソエチル）−４−アゼチジン−２
−オンプロパン酸エステルに変換する。これらの反応を
次の工程表により表わすことができる。
上記３β−アミノ−４−［２−（２−フリル）エチ
ル］アゼチジン−２−オン（１）は従来の製造技術によ
り容易に製せられる。たとえばエバンズ（Evans）らは
米国特許第4,665,171号（本明細書で参照）で、４β−
［２−（２−フリル）エチル］−３β−（４（Ｓ）−ア
リルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アゼチジノ
ンを、アンモニア中、ｔ−ブチルアルコール約３モル当
量の存在下、リチウムで還元することによる化合物
（１）の合成法を開示している。
ル］アゼチジン−２−オン（１）は従来の製造技術によ
り容易に製せられる。たとえばエバンズ（Evans）らは
米国特許第4,665,171号（本明細書で参照）で、４β−
［２−（２−フリル）エチル］−３β−（４（Ｓ）−ア
リルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アゼチジノ
ンを、アンモニア中、ｔ−ブチルアルコール約３モル当
量の存在下、リチウムで還元することによる化合物
（１）の合成法を開示している。
この化合物（１）の３β−アミノ置換基を、標準的ア
シル化条件下にアシル化することにより、３β−（置換
アミノ）−４−［２−（２−フリル）エチル］アゼチジ
ン−２−オン（２）を製造することができる。
シル化条件下にアシル化することにより、３β−（置換
アミノ）−４−［２−（２−フリル）エチル］アゼチジ
ン−２−オン（２）を製造することができる。
この化合物（２）と置換ハロ酢酸エステルを、酸スカ
ベンジャーの存在下に反応させることにより１−（２−
置換２−オキソエチル）−３β−（置換アミノ）−４−
［２−（２−フリル）エチル］アゼチジン−２−オン
（３）を製造する。典型的置換ハロ酢酸エステルは置換
ブロモもしくはクロロ酢酸エステルを包含し、また通常
使用する酸スカベンジャーは水酸化ナトリウムのような
塩基または関連塩基を包含する。
ベンジャーの存在下に反応させることにより１−（２−
置換２−オキソエチル）−３β−（置換アミノ）−４−
［２−（２−フリル）エチル］アゼチジン−２−オン
（３）を製造する。典型的置換ハロ酢酸エステルは置換
ブロモもしくはクロロ酢酸エステルを包含し、また通常
使用する酸スカベンジャーは水酸化ナトリウムのような
塩基または関連塩基を包含する。
この化合物（３）をオゾン分解して２−カルボキシエ
チルＮ−アルキル化された保護アミノアゼチジノン
（４）を製し、最終的にアルコール体R3H（R3は前記と
同意義）とカップリング剤を用い、標準的条件下に上記
化合物を所望の化合物:cis−３−（置換アミノ）−１−
［（２−置換２−オキソエチル］−４−アゼチジン−２
−オンプロパン酸エステル［II］に変換する。カップリ
ング剤の例は、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミドまたはN,N′
−ジエチルカルボジイミドのようなカルボジイミド類；
カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾール類;N−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキ
ノリン（EEDQ）のようなカップリング剤を包含する。
チルＮ−アルキル化された保護アミノアゼチジノン
（４）を製し、最終的にアルコール体R3H（R3は前記と
同意義）とカップリング剤を用い、標準的条件下に上記
化合物を所望の化合物:cis−３−（置換アミノ）−１−
［（２−置換２−オキソエチル］−４−アゼチジン−２
−オンプロパン酸エステル［II］に変換する。カップリ
ング剤の例は、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミドまたはN,N′
−ジエチルカルボジイミドのようなカルボジイミド類；
カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾール類;N−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキ
ノリン（EEDQ）のようなカップリング剤を包含する。
次に実施例により本発明の範囲に包含される特定の態
様を説明する。実施例は本発明をある観点に限定するこ
とを意図するものではなく、そのように解釈されるべき
でない。実施例においてIRは赤外スペクトル、UVは紫外
スペクトル、FDMSはフィールド脱着質量スペクトルを表
わす。
様を説明する。実施例は本発明をある観点に限定するこ
とを意図するものではなく、そのように解釈されるべき
でない。実施例においてIRは赤外スペクトル、UVは紫外
スペクトル、FDMSはフィールド脱着質量スペクトルを表
わす。
実施例１ ７−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−
３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（４−メトキシ
フェニル）メチルエステルの製造 窒素入口管、温度計、窒素出口管、添加漏斗および磁
気撹拌機を備えた50ml三頸丸底フラスコに、窒素雰囲気
下、カリウムｔ−ブトキシド0.39g（3.5ミリモル）とTH
F15mlを入れる。この溶液を外部からドライアイス／ア
セトン浴上、約−78℃に冷却し、cis−３−［［フェニ
ルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−［２−［（４
−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オキソエチル］
−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸フェニルエステ
ル0.55g（1.0ミリモル）のTHF5ml溶液を、４分間で滴加
する。この黄色溶液を約−75℃で約30分間撹拌し、氷酢
酸0.29ml（5.0ミリモル）を加える。混合物を10分間に
渡って室温になるのを許容し、水30mlを加える。この混
合物を酢酸エチル50mlで抽出する。有機層を分離して無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して溶液2.38
gを得る。溶液にジエチルエーテル15ml、次いでヘキサ
ン15mlを加える。混合物を１時間撹拌し、沈澱固体を減
圧下に濾集し、ヘキサン：ジエチルエーテル（1:1（v:
v）10mlで洗う。固体を減圧オーブン（40℃）中で乾燥
し、白色固体として７−［［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル0.32gを
得る。
３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（４−メトキシ
フェニル）メチルエステルの製造 窒素入口管、温度計、窒素出口管、添加漏斗および磁
気撹拌機を備えた50ml三頸丸底フラスコに、窒素雰囲気
下、カリウムｔ−ブトキシド0.39g（3.5ミリモル）とTH
F15mlを入れる。この溶液を外部からドライアイス／ア
セトン浴上、約−78℃に冷却し、cis−３−［［フェニ
ルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−［２−［（４
−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オキソエチル］
−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸フェニルエステ
ル0.55g（1.0ミリモル）のTHF5ml溶液を、４分間で滴加
する。この黄色溶液を約−75℃で約30分間撹拌し、氷酢
酸0.29ml（5.0ミリモル）を加える。混合物を10分間に
渡って室温になるのを許容し、水30mlを加える。この混
合物を酢酸エチル50mlで抽出する。有機層を分離して無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して溶液2.38
gを得る。溶液にジエチルエーテル15ml、次いでヘキサ
ン15mlを加える。混合物を１時間撹拌し、沈澱固体を減
圧下に濾集し、ヘキサン：ジエチルエーテル（1:1（v:
v）10mlで洗う。固体を減圧オーブン（40℃）中で乾燥
し、白色固体として７−［［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル0.32gを
得る。
元素分析、C24H24N2O7として、 計算値:C,63.71;H,5.35;N,6.19、 実測値:C,63.98;H,5.51;N,6.13。
IR（CHCl3）:3439、1766、1725、1663、1614、1516、
1387、1338、1050cm-1。
1387、1338、1050cm-1。
UV（CH3CH2OH）：λmax280nm（7560）、226nm（14,60
0）。
0）。
FDMS:452＝M+。
実施例２ ７−（ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−オキ
ソ−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル
の製造 A.cis−３−（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４
−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オキソエチル］
−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸（４−ニトロフ
ェニル）エステルの製造 cis−３−（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４
−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オキソエチル］
−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸1.5g（3.42ミリ
モル）、カルボニルジイミダゾール0.81g（5.1ミリモ
ル）および乾燥THF30mlの混合物を室温で１時間撹拌す
る。混合物にｐ−ニトロフェノール0.71g（5.1ミリモ
ル）を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。この混合物
を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル50mlに溶解す
る。この溶液を1N塩酸30ml、飽和塩化ナトリウム溶液20
mlおよび水50mlで洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮して黄色油状物1.72gを得る。
溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用い、シリカゲル
上、上記油状物をクロマトグラフィーに付し、減圧下に
蒸発させて白色固体0.4gを得る。融点146〜152℃。
ソ−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル
の製造 A.cis−３−（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４
−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オキソエチル］
−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸（４−ニトロフ
ェニル）エステルの製造 cis−３−（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４
−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オキソエチル］
−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸1.5g（3.42ミリ
モル）、カルボニルジイミダゾール0.81g（5.1ミリモ
ル）および乾燥THF30mlの混合物を室温で１時間撹拌す
る。混合物にｐ−ニトロフェノール0.71g（5.1ミリモ
ル）を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。この混合物
を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル50mlに溶解す
る。この溶液を1N塩酸30ml、飽和塩化ナトリウム溶液20
mlおよび水50mlで洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮して黄色油状物1.72gを得る。
溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用い、シリカゲル
上、上記油状物をクロマトグラフィーに付し、減圧下に
蒸発させて白色固体0.4gを得る。融点146〜152℃。
元素分析、C29H27N3O9として、 計算値:C,62.03;H,4.85;N,7.48、 実測値:C,62.27;H,4.92;N,7.20。
B.100ml三頸丸底フラスコ中、窒素雰囲気下にTHF10mlと
カリウムｔ−ブトキシド0.17g（1.54ミリモル）の溶液
を、外部ドライアイス／アセトン浴上で約−78℃に冷却
する。この溶液に、cis−３−（ベンゾイルアミノ）−
１−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２
−オキソエチル］−４−アゼチジン−２−オンプロパン
酸（４−ニトロフェニル）エステル0.27g（0.48ミリモ
ル）の乾燥THF3ml溶液を、約５分間に渡って滴加する。
この黄色溶液を約−78℃で約50分間撹拌し、1N塩酸30m
l、飽和塩化ナトリウム溶液20mlおよび酢酸エチル50ml
を加える。有機層を分離して水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して減圧下に濃縮し、油状物として７−（ベ
ンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル0.28gを
得る。
カリウムｔ−ブトキシド0.17g（1.54ミリモル）の溶液
を、外部ドライアイス／アセトン浴上で約−78℃に冷却
する。この溶液に、cis−３−（ベンゾイルアミノ）−
１−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２
−オキソエチル］−４−アゼチジン−２−オンプロパン
酸（４−ニトロフェニル）エステル0.27g（0.48ミリモ
ル）の乾燥THF3ml溶液を、約５分間に渡って滴加する。
この黄色溶液を約−78℃で約50分間撹拌し、1N塩酸30m
l、飽和塩化ナトリウム溶液20mlおよび酢酸エチル50ml
を加える。有機層を分離して水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して減圧下に濃縮し、油状物として７−（ベ
ンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル0.28gを
得る。
Ｈ−NMR（DMSO）：δ2.10（多重線、2H）;2.70（多重
線、2H）;3.96（単一線、3H）;4.07（多重線、1H）;5.4
9（単一線、2H）;5.76（四重線、1H）;7.18および7.70
（多重線、4H）;7.82および8.20（多重線、5H）;9.40
（二重線、1H）。
線、2H）;3.96（単一線、3H）;4.07（多重線、1H）;5.4
9（単一線、2H）;5.76（四重線、1H）;7.18および7.70
（多重線、4H）;7.82および8.20（多重線、5H）;9.40
（二重線、1H）。
実施例３ ７−（ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−オキ
ソ−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル
の製造 A.cis−３−（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４
−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オキソエチル］
−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸（2,4,5−トリ
クロロフェニル）メチルエステルの製造 cis−３−（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４
−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オキソエチル］
−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸1.5g（3.42ミリ
モル）、カルボニルジイミダゾール0.81g（5.1ミリモ
ル）およびTHF30mlの混合物を、室温で２時間撹拌す
る。この混合物に2,4,5−トリクロロフェニル1.0g（5.1
ミリモル）を加え、混合物を室温で19時間撹拌する。混
合物を30分間加熱還流し、室温で更に４時間30分撹拌す
る。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル
を溶解する。得られた溶液を1N塩酸で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に濃縮し、油状物2.34gを
得る。油状物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付
し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離し、cis−３−（ベン
ゾイルアミノ）−１−［２−［（４−メトキシフェニ
ル）メトキシ］−２−オキソエチル］−４−アゼチジン
−２−オンプロパン酸（2,4,5−トリクロロフェニル）
メチルエステル0.46gを得る。
ソ−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル
の製造 A.cis−３−（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４
−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オキソエチル］
−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸（2,4,5−トリ
クロロフェニル）メチルエステルの製造 cis−３−（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４
−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オキソエチル］
−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸1.5g（3.42ミリ
モル）、カルボニルジイミダゾール0.81g（5.1ミリモ
ル）およびTHF30mlの混合物を、室温で２時間撹拌す
る。この混合物に2,4,5−トリクロロフェニル1.0g（5.1
ミリモル）を加え、混合物を室温で19時間撹拌する。混
合物を30分間加熱還流し、室温で更に４時間30分撹拌す
る。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル
を溶解する。得られた溶液を1N塩酸で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に濃縮し、油状物2.34gを
得る。油状物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付
し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離し、cis−３−（ベン
ゾイルアミノ）−１−［２−［（４−メトキシフェニ
ル）メトキシ］−２−オキソエチル］−４−アゼチジン
−２−オンプロパン酸（2,4,5−トリクロロフェニル）
メチルエステル0.46gを得る。
元素分析、C29H25Cl3N2O7として、 計算値:C,56.19;H,4.07;N.4.52;Cl,17.16、 実測値:C,56.12;H,4.14;N,4.35;Cl,16.91。
B.窒素雰囲気下、100ml三頸丸底フラスコに、カリウム
ｔ−ブトキシド0.27g（2.37ミリモル）とTHF15mlを入れ
る。この溶液を外部ドライアイス／アセトン浴上、約−
78℃に冷却し、cis−３−（ベンゾイルアミノ）−１−
［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オ
キソエチル］−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸
（2,4,5−トリクロロフェニル）メチルエステル0.46g
（0.74ミリモル）のTHF5ml溶液を滴加する。この混合物
を約−78℃で約210分間撹拌し、1N塩酸30ml、飽和塩化
ナトリウム水溶液20mlおよび酢酸エチル50mlを加えて反
応を停止させる。有機層を分離して水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に濃縮し、７−（ベンゾイ
ルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
（４−メトキシフェニル）メチルエステルを含む油状物
0.37gを得る。この化合物の構造を薄層クロマトグラフ
ィーにより確認した。
ｔ−ブトキシド0.27g（2.37ミリモル）とTHF15mlを入れ
る。この溶液を外部ドライアイス／アセトン浴上、約−
78℃に冷却し、cis−３−（ベンゾイルアミノ）−１−
［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オ
キソエチル］−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸
（2,4,5−トリクロロフェニル）メチルエステル0.46g
（0.74ミリモル）のTHF5ml溶液を滴加する。この混合物
を約−78℃で約210分間撹拌し、1N塩酸30ml、飽和塩化
ナトリウム水溶液20mlおよび酢酸エチル50mlを加えて反
応を停止させる。有機層を分離して水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に濃縮し、７−（ベンゾイ
ルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
（４−メトキシフェニル）メチルエステルを含む油状物
0.37gを得る。この化合物の構造を薄層クロマトグラフ
ィーにより確認した。
実施例４ ７−（ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−オキ
ソ−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル
の製造 窒素雰囲気下、三頸丸底フラスコ中のカリウムｔ−ブ
トキシド0.35g（3.1ミリモル）に、THF15mlを加える。
この溶液を外部ドライアイス／アセトン浴で約−78℃に
冷却し、cis−３−（ベンゾイルアミノ）−１−［２−
［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オキソエ
チル］−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸（４−ニ
トロフェニル）エステル0.5g（9.97ミリモル）のTHF5ml
溶液を、注射器で添加する。生成した黄色溶液を約30分
間撹拌し、氷酢酸0.29ml（5.0ミリモル）を加える。混
合物を５分間で室温にし、水30mlと酢酸エチル50mlを加
える。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮し、油状物として７−（ベンゾイルア
ミノ）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシク
ロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（４−
メトキシフェニル）メチルエステル2.2gを得る。油状物
にジエチルエーテル5mlを加え、この溶液に所望の化合
物の種結晶を加える。更にジエチルエーテル10mlを加
え、混合物を10分間撹拌する。次いでヘキサン10mlを５
分間に渡って滴加し、混合物を室温で１時間撹拌する。
沈澱固体を減圧濾集し、ジエチルエーテル：ヘキサン
（3:2（v:v））で洗い、減圧下に乾燥し、灰白色結晶と
して標記化合物0.30gを得る。この化合物の構造を薄層
クロマトグラフィーで確認した。
ソ−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル
の製造 窒素雰囲気下、三頸丸底フラスコ中のカリウムｔ−ブ
トキシド0.35g（3.1ミリモル）に、THF15mlを加える。
この溶液を外部ドライアイス／アセトン浴で約−78℃に
冷却し、cis−３−（ベンゾイルアミノ）−１−［２−
［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オキソエ
チル］−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸（４−ニ
トロフェニル）エステル0.5g（9.97ミリモル）のTHF5ml
溶液を、注射器で添加する。生成した黄色溶液を約30分
間撹拌し、氷酢酸0.29ml（5.0ミリモル）を加える。混
合物を５分間で室温にし、水30mlと酢酸エチル50mlを加
える。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮し、油状物として７−（ベンゾイルア
ミノ）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシク
ロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（４−
メトキシフェニル）メチルエステル2.2gを得る。油状物
にジエチルエーテル5mlを加え、この溶液に所望の化合
物の種結晶を加える。更にジエチルエーテル10mlを加
え、混合物を10分間撹拌する。次いでヘキサン10mlを５
分間に渡って滴加し、混合物を室温で１時間撹拌する。
沈澱固体を減圧濾集し、ジエチルエーテル：ヘキサン
（3:2（v:v））で洗い、減圧下に乾燥し、灰白色結晶と
して標記化合物0.30gを得る。この化合物の構造を薄層
クロマトグラフィーで確認した。
実施例５ ７−（ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−オキ
ソ−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル
の製造 窒素雰囲気下、300ml二頸丸底フラスコに、カリウム
ｔ−ブトキシド3.35g（31.2ミリモル）を入れる。フラ
スコにテトラヒドロフラン150mlを加え、この溶液を外
部ドライアイス／アセトン浴上で約−78℃に冷却する。
別の容器中、窒素雰囲気下にcis−３−（ベンゾイルア
ミノ）−１−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキ
シ−２−オキソエチル］−４−アゼチジン−２−オンプ
ロパン酸（４−ニトロフェニル）エステル5.0g（8.9ミ
リモル）をTHF35mlに溶解する。この溶液をカリウムｔ
−ブトキシド溶液含有フラスコに、注射器を用い約10分
間に渡って添加する。混合物を−78℃で約１時間撹拌
し、トルエン：酢酸エチル（7:3（v:v））を酢酸1mlを
共に用いる薄層クロマトグラフィーにより、出発物質が
残留していないことが認められた。反応混合物が約０℃
になるのを許容し、氷酢酸2.5mlを加える。混合物を約3
0分間撹拌し、減圧下に約40℃で濃縮する。生成した油
状物を塩化メチレンに溶解し、この溶液を10％（容量）
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５回、水で１回洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を減圧下で濃縮
乾固し、薄層クロマトグラフィーにより得られた化合物
3.47gは、信頼できる基準に照合して所望の化合物と同
一物と考えられる。
ソ−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル
の製造 窒素雰囲気下、300ml二頸丸底フラスコに、カリウム
ｔ−ブトキシド3.35g（31.2ミリモル）を入れる。フラ
スコにテトラヒドロフラン150mlを加え、この溶液を外
部ドライアイス／アセトン浴上で約−78℃に冷却する。
別の容器中、窒素雰囲気下にcis−３−（ベンゾイルア
ミノ）−１−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキ
シ−２−オキソエチル］−４−アゼチジン−２−オンプ
ロパン酸（４−ニトロフェニル）エステル5.0g（8.9ミ
リモル）をTHF35mlに溶解する。この溶液をカリウムｔ
−ブトキシド溶液含有フラスコに、注射器を用い約10分
間に渡って添加する。混合物を−78℃で約１時間撹拌
し、トルエン：酢酸エチル（7:3（v:v））を酢酸1mlを
共に用いる薄層クロマトグラフィーにより、出発物質が
残留していないことが認められた。反応混合物が約０℃
になるのを許容し、氷酢酸2.5mlを加える。混合物を約3
0分間撹拌し、減圧下に約40℃で濃縮する。生成した油
状物を塩化メチレンに溶解し、この溶液を10％（容量）
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５回、水で１回洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を減圧下で濃縮
乾固し、薄層クロマトグラフィーにより得られた化合物
3.47gは、信頼できる基準に照合して所望の化合物と同
一物と考えられる。
実施例６ ７−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−
３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（４−ニトロフ
ェニル）メチルエステルの製造 外部ドライアイス／アセトン浴上、窒素雰囲気下にカ
リウムｔ−ブトキシド0.56g（4.99ミリモル）の乾燥THF
10ml溶液を約−74℃に冷却する。この混合物に、乾燥TH
F10mlに入れた0.8g（1.43ミリモル）のcis−３−（ベン
ゾイルアミノ）−１−［２−［（４−メトキシフェニ
ル）メトキシ−２−オキソエチル）−４−アゼチジン−
２−オン・プロピオン酸（４−ニトロフェニル）エステ
ルを約10分間に渡って滴加する。混合物を約−70℃で約
10分間撹拌し、氷酢酸0.409ml（7.2ミリモル）を加え
る。混合物を撹拌しながら室温に昇温し、酢酸エチル50
ml、飽和酸化ナトリウム水溶液25mlおよび飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液25mlを加える。有機層を分離して無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、部分的に濃縮す
る。残留物を室温で撹拌し、溶液から固体が沈澱し始め
る。固体を減圧下に濾集して標記化合物180mgを得る。
３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（４−ニトロフ
ェニル）メチルエステルの製造 外部ドライアイス／アセトン浴上、窒素雰囲気下にカ
リウムｔ−ブトキシド0.56g（4.99ミリモル）の乾燥THF
10ml溶液を約−74℃に冷却する。この混合物に、乾燥TH
F10mlに入れた0.8g（1.43ミリモル）のcis−３−（ベン
ゾイルアミノ）−１−［２−［（４−メトキシフェニ
ル）メトキシ−２−オキソエチル）−４−アゼチジン−
２−オン・プロピオン酸（４−ニトロフェニル）エステ
ルを約10分間に渡って滴加する。混合物を約−70℃で約
10分間撹拌し、氷酢酸0.409ml（7.2ミリモル）を加え
る。混合物を撹拌しながら室温に昇温し、酢酸エチル50
ml、飽和酸化ナトリウム水溶液25mlおよび飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液25mlを加える。有機層を分離して無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、部分的に濃縮す
る。残留物を室温で撹拌し、溶液から固体が沈澱し始め
る。固体を減圧下に濾集して標記化合物180mgを得る。
元素分析、C23H29N3O8として、 計算値:C,59.23;H,4.32;N,9.01、 実測値:C,59.45;H,4.55;N,9.02。
実施例７ ７−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−
３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクタ−２−エン−２−カルボン酸・（４−ニトロ
フェニル）メチルエステル A.塩基としてナトリウムｔ−ブトキシドを使用する方法 ｔ−ブタノールのサンプル0.67g（９ミリモル）を乾
燥テトラヒドロフラン8mlに−10℃で溶解した。この溶
液をNaH0.36g（９ミリモル）で処理し、室温まで温め、
最後に加熱還流した。反応混合物を−74℃に冷却し、ci
s−３（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４−メト
キシフェニル）メトキシ−２−オキソエチル］−４−ア
ゼチジン−２−オン・プロパン酸（４−ニトロフェニ
ル）エステルのサンプル1.00g（m.07ミリモル）と処理
した。短時間に1N HCl100mlで反応を終止させ、CH2Cl21
00mlで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮し、メチル−ｔ−ブチルエーテルから結晶
化させると、表記化合物0.63gが灰白色固体として得ら
れた。収率:75.7％、mp＝149〜152℃。
３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクタ−２−エン−２−カルボン酸・（４−ニトロ
フェニル）メチルエステル A.塩基としてナトリウムｔ−ブトキシドを使用する方法 ｔ−ブタノールのサンプル0.67g（９ミリモル）を乾
燥テトラヒドロフラン8mlに−10℃で溶解した。この溶
液をNaH0.36g（９ミリモル）で処理し、室温まで温め、
最後に加熱還流した。反応混合物を−74℃に冷却し、ci
s−３（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４−メト
キシフェニル）メトキシ−２−オキソエチル］−４−ア
ゼチジン−２−オン・プロパン酸（４−ニトロフェニ
ル）エステルのサンプル1.00g（m.07ミリモル）と処理
した。短時間に1N HCl100mlで反応を終止させ、CH2Cl21
00mlで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮し、メチル−ｔ−ブチルエーテルから結晶
化させると、表記化合物0.63gが灰白色固体として得ら
れた。収率:75.7％、mp＝149〜152℃。
元素分析 理論値（％） 実測値（％） C: 59.1 59.0 H: 4.53 4.58 N: 8.99 8.97 NMR分析の結果は、先の実施例で得た標品のそれと一
致した。
致した。
B.塩基としてナトリウムｔ−ペントキシドを使用する方
法 ナトリウムｔ−ペントキシドのサンプル14.72g（133.
69ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン70mlに溶解し、
−70℃に冷却した。この溶液を、cis−３（ベンゾイル
アミノ）−１−［２−［（４−メトキシフェニル）メト
キシ−２−オキソエチル］−４−アゼチジン−２−オン
・プロピオン酸（４−ニトロフェニル）エステルのサン
プル15.0g（20.74ミリモル）と共に処理し、反応物を35
分間−50℃以下に保った。反応混合物に1N HCl150ミリ
モルおよびH2O8.0mlを加えて反応を止めた。この混合物
を−20℃まで温め、飽和NaCl溶液70mlで処理した。次い
で反応混合物をCH2Cl2150mlで抽出し、有機相を無水MgS
O4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ｔ−ブチルメ
チルエーテルが結晶化させると、表記化合物11.01g（収
率:88％）が得られた。mp＝−160〜162℃。
法 ナトリウムｔ−ペントキシドのサンプル14.72g（133.
69ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン70mlに溶解し、
−70℃に冷却した。この溶液を、cis−３（ベンゾイル
アミノ）−１−［２−［（４−メトキシフェニル）メト
キシ−２−オキソエチル］−４−アゼチジン−２−オン
・プロピオン酸（４−ニトロフェニル）エステルのサン
プル15.0g（20.74ミリモル）と共に処理し、反応物を35
分間−50℃以下に保った。反応混合物に1N HCl150ミリ
モルおよびH2O8.0mlを加えて反応を止めた。この混合物
を−20℃まで温め、飽和NaCl溶液70mlで処理した。次い
で反応混合物をCH2Cl2150mlで抽出し、有機相を無水MgS
O4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ｔ−ブチルメ
チルエーテルが結晶化させると、表記化合物11.01g（収
率:88％）が得られた。mp＝−160〜162℃。
元素分析 理論値（％） 実測値（％） C: 59.1 59.5 H: 4.53 4.07 N: 8.99 9.15 質量分析（FD）m/e＝467
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェイムズ・アルキンズ アメリカ合衆国インディアナ46256、イ ンディアナポリス、ハロー・リッジ・サ ークル7731番 (72)発明者 エディー・ヴィ・タオ アメリカ合衆国インディアナ46260、イ ンディアナポリス、カークハム・レーン 1211番 (56)参考文献 特開 昭62−42983（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−42985（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 C07D 205/08 ＣＡ ＯＮＬＩＮＥ ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)
Claims (2)
- 【請求項１】式： ［式中、R1はC1〜C6アルキル、 で示されるフェニル基（ここにａおよびａ′はそれぞれ
個別に水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたは
ハロゲン）、または で示される基（ここにＺはＯまたはＳ、ｍは０または
１、ａおよびａ′は前記と同意義）であるか、またはR1
はＲ１′Ｏ（ここにＲ１′はC1〜C4アルキル、C5〜C7シ
クロアルキル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベ
ンジルまたはハロベンジル）を表わし;R2は４−ニトロ
ベンジルを表わす。］ で示される化合物の製造方法であって、 式： ［式中、R1およびR2は前記と同じ基、R3は−OR4（R4はC
1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニル、またはC
1−C6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシお
よびアミドからなる群から選ばれる１、２、または３個
の置換基を有するフェニルを表す）で示される脱離基を
表わす。］ で示される化合物とリチウム−ｔアルコキシドを反応さ
せることを特徴とする製造法。 - 【請求項２】式： ［式中、R1はC1〜C6アルキル、 で示されるフェニル基（ここにａおよびａ′はそれぞれ
個別に水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたは
ハロゲン）、または で示される基（ここにＺはＯまたはＳ、ｍは０または
１、およびａとａ′はそれぞれ前記と同意義）である
か、またはR1はＲ１′Ｏ（ここにＲ１′はC1〜C4アルキ
ル、C5〜C7シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジ
ル、メトキシベンジルまたはハロベンジル）を表わし； R2は４−ニトロベンジル； R3は−OR4（R4はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、
フェニル、またはC1−C6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲ
ン、カルボキシおよびアミドからなる群から選ばれる
１、２、または３個の置換基を有するフェニルを表わ
す）で示される脱離基；を表わす］ で示される請求項１に記載の式［Ｉ］の化合物の中間
体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25653888A | 1988-10-11 | 1988-10-11 | |
| US256538 | 1988-10-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02157278A JPH02157278A (ja) | 1990-06-18 |
| JP3001910B2 true JP3001910B2 (ja) | 2000-01-24 |
Family
ID=22972608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1263789A Expired - Fee Related JP3001910B2 (ja) | 1988-10-11 | 1989-10-09 | アゼチジノン中間体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0365190B1 (ja) |
| JP (1) | JP3001910B2 (ja) |
| KR (1) | KR0169096B1 (ja) |
| AT (1) | ATE107928T1 (ja) |
| DE (1) | DE68916504T2 (ja) |
| ES (1) | ES2055087T3 (ja) |
| IL (1) | IL91932A0 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9669663B2 (en) | 2011-07-12 | 2017-06-06 | Compagnie Generale Des Etablissements Michelin | Tire including a tread provided with incisions including wide portions and narrow portions |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453503A (en) * | 1988-10-11 | 1995-09-26 | Eli Lilly And Company | Azetidinone intermediates to carbacephalosporins and process |
| US5521307A (en) * | 1992-02-18 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods and compounds for the preparation of carbacephems |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4665171A (en) * | 1985-07-17 | 1987-05-12 | Harvard University | Process and intermediates for β-lactam antibiotics |
-
1989
- 1989-10-06 KR KR1019890014405A patent/KR0169096B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 JP JP1263789A patent/JP3001910B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-09 ES ES89310293T patent/ES2055087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 DE DE68916504T patent/DE68916504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-09 EP EP89310293A patent/EP0365190B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 AT AT89310293T patent/ATE107928T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 IL IL91932A patent/IL91932A0/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9669663B2 (en) | 2011-07-12 | 2017-06-06 | Compagnie Generale Des Etablissements Michelin | Tire including a tread provided with incisions including wide portions and narrow portions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0365190B1 (en) | 1994-06-29 |
| DE68916504D1 (de) | 1994-08-04 |
| IL91932A0 (en) | 1990-06-10 |
| ES2055087T3 (es) | 1994-08-16 |
| DE68916504T2 (de) | 1994-11-24 |
| KR900006329A (ko) | 1990-05-07 |
| ATE107928T1 (de) | 1994-07-15 |
| JPH02157278A (ja) | 1990-06-18 |
| KR0169096B1 (ko) | 1999-01-15 |
| EP0365190A1 (en) | 1990-04-25 |
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