DE68916504T2

DE68916504T2 - Azetidinone als Zwischenprodukte für Carbacephalosporine und Verfahren.

Info

Publication number: DE68916504T2
Application number: DE68916504T
Authority: DE
Inventors: James Aikins; John Paul Gardner; Billy Grinnell Jackson; Eddie V Tao
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1988-10-11
Filing date: 1989-10-09
Publication date: 1994-11-24
Anticipated expiration: 2009-10-10
Also published as: ATE107928T1; IL91932A0; JP3001910B2; ES2055087T3; KR0169096B1; EP0365190B1; JPH02157278A; KR900006329A; EP0365190A1; DE68916504D1

Description

Die Erfindung betrifft β-Lactam-Antibiotika. Insbesondere betrifft sie Zwischenprodukte von 1-Carba(1-dethia)-3-cephem-4- carbonsäuren und ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Zwischenprodukte solcher Verbindungen.
Hashimoto et al. offenbaren in US-Patent Nr. 4 335 211 eine Klasse von 1-Carbacephalosporinen mit starker oraler Aktivität. Diese Verbindungen werden derzeit ausgewertet für die Behandlung verschiedener Zustände, wie zum Beispiel Infektionen des oberen und unteren Respirationstraktes, die durch das Pathogen H. influenzae verursacht werden. Eine solche Verbindung, die als Loracarbef oder LY163892 bekannt ist, hat Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum von Bakterien in Labortests gezeigt. Loracarbef hat sich als eine relativ stabile Verbindung erwiesen, die hohe Blutgehalte und eine relativ lange Halbwertszeit aufweist. Loracarbef wird derzeit klinisch untersucht.
Die 1-Carbacephalosporine wurden bisher nicht aus natürlichen Quellen erhalten, zum Beispiel als mikrobielle Metaboliten. Daher sind Methoden für die Gesamtsynthese dieser erfolgversprechenden Verbindungen sehr wünschenswert, insbesondere Methoden, die an die Herstellung in großem Maßstab angepaßt werden können.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
worin R¹ ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest; eine Phenylgruppe
worin a und a' unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxyreste oder Halogen sind; eine Gruppe der Formel
worin Z O oder S ist, m 0 oder 1 ist und a und a' die gleichen Bedeutungen wie vorher definiert haben, ist; oder R¹ R¹'O ist, worin R¹' ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methoxybenzyl- oder Halogenbenzylrest ist; und R² eine Carboxyschutzgruppe ist,
umfassend, daß man eine Verbindung der Formel (II)
worin R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ eine Abgangsgruppe ist, die einen Substituenten umfaßt, der aus dem Molekül während der chemischen Reaktion verdrängt wird und auf einem Sauerstoffatom basiert, mit einer nicht-nukleophilen starken Base, umfassend Lithium-t-alkoxid oder Natrium-t-alkoxid, umsetzt.
Die vorliegende Erfindung liefert auch Zwischenprodukte der Formel (II)
worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
Der Ausdruck "Carboxyschutzgruppe", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Carboxyfunktion, die an einen der Carbonsäuresubstituenten gebunden ist, die üblicherweise verwendet wird, um die Carbonsäurefunktion zu blockieren oder zu schützen, während andere funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele für solche Carbonsäureschutzgruppen schließen Methyl-, t-Butyl-, Phenyl-, 4-Nitrobenzyl-, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl-, Benzyl-, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-, Trityl-, 4-Methoxytrityl-, 4,4'-Dimethoxytrityl- und 4,4',4"- Trimethoxytritylreste und ähnliche Reste ein. Die Art der angewendeten Carboxyschutzgruppe ist nicht kritisch, solange die derivatisierte Carbonsäure bei den Bedingungen der nachfolgenden Reaktion(en) stabil ist und zum geeigneten Zeitpunkt entfernt werden kann, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Insbesondere sollte weder die geschützte Carboxyfunktion noch die Schutzgruppe selbst mit den Lösungsmitteln, Reagenzien, Produkten und anderen Substratmolekülen des erfindungsgemäßen Verfahrens, das unten beschrieben wird, reagieren. Carboxyschutzgruppen, wie solche, die von E. Haslam in "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 5, und T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 5, beschrieben werden, sind geeignet.
Der Ausdruck "Abgangsgruppe", wie er hier definiert wird, bezieht sich auf einen Substituenten, der während der chemischen Reaktion aus dem Molekül verdrängt wird und auf einem Sauerstoffatom basiert. Eine solche Abgangsgruppe kann definiert werden als -O-R&sup4;, worin R&sup4; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, Phenylrest ist oder ein Phenylrest, der mit ein, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, wie zum Beispiel C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, Nitro-, Halogen-, Carboxy-, Amidoresten und dergleichen und mit ähnlichen Substituenten. Bevorzugte Gruppen R&sup4; schließen Phenyl-, Halogenphenyl- und Nitrophenylreste und insbesondere 4-Nitrophenylreste ein.
"C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppen ein.
"C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppen schließen Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Hexenylreste und dergleichen ein.
Obwohl angenommen wird, daß der gesamte Bereich der Verfahrensvariablen, die hier gelehrt werden, anwendbar ist, gibt es für das vorliegende Verfahren und die Zwischenprodukte bevorzugte Bereiche. Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel sind solche, worin R¹ ein Benzyl-, Phenyl-, Benzyloxy- oder Methylenphenoxyrest ist (worin m 1 ist, Z Sauerstoff ist und a und a' beide Wasserstoff sind) und R² ein Alkylrest, insbesondere Methylrest, oder substituierter Benzylrest, insbesondere 4- Nitrobenzyl- und 4-Methoxybenzylrest, ist. Andere bevorzugte Aspekte der vorliegenden Erfindung werden später angegeben.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durchgeführt, indem mindestens ein, aber vorzugsweise mindestens drei molare Äquivalente Base mit der Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel vereinigt werden. Genauer wird das Verfahren durchgeführt, indem zuerst eine Lösung der Base und eines geeigneten Lösungsmittels hergestellt wird. Eine Vielzahl von organischen Lösungsmitteln kann verwendet werden, wobei aprotische Lösungsmittel bevorzugt sind. Typische aprotische Lösungsmittel, die zur Verwendung für die Reaktion geeignet sind, schließen die Ether, wie 1,2-Dimethoxyethan und Diethylether, und die cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran (THF), das bevorzugt ist, ein. Im allgemeinen kann das angewendete Lösungsmittel in dem vorliegenden Verfahren irgendein geeignetes Lösungsmittel sein, das das Azetidinonausgangsmaterial solubilisiert und mit der in der Reaktion angewendeten Base nicht reagiert. Die Lösungsmittelmenge, die verwendet wird zur Herstellung der Lösung, ist nicht kritisch, aber es muß nicht mehr, als zur Lösung der Base notwendig, verwendet werden.
Nicht-nukleophile starke Basen werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewendet. Typische nicht-nukleophile starke Basen schließen die Alkalialkoxide von tertiären Alkoholen, wie Lithium-t-butoxid, Kalium-t-butoxid, Natrium-t-butoxid, Natrium- t-pentoxid und Kalium-t-pentoxid, Metallhydride, wie Kaliumhydrid und Natriumhydrid, und andere nicht-nukleophile starke Basen, wie Lithiumhexamethyldisilazid und Lithiumdiisopropylamid, ein.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt.
Der Ausdruck "im wesentlichen wasserfreie Bedingungen", wie er hier verwendet wird, bedeutet Reaktionsbedingungen, die im wesentlichen frei von Wasser sind aufgrund der Reaktivität der Base mit Wasser. Daher werden die Lösungsmittel vorzugsweise vor der Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung getrocknet und die Base wird vor ihrer Verwendung feuchtigkeitsfrei aufbewahrt. Weiterhin ist es bevorzugt, daß alle Reaktionsgefäße sorgfältig getrocknet werden vor ihrer Verwendung, zum Beispiel durch Trocknen mit einer Flamme oder in der Wärme. Es ist auch bevorzugt, daß das Verfahren in einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird, wie zum Beispiel unter Stickstoff oder Argongas.
Die so hergestellte Lösung der Base wird als nächstes auf eine Temperatur im Bereich von etwa 25ºC bis etwa -100ºC, bevorzugter etwa -50ºC bis etwa -80ºC, gekühlt.
Als nächstes wird die Verbindung der Formel (II) mit der Base vereinigt. Vorzugsweise wird eine Lösung des Azetidinons von Formel (II) zu der kalten Lösung der Base zugegeben. Im allgemeinen wird das gleiche Lösungsmittel, das zur Solubilisierung der Base verwendet wurde, dazu verwendet, das Azetidinon zu solubilisieren, aber dies ist nicht erforderlich.
Die Reaktion ist im wesentlichen vollständig innerhalb von etwa 10 Minuten bis 24 Stunden, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von etwa -100ºC bis etwa 25ºC durchgeführt wird. Die gewünschte Verbindung wird leicht isoliert, indem die Mischung mit Säure, zum Beispiel Salzsäure oder Essigsäure, abgeschreckt wird, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von etwa -80ºC bis etwa -60ºC. Typischerweise wird die Mischung dann auf etwa 25ºC erwärmt und eine geringe Menge Wasser zugegeben. Die gewünschte Verbindung kann dann isoliert werden durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel oder Kristallisation durch Zugabe geeigneter Lösungsmittel und Sammeln des Feststoffs. Der isolierte Rückstand kann weiter gereinigt werden, falls erwünscht, mit Standardtechniken wie Kristallisation aus üblichen Lösungsmitteln oder Säulenchromatographie über feste Träger wie Silicagel oder Aluminiumoxid.
Wie oben angegeben, sind die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 7β-Amino-3-hydroxy-1-carba-(1-dethia)-3- cephem-4-carbonsäureester wertvolle Zwischenprodukte für 1- Carbacephalosporin-Antibiotika, insbesondere 3-Halogen-1-carba- 3-cephem-Verbindungen, die in US-Patent Nr. 4 708 956, das hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird, offenbart werden. Die 3- Hydroxy-1-carbacephalosporine werden in die 3-Halogen-Antibiotika umgewandelt gemäß dem in US-Patent Nr. 4 673 737, das hier auch durch Bezugnahme eingeschlossen wird, offenbarten Verfahren. Gemäß diesem Verfahren wird ein 7-(geschützter Amino)-3- hydroxy-1-carbacephalosporinester mit einem Acylierungsmittel, das ein Derivat von Trifluormethansulfonsäure, zum Beispiel Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonylchlorid, und dergleichen ist, umgesetzt. Die entstehenden 3-Trifluormethylsulfonyloxy-1-carba-3-cepheme werden mit einem Lithiumhalogenid umgesetzt, was das entsprechende 3-Halogen-1- carbacephalosporin-Antibiotikum liefert.
Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten cis-3-(substituierten Amino)-1-(2-substituierten-2-oxoethyl)-4-azetidin-2-onpropansäureester können hergestellt werden, indem die Aminogruppe eines 3β-(substituierten Amino)-4-[2-(2-furyl)ethyl]azetidin-2-on acyliert wird und anschließend eine N-Substitution des Azetidinons mit einem substituierten Halogenacetat erfolgt. Die entstehende Verbindung wird dann ozonolysiert zu dem N-alkylierten geschützten 2-Carboxyethylaminoazetidinon, das schließlich in den gewünschten cis- 3-(substituierten Amino)-1-(2-substituierten-2-oxoethyl)-4-azetidin-2-onpropansäurester umgewandelt wird. Diese Reaktionen können im folgenden Schema gezeigt werden: Kupplungsmittel
3β-Amino-4-[2-(2-furyl)ethyl]azetidin-2-on (1) ist eine bekannte Verbindung, die leicht hergestellt werden kann mit Verfahren des Standes der Technik. Zum Beispiel lehrt Evans et al. in US-Patent Nr. 4 665 171, das hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird, die Synthese dieser Verbindung, indem 4β-[2-(2- Furyl)ethyl]-3β-(4(S)-aryloxazolidin-2-on-3-yl)azetidinon mit Lithium im Ammoniak in Gegenwart von etwa 3 Moläquivalenten t- Butylalkohol reduziert wird.
Das 3β-(substituierte Amino)-4-[2-(2-furyl)ethyl)azetidin-2-on (2) kann hergestellt werden, indem der 3ß-Aminosubstituent der Verbindung der Formel (1) unter Standardacylierungsbedingungen acyliert wird.
Das 1(2-substituierte-2-oxoethyl)-3β-(substituierte Amino)-4-[2-(2-furyl)ethyl]azetidin-2-on (3) wird hergestellt, indem die Verbindung der Formel (2) mit einem substituierten Halogenacetat in Gegenwart eines Säurefängers umgesetzt wird. Typische substituierte Halogenacetate schließen substituierte Brom- oder Chloracetate ein, wobei üblicherweise verwendete Säurefänger Basen wie Natriumhydroxid und verwandte Basen einschließen.
Die Ozonolyse von (3) liefert das N-alkylierte geschützte 2-Carboxyethylaminoazetidinon (4), das schließlich in die gewünschte Verbindung der Formel (II), cis-3-(substituierter Amino)-1-[(2-substituierter-2-oxoethyl]-4-azetidin-2-onpropansäureester, umgewandelt wird unter Anwendung eines Alkohols R³H, wobei R³ wie oben definiert ist, und eines Kupplungsreagenzes unter Standardbedingungen. Beispiele für solche Kupplungsreagenzien schließen Carbodiimide wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder N,N'-Diethylcarbodiimid; Imidazole wie Carbonyldiimidazol ebenso wie Reagenzien wie N- Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) ein.
Die folgenden Beispiele erläutern spezifische Aspekte der vorliegenden Erfindung. Die Beispiele sollen in keiner Weise beschränkend sein und auch nicht so ausgelegt werden. In den folgenden Beispielen bedeutet der Ausdruck "IR" "Infrarotspektrum", "UV" bedeutet "Ultraviolettspektrum" und "FDMS" bedeutet "Felddesorptionsmassenspektrum".

Beispiel 1

Synthese von 7-[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino]-3-hydroxy-8-oxo- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-(4-methoxyphenyl)methylester

Ein 50-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Stickstoffeinlaßrohr, einem Thermometer, einem Stickstoffauslaßrohr, einem Zugabetrichter und einem Magnetrührer ausgestattet war, wurde mit 0,39 g (3,5 mmol) Kalium-t-butoxid und 15 ml THF unter Stickstoffatomsphäre beschickt. Die entstehende Lösung wurde auf etwa -78ºC gekühlt mit einem äußeren Trockeneis/Aceton-Bad und eine Lösung von 0,55 g (1,0 mmol) cis-3-[[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-oxoethyl]-4- azetidin-2-onpropansäurephenylester in 5 ml THF wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 4 Minuten zugegeben. Die gelbe Lösung wurde bei etwa -75ºC etwa 30 Minuten lang gerührt und 0,29 ml (5,0 mmol) Eisessig wurden zugegeben. Die Mischung wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann wurden 30 ml Wasser zugegeben. Die entstehende Mischung wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 2,38 g einer Lösung lieferte. Zu der Lösung wurden 15 ml Diethylether und anschließend 15 ml Hexan zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und der ausgefällte Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit 10 ml Hexan:Diethyleter (1:1, V:V) gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 40ºC getrocknet, was 0,32 g 7- [[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino)-3-hydroxy-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-(4-methoxyphenyl)methylester als weißen Feststoff lieferte.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub7;
Theorie: C 63,71; H 5,35; N 6,19;
Gefunden: C 63,98; H 5,51; N 6,13.
IR (CHCl&sub3;): 3439, 1766, 1725, 1663, 1614, 1516, 1387, 1338, 1050 cm&supmin;¹.
UV (CH&sub3;CH&sub2;OH): λ max 280 nm (7560), 226 nm (14600).
FDMS: 452 = M&spplus;.

Beispiel 2

Synthese von 7-(Benzoylamino)-3-hydroxy-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-(4-methoxyphenyl)methylester

A. cis-3-(Benzoylamino)-1-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]- 2-oxoethyl]-4-azetidin-2-on-propansäure-(4-nitrophenyl)ester
Eine Mischung von 1,5 g (3,42 mmol) cis-3-(Benzoylamino)- 1-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-oxoethyl)-4-azetidin-2-on- propansäure, 0,81 g (5,1 mmol) Carbonyldiimidazol und 30 ml trockenem THF wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu der Mischung wurden 0,71 g (5,1 mmol) p-Nitrophenol zugegeben und die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst. Die entstehende Lösung wurde mit 30 ml 1n Salzsäure, 20 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung und 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 1,72 g eines gelben Öls lieferte. Das Öl wurde über Silicagel chromatographiert unter Anwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel, was 0,4 g eines weißen Feststoffs lieferte nach Verdampfen im Vakuum. Schmelzpunkt = 146-152ºC.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub9;
Theorie: C 62,03; H 4,85; N 4,78;
Gefunden: C 62,27; H 4,92; N 7,20.
B. Eine Lösung von 10 ml THF und 0,17 g (1,54 mmol) Kalium-t-butoxid unter Stickstoffatmosphäre in einem 100-ml- Dreihalsrundkolben wurde auf etwa -78ºC mit einem äußeren Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,27 g (0,48 mmol) cis-3-(Benzoylamino)-1-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-oxoethyl]-4-azetidin-2-onpropansäure-(4- nitrophenyl)ester in 3 ml trockenem THF tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten zugegeben. Die entstehende gelbe Lösung wurde etwa 50 Minuten lang bei etwa -78ºC gerührt und 30 ml In Salzsäure, 20 ml gesättigte Natriumchloridlösung und 50 ml Ethylacetat wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im vakuum eingeengt, was 0,28 g 7-(Benzoylamino)- 3-hydroxy-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-(4- methoxyphenyl)methylester als Öl lieferte.
H-NMR (DMSO): δ 2,10 (Multiplett, 2H); 2,70 (Multiplett, 2H); 3,96 (Singulett, 3H); 4,07 (Multiplett, 1H); 5,49 (Singulett, 2H); 5,76 (Quartett, 1H); 7,18 und 7,70 (Multiplett, 4H); 7,82 und 8,20 (Multiplett, 5H); 9,40 (Dublett, 1H).

Beispiel 3

A. cis-3-(Benzoylamino)-1-[2-[(methoxyphenyl)methoxy]-2- oxoethyl]-4-azetidin-2-onpropansäure-(2,4,5-trichlorphenyl)methylester
Eine Mischung von 1,5 g (3,42 mmol) cis-3-(Benzoylamino)- 1-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-oxoethyl]-4-azetidin-2-on- propansäure, 0,81 g (5,1 mmol) Carbonyldiimidazol und 30 ml trockenem THF wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Zu dieser Mischung wurden 1,0 g (5,1 mmol) 2,4,5-Trichlorphenol zugegeben und die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt und weitere 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die entstehende Lösung wurde mit In Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 2,34 g eines Öls lieferte. Das Öl wurde über Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan/Ethylacetat eluiert wurde, was 0,46 g cis-3-(Benzoylamino)-1-[2-[(methoxyphenyl)methoxy]-2-oxoethyl]-4-azetidin-2- onpropansäure-(2,4,5-trichlorphenyl)methylester lieferte.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub7;
Theorie: C 56,19; H 4,07; N 4,52; Cl 17,16;
Gefunden: C 56,12; H 4,14; N 4,35; Cl 16,91.
B. Ein 100-ml-Dreihalsrundkolben wurde mit 0,27 g (2,37 mmol) Kalium-t-butoxid und 15 ml THF unter Stickstoffatmosphäre beschickt. Die entstehende Lösung wurde auf etwa -78ºC mit einem äußeren Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und eine Lösung von 0,46 g (0,74 mmol) cis-3-(Benzoylamino)-1-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-oxoethyl]-4-azetidin-2-onpropansäure-(2,4,5-trichlorphenyl)methylester in 5 ml THF wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde etwa 210 Minuten bei etwa -78ºC gerührt und mit 30 ml 1n Salzsäure, 20 ml wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung und 50 ml Ethylacetat abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 0,37 g eines Öls lieferte, das 7-(Benzoylamino)-3-hydroxy-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure-(4-methoxyphenyl)methylester enthielt. Die Struktur der Verbindung wurde durch Dünnschichtchromatographie bestätigt.

Beispiel 4

15 ml THF wurden zu 0,35 g (3,1 mmol) Kalium-t-butoxid unter Stickstoffatmosphäre in einem Dreihalsrundkolben zugegeben. Die entstehende Lösung wurde auf etwa -78ºC mit einem äußeren Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und mit einer Lösung von 0,5 g (0,97 mmol) cis-3-(Benzoylamino)-1-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-oxoethyl]-4-azetidin-2-onpropansäure-(4-nitrophenyl)ester in 5 ml THF über eine Spritze versetzt. Die entstehende gelbe Lösung wurde etwa 30 Minuten lang gerührt und 0,29 ml (5,0 mmol) Eisessig wurden zugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 30 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 2,2 g 7-(Benzoylamino)-3-hydroxy-8-oxo-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-(4-methoxyphenyl)methylester als Öl lieferte. 5 ml Diethylether wurden zu dem Öl zugegeben und die Lösung wurde mit einem Kristall der gewünschten Verbindung geimpft. Weitere 10 ml Diethylether wurden zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Als nächstes wurden 10 ml Hexan tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Diethylether:Hexan (3:2, V:V) gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 0,30 g der Titelverbindung in Form gräulich-weißer Kristalle ergab. Die Struktur der Verbindung wurde durch Dünnschichtchromatographie bestätigt.

Beispiel 5

Ein 300-ml-Zweihalsrundkolben wurde mit 3,35 g (31,2 mmol) Kalium-t-butoxid unter Stickstoff beladen. Tetrahydrofuran (150 ml) wurde zu dem Kolben zugegeben und die entstehende Lösung wurde auf etwa -78ºC mit einem äußeren Trockeneis/Aceton- Bad gekühlt. In einem getrennten Behälter wurden 5,0 g (8,9 mmol) cis-3-(Benzoylamino)-1-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2- oxoethyl]-4-azetidin-2-onpropansäure-(4-nitrophenyl)ester in 35 ml THF unter Stickstoff gelöst. Die entstehende Lösung wurde über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten mit einer Spritze in den Kolben, der die Kalium-t-butoxidlösung enthielt, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC etwa 1 Stunde lang gerührt und eine Dünnschichtchromatographie unter Anwendung von Toluol/Ethylacetat (7:3, V:V) mit 1 ml Essigsäure zeigte, daß kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 0ºC erwärmen gelassen und 2,5 ml Eisessig wurden zugegeben. Die Mischung wurde etwa 30 Minuten lang gerührt und im Vakuum bei etwa 40ºC eingeengt. Das entstehende Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und die entstehende Lösung wurde fünfmal mit 10 Volumen-% wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung, einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, was 3,47 g der gewünschten Verbindung lieferte, wie durch Dünnschichtchromatographie mit einem authentischen Referenzstandard gezeigt wurde.

Beispiel 6

Synthese von 7-[[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino]-3-hydroxy-8-oxo- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-(4-nitrophenyl)methylester

Eine Lösung von 0,56 g (4,99 mmol) Kalium-t-butoxid in 10 ml trockenem THF wurde auf etwa -74ºC mit einem äußeren Trockeneis/Aceton-Bad unter Stickstoffatmospähre gekühlt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 0,8 g (1,43 mmol) in 10 ml trockenem THF tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei etwa -70ºC etwa 10 Minuten lang gerührt und 0,409 ml (7,2 mmol) Eisessig wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur unter Rühren erwärmen gelassen und 50 ml Ethylacetat, 25 ml gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung und 25 ml gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum teilweise eingeengt. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur gerührt und ein Feststoff begann aus der Lösung auszufallen. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, was 180 mg der Titelverbindung lieferte.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub8;
Theorie: C 59,23; H 4,32; N 9,01;
Gefunden: C 59,45; H 4,55; N 9,02.

Beispiel 7

Synthese von 7-[[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino]-3-hydroxy-8-oxo- 1-azabicyclo[4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure-(4-nitrophenyl)methylester

A. Verwendung von Natrium-t-butoxid als Base
0,67 g (9 mmol) t-Butanol wurden in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -10ºC gelöst. Die Lösung wurde dann mit 0,36 g (9 minol) NaH versetzt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und schließlich am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf -74ºC gekühlt und mit 1,00 g (0,78 mmol) cis-3- (Benzoylamino)-1-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-oxoethyl]-4- azetidin-2-onpropansäure-(4-nitrophenyl)ester versetzt. Der Ansatz wurde dann nach kurzer Zeit mit 100 ml 1n HCl abgeschreckt und mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde dann über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und aus Methyl-t-butylether kristallisiert, was 0,63 g der Titelverbindung als grau-weißen Feststoff lieferte.
(Ausbeute = 75,7%)
Schmelzpunkt = 149-152ºC Elementaranalyse: Theorie (%) Gefunden (%)
Die NMR-Analye entsprach der des authentischen Materials, das gemäß den vorhergehenden Beispielen hergestellt wurde.
B. Verwendung von Natrium-t-pentoxid als Base
14,72 g (133,69 mmol) Natrium-t-pentoxid wurden in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -70ºC gekühlt. Die Lösung wurde dann mit 15,0 g (20,74 mmol) cis-3-(Benzoylamino)-1- [2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-oxoethyl]-4-azetidin-2-onpropansäure-(4-nitrophenyl)ester versetzt und der Ansatz 35 Minuten lang unter -50ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit 150 mmol 1n HCl und mit 8,0 ml H&sub2;O abgeschreckt. Die Mischung wurde dann auf -20ºC erwärmt und mit 70 ml gesättigter NaCl-Lösung versetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Die Kristallisation aus t-Butylmethylether lieferte 11,01 g (88% Ausbeute) der Titelverbindung. Schmelzpunkt = 160-162ºC. Elementaranalyse: Theorie (%) Gefunden (%)
Massenspektrum (FD) m/e = 467

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R¹ ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest; eine Phenylgruppe

worin a und a' unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxyreste oder Halogen sind; eine Gruppe der Formel

worin Z O oder S ist, m 0 oder 1 ist und a und a' die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben, ist; oder R¹ R¹'O ist, worin R¹' ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methoxybenzyl- oder Halogenbenzylrest ist; und R² eine Carboxyschutzgruppe ist,

umfassend, daß man eine Verbindung der Formel (II)

worin R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ eine Abgangsgruppe ist, die einen Substituenten umfaßt, der aus dem Molekül während der chemischen Reaktion verdrängt wird und auf einem Sauerstoffatom basiert, mit einer nicht-nukleophilen starken Base, umfassend Lithium-t-alkoxid oder Natrium-t-alkoxid, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ ein Benzyloxyrest ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R² ein Methylrest ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin R² ein 4-Nitrobenzylrest ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R³ ein Phenoxyrest ist.

6. Zwischenprodukt der Formel

worin R¹ ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest; eine Phenylgruppe

worin Z O oder S ist, m 0 oder 1 ist und a und a' die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben, ist; oder R¹ R¹'O ist, worin R¹' einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methoxybenzyl- oder Halogenbenzylrest bedeutet; R² eine Carboxyschutzgruppe ist und R³ eine Abgangsgruppe ist.

7. Zwischenprodukt nach Anspruch 6, worin R¹ ein Benzyloxyrest ist.

8. Zwischenprodukt nach Anspruch 6, worin R² ein 4-Nitrobenzyl-, Methyl- oder 4-Methoxybenzylrest ist.

9. Zwischenprodukt nach einem der Ansprüche 6 bis 8, worin R³ ein Phenoxy-, Halogenphenoxy- oder Nitrophenoxyrest ist.