DE2559976C2

DE2559976C2 -

Info

Publication number: DE2559976C2
Application number: DE2559976A
Authority: DE
Inventors: Maurizio Foglio; Giovanni Franceschi; Paolo Masi; Antonino Mailand/Milano It Suarato
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL; Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1974-06-12
Filing date: 1975-06-07
Publication date: 1991-12-19
Anticipated expiration: 1995-06-08
Also published as: NO752034L; GB1472866A; CH615189A5; BE830089A; AU501660B2; FR2283140B1; JPS5111787A; DK256975A; ZA753723B; NL7506741A; JPS6135199B2; US4012381A; NL170416B; CA1057284A; ATA437275A; AT341539B; AU8198075A; NL170416C; SE7506588L; FR2283140A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten Cephalosporinen und Zwischenprodukten dafür.

Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCS) und von entsprechenden Zwischenprodukten, nämlich 3-Amino-2-hydrazothioazetidinonen.

Die DE-OS 22 43 242 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäuren und deren Estern, bei dem man entsprechende 7-Acylamino-3-cephem-4-carbonsäureester mit einem Silylierungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt, die so aktivierte Amidgruppe mit einem Halogenierungsmittel in das Iminohalogenid überführt und das letztere mit einem Alkohol zu einem Iminoetherhydrohalogenid umsetzt, welches dann hydrolysiert wird.

Gemäß J.C.S. Chem. Comm. (1972), Seiten 1304/1305, werden ausgehend von natürlichen oder synthetisch hergestellten Penicillinen durch Umsetzung mit Azoverbindungen, z. B. Diethylazodicarboxylat, N-acylierte Derivate von 7-ADCS erhalten.

In der DE-OS 25 22 142 der Patentinhaberin werden unter anderem 3-Acylamino-2β-hydrazothioazetidinone der allgemeinen Formel II:

beschrieben, worin V eine Gruppe der Formel

bedeutet, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanomethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Naphthylmethyl, Phenylmethyl, Phenyl-(tert.-butoxycarbonylamino)-methyl, Phenoxymethyl, Phenylisopropyl, Phenoxyisopropyl, Pyridyl-4-thiomethyl oder Tetrazolyl-1-methyl ist und R¹ Hydroxy. Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trichlorethoxy, Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, p-Nitrobenzyloxy, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy darstellt.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die genannten 3- Acylamino-2β-hydrazothioazetidinone unter bestimmten Bedingungen zu den entsprechenden 3-Amino-2β-hydrazothioazetidinonen der allgemeinen Formel (IV)

entsprechend der Gleichung

worin R und V die oben angegebene Bedeutung haben, deacyliert werden können.

Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß, wenn die 3-Amino-2β-hydrazothioazetidinone, in welchen der Substituent V den Rest

darstellt, mit bestimmten anorganischen Oxiden oder Basen gemäß den in der DE-OS 25 22 142 beschriebenen Bedingungen umgesetzt werden, diese gemäß der folgenden Gleichung zu Derivaten von 7-ADCS cyclisiert werden:

worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat.

Dieses Verfahren, dessen Einzelheiten im folgenden näher beschrieben werden, ist ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCS), die Schlüsselzwischenprodukte bei der Herstellung einer Vielzahl von Cephalosporinen darstellen.

Der Gegenstand der Erfindung wird durch die Ansprüche definiert.

Beim ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 3-Acylamino-2β-hydrazothioazetidinon durch Umsetzen mit einem Phosphorchlorid, wie Phosphorpentachlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von vorzugsweise -10 bis +100°C in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin, in ein Iminohalogenid übergeführt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Iminohalogenid bei vorzugsweise 0°C in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Methanol, wieder gelöst und einige Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Auf diese Weise wird der entsprechende Iminoether gebildet. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen zur Trockene entfernt und der Rückstand in einem wäßrigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran/Wasser, wieder gelöst, um den Iminoether zum Amin der Formel (IVa) zu hydrolysieren.

Das Reaktionsprodukt wird bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird; dann werden Wasser, Natriumchlorid und ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel zugesetzt und die Mischung geschüttelt.

Das gewünschte Produkt der Formel (IVa) geht völlig in die wäßrige Schicht über, von welcher es durch schwache Alkalisierung und gründliches Extrahieren mit dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert wird.

Das Cyclisieren der Zwischenprodukte der Formel (IVa) zu den Derivaten von 7-ADCS (V) stellt, wie oben bereits erwähnt, ein Verfahren zur praktischen Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure dar.

Die Zwischenverbindung der Formel (IVa) wird in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie z. B. Benzol bei einer Temperatur von -100 bis +120°C mit einem anorganischen basischen oder schwach sauren Oxid, nämlich Al₂O₃, Fe₂O₃, Cr₂O₃ oder SiO₂, oder bestimmten anorganischen und organischen Basen, wie KOH, Na₂CO₃, NH₄OH, Alkalimetallalkoholaten, aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Aminen oder basischen Austauscherharzen, umgesetzt.

Auf diese Weise wird das Derivat der Formel (V) erhalten, das in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt wird.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1 (2-Isopropenyl-2-[2β-(N,N′-diethoxycarbonylhydrazothio)-4-oxo-3β-amino-1-azetidinyl]essigsäuremethylester

1,05 g PCl₅ werden zu einer Lösung von 2,2 g 2-Isopropenyl- 2-[2β-(N,N′-diethoxycarbonylhyrazothio)-4-oxo-3β-phenoxyacetamido-1-azetidinyl]essigsäuremethylester in 100 ml wasserfreiem Benzol, enthaltend 1,5 ml wasserfreies Pyridin, zugesetzt und das Ganze 60 Minuten lang auf 50°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der auf 0°C gekühlte Rückstand in kaltem Methanol wieder gelöst und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand unter Kühlen in Tetrahydrofuran/Wasser (1/1, V/V) wieder gelöst und dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgedampft und Salzwasser und Ethylacetat unter Rühren zugesetzt. Das gewünschte Produkt geht völlig in die wäßrige Phase über, aus der es durch Alkalisieren mit NaHCO₃ und mehrmaliges Extrahieren mit Ethylacetat extrahiert wird. Auf diese Weise werden 1,1 g des gewünschten Produktes erhalten.

IR (CH₂Cl₂):
3400 cm^-1

(NH und NH₂)
1760 cm^-1

(C=O β-Lactam)
1735 cm^-1

(C=O Ester und Carbamate)

Beispiel 2 2-Isopropyliden-2-[2β-(N,N′-diethoxycarbonylhydrazothio)-4-oxo-3β-amino-1-azetidinyl]essigsäuremethylester

2,3 g Phosphorpentachlorid werden zu einer Lösung von 5 g 2- Isopropyliden-2-[2β-(N,N′-diethoxycarbonylhydrazothio)-4-oxo- 3β-phenoxyacetamido-1-azetidinyl]essigsäuremethylester in 250 ml wasserfreiem Benzol, enthaltend 3 ml wasserfreies Pyridin, zugesetzt und die Mischung 90 Minuten lang auf 50°C erhitzt. Das Benzol wird abgedampft und wasserfreies Methanol wird bei 0°C zugesetzt, worauf die Mischung weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das Methanol wird abgedampft und eine Mischung von Tetrahydrofuran/Wasser (1/1, V/V) wird unter kontinuierlichem Kühlen zugesetzt. Die Mischung wird weitere 40 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft und Salzwasser und Ethylacetat werden zugesetzt. Das Produkt verbleibt in der wäßrigen Phase, die mit NaHCO₃ alkalisiert und wiederholt mit Ethylacetat extrahiert wird. Auf diese Weise werden 3,0 g Produkt erhalten.

IR (CH₂Cl₂):
3400 cm^-1 (NH)
1755 cm^-1 (C=O β-Lactam)
1725 cm^-1 (C=O Ester und Carbamate)

Beispiel 3 2-Isopropenyl-2-[2β-(N,N′-diethoxycarbonylhydrazothio]-4-oxo-3β-amino-1-acetidinyl]essigsäure-2′,2′,2′-trichlorethylester

3 ml wasserfreies Pyridin und 2,5 g PCl₅ werden zu einer Lösung von 6,55 g 2-Isopropenyl-2-[2β-(N,N′-diethoxycarbonylhydrazo-thio)-4-oxo-3β-phenoxyacetamido-1-azetidinyl]essigsäure- 2′,2′,2′-trichlorethylester in 200 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt und die Mischung 90 Minuten lang auf 50°C erhitzt. Das Benzol wird abgedampft und wasserfreies Methanol wird unter Kühlen zugesetzt, worauf die Mischung 60 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das Lösungsmittel wird wiederum abgedampft und der Rückstand durch Kühlen in einer Mischung aus Tetrahydrofuran/Wasser (1/1, V/V) gelöst. Es wird weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen, das Tetrahydrofuran wird abgedampft und Salzwasser und Ethylacetat werden zugesetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und dann mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, wobei 3,7 g des gewünschten Produktes erhalten werden.

IR (CH₂Cl₂):
3400 cm^-1 (NH und NH₂)
1760 cm^-1 (C=O β-Lactam)
1735 cm^-1 (C=O Ester und Carbamate)

Beispiel 4 Methylester von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure

Eine 30%ige Lösung von KOH in Wasser wird unter Rühren mit einem Magnetrührer zu einer Lösung von 2 g des Produkts von Beispiel 1 in 100 ml Benzol zugesetzt und das Ganze 60 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird über Siliziumdioxid mit Benzol/Ethylacetat chromatographiert. Auf diese Weise werden 0,8 g Produkt erhalten, Fp. 123 bis 124°C (Ethylether). Das so erhaltene Produkt hat chemische und physikalische Eigenschaften (Fp., IR, NMR, Masse), welche jenen einer Probe entsprechen, die auf andere Weise hergestellt worden ist.

Beispiel 5 2′,2′,2′-Trichlorethylester von 7-ADCS

Eine 30%ige Lösung von KOH in Wasser wird zu einer Lösung von 2,1 g des Produkts von Beispiel 3 in 100 ml Benzol zugesetzt und die Mischung 60 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit angesäuertem Wasser gerührt, wodurch das Produkt als Salz in die wäßrige Phase übergeht. Die organische Schicht wird entfernt, die wäßrige Schicht mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Auf diese Weise werden 1,3 g des gewünschten Produktes erhalten. Dieses Produkt weist die Eigenschaften auf, die in der Literatur angegeben sind (J. Org. Chem. 1971, 36, 1259). Wenn es gemäß bekannten Verfahren behandelt wird, wird die 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCS) erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure der allgemeinen Formel worin R¹ Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trichlorethoxy, Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, p-Nitrobenzyloxy, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ wie oben definiert ist und R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanomethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Naphthylmethyl, Phenylmethyl, Phenyl-(tert.butoxycarbonylamino)-methyl, Phenoxymethyl, Phenylisopropyl, Phenoxyisopropyl, Pyridyl-4-thiomethyl oder Tetrazolyl-1-methyl bedeutet, in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Phosphorchlorid in Anwesenheit eines tert. Amins in das Iminochlorid überführt wird und das erhaltene Iminochlorid mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol zum Iminoether umgesetzt wird, der dann mit Wasser in einem sauren Medium hydrolysiert wird, worauf man das erhaltene 3-Amino-2β- hydrazothioazetidinon der allgemeinen Formel worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -100°C bis 120°C mit einem anorganischen basischen oder schwach sauren Oxid, ausgewählt aus der Gruppe Aluminium-, Eisen-, Chrom- oder Siliziumoxid, oder mit einer anorganischen Base, ausgewählt aus der Gruppe Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, Ammoniumhydroxid, Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat oder Alkalimetallalkoholat, oder mit einer organischen Base, ausgewählt aus der Gruppe der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Amine, oder mit einem basischen Austauscherharz cyclisiert.

2. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2β-hydrazothioazetidinonen der allgemeinen Formel worin V eine Gruppe der Formel ist und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Phosphorchlorid in Anwesenheit eines tert. Amins in das Iminochlorid überführt wird und das erhaltene Iminochlorid mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol zum Iminoether umgesetzt wird, der dann mit Wasser in einem sauren Medium hydrolysiert wird.

3. 2β-Hydrazothioazetidinone der Formel worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

4. 2-Isopropenyl-2-[2β-(N,N′-diethoxycarbonylhydrazothio)- 4-oxo-3β-amino-1-azetidinyl]essigsäuremethylester.

5. 2-Isopropenyl-2-[2β-(N,N′-diethoxycarbonylhydrazothio)- 4-oxo-3β-amino-1-azetidinyl]essigsäure-2′,2′,2′-trichlorethylester.