NO752034L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO752034L NO752034L NO752034A NO752034A NO752034L NO 752034 L NO752034 L NO 752034L NO 752034 A NO752034 A NO 752034A NO 752034 A NO752034 A NO 752034A NO 752034 L NO752034 L NO 752034L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- methyl
- compound
- amino
- Prior art date
Links
- -1 trichloroethoxy, benzyloxy, p-methoxybenzyloxy, p-nitrobenzyloxy, benzhydryloxy, triphenylmethoxy, phenacyloxy Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 claims description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Chemical class [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052809 inorganic oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av cephalosporiner og mellomprodukter.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av cephalosporiner og mellomprodukter.
Mer spesielt angår oppfinnelsen en ny fremgangsmåte for fremstilling-av derivater av 7-amino-cephalosporaninsyre (7-ACA) og 7-aminodesacetoksy-csphalosporaninsyre (7-ADCA) og mellomproduktene 7-amino-2-thiohydrazoazetidinoner.
Norsk patentansøkning nr. 751*7^1 innsendt av foreliggende søker beskriver blant annet 3-acylamino-2P-thiohydrazoazetidinoner med følgende formel: hvor V kan være hydrogen eller et alfatisk, aromatisk, aryl-alifatisk eller acylisk residuum, da spesielt et av de følgende residua:
hvor R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer og fra følgende grupper: cyano-metyl, thienyl-metyl, furyl-metyl, naftyl-metyl, fenyl-metyl, fenoksy-
metyl, fenyl-isopropyl, fenoksy-isopropyl, pyridyl-4-thio-
metyl, tetrazolyl-l-metyl
og hvor R"<*>"er valgt fra gruppen bestående av: hydroksyl,
alkoksyl med fra 1 til 4 karbonatomer, triklor-etoksy, benzyloksy, p-metoksybenzyloksy, p-nitrobenzyloksy, benzhydryloksy, trifenylmetoksy, fenacyloksy, p-halofenacyloksy.
Z er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksyl, -0-alkyl, -0-CO-alkyl eller fra residua -Br, -I, -N^, -NH2,
-0-CO-CH^, O-CO-NH^°S en S-mononukleær nitrogenheterocyklisk ring.</>
R og RJ er like eller kan være forskjellige og representerer en lavere alkyl, en mononukleær aryl, CN-gruppe,
en mononukleær heterocyklisk ring eller radikalene -C 0<R>4
-CONHR^" eller Rr> og R~ kan til sammen danne et av de
følgende residua: hvor 2>T representerer ^CH^, - R^ og hvor R^" er en lavere alkylgruppe, en mononukleær aryl og en mononukleær heterocyklisk ring eller lignende. Man har nå overraskende funnet, og dette funn utgjør et grunnlag for den foreliggende oppfinnelse, at nevnte 3-acylamin°-2P-thiohydrazoazetidinoner kan disacyleres til de tilsvarende 3-°S 2|3-thiohydrazoazetidinoner med formelen . IV ved en suksessiv behandling med et halogeneringsmiddel, en lavere alifatisk alkohol og et hydrolysemiddel ved hjelp av ligningen:
hvor R, R 2 , RJ ? samt V har samme betydning som angitt ovenfor. Man har også overraskende funnet at hvis nevnte 3-amino-2P-thiohydrazoazetidinoner hvor substituenten V representerer residuet
omsettes mdd uorganiske oksyder eller baser i overensstemmelse med de betingelser som er beskrevet i forannevnte norske patent-søknad nr. 751*78l>så vil de cykliseres til derivater av 7-ACA eller 7-ACDA som angitt ved hjelp av ligningen:
hvor R 1 , R 2 , RJ ? og Z har samme betydning som angitt ovenfor. Denne prosess som mer detaljert vil bli beskrevet i det etter-følgende, representerer en ny og overraskende fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 7-amino-cephalosporaninsyre (7-ACA) og 7-amino-desacetoksy-cephalosporaninsyre'(7-ADCA), som er viktige mellomprodukter for fremstillingen av en rekke varierende cephalosporiner.
Det er videre en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å fremstille cephalosporiner med formel III idet man går ut fra de forannevnte forbindelser med formel IV, og hvor disse sist-nevnte omsettes med en R-CO-X-forbindelse, og hvor man i første trinn får 3-acylamino-2P-thiohydrazo-azetidinoner med formel II<*>, som deretter omsettes med uorganiske oksyder eller baser slik det er angitt i forannevnte norske patentsøknad nr. 751*781, hvorved man får cephalosporiner med formel III. Dette er vist ved den etterfølgende ligning:
hvor R, R 1 , R 2 , R<J>S..o<g>Z har samme betydning som angitt ovenfor, og X' representerer klor, brom, et hydroksyl, gt acyl radikal med fra 1 til 4 karbonatomer eller residuet _ _Jj q q ^
I første trinn blir 3-a-cylamino-2|3-thiohydrazoazetidinoner om-dannet til et imino-halogenid ved at det omsettes med et fosforhalogenid f.eks. som fosforpentaklorid i et egnet oppløsnings-middel ved temperaturer mellom -10°C og +100°C i nærvær av et tertiært amin såsom pyridin. Etter avdampning av oppløsnings-midlet under vakuum, ble residuet oppløst ved 0°C i en lavere alifatisk alkohol, fortrinnsvis' metanol, og så hensatt et par timer ved romtemperatur. Man får dpå denne måten dannet en tilsvarende iminoeter. Oppløsningsmidlet blir eliminert ved for-dampning til tørrhet, og residuet blir gjenoppløst i et vandig oppløsningsmiddel som tetrahydr^fu-Kan/vann for å hydrolysere iminoeteren til aminet med formel IV.
Reaksjonsproduktet ble hensatt ved romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum, hvoretter vann, natriumklorid og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, tilsatt og hele blandingen ble ristet.
Det forønskede produkt med formel IV vil gå over i
det vandige lag hvorfra det kan ekstraheres ved svak alkalisering og ekstraksjon med et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann.
Cykliseringen av mellomproduktene med formel IV
til derivater av 7-ACA eller 7-ADCA (V) utgjør som nevnt oven-
for en ny og overraskende fremgangsmåte for en praktisk fremstilling av 7—amino-cephalosporaninsyre og 7-amino-desacetoksyfcephalosporaninsyre.
Mellomproduktet med IV omsettes i et egnet oppløs-ningsmiddel ved temperaturer mellom -100°C og + 120°C med uorganiske oksyder såsom Al^ O^, Fe^ O^, Cr^ O^, Si02 eller uorganiske eller organiske baser såsom KOH, Na2C0^, NH^OH, alkalimetallalkoholater, alifatiske, aromatiske og. heterocykliske aminer, alkylammoniumbaser og basiske harpikser.
Man får på denne måten fremstilt derivatet med formel V, som så kan isoleres og renses på vanlig kjent måte.
Oppfinnelsen angår også en modifikasjon av den fremgangsmåte for fremstilling av cephalosporiner med formel III, som er beskrevet i forannevnte norske patentsøknad nr. 751*7^1 innsendt av foreliggende søker:
hvor man går ut fra et 3-amino-2p-thiohydrazoazetidinon med formel IV<*>slik det er beskrevet ovenfor. Denne forbindelse acyleres med aminogruppen i stilling 3 ved at den omsettes med en forbindelse R-CO-X<*>, hvorved man får 3-acylamino-2(3-thiohydrazoazetidinoner med formel II<*>. Disse mellomprodukter som er beskrevet i foran-nevnte patentsøknad blir så cyklisert ved samme fremgangsmåte ved at de behandles med uorganiske oksyder eller baser og man får til slutt cephalosporiner med forannenvnte formel III, hvor R, R"*" og Z har samme betydning som angitt ovenfor, og X<*>representerer klor, brom, et hydroksyl, et acyloksyradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, eller residuet ^ q ^ ^ 2 5*
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Metyl- 2g- thiohydrazodikarboksyetyl- a- isopropenyl- 4- oxo- 3P-amino- l- azetidin- acetat
1,05 g PCl^ ble tilsatt en oppløsning av 2,2 g metyl-2P-thiohydrazodikarboksyetyl-oc-isopropenyl-4-oxo-3P-f enoksy-acetamido-l-azetidin-acetat i 100 ml vannfri benzen inneholdende 1,5 ml vannfri pyridin, og blandingen ble holdt på 50°C i 60 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble av-kjølt til 0°C og gjenoppløst i kald metanol og hensatt ved romtemperatur i to timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet gjenoppløst under avkjøling, ved hjelp av tetrahydrofuran og vann (1:1, volum/volum) og så hensatt i 30 minutter ved romtemperatur. Tetrahydrofuranen ble av&et under vakuum, og man tilsatte salt, vann og etylacetat under røring. Det forønskede produkt vil gå totalt over i den vandige fase hvorfra det kan bli ekstrahert ved alkalisering med NaHCO^og ekstraheringff&@re ganger med etylacetat. Man fikk på denne måten 1,1 g av det for-ønskede produkt.
I.R. (CH2C12): 34OO cm"<1>(NH og NH2)
I76O cm"<1>(C=0 p lactam)
1735 cm"<1>(C=0 ester og karbonater)
EKSEMPEL 2
Metyl- 2P- thiohydrazodikarboksyetyl- a- isopropylidin- 4- oxo- 3P-amino- l- azetidin- acetat
2,3 g fosforpentaklorid ble tilsatt en oppløsning av 5,0 g metyl-2P-thiohydrazodikarboksyetyl-a-isopropyliden-4-oxo-3(3-fenoksyacetamido-l-azetidin-acetat i 250 ml vannfri benzen inneholdende 3 ml vannfri pyridin, og blandingen ble i 90 minutter holdt på 50°C. Benzenen ble fordampet, og vannfri metanol ble tilsatt ved 0°C hvoretter blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 90 minutter. Metanolen ble fordampet, og tetrahydrofuran/vann (1:1, volum/volum) ble tilsatt under kontinuer-lig røring. Blandingen ble hensatt i 40 minutter ved romtemperatur, hvoretter tetrahydrofuranen ble fordampet under vakuum, og man tilsatte saltvann og etylacetat. Produktet gikk over i den vandige fase som så ble alkalisert med NaHCO^og gjentatte ganger ekstrahert med etylacetat. Man fikk på denne måten 3>0 g av produktet. I.R. (CH2C12): 3400cm"<1>(NH)
1755 cm"<1>(C=0 p-lactam)
I725 cm"<1>(C=0 ester og karbonater)
EKSEMPEL
2', 2T, 2f- trikloretyl- 2p- thiohydrazodikarboksyetyl- a- isopropenyl-4- oxo- 3ft- amino- l- azetidin- acetat
3 ml vannfri pyridin og 2,5 g PCl^ ble tilsatt en oppløsning av 6,55 g 2',2',2,-trikloretyl-2P-thiohydrazodikar-boksyletyl-a-isopropenyl-.4-oxo-3P-^,enoksyacetamido-l-azetidin-acetat i 200 ml vannfri benzen, og blandingen ble holdt på 50°C i 90 minutter. Benzenen ble fordampet, og vannfri metanol ble tilsatt under avkjøling, hvoretter blandingen ble hensatt ved
romtemperatur i en time. Oppløsningsmidlet ble.igjen fordampet,
■ og residuet ble etter avkjøling oppløst i en blanding av tetrahydrofuran og vann (1:1, volum/volum). Blandingen ble hensatt i 30 minutter ved romtemperatur, hvoretter tetrahydrofuranen ble
fordampet og man tilsatte saltvann og etylacetat. Den vandige fase ble utskilt og alkalisert med NaHCO^ og ekstrahert flere ganger med etylacetat, noe som ga 3j7g av det forønskede produkt .
I.R. (CH2C12): 3400'cm"<1>(NH og NHg)
I76O cm<-1>(C=0 p-lactam)
1735 cm<-1>(C=0 ester og karbonater)
EKSEMPEL
Metylester av 7- amino- desacetoksycephalosporaninsyre
En 30 % oppløsning av KOH i vann ble under magnetisk røring tilsatt en oppløsning av 2 g metyl-2|3-thiohydrazodi karboksyetyl-a-isopropenyl-4-oxo-3P-amino-l-azetidin-acetat i 100 ml benzen, og blandingen ble hensatt ved romtemperatur i eh time. Det organiske lag ble utskilt og vasket flere ganger"med vann. Produktet ble kromatografert over silisiumdioksyd med benzen-etyleter. Man fikk på denne måten fremstilt 0,800 g av produktet. Smeltepunkt 123-124°C (etyleter). /Dette produkt hadde kjemiske og fysiske karakteristika (dvs. smeltepunkt, I.R., N.M.R., og massespektrum) tilsvarende det man fant for et produkt fremstilt på en annen måtesi/
EKSEMPEL
2* , 2* ^'- trikloretylester av 7- aminodesacetoksycephalosporansyre
En 30 % oppløsning av KOH i vann ble tilsatt en opp-løsning av 2,1 g 2',2',2,-trikloretyl-2P-thiohydrazodikarboksyetyl-oc-isopropenyl-4-oxo-3P-amino-l-azetidin-acetat i 100 ml benzen, og blandingen ble under røring hensatt i en time. Det orga-i
niske lag ble utskilt og rørt med surgjort vann, slik at produktet gikk over i vannet som et salt. Det organiske lag ble eliminert, r og det vandige lag ble gjort alkalisk med NaHCO^og ekstrahert med etylacetat. Man fikk på denne måten 1,3 g av det forønskede produkt. Produktet har de karakteristika som er angitt i litteraturen (J. Org. Chem. 1971, 36, 1259). Når dette produkt ble behandlet ved hjelp av kjente fremgangsmåter, ga det 7-amino-desacetoksycephalosporaninsyre (7-ADCA).
EKSEMPEL" 6
Metyl- 23- thiohydrazodikarboksyetyl- a- isopropyliden- 4- oxo- 3P-fenylacetamido- l- azetidin- acetat
En oppløsning av 2,0 g metyl-2(3-thiohydrazodikar-boksyletyl-oc-isopropyliden-4-oxo-3P-amino-l-azetidin-acetat i 80 ml benzen ble under røring tilsatt 4-0 ml av en mettet opp-løsning av NaHCO^, og blandingen ble tilsatt 1,5 ml av kloridet av fenyleddiksyre ved 0°C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, hvoretter det organiske lag ble utskilt, tørket over Na2S0^og fordampet. Residuet ble kromatografert over silisiumdioksyd, eluert med benzen-etyl-acetat (70:30, volum/ volum). Man fikk på denne måten 2,1 g av det forønskede produkt .
IR (CHCl^): 3420 cm"<1>(N-H)
1765 cm"<1>(C=0 p-lactam)
I725 cm"<1>(C=0 ester og karbamater)
I67O cm"<1>(C=0 amid)
NMR (CDCl^): 1,14 og 1,17 (to t, 6H. 2 CH^CtHg)-), 2,02 og 2,19 (to s, 6H, 2 CH3-i=), 3,57 (s, 2H, Cg(H5)--CH2-C0-), 3,67 (s, 3H, COOCH^), 4,08 (q, 4H, 2 CH2-C(H3) ), 4,88 (dd, 1H, C(3)H), 5,70 (d,' 1H, C(4)H ) og 6,5-7,4 d(m, 7H, 2 CONH og CgH^).
EKSEMPEL' 7
Metyl- 23- thiohydrazodikarboksyetyl- oc- isopropenyl- 4- oxo- 3ft-fenyl- acetamido- l- azetidin- acetat
Dette produkt ble fremstilt som angitt i eksempel 6.
Det fremstilte produkt ble behandlet med baser på kjent måte, og ga da det tilsvarende desacetoksycephalosporin med karakteristika som tilsvarer det man finner i en prøve fremstilt på en annen
måte, og i overensstemmelse med de data som er angitt i litteraturen. (J. Chem. Soc. 1971, 3540).
EKSEMPEL 8
2', 2f, 2'- triklorétyl- 23- thiohydrazodikarboksyetyl- a- isopropenyl-4- QX0- 33-/ N-( ter- butoksykarbonyl)- D- a- fenylglycinamido7— 1- azetidin- acetat
En oppløsning av 1,1 g karboterbutoksyfenylglycin og 0,62 ml trietylamin i 10 ml metylenklorid ble ved -15°C under røring tilsatt 0,4 ml etylklorformat oppløst i 10 ml vannfri metylenklorid. Blandingen ble hensatt i 30 minutter under nevnte betingelser. Man tilsatte deretter en oppløsning av 1,7 g 2,,2'-2'-trikloretyl-23-thiohydrazodikarboksyetyl-a-isopropenyl-4-oxo-"" 33-amino-l-azetidin-acetat i JO ml CH2C12 under langsom tilset-ning og røring. Blandingen ble hensatt i 3 timer ved -10°C, hvoretter manttilsatte vann og CHgClg. Det organiske lag ble utskilt,'det vandige lag ble igjen ekstrahert med CHgClg, og de vandige lag ble tørket og fordampet, hvorved man fikk et residuum som ble kromatografert over silisiumdioksyd med benzen-etylacetat (80:20, volum/volum). Man fikk på denne måten 2,1 g av det for-
ønskede produkt.
NMR (CDClo): 1,14 og 1.17 (to t, 6 H, 2 CH^-C(H2) 1,40
(s, 9 H, -C(CH3)o), 1,94 (s, 3 H, ch3-c=), 4,08
(q, 4 H, 2 CH2-C(H3) ), 4,90 (s, 1 H, -N-CH-C00-),
C=
4,88 og 5,00 (2 d, 2 H, -C00-CH2-CC13) 5,07 og 0 5,16 (bred s, 2 H, =CH2), 5,28 (s, 1 H, CgtH^-CH-C-),
I
5,3-5,7 (m, 2 H, H av P-lactam) og 6,5-8,0a (m, 8 H, aromatisk H og 3 NH).
EKSEMPEL 9
2 *, 2', 2T- trikloretyl- 7-/ N-( ter- butoksykarbonyl)- D- a- fenylglycin-amid( J- 3- metyl- 3- cephem- 4- karboksylat
En oppløsning av 0,4 g 2',2',2'-trikloretyl-23-thiohydrazodikarboksyetyl-a-isopropenyl-4-oxo-3P-^T-(ter-butoksy-karbonyl) -D-a-f enylglycinamidq/-l-åzetidin-acetat i 100 ml benzen ble rørt i nærvær av et overskudd av AlgO^. Blandingen ble hensatt i 2 timer, så frafiltrert fra nevnte kl^ O^ hvorpå residuet ble kromatografert over silisiumdioksydgel idet man eluerte produktet med behzen-etylacetat (90:10, volum/volum), hvorved man fikk 200 mg av cephalosporaninproduktet. Dette produkt hadde samme karakteristika som angitt i litteraturen. (J. Org. Chem. 1971, 36, 1259) Når produktet ble behandlet ved hjelp av kjente fremgangsmåter, ga det 7-(L-amino-oc-fenylacetamido)-3-metyl-3-cephem-4-karboksylsyre, med de samme karakteristika som angitt i litteraturen (J. Org. Chem. 1971, 36, 1259).
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 7-amino-cephalosporaninsyre og 7-amino-desacetoksycephalosporaninsyre med formelen:
hvor R1 er valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, alkoksyl med fra 1 til 4 karbonatomer, trikloretoksy, benzyloksy, p-metoksybenzyloksy, p-nitrobenzyloksy, benzhydryloksy, trifenylmetoksy, fenacyloksy, p-halogenfenacyloksytjl
Z er valgt gfra gruppen bestående av hydrogen, hydroksyl, -0-alkyl,-0-CO-alkyl, eller fra residua -Br, -I, -N^, -NHg, -0-CO-CH^ , O-CO-NHg og en S-mononukleær heterocyklisk ring, idet man gar ut fra et 3_acylamino-2(3-thiohydrazoazetidinon slik dette er angitt i norsk patentsøknad nr. 751*7 ^1> med følgende formel:
hvor R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer og fra følgende grupper: cyano-metyl, thienyl-metyl, furyl-metyl, naftyl-metyl, fenyl-metyl, fenoksy-metyl, fenyl-isopropyl, fenoksy-isopropyl, pyridyl-4-thiometyl, tetrazolyl-l-metyl og hvor gruppene R 2 og R-?' kan være like eller forskjellige og representerer en lavere alkylgruppe, en mononukleær arylgruppe, en CN-gruppe og en mononukleær heterocyklisk
gruppe eller radikalene -COR^, -CcW",
(or4)2, -conhr^, eller hvor Rg og R^ kan representere følgende residua:
og hvor "T representerer Z^CH^ , > N-R^" og R^ er en lavere alkylgruppe, en mononukleær arylgruppe eller en mononukleær heterocyklisk gruppe eller lignende, karakterisert ved at forbindelser med formel II' omsettes med et fosforhalogenid såsom fosforpentaklorid eller fosforoksyklorid i nærvær av et tertiært amin såsom pyridin, og det tilsvarende iminoklorid omsettes med en lavere alifatisk alkohol, hvoretter den dannede iminoeter hydrolyseres med vann i et surt medium, hvorved man får fremstilt et 3_amino-2|3-thiohydrazoazetidinon med følgende formel:
12 3
hvor R , R , RJ og Z har samme betydning som angitt ovenfor, hvoretter denne forbindelse i et egnet oppløsningsmiddel og ved en temperatur mellom -100°C og +120°C omsettes med en forbindelse valgt fra gruppen bestående av uorganiske basiske eller svakt sure oksyder, ,eller uorganiske og organiske baser, hvorved man får den forønskede forbindelse med formel V som så isoleres og renses på kjent" måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de uorganiske basiske eller svakt sure oksyder som brukes for å omdanne mellomprodukter med formel IV til den forønskede forbindelse med V, velges fra gruppen be stående av aluminium, jern, krom eller silisiumoksyder, enten alene eller i blanding med andre uorganiske forbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de uorganiske baser som brukes for å omdanne mellomproduktet med formel IV <*> til den forønskede forbindelse med formel V, velges fra gruppen bestående av alkali-metaller og alkalijordmetallhydroksyder, ammoniumhydroksyd, alkalikarbonater og alkalimetallalkoholater.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de organiske baser som brukes for å omdanne mellomproduktene med formel IV til de forønskede forbindelser med formel V, velges fra gruppen bestående av alifatiske, aromatiske og heterocykliske aminer og basiske ioneutbytnings-harpikser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av et 3-amin° -23-thiohydrazoazetidinon med følgende form.étL:
hvor V kan være hydrogen eller et alifatisk, aromatisk, aryl-alifatisk eller acyklisk residuum, og da spesielt et. av de følgende residua:
hvor R 1 , R 2 , RJ 3 og Z har samme betydning som angitt i krav 1, og M er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor R har samme betydning som angitt i krav 1, omdannes til et iminoklorid eller en iminoeter, som deretter hydrolyseres med vann i et surt medium slik at man får den forønskede forbindelse med formel IV.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av cephalosporiner med formel III:
hvor man går ut fra et 3-amino-2f3-thiohydrazoazetidinon med følgende formel (IV):
fremstilt som angitt i krav 1, karakterisert ved at nevnte mellomprodukt med formel IV omsettes med en forbindelse R-GOX, hvorved man får et 3-acylamino-2p-thio-hydrazoazetidinon med følgende formel:
12 3'
hvor R, R , R , R-', Z har samme betydning som angitt i krav 1, og X' representerer klor, brom, en hydroksylgruppe eller et acyloksyradikal med fra 1 til 4 karbonatomer eller residuet
hvoretter nevnte forbindelse med formel II <*> cykliseres til forbindelse med formel III <*> slik det er angitt i norsk patentsøknad nr. 751.781 innsendt av foreliggende søker.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO753955A NO753955L (no) | 1974-06-12 | 1975-11-24 | |
| NO753954A NO753954L (no) | 1974-06-12 | 1975-11-24 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2388774 | 1974-06-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO752034L true NO752034L (no) | 1975-12-15 |
Family
ID=11210657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO752034A NO752034L (no) | 1974-06-12 | 1975-06-09 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4012381A (no) |
| JP (1) | JPS6135199B2 (no) |
| AT (1) | AT341539B (no) |
| AU (1) | AU501660B2 (no) |
| BE (1) | BE830089A (no) |
| CA (1) | CA1057284A (no) |
| CH (1) | CH615189A5 (no) |
| DE (2) | DE2525510A1 (no) |
| DK (1) | DK256975A (no) |
| ES (1) | ES438429A1 (no) |
| FR (1) | FR2283140A1 (no) |
| GB (1) | GB1472866A (no) |
| HU (1) | HU172891B (no) |
| NL (1) | NL170416C (no) |
| NO (1) | NO752034L (no) |
| SE (1) | SE7506588L (no) |
| ZA (1) | ZA753723B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5048181U (no) * | 1973-08-31 | 1975-05-13 | ||
| GB1472866A (en) * | 1974-06-12 | 1977-05-11 | Farmaceutici Italia | Cephalosporins and intermediates therefor |
| GB1472864A (en) * | 1975-04-05 | 1977-05-11 | Farmaceutici Italia | Method of preparing cephalosporins |
| US4218564A (en) * | 1975-06-18 | 1980-08-19 | Smithkline Corporation | 7β-Hydroxy-3-heterocyclicthio-methyl cephalosporin intermediates |
| US4112087A (en) * | 1976-11-04 | 1978-09-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials having a substituted propenyl group in the 3-position |
| JPH0524649Y2 (no) * | 1986-07-21 | 1993-06-23 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR6915080D0 (pt) * | 1969-06-12 | 1973-03-08 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de um produto rearranjado de penicilina |
| US3905965A (en) * | 1969-10-17 | 1975-09-16 | Roussel Uclaf | Process of total synthesis of cephalosporin derivatives and intermediates |
| BE787618A (fr) * | 1971-08-17 | 1973-02-16 | Gist Brocades Nv | Procede pour preparer des composes heterocycliques |
| DE2243242A1 (de) * | 1972-09-02 | 1974-03-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 7-amino3-cephem-4-carbonsaeurederivaten |
| GB1451459A (en) * | 1972-10-20 | 1976-10-06 | Fujisawa Pharamceutical Co Ltd | Process for preparing 3-alkyl-3-cephem-4-carboxylic acids and intermediates thereof |
| IT1043958B (it) * | 1974-05-22 | 1980-02-29 | Farmaceutici Italia | Procedimento per la preparazione di cefalosporine |
| GB1472866A (en) * | 1974-06-12 | 1977-05-11 | Farmaceutici Italia | Cephalosporins and intermediates therefor |
-
1975
- 1975-05-23 GB GB2246575A patent/GB1472866A/en not_active Expired
- 1975-06-06 NL NLAANVRAGE7506741,A patent/NL170416C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-07 DE DE19752525510 patent/DE2525510A1/de not_active Ceased
- 1975-06-07 DE DE2559976A patent/DE2559976C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-09 AT AT437275A patent/AT341539B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-09 SE SE7506588A patent/SE7506588L/xx unknown
- 1975-06-09 DK DK256975A patent/DK256975A/da unknown
- 1975-06-09 FR FR7517880A patent/FR2283140A1/fr active Granted
- 1975-06-09 NO NO752034A patent/NO752034L/no unknown
- 1975-06-10 HU HU75SO00001150A patent/HU172891B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-06-10 AU AU81980/75A patent/AU501660B2/en not_active Ceased
- 1975-06-10 JP JP50069249A patent/JPS6135199B2/ja not_active Expired
- 1975-06-10 CA CA229,024A patent/CA1057284A/en not_active Expired
- 1975-06-10 ZA ZA00753723A patent/ZA753723B/xx unknown
- 1975-06-11 CH CH756475A patent/CH615189A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-11 ES ES438429A patent/ES438429A1/es not_active Expired
- 1975-06-11 BE BE157204A patent/BE830089A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-12 US US05/586,376 patent/US4012381A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA437275A (de) | 1977-06-15 |
| AT341539B (de) | 1978-02-10 |
| GB1472866A (en) | 1977-05-11 |
| NL170416B (nl) | 1982-06-01 |
| DK256975A (da) | 1975-12-13 |
| SE7506588L (sv) | 1975-12-15 |
| BE830089A (fr) | 1975-12-11 |
| US4012381A (en) | 1977-03-15 |
| FR2283140B1 (no) | 1978-12-08 |
| AU8198075A (en) | 1976-12-16 |
| DE2559976C2 (no) | 1991-12-19 |
| JPS6135199B2 (no) | 1986-08-12 |
| DE2525510A1 (de) | 1976-01-02 |
| NL7506741A (nl) | 1975-12-16 |
| ZA753723B (en) | 1976-05-26 |
| AU501660B2 (en) | 1979-06-28 |
| JPS5111787A (no) | 1976-01-30 |
| CH615189A5 (no) | 1980-01-15 |
| CA1057284A (en) | 1979-06-26 |
| FR2283140A1 (fr) | 1976-03-26 |
| HU172891B (hu) | 1978-12-28 |
| NL170416C (nl) | 1982-11-01 |
| ES438429A1 (es) | 1977-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU731413B2 (en) | Crystalline amine salt of cefdinir | |
| US4504658A (en) | Epimerization of malonic acid esters | |
| SE445454B (sv) | Aminotiazoylettiksyraforeningar till anvendning som mellanprodukt for framstellning av antibiotiskt verksamma cefalosporinforeningar | |
| DK145059B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede cephalosporinforbindelser eller 6alfasubstituerede penicillinforbindelser | |
| US5977381A (en) | Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives | |
| DE2514020A1 (de) | Acylureidocephalosporine | |
| NO752034L (no) | ||
| SU546282A3 (ru) | Способ получени 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров | |
| FI73968C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenylglycylkloridhydroklorider. | |
| US4122086A (en) | Isopenicillins | |
| US4008229A (en) | Halo substituted β-lactam antibiotics | |
| DK171676B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N-hydroxy-2-azetidinoner eller syreadditionssalte deraf | |
| US4252973A (en) | Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins | |
| NO753954L (no) | ||
| US4374774A (en) | Mitomycins | |
| US4036835A (en) | Process for preparing cephalosporins | |
| NO753955L (no) | ||
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| CA1097652A (en) | Eprimerization process | |
| DK156221B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre- og cephalosporansyrederivater | |
| JPS59104390A (ja) | １−オキサ−β−ラクタムの製造法 | |
| US4143037A (en) | Thiohydrazoazetidinones | |
| US4304909A (en) | Process for producing 7-(D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-.DELTA.3 -cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| US3971776A (en) | Thio-β-lactam penicillins | |
| US4136096A (en) | 6-amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam process and intermediates therefor |