CN111320559A - 一种盐酸坦索罗辛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供一种盐酸坦索罗辛的制备方法。具体而言,该制备方法包括5‑丙酮基‑2‑甲氧基苯磺酰胺与(R)‑1‑苯基乙胺在还原剂作用下反应得到式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤,进一步包括经由式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐制备得盐酸坦索罗辛的步骤。本公开提供的制备方法安全性高、可操作性强,同时避免了使用重金属催化剂,具有工业上实际使用的价值。
Description
发明领域
本公开涉及一种盐酸坦索罗辛的制备方法,属于制药领域。
背景技术
盐酸坦索罗辛是由日本山之内制药公司开发的用于治疗前列腺增生症引起的排尿障碍的药物,具体结构如下:
关于盐酸坦索罗辛的制备方法,原研专利EP0380144B中公开方法如下:
具体的,5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺与(R)-1-苯基乙胺在镍或者铂类催化剂作用下,得到还原产物,但该方法中使用氢气做供氢体且反应过程需要加热,另外,反应中使用重金属或者贵重金属造成反应成本过高或者环境污染,虽然在后有多篇专利涉及盐酸坦索罗辛的制备,例如US7638649B、WO2004087623、WO2008152653等,但均未对该步反应进行优化,鉴于盐酸坦索罗辛其市场上的需要及目前工艺中存在的严重的问题,合理的工艺优化仍然是该产品所需要的。
发明内容
本公开提供一种盐酸坦索罗辛的制备方法,通过本公开提供的方法,避免使用易燃气体,提高了工艺安全性,同时避免了重金属及贵重金属的使用,避免了重金属的残留,降低了工艺成本。
具体的,本公开提供一种盐酸坦索罗辛的制备方法,包括5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺与(R)-1-苯基乙胺在还原剂作用下得到式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤,所述的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠,优选三乙酰氧基硼氢化钠,
进一步包括经由式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐制备得盐酸坦索罗辛的步骤。
本公开提供的盐酸坦索罗辛的制备方法中,式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受盐的制备任选在酸性条件下反应,所述酸性条件由选自氯化氢、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸中的一种或多种物质提供,优选乙酸。
本公开提供的盐酸坦索罗辛的制备方法中制备式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受盐的反应溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、1,-2二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯,优选二氯甲烷。
本公开中式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受盐的制备步骤中反应温度选自-20℃-60℃,优选0℃-50℃,最优选20℃-40℃。
本公开提供的盐酸坦索罗辛的制备方法,进一步包含式(Ⅳ)所示化合物成盐的步骤,所述盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐,优选盐酸盐。
本公开提供的盐酸坦索罗辛的制备方法,进一步包括式(Ⅳ)所示化合物药学上可接受的盐重结晶的步骤,其中重结晶溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水或其混合物,优选乙腈或乙腈-水的混合物,最优选乙腈。
本公开提供的盐酸坦索罗辛的制备方法,进一步包括式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐在催化剂及供氢体共同作用下,发生还原反应得到式(Ⅲ)所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤,
本公开中式(Ⅲ)所示化合物或其药学上可接受盐的制备步骤中所述的催化剂选自钯催化剂、铂催化剂、镍催化剂,优选钯催化剂;所述的供氢体选自氢气、甲酸、甲酸铵、甲酸钠、环己烯,优选甲酸铵。
本公开中制备式(Ⅲ)所示化合物或其药学上可接受盐的步骤的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇,优选乙醇或甲醇。
本公开提供的盐酸坦索罗辛的制备方法,进一步包括式(Ⅲ)所示化合物或其药学上可接受盐与式(Ⅱ)所示化合物在碱性物质及碘化物作用下反应得到式(Ⅰ)所示化合物(坦索罗辛)的步骤,
其中式(Ⅱ)所示化合物中X选自F、Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3、OTs,优选Br;
所述的碱性物质选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铝、氢氧化钠、氢氧化钾,优选碳酸钾;
所述的碘化物选自碘化钾或碘化钠,优选碘化钾。
本公开提供的盐酸坦索罗辛的制备方法中式(Ⅲ)所示化合物或其药学上可接受盐与式(Ⅱ)所示化合物反应步骤的溶剂选自乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜,N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、二氯甲烷、异丙醚或其混合物,优选乙腈。
本公开提供的盐酸坦索罗辛的制备方法,进一步包括式(Ⅰ)所示化合物成盐酸盐的步骤。
本公开所述的式(Ⅲ)所示化合物所示化合的药学上可接受的盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐,优选盐酸盐。
本公开提供一种盐酸坦索罗辛的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺与(R)-1-苯基乙胺在三乙酰氧基硼氢化钠、乙酸作用下以二氯甲烷做溶剂发生还原反应得到式(Ⅳ)所示化合物,
2)式(Ⅳ)所示化合物在氯化氢-乙醇溶液中成盐酸盐;
3)式(Ⅳ)所示化合物的盐酸盐在乙腈中重结晶;
4)式(Ⅳ)所示化合物在钯碳-甲酸铵做还原剂条件下反应得到式(Ⅲ)所示化合物;
5)式(Ⅲ)所示化合物在氯化氢-乙醇溶液中成盐酸盐;
6)式(Ⅲ)所示化合物盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴在碳酸钾、碘化钾作用下,乙腈做溶剂反应得坦索罗辛;
7)坦索罗辛成盐酸盐的步骤,
本公开进一步提供一种含有盐酸坦索罗辛的组合物,所述的盐酸坦索罗辛通过本公开提供的方法制备。
本公开进一步的提供一种盐酸坦索罗辛的组合物的制备方法,其特征在于包含将通过本公开提供制备方法制备得到的盐酸坦索罗辛与一种或者多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。本公开中所述的药学上可接受的赋形剂包括但不限于崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂。
本公开中所述的OTs为对甲苯磺酸根。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开,本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案,并非限定本公开的实质和范围。
实施例1
步骤1、5-[[(2R)-2-[(1R)-N-(1-甲基苄基)]氨基]丙基]-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的合成
在10L三口瓶中投入二氯甲烷(2250mL,15V)、(R)-1-苯基乙胺(150.0g,1.0eq),开启搅拌,加入5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺(316.2g,1.05eq),缓慢加入乙酸(74.3g,1.0eq),升温至30-35℃,加入三乙酰氧基硼氢化钠(314.8g,1.2eq),搅拌16h,停止反应。滴加3mol/L稀盐酸水溶液(958.0g),搅拌30min,滴加30%氢氧化钠水溶液(1096.0g),搅拌分层,有机相加入饱和食盐水(1500.0g),搅拌15min,过硅藻土(30.0g),分出有机相,滴加33%氯化氢乙醇溶液(225.0g),搅拌60分钟,减压蒸出大量溶剂后加入乙腈(2250mL),搅拌30min,过滤,湿品用乙腈洗涤,滤饼真空干燥,得到342.0g产物,化学纯度99.7%,手性纯度er 97.2:2.8,收率71.7%。
步骤2、(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的合成
在3L三口瓶中投入乙醇(1500mL,30V)、5-[[(2R)-2-[(1R)-N-(1-甲基苄基)]氨基]丙基]-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐(50.0g,1.0eq)、甲酸铵(16.4g,2.0eq),开启搅拌,加入5.0g 10%钯碳,内温升至60℃,搅拌6h,反应完成,加入碳酸钠(27.5g),充分搅拌后快速过滤,滤液降温至内温小于30℃,滴加33%氯化氢乙醇溶液(100.0g),搅拌30min,过滤,湿品用乙醇(100mL)洗涤。滤饼50℃真空干燥15h,得到目标产物30g,收率为82.2%。
步骤3、(R)-5-[[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的合成
在250mL三口瓶中投入乙腈(70mL,14V)、邻乙氧基苯氧乙基溴(5.2g,1.2eq)、碳酸钾(12.3g,2.0eq),碘化钾(3.5g,1.2eq)开启搅拌,升至75℃,搅拌16小时,反应完成后减压蒸出溶剂,依次加入乙酸乙酯(200mL,40V)和纯化水(200mL,40V),搅拌均匀,收集有机层,并用纯化水洗涤3次,再次收集乙酸乙酯层,加入无水硫酸钠(5g)干燥1h,过滤,滤液在45℃下减压浓缩至无液体滴下,加入乙醇(100mL,20V)搅拌澄清,滴加33%氯化氢乙醇溶液(10mL),温度控制在20-25℃搅拌30-60分钟,过滤,湿品用乙醇(20mL)洗涤。滤饼50℃真空干燥30min,得到盐酸坦索罗辛粗品5.0g,收率为60%。
Claims (12)
2.根据权利要求1所述的制备方法,所述反应任选在酸性条件进行,所述酸性条件由选自氯化氢、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸的一种或多种物质提供,优选乙酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法,反应的溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、1,-2二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯,优选二氯甲烷。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法,进一步包括式(Ⅳ)所示化合物成盐的步骤,所述盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐,优选盐酸盐。
5.根据权利要求4所述的制备方法,进一步包括式(Ⅳ)所示化合物的药学上可接受盐的重结晶步骤,重结晶溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水或其混合物,优选乙腈或乙腈-水的混合物,最优选乙腈。
8.根据权利要求7所示的制备方法,进一步包含坦索罗辛成盐酸盐的步骤。
9.一种盐酸坦索罗辛的制备方法,包括以下步骤:
1)5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺与(R)-1-苯基乙胺在三乙酰氧基硼氢化钠、乙酸作用下以二氯甲烷做溶剂发生还原反应得到式(Ⅳ)所示化合物,
2)式(Ⅳ)所示化合物在氯化氢乙醇溶液中成盐酸盐;
3)式(Ⅳ)所示化合物的盐酸盐在乙腈中重结晶;
4)式(Ⅳ)所示化合物在钯碳-甲酸铵做还原剂条件下反应得到式(Ⅲ)所示化合物;
5)式(Ⅲ)所示化合物在氯化氢乙醇溶液中成盐酸盐;
6)式(Ⅲ)所示化合物盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴在碳酸钾、碘化钾作用下,乙腈做溶剂反应得坦索罗辛;
7)坦索罗辛成盐酸盐的步骤。
10.根据权利要求9所述的制备方法,步骤1)中反应温度选自-20℃-60℃,优选0℃-50℃,最优选20℃-40℃。
11.一种含有盐酸坦索罗辛的组合物,其中盐酸坦索罗辛根据权利要求1-10任一项所述的方法制备。
12.一种盐酸坦索罗辛的组合物的制备方法,包含将通过权利要求1-10任一项所述的方法制得的盐酸坦索罗辛与一种或者药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
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