CN1902165A - 光学纯(r)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在他索罗辛的合成中作为中间体的光学纯(R)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺的新制备方法。

Description

光学纯(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的合成
                    技术领域
本发明涉及由D-丙氨酸和甲氧基苯开始、通过弗瑞德-克来福特反应合成(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的新方法。更具体而言，本发明涉及制备他索罗辛(tamsulosin)的新方法。
                    背景技术
他索罗辛是一种α1-肾上腺素能受体拮抗剂组的药学活性物质，用于治疗前列腺功能性障碍。他索罗辛的化学名为(R)-5-(2-((2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(式 1)，属于苯磺酰胺和氨磺酰基苯乙胺组物质。
他索罗辛在商业上以纯(R)-对映异构体盐酸盐的形式销售，用于治疗良性前列腺增生。根据本发明，术语“他索罗辛”指的是盐酸盐形式的式( 1)化合物，而非盐形式的该化合物被称为他索罗辛碱。
一直以来，需要在技术上尽可能简单并且尽可能经济地制备具有适于混入到最终药品中的品质的药学活性物质。他索罗辛是一种手性分子并且其(R)-对映异构体被用作治疗活性物质。提供其中非所需(S)-异构体的比例最低的光学纯化合物是一个相对难以解决的重要技术问题，因为不能用常规化学方法和分离法分离对映异构体。
他索罗辛可以根据基础专利EP 34432进行制备，该专利的实施例首次公开了一种外消旋物的制备，将其通过手性基质柱色谱进一步纯化，得到对映异构体。
专利申请WO 03/37850和WO 03/37851公开了另一种制备他索罗辛的方法，其是通过合成外消旋的晶状他索罗辛碱，该碱应该用昂贵的樟脑-5-磺酸进行纯化。在WO 03/37850中，清楚地报道了最终的外消旋他索罗辛碱的分离，但是，在最后一步中，总是存在手性分离不完全的风险，并且将获得具有较高数量相反对映异构体的产物。
在CZ 290.708中，公开了使用酸分离外消旋他索罗辛的方法。
为了避免该类分离，应当制备光学纯的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺( 2)。
Figure A20048003942900051
在现有技术中已知(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺( 2)是他索罗辛合成的关键中间体。在现有技术中已经报道了(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)的合成方法。例如：
US 5,447,958公开了化合物(2)的合成。起始产品是(-)-2-(对-甲氧基苯基)-1-甲基乙基胺)，但是没有公开其合成。
在EP 380144中，化合物(2)的合成开始于使用
Figure A20048003942900052
甲基苄胺对5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺的还原性胺化，然后氢解。没有公开5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺的合成。
在CA 1,282,077中，在其它方法中还公开了化合物(2)的合成，由(R)(-)-2-(p-甲氧基苯基)-1-甲基乙基胺开始，然而其没有表明后者的制备方法。
因此，希望开发一种可以更直接地制备(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的替代方法，该方法不需要中间体的光学拆分，使得简化了这种产物的工业制备，并且随即降低了生产成本。
                    发明概述
本发明提供了一种由D-丙氨酸和甲氧基苯开始、通过弗瑞德-克来福特反应直接制备(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的新方法。
本发明的方法避免了与上述方法有关的一些缺陷：合成复杂、试剂和原料昂贵、中间体的光学拆分和/或方法最终步骤之后的他索罗辛对映异构体分离。
                    发明详细描述
弗瑞德-克来福特反应在本领域中已知。例如，Nordlander等人描述了手性N-三氟乙酰基取代的氨基酸衍生物与苯和甲氧基苯进行的弗瑞德-克来福特反应(J.Org.Chem.，50(1985)，3481)。此外，已经报道了芳族物质与N-保护的丙氨酰氯的弗瑞德-克来福特反应作为制备纯手性的卡西酮类(cathinone)物质的方法(M.Osorio-Olivares等人，Tetrahedron：Asymmetry，14(2003)，1473)。但是，在现有技术中从来没有公开过D-丙氨酸和甲氧基苯的弗瑞德-克来福特反应。
已经令人惊讶地发现，由D-丙氨酸和甲氧基苯、使用其中不会发生不对称中心的外消旋化的反应，可以用最少的步骤合成(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。以这种方式，可以制备(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，其光学和化学纯度适用于制备用于任何药学应用的他索罗辛。
本发明的第一种实施方式涉及由D-丙氨酸和甲氧基苯开始、通过弗瑞德-克来福特反应制备(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的方法。
优选地，本发明涉及制备(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的方法，包括以下步骤：
a)对D-丙氨酸的氨基进行保护，
b)将所得的N-保护的D-丙氨酸与甲氧基苯反应，形成相应的4′-甲氧基-2-氨基保护的苯基·乙基酮，
c)将所形成的4′-甲氧基-2-氨基保护的苯基·乙基酮的氧基完全还原，形成相应的氨基-保护的1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺，
d)将所得的氨基-保护的1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺氯磺化，随后将所形成的氯磺酰基氨解，和
e)将氨基去保护。
D-丙氨酸是一种简单的、可以以适当的价格大量商购并具有高光学纯度的原料。
本发明的方法使得可以用简单的原料如D-丙氨酸和甲氧基苯合成(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)，而不会发生外消旋作用。因此，本发明的方法是一种直接的方法，不需要用任何特殊条件来确保对映选择性合成和/或对映异构体分离，后者中存在据说不完全的风险，将分别产生对映体过量(＝e.e.)太低的产物和光学不纯的产物。因此，有必要选择其中不会发生不对称碳原子外消旋化的反应，从而产生可以用于合成药学活性物质他索罗辛的光学纯产物。
根据步骤(a)，用众所周知和肽化学中常用的任何氨基保护基(X)对D-丙氨酸进行保护，前提是所述保护基不会使得D-丙氨酸的不对称中心在该方法随后的步骤中通过转化成唑烷酮而被外消旋化(流程图1)。例如，适宜的氨基保护基选自三氟乙酰基；烷氧基羰基，如叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基、芴基甲氧基羰基；苯邻二甲酰亚胺。优选的氨基保护基是三氟乙酰基。
然后，用酸活化试剂将该氨基保护的D-丙氨酸转化成酸活化的氨基保护的D-丙氨酸。所述酸活化试剂可以是酰氯、酸酐或肽合成中众所周知的任何其它酸活化基团。例如，适宜的酸活化试剂选自酰氯或酸酐，优选地为酰氯。对于(R)-(N-三氟乙酰基)丙酰氯的制备而言，更优选的酸活化试剂为草酰氯和亚硫酰氯。最优选的是亚硫酰氯。
可以将该酸活化的氨基保护的D-丙氨酸分离并就此进入下一个反应步骤(b)中或者可以不经分离将其在溶液中转移到进一步的反应步骤(b)中。对于酸活化的氨基保护的D-丙氨酸的形成和弗瑞德-克来福特反应而言，二氯甲烷都是适宜的溶剂，使得所形成的酸活化的氨基保护的D-丙氨酸可以被直接加入到下一步(弗瑞德-克来福特反应)中。
也被称为苯甲醚的甲氧基苯可以通过商业途径获得。甲氧基苯被充分活化，用于弗瑞德-克来福特型亲电取代，从而使得与酸活化的氨基保护的D-丙氨酸能够顺利反应。优选地，在步骤(b)的弗瑞德-克来福特反应期间加入路易斯酸。适宜的路易斯酸选自铝、铁(III)、锡(IV)、铋、硼化合物以及镧系元素或其它过渡金属的盐。
在苯甲醚和酸活化的氨基保护的D-丙氨酸之间的弗瑞德-克来福特反应中，相对于亲电取代的活化，可以在对位(甲氧基的4位)或者邻位(甲氧基的2位)上发生取代。我们已经发现在这种反应中对位更有利。邻位-和对位-取代产物的比例取决于反应条件、溶剂并且尤其是路易斯酸的类型。当用AlCl3、FeCl3、TiCl4或三氟甲磺酸铋(bismuth triphlate)作为路易斯酸、加入或不加入共同的配体(co-ligand)硝基甲烷时，在全部被取代产物中邻位-取代产物的比例为15至30％。该反应是在约0至约45℃、优选约20-25℃的温度下进行。用氯化铝在室温下获得了最佳收率，而术语“最佳”意味着考虑了转化程度、对位-取代产物的比例以及在不对称碳原子上不会发生外消旋化。
根据步骤(c)，通过完全还原将得自弗瑞德-克来福特反应的苯基·乙基酮中间体的氧基还原成亚甲基。优选的还原剂为聚烷基羟基硅氧烷或烷基硅烷形式的硅烷类。优选地使用三乙基硅烷。由步骤(c)得到N-保护的(R)-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺。
根据步骤(d)，将该N-保护的(R)-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺用氯磺酸氯磺化，其中亲电取代主要指向于甲氧基的2位。步骤(d)的氯磺化可以在试剂本身中进行或者可以被稀释。所述反应优选地使用亚硫酰氯。随后，用氨、优选地用氨水溶液将所得磺酰氯转化成磺酰胺。
所需化合物(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺根据步骤(e)通过将氨基保护基去保护来获得。这种去保护可以通过本领域中众所周知的任何常规技术进行，如T.W.Greene和P.G.Wuts在“有机合成中的保护基团(Protective groups in organic synthesis)”第2版中所述。例如，可以在酸性介质例如稀盐酸中或可以在碱性介质例如用氢氧化钾在醇、优选甲醇、更优选含水甲醇中进行水解来除去三氟乙酰基。
因为使用手性柱HPLC检测到的非所需(S)-异构体不多于0.3％，所以本发明获得的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺是适于制备他索罗辛的原料。使用已知的方法将他索罗辛碱转化成适于任何药学应用的盐酸他索罗辛。
对于(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的合成而言，获得极佳结果的本发明方法如流程图2所示。
在一个特定的实施方式中，本发明的方法包括另外的步骤，其中在(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的氨基被邻-乙氧基苯氧基乙基化后，得到了他索罗辛。在现有技术如EP 380,144或US 5,447,958中已经公开了该随后步骤。随后，通过用HCl乙醇溶液处理他索罗辛，获得盐酸他索罗辛。
本发明还涉及根据前面所公开的制备方法制备的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺。
本发明还涉及由根据前面所公开的制备方法获得的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺制备的他索罗辛或盐酸他索罗辛。
本发明的再一目标涉及(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺用于合成他索罗辛的用途，其特征在于(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺根据前面所公开的制备方法制备。
本发明的另一目标涉及以下新的中间体衍生物：
(R)-1-(4-甲氧基-3-氨磺酰基苯基)-2-三氟乙酰基氨基丙烷，
(R)-1-(4-甲氧基-3-氨磺酰基苯基)-2-三氟乙酰基氨基-1-丙酮。
本发明的另一目标涉及包含他索罗辛或盐酸他索罗辛的药物制剂，其中他索罗辛由根据前面所公开的制备方法制得的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺制备。
                    实施例
以下实施例更具体地描述和解释本发明。但是，应当理解，本发明并不限于这些实施例，可以在不脱离本发明范围的情况下对其进行许多变化和修改。
实施例1
N-(三氟乙酰基)-D-丙氨酸的合成
向D-丙氨酸(20.00g；0.224mol)和三乙胺(31.3ml；0.224mol)在无水甲醇(100ml)中的混合物中加入三氟醋酸乙酯(33.4ml；0.280mol)并在室温搅拌以使该混合物均匀(约1天)。将该溶液用旋转蒸发器浓缩(35℃；16mmHg)，然后溶解于THF/水混合物(1∶1；140ml)中。加入酸性离子交换剂Dowex50W-X8(100g)，搅拌10分钟，过滤并再次用旋转蒸发器浓缩(35℃；16mmHg)。使残余物升华(80℃；0.05mmHg)。得到无色晶体形式的纯产物(33.50g；80.8％)。
实施例2
(R)-N-(三氟乙酰基)-α-氧基-4’-甲氧基苯基·乙基酮的合成
在室温下，向N-(三氟乙酰基)-D-丙氨酸(10.00g；0.054mol)和吡啶(100μl)在CH2Cl2(100ml)中的混合物中滴加亚硫酰氯(4.1ml；0.057mol)，然后在45℃搅拌7小时。加入苯甲醚(7.0ml；0.065mol)并将该溶液在冰浴上冷却。分批加入AlCl3(7.92g；0.059mol)并在室温搅拌36小时。加入冷1MHCl(150ml)和冰(100ml)，终止反应。将有机相用1M HCl(2×100ml)、水(2×100ml)、饱和NaHCO3溶液(2×100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。在搅拌的同时向该残余物加入庚烷(35ml)。将所形成的对位-产物滤出并用庚烷(2×25ml)洗涤。得到白色针状晶体：4.80g(收率为32.3％)；＞99％e.e.；[α]579 23-40.4；[α]546 23-47.0(c 1.0；MeOH)，邻位产物测定：1-2％，熔点为110-114℃，1H-NMR(CDCl3)：1.52(d，3H，CH3；J＝7.2Hz)；3.91(s，3H，MeO)；5.47(m，1H，CH)；7.00(m，2H，H-2.6)；7.64(宽s，1H，NHCOCF3)；7.97(m，2H，H-3.5)。
由滤液形成另一份晶体，将其滤出并用石油醚洗涤(2×15ml)：1.4g；邻位∶对位＝1∶1。
实施例3
(R)-N-(三氟乙酰基)-α-氨基-4’-甲氧基苯基·乙基酮的合成
向冷却的(0℃)D-N-(三氟乙酰基)丙氨酸(1.00g；5.4mmol)和吡啶(1滴)在CH2Cl2(20ml)中的混合物中滴加草酰氯(0.50ml；5.7mmol)，然后在室温搅拌2小时。加入硝基甲烷(330mg；5.4mmol)和苯甲醚(0.7ml；6.5mmol)并将该溶液在冰浴上冷却。分批加入AlCl3(0.79g；5.9mol)并在室温搅拌36小时。加入冷1M HCl(15ml)和冰(10ml)终止反应。将有机相用1MHCl(2×10ml)、水(2×10ml)、饱和NaHCO3溶液(2×10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。在搅拌的同时向该残余物中加入石油醚(2.5ml)。将所形成的对位-产物滤出并用石油醚洗涤(2×2.5ml)。得到白色针状晶体：330mg，＞99％e.e。
实施例4
(R)-N-(三氟乙酰基)-α-氨基-4’-甲氧基苯基·乙基酮的合成
在室温下，向D-N-(三氟乙酰基)丙氨酸(1.0g；5.4mmol)和吡啶(5.0μl)在CH2Cl2(10ml)中的混合物中滴加亚硫酰氯(0.41ml；5.7mmol)，然后在45℃搅拌5小时。加入硝基甲烷(330mg；5.4mmol)和苯甲醚(0.7ml；6.5mmol)并将该溶液在冰浴上冷却。分批加入FeCl3(0.96g；5.9mol)并在室温搅拌24小时。加入冷1M HCl(15ml)和冰(10ml)终止反应。将有机相用1M HCl(2×10ml)、水(2×10ml)、饱和NaHCO3溶液(2×10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。在搅拌的同时向该残余物中加入石油醚(2.5ml)。将所形成的对位-产物滤出并用石油醚洗涤(2×2.5ml)。得到白色针状晶体：405mg，＞99％e.e。
实施例5
(R)-N-(三氟乙酰基)-α-氨基-4’-甲氧基苯基·乙基酮的合成
在室温下，向D-N-(三氟乙酰基)丙氨酸(10.0g；0.054mmol)和吡啶(50μl)在CH2Cl2(100ml)中的混合物中滴加亚硫酰氯(4.1ml；0.057mol)，然后在45℃搅拌5小时。加入苯甲醚(7.0ml；0.065mol)并将该溶液在冰浴上冷却。分批加入TiCl4(32.1g；0.135mol)并在室温搅拌36小时。加入冷1MHCl(150ml)和冰(100ml)终止反应。将有机相用1M HCl(2×100ml)、水(2×100ml)、饱和NaHCO3溶液(2×100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。在搅拌的同时向残余物中加入石油醚(25ml)。将所形成的对位-产物滤出并用石油醚洗涤(2×25ml)。得到白色针状晶体：0.6g，＞99％e.e。
实施例6
(R)-2-(N-(三氟乙酰基)氨基)-1-(4′-甲氧基苯基)丙烷的合成
向(R)-2-N-(三氟乙酰基)-α-氨基-4′-甲氧基苯基·乙基酮(7.5g；27.2mmol)在CF3CO2H(21ml；273mmol)中的混合物中滴加三乙基硅烷(13.5ml；81.8mmol)并在室温搅拌1天。然后，将该混合物倾倒到冰(40ml)上并用4N NaOH中和。将产物用EtOAc(3×20ml)萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用庚烷(3×30ml)洗涤并干燥。得到无色白色晶体：6.78g；＞99％e.e.；[α]D 23+15.0(c 1.0；MeOH)；熔点为100-102℃，1H-NMR(CDCl3)：1.21(d，3H，CH3；J＝6.6Hz)；2.79(m，2H，CH2)；3.80(s，3H，OMe)；4.25(m，1H，CH)；6.05(宽s，1H，NHCOCF3)；6.86(m，2H，H-3.5)；7.08(m，2H，H-2.6)。
实施例7
(R)-2-(N-(三氟乙酰基)氨基)-1-(4′-甲氧基-3′-氨磺酰基)-苯基丙烷的合成
向冷却的(-10℃)(R)-2-(N-(三氟乙酰基)氨基)-1-(4′-甲氧基)苯基丙烷(5.00g；19.1mmol)在SOCl2(4.2ml；57.4mmol)中的溶液中滴加ClSO3H(2.5ml；38.2mmol)。将该混合物缓慢加热至40℃并在相同温度下搅拌3小时。得到褐色-红色的粘性混合物，冷却至室温并滴加到冷却的(0℃)28％氨水溶液(30ml)和丙酮(15ml)中。在完全加入后，将该混合物搅拌10分钟，然后蒸发丙酮。形成白色沉淀形式的产物，滤出，用水(2×20ml)洗涤，干燥，然后用i-Pr2O(40ml)洗涤：白色粉末；6.13g；收率为94％。[α]546 23-5.0(c 1.0；MeOH)；熔点171-173℃，1H-NMR(DMSO-d6)：1.14(d，3H，CH3；J＝6.6Hz)；2.76(m，2H，CH2)；3.87(s，3H，OMe)；4.00(m，1H，CH)；7.01(br s，2H，SO2NH2)；7.12(d，1H，H-5；J＝8.4Hz)；7.38(dd，1H，H-6；J＝8.4和2.1Hz)；7.58(d，1H，H-2；J＝2.1Hz)；9.34(宽d，1H，NHCOCF3；J＝8.1Hz)。
实施例8
(R)-2-氨基-1-(4′-甲氧基-3′-氨磺酰基)苯基丙烷的合成
将K2CO3(13g；94mmol)和水(5ml)加入到R-2-(N-(三氟乙酰基)氨基)-1-(4′-甲氧基-3′-氨磺酰基)苯基丙烷(4.00g；11.75mmol)在MeOH(80ml)中的溶液中。将该混合物在沸腾温度加热8小时并蒸发。向残余物中加入水(20ml)并搅拌过夜。形成白色沉淀形式的产物，滤出，用水(2×5ml)洗涤并干燥；得到略带颜色的白色粉末，2.65g；收率为94％，根据1H-NMR，纯度为97+％。将产物用i-PrOH(45ml)重结晶：得到略带颜色的白色粉末；2.55g；收率为89％，根据1H-NMR，纯度＞98％，[α]D 23-17.8(c 1.0，MeOH)；熔点168-170℃；1H-NMR(DMSO-d6)：0.94(d，3H，CH3；J＝6.3Hz)；2.51(m，与DMSO重叠，CH2)；2.94(m，1H，CH)；3.87(s，3H，OMe)；7.11(d，1H，H-5；J＝8.4Hz)；7.36(dd，1H，H-6；J＝8.4和2.0Hz)；7.36(d，1H，H-2；J＝2.0Hz)。
实施例9
5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)-乙基氨基)-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(他索罗辛)的合成
将(R)-2-(N-(三氟乙酰基)氨基)-1-(4′-甲氧基-3′-氨磺酰基)苯基丙烷(10g)、2-(o-乙氧基苯氧基)乙基溴(19g)和MeOH(170ml)回流43小时。用旋转蒸发器在真空、60℃蒸发MeOH。向残余物中加入170ml水、130ml乙酸乙酯，并在冷却和搅拌期间加入16g 50％的NaOH。如果两相都不澄清，则加入NaOH直至获得澄清。在分离两相后，将水相用2×100ml乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用2×130ml水洗涤，并用旋转蒸发器在真空、60℃蒸发。所得的他索罗辛碱粗品仍然包含远远过量的2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴。将其溶解于100ml EtOH中，并且在冷却和搅拌期间加入7mlHCl乙醇溶液(约300mg HCl/ml)。在冷却(0℃)的同时将其搅拌4小时，并通过离心除去所形成的盐酸盐形式的他索罗辛粗品，用20ml冷EtOH洗涤，并在40℃真空干燥，得到7.0g产物。

Claims (19)

1.制备(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的方法，其特征在于其由D-丙氨酸和甲氧基苯开始、通过弗瑞德-克来福特反应进行。
2.根据权利要求1的制备(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的方法，其包括以下步骤：
a)对D-丙氨酸的氨基进行保护，
f)将所得的N-保护的D-丙氨酸与甲氧基苯反应，形成相应的4′-甲氧基-2-氨基保护的苯基·乙基酮，
g)将所形成的4′-甲氧基-2-氨基保护的苯基·乙基酮的氧基完全还原，形成相应的氨基-保护的1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺，
h)将所得的氨基-保护的1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺氯磺化，随后将所形成的氯磺酰基氨解，和
i)将氨基去保护。
3.根据权利要求2的方法，其中所述步骤(a)中的保护用三氟醋酸乙酯进行。
4.根据权利要求2的方法，其中在步骤(b)中加入路易斯酸。
5.根据权利要求4的方法，其中所述路易斯酸是铋、钛、铁(III)或铝盐。
6.根据权利要求4至5中任意一项的方法，其中所述路易斯酸是氯化铁(III)。
7.根据权利要求4至5中任意一项的方法，其中所述路易斯酸是氯化铝。
8.根据权利要求2的方法，其中用三乙基硅烷作为还原剂进行步骤(c)。
9.根据权利要求2的方法，其中用氯磺酸作为氯磺化剂进行步骤(d)。
10.根据权利要求2的方法，其中用于氨解氯磺酰基的试剂是氨水溶液。
11.根据权利要求2的方法，其中步骤(e)的去保护用碳酸钾进行。
12.根据前述任意一项权利要求的方法，其包括额外的步骤，其中在将(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯的氨基进行邻-乙氧基苯氧基乙基化后，得到他索罗辛。
13.制备他索罗辛或盐酸他索罗辛的方法，包括根据权利要求1至11的步骤(a)至(e)中的一步或多步。
14.根据权利要求1至11中任意一项所制备的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
15.由根据权利要求1至11中任意一项获得的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺制备的他索罗辛或盐酸他索罗辛。
16.(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺用于合成他索罗辛的用途，其特征在于(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺根据权利要求1至11中任意一项制备。
17.(R)-1-(4-甲氧基-3-氨磺酰基苯基)-2-三氟乙酰基氨基丙烷。
18.(R)-1-(4-甲氧基-3-氨磺酰基苯基)-2-三氟乙酰基氨基-1-丙酮。
19.包含他索罗辛或盐酸他索罗辛的药物制剂，其中他索罗辛由根据权利要求1至11中任意一项制备的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺制备。
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