CN102898336A - 一种盐酸坦索罗辛的制备方法 - Google Patents

一种盐酸坦索罗辛的制备方法 Download PDF

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本发明涉及一种盐酸坦索罗辛的制备方法，包括将原料R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应得到R-坦索罗辛游离碱，该游离碱再与盐酸进行反应，得到R-盐酸坦索罗辛的步骤，其特征在于，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应是在含有水的溶剂中进行的。

Description

一种盐酸坦索罗辛的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及盐酸坦索罗辛的合成方法。
背景技术
盐酸坦索罗辛(Tamsulosin Hydrochloride)系第三代超选择性长效αLA-肾上腺素受体拮抗剂，由日本山之内制药研发成功，1992年7月获FDA批准上市，商品名Harnal(哈乐)。此后与勃林格殷格翰、雅培公司共同销售盐酸坦索罗辛，于1997年获FDA批准，商品名Flomax。该药能特异地抑制前列腺平滑肌的收缩，迅速缓解BPH临床症状，疗效好，不良反应更少。
盐酸坦索罗辛的结构式(I)为：
Figure BDA00002260407900011
目前有多种制备盐酸坦索罗辛的方法。主要方法为美国专利US4731478和中国专利CN101410369A，以上专利描述了能够制备R-盐酸坦索罗辛的方法，该方法为：用结构式(II)所示的R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺与结构式(III)所示的邻乙氧基苯氧乙基溴反应，制备出R-坦索罗辛。
Figure BDA00002260407900021
以上方法的反应溶剂均为有机溶剂，如二甲基甲酰胺、乙腈等，同时还需后处理过程，造成污染严重。
本发明的目的是解决现有技术缺陷，提供一种盐坦索罗辛的制备方法，是一种操作简单、经济且环保适合工业化生产盐酸坦索罗辛的方法。
发明内容
本发明提供一种盐酸坦索罗辛的制备方法，包括将原料R-(-)5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应得到R-坦索罗辛游离碱，该游离碱再与盐酸进行反应，得到R-盐酸坦索罗辛的步骤，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应是在含有水的溶剂中进行的。
所述含有水的溶剂，包括水，以及用水作为基本溶剂的混合溶液，如：加入其他成分的水溶液，所述其他成分包括，有机物，无机物，
所述水作为基本溶剂是水在溶液中占有大于50％的比例，尤其占有90％以上的比例，如纯水，10％的乙醇水溶液，pH值为8-12的碱性水溶液等。
优选的，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应是在碱性水溶液中进行的。
所述碱性水溶液使用碱性物质溶解在水中得到的，所述碱性物质选自：无机碱或有机碱。所述碱性物质选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾。优选的所述碱性物质选自：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠。
本发明所述碱性水溶液，优选的浓度为0.5N-0.9N的碱性溶液，如：0.5N的碳酸钾水溶液，0.7N的碳酸钠水溶液。
所述溶液的配制方法如下：
取碱性物质，溶解于水中即可。如，取212g碳酸钠溶解于2800ml水中，得到0.7N的碳酸钠水溶液。
也可以将碱性物质直接加入到反应混合物中，即反应物在碱性条件下在水溶液中进行反应，碱性物质的加入量视反应混合物的量确定，只要将反应液的PH值调节为8-12即可。如：将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(56g；0.2mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(49g；0.2mol)、碳酸钾(56g；0.4mol)加入到600ml水中进行反应。
根据本发明，其中，反应过程需要的水的用量为：水：R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐=10-15∶1(V∶M)。
本发明优选的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺、邻乙氧基苯氧乙基溴、碱加入到水中，在85-90℃下，保温反应6-12小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，得到类白色固体，干燥，得到R-坦索罗辛游离碱，将R-坦索罗辛游离碱用无水甲醇精制，得到高纯度的R-坦索罗辛游离碱，
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将高纯度R-坦索罗辛游离碱加入无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于60-70℃下，保温搅拌2-4小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌2-10小时，抽滤，得到白色固体，干燥，得到R-盐酸坦索罗辛。
其中(1)R-坦索罗辛游离碱的制备中用于精制R-坦索罗辛游离碱的无水甲醇的用量为R-坦索罗辛游离碱：无水甲醇=1∶7-15(M∶V)，优选1∶7-10(M∶V)。
其中(1)R-坦索罗辛游离碱的制备中，R-坦索罗辛游离碱的精制中，析晶温度为25-30℃。
本发明优选的反应式如下：
Figure BDA00002260407900041
本发明的制备方法相对现有技术，操作更加简单，减少了反应时间，所用试剂安全、无素，对周围环境影响小，制备得到的R-盐酸坦索罗辛纯度更高、稳定性更好、保质期更长、治疗效果更好。
附图说明
图1 S-异构体对照
图2 异构体检测
图3 产品纯度检测
图4 分子立体结构椭球图
图5 分子晶胞堆积图
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(56g；0.2mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(49g；0.2mol)、碳酸钾(56g；0.4mol)加入到600ml水中，在85℃下，保温反应8小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用100ml水洗涤、100ml甲醇洗涤，干燥得到56gR-坦索罗辛游离碱，将56gR-坦索罗辛游离碱加入到500ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至25℃，搅拌析晶10小时，过滤，100ml无水甲醇洗涤，50℃鼓风干燥后得到50gR-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.92％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.03％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将50g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到400ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于65℃下，保温搅拌3小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼50ml无水甲醇洗涤，50℃鼓风干燥后得到50g R-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.94％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.03％)。
实施例2
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(280g；1mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(245g；1mol)、碳酸钾(276g；2mol)加入到4200ml水中，在90℃下，保温反应7小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用500ml水洗涤、500ml甲醇洗涤，干燥得到280gR-坦索罗辛游离碱，将280gR-坦索罗辛游离碱加入到2800ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至25℃，搅拌析晶9小时，过滤，500ml无水甲醇洗涤，干燥后得到240gR-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.89％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.05％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将240g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到1900ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于60℃下，保温搅拌4小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌3小时，抽滤，滤饼500ml无水甲醇洗涤，得到240g R-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.91％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.05％)。
实施例3
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(280g；1mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(245g；1mol)、碳酸钠(212g；2mol)加入到2800ml水中，在90℃下，保温反应10小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用500ml水洗涤、500ml甲醇洗涤，干燥得到285gR-坦索罗辛游离碱，将285gR-坦索罗辛游离碱加入到2280ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至27℃，搅拌析晶12小时，过滤，400ml无水甲醇洗涤，干燥后得到250gR-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.92％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.04％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将250g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到2500ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于70℃下，保温搅拌2小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌8小时，抽滤，滤饼400ml无水甲醇洗涤，得到254g R-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.92％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.03％)。
实施例4
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(280g；1mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(245g；1mol)、碳酸氢钾(300g；3mol)加入到3360ml水中，在85℃下，保温反应12小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用600ml水洗涤、600ml甲醇洗涤，干燥得到278gR-坦索罗辛游离碱，将278gR-坦索罗辛游离碱加入到2780ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至28℃，搅拌析晶10小时，过滤，500ml无水甲醇洗涤，干燥后得到230gR-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.87％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.04％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将230g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到1840ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于67℃下，保温搅拌3小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌6小时，抽滤，滤饼300ml无水甲醇洗涤，得到232g R-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.89％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.02％)。检测结果见图1-3.
实施例5
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(280g；1mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(257g；1.05mol)、碳酸氢钾(300g；3mol)加入到3360ml水中，在90℃下，保温反应12小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用500ml水洗涤、500ml甲醇洗涤，干燥得到300gR-坦索罗辛游离碱，将300gR-坦索罗辛游离碱加入到3000ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至25℃，搅拌析晶12小时，过滤，600ml无水甲醇洗涤，干燥后得到270gR-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.91％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.05％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将270g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到1840ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于70℃下，保温搅拌3小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌5小时，抽滤，滤饼500ml无水甲醇洗涤，得到271gR-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.92％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.05％)。
实施例6
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(280g；1mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(257g；1.05mol)、碳酸钾(276g；2mol)加入到2800ml水中，在85℃下，保温反应11小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用400ml水洗涤、400ml甲醇洗涤，干燥得到302gR-坦索罗辛游离碱，将302gR-坦索罗辛游离碱加入到2400ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至26℃，搅拌析晶8小时，过滤，500ml无水甲醇洗涤，干燥后得到266gR-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.92％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.05％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将266g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到2394ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于65℃下，保温搅拌4小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌7小时，抽滤，滤饼400ml无水甲醇洗涤，得到266g R-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.93％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.05％)。
实施例7
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(280g；1mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(257g；1.05mol)、碳酸钾(345g；2.5mol)加入到3000ml水中，在90℃下，保温反应7小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用400ml水洗涤、400ml甲醇洗涤，干燥得到300gR-坦索罗辛游离碱，将300gR-坦索罗辛游离碱加入到2400ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至27℃，搅拌析晶10小时，过滤，500ml无水甲醇洗涤，干燥后得到260gR-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.89％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.06％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将266g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到2394ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于67℃下，保温搅拌3小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌8小时，抽滤，滤饼500ml无水甲醇洗涤，得到266g R-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.91％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.05％)。
实施例8
取实施例7制备的R-盐酸坦索罗辛1g加入到7ml无水甲醇中，加热至全部溶解，密闭容器，置于室温条件下自然生长，经过48小时得无色透明柱状晶体。进行单晶衍射实验。
衍射实验如下：
晶体呈无色透明柱状，衍射分析所用晶体大小为0.20×0.18×0.12mm，属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数：
Figure BDA00002260407900111
Figure BDA00002260407900112
Figure BDA00002260407900113
α=90°，β=93.29(3)°，γ=90°，晶胞体积
Figure BDA00002260407900115
晶胞内分子数Z=4，单位晶格的独立区域中有两个分子。
用Rigaku Saturn70 CCD面探测仪收集衍射强度数据，MoKα辐射，人工多层膜聚焦镜，准直管φ=0.30mm，晶体与CCD距离为45mm，管压50kV，管流16mA，ω扫描，最大2θ角为56°，扫描范围为0-180°，回摆角度为1°，间隔为1°，扫描速度为40s/°，每个画面扫描一次，总计摄取390幅图像，总衍射点为19793个，独立衍射点为10310个(Rint=0.0412)，可观察点(F2≥2σF2)为6311个，数据完整度为99.2％。
结构计算如下：
在微机上用直接法(shelxs-97)解析晶体结构，从衍射图上获得全部62个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子R1=0.0475，wR2=0.1018，S=0.969，Flack因子为0.04(5)。最终确定最小化学计量式为C20H29ClN2O5S，计算单个分子的分子量为444.96，计算晶体密度为1.311Mg/m3
晶态下分子排列属P21空间群，由于分子中不含有原子序数大于Si的原子，分子的绝对构型可以通过Flack因子确定，分子的结构如结构式(I)所示，图4为分子的立体结构椭球图，图5为晶胞堆积图。
一般实验条件
在上述实施例中，所使用的HPLC方法如下：
纯度检查
取本品适量，用溶剂[流动相A-B(70∶30)]溶解并稀释制成每1ml中约含5mg的溶液，作为供试品溶液；照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以高氯酸缓冲液(取高氯酸8.7ml和氢氧化钠3g，加水1900ml溶解，用1.0mol/L氢氧化钠试液调节pH值至2.0，加水至2000ml)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.3ml；柱温为40℃；检测波长为225nm。再精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
Figure BDA00002260407900121
Figure BDA00002260407900131
光学纯度
取本品适量，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含2mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。以直链淀粉-三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)键合硅胶为填充剂；以正己烷-无水乙醇-甲醇-二乙胺(650∶200∶150∶1)为流动相；流速为每分钟0.5ml；检测波长为225nm。取S-坦索罗辛对照品适量，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含40μg的溶液，作为对照品品溶液，精密量取供试品溶液和对照品品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

Claims (10)

1.一种盐酸坦索罗辛的制备方法，包括将原料R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应得到R-坦索罗辛游离碱，该游离碱再与盐酸进行反应，得到R-盐酸坦索罗辛的步骤，其特征在于，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应是在含有水的溶剂中进行的。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应是在碱性水溶液中进行的。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性水溶液是将碱性物质溶解在水中得到的，所述碱性物质选自：无机碱或有机碱。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，水的用量为：水：R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐=10-15:1（V:M）。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
（1）R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺、邻乙氧基苯氧乙基溴、碱加入到水中，在85-90℃下，保温反应6-12小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，得到类白色固体，干燥，得到R-坦索罗辛游离碱，将R-坦索罗辛游离碱用无水甲醇精制，得到高纯度的R-坦索罗辛游离碱，
（2）R-盐酸坦索罗辛的制备
将高纯度R-坦索罗辛游离碱加入无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节pH值至1-2，于60-70℃下，保温搅拌2-4小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌2-10小时，抽滤，得到白色固体，干燥，得到R-盐酸坦索罗辛。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中（1）R-坦索罗辛游离碱的制备中用于精制R-坦索罗辛游离碱的无水甲醇的用量为R-坦索罗辛游离碱：无水甲醇=1:7-15（M:V）。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中（1）R-坦索罗辛游离碱的制备中, R-坦索罗辛游离碱的精制中，析晶温度为25-30℃。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
将280g R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐、257g邻乙氧基苯氧乙基溴、345g碳酸钾加入到3000ml水中，在90℃下，保温反应7小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用400ml水洗涤、400ml甲醇洗涤，干燥得到300g R-坦索罗辛游离碱，将300g R-坦索罗辛游离碱加入到2400ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至27℃，搅拌析晶10小时，过滤，500ml无水甲醇洗涤，干燥后得到260gR-坦索罗辛游离碱，
（2）R-盐酸坦索罗辛的制备
将266g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到2394ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节pH值至1-2，于67℃下，保温搅拌3小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌8小时，抽滤，滤饼500ml无水甲醇洗涤，得到266g R-盐酸坦索罗辛。
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