CN105968116A - 1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的应用 - Google Patents
1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105968116A CN105968116A CN201610233232.0A CN201610233232A CN105968116A CN 105968116 A CN105968116 A CN 105968116A CN 201610233232 A CN201610233232 A CN 201610233232A CN 105968116 A CN105968116 A CN 105968116A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl ester
- reaction
- glycine methyl
- diine
- mol ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 119
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract 2
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 47
- -1 substituted-phenyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 claims description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 18
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetylene Natural products CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N azidomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=C1 UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 5
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WVSBBCCXKUUWGB-ZETCQYMHSA-N COC([C@@H](NCCC)CCO)=O Chemical compound COC([C@@H](NCCC)CCO)=O WVSBBCCXKUUWGB-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MAGKCHLCIBUANK-FJXQXJEOSA-N Cl.COC([C@@H](NCCC)CCO)=O Chemical compound Cl.COC([C@@H](NCCC)CCO)=O MAGKCHLCIBUANK-FJXQXJEOSA-N 0.000 claims 1
- MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N [N].C=1C=CNC=1 Chemical class [N].C=1C=CNC=1 MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 9
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- YNRGDPQTVDWXPB-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,4-triazol-3-ylidene)-1,2,4-triazole Chemical class N1=NC=NC1=C1N=NC=N1 YNRGDPQTVDWXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 abstract 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 abstract 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- WINYXWWEJPZRQT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetate;methylazanium Chemical compound NC.NCC(O)=O WINYXWWEJPZRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- WKGZJBVXZWCZQC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzyltriazol-4-yl)-n,n-bis[(1-benzyltriazol-4-yl)methyl]methanamine Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)N=NC=1CN(CC=1N=NN(CC=2C=CC=CC=2)C=1)CC(N=N1)=CN1CC1=CC=CC=C1 WKGZJBVXZWCZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXNRAITVRNWUCG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid propan-1-amine Chemical compound NCCC.NCC(=O)O HXNRAITVRNWUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDBYJWLJCNZNT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;butan-1-amine Chemical compound CCCCN.NCC(O)=O OTDBYJWLJCNZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTTJSIMSUXAWET-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=Cc(ccc(C)c2)c2NC1C Chemical compound CC(C)C1=Cc(ccc(C)c2)c2NC1C LTTJSIMSUXAWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MATXLLMUCBXIRQ-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)[IH]C(N)N Chemical compound CCC(CC)[IH]C(N)N MATXLLMUCBXIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229910000144 sodium(I) superoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
- B01J31/1805—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing nitrogen
- B01J31/181—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, comprising at least one complexing nitrogen atom as ring member, e.g. pyridine
- B01J31/1825—Ligands comprising condensed ring systems, e.g. acridine, carbazole
- B01J31/183—Ligands comprising condensed ring systems, e.g. acridine, carbazole with more than one complexing nitrogen atom, e.g. phenanthroline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
- B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds
- B01J2231/324—Cyclisations via conversion of C-C multiple to single or less multiple bonds, e.g. cycloadditions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
- B01J2531/0238—Complexes comprising multidentate ligands, i.e. more than 2 ionic or coordinative bonds from the central metal to the ligand, the latter having at least two donor atoms, e.g. N, O, S, P
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/10—Complexes comprising metals of Group I (IA or IB) as the central metal
- B01J2531/16—Copper
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种1,2,3‑双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的应用，以廉价易得的甘氨酸甲酯盐酸盐为基础原料，通过官能团的衍生及转换得到以甘氨酸为构架的二炔化合物，然后在室温条件下以有机叠氮为原料、碘化亚铜为催化剂合成1,2,3‑双三氮唑七元环化合物，并对该类双三氮唑化合物及其衍生物为底物发展了合成1,2,3‑双三氮唑衍生物的系列方法。本发明为click反应提供了多种新型的高效、简单易得的配体催化剂，作为配体加速反应效果明显，具有非常实际的用途。
Description
技术领域
本发明属于功能结构分子的合成技术领域，具体涉及一种1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的应用。
背景技术
从2002年Sharpless和Medal工作小组分别报道铜催化作用下叠氮和末端炔可以生成三氮唑的五元环（click反应）以来，click反应在生物化学的各个方面都得到了非常快速的发展与应用。为了提高click反应的生物相容性、减少Cu(I)对活细胞的毒化作用，当今点击化学工作的两个重要研究领域：一个是无铜催化的SPAAC反应，另一个是能与一价铜离子配位并且起促进作用的配体化合物。配体在加速促进click反应的同时对减少铜离子对细胞的毒性有着非常良好的作用。1,2,3-双三氮唑配体化合物属于一价铜配位配体的一类，无论是在普通的有机反应体系还是生命体系中，在做为配体催化剂在催化加速click反应方面都有着十分重要的应用。近年来，虽然有一价铜配体化合物被相继的报道出来，但对于click反应的广泛应用来说，对配体的研究与发展需求还远远不够。以往关于这类配体的合成，其合成的条件往往需要昂贵反应原料，难以大量合成且反应条件较为苛刻。更重要的是，在合成这类配体的时候，往往需要更为昂贵的金属配体来作为催化剂促进目标配体化合物的合成，反应条件不经济，不便于大量合成。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种原料来源广泛、成本低廉且工艺简单的1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法，该1,2,3-双三氮唑类配体可以在CuAAC反应中作为配体，大大提高CuAAC反应的反应速率，具有配体催化剂的用途。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，1,2,3-双三氮唑类配体，具有如下结构： ，其中R为羟基、氨基、烷基氨基或芳基氨基，R1为烷基、芳基、五元糖基或核苷基。
进一步优选，所述的烷基氨基中的烷基为C1-4的直连烷基或支链烷基，芳基氨基中的芳基为苯基或取代苯基，所述的烷基为苄基或C1-4的直连烷基或支链烷基，芳基为苯基或取代苯基。
本发明所述的1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法，具体步骤为：
(1)甘氨酸甲酯二炔的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔、质量浓度为37％的甲醛水溶液、碳酸氢钠和氯化亚铜，将反应容器置于恒温水浴中于35℃持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后柱色谱得到甘氨酸甲酯TMS-二炔纯品，然后以四氢呋喃为溶剂，将四丁基氟化铵和甘氨酸甲酯TMS-二炔于常温进行反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯二炔纯品，
(2)甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯二炔、苄基叠氮、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和碘化亚铜，常温下持续搅拌反应，整个反应过程中用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物纯品，
(3)1,2,3-双三氮唑类化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物和胺类化合物溶液或碱类化合物溶液，将反应容器于室温持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑类配体，
进一步优选，步骤（1）中所述的甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔和甲醛的摩尔比为1:2.5:2.5，碳酸氢钠与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为2.5:1，氯化亚铜与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.1:1，四丁基氟化铵与甘氨酸甲酯TMS-二炔的摩尔比为2.5:1；步骤（2）中所述的甘氨酸甲酯二炔与苄基叠氮的摩尔比为1:2，碘化亚铜与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为0.1:1，N,N-二异丙基乙基胺与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为1.2:1；步骤（3）中所述的胺类化合物溶液为一水合氨、甲胺、乙胺、丙胺或丁胺的甲醇溶液，碱类化合物溶液为氢氧化锂的甲醇溶液、氢氧化锂的二甲基甲酰胺溶液或氢氧化锂的水溶液，胺类化合物或碱类化合物与甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物的摩尔比为3:1。
本发明所述的1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法，具体步骤为：
(1)甘氨酸甲酯二炔的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔、质量浓度为37％的甲醛水溶液、碳酸氢钠和氯化亚铜，将反应容器置于恒温水浴中于35℃持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后柱色谱得到甘氨酸甲酯TMS-二炔纯品，然后以四氢呋喃为溶剂，将四丁基氟化铵和甘氨酸甲酯TMS-二炔于常温进行反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯二炔纯品，
(2)甘氨酸甲酯二炔衍生物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯二炔和胺类化合物溶液或碱类化合物溶液，将反应容器于室温持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯二炔衍生物，
(3)1,2,3-双三氮唑类化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯二炔衍生物、叠氮类化合物、N,N-二异丙基乙基胺和碘化亚铜，常温下持续搅拌反应，整个反应过程中用 TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑类配体，
进一步优选，步骤（1）中所述的甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔和甲醛的摩尔比为1:2.5:2.5，碳酸氢钠与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为2.5:1，氯化亚铜与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.1:1，四丁基氟化铵与甘氨酸甲酯TMS-二炔的摩尔比为2.5:1；步骤（2）中所述的胺类化合物溶液为一水合氨、甲胺、乙胺、丙胺或丁胺的甲醇溶液，碱类化合物溶液为氢氧化锂的甲醇溶液、氢氧化锂的二甲基甲酰胺溶液或氢氧化锂的水溶液，胺类化合物或碱类化合物与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为3:1；步骤（3）中所述的甘氨酸甲酯二炔衍生物与叠氮类化合物的摩尔比为1:2，碘化亚铜与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为0.1:1，N,N-二异丙基乙基胺与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为1.2:1。
本发明所述的1,2,3-双三氮唑类配体在CuAAC反应中的应用。
进一步优选，所述的1,2,3-双三氮唑类配体在CuAAC反应合成香豆素中的应用，具体过程为：在反应容器中依次加入香豆素叠氮、炔丙醇、硫酸铜、1,2,3-双三氮唑类配体和抗坏血酸钠，常温下于水和二甲基亚砜的磷酸缓冲液中混合搅拌反应，TLC监测原料反应完全后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为95%。
本发明为click反应提供了多种新型的高效、简单易得的配体催化剂，作为配体加速反应效果明显，且具有非常实际的用途。与现有技术相比具有以下优点：1、为click反应配体催化剂提供了一种新的构架与合成思路，拓展了click反应配体的门类；2、首次以氨基酸为基础构架合成click配体，甘氨酸甲酯盐酸盐来源广泛，已经实现工业化生产，价格非常低廉；3、反应所采用的催化剂碘化亚铜，价格要低廉的多，简单易得，避免了以往合成多三氮唑构架配体所需的昂贵金属配体为催化剂的问题；4、反应过程为常温常压，避免了苛刻的反应条件，是一种合成新的高效的click反应配体的方法，有利于大规模工业化生产；5、初步得到的配体可以进一步进行结构修饰、衍生化，有更为广阔的潜在发展空间。
附图说明
图1是香豆素模型反应产物收率随时间的变化曲线。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
合成甘氨酸甲酯TMS-二炔，在100mL圆底烧瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐（1.251g,10mmol, 1equiv.）、三甲基硅基乙炔（3.27mL, 25mmol, 2.5equiv.）、质量浓度为37%的甲醛水溶液（1.85mL, 25mmol, 2.5quiv.）、碳酸氢钠（0.84g, 25mmol, 1equiv）和氯化亚铜（0.1g, 1mmol,1equiv.），于35℃混合搅拌反应18小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用而二氯甲烷/水萃取三次，取有机相清洗后干燥，经过硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品2.86g，产率为92%。产品为无色液体。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 22 °C): 3.72 (s, 3H),3.53 (s, 4H), 3.43 (s, 2H), 0.15 (s, 18H).13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 22 °C):170.76, 100.41, 90.72, 53.25, 51.86, 43.88, -0.08.HRMS (ESI) calculated forC15H28NO2Si2 ([M+H]+) 310.1653, found 310.1647。
实施例2
合成甘氨酸甲酯二炔，在100mL圆底烧瓶中加入甘氨酸甲酯TMS-二炔（3.11g, 10mmol,1equiv.）于10mL四氢呋喃溶液，然后分批加入四丁基氟化铵（7.9g, 25mmol, 2.5equiv,），于常温混合搅拌反应3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用而二氯甲烷/水萃取三次，取有机相清洗后干燥，经过硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品1.49g，产率为90%。产品为无色液体。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 22 °C):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s,3H), 3.56 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.28 (s, 2H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 22 °C):170.76, 100.41, 90.72, 53.25, 51.86, 43.88, -0.08.HRMS (ESI) calculated forC9H11NO2 ([M+H]+) 165.0790, found 165.0812。
实施例3
在10mL圆底烧瓶中加入1mmol甘氨酸甲酯二炔、2mmol苄基叠氮、1.2mmol N,N-二异丙基乙基胺和0.1mmol碘化亚铜，于常温混合搅拌反应3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为85%。产品为粘稠液体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 6H), 6.85-6.79 (m, 4H),5.57 (s, 4H), 4.25 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 170.8, 146.9, 134.0, 129.1, 128.6, 126.1, 123.2, 56.5, 53.3, 52.0,50.6. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+) C23H24N7O2 + 430.1986, Found: 430.1977。
实施例4
在10mL圆底烧瓶中加入1mmol甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物和3mmol一水合氨的甲醇溶液，于常温混合搅拌反应1小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为96%。产品为粘稠液体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.27 (m, 6H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (m, 4H), 5.86(s, 1H), 5.58 (s, 4H), 4.12 (s, 4H), 3.10 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ172.4, 146.3, 133.9, 129.1, 128.7, 126.1, 123.3, 58.9, 53.4, 51.2. HRMS (ESI)m/z calculate for (M+H+) C22H22N8O+ 414.1917, Found: 414.1936。
实施例5
在10mL圆底烧瓶中加入1mmol甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物和3mmol甲胺的甲醇溶液，于常温混合搅拌反应1小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为99%。产品为粘稠液体。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 6H), 6.82-6.78 (m, 4H), 5.56 (s, 4H),5.29 (s, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.86 (d, 3H, J = 5.0 Hz). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 170.1, 146.3, 133.9, 129.1, 128.7, 126.1, 123.3, 59.0,53.5, 53.4, 51.2, 25.9. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+) C23H25N8O+429.2146, Found: 429.2175。
实施例6
在10mL圆底烧瓶中加入1mmol甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物和3mmol乙胺的甲醇溶液，于常温混合搅拌反应1小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为95%。产品为粘稠液体。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 – 7.28 (m, 6H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (m, 4H), 5.58(s, 4H), 4.10 (s, 4H), 3.35 (dd, 2H, J = 13.3, 6.8 Hz), 3.07 (s, 2H), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 169.3, 146.4, 133.9, 129.2,128.7, 126.1, 123.3, 59.0, 53.4, 51.3, 34.0, 14.9. HRMS (ESI) m/z calculatefor (M+H+) C24H27N8O+ 443.2302, Found: 443.2325。
实施例7
在10mL圆底烧瓶中加入1mmol甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物和3mmol丙胺的甲醇溶液，于常温混合搅拌反应1小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为99%。产品为粘稠液体。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.28 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (m, 4H), 5.58 (s,4H), 4.11 (s, 4H), 3.27 (dd, ,2H , J = 13.8, 6.6 Hz), 3.08 (s, 2H), 1.56 (dd,2H, J = 14.5, 7.3 Hz), 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ169.3, 146.3, 133.9, 129.2, 128.7, 126.1, 123.3, 59.0, 53.4, 51.3, 40.8,22.9, 11.5. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+) C25H29N8O+ 457.2459, Found:457.2475。
实施例8
在10mL圆底烧瓶中加入1mmol甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物和3mmol丁胺的甲醇溶液，于常温混合反应搅拌1小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为95%。产品为粘稠液体。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.28 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (m, 4H), 5.58 (s,4H), 4.11 (s, 4H), 3.31 (dd, 2H, J = 13.3, 7.0 Hz,), 3.07 (s, 2H), 1.57-1.49(m, 2H), 1.37 (dd, 2H, J = 15.2, 7.3 Hz), 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 169.2, 146.3, 133.9, 1292, 128.7, 126.1, 123.3, 53.4,51.3, 38.9, 31.7, 20.1, 13.8. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+) C26H30N8O+470.2543, Found: 470.2575。
实施例9
在10mL圆底烧瓶中加入1mmol甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物和3mmol氢氧化锂的甲醇/THF/水溶液，于常温混合搅拌反应3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为74%。产品为粘稠液体。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.39-7.27 (m, 6H), 6.98-6.92(m, 4H), 5.78(s, 4H), 4.06 (s, 4H), 3.25 (s, 2H). 1H NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.1, 146.7,135.6, 129.2, 128.5, 127.3, 123.5, 53.2, 52.3,50.0. HRMS (ESI) m/z calculatefor (M+H+) C22H21N7NaO2 + 438.1649, Found: 438.1672。
实施例10
在10mL圆底烧瓶中依次加入1mmol甘氨酸甲酯二炔和3mmol氢氧化锂的甲醇/THF/水混合溶液于常温下混合搅拌3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为95%。产品为粘稠液体。1H NMR(DMSO, 400 MHz,):δ3.50 (s, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.28 (s, 2H). 13C NMR (DMSO, 101MHz,): 173.8, 78.4, 73.7, 58.7, 46.9, HRMS (ESI) calculated for C8H9NO2 ([M+H]+) 151.1627, found 152.1612。
实施例11
在10mL圆底烧瓶中依次加入1mmol甘氨酸甲酯二炔和3mmol乙胺的甲醇溶液，于常温下混合搅拌3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为98%。产品为粘稠液体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.02 (s, 1H), 3.45 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.27(t, J = 2.4 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).13C NMR (400 MHz, CDCl3): 170.8,80.4, 73.2, 57.7, 46.7, 33.8, 15.4 HRMS(ESI) calculated for C8H9NO2 ([M+H]+)179.2383, found 179.2362。
实施例12
在10mL圆底烧瓶中依次加入1mmol甘氨酸甲胺二炔、2mmol苄基叠氮、1.2mmol N,N-二异丙基乙基胺（DIPEA）和0.1mmol碘化亚铜，于常温下混合搅拌3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为75%。产品为粘稠液体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 6H), 6.82-6.78(m, 4H), 5.56 (s, 4H), 5.29 (s, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.86 (d, 3H,J = 5.0 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.1, 146.3, 133.9, 129.1, 128.7,126.1, 123.3, 59.0, 53.5, 53.4, 51.2, 25.9. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+) C23H25N8O+ 429.2146, Found: 429.2175。
实施例13
在10mL圆底烧瓶中依次加入1mmol甘氨酸丙胺二炔、2mmol苄基叠氮、1.2mmol N,N-二异丙基乙基胺（DIPEA）和0.1mmol碘化亚铜，于常温下混合搅拌3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为70%。产品为粘稠液体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.21 (m, 8H), 7.01 (s,1H), 6.81 (m, 4H), 5.56 (s, 4H), 4.11 (s, 4H), 3.27 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz,2H), 3.08 (s, 2H), 1.56 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.3, 146.3, 133.9, 129.2, 128.7, 126.1, 123.3,59.0, 53.4, 51.3, 40.8, 22.9, 11.5. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+)C25H28N8O+ 456.5428, Found: 456.5435。
实施例14
在10mL圆底烧瓶中依次加入1mmol甘氨酸丁胺二炔、2mmol 3-叠氮-1-丙醇、1.2mmolN,N-二异丙基乙基胺（DIPEA）和0.1mmol碘化亚铜，于常温下混合搅拌3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为70%。产品为粘稠液体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (t, J = 5.8 Hz,1H), 7.41-7.30 (m, 6H), 7.28-7.21 (m, 4H), 5.49 (s, 4H), 3.73 (s, 4H), 3.18(t, J = 13.3, 7.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.29 (m, 7.1 Hz,2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.2, 144.0, 134.5,129.1, 128.8, 128.0, 122.9, 57.3, 54.1, 48.5, 38.8, 31.6, 20.1, 13.8. HRMS(ESI) m/z calculate for (M+H+) C18H33N8O3 + 409.2670, Found: 409.2698。
实施例15
在10mL圆底烧瓶中依次加入1mmol甘氨酸甲酯二炔、2mmol正己基叠氮、1.2mmol N,N-二异丙基乙基胺（DIPEA）和0.1mmol碘化亚铜，于常温下混合搅拌3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为70%。产品为粘稠液体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (S, 1H), 4.46 (t, J =5.3 4H), 3.62 (s, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.7 3H), 1.74 (m, 4H), 1.31(3, 4H), 1.29 (m, 4H), 0.88 (t, J=7.1 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.2, 139.0, 127.5, 59.4, 55.3, 46.1, 31.5, 28.7,26.8, 25.9, 22.7, 14.1. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+) C21H37N8O+417.3058, Found: 417.3098。
实施例16
在10mL圆底烧瓶中依次加入1mmol甘氨酸甲胺二炔、2mmol 1-叠氮基四乙酰基吡喃葡萄糖、1.2mmol N,N-二异丙基乙基胺（DIPEA）和0.1mmol碘化亚铜，于常温下混合搅拌3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为70%。产品为粘稠液体。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ7.63 (s,1H), 6.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.60 (dt, J = 24.1, 9.5 Hz, 4H), 5.18 (t, J =9.5 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 12.5, 5.2 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.68(s, 4H), 2.99 (s, 2H), 2.63 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.04-1.96 (m, 24H).13C NMR(151 MHz, DMSO) δ 170.5, 170.0, 169.9, 169.0, 144.3, 123.6, 84.3, 73.8, 72.5,70.8, 68.1, 62.2, 48.1, 25.8, 21.0, 20.9, 20.7, 20.3. HRMS (ESI) m/zcalculate for (M+H+) C37H49N8O19 + 909.3265, Found: 909.3291。
实施例17
在10mL圆底烧瓶中依次加入1mmol香豆素叠氮、0.5mmol炔丙醇、0.01mmol硫酸铜、0.03mmol甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物和2.5mmol抗坏血酸钠，常温下于体积比水：二甲基亚砜为95:5的磷酸缓冲液中混合搅拌反应1小时，反应过程用TLC监测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品，产率为95%。产品为荧光黄色的粘稠液体。
如图1所示，横轴为时间，纵轴为反应的荧光收率；由图可知：在没有配体作用时，此香豆素模型反应的速率非常慢，在加入经典配体TBTA后，反应的速率有所增加，但效果不是很明显，加入甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物结构的配体cBBTA后，反应速率明显增加。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (8)
1.1,2,3-双三氮唑类配体，其特征在于具有如下结构：，其中R为羟基、氨基、烷基氨基或芳基氨基，R1为烷基、芳基、五元糖基或核苷基。
2.根据权利要求1所述的1,2,3-双三氮唑类配体，其特征在于：所述的烷基氨基中的烷基为C1-4的直连烷基或支链烷基，芳基氨基中的芳基为苯基或取代苯基，所述的烷基为苄基或C1-4的直连烷基或支链烷基，芳基为苯基或取代苯基。
3.一种1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法，其特征在于具体步骤为：
（1）甘氨酸甲酯二炔的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔、质量浓度为37%的甲醛水溶液、碳酸氢钠和氯化亚铜，将反应容器置于恒温水浴中于35℃持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后柱色谱得到甘氨酸甲酯TMS-二炔纯品，然后以四氢呋喃为溶剂，将四丁基氟化铵和甘氨酸甲酯TMS-二炔于常温进行反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯二炔纯品；
（2）甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯二炔、苄基叠氮、N,N-二异丙基乙基胺和碘化亚铜，常温下持续搅拌反应，整个反应过程中用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后用硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物纯品；
（3）1,2,3-双三氮唑类化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物和胺类化合物溶液或碱类化合物溶液，将反应容器于室温持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后用硅胶柱色谱分离得到目标产物甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑类化合物。
4.根据权利要求3所述的1,2,3-双三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述的甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔和甲醛的摩尔比为1:2.5:2.5，碳酸氢钠与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为2.5:1，氯化亚铜与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.1:1，四丁基氟化铵与甘氨酸甲酯TMS-二炔的摩尔比为2.5:1；步骤（2）中所述的甘氨酸甲酯二炔与苄基叠氮的摩尔比为1:2，碘化亚铜与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为0.1:1，N,N-二异丙基乙基胺与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为1.2:1；步骤（3）中所述的胺类化合物溶液为一水合氨、甲胺、乙胺、丙胺或丁胺的甲醇溶液，碱类化合物溶液为氢氧化锂的甲醇溶液、氢氧化锂的二甲基甲酰胺溶液或氢氧化锂的水溶液，胺类化合物或碱类化合物与甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物的摩尔比为3:1。
5.一种1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法，其特征在于具体步骤为：
（1）甘氨酸甲酯二炔的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔、质量浓度为37%的甲醛水溶液、碳酸氢钠和氯化亚铜，将反应容器置于恒温水浴中于35℃持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后柱色谱得到甘氨酸甲酯TMS-二炔纯品，然后以四氢呋喃为溶剂，将四丁基氟化铵和甘氨酸甲酯TMS-二炔于常温进行反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯二炔纯品；
（2）甘氨酸甲酯二炔衍生物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯二炔和胺类化合物溶液或碱类化合物溶液，将反应容器于室温持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯二炔衍生物；
（3）1,2,3-双三氮唑类化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯二炔衍生物、叠氮类化合物、N,N-二异丙基乙基胺和碘化亚铜，常温下持续搅拌反应，整个反应过程中用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑类化合物。
6.根据权利要求5所述的1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔和甲醛的摩尔比为1:2.5:2.5，碳酸氢钠与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为2.5:1，氯化亚铜与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.1:1，四丁基氟化铵与甘氨酸甲酯TMS-二炔的摩尔比为2.5:1；步骤（2）中所述的胺类化合物溶液为一水合氨、甲胺、乙胺、丙胺或丁胺的甲醇溶液，碱类化合物溶液为氢氧化锂的甲醇溶液、氢氧化锂的二甲基甲酰胺溶液或氢氧化锂的水溶液，胺类化合物或碱类化合物与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为3:1；步骤（3）中所述的甘氨酸甲酯二炔衍生物与叠氮类化合物的摩尔比为1:2，碘化亚铜与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为0.1:1，N,N-二异丙基乙基胺与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为1.2:1。
7.权利要求1或2所述的1,2,3-双三氮唑类配体在CuAAC反应中的应用。
8.权利要求1或2所述的1,2,3-双三氮唑类配体在CuAAC反应合成香豆素中的应用，其特征在于具体过程为：所述的1,2,3-双三氮唑类配体在CuAAC反应合成香豆素中的应用，具体过程为：在反应容器中依次加入香豆素叠氮、炔丙醇、硫酸铜、1,2,3-双三氮唑类配体和抗坏血酸钠，常温下于水和二甲基亚砜的磷酸缓冲液中混合搅拌反应，TLC监测原料反应完全后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为95%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610233232.0A CN105968116B (zh) | 2016-04-15 | 2016-04-15 | 1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610233232.0A CN105968116B (zh) | 2016-04-15 | 2016-04-15 | 1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105968116A true CN105968116A (zh) | 2016-09-28 |
| CN105968116B CN105968116B (zh) | 2018-06-12 |
Family
ID=56988807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610233232.0A Expired - Fee Related CN105968116B (zh) | 2016-04-15 | 2016-04-15 | 1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105968116B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108623572A (zh) * | 2018-07-11 | 2018-10-09 | 河南师范大学 | 一类用于CuAAC反应的功能化离子液体配体及其制备方法和应用 |
| CN110586188A (zh) * | 2018-09-30 | 2019-12-20 | 邯郸学院 | 一种用于乙烯选择性齐聚的催化剂体系、制备方法及乙烯齐聚反应方法 |
| CN114133320A (zh) * | 2020-09-04 | 2022-03-04 | 江苏师范大学 | 一种含氧1，7-二炔及其合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103467394A (zh) * | 2013-08-30 | 2013-12-25 | 河南师范大学 | 一种制备1,2,3-三氮唑类化合物的方法 |
| CN104592281A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-05-06 | 河南师范大学 | 双官能团4-tms-5-i-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用 |
-
2016
- 2016-04-15 CN CN201610233232.0A patent/CN105968116B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103467394A (zh) * | 2013-08-30 | 2013-12-25 | 河南师范大学 | 一种制备1,2,3-三氮唑类化合物的方法 |
| CN104592281A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-05-06 | 河南师范大学 | 双官能团4-tms-5-i-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 张扬: "一价铜催化的三类全取代1，2，3-三氮唑的合成方法学研究", 《河南师范大学硕士学位论文》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108623572A (zh) * | 2018-07-11 | 2018-10-09 | 河南师范大学 | 一类用于CuAAC反应的功能化离子液体配体及其制备方法和应用 |
| CN108623572B (zh) * | 2018-07-11 | 2020-07-03 | 河南师范大学 | 一类用于CuAAC反应的功能化离子液体配体及其制备方法和应用 |
| CN110586188A (zh) * | 2018-09-30 | 2019-12-20 | 邯郸学院 | 一种用于乙烯选择性齐聚的催化剂体系、制备方法及乙烯齐聚反应方法 |
| CN110586188B (zh) * | 2018-09-30 | 2022-07-01 | 邯郸学院 | 一种用于乙烯选择性齐聚的催化剂体系、制备方法及乙烯齐聚反应方法 |
| CN114133320A (zh) * | 2020-09-04 | 2022-03-04 | 江苏师范大学 | 一种含氧1，7-二炔及其合成方法 |
| CN114133320B (zh) * | 2020-09-04 | 2023-10-20 | 江苏师范大学 | 一种含氧1，7-二炔及其合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105968116B (zh) | 2018-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102584795B (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
| CN105968116A (zh) | 1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的应用 | |
| CN103554201B (zh) | 一种加米霉素的制备方法 | |
| CN109956901B (zh) | 异喹啉酮类化合物的制备方法 | |
| CN105056991B (zh) | 基于手性二胺的螺环骨架的手性磷腈催化剂、制备方法及其应用 | |
| CN109811361B (zh) | 一种(e)-乙烯基硫氰酸酯类化合物的电化学制备方法 | |
| CN105061405A (zh) | 非马沙坦钾盐三水合物的制备方法 | |
| CN113735751B (zh) | 一种制备芳基异硫脲的方法 | |
| EP4140992A1 (en) | Method for preparing s-nicotine | |
| CN106866538A (zh) | 一种右美托咪定及其中间体的制备方法 | |
| CN110256297B (zh) | 一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法 | |
| CN104945341A (zh) | 一种三组分一锅法合成1,2,3-三氮唑类化合物的方法 | |
| CN102250016B (zh) | 一种4,5,6-三氯嘧啶的制备方法 | |
| CN104826618B (zh) | 氨基二醇亲水色谱固定相及其制备方法 | |
| CN103880756B (zh) | 一种阿齐沙坦中间体的制备方法 | |
| CN106636241B (zh) | 一种酶法制备艾沙度林中间体的方法 | |
| CN106588921B (zh) | 一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN107629013A (zh) | 一类高效催化CuAAC反应的新配体的合成方法 | |
| CN113214123A (zh) | 一种s-三苯甲基-l-半胱氨酰胺的合成方法 | |
| CN110845385B (zh) | （r）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法 | |
| CN111518148A (zh) | 一种天麻素中间体的合成方法 | |
| CN104262338B (zh) | 一种阿哌沙班及其中间体的合成方法 | |
| CN113004248A (zh) | 一种钴催化碳氢胺化反应合成咔唑类化合物的方法 | |
| CN102180755A (zh) | 一种叠氮类化合物的合成方法 | |
| CN108191754B (zh) | 邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180612 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |