CN113816869A - 一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法。该拉考沙胺工艺杂质的制备方法包括如下步骤:将(R)‑2‑氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺溶于非质子性溶剂中,然后在0‑25℃下同时滴加碱性试剂和甲基化试剂,滴加完毕后在0‑25℃反应生成中间体1,中间体1经乙酰化生成拉考沙胺工艺杂质C;其中,所述(R)‑2‑氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺与所述甲基化试剂的摩尔比为1:0.5‑1.5。本发明提供的拉考沙胺工艺杂质的制备方法制得的杂质C收率良好,纯度较高,可以作为杂质对照品,适合大量制备,为拉考沙胺原料药及其制剂的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域,尤其涉及一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法。
背景技术
拉考沙胺也称拉科酰胺(Lacosamide),化学名称为(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺,是德国Schwarz Pharma公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物。现有的拉考沙胺大多是采用以下的合成路线:
以D-丝氨酸为起始原料,经BOC酸酐进行氨基保护反应得到BOC-D-丝氨酸(INT1),在碱性试剂氢氧化钠的作用下,INT1与硫酸二甲酯在四氢呋喃溶剂中进行甲基化反应得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-D-丝氨酸(INT2),在碱性试剂N-甲基吗啉的作用下,INT2与氯甲酸异丁酯在四氢呋喃溶液中反应生成混合酸酐,然后与苄胺反应得到(R)-2-叔丁氧羰基氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(INT3),INT3经浓盐酸脱保护(得INT4)后与乙酸酐发生N-乙酰基化反应得拉考沙胺粗品,拉考沙胺粗品在乙酸乙酯中用活性炭回流脱色进行精制得到拉考沙胺。
上述路线中,使用硫酸二甲酯为甲基化试剂进行甲基化的同时可能会将BOC保护的氨基也进行甲基化,所得甲基化杂质参与后续反应会生成欧洲药典中指定需要研究的杂质C,杂质C与拉考沙胺的极性相近,后期不容易除去,应在生产过程和成品检验中予以把控,以保证药品质量和用药安全。但目前尚无市售的杂质C对照品,也没有文献报道该杂质C的制备。因此,研发一种杂质C的制备方法对拉考沙胺原料药或其制剂的质量以及用药安全性具有重要意义。
发明内容
鉴于此,本发明提供一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法,该制备方法步骤短、操作简单,反应条件温和。
为解决上述技术问题,本发明提供了如下技术方案:
一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法,包括如下步骤:
将(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(INT4)溶于非质子性溶剂中,然后在0-25℃下同时滴加碱性试剂和甲基化试剂,滴加完毕后在0-25℃反应生成中间体1,中间体1经乙酰化生成拉考沙胺工艺杂质(杂质C);反应式如下:
其中,所述(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与所述甲基化试剂的摩尔比为1:0.5-1.5。
本发明提供的拉考沙胺工艺杂质的制备方法,通过限定碱性试剂和甲基化试剂的加入温度及方式、碱性试剂和甲基化试剂加入后的甲基化的反应温度以及(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与甲基化试剂的摩尔比,各参数之间相互配合,可提高目标产物杂质C的产率,防止如下所示双甲基化杂质变多或者是原料剩余多,导致收率降低。
本发明提供的拉考沙胺工艺杂质的制备方法制得的杂质C收率良好,纯度较高,可以作为杂质对照品,适合大量制备,为拉考沙胺原料药及其制剂的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品,既能用于检测拉考沙胺原料药及其制剂的质量,又能用于进一步完善拉考沙胺原料药或其制剂的质量标准,提高了拉考沙胺原料药或其制剂的质量以及用药安全性。
优选地,所述(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与所述甲基化试剂的摩尔比为1:1.2。
优选地,在0-5℃下同时滴加碱性试剂和甲基化试剂,滴加完毕后在0-5℃反应生成中间体1。通过限定碱性试剂和甲基化试剂的滴加温度,并将碱性试剂和甲基化试剂同时滴加,可进一步提高目标产物的收率。
可选地,中间体1可经纯化后用于后续的乙酰化,或者是将反应生成的中间体1(无需纯化)直接用于后续的乙酰化。
优选地,将中间体1纯化后再用于后续的乙酰化,可进一步提高乙酰化后目标产物的收率。
可选地,所述(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与所述碱性试剂的摩尔比为1:(1.5-3.0);优选地,所述(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与所述碱性试剂的摩尔比为1:(1.5-2.0)。
可选地,所述(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与所述非质子性溶剂的质量体积比为1g:(5-10)mL。
通过限定(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与碱性试剂及非质子性溶剂的用量比,可以保证碱性试剂和溶剂在较小用量的条件下,促进反应进行,提高目标产物的产率和纯度,减少废液的产生,具有较高的经济效益和环境效益。
可选地,所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯和/或碘甲烷;
所述非质子性溶剂选自四氢呋喃、乙腈和丙酮等中的任一种。
可选地,所述碱性试剂为质量分数为30%-50%的氢氧化钠溶液或质量分数为30%-50%的氢氧化钾溶液。
优选地,所述甲基化试剂为硫酸二甲酯。
可选地,所述乙酰化包括如下步骤:
将中间体1溶于有机溶剂中,然后加入乙酰化试剂进行乙酰化反应,反应结束后,经后处理,得拉考沙胺工艺杂质C。
可选地,所述乙酰化试剂以滴加的方式加入含有所述中间体1的有机溶剂中;优选地,所述滴加过程中体系的温度为5-10℃。
可选地,所述乙酰化的反应温度为5-10℃。
可选地,所述中间体1与所述乙酰化试剂的摩尔比为1:(1.0-1.2)。
可选地,所述中间体1与所述有机溶剂的摩尔比为1g:(5-10)mL。
可选地,所述乙酰化试剂为乙酸酐。
可选地,所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯中的任一种。
附图说明
图1为本发明实验例中拉考沙胺工艺杂质(杂质C)的高效液相色谱图;
图2为本发明实验例中供试品溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
针对杂质C的制备方法,发明人尝试了两条路线,第一条路线如下:
第二条路线如下:
上述的第一条路线中,从化合物INT1合成INT2杂质,然后继续反应生成目标杂质C,此方法路线较长,合成困难,主要是因为化合物INT1中的BocNH-为酰胺,将酰胺上的氨基进行甲基化的步骤不仅反应条件苛刻,而且收率低。
上述的第二条路线中,以中间体INT4为原料,经甲基化后,再与乙酰化试剂反应,得到杂质C。该路线合成的难点是氨基甲基化的选择性问题,由于化合物INT4中的氨基为伯胺,选择性差,易形成如下所示的双甲基化杂质,且该双甲基化杂质不可避免,因此制备过程中如何使单甲基化反应成为主反应,双甲基化反应尽量减少是该路线的难点。
发明人经研究发现,通过限定碱性试剂和甲基化试剂的加入温度,并以同时滴加的方式加入,结合限定碱性试剂和甲基化试剂加入后的甲基化的反应温度以及(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与甲基化试剂的摩尔比,各参数之间相互配合,可显著提高目标产物杂质C的产率,避免因双甲基化杂质的产生或者是原料(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的剩余,导致杂质C收率降低。
本发明以(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(INT4)为原料,在特定的反应温度以及特定用量的甲基化试剂的条件下,制备得到目标中间体1(中间体1的收率可达55%以上),中间体1经乙酰化制得目标杂质C,整个制备过程操作简单,反应条件温和,具有良好的应用前景。本发明制备的拉考沙胺工艺杂质C纯度可达95.2%以上,有效保证了杂质对照品的纯度和分析工作的准确性,有利于进一步完善拉考沙胺原料药或其制剂的质量标准。
为了更好的说明本发明,下面通过实施例做进一步的举例说明。
以下各实施例及对比例制得的拉考沙胺工艺杂质(杂质C)的HPLC纯度的测试方法参照中国药典2020年版四部通则0512,具体如下:
色谱柱:Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8(4.6mmx150mm,3.5μm);
流动相A:0.1%三氟乙酸水溶液,流动相B:三氟乙酸-乙腈-乙醇(0.3:500:500)的混合溶液,按照如下梯度洗脱:
检测波长:258nm;流速:1.2mL/min;柱温30℃;
进样量:20μL。
实施例1
本实施例提供一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法,包括如下步骤:
甲基化:向1L三口反应瓶中加入(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(INT4)(50g,0.24mol)和500mL四氢呋喃,同时滴加50wt%氢氧化钠溶液(28.8g,0.36mol)和硫酸二甲酯(36.3g,0.29mol)并保持滴加过程体系的温度在0-5℃,滴加完毕后继续在0-5℃反应2h至反应结束后,将反应液浓缩,然后向浓缩液中加入300mL二氯甲烷,并用100mL水洗涤二氯甲烷有机相,收集二氯甲烷有机相并浓缩,将浓缩的有机相经硅胶柱纯化(洗脱溶剂为正己烷:乙酸乙酯=5:1-1:1),得中间体1,中间体1的收率为65.8%。
乙酰化:向500mL反应瓶中加入中间体1(30g,0.13mol)和二氯甲烷300mL,然后滴加乙酸酐(15.9g,0.156mol)并保持滴加过程体系温度在5-10℃,滴加完毕后在5-10℃反应1.5h至反应结束后,依次用90mL水,90mL饱和碳酸氢钠水溶液,90mL水冲洗二氯甲烷有机相(即反应体系),收集有机相并浓缩得杂质C的粗品,杂质C的粗品经硅胶柱纯化(洗脱溶剂为正己烷:乙酸乙酯=4:1-1:1),得杂质C,收率91.7%,HPLC纯度96.1%。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.380(s,1H),7.216-7.301(m,5H),5.286-5.315(t,1H),4.374-4.386(d,2H),3.734-3.749(d,2H),3.322(s,3H),2.966(s,3H),2.010(s,3H)。
13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:171.85,168.89,138.08,128.25-126.94,69.00,58.52,55.13,42.78,32.13,21.58。
MS:[M+H]+测定值为264.8。
实施例2
本实施例提供一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法,包括如下步骤:
甲基化:向1L三口反应瓶中加入(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(INT4)(50g,0.24mol)和400mL四氢呋喃,同时滴加40wt%氢氧化钠溶液(48g,0.48mol)和硫酸二甲酯(36.3g,0.29mol)并保持滴加过程体系的温度在0-5℃,滴加完毕后继续在0-5℃反应2h至反应结束后,将反应液浓缩,然后向浓缩液中加入300mL二氯甲烷,并用100mL水洗涤二氯甲烷有机相,收集二氯甲烷有机相并浓缩,将浓缩的有机相经硅胶柱纯化(洗脱溶剂为正己烷:乙酸乙酯=5:1-1:1),得中间体1,中间体1的收率为65.1%。
乙酰化:向500mL反应瓶中加入中间体1(30g,0.13mol)和二氯甲烷150mL,然后滴加乙酸酐(14.59g,0.143mol)并保持滴加过程体系温度在5-10℃,滴加完毕后在5-10℃反应1.5h至反应结束后,依次用90mL水,90mL饱和碳酸氢钠水溶液,90mL水冲洗二氯甲烷有机相(即反应体系),收集有机相并浓缩得杂质C的粗品,杂质C的粗品经硅胶柱纯化(洗脱溶剂为正己烷:乙酸乙酯=4:1-1:1),得32.6g杂质C,收率91.3%,HPLC纯度95.8%。
实施例3
本实施例提供一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法,包括如下步骤:
甲基化:向1L三口反应瓶中加入(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(INT4)(50g,0.24mol)和250mL四氢呋喃,同时滴加30wt%氢氧化钠溶液(54.4g,0.408mol)和硫酸二甲酯(36.3g,0.29mol)并保持滴加过程体系的温度在0-5℃,滴加完毕后继续在0-5℃反应2h至反应结束后,将反应液浓缩,然后向浓缩液中加入300mL二氯甲烷,并用100mL水洗涤二氯甲烷有机相,收集二氯甲烷有机相并浓缩,将浓缩的有机相经硅胶柱纯化(洗脱溶剂为正己烷:乙酸乙酯=5:1-1:1),得中间体1,中间体1的收率为64.9%。
乙酰化:向500mL反应瓶中加入中间体1(30g,0.13mol)和二氯甲烷240mL,然后滴加乙酸酐(13.8g,0.13mol)并保持滴加过程体系温度在5-10℃,滴加完毕后在5-10℃反应1.5h至反应结束后,依次用90mL水,90mL饱和碳酸氢钠水溶液,90mL水冲洗二氯甲烷有机相(即反应体系),收集有机相并浓缩得杂质C的粗品,杂质C的粗品经硅胶柱纯化(洗脱溶剂为正己烷:乙酸乙酯=4:1-1:1),得杂质C,收率91.5%,HPLC纯度96.5%。
实施例4
本实施例提供一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法,其具体制备步骤与实施例1相似,区别仅在于所述(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与所述甲基化试剂的摩尔比不同,本实施例中甲基化试剂硫酸二甲酯用量为45.36g(0.36mol)。
本实施例中甲基化步骤中间体1的收率为55.4%;乙酰化步骤中杂质C的收率为91.6%,HPLC纯度95.2%。
实施例5
本实施例提供一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法,其具体制备步骤与实施例1相似,区别仅在于所述(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与所述甲基化试剂的摩尔比不同,本实施例中甲基化试剂硫酸二甲酯用量为15.12g(0.12mol)。
本实施例中甲基化步骤中间体1的收率为51.7%;乙酰化步骤中杂质C的收率为91.8%,HPLC纯度95.4%。
实施例6
本实施例提供一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法,其具体制备步骤与实施例1相似,区别仅在于所述(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与所述碱性试剂的摩尔比不同,本实施例中碱性试剂50wt%氢氧化钠溶液的用量为57.6g(0.72mol)。
本实施例中甲基化步骤中间体1的收率为50.4%;乙酰化步骤中杂质C的收率为91.4%,HPLC纯度95.1%。
对比例1
本对比例提供一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法,具体制备方法与实施例1相似,不同之处仅在于:碱性试剂和甲基化试剂滴加过程体系温度及滴加完毕后的反应温度不同,本对比例中碱性试剂和甲基化试剂滴加过程体系温度及滴加完毕后的反应温度均控制在25-30℃。
本对比例中甲基化步骤中间体1的收率为23.7%;乙酰化步骤中杂质C的收率为88.7%,HPLC纯度93.4%。
实验例
拉考沙胺原料中未检测到杂质(杂质C)的原因有可能是由于合成拉考沙胺的工艺可以将这种杂质有效去除,也有可能是由于拉考沙胺工艺杂质(杂质C)与拉考沙胺的极性类似产生了色谱峰重合。为了验证本发明制备的拉考沙胺工艺杂质(杂质C)是否可在拉考沙胺原料中进行有效检测,进行了如下实验。
称取拉考沙胺工艺杂质(杂质C)适量,精密称定,加甲醇水溶液(甲醇与水的体积比为10:90)适量溶解,用流动相定量稀释制成每1mL约含80μg的溶液,作为上述拉考沙胺工艺杂质(杂质C)的储备液。取供试品(拉考沙胺原料)500mg,精密称定,置于100mL量瓶中,加甲醇水溶液(甲醇与水的体积比为10:90)适量溶解,然后加入上述拉考沙胺工艺杂质(杂质C)的储备液10mL,用流动相稀释定容至刻度,作为供试品溶液。按照上述检测拉考沙胺工艺杂质(杂质C)的HPLC方法分别将拉考沙胺工艺杂质(杂质C)的储备液及供试品溶液进样检测,结果如图1-2所示。其中,图1为拉考沙胺工艺杂质(杂质C)的储备液的色谱图(杂质C的定位图谱),杂质C的出峰时间为16.842min。图2为上述供试品溶液的色谱图,其中拉考沙胺的出峰时间是12.936min,拉考沙胺工艺杂质(杂质C)的出峰时间是16.947min,且拉考沙胺的色谱峰与杂质C的色谱峰能够完全分离。由此可见,本发明制备的拉考沙胺工艺杂质可作为对照品,保证分析工作的准确性,有利于进一步完善拉考沙胺原料药或其制剂的质量标准。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的拉考沙胺工艺杂质的制备方法,其特征在于,所述(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与所述甲基化试剂的摩尔比为1:1.2。
3.根据权利要求1所述的拉考沙胺工艺杂质的制备方法,其特征在于,在0-5℃下同时滴加所述碱性试剂和所述甲基化试剂,滴加完毕后在0-5℃反应生成中间体1。
4.根据权利要求1所述的拉考沙胺工艺杂质的制备方法,其特征在于,所述(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与所述碱性试剂的摩尔比为1:1.5-3.0。
5.根据权利要求1所述的拉考沙胺工艺杂质的制备方法,其特征在于,所述(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与所述非质子性溶剂(四氢呋喃)的质量体积比为1g:(5-10)mL。
6.根据权利要求1所述的拉考沙胺工艺杂质的制备方法,其特征在于,所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯和/或碘甲烷;和/或
所述非质子性溶剂选自四氢呋喃、丙酮和乙腈中的任一种。
7.根据权利要求1所述的拉考沙胺工艺杂质的制备方法,其特征在于,所述碱性试剂为质量分数为30%-50%的氢氧化钠溶液或质量分数为30%-50%的氢氧化钾溶液。
8.根据权利要求1-7任一项所述的拉考沙胺工艺杂质的制备方法,其特征在于,所述乙酰化包括如下步骤:
将中间体1溶于有机溶剂中,然后加入乙酰化试剂进行乙酰化反应,反应结束后,经后处理,得拉考沙胺工艺杂质。
9.根据权利要求8所述的拉考沙胺工艺杂质的制备方法,其特征在于,所述乙酰化试剂以滴加的方式加入含有所述中间体1的有机溶剂中。
10.根据权利要求8所述的拉考沙胺工艺杂质的制备方法,其特征在于,所述乙酰化的反应温度为5-10℃。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116754705A (zh) * | 2023-08-21 | 2023-09-15 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种醋酸及醋酸根含量的检测方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104628500A (zh) * | 2013-11-08 | 2015-05-20 | 上虞市众昌化工有限公司 | 一种N-取代的α-氨基醇催化氢化合成方法 |
CN104892450A (zh) * | 2015-06-01 | 2015-09-09 | 江苏海岸药业有限公司 | 一种拉科酰胺的制备方法 |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104628500A (zh) * | 2013-11-08 | 2015-05-20 | 上虞市众昌化工有限公司 | 一种N-取代的α-氨基醇催化氢化合成方法 |
CN104892450A (zh) * | 2015-06-01 | 2015-09-09 | 江苏海岸药业有限公司 | 一种拉科酰胺的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
尹冬冬: "《有机化学 下》", 31 January 2004, 高等教育出版社 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116754705A (zh) * | 2023-08-21 | 2023-09-15 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种醋酸及醋酸根含量的检测方法 |
CN116754705B (zh) * | 2023-08-21 | 2023-12-19 | 北京启慧生物医药有限公司 | 一种醋酸及醋酸根含量的检测方法 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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