CN106478467A - 制备稳定的盐酸坦索罗辛的方法 - Google Patents

制备稳定的盐酸坦索罗辛的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备稳定的盐酸坦索罗辛的方法。具体地说，本发明涉及一种制备盐酸坦索罗辛的方法，其包括如下步骤：(1)将R‑(‑)‑5‑(2‑氨基丙基)‑2‑甲氧基苯磺酰胺盐酸盐、邻乙氧基苯氧乙基溴、碱性物质加入到水中，在85‑90℃下，保温反应6‑12小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，干燥，用无水甲醇精制，得到R‑坦索罗辛游离碱；(2)将R‑坦索罗辛游离碱加入无水乙醇中，在60‑70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1‑2，于60‑70℃下，保温搅拌2‑4小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌2‑10小时，抽滤，得到白色固体，干燥，得到R‑盐酸坦索罗辛。本发明方法所得盐酸坦索罗辛具有优异的药学性质。

Description

制备稳定的盐酸坦索罗辛的方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及一种治疗良性前列腺增生的高选择性α1A-受体拮抗剂的制备方法，特别是涉及一种制备坦索罗辛的方法，更特别的是涉及一种制备稳定的盐酸坦索罗辛的方法。
背景技术
坦索罗辛(Tamsulosin Hydrochloride)，亦称为坦洛新，临床上溶解其盐酸盐，其化学名为：5-[(2R)-2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，英文化学名为：5-[(2R)-2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzene-sulfonamide hydrochloride，CAS号：106463-17-6；盐酸坦索罗辛的分子式：C20H28N2O5S·HCl，分子量：444.97；盐酸坦索罗辛分子结构中存在1个手性碳原子，临床使用的药品为其R构型，其化学结构式如下：
盐酸坦索罗辛是一种新型长效α-1肾上腺素受体拮抗剂。该药具有选择性好、疗效快、副作用少的特点，临床上被广泛用于良性前列腺增生的治疗。
现有技术公开了诸多坦索罗辛或其盐的制备方法。
例如，CN103497126A(中国专利申请号，台州华鼎)公开了一种盐酸坦索罗辛的合成方法。该合成方法将如式(II)所示的苯磺酰胺先与如式(III)所示的溴醚在非质子极性溶剂中，在缚酸剂的存在下进行缩合反应得到如式(IV)所示的缩合物中间体，该缩合物中间体在有机溶剂中，在催化剂的存在下，一定的压力下通入氢气进行氢化反应后得到如式(V)所示的R-坦索罗辛游离碱，该R-坦索罗辛游离碱在有机溶剂C中再与盐酸进行成盐反应得到如式(I)所示的盐酸坦索罗辛。据信通过该发明的合成路线得到的盐酸坦索罗辛的反应过程中不存在两分子溴化物与胺反应生成二取代副产物，获得的盐酸坦索罗辛具有产品纯度好，收率高，据信该发明的反应条件温和，合成方便。
CN101284807A(中国专利申请号200810043462.6，药源药物)公开了一种坦索罗辛的制备方法，以对甲氧基苯基丙酮为起始原料，(R)-1-苯乙胺或取代苯乙胺为手性助剂，经非对映选择性还原胺化、成盐、卤乙酰化、卤磺化、胺化、烷基化、还原酰胺和脱苄得最终的原料药坦索罗辛。据信该发明坦索罗辛的制备方法其优点是成本低、原料易得，并且各步反应适合工业化生产，获得的化学产品纯度高。
CN101410369A(中国专利申请号200680049737.6，麦迪凯姆)公开了一种用于制备坦索罗辛及相关化合物的方法，具体涉及(R)(-)坦索罗辛游离碱的制备，该制备通过(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺或其与1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯的加成盐在有机碱存在下在极性非质子溶剂中的反应进行。更具体地说，该发明涉及用于制备游离碱形式的、作为用于制备(R)(-)盐酸坦索罗辛的前体的纯的固体结晶(R)(-)坦索罗辛的方法。
CN102898336A(中国专利申请号201210391707.0，悦康科创)公开了一种盐酸坦索罗辛的制备方法，包括将原料R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应得到R-坦索罗辛游离碱，该游离碱再与盐酸进行反应，得到R-盐酸坦索罗辛的步骤，其特征在于，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应是在含有水的溶剂中进行的。
CN1736984A(中国专利申请号200410058397.6，神隆新加坡)公开了一种抗良性前列腺肥大药物坦索罗辛Tamsulosin的合成方法，其系将邻-乙氧苯氧基乙醇制成相应的磺酸酯，然后使该磺酸酯与(R)-(-)-5-(2-胺丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺行缩合反应，以制得Tamsulosin。
CN104926699A(中国专利申请号201510380212.1，成都丽凯)公开了一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法，属于医药技术和化学领域，采用重结晶的方法，将(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)丙基)-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的粗产品进行精制，得到e.e.值＞99.8％的(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)丙基)-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的纯产品；所述重结晶采方法采用的结晶溶剂为有机溶剂与水组成的混合溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种；重结晶温度为15℃以下；据信该发明操作简单、周期短、成本低、重现性好、能够解决工业生产中不可避免的返工处理的问题。
CN1578761A(中国专利申请号02821644.X，斯索恩)公开了一种坦索罗辛的拆分方法，其中通过在分级结晶技术中利用坦索罗辛的非对映磺酸盐可将光学不纯的坦索罗辛(包括外消旋坦索罗辛)拆分成旋光纯的(R)-或(S)-坦索罗辛。
CN1902166A(中国专利申请号200480039427.7，力奇制药公司)公开了一种高化学纯度R-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的制备方法，具体公开了制备坦索罗辛盐酸盐并随后通过热结晶进行纯化来提供基本上纯的坦索罗辛盐酸盐的方法。
CN103508928A(中国专利申请号201210218681.X，威海威太)公开了一种治疗前列腺增生症引起的排尿障碍的盐酸坦索罗辛的制备方法，其中提供一种低成本制备手性化合物N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]胺盐酸盐的合成工艺。
CN1578762A(中国专利申请号02821733.0，斯索恩有限公司)公开了一种外消旋坦索罗辛游离碱和制备它的方法，其中以固体形式得到外消旋坦索罗辛游离碱。固体形式可以这样生成，使外消旋坦索罗辛游离碱从溶剂中沉淀，该溶剂包含水或低级醇中的至少一种。结晶性游离碱表现同质多晶现象，鉴别了两种独特的形式。公开了新颖的中间体，可用于制备坦索罗辛游离碱：2-(邻-乙氧基苯氧基)乙基胺的磺酸盐和(3-氨基磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮。
CN101462987A(中国专利申请号200910095641.9，浙江师范大学)公开了一种盐酸坦索罗辛的不对称制备方法，其特征在于：以(R)-二茂铁基乙胺和5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺为原料，依次经过以下步骤合成：(1)缩合反应：在氮气保护下，将(R)-二茂铁基乙胺和5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在溶剂S1或溶剂S2中进行缩合反应3-6h，得到亚胺化合物，(R)-二茂铁基乙胺与5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺的摩尔比为1∶1～2.5；(2)还原反应：将亚胺化合物还原后得到(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺；(3)烷基化反应：(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶于溶剂S2中，在碱的作用下和邻2-溴乙氧基苯乙醚在60-120℃下反应10-40h，经过后处理得到(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺与邻2-溴乙氧基苯乙醚的摩尔比为1：1～3；(4)脱除反应：在氮气保护下，将(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在酸酐中，于50-100℃反应1.5-12h，得到手性酰胺化合物和二茂铁基乙醇羧酸酯，(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺与酸酐的摩尔比为1∶10～50；(5)水解反应：手性酰胺化合物溶于S1，加入6mol/L～12mol/L的盐酸，于50-100℃进行酸解反应5-12h，手性酰胺化合物与盐酸的摩尔比为：1：30～60，经过后处理得到盐酸坦索罗辛。
CN101037402A(中国专利申请号200710068095.0，浙江大学)公开了一种高旋光纯度R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，是在Pd/C作催化剂条件下，利用手性的苯乙胺与2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯磺酰胺，在有机溶剂中进行氨化加氢反应，得到产物酸化成盐酸盐；将产物粗品，进一步在通氢气条件下脱乙基苯，得到R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，反应式如下：上述反应式中：3为2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯磺酰胺；4为手性胺α-(+)苯乙胺；5为5-(2-(2-苯基-乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；6为5-(2-(2-苯基-乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐；7为R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐；上述制备方法的具体步骤是：第一步：将2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯磺酰胺(3)，手性胺α-(+)苯乙胺(4)，催化剂Pd/C，有机溶剂，按一定比例混合，加热至50-60℃，反应40-60小时，浓缩过滤蒸出溶剂得到产物(5)的粗品；加入HCl，酸化至pH＝4～5，用有机溶剂重结晶，得到5-(2-(1-苯基-乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(6)；第二步：将5-(2-(1-苯基-乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐6在Pd/C催化下，通氢气脱乙基苯，加热至50-60℃反应24小时，得到高旋光纯度R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(7)，进一步与碱作用得到R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
各种版本的各国药典，例如欧洲药典8.0版、日本药典JP16版、英国药典BP2013版等记载了盐酸坦索罗辛的熔点为230℃，在20℃温度、7.5mg/mL浓度水溶液、100mm管长条件下测定的旋光度即比旋度值为-17.5°至-20.5°。
作为一种药用原料药，具有优异稳定性能对于其保持后续的药品质量极其重要。因此，本领域技术人员仍然期待有一种制备稳定的盐酸坦索罗辛的方法。
发明内容
本发明的目的在于制备盐酸坦索罗辛的方法，特别是涉及制备稳定的盐酸坦索罗辛的方法。本发明人发现，通过在由坦索罗辛游离碱形成盐酸盐的阶段的特殊处理，可以有益地提高盐酸坦索罗辛例如其以熔点表征的稳定性。本发明基于这一发现而得以实现。
为此，本发明第一方面提供了以下示例性的技术方案，即，一种制备盐酸坦索罗辛的方法，其包括如下步骤：
(1)将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐、邻乙氧基苯氧乙基溴、碱性物质加入到水中，在85-90℃下，保温反应6-12小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，干燥，用无水甲醇精制，得到R-坦索罗辛游离碱；
(2)将R-坦索罗辛游离碱加入无水乙醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于60-70℃下，保温搅拌2-4小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌2-10小时，抽滤，得到白色固体，干燥，得到R-盐酸坦索罗辛。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐、邻乙氧基苯氧乙基溴二者的摩尔比为1：0.9～1.1，特别是1：1。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与碱性物质的摩尔比为1：1.5～2.5，特别是1：2。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中与所述碱性物质还一起还添加碘化钾。在一个实施方案中，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与碘化钾的摩尔比为1：0.9～1.1，特别是1：1。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐在水中的浓度为5～10％(重量/体积)。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤(2)中所述无水乙醇中含有环己烷。在一个实施方案中，环己烷体积是无水乙醇体积的5～10％。
进一步的，本发明第二方面提供了一种盐酸坦索罗辛，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐、邻乙氧基苯氧乙基溴、碱性物质加入到水中，在85-90℃下，保温反应6-12小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，干燥，用无水甲醇精制，得到R-坦索罗辛游离碱；
(2)将R-坦索罗辛游离碱加入无水乙醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于60-70℃下，保温搅拌2-4小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌2-10小时，抽滤，得到白色固体，干燥，得到R-盐酸坦索罗辛。
根据本发明第二方面任一实施方案的盐酸坦索罗辛，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐、邻乙氧基苯氧乙基溴二者的摩尔比为1：0.9～1.1，特别是1∶1。
根据本发明第二方面任一实施方案的盐酸坦索罗辛，其中所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠。
根据本发明第二方面任一实施方案的盐酸坦索罗辛，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与碱性物质的摩尔比为1∶1.5～2.5，特别是1∶2。
根据本发明第二方面任一实施方案的盐酸坦索罗辛，其中与所述碱性物质还一起还添加碘化钾。在一个实施方案中，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与碘化钾的摩尔比为1：0.9～1.1，特别是1∶1。
根据本发明第二方面任一实施方案的盐酸坦索罗辛，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐在水中的浓度为5～10％(重量/体积)。
根据本发明第二方面任一实施方案的盐酸坦索罗辛，其中步骤(2)中所述无水乙醇中含有环己烷。在一个实施方案中，环己烷体积是无水乙醇体积的5～10％。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明提供一种盐酸坦索罗辛的制备方法，包括将原料R-(-)5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应得到R-坦索罗辛游离碱，该游离碱再与盐酸进行反应，得到R-盐酸坦索罗辛的步骤，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应是在含有水的溶剂中进行的。
所述含有水的溶剂，包括水，以及用水作为基本溶剂的混合溶液，如：加入其他成分的水溶液，所述其他成分包括，有机物，无机物，
所述水作为基本溶剂是水在溶液中占有大于50％的比例，尤其占有90％以上的比例，如纯水，10％的乙醇水溶液，pH值为8-12的碱性水溶液等。
优选的，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应是在碱性水溶液中进行的。
所述碱性水溶液使用碱性物质溶解在水中得到的，所述碱性物质选自：无机碱或有机碱。所述碱性物质选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾。优选的所述碱性物质选自：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠。
本发明所述碱性水溶液，优选的浓度为0.5N-0.9N的碱性溶液，如：0.5N的碳酸钾水溶液，0.7N的碳酸钠水溶液。所述溶液的配制方法示例性的如下：取碱性物质，溶解于水中即可。如，取212g碳酸钠溶解于2800ml水中，得到0.7N的碳酸钠水溶液。
也可以将碱性物质直接加入到反应混合物中，即反应物在碱性条件下在水溶液中进行反应，碱性物质的加入量视反应混合物的量确定，只要将反应液的PH值调节为8-12即可。如：将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(56g；0.2mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(49g；0.2mol)、碳酸钾(56g；0.4mol)加入到600ml水中进行反应。
根据本发明，其中，反应过程需要的水的用量为：水：R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐＝10-15：1(V：M)。或者，R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐在水中的浓度为5～10％(重量/体积)。
本发明优选的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐、邻乙氧基苯氧乙基溴、碱性物质加入到水中，在85-90℃下，保温反应6-12小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，干燥，用无水甲醇精制，得到R-坦索罗辛游离碱；
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将纯化的R-坦索罗辛游离碱加入无水乙醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于60-70℃下，保温搅拌2-4小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌2-10小时，抽滤，得到白色固体，干燥，得到R-盐酸坦索罗辛。
其中步骤(1)R-坦索罗辛游离碱的制备中，用于精制R-坦索罗辛游离碱的无水乙醇的用量为R-坦索罗辛游离碱：无水乙醇＝1∶7-15(M：V)，优选1∶7-10(M：V)。
其中步骤(1)R-坦索罗辛游离碱的制备中，与碱性物质还一起添加碘化钾。R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与碘化钾的摩尔比为1∶0.9～1.1，特别是1∶1。
其中步骤(1)R-坦索罗辛游离碱的制备中，R-坦索罗辛游离碱的精制中，析晶温度为25-30℃。
其中步骤(2)R-盐酸坦索罗辛的制备中，无水乙醇中还混有环己烷。在一个实例中，环己烷体积是无水乙醇体积的5～10％。
本发明优选的反应式如下：
本发明的制备方法相对现有技术，操作更加简单，减少了反应时间，所用试剂安全、无毒，对周围环境影响小，制备得到的R-盐酸坦索罗辛纯度高、稳定性好、保质期长。
旋光纯的或基本纯净的(R)-坦索罗辛、它的酸加合盐(特别是通过本发明方法制备的(R)-坦索罗辛盐酸盐)适用于制备用来治疗包括特别是心功能不全和良性前列腺增生的各种疾病或病况的药剂。它可单独用或者与其它活性化合物组合使用。这样的药剂可配制供经口、经皮或肠胃外施用(例如，呈片剂或胶囊形式)。所述制剂包含治疗有效量的活性物质和药物上可接受的载体或稀释剂，并且可通过任何常规方法制备。
坦索罗辛属于治疗良性前列腺增生症(BPH)用药，为选择性α1肾上腺素受体阻断剂，其主要作用机理是选择性地阻断前列腺中的α1A肾上腺素受体，松弛前列腺平滑肌，从而改善良性前列腺增生症所致的排尿困难等症状。目前市售的坦索罗辛主要是盐酸坦索罗辛缓释胶囊，商品名为“哈乐”，其为一种硬胶囊，内容物为类白色球形颗粒，临床常用剂量是成人每日一次，每次一粒(0.2mg)，饭后口服；根据年龄、症状的不同可适当增减。盐酸坦索罗辛缓释胶囊的药代动力学方面，其吸收、分布、消除：本品成人一次口服0.2mg时，6.8小时后血药浓度达到高峰，半衰期为10.0小时，其AUC0～∞与普通制剂几乎相等，因此是生物利用度没有降低的缓释制剂。连续口服，血药浓度可在第4天达到稳定状态。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
在本发明中，物质的光学纯度可以参照美国药典USP35版所载方法测定(如未另外说明，光学纯度是照该美国药典方法测定的)。或者，亦可以照以下HPLC方法测定(在本文中，对有关物料的光学纯度的测定，如未另外说明，是照本方法测定的)：
色谱柱：CHIRALPAK AS-H(5um×4.6mm×25cm)；
流动相：正己烷∶无水乙醇∶二乙胺＝650∶350∶5；
流速：1.0mL/min；
吸收波长：280nm；
柱温：30℃；
运行时间：15min；
主峰参考保留时间10.3min。
本发明产物盐酸坦索罗辛的光学纯度，即ee，Enantiomeric exces，对映体过量，即(R-S)/(R+S)*100％的值。
本发明的化学纯度，是指用HPLC测定的R构型和S构型之和占粗产品或终产品的百分比。其可以例如参照日本药典JP16版所载方法测定，例如具体测定方法如下(以下方法亦可测定组合物中活性成分的含量。在本文中，对有关物料的化学纯度的测定以及组合物中活性成分含量的测定，如未另外说明，是照本方法测定的)：
(i)将50mg盐酸坦索罗辛溶解于流动相，将此溶液作为供试品溶液。取2mL供试品溶液至50mL量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。精密吸取该溶液2.5mL至50mL量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。将此溶液作为标准溶液。供试品溶液和标准溶液分别取10mL用于测试，根据液相色谱法(其例如可以是2010年版中国药典二部附录中所载的液相色谱法中记载的一般规范)进行，使用以下色谱条件，通过自动积分方法确定每个峰的面积：在供试品溶液色谱图中，除坦索罗辛以外的峰的面积小于标准溶液色谱图中坦索罗辛峰面积的1/2。
操作条件：
检测器：紫外吸收分光光度计(波长：225nm)；
色谱柱：不锈钢柱，内径4mm，柱长15cm，填料为液相色谱用十八烷基硅烷键硅胶(粒径5um)；
柱温：40℃；
流动相：将4.4mL高氯酸和1.5g氢氧化钠溶解于950mL水中，用氢氧化钠试液调节pH值至2.0，补加至水1000mL。向700mL该溶液中添加300mL色谱乙腈。
流速：调节流速至坦索罗辛保留时间约6分钟；
记录时间：从溶剂峰出来以后直至坦索罗辛洗脱出来；
系统适用性：测试要求的能力：
精密吸取1ml标准溶液至50mL量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。10uL该溶液所得坦索罗辛峰面积相当于10uL标准溶液所得坦索罗辛峰面积的1.4～2.6％。
系统运行：将5mg盐酸坦索罗辛和10mg对羟基苯甲酸丙酯溶解于20mL流动相中，向2mL该溶液中添加流动相至20mL。在上述操作条件下取10uL该溶液进样，坦索罗辛和对羟基苯甲酸丙酯以此顺序洗脱，且这些峰之间的分离度大于12。
系统重现性：在上述操作条件下，10uL标准溶液进样测试，重复操作6次，坦索罗辛峰面积的相对标准偏差不超过4.0％。
(ii)以上(i)所得样品溶液和标准溶液分别取10uL进行照上述条件进行测试，通过自动积分方法确定各峰的峰面积：样品溶液色谱图中除坦索罗辛峰以外的峰面积应小于标准溶液色谱图中坦索罗辛峰面积的1/2倍，达到这个要求通常就认为符合该药典标准要求。
操作条件：
检测器、色谱柱、柱温：同以上(i)所述。
流动相：将4.4mL高氯酸和1.5g氢氧化钠溶解于950mL水中，用氢氧化钠试液调节pH值至2.0，补加至水1000mL。向该溶液中添加1000mL色谱乙腈。
流速：调节流速至坦索罗辛保留时间约2.5分钟；
记录时间：从坦索罗辛洗脱出来之后开始计，大约为坦索罗辛保留时间的5倍；
系统适用性：测试要求的能力：
参照(i)中的方法，精密吸取1ml标准溶液至50mL量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。10uL该溶液所得坦索罗辛峰面积相当于10uL标准溶液所得坦索罗辛峰面积的1.4～2.6％。
系统运行：将5mg盐酸坦索罗辛和10mg对羟基苯甲酸丙酯溶解于20mL流动相中，向2mL该溶液中添加流动相至20mL。在上述操作条件下取10uL该溶液进样，坦索罗辛和对羟基苯甲酸丙酯以此顺序洗脱，且这些峰之间的分离度大于12。
系统重现性：在上述操作条件下，10uL标准溶液进样测试，重复操作6次，坦索罗辛峰面积的相对标准偏差不超过4.0％。
本发明一部分试验使用到的样品：本发明下文实施例1～7制备得到的7批盐酸坦索罗辛分别记为Ex1至Ex7。分别参照本发明下文实施例1～7的方法制备盐酸坦索罗辛，不同的是：步骤(1)中随碱性物质一起还添加碘化钾(其与R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与的摩尔比为1：1)、且步骤(2)中无水甲醇替换为无水乙醇，制备得到7批盐酸坦索罗辛分别记为Ex11至Ex17。分别参照本发明下文实施例1～7的方法制备盐酸坦索罗辛，不同的是：步骤(1)中随碱性物质一起还添加碘化钾(其与R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与的摩尔比为1：1)、步骤(2)中无水甲醇替换为无水乙醇、且步骤(2)的无水乙醇中含有环己烷(环己烷体积是无水乙醇体积的5～10％，参照实施例1～2的为5％环己烷，参照实施例3～5的为7.5％环己烷，参照实施例6～7的为10％环己烷)，制备得到7批盐酸坦索罗辛分别记为Ex21至Ex27。分别参照本发明下文实施例1～7的方法制备盐酸坦索罗辛，不同的是：步骤(2)中无水甲醇替换为无水乙醇、且步骤(2)的无水乙醇中含有环己烷(环己烷体积是无水乙醇体积的5～10％，参照实施例1～2的为5％环己烷，参照实施例3～5的为7.5％环己烷，参照实施例6～7的为10％环己烷)，制备得到7批盐酸坦索罗辛分别记为Ex31至Ex37。分别参照本发明下文实施例1～7的方法制备盐酸坦索罗辛，不同的是：步骤(2)的无水甲醇中含有环己烷(环己烷体积是无水甲醇体积的5～10％，参照实施例1～2的为5％环己烷，参照实施例3～5的为7.5％环己烷，参照实施例6～7的为10％环己烷)，制备得到7批盐酸坦索罗辛分别记为Ex41至Ex47。分别参照本发明下文实施例1～7的方法制备盐酸坦索罗辛，不同的是：步骤(2)中无水甲醇替换为无水乙醇，制备得到7批盐酸坦索罗辛分别记为Ex51至Ex57。经测定，Ex11至Ex17、Ex21至Ex27、Ex31至Ex37、Ex41至Ex47、Ex51至Ex57这些原料药的光学纯度与化学纯度与Ex1至Ex7基本相同。
组合物稳定性试验：一般地讲，盐酸坦索罗辛原研市售缓释胶囊制剂，首先是通过将其与微晶纤维素、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D-55)三者一起混合制成颗粒接着进行后续的制剂工艺处理，这样，药物盐酸坦索罗辛与微晶纤维素、甲基丙烯酸共聚物三者紧密接触，这些信息公开于US4772475之实施例1-7以及原研厂商在美国销售的产品(盐酸坦索罗辛)胶囊药品说明书(http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020579s029lbl.pdf)处方中有记载。盐酸坦索罗辛、微晶纤维素、甲基丙烯酸共聚物三者典型的重量比例例如是1∶100：5；其典型制法是将盐酸坦索罗辛和微晶纤维素二种粉末物料混合，在高速混合机中将甲基丙烯酸共聚物水分散液(约5％w/v)添加到前述混合粉末物料中，制成粒径大约为0.1～1.5mm颗粒。这种颗粒再通过必要的胶囊制剂工艺处理得到胶囊剂。因此，上述方法制得的盐酸坦索罗辛、微晶纤维素、甲基丙烯酸共聚物三者颗粒中主成份的稳定性可以反映制剂的稳定性。为此，本发明使用本发明上下文制得的盐酸坦索罗辛样品Ex1至Ex7、Ex11至Ex17、Ex21至Ex27、Ex31至Ex37、Ex41至Ex47、Ex51至Ex57分别用上述制粒配方和方法制备盐酸坦索罗辛与微晶纤维素、甲基丙烯酸共聚物紧密结合的颗粒，然后将所制得的颗粒密封并置45℃条件下放置4个月，测定0月和4月时颗粒中盐酸坦索罗辛含量(每100mg颗粒中盐酸坦索罗辛的mg量)，对于每批颗粒，计算4月时相对于0月时的活性成分含量百分数(4月含量除以0月含量再乘以100％所得的百分数)。结果：Ex11至Ex17、和Ex21至Ex27这些在原料药制备过程的步骤(1)中添加了KI且步骤(2)中使用无水乙醇(添加或不添加环己烷)的方法所得盐酸坦索罗辛制得的颗粒，其经45℃处理4月后活性成分含量百分数在97.8～99.7％范围内；而Ex1至Ex7、Ex31至Ex37、Ex41至Ex47、Ex51至Ex57这些在原料药制备过程的步骤(1)中未添加KI且步骤(2)中使用无水乙醇或无水乙醇甚至再添加环己烷的方法所得盐酸坦索罗辛制得的颗粒，其经45℃处理4月后活性成分含量百分数在91.2～93.6％范围内，明显低于Ex11至Ex17和Ex21至Ex27这些原料所得颗粒。由于颗粒的制备工艺相同，上述差异应归因于原料药的不同制备工艺。
盐酸坦索罗辛的熔点：测定本发明所得Ex1至Ex7、Ex11至Ex17、Ex21至Ex27、Ex31至Ex37、Ex41至Ex47、Ex51至Ex57这些盐酸坦索罗辛的熔点，均在229.5～230.5℃范围内(作为稳定性试验中的0月熔点)，显示它们与各国药典记载的一致。接着将这些原料药密封并置45℃条件下放置4个月，测定这些原料药在4月时的熔点，计算每一原料样品经此高温处理后的熔点差(0月熔点减去4月熔点所得差值)。结果显示，Ex21至Ex27、Ex31至Ex37、Ex41至Ex47这些在步骤(2)中添加环己烷(不论主要溶剂是无水乙醇还是无水甲醇)工艺所得原料药的熔点差均在-0.3～0.3℃范围内；而Ex1至Ex7、Ex11至Ex17、Ex51至Ex57这些未使用环己烷工艺所得原料药的熔点差均在0.8～1.7℃范围内。这表明，在最终成盐工艺处理的溶剂中添加少量环己烷时有利于提高原料药以熔点表征的稳定性。
实施例1
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(56g；0.2mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(49g；0.2mol)、碳酸钾(56g；0.4mol)加入到600ml水中，在85℃下，保温反应8小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用100ml水洗涤、100ml甲醇洗涤，干燥得到56.6g的R-坦索罗辛游离碱，将56gR-坦索罗辛游离碱加入到500ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至25℃，搅拌析晶10小时，过滤，100ml无水甲醇洗涤，50℃鼓风干燥后得到50.8g的R-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.91％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.032％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将50g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到400ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于65℃下，保温搅拌3小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼50ml无水甲醇洗涤，50℃鼓风干燥后得到51.2g的R-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.92％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.034％)。
实施例2
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(280g；1mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(245g；1mol)、碳酸钾(276g；2mol)加入到4200ml水中，在90℃下，保温反应7小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用500ml水洗涤、500ml甲醇洗涤，干燥得到281.8g的R-坦索罗辛游离碱，将280g的R-坦索罗辛游离碱加入到2800ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至25℃，搅拌析晶9小时，过滤，500ml无水甲醇洗涤，干燥后得到242.2g的R-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.82％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.057％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将240g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到1900ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于60℃下，保温搅拌4小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌3小时，抽滤，滤饼500ml无水甲醇洗涤，得到239g的R-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.90％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.053％)。
实施例3
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(280g；1mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(245g；1mol)、碳酸钠(212g；2mol)加入到2800ml水中，在90℃下，保温反应10小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用500ml水洗涤、500ml甲醇洗涤，干燥得到282g的R-坦索罗辛游离碱，将280g的R-坦索罗辛游离碱加入到2280ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至27℃，搅拌析晶12小时，过滤，400ml无水甲醇洗涤，干燥后得到251g的R-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.90％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.058％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将250g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到2500ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于70℃下，保温搅拌2小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌8小时，抽滤，滤饼400ml无水甲醇洗涤，得到251g的R-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.94％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.051％)。
实施例4
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(280g；1mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(245g；1mol)、碳酸氢钾(300g；3mol)加入到3360ml水中，在85℃下，保温反应12小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用600ml水洗涤、600ml甲醇洗涤，干燥得到279g的R-坦索罗辛游离碱，将R-坦索罗辛游离碱加入到2780ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至28℃，搅拌析晶10小时，过滤，500ml无水甲醇洗涤，干燥后得到233g的R-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.71％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.064％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将230g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到1840ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于67℃下，保温搅拌3小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌6小时，抽滤，滤饼300ml无水甲醇洗涤，得到234g的R-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.81％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.046％)。
实施例5
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(280g；1mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(257g；1.05mol)、碳酸氢钾(300g；3mol)加入到3360ml水中，在90℃下，保温反应12小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用500ml水洗涤、500ml甲醇洗涤，干燥得到307g的R-坦索罗辛游离碱，将300g的R-坦索罗辛游离碱加入到3000ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至25℃，搅拌析晶12小时，过滤，600ml无水甲醇洗涤，干燥后得到278g的R-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.75％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.065％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将270g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到1840ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于70℃下，保温搅拌3小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌5小时，抽滤，滤饼500ml无水甲醇洗涤，得到267g的R-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.84％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.058％)。
实施例6
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(280g；1mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(257g；1.05mol)、碳酸钾(276g；2mol)加入到2800ml水中，在85℃下，保温反应11小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用400ml水洗涤、400ml甲醇洗涤，干燥得到301g的R-坦索罗辛游离碱，将R-坦索罗辛游离碱加入到2400ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至26℃，搅拌析晶8小时，过滤，500ml无水甲醇洗涤，干燥后得到264g的R-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.90％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.073％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将260g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到2394ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于65℃下，保温搅拌4小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌7小时，抽滤，滤饼400ml无水甲醇洗涤，得到256g的R-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.83％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.085％)。
实施例7
(1)R-坦索罗辛游离碱的制备
将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(280g；1mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(257g；1.05mol)、碳酸钾(345g；2.5mol)加入到3000ml水中，在90℃下，保温反应7小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用400ml水洗涤、400ml甲醇洗涤，干燥得到293g的R-坦索罗辛游离碱，将R-坦索罗辛游离碱加入到2400ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至27℃，搅拌析晶10小时，过滤，500ml无水甲醇洗涤，干燥后得到273g的R-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.81％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.062％)。
(2)R-盐酸坦索罗辛的制备
将270g高纯度R-坦索罗辛游离碱加入到2394ml无水甲醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于67℃下，保温搅拌3小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌8小时，抽滤，滤饼500ml无水甲醇洗涤，得到262g R-盐酸坦索罗辛(HPLC纯度99.73％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.066％)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.制备盐酸坦索罗辛的方法，其包括如下步骤：
(1)将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐、邻乙氧基苯氧乙基溴、碱性物质加入到水中，在85-90℃下，保温反应6-12小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，干燥，用无水甲醇精制，得到R-坦索罗辛游离碱；
(2)将R-坦索罗辛游离碱加入无水乙醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于60-70℃下，保温搅拌2-4小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌2-10小时，抽滤，得到白色固体，干燥，得到R-盐酸坦索罗辛。
2.根据权利要求1的方法，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐、邻乙氧基苯氧乙基溴二者的摩尔比为1∶0.9～1.1，特别是1：1。
3.根据权利要求1的方法，其中所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠。
4.根据权利要求1的方法，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与碱性物质的摩尔比为1：1.5～2.5，特别是1：2。
5.根据权利要求1的方法，其中与所述碱性物质还一起还添加碘化钾；在一个实施方案中，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与碘化钾的摩尔比为1：0.9～1.1，特别是1：1。
6.根据权利要求1的方法，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐在水中的浓度为5～10％(重量/体积)。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)中所述无水乙醇中含有环己烷；在一个实施方案中，环己烷体积是无水乙醇体积的5～10％。
8.一种盐酸坦索罗辛，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐、邻乙氧基苯氧乙基溴、碱性物质加入到水中，在85-90℃下，保温反应6-12小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，干燥，用无水甲醇精制，得到R-坦索罗辛游离碱；
(2)将R-坦索罗辛游离碱加入无水乙醇中，在60-70℃下，搅拌溶解，滴加盐酸调节PH值至1-2，于60-70℃下，保温搅拌2-4小时，反应完毕后，冷至0℃，搅拌2-10小时，抽滤，得到白色固体，干燥，得到R-盐酸坦索罗辛。
9.根据权利要求8的盐酸坦索罗辛，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐、邻乙氧基苯氧乙基溴二者的摩尔比为1：0.9～1.1，特别是1：1。
10.根据权利要求8的盐酸坦索罗辛，其中：
所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠；
R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与碱性物质的摩尔比为1：1.5～2.5，特别是1：2；
与所述碱性物质还一起还添加碘化钾；R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与碘化钾的摩尔比为1：0.9～1.1，特别是1：1；
R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐在水中的浓度为5～10％(重量/体积)；和/或
步骤(2)中所述无水乙醇中含有环己烷；在一个实施方案中，环己烷体积是无水乙醇体积的5～10％。
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