CN101909629A - 结晶的(r)-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-n-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了结晶的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺及其制备方法和用途。

Description

结晶的(R)-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺
本发明提供了结晶形式的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺以及该结晶化合物的制备方法。
糖尿病以惊人的比例在全世界增长。身体产生足够量和/或有效地使用胰岛素以代谢葡萄糖的能力导致过多的不利条件。葡糖激酶在血浆葡萄糖水平调节中很重要。据认为，葡糖激酶活化剂(GK活化剂)增高身体对葡萄糖的敏感性。因此，GK活化剂被认为在高血糖、胰岛素抵抗和糖尿病，尤其II型糖尿病的治疗中是有效的。
如在WO2004/072031中所公开的，以下示例的化合物R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺(下文CPTP)可用作葡糖激酶(GK)活化剂。
Figure BPA00001183172400011
无定形CPTP可以根据在该已出版的PCT申请和WO2006/016178中所公开的工序来制备。然而，无定形游离碱形式的物理性能对于工业加工和配制为药物学上精致的药品来说是非常不理想的。该无定形游离碱显示出有限的热稳定性，必须冷藏以抑制降解。此外，该无定形游离碱材料在环境温度下是吸湿的，需要在密封容器内贮存，以最大限度减少外部引入的水分量。再有，该无定形游离碱不是自由流动粉末，而最好也只不过是表征为粘性固体，它可以截留溶剂和其它杂质，并且倾向于一起结块，防碍加工和药物配制。
这些性能限制了该无定形材料在固体口服制剂中的使用。类似地，当需要形成液体时，可能需要刚好在分配或给药之前将该无定形材料溶解或悬浮在药用稀释剂中。这些工序增加了成本并限制了某些制剂的应用性或实用性。
CPTP的酸加成盐的制备也具有挑战性，因为该化合物中的胺具有较低碱度。这将适合的酸的选择限制在酸性较强的酸，这能够引起CPTP的经时分解。CPTP的这种以及其他物理特性已经妨碍了制备可分离的、稳定的结晶材料的尝试。
对于更有效的高血糖、胰岛素抵抗和糖尿病的治疗和控制手段存在着大量的需求。此外，需要提供更稳定、更容易提纯和/或更容易配制为药品的GK活性化合物。本发明解决了这些需求，且还提供了相关优点。
在一种形式中，本发明提供了结晶形式的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其特征在于由CuKα源
Figure BPA00001183172400021
获得的X射线粉末衍射图，该图包括在下列位置的峰：a)11.5°和19.0°+/-0.1°2θ；或b)11.5°、17.1°、19.0°和26.6°+/-0.1°2θ；或c)11.5°、17.1°、19.0°、26.6°、9.4°、15.0+/-0.1°、16.5°+/-0.1°和20.7°+/-0.1°2θ。
在一种形式中，本发明提供了结晶形式的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其特征在于由CuKα源
Figure BPA00001183172400022
获得的X射线粉末衍射图，该图包括在11.5°和19.0°+/-0.1°2θ处的峰。在另一种形式中，本发明提供了R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其进一步包括在17.1°和26.6°+/-0.1°2θ处的峰和/或进一步包括在29.4°、15.0°、16.5°和20.7°+/-0.1°2θ处的峰。
在一种形式中，本发明提供了结晶形式的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其特征在于固态NMR图，所述图包括相对于金刚烷(δ＝29.5ppm)在δ172.8、49.7和43.5+/10.1ppm处的峰。在另一种形式中，本发明提供了R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其进一步包括在δ144.7和140.2+/-0.1ppm和/或δ6.5和5.6+/-0.1ppm处的峰。
在一种形式中，本发明提供了结晶形式的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其特征在于固态NMR图，该图包括相对于金刚烷(δ＝29.5ppm)在δ172.8、49.7和43.5+/10.1ppm处的峰。在另一种形式中，本发明提供了结晶形式的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其特征在于固态NMR图，该图进一步包括相对于金刚烷(δ＝29.5ppm)在δ144.7和140.2+/-0.1ppm处和/或在δ6.5和5.6+/-0.1ppm处的峰。
在另一种形式中，本发明提供结晶形式的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其特征在于以下的至少一种：a)X射线粉末衍射图，其包括由CuKα源
Figure BPA00001183172400031
获得的、在11.5°和19.0°2θ处的强峰；或b)156±3℃的使用差示扫描量热法的熔融起点；或c)固态NMR图，其包括以金刚烷(δ＝29.5ppm)为参照的、在172.8、49.7和43.5ppm处的峰。
在另一种形式中，本发明提供了R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其包括基本上纯结晶的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺。
在另一种形式中，本发明提供一种药物组合物，其包括结晶的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺和至少一种其它抗糖尿病药或抗高血糖药。
在另一种形式中，本发明提供了一种药物组合物，其在药用载体、稀释剂或赋型剂中包括根据本发明的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺。
在又一种形式中，本发明提供了根据本发明的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺在制备预防高血糖的药物中的用途。
在另一种形式中，本发明提供了根据本发明的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺在制备治疗糖尿病或高血糖的药物中的用途。
在另一种形式中，本发明提供了用于治疗的根据本发明的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺。
在另一种形式中，本发明提供用于治疗糖尿病或高血糖的根据本发明的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺。
在又一种形式中，本发明提供了预防或治疗需要治疗的包括人在内的哺乳动物的高血糖的方法。该方法包括将有效量的根据本发明的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺给药于需要治疗的患者。该患者包括需要治疗的人和非人哺乳动物。
在另一种形式中，本发明提供了治疗需要治疗的包括人在内的哺乳动物的糖尿病的方法。该方法包括给药有效量的根据本发明的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺。任选地，该方法还可以包括给药至少一种其它抗糖尿病药或抗高血糖药。
结晶的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺可以通过将无定形CPTP材料(或就地产生CPTP材料)溶解在例如但不限于是异丙醇、乙醇、乙酸乙酯的极性溶剂中，并冷却所得溶液/混合物或添加反溶剂如己烷、环己烷或庚烷等来制备。
图1是结晶CPTP的代表性XRD图的谱图。该XRD谱图如以下实验部分中所述来获得。
图2是无定形CPTP的代表性XRD图的谱图。该XRD谱图根据以下实验部分中对于结晶CPTP所述的工序来获得。
图3是结晶CPTP的代表性固态NMR图的谱图。固态NMR谱图根据以下实验部分中所述的工序来获得。
葡糖激酶在血浆葡萄糖水平调节中很重要。据认为，GK活化剂增高了身体对葡萄糖的敏感性。因此，GK活化剂在高血糖、胰岛素抵抗和糖尿病，尤其II型糖尿病的治疗中是有效的。无定形CPTP已经被证明在体外和体内GK试验中具有活性。(WO2004/072031)然而，无定形CPTP不适合于药物学上精致的药物制剂。无定形材料显示了有限的热稳定性，如由其低玻璃化转变温度(Tg(℃)：68-77℃，受热和溶剂历史的影响)所证明的；是吸湿的；并且没有提供自由流动的粉末。
已经广泛地研究了寻找更稳定且适合的形式的尝试。下表1提供了从各种不同的溶剂中结晶出无定形CPTP的尝试的代表性名单，所述溶剂包括乙醇、甲基叔丁基醚、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯，有或者没有反溶剂例如庚烷、甲苯和水。如表1所示，这些尝试未能提供结晶CPTP。
表1
用于使无定形CPTP结晶的尝试(98％HPLC纯度)
Figure BPA00001183172400051
还广泛地研究了盐形成。然而，可分离的CPTP盐的形成被CPTP的低pK(pKa1＝0.17，通过光度滴定来测定)所妨碍。下表2提供了形成结晶CPTP盐的尝试的代表性名单。
表2
盐筛选
  酸   CPTP(g)   溶剂   反溶剂   备注
  对甲苯磺酸   1   乙醇   二乙醚   在30分钟搅拌后为黄色油状残留物
  HCl气体   2   二噁烷   二乙醚   在研磨后固化的油
  4M HCl/二噁烷   0.5   二噁烷   二乙醚   油状残留物
  6M HCl/异丙醇   0.5   二噁烷/异丙醇   二乙醚   粘性的悬浮液，在空气中非常吸湿
  H2SO4，96％工业级   1   乙醇   二乙醚   黄色油状残留物
出乎意料地，现已发现，可以制备结晶CPTP。在制备碱加成盐(而不是酸加成盐)的盐筛选尝试过程中，在通过添加各种不同的碱尤其例如氢氧化钠、氢氧化钾和二乙基胺，从而形成CPTP阴离子之后，发现了最初结晶的CPTP。虽然没有鉴定碱加成盐，但白色的结晶材料从反应介质中沉淀出来。该白色结晶材料被确定为结晶的CPTP(作为游离碱)。后来大规模重复的该工序再次获得了相同的结晶CPTP。
结晶CPTP可以由无定形CPTP在适宜条件下在有或没有晶种的情况下制备。典型地，CPTP可以从单一或混合溶剂体系中结晶，所述溶剂体系通过首先将无定形CPTP溶解在极性溶剂中，然后添加反溶剂(或非极性溶剂)来制备。替代工序还可以使用反复加热和冷却周期，以改变晶粒尺寸。用于本发明的极性溶剂的实例包括，但不限于，乙酸乙酯；酮类，例如丙酮或甲乙酮(MEK)；醚类，例如甲基叔丁基醚(MTBE)。还可以使用醇类例如乙醇和异丙醇。用于本发明的典型的非极性溶剂包括烷烃和环烷烃如正庚烷或环庚烷。也可以使用烷烃的混合物例如己烷或庚烷的混合物，但不太优选。优选的溶剂包括有或者没有反溶剂的异丙醇和乙酸乙酯。另外，优选的是，溶剂体系是无水的。
典型的结晶方法可以包括将在单一或混合溶剂体系中的悬浮CPTP加热到约50℃到约70℃，其中用或者不用搅拌或超声处理来影响溶解，然后将所得溶液冷却到环境温度到约0℃的温度水平，并搅拌一段时间，以允许晶体形成。如果晶体没有形成，那么可以添加晶种。如果需要，可对溶液进行重复加热/经受冷却周期，以改变晶粒尺寸。
在一种优选的工序中，已经发现，存在于无定形CPTP中的杂质和/或水分抑制结晶。该杂质可以通过酸/碱提取、色谱法或沉淀(如果必要重复进行)在结晶之前从混合溶剂体系中除去。
在一种工序中，结晶CPTP可以通过以下步骤来制备：除去在无定形CPTP合成的提纯工序中使用的溶剂；将该无定形CPTP再溶解于温异丙醇中；然后冷却所得溶液，以进行CPTP的结晶。预先提纯的CPTP的晶种可以添加到该冷却溶液中，以促进该结晶过程。
以上结晶工序提供了基本上纯的结晶CPTP。在这里使用的术语“基本上纯”是指含有高于80％w/w的结晶CPTP，优选高于95％w/w，并且更优选高于98％w/w的结晶CPTP的组合物。
该结晶CPTP显示出比无定形CPTP优越的性能。优越的性能尤其包更好的热稳定性，化学稳定性和可加工性。结晶CPTP可以在环境温度下贮存，有少量降解或无降解。结晶CPTP具有156℃的如通过差示扫描量热法所测定的熔融起点，这使得它对于标准工业方法如研磨来说是可接受的。此外，结晶CPTP在环境温度下贮存时保持无水和不吸湿。下表3列出了结晶CPTP材料的稳定性数据。
表3
结晶CPTP稳定性总结
Figure BPA00001183172400071
Figure BPA00001183172400072
按使用手性HPLC分析的面积百分率来测定。
Figure BPA00001183172400073
所测定的总杂质是使用非手性HPLC分析的百分率。
结晶CPTP是适合于配制为药品或药物组合物的自由流动的粉末。它可以容易地配制成药物组合物如片剂、固体或凝胶填充的胶囊、粉剂、悬浮液或溶液。该药物组合物可以包括1％w/w到75％w/w，更优选的10％w/w到65％w/w的量的结晶CPTP。该组合物还可以包括一种或多种药用载体、赋型剂和稀释剂。适合于此类制剂的药用载体、赋型剂和稀释剂的非限制性例子包括下列物质：淀粉、糖、甘露醇和硅石衍生物；粘结剂例如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、海藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；加湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；阻碍溶解的试剂如链烷烃；再吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯；吸附性载体如高岭土和膨润土；以及润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁，以及固体聚乙二醇类。
优选的药物组合物包括配制为口服给药的片剂或胶囊的结晶CPTP。该片剂或胶囊可以包括每一片剂约4mg到约300mg，更优选约40mg和约260mg的量的结晶CPTP。在一个实施方案中，可以配制该片剂或胶囊，以便为患者提供持续释放的CPTP，允许每天一次或每天两次的定量给药方案。
该药物组合物以有效治疗或预防高血糖、胰岛素抵抗或糖尿病的量给药于患者。有效用于治疗患者的适当量或剂量可以由卫生保健提供者来决定。在一个实施方案中，该药物组合物能够以足以为患者提供1-20mg/kg患者/天且更优选约2.5到15mg/kg患者/天的CPTP的量给药。
本发明的结晶化合物和组合物可以与一种或多种其它抗糖尿病药或抗高血糖药组合使用。这些药剂的实例包括磺酰脲类(例如格列本脲，格列美脲，glipyride，格列甲嗪，氯磺丙脲，格列齐特，格列派特(glisoxepid)，乙酰苯磺酰环已脲，格列波脲(glibornuride)，甲苯磺丁脲，甲磺吖庚脲，磺胺丁脲，格列喹酮，格列己脲，苯磺丁脲，甲磺环己脲等)，双胍(例如二甲双胍，苯乙双胍，丁二胍等)，胰高血糖素拮抗剂(例如肽或非肽胰高血糖素拮抗剂)，葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖，米格列醇等)，胰岛素促分泌剂，胰岛素增感剂(例如曲格列酮，罗格列酮(rosiglitazone)，吡格列酮等)等；或抗肥胖药(例如西布曲明，奥利司他(orlistat)等)等。本发明的化合物和组合物和其他抗糖尿病药或抗高血糖药可在单一输送形式即单一片剂、胶囊或溶液中同时给药；在单独的输送形式中同时、按序或在不同的时期给药。
化合物CPTP可以根据在以下反应路线1中图示且在以下制备和实施例中具体说明的工序来制备。
反应路线1
Figure BPA00001183172400091
制备1.  4-(环丙基磺酰基)苯基乙醛酸乙酯
在装有机械搅拌器、温度计、氯化钙干燥管和压力平衡加料漏斗的2L三颈圆底烧瓶中添加二氯甲烷(1490mL)和氯化铝(190.0g，1.420mol)的混合物；使用盐-冰浴将所得混合物冷却到-5℃。在-5℃下经1小时滴加作为黄色悬浮液的乙基乙二酰氯酯(124.3mL，1.420mol)。将所得棕色溶液在0℃下搅拌30分钟。移走冷却浴，并在18-20℃下用2小时添加环丙基苯基硫(148.3mL，1.030mol)。(在添加4-5滴环丙基苯基硫之后，该棕色溶液变成紫色，在添加的最后10分钟，气体从反应混合物中放出。)将该反应混合物在20℃下搅拌4小时。反应混合物可以可以通过GC和TLC(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)来监测是否完成反应。通过用冰冷却，将所得反应混合物加入到10-15℃的去离子水(2L)中。分离有机相，并且用二氯甲烷(350mL)萃取水相。合并有机层，并且用500mL饱和NaHCO3洗涤合并的有机层。在减压下除去二氯甲烷，以提供231.5g(90％收率)的作为深棕色油的标题化合物。
制备2.  4-(环丙基磺酰基)苯基乙醛酸乙酯
在装有机械搅拌器、加料漏斗和温度计的2L三颈圆底烧瓶内添加4-(环丙基硫基)苯基乙醛酸乙酯(80.0g，320mmol)和二氯甲烷(640mL)的混合物。将该溶液冷却到+5℃，并在+5℃到+20℃下经1小时添加MCPBA(间氯过苯甲酸)(144.0g，640mmol)在二氯甲烷(620mL)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。反应的完成可以通过GC和TLC(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)来监测。在认为反应完成之后，在20℃下经20分钟添加1L的2M NaHCO3，在此期间，可以观察到气体放出。分离有机层和水层。用100mL的二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，并且用300mL和200mL的水按序洗涤该合并的有机层。在减压下蒸发二氯甲烷，从而提供了88.1g(97.5％收率，95％纯度，根据GC)的标题化合物。
制备3.  2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸乙酯
2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸乙酯可以如US专利7,214,681的制备23中所述来制备。
制备4.  (E)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸
在1600L反应器中添加200±5kg的去离子水、16.5±2kg的氢氧化钠，并搅拌所得混合物，以溶解固体。在溶解之后，添加255±5kg(330L)甲醇和55土2kg2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸乙酯。将所得混合物加热至65-70℃，并在保持65-70℃的温度水平的同时将该混合物搅拌1小时。此后，将该混合物冷却至30℃，对反应进行取样，以测定仍然存在的起始原料2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸乙酯的量(HPLC)。继续搅拌混合物，直到起始原料低于1％(经由HPLC测定的面积百分率)。在30-35℃下真空(0.8-0.9巴)除去溶剂(330-350L馏出物)。然后添加350±10kg的去离子水并搅拌1小时。经由过滤和/或经由离心除去所得固体三苯基膦副产物。先后用溶于50±1kg去离子水的1.5±0.1kg氢氧化钠和30土1kg去离子水按序洗涤该固体。收集含水洗液，并用二氯甲烷(2×75L)萃取。通过用370±10kg去离子水稀释的46±1kg盐酸(pH＝1)将水层酸化。用甲基叔丁基醚(MTBE)(1×360L，然后2×170L)萃取酸化的水层。将MTBE萃取物合并，并用去离子水(90±5kg)洗涤。将所得MTBE溶液加热至40-45℃，再添加活性炭(1.5±0.2kg)。在大约1小时之后，过滤出活性炭，并用25±1kgMTBE洗涤该活性炭。真空(0.8-0.9巴)脱除MTBE溶剂至大约80L的体积。在0-5℃下从溶剂中结晶出标题化合物。从甲醇中重结晶出该化合物，并真空干燥该结晶的化合物，不用加热，获得了15-20kg的标题化合物。
制备5.  (R)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸
在50L钢制高压釜内添加溶于23.8L甲醇/甲苯(5/1)的溶剂混合物中的2.9kg(E)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸。关闭高压釜，然后将高压釜惰性化(用氮气加压10次至10巴)。将该溶液在800rpm下搅拌1分钟。在单独的0.5L玻璃容器内添加0.2L甲醇/甲苯5/1溶剂混合物。通过施加三个接连的氩气/真空循环将玻璃容器惰性化。此后，在氩气下在该惰性化玻璃容器内添加6.14g[Rh(NBD)2]BF4(17.2mmol，0.21mol％，s/c＝500，其中NBD是降冰片二烯)和18.2g(αR，αR)-1，1′-双[α-(二甲基氨基)苄基]-(S，S)-，2′-双{双[3，5-双(三氟甲基)苯基]膦基}二茂铁((R)-(S)-MOD-Mandyphos，18.1mmol，0.21mol％)。(参见WO 06/161178)通过施加三个接连的氩气/真空循环，将该玻璃容器再一次惰性化。将该溶液在氩气下搅拌30分钟。在氮气下经由套管线将玻璃容器的内容物转移到高压釜内。关闭高压釜，用N2(10巴)将高压釜惰性化，再用H2(10巴)将高压釜惰性化。将高压釜内的压力设定至50巴，并检查漏出。此后，在30℃下搅拌(1000rpm)20小时的同时，在50巴H2下进行氢化。此后，停止搅拌，释放高压釜中的压力，并从反应混合物取样，以确保反应完全。从高压釜中将反应溶液卸载到100L容器中，并添加1.4kg(50w/w％)出自Engelhard的吸附剂MSA FC C-1(以前称W-HP-04-69P)。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。用大约500g赛力特硅藻土的垫料将该溶液过滤。收集滤液，并且用4L的甲醇将该赛力特硅藻土垫料洗涤两次。将甲醇洗液与滤液合并。在减压下从合并的滤液和甲醇洗液中除去溶剂，以获得标题化合物(2,299g，89％产率，86％ee)。还可以使用可供选择的催化剂吸附剂代替MSA FC C1，包括Monmorrillonit K10或Degussa Charcoal 109。
制备6. CPTP的制备
在用N2吹扫过的10L反应容器内添加二氯甲烷(2L)和DMF(54.7mL，0.709mol)，并冷却至-10℃。经15分钟缓慢添加草酰氯(60.0mL，0.709mol)。能够观察到强烈的气体放出，且形成白色悬浮液。继续搅拌该混合物，直至再也没有气体放出为止，然后将所得悬浮液冷却到-20℃。经1小时添加丙烯酸(200g0.590mol)在二氯甲烷(1L)中的悬浮液。将所得黄色溶液搅拌另外0.5小时，然后冷却至-45℃。经20分钟向该冷却溶液添加在二氯甲烷(0.25L)中的吡啶(51.0mL，0.590mol)。在将温度保持在-45℃下的同时，经1.25小时并行地添加2-氨基吡嗪(112.4g，1.180mol)在THF(1.1L)中的悬浮液和吡啶(154mL，1.770mol)在二氯甲烷(0.9L)中的溶液。此后，移走冷却浴，并将所得橙色悬浮液搅拌另外16小时。将该溶液在减压下浓缩，并按3×800mL份添加乙酸乙酯，然后在减压下除去溶剂，获得棕色油。添加乙酸乙酯(2L)和HCl水溶液(2M，2L)。分离有机相和水相，并且用乙酸乙酯(2L)萃取有机相。收集有机相，按序用水(2L)和饱和NaHSO3水溶液(2×1L)洗涤合并的有机相。水相可以用HPLC分析，以确定它是否含有附加产物。如果是这样的话，可以通过再次用附加乙酸乙酯(2L)萃取水相而获得附加量的标题化合物。收集所有有机级分，用水(1L)和盐水(1L)洗涤所收集的级分，将所得级分用Na2SO4干燥，再过滤。收集滤液，并在减压下除去溶剂，分批添加乙醇(3×0.5L)，每次在减压下除去有机溶剂，以获得棕色油状的标题化合物(248g，根据HPLC和1H NMR，96.5％纯度，84％校准收率，和＞98.0％ee)。图2是如在本制备法中所述那样制备的无定形CPTP的代表性XRD图形的谱图。
反应收率可以通过严格防止反应中的水分来改善。水分的一个来源是2-氨基吡嗪试剂。通过从甲苯中重结晶而提纯和干燥该试剂将其水含量减低至接近0％w/w。
制备7.CPTP的可供选择的制备
在用N2吹扫过的10L反应容器内添加二氯甲烷(2L)和DMF(54.7mL，0.709mol)，并冷却至-10℃。经15分钟缓慢添加草酰氯(60.0mL，0.709mol)。可以观察到强烈的气体放出，且形成了白色悬浮液。继续搅拌该混合物，直至再也没有观察到气体放出为止，然后将所得悬浮液冷却至-20℃。经1小时添加丙烯酸(200g 0.590mol)在二氯甲烷(1L)中的悬浮液。将所得黄色溶液搅拌另外0.5小时，然后冷却至-45℃。经20分钟向该冷却溶液中添加在二氯甲烷(0.25L)中的吡啶(51.0mL，0.590mol)。在将温度保持在-45℃下的同时，经1.25小时并行地添加2-氨基吡嗪(112.4g，1.180mol)在THF(1.1L)中的悬浮液和吡啶(154mL，1.770mol)在二氯甲烷(0.9L)中的溶液。此后，移走冷却浴，并将所得橙色悬浮液搅拌另外16小时。将该溶液在减压下浓缩，并按3×800mL份添加乙酸乙酯，然后在减压下除去溶剂，获得棕色油。添加乙酸乙酯(2L)和HCl水溶液(2M，2L)。分离有机相和水相，并且用乙酸乙酯(2L)萃取有机相。收集有机相，按序用水(2L)和饱和NaHSO3水溶液(2×1L)洗涤合并的有机相。水相可以用HPLC分析，以确定它是否含有附加产物。如果是这样的话，可以通过再次用附加乙酸乙酯(2L)萃取水相而获得附加量的标题化合物。收集所有有机级分，用水(1L)和盐水(1L)洗涤所收集的级分，将所得级分用Na2SO4干燥，再过滤。收集滤液，并在减压下除去溶剂，分批添加乙醇(3×0.5L)，每次在减压下除去有机溶剂，以获得棕色油状的标题化合物(248g，根据HPLC和1H NMR，96.5％纯度，84％校准收率，和＞98.0％ee)。图2是如在本制备法中所述那样制备的无定形CPTP的代表性XRD图形的谱图。
反应收率可以通过严格防止反应中的水分来改善。水分的一个来源是2-氨基吡嗪试剂。通过从甲苯中重结晶而提纯和干燥该试剂将其水含量减低至接近0％w/w。
实施例1.结晶形式的CPTP的初始制备
最初，结晶CPTP通过放大盐筛选中的有希望的命中之一(one of the promising hits from the salt screen)来进行分离，其中尝试来制备赖氨酸盐。将一定量(120.6mg)的CPTP称量到管形瓶内，然后将1mL丙酮添加到该管形瓶内。在搅拌下将该样品加热至～50℃。将等摩尔量的L-赖氨酸溶于最少的水中，再添加到CPTP溶液中。在几小时之后，将该样品冷却至～25℃。将样品在氮气流下蒸发，获得油。在超声处理下将甲乙酮(MEK，～3mL)添加到该油中，然后在～60℃下搅拌。油保留下来。在～2小时无变化之后，将样品冷却至～25℃，在环境温度下保持开盖状态。在～60℃下搅拌的同时，将乙酸乙酯(EtOAc，～3mL)添加到该油中。将该样品冷却至～25℃。将该透明溶液在氮气流下蒸发，获得了油。在超声处理下将甲基叔丁基醚(MTBE，～3mL)加入到该油中，然后在～60℃下搅拌。油保留下来。在～2小时无变化之后，将样品冷却至～25℃，在环境温度下保持开盖状态过夜，获得了固体结晶材料，其通过X射线粉末衍射被表征为结晶游离碱CPTP。
实施例2.结晶形式的CPTP的制备
在管形瓶内添加529mg的无定形CPTP，并在振荡的同时添加3×200uL乙醇(EtOH)等份试样。从样品中沉淀出白色固体。此后，添加附加的EtOH，以提供2mL的总容积。白色固体保持未溶解。将所得混合物在环境温度下搅拌几小时。通过真空过滤分离固体，基于初始无定形材料的量，获得73％收率。检查固体，结果显示为针状的晶体。这些晶体可以用作后续结晶工序的晶种。
实施例3.从乙酸乙酯和己烷中制备结晶形式的CPTP
适合于X射线衍射的单晶可以通过将大约25mg的无定形CPTP溶于2mL乙酸乙酯中，然后在室温下扩散己烷蒸气，直至在管形瓶的底部出现大的晶体来生长。
实施例4.从异丙醇中制备结晶形式的CPTP
将根据制备6的酰胺偶联反应中获得的粗材料悬浮于4体积的异丙醇中，并将该混合物加热至80℃，直到固体溶解。将该混合物缓慢冷却至20℃，以诱导结晶。或者，将该粗材料悬浮于4体积的异丙醇中，将该悬浮液加热至70℃，再缓慢将所得混合物冷却至20℃，以诱导CPTP的结晶。
实施例5.通过热循环从异丙醇中制备结晶形式的CPTP
将根据制备6的酰胺偶联反应中获得的粗材料悬浮于4体积的异丙醇中，并将该混合物加热至75℃。将该混合物缓慢冷却至40℃，以诱导结晶。将所得悬浮液再加热到65℃，再缓慢冷却到40℃。再次，将所得悬浮液再加热到60℃，再缓慢冷却到20℃。收集结晶CPTP。
实施例6CPTP
在装有架顶搅拌器、热电偶和氮气引入管线的250mL圆底烧瓶内添加(R)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸HN苄基-α-甲基苄基胺(10g，29.55mmol)、THF(100mL)和DMF(100μl)，从而获得浑浊的黄色溶液。在反应混合物上吹扫氮气几分钟。此后，在将温度保持在大约20℃的同时，将草酰氯添加到该混合物中。在大约1小时之后，分析反应混合物，以确定是否完全形成了CPTP的酰氯。在装有架顶搅拌器、热电偶和氮气引入管线的第二个250mL圆底烧瓶内添加2-氨基吡嗪(3.09g，32.5mmol)、THF(50mL)和吡啶(24mL)。分析该溶液的水。水含量应该优选在0.03％以下。如果需要，添加4A分子筛以从该溶液中除去水。当溶液充分干燥时，把125附加漏斗加到该圆底烧瓶上，在该漏斗中添加CPTP酰氯溶液。在将反应混合物保持在20℃的同时，将该CPTP酰氯溶液滴加到第二圆底烧瓶内，以获得黄色淤浆。过滤该淤浆，收集透明滤液。用HCl水溶液(1M，50mL)将该滤液洗涤三次。然后用饱和NaHCO3(50mL)水溶液洗涤该滤液。在真空下脱除溶剂，以获得橙色油。将该橙色油再溶于EtOAc 100mL中。如果水层在所得混合物中可见，则在真空下除去EtOAc。根据需要进行重复，直到残留物被EtOAc(100mL，40℃)溶解而提供透明而均匀的溶液。如果需要，过滤出任何固体。将CPTP的晶种接种到40℃温EtOAc溶液中。在搅拌下冷却混合物，从而使标题化合物结晶。可以从母液中回收附加的结晶CPTP。(产量：7g，16.85mmol，56.8％)
X射线粉末衍射
X射线粉末衍射分析用装有在40kV和50mA下操作的CuKα源
Figure BPA00001183172400151
的D4 Endeaver衍射仪来进行。样品从3°2θ到40°2θ扫描，具有0.009°2θ的步长和≥1.5sec/步的扫描速率。样品偏移误差使用NIST标准SRM675(在8.8°2θ处的标准峰)来校正。结晶学领域中公知的是，对于任何给定晶形，衍射峰的相对强度可以由于诸如晶体形态和习性之类的因素所导致的优选取向而改变。在存在优选取向的效应的情况下，峰强度改变，但多形晶的特征峰位置没有改变。例如参见美国药典#23，国家处方集#18，第1843-1844页，1995。此外，在结晶学领域中还公知的是，对于任何给定晶形而言，峰的角位置(angular peak position)可以轻微改变。例如，峰位置可以由于分析样品的温度的改变而移位，即样品位移。在该情况下，±0.3，优选0.2，更优选0.12θ的峰位置可变性将考虑到这些潜在的变化，而不妨碍所指定的晶形的明确鉴定。
晶形可以根据有区别的峰(以度°2θ为单位)-通常是更突出的峰-的任意独特组合来确认。结晶CPTP以具有在11.5°和19.0°的2θ值处的有区别的峰的X射线粉末衍射图为特征。公知且被认可的文献中的探测晶形的方法是“Fink”方法，例如参见Bigelow，W.和Smith，J.V.(1965).ASTM Spec.Tech.Publ.STP，372，54-89。Fink方法使用四个最强的谱线用于初始探测，随后是下四个最强谱线。在这里使用的术语“强峰”是指在谱中所观察到的在基线上大于5％，优选大于10％的峰。按照Fink方法，基于峰强度以及10个峰位置，R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺的所需晶形可以通过在11.5+/-0.1°、17.1°+/-0.1°、19.0°+/-0.1°和26.6°+/-0.1°2θ处的峰的存在来确定；其中该图形由铜辐射源获得。所需的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺结晶形式的存在可以进一步通过在9.4°+/-0.1°、15.0+/-0.1°、16.5°+/-0.1°和20.7°+/-0.1°2θ处的附加峰来确认；其中该图形由铜辐射源来获得。图1中示出了可使用上述工序获得的CPTP的X射线粉末衍射图案的代表性实例。下表4是上述X射线粉末衍射分析中观测到的14个峰的列表。
表4
X射线粉末衍射(CuKα辐射源，
Figure BPA00001183172400161
)结晶CPTP的峰
  2θ角度(±0.1°)   强度(％)
  9.4   36
  11.5   87
  12.5   26
  15.0   38
  16.5   38
  17.1   51
  18.4   15
  19.0   100
  20.7   31
  21.9   19
  23.4   21
  23.8   25
  24.8   20
  26.6   63
固态NMR
13C交叉极化/魔角旋转(CP/MAS)NMR(固态NMR或SSNMR)谱使用在100.622MHz的碳频率下运转且装有Bruker 4mm双共振探针(K299552)的Bruker Avance II 400MHz NMR谱仪获得。TOSS边带抑制与应用SPINAL64去耦(95.4瓦)和RAMP100形H-核CP脉冲的交叉极化一起使用。采集参数如下所示：3.0μs的90°质子射频(r.f.)脉冲宽度，接触时间是3.0ms，25s的脉冲重复时间，10kHz的MAS频率，30kHz的谱宽，采集时间是34ms，且扫描数为2187。化学位移以单独实验中的金刚烷(δ＝29.5ppm)为参照。图3中提供了结晶CPTP的代表性固态NMR谱图。结晶CPTP的固态NMR的代表性共振包括：172.8、148.1、144.7、143.1、140.2、138.1、133.0、130.7、128.2、126.0、69.3、68.7、49.7、43.5、35.2、34.3、32.1、31.5、6.5和5.6ppm的化学位移。

Claims (15)

1.结晶形式的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其特征在于由CuKα源
Figure FPA00001183172300011
获得的X射线粉末衍射图，该图包括在11.5°和19.0°+/-0.1°2θ处的峰。
2.根据权利要求1的结晶形式的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其特征在于由CuKα源
Figure FPA00001183172300012
获得的X射线粉末衍射图，该图进一步包括在17.1°和26.6°+/-0.1°2θ处的峰。
3.根据权利要求1或2的结晶形式的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其特征在于由CuKα源
Figure FPA00001183172300013
获得的X射线粉末衍射图，该图进一步包括在29.4°、15.0、16.5°和20.7°+/-0.1°2θ处的峰。
4.结晶形式的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其特征在于固态NMR图，该图包括以金刚烷(δ＝29.5ppm)为参照的、位于δ172.8、49.7和43.5+/10.1ppm处的峰。
5.根据权利要求4的结晶形式的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其特征在于固态NMR图，该图进一步包括以金刚烷(δ＝29.5ppm)为参照的、位于δ144.7和140.2+/-0.1ppm处的峰。
6.根据权利要求4或5的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其特征在于固态NMR图，该图进一步包括以金刚烷(δ＝29.5ppm)为参照的、位于δ6.5和5.6+/-0.1ppm处的峰。
7.结晶形式的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其特征在于下列的至少一种：
a)X射线粉末衍射图，其包括由CuKα源
Figure FPA00001183172300014
获得的、在11.5°和19.0°+/-0.1°2θ处的强峰；或
b)156±3℃的使用差示扫描量热法的熔融起点；或
c)固态NMR图，其包括以金刚烷(δ＝29.5ppm)为参照的、在δ172.8、49.7和43.5+/10.1ppm处的峰。
8.R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其包括基本上纯的根据权利要求1-7的任一项的结晶R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺。
9.R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，其包括高于95％的根据权利要求1-8的任一项的结晶R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺。
10.药物组合物，其包括根据权利要求1-8的任一项的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺和至少一种其它抗糖尿病药或抗高血糖药。
11.药物组合物，其包括根据权利要求1-8的任一项的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺和至少一种药用载体、稀释剂或赋型剂。
12.根据权利要求1-8的任一项的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺在制备预防高血糖的药物中的用途。
13.根据权利要求1-8的任一项的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺在制备治疗糖尿病或高血糖的药物中的用途。
14.用于治疗的根据权利要求1-8的任一项的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺。
15.用于治疗糖尿病或高血糖的根据权利要求1-8的任一项的R-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺。
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