RU2419605C2 - Синтез оптически чистого (r)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида - Google Patents

Синтез оптически чистого (r)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида Download PDF

Info

Publication number
RU2419605C2
RU2419605C2 RU2006127298/04A RU2006127298A RU2419605C2 RU 2419605 C2 RU2419605 C2 RU 2419605C2 RU 2006127298/04 A RU2006127298/04 A RU 2006127298/04A RU 2006127298 A RU2006127298 A RU 2006127298A RU 2419605 C2 RU2419605 C2 RU 2419605C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
protected
tamsulosin
amino
methoxy
alanine
Prior art date
Application number
RU2006127298/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006127298A (ru
Inventor
Барбара МОХАР (SI)
Барбара Мохар
Original Assignee
Лек Фармасьютиклз Д.Д.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лек Фармасьютиклз Д.Д. filed Critical Лек Фармасьютиклз Д.Д.
Publication of RU2006127298A publication Critical patent/RU2006127298A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2419605C2 publication Critical patent/RU2419605C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C07C303/04—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups
    • C07C303/08—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups by reaction with halogenosulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида. Способ осуществляют из D-аланина и метоксибензола через реакцию Фриделя-Крафтса, и через (R)-1-(4-метокси-3-сульфамоилфенил)-2-трифторацетиламинопропан в качестве промежуточного продукта. Способ включает следующие стадии: (a) защиту аминогруппы D-аланина, (b) реакцию полученного защищенного по атому N D-аланина с метоксибензолом с получением соответствующего защищенного по аминогруппе 4'-метокси-2-аминопропиофенола, (c) полное восстановление оксогруппы образовавшегося защищенного по аминогруппе 4'-метокси-2-аминопропиофенола с получением соответствующего защищенного по аминогруппе 1-(4-метоксифенил)пропан-2-амина, (d) хлорсульфонирование полученного защищенного по аминогруппе 1-(4-метоксифенил)пропан-2-амина и последующий аммонолиз образовавшейся хлорсульфонильной группы, и (е) удаление защитной группы аминогруппы. Изобретение также относится к способу получения тамсулозина или тамсулозин гидрохлорида, включающий стадии от (а) до (е), стадию о-этоксифеноксиэтилирования аминогруппы (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензола и, при необходимости, стадию обработки полученного тамсулозина раствором HCl. Технический результата - повышение оптической чистоты (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида. 3 н. и 9 з.п. ф-лы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида из D-аланина и метоксибензола через реакцию Фриделя-Крафтса. Точнее, настоящее изобретение относится к новому способу получения тамсулозина.
Уровень техники
Тамсулозин является фармацевтически активным веществом из группы антагонистов α1-адренергических рецепторов, которые применяются для лечения функциональных нарушений предстательной железы. Химическое название тамсулозина - (R)-5-(2-((2-(2-этоксифенокси)этил)амино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид (формула 1) и он относится к группам бензолсульфонамидов и сульфамоилфенетиламинов.
Figure 00000001
Тамсулозин имеется в продаже в форме гидрохлорида чистого (R)-энантиомера и применяется для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В настоящем изобретении термин "тамсулозин" означает соединение формулы (1) в форме гидрохлорида, а соединение в несолевой форме называется основанием тамсулозина.
Постоянно необходимо получение фармацевтически активных веществ, обладающих качеством, пригодным для включения в готовое лекарственное средство возможно более технологически простым и экономичным способом. Тамсулозин является хиральной молекулой и его (R)-энантиомер применяется в качестве терапевтически активного вещества. Получение оптически чистого соединения, обладающего минимальным содержанием нежелательного (S)-изомера, является трудной технической задачей, которую относительно затруднительно решить, поскольку энантиомеры невозможно разделить с помощью обычных химических методик и способов разделения.
Тамсулозин можно получить в соответствии с основополагающим патентом ЕР 34432, в содержащихся в котором примерах раскрыто проводимое сначала получение рацемата, который затем очищается с помощью хроматографии на колонке на хиральной матрице с получением энантиомеров.
В заявках на патенты WO 03/37850 и WO 03/37851 раскрыто альтернативное получение тамсулозина путем синтеза кристаллического рацемического основания тамсулозина, которое необходимо очистить с помощью дорогостоящей камфор-5-сульфоновой кислоты. В WO 03/37850 явно описано такое выделение полученного рацемического основания тамсулозина, однако на последней стадии всегда существует опасность того, что хиральное разделение не будет полным и будет получен продукт с большим содержанием противоположного энантиомера.
В CZ 290708 раскрыт способ разделения рацемического тамсулозина с использованием кислоты.
Для исключения такого разделения необходимо получить оптически чистый (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид (2).
Figure 00000002
(R)-5-(2-Аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид (2) известен в данной области техники как ключевой промежуточный продукт при синтезе тамсулозина. Способы синтеза (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида (2) уже описаны в предшествующем уровне техники. Например:
В US 5447958 раскрыт синтез соединения (2). Исходным веществом является (-)-2-(п-метоксифенил)-1-метилэтиламин, но его синтез не раскрыт.
В ЕР 380144 раскрыт синтез соединения (2), начиная с восстановительного аминирования 5-ацетонил-2-метоксибензолсульфонамида с помощью R(+)α-метилбензиламина с последующим гидрогенезисом. Синтез 5-ацетонил-2-метоксибензолсульфонамида не раскрыт.
В СА 1282077 наряду с другими способами также раскрыт синтез соединения (2) с использованием (R)(-)-2-(п-метоксифенил)-1-метилэтиламина в качестве исходного вещества, но способ получения последнего не указан.
Поэтому необходимо разработать альтернативные способы более прямого получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида, которые не требуют оптического разделения промежуточных продуктов, позволяют упростить промышленное получение этого продукта и тем самым снизить производственные затраты.
Краткое содержание изобретения
Настоящее изобретение относится к новому и прямому способу получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида из D-аланина и метоксибензола через реакцию Фриделя-Крафтса.
Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, исключает серьезные недостатки, связанные с указанными выше способами: сложный синтез, дорогие реагенты и исходные вещества, оптическое разделение промежуточных продуктов и/или выделение энантиомера тамсулозина после заключительной стадии способа.
Подробное описание изобретения
Реакция Фриделя-Крафтса известна в данной области техники. Например, Nordlander et al. показали, что хиральные N-трифторацетилзамещенные аминокислоты вступают в реакцию Фриделя-Крафтса с бензолом и метоксибензолом (J. Org. Chem., 50 (1985), 3481). Кроме того, сообщают, что реакция Фриделя-Крафтса ароматических соединений с защищенным по атому N аланилхлоридом является способом получения гомохиральных катинонов (М. Osorio-Olivares et al., Tetrahedron: Asymmetry, 14 (2003), 1473). Однако реакция Фриделя-Крафтса D-аланина с метоксибензолом не была раскрыта в предшествующем уровне техники.
Согласно изобретению неожиданно было обнаружено, что с использованием минимального количества стадий можно синтезировать (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид из D-аланина и метоксибензола посредством реакций, при которых не происходит рацемизация асимметрического центра. Таким образом можно получить (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид, обладающий оптической и химической чистотой, пригодными для получения тамсулозина, предназначенного для любого фармацевтического применения.
Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида из D-аланина и метоксибензола через реакцию Фриделя-Крафтса.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида, включающему следующие стадии:
a) защиту аминогруппы D-аланина,
b) реакцию полученного защищенного по атому N D-аланина с метоксибензолом с получением соответствующего защищенного по аминогруппе 4'-метокси-2-аминопропиофенола,
c) полное восстановление оксогруппы образовавшегося защищенного по аминогруппе 4'-метокси-2-аминопропиофенола с получением соответствующего защищенного по аминогруппе 1-(4-метоксифенил)пропан-2-амина,
d) хлорсульфонирование полученного защищенного по аминогруппе 1-(4-метоксифенил)пропан-2-амина и последующий аммонолиз образовавшейся хлорсульфонильной группы и
e) удаление защитной группы аминогруппы.
D-Аланин является простым исходным веществом, имеющимся в продаже в больших количествах по умеренной цене и обладающим высокой оптической чистотой.
Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, дает возможность выполнить синтез (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида (2) путем использования простого сырья, такого как D-аланин и метоксибензол, без рацемизации. Таким образом, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является прямым, не требует каких-либо специальных условий для обеспечения энантиоселективного синтеза и/или разделения энантиомеров, при котором имеется опасность того, что оно будет неполным, что приведет к продукту, обладающему слишком низким энантиомерным избытком и не являющемуся оптически чистым продуктом, соответственно. Поэтому необходимо выбрать реакции, при которых не происходит рацемизация по асимметрическому атому углерода, что приводит к оптически чистому продукту, который можно применять для синтеза фармацевтически активного вещества тамсулозина.
В соответствии со стадией (а) D-аланин защищают с помощью любой защитной группы аминогруппы (X), хорошо известной и обычно использующейся в химии пептидов, при условии, что указанная защитная группа не допускает рацемизации асимметрического центра D-аланина путем превращения в оксазолидинон на последующей стадии способа (схема 1). Например, подходящие защитные группы аминогруппы выбираются из группы, включающей трифторацетил; алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, флуоренилметилоксикарбонил; фталимид. Предпочтительной защитной группой аминогруппы является трифторацетильная группа.
Затем защищенный по аминогруппе D-аланин превращают в кислотно-активированный защищенный по аминогруппе D-аланин с помощью кислотно-активирующего реагента. Указанная кислотно-активирующая группа может представлять собой хлорангидрид, ангидрид кислоты или любую другую кислотно-активирующую группу, хорошо известную в синтезе пептидов. Например, подходящие кислотно-активирующие реагенты выбираются из группы, включающей хлорангидрид или ангидрид, предпочтительно - ангидриды кислот. Более предпочтительными кислотно-активирующими реагентами для получения (R)-(N-трифторацетил)пропионилхлорида являются оксалилхлорид и тионилхлорид. Наиболее предпочтительным является тионилхлорид.
Кислотно-активированный защищенный по аминогруппе D-аланин можно выделить и как таковой направить на следующую стадию реакции (b) или можно направить на следующую стадию реакции (b) в растворе, без выделения. Метиленхлорид является растворителем, подходящим и для образования кислотно-активированного защищенного по аминогруппе D-аланина, и для реакции Фриделя-Крафтса, так что образовавшийся кислотно-активированный защищенный по аминогруппе D-аланин можно направить непосредственно на следующую стадию (реакцию Фриделя-Крафтса).
Метоксибензол, также называющийся анизолом, имеется в продаже. Метоксибензол является достаточно активированным для электрофильного замещения типа Фриделя-Крафтса, чтобы обеспечить мягкую реакцию с кислотно-активированным защищенным по аминогруппе D-аланином. При проведении реакции Фриделя-Крафтса в соответствии со стадией (b) предпочтительно прибавлять кислоту Льюиса. Подходящая кислота Льюиса выбирается из группы, включающей соединения алюминия, железа(III), олова(IV), висмута, бора и соли других переходных металлов или лантанидов.
При реакции Фриделя-Крафтса между анизолом и кислотно-активированным защищенным по аминогруппе D-аланином замещение может протекать в пара-положении (в положении 4 относительно метоксигруппы) или в орто-положении (в положении 2 относительно метоксигруппы) с учетом активации для электрофильного замещения. Мы обнаружили, что в этой реакции более предпочтительным является пара-положение. Соотношение количеств орто- и пара-замещенных продуктов зависит от условий проведения реакции, растворителей и, прежде всего, от типа кислоты Льюиса. Доля орто-замещенного продукта во всем количестве замещенных продуктов составляет от 15 до 30%, если в качестве кислоты Льюиса используется АlСl3, FеСl3, TiCl4 или трифлат висмута при добавлении или без добавления вспомогательного лиганда, нитрометана. Реакцию проводят при температурах от примерно 0 до примерно 45°С, предпочтительно - примерно при 20-25°С. Оптимальный выход достигается при использовании хлорида алюминия при комнатной температуре, где термин "оптимальный" означает, что учитывается диапазон конверсии, доля пара-замещенного продукта и отсутствие рацемизации по асимметрическому атому углерода.
Оксогруппу пропионфенонового промежуточного продукта, полученного по реакции Фриделя-Крафтса, можно восстановить в соответствии со стадией (с) путем полного восстановления в метиленовую группу. Предпочтительными восстановительными реагентами являются гидриды кремния в виде полиалкилгидроксисиланов или алкилсиланов. Предпочтительно использовать триэтилсилан. Защищенный по атому N (R)-(4-метоксифенил)пропан-2-амин получают на стадии (с).
В соответствии со стадией (d) защищенный по атому N (R)-(4-метоксифенил)пропан-2-амин хлорсульфонируют хлорсульфоновой кислотой, при котором электрофильное замещение в основном протекает по положению 2 относительно метоксигруппы. Хлорсульфонирование в соответствии со стадией (d) можно провести в самом реагенте или его можно разбавить. Для указанной реакции предпочтительно использовать тионилхлорид. Полученный сульфонилхлорид после этого превращают в сульфонамид с помощью аммиака, предпочтительно - водного раствора аммиака.
Искомое соединение, (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид, получают удалением защитной группы аминогруппы в соответствии со стадией (e). Это удаление защитной группы можно провести по любой обычной методике, хорошо известной в данной области техники, такой как описана в публикации T.W.Greene and P.G.Wuts in "Protective groups in organic synthesis", 2nd Edition. Например, удаление трифторацетильной группы можно провести или в кислой среде, например, разбавленной хлористо-водородной кислоте, или в щелочной среде, например, путем гидролиза карбонатом калия в спирте, предпочтительно - в метаноле, более предпочтительно - в водном растворе метанола.
(R)-5-(2-Аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид, полученный согласно настоящему изобретению, является подходящим сырьем для получения тамсулозина, поскольку с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с использованием хиральной колонки можно обнаружить не более 0,3% нежелательного (S)-изомера. При использовании известного способа основание тамсулозина превращается в тамсулозина гидрохлорид, который пригоден для любого фармацевтического применения.
Предпочтительный способ, предлагаемый в настоящем изобретении, приводящий к превосходным результатам при синтезе (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида, представлен на схеме 2.
В предпочтительном варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает дополнительную стадию, на которой тамсулозин получают после о-этоксифеноксиэтилирования аминогруппы (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида. Эта последующая стадия раскрыта в данной области техники, например, в ЕР 380144 и в US 5447958. Затем тамсулозина гидрохлорид можно получить путем обработки тамсулозина этанольным раствором НСl.
Настоящее изобретение также относится к (R)-5-(2-аминопропил)-2-метокси-бензолсульфонамиду, полученному способом получения, раскрытым ранее.
Настоящее изобретение также относится к тамсулозину или тамсулозину гидрохлориду, полученному из (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида, полученного способом получения, раскрытым ранее.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида для синтеза тамсулозина, характеризующемуся тем, что (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид получают способом получения, раскрытым ранее.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к следующим новым промежуточным продуктам:
(R)-1-(4-метокси-3-сульфамоилфенил)-2-трифторацетиламинопропану,
(R)-1-(4-метокси-3-сульфамоилфенил)-2-трифторацетиламино-1-пропанону.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей тамсулозин или тамсулозина гидрохлорид, для которой тамсулозин получен из (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида, полученного способом получения, раскрытым ранее.
Примеры
Настоящее изобретение более подробно описано и разъяснено с помощью приведенных ниже примеров. Однако следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается этими примерами и что без отклонения от объема настоящего изобретения в него могут быть внесены различные изменения и модификации.
Пример 1
Синтез N-(трифторацетил)-D-аланина
К смеси D-аланина (20,00 г; 0,224 моль) и триэтиламина (31,3 мл; 0,224 моль) в абсолютном метаноле (100 мл) прибавляют этилтрифторацетат (33,4 мл; 0,280 моль) и перемешивают при комнатной температуре для гомогенизации смеси (примерно 1 день). Раствор концентрируют в роторном испарителе (35°С; 16 мм рт.ст.) и затем растворяют в смеси ТГФ (тетрагидрофуран)/вода (1:1; 140 мл). Прибавляют кислый ионообменник Dowex 50W-X8 (100 г), перемешивают в течение 10 мин, фильтруют и повторно концентрируют в роторном испарителе (35°С; 16 мм рт.ст.). Остаток возгоняют (80°С; 0,05 мм рт.ст.). Получают чистый продукт в виде бесцветных кристаллов (33,50 г; 80,8%).
Пример 2
Синтез (R)-N-(трифторацетил)-α-амино-4'-метоксипропиофенона
К смеси N-(трифторацетил)-D-аланина (10,00 г; 0,054 моль) и пиридина (100 мкл) в CH2Cl2 (100 мл) при комнатной температуре по каплям прибавляют тионилхлорид (4,1 мл; 0,057 моль) и затем перемешивают в течение 7 ч при 45°С. Прибавляют анизол (7,0 мл; 0,065 моль) и раствор охлаждают на бане со льдом. Порциями прибавляют АlСl3 (7,92 г; 0,059 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакцию останавливают путем прибавления холодного 1 М НСl (150 мл) и льда (100 мл). Органическую фазу промывают с помощью 1 М НСl (2×100 мл), водой (2×100 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (2×100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. К остатку при перемешивании прибавляют гептан (35 мл). Образовавшийся пара-продукт отфильтровывают и промывают гептаном (2×25 мл). Получают белые иглообразные кристаллы: 4,80 г (выход 32,3%); >99% энантиомерный избыток;
Figure 00000003
- 40,4;
Figure 00000004
- 47,0 (с 1,0; МеОН), содержание орто-продукта 1-2%, температура плавления 110-114°С, 1Н-ЯМР (CDCl3): 1,52 (d, 3Н, СН3; J=7,2 Гц); 3,91 (s, 3Н, МеО); 5,47 (m, 1Н, CH); 7,00 (m, 2H, Н-2,6); 7,64 (широкий s, 1Н, NНСОСF3); 7,97 (m, 2H, Н-3,5).
Дополнительная порция кристаллов образуется из фильтрата и их отфильтровывают и промывают петролейным эфиром (2×15 мл): 1,4 г; орто: пара = 1:1.
Пример 3
Синтез (R)-N-(трифторацетил)-α-амино-4'-метоксипропиофенона
К охлажденной (0°С) смеси D-N-(трифторацетил)аланина (1,00 г; 5,4 ммоль) и пиридина (1 капля) в СН2Сl2 (20 мл) по каплям прибавляют оксалилхлорид (0,50 мл; 5,7 ммоль) и затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Прибавляют нитрометан (330 мг; 5,4 ммоль) и анизол (0,7 мл; 6,5 ммоль) и раствор охлаждают на бане со льдом. Порциями прибавляют АlСl3 (0,79 г; 5,9 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакцию останавливают путем прибавления холодного 1 M HCl (15 мл) и льда (10 мл). Органическую фазу промывают с помощью 1 M HCl (2×10 мл), водой (2×10 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (2×10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. К остатку при перемешивании прибавляют петролейный эфир (2,5 мл). Образовавшийся пара-продукт отфильтровывают и промывают петролейным эфиром (2×2,5 мл). Получают белые иглообразные кристаллы: 330 мг, энантиомерный избыток >99%.
Пример 4
Синтез (R)-N-(трифторацетил)-α-амино-4'-метоксипропиофенона
К смеси D-N-(трифторацетил)аланина (1,0 г; 5,4 ммоль) и пиридина (5,0 мкл) в СН2Сl2 (10 мл) при комнатной температуре по каплям прибавляют тионилхлорид (0,41 мл; 5,7 ммоль) и затем перемешивают в течение 5 ч при 45°С. Прибавляют нитрометан (330 мг; 5,4 ммоль) и анизол (0,7 мл; 6,5 ммоль) и раствор охлаждают на бане со льдом. Порциями прибавляют FеСl3 (0,96 г; 5,9 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию останавливают путем прибавления холодного 1 М HCl (15 мл) и льда (10 мл). Органическую фазу промывают с помощью 1 М HCl (2×10 мл), водой (2×10 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (2×10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. К остатку при перемешивании прибавляют петролейный эфир (2,5 мл). Образовавшийся пара-продукт отфильтровывают и промывают петролейным эфиром (2×2,5 мл). Получают белые иглообразные кристаллы: 405 мг, энантиомерный избыток >99%.
Пример 5
Синтез (R)-N-(трифторацетил)-α-амино-4'-метоксипропиофенона
К смеси D-N-(трифторацетил)аланина (10,0 г; 0,054 ммоль) и пиридина (50 мкл) в CH2Cl2 (100 мл) при комнатной температуре по каплям прибавляют тионилхлорид (4,1 мл; 0,057 моль) и затем перемешивают в течение 5 ч при 45°С. Прибавляют анизол (7,0 мл; 0,065 моль) и раствор охлаждают на бане со льдом. Порциями прибавляют TiCl4 (32,1 г; 0,135 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакцию останавливают путем прибавления холодного 1 М НСl (150 мл) и льда (100 мл). Органическую фазу промывают с помощью 1 М НСl (2×100 мл), водой (2×100 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (2×100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. К остатку при перемешивании прибавляют петролейный эфир (25 мл). Образовавшийся пара-продукт отфильтровывают и промывают петролейным эфиром (2×25 мл). Получают белые иглообразные кристаллы: 0,6 г, энантиомерный избыток >99%.
Пример 6
Синтез (R)-2-(N-(трифторацетил)амино)-1-(4'-метоксифенил)пропана
К смеси (R)-2-N-(трифторацетил)-α-амино-4'-метоксипропиофенона (7,5 г; 27,2 ммоль) в СF3СО2Н (21 мл; 273 ммоль) по каплям прибавляют триэтилсилан (13,5 мл; 81,8 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Затем смесь выливают на лед (40 мл) и нейтрализуют с помощью 4 н. NaOH. Продукт экстрагируют с помощью EtOAc (3×20 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Остаток промывают гептаном (3×30 мл) и сушат. Получают белые бесцветные кристаллы: 6,78 г; энантиомерный избыток >99%;
Figure 00000005
+15,0 (с 1,0; МеОН); температура плавления 100-102°С, 1Н-ЯМР (СDСl3): 1,21 (d, 3Н, СН3; J=6,6 Гц); 2,79 (m, 2H, CH2); 3,80 (s, 3Н, ОМе); 4,25 (m, 1H, СН); 6,05 (широкий s, 1H, NHCOCF3); 6,86 (m, 2H, H-3,5); 7,08 (m, 2H, H-2,6).
Пример 7
Синтез (R)-2-(N(трифторацетил)амино)-1-(4'-метокси-3'-сульфамоил)-фенилпропана
К охлажденному (-10°С) раствору (R)-2-(N-(трифторацетил)амино)-1-(4'-метокси)фенилпропана (5,00 г; 19,1 ммоль) в SOСl2 (4,2 мл; 57,4 ммоль) по каплям прибавляют СlSO3Н (2,5 мл; 38,2 ммоль). Смесь медленно нагревают до 40°С и перемешивают при такой же температуре в течение 3 ч. Получают вязкую смесь коричнево-красного цвета, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют по каплям к охлажденному (0°С) 28% водному раствору аммиака (30 мл) и ацетона (15 мл). После завершения прибавления смесь перемешивают в течение 10 мин и затем ацетон выпаривают. Образовавшийся в виде белого осадка продукт отфильтровывают, промывают водой (2×20 мл), сушат и затем промывают с помощью i-Pr2O (40 мл): белый порошок; 6,13 г; выход 94%.
Figure 00000006
-5,0 (с 1,0; МеОН); температура плавления 171-173°С, 1Н-ЯМР (ДМСО(диметилсульфоксид)-d6): 1,14 (d, 3Н, СН3; J=6,6 Гц); 2,76 (m, 2H, СН2); 3,87 (s, 3Н, ОМе); 4,00 (m, 1Н, CH); 7,01 (br s, 2H, SO2NH2); 7,12 (d, 1H, H-5; J=8,4 Гц); 7,38 (dd, 1H, H-6; J=8,4 и 2,1 Гц); 7,58 (d, 1H, H-2; J=2,1 Гц); 9,34 (широкий d, 1H, NHCOCF3; J=8,1 Гц).
Пример 8
Синтез (R)-2-амино-1-(4'-метокси-3'-сульфамоил)фенилпропана
K2СО3 (13 г; 94 ммоль) и воду (5 мл) прибавляют к раствору R-2-(N-(трифторацетил)амино)-1-(4'-метокси-3'-сульфамоил)фенилпропана (4,00 г; 11,75 ммоль) в МеОН (80 мл). Смесь нагревают в течение 8 ч при температуре кипения и выпаривают. К остатку прибавляют воду (20 мл) и перемешивают в течение ночи. Образовавшийся в виде белого осадка продукт отфильтровывают, промывают водой (2×5 мл) и сушат; получают слабоокрашенный белый порошок, 2,65 г; 94% выход, по данным Н-ЯМР чистота составляет более 97%. Продукт перекристаллизовывают из i-PrOH (45 мл): получают слабоокрашенный белый порошок; 2,55 г; выход 89%, по данным 1Н-ЯМР чистота составляет >98%,
Figure 00000007
-17,8 (с 1,0, МеОН); температура плавления 168-170°С; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 0,94 (d, 3Н, СН3; J=6,3 Гц); 2,51 (m, перекрывается с ДМСО, СН2); 2,94 (m, 1H, CH); 3,87 (s, 3H, ОМе); 7,11 (d, 1H, H-5; J=8,4 Гц); 7,36 (dd, 1H, H-6; J=8,4 и 2,0 Гц); 7,36 (d, 1H, H-2; J=2,0 Гц).
Пример 9
Синтез 5-(2-(2-(2-этоксифенокси)-этиламино)-пропил)-2-метоксибензол-сульфонамидгидрохлорида (тамсулозина)
(R)-2-(N-(Трифторацетил)амино)-1-(4'-метокси-3'-сульфамоил)фенилпропан (10 г), 2-(о-этоксифенокси)этилбромид (19 г) и МеОН (170 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 43 ч. МеОН выпаривают в вакууме в роторном испарителе при 60°С. К остатку прибавляют 170 мл воды, 130 мл этилацетата и при охлаждении и перемешивании 16 г 50% NaOH. Если обе фазы непрозрачны, то прибавляют NaOH до осветления. После разделения фаз водную фазу экстрагируют с помощью 2×100 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают с помощью 2×130 мл воды и выпаривают в вакууме в роторном испарителе при 60°С. Полученное неочищенное основание тамсулозина все еще содержит большой избыток 2-(2-этоксифенокси)этилбромида. Его растворяют в 100 мл EtOH и при охлаждении и перемешивании прибавляют 7 мл этанольного раствора НСl (примерно 300 мг НСl/мл). При охлаждении (0°С) перемешивают в течение 4 ч и образовавшийся неочищенный тамсулозин в виде гидрохлорида удаляют центрифугированием, промывают с помощью 20 мл холодного EtOH и сушат в вакууме при 40°С и получают 7,0 г продукта.
Figure 00000008
Х = защитная группа аминогруппы, описанная выше.
Figure 00000009

Claims (12)

1. Способ получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида, характеризующийся тем, что он осуществляется из D-аланина и метоксибензола через реакцию Фриделя-Крафтса, и через (R)-1-(4-метокси-3-сульфамоилфенил)-2-трифторацетиламинопропан в качестве промежуточного продукта и включает следующие стадии:
a) защиту аминогруппы D-аланина,
b) реакцию полученного защищенного по атому N D-аланина с метоксибензолом с получением соответствующего защищенного по аминогруппе 4'-метокси-2-аминопропиофенола,
c) полное восстановление оксогруппы образовавшегося защищенного по аминогруппе 4'-метокси-2-аминопропиофенола с получением соответствующего защищенного по аминогруппе 1-(4-метоксифенил)пропан-2-амина,
d) хлорсульфонирование полученного защищенного по аминогруппе 1-(4-метоксифенил)пропан-2-амина и последующий аммонолиз образовавшейся хлорсульфонильной группы, и
e) удаление защитной группы аминогруппы.
2. Способ по п.1, в котором указанная защита на стадии (a) проводится с помощью этилтрифторацетата.
3. Способ по п.1, в котором на стадии (b) прибавляют кислоту Льюиса.
4. Способ по п.3, в котором указанная кислота Льюиса представляет собой соль висмута, титана, железа (III) или алюминия.
5. Способ по п.4, в котором указанная кислота Льюиса представляет собой хлорид железа (III).
6. Способ по п.4, в котором указанная кислота Льюиса представляет собой хлорид алюминия.
7. Способ по п.1, в котором стадия (с) проводится с использованием триэтилсилана в качестве восстановительного реагента.
8. Способ по п.1, в котором стадия (d) проводится с использованием хлорсульфоновой кислоты в качестве хлорсульфонирующего реагента.
9. Способ по п.1, в котором реагентом для аммонолиза хлорсульфонильной группы является водный раствор аммиака.
10. Способ по п.1, в котором удаление защитной группы на стадии (е) проводится с помощью карбоната калия.
11. Способ получения тамсулозина или тамсулозин гидрохлорида, включающий стадии от (а) до (е) по пп.1-10 и стадию, на которой тамсулозин получают после о-этоксифеноксиэтилирования аминогруппы (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензола и, при необходимости, путем обработки полученного тамсулозина, раствором HCl, получают тамсулозин гидрохлорид.
12. (R)-1-(4-Метокси-3-сульфамоилфенил)-2-трифторацетиламинопропан.
RU2006127298/04A 2003-12-29 2004-12-27 Синтез оптически чистого (r)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида RU2419605C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200300320A SI21655A (sl) 2003-12-29 2003-12-29 Sinteza optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida
SIP-200300320 2003-12-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006127298A RU2006127298A (ru) 2008-02-10
RU2419605C2 true RU2419605C2 (ru) 2011-05-27

Family

ID=34738130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006127298/04A RU2419605C2 (ru) 2003-12-29 2004-12-27 Синтез оптически чистого (r)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7538246B2 (ru)
EP (1) EP1704140B1 (ru)
JP (1) JP4695095B2 (ru)
CN (1) CN1902165B (ru)
AT (1) ATE502007T1 (ru)
AU (1) AU2004309314B2 (ru)
BR (1) BRPI0418219A (ru)
CA (1) CA2549604C (ru)
DE (1) DE602004031879D1 (ru)
RU (1) RU2419605C2 (ru)
SI (2) SI21655A (ru)
WO (1) WO2005063701A1 (ru)
ZA (1) ZA200604812B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101284807B (zh) * 2008-06-11 2010-12-08 药源药物化学（上海）有限公司 盐酸坦索罗辛的制备方法
CN102898336B (zh) * 2012-10-16 2013-11-27 北京悦康科创医药科技有限公司 一种盐酸坦索罗辛的制备方法
EP3181545B1 (en) * 2014-09-16 2023-11-01 Shionogi & Co., Ltd. Process for the preparation of ospemifene
US10472312B2 (en) 2016-03-15 2019-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing phenoxyethanol derivative
CN110156643A (zh) * 2019-06-24 2019-08-23 新乡市锦源化工有限公司 一种对乙酰氨基苯磺酰氯高效催化制备方法
CN113582947B (zh) * 2021-09-07 2023-06-20 南开大学 一种脱除胺的磺酰基保护的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3860647A (en) * 1973-08-20 1975-01-14 Smithkline Corp {60 -Aminomethyl-4-hydroxy-3-sulfamyl-benzyl alcohols and 4-hydroxy-3-sulfamyl phenethylamines
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
JPS62114952A (ja) * 1985-11-13 1987-05-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換フエネチルアミン誘導体の製造法
JP2696363B2 (ja) * 1988-02-19 1998-01-14 北陸製薬株式会社 フェノキシエチルアミン誘導体
CZ20013848A3 (cs) 2001-10-25 2003-05-14 Léčiva, A.S. Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEILING QI et al.: "Determination of the enantiomers of tamsulosin hydrochloride and its synthetic intermediates by chiral liquid chromatography", CHROMATOGRAPHY, 2004, vol.59, no.3/4, pp.251-254. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200604812B (en) 2007-09-26
EP1704140A1 (en) 2006-09-27
WO2005063701A1 (en) 2005-07-14
DE602004031879D1 (en) 2011-04-28
SI21655A (sl) 2005-06-30
RU2006127298A (ru) 2008-02-10
AU2004309314A1 (en) 2005-07-14
ATE502007T1 (de) 2011-04-15
CA2549604A1 (en) 2005-07-14
JP4695095B2 (ja) 2011-06-08
BRPI0418219A (pt) 2007-04-27
CN1902165B (zh) 2010-06-16
JP2007517796A (ja) 2007-07-05
CN1902165A (zh) 2007-01-24
SI1704140T1 (sl) 2011-10-28
US7538246B2 (en) 2009-05-26
AU2004309314B2 (en) 2011-09-01
US20070155989A1 (en) 2007-07-05
CA2549604C (en) 2012-09-18
EP1704140B1 (en) 2011-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ZA200604812B (en) Synthesis of optically pure (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzenesulphonamide
US9944599B2 (en) Processes for the preparation of beta-aminosulfone compounds
US11091442B2 (en) Fluorosulfonyl-containing compound, intermediate thereof, preparation method therefor and use thereof
JP2818763B2 (ja) Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物
EP1828110B1 (en) Process for the preparation of tamsulosin and intermediates thereof
ZA200604240B (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical purity
JPH11100358A (ja) α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステル及びその製造法
JPH0567140B2 (ru)
CN100371320C (zh) S-芳基-半胱氨酸及其衍生物的制备方法
MXPA06007482A (en) Synthesis of optically pure (r)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzenesulphonamide
US7619116B2 (en) Intermediates for the synthesis of (R)-tamsulosin and of its pharmaceutically acceptable salts and process for their preparation
JP2003534314A (ja) ビフェニル化合物の製造方法
US8273918B2 (en) Process for preparing tamsulosin hydrochloride
WO2001060795A1 (fr) Procedes pour preparer des derives d'aminoacides a activite optique
JPH09295962A (ja) ２，２−ジ置換−エタンスルホン酸誘導体およびその塩
Shi et al. A new procedure for the synthesis of 2-[(4-dodecyloxyphenyl) sulfonyl] butanoic acid
MXPA06007477A (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical
JPS62240651A (ja) 光学活性１−置換−２−アミノプロパンの製法
MX2007008525A (es) Metodo de produccion de compuestos de ciclohexan eter opticamente activos.
JPS62187446A (ja) 新規なプロピオン酸誘導体及びその製法
JPS6128667B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141228