MX2007008525A - Metodo de produccion de compuestos de ciclohexan eter opticamente activos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con un metodo sintetico industrial de un compuesto de ciclohexan eter opticamente activo (IIIa) o una sal del mismo, el cual es util como un agente farmaceutico, y un intermediario util para el metodo de produccion de la presente invencion. El metodo de produccion de la presente invencion es como se muestra mas adelante: donde cada simbolo es como se define en la especificacion. De acuerdo al metodo de produccion de la presente invencion, puede proporcionarse un suministro eficiente y estable de un compuesto de ciclohexan eter opticamente activo (IIIa) en un alto rendimiento a un costo mas bajo. Por lo tanto, un compuesto de ciclohexan eter opticamente activo (IIIa) extremadamente util como un agente farmaceutico puede ser proporcionado por un metodo altamente ventajoso desde el punto de vista industrial.

Description

MÉTODO DE PRODUCCIÓN DE COMPUESTOS DE CICLOHEXAN ÉTER ÓPTICAMENTE ACTIVOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con un método de producción industrial de un compuesto de ciclohexan éter ópticamente activo.

TÉCNICA ANTECEDENTE Un compuesto representado por la fórmula (Illa) en la especificación es descrito en las WO2004 /099137 y WO2004/098525, tiene una acción que controla el canal iónico y es útil como un agente de profilaxis y/o terapéutico para varias enfermedades como la arritmia (arritmia atrial, arritmia ventricular), fibrilación (fibrilación atrial, fibrilación ventricular), palpitación (papitación atrial, palpitación ventricular) y asi sucesivamente. En la WO2004/099137 , por ejemplo, el compuesto A es producido a partir de un material inicial fácilmente disponible de acuerdo a la ruta mostrada a continuación en el Esquema de Reacción 1.

Esquema de Reacción 1 En la ruta mencionada anteriormente, el compuesto (5R) es producido haciendo reaccionar el compuesto (4R) con cloruro de metansulfonilo para convertir el grupo OH a grupo cloro y haciendo reaccionar el compuesto resultante con 3, 4-dimetoxifenetil alcohol (DMPE) en presencia de hidruro de sodio. Este compuesto (5R) es una mezcla trans debido a dos átomos de carbono asimétricos sobre el anillo de ciciohexano e incluye dos tipos de diastereómeros (5RRR y 5SSR) (ca. 1:1). De este modo, la resolución óptica es efectuada en el siguiente paso para dar una sola forma ópticamente activa (5RRR), la cual es sometida a desbencilación para dar el compuesto A. Sin embargo, puesto que esta resolución óptica es efectuada por CLAP, es necesario un solvente en grandes cantidades, y la eficiencia de la separación es pobre debido a que el procesamiento toma tiempo etc., imponiendo de este modo muchos problemas en términos de costos y suministro como un método de producción industrial. Además, no pudieron ser alcanzados resultados satisfactorios por cristalización en la resolución óptica del compuesto (5R) cuando los inventores de la presente estudiaron la resolución óptica. Además, puesto que la DMPE es cara, la resolución óptica después de la reacción con DMPE conduce, de manera problemática a altos costos. Además, aproximadamente la mitad del compuesto (5R) obtenido a través de los 5 pasos del material inicial no puede ser utilizado para la síntesis del compuesto A, lo cual a su vez incrementa el costo. Relacionadas con los compuestos de trans-2-ciclica moc clohexanol, se encontraron dos técnicas anteriores. En J. Medicinal Chemistry, 1217, 32 (1989), se describe que es usado ácido di-p-toluoil-L-tartárico como un agente de resolución óptica para el trans-2-(4-fenilpiperidmo) ciclohexanol en la cristalización fraccionada por formación de sal. El trans-2-(4-fenilpiperidmo) ciclohexanol tiene dos átomos de carbono asimétricos sobre el anillo de ciclohexano, pero el sustituyente del anillo de ciclohexano es piperidino en lugar de pirrolidmilo . En Tetrahedron Asymmetry, 10, 2307-2310 (1999), se describe que el trans- ( + )-2-(pirrolidmil ) ciclohexanol fue resuelto ópticamente usando 1, 1' -b?-2-naftol quiral y ácido bórico como agentes de resolución óptica, por otro lado, se describe que la resolución óptica del compuesto usando ácido tartárico y ácido bmaftilfosfórico no obtiene resultados exitosos. El trans- (±) -2- (pirrolidmil) ciclohexanol también tiene dos átomos de carbono asimétricos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención ha sido producida como resultado de estudios intensivos de un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (Illa), incluyendo el compuesto A, útil como un agente farmacéutico, el cual permite el suministro más eficiente y estable en un alto rendimiento a un costo más bajo. Los inventores de la presente han encontrado que un suministro más eficiente y estable de un compuesto representado por la fórmula (Illa) en un alto rendimiento y a un costo más bajo es proporcionado efectuando la resolución óptica sin usar CLAP (preferiblemente cristalización, de manera más preferible por cristalización fraccionada por formación de sal) y efectuando la resolución óptica antes de la reacción con un reactivo como DMPE, lo cual a su vez permite la producción de un compuesto representado por la fórmula (Illa) incluyendo el compuesto A, por un método altamente ventajoso desde el punto de vista industrial. Además, los inventores de la presente han encontrado que, por racemización, otro compuesto ópticamente activo, el cual es un diastereómero del compuesto ópticamente activo objetivo obtenido por resolución óptica es convertido a una mezcla trans, el cual es un compuesto antes de la resolución óptica, y la mezcla trans resultante puede ser sometida a resolución óptica nuevamente, por lo que puede ser producido un compuesto representado por la fórmula (Illa), incluyendo el compuesto A, por un método capaz de reducir el costo aún más.

En consecuencia, la presente invención proporciona lo siguiente. (1) Un método de producción de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (Illa): donde R es un grupo aril alquilo inferior opcionalmente sustituido (aqui posteriormente también referido como compuesto (Illa)), o una sal del mismo, el cual comprende someter un compuesto representado por la fórmula (I), el cual es una mezcla trans: donde R es un grupo hidroxi opcionalmente protegido (aqui posteriormente también referido como compuesto (I)), o una sal del mismo, para la resolución óptica (preferiblemente por cristalización, de manera más preferible por cristalización fraccionada de formación de sal) para dar un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (la) : donde R1 es como se definió anteriormente (aqui posteriormente también será referido como compuesto (la)), o una sal del mismo, hacer reaccionar el compuesto resultante o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula (II) : X-R2 donde R2 es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente (aqui posteriormente también será referido como compuesto (II)), para dar un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula ( III ) : donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente (aqui posteriormente también será referido como compuesto (III)), o una sal del mismo, y entonces eliminar cuando R1 es un grupo hidroxi protegido, el grupo protector de hidroxilo del compuesto resultante o una sal del mismo. (2) Un método de producción de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (III) donde R1 es un grupo hidroxi opcionalmente protegido, y R2 es un grupo aril alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, el cual comprende someter un compuesto representado por la fórmula (I), el cual es una mezcla trans: donde R1 es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, para la resolución óptica (preferiblemente por cristalización, de manera más preferible por cristalización fraccionada por formación de sal) para dar un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula donde R1 es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, y entonces hacer reaccionar el compuesto resultante o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula (II) : X-R2 donde R2 es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente. (3) Un método de producción de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (la): donde R1 es un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, o una sal del mismo, el cual comprende someter un compuesto representado por la fórmula (I), el cual es una mezcla trans: donde R1 es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, para la resolución óptica (preferiblemente por cristalización, de manera más preferible por cristalización fraccionada por formación de sal). (4) Un método de producción de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (Illa): R" donde R' es un grupo aril alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (la): donde R1 es un grupo hidroxi opcionalmente protegido, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (II) : X-R2 donde R2 es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente, para dar un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente, o una sal del mismo, y entonces eliminar, cuando R1 es un grupo hidroxi protegido, el grupo protector de hidroxilo del compuesto resultante o una sal del mismo. (5) Un método de producción de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (III): donde droxi opcionalmente protegido, y R2 es un grupo aril alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (la): donde R1 es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (II): X-R2 donde R2 es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente. (6) Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (I), el cual es una mezcla trans : donde R1 es un grupo hidroxi opcionalmente protegido, o una sal del mismo, el cual comprende someter un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula donde R1 es como se definió anteriormente, (aqui posteriormente también será referido como compuesto (Ib)), o una sal del mismo, para una racemización. (7) El método de producción de cualquiera de (1) a (3) mencionados anteriormente, donde el compuesto es representado por la fórmula (I), el cual es una mezcla trans : donde R1 es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, se obtiene por el método de producción (6) anteriormente mencionado. (8) Un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (la): donde R es un grupo hidroxi opcionalmente protegido, o una sal del mismo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica de CLAP cuando fue confirmada la presencia de la sal de aziridinio (el pico de 9.71 min) y compuesto de 1-cloro (el pico de 12.79 min) por CLAP en el paso de racemización del Ejemplo 4. La Figura 2 es una gráfica de CLAP cuando se confirmó la desaparición de la sal de aziridinio y compuesto de 1-cloro por CLAP en el paso de racemización del Ejemplo 4. El pico de 10.17 min representó la presencia del compuesto ( 1 ) .

MEJOR MODO PARA REALIZAR LA INVENCIÓN La presente invención es explicada con detalle en lo siguiente. En la presente invención, cada grupo es definido como sigue. El término "inferior" significa que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se especifique otra cosa. Como el grupo protector de hidroxilo del "grupo hidroxi" opcionalmente protegido para R1, uno adecuado puede encontrarse en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, Inc., 3ra Edición) , el contenido de la cual se incorpora aqui como referencia, como fenil alquilo (inferior) que tenga opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados (por ejemplo, bencilo, 4-metoxibencilo, tritilo etc.), fenilcarbonilo que tenga opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados (por ejemplo, benzoilo, 4-metoxibenzoilo etc.), sililo trisustituido [por ejemplo, alquilsililo inferior (por ejemplo trimetilsililo, terbutildimetilsililo, etc.) y similares], tetrahidropiranilo y similares. Como el "arilo" del "grupo aril alquilo inferior opcionalmente sustituido para R2, pueden mencionarse arilo de Cß-io como fenilo, naftilo, pentalenilo y similares, de los cuales el fenilo es particularmente preferible. El "grupo alquilo inferior" del "grupo aril alquilo inferior opcionalmente sustituido" para R2 puede ser una cadena lineal o ramificada. Como ejemplos específicos preferibles, pueden ser mencionados metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, 1-butilo, isobutilo, terbutilo, sec-butilo, 1-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, ter-pentilo, metilbutilo, 1 , 1-dimetilpropilo, 1-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1, 1-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo y similares. El "grupo aril alquilo inferior" del grupo alquil arilo inferior opcionalmente sustituido" para R2 está opcionalmente sustituido por uno más sustituyentes, y como el sustituyente el grupo alquilo inferior, grupo alquenilo inferior, grupo alquinilo inferior, grupo cicloalquilo (inferior), grupo cicloalquenilo (inferior), grupo cicloalquil (inferior) alquilo inferior, grupo arilo, grupo aril alquilo inferior, grupo halo alquilo (inferior), grupo alcoxi inferior, grupo ariloxi, grupo hidroxi, grupo hidroxi protegido (preferiblemente el grupo hidroxi protegido es descrito en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" anteriormente mencionadas), grupo mono- o di-alquilamino inferior, grupo alquil inferior-carbonilo, grupo alcoxi inferior-carbonilo y similares pueden ser mencionados. De esos, el "grupo alcoxi inferior" es preferible. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse al metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares, y el metoxi es particularmente preferible. R2 es preferiblemente el grupo aril alquilo inferior sustituido por dos grupos alcoxi inferiores, y el grupo fenil alquilo inferior sustituido por dos grupos alcoxi inferiores es más preferible, y el grupo dimetoxifeniletilo es particularmente preferible, y el grupo 3-4-dimetoxifeniletilo es el más preferible. Como el "grupo saliente" para X, pueden ser mencionados grupos salientes convencionalmente conocidos, como un átomo de halógeno (átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) , el grupo metansulfoniloxi, el grupo p-toluensulfoniloxi y similares, y NH donde X1 es un átomo de halógeno, y similares pueden ser mencionados. De esos, NH es preferible, y NH es particularmente preferible. Como compuesto (I), el cual es el material inicial en el método de producción de la presente invención, es preferible, y por lo tanto, como el compuesto objetivo (Illa), el compuesto A, es decir, es preferible. El método de producción de la presente invención es ahora explicado en lo siguiente.

El método de producción de la presente invención comprende la siguiente ruta racemizacion. paso 4 una sal del mismo + (mezcla tra o una sal del mismo o una sal del mismo o una sal del mismo o una sal del mismo donde cada símbolo es como se definió anteriormente .

Paso 1 (resolución óptica) En este paso, el compuesto ópticamente activo (la) (forma RR) o una sal del mismo puede ser sometido produciendo el compuesto (I) , el cual es una mezcla trans, o una sal del mismo a resolución óptica. Con respecto al anillo de ciciohexano en el compuesto (I), el átomo de carbono al que el grupo OH está unido y el átomo de carbono al que el grupo pirrolidinilo está unido son ambos átomos de carbono asimétricos, y el grupo OH y el grupo pirrolidinilo están en la posición trans entre si. El compuesto (I) es una mezcla de forma RR (compuesto (la)) y forma SS (compuesto (Ib)), donde la relación de mezclado de los mismos no está particularmente limitada. El método de resolución óptica empleado en este paso preferiblemente comprende cristalización, de manera más preferible, comprende cristalización fraccionada formando una sal con un agente de resolución óptica, en este caso, la sal resultante puede ser convertida a una forma libre de la misma por neutralización. • Como el agente de resolución óptica a ser usado en este paso, se usa uno adecuado para el compuesto (I) y la cantidad del mismo a ser usado es generalmente de 0.5 a 2 equivalentes con relación a 1 equivalente de compuesto (I) o una sal del mismo. El solvente a ser usado en el paso es uno que no tiene influencia adversa sobre la resolución óptica, y puede ser usado un solvente adecuado para el compuesto (I) y un agente de resolución óptica. Por ejemplo, pueden ser mencionados esteres como el acetato de etilo, acetato de metilo y similares; éteres como el dietil éter, tetrahidrofurano y similares; hidrocarburos como el tolueno y similares; hidrocarburos halogenados como el cloroformo, diclorometano y similares; alcoholes como el metanol, etanol, alcohol isopropilico y similares; agua y similares. Esos solventes son usados solos o en combinación. Además, aunque las condiciones (temperatura de reacción, etc.) para la resolución óptica son también aquéllas adecuadas para el compuesto (I) y el agente de resolución óptica, la resolución óptica generalmente es efectuada bajo enfriamiento o calentamiento. Como el agente de resolución óptica, preferiblemente se usa ácido di-p-toluoil-L-tartárico, y como el solvente entonces, el acetato de etilo es preferible. Cuando ese agente de resolución óptica y solvente son usados, y la forma RR con alta pureza es cristalizada preferiblemente como compuesto (la), y la recristalización cuando sea necesario puede dar lugar al compuesto ópticamente activo que tiene una alta pureza de hasta aproximadamente 99% o más. La neutralización se lleva a cabo agregando, en un solvente, una base a un cristal después de la cristalización fraccionada.

Como la base a ser usada para la neutralización, pueden ser mencionadas bases inorgánicas y bases orgánicas, por ejemplo, hidróxido, carbonato y bicarbonato de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio, etc.) metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio, calcio, etc.), de los mismos, trialquilaminas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.). De esas, las bases inorgánicas son preferibles, el hidróxido, carbonato y bicarbonato de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio, etc.) son más preferibles, y el hidróxido de sodio es particularmente preferible . Como el solvente a ser usado para la neutralización, puede ser usado un solvente adecuado para un cristal después de la cristalización fraccionada. Por ejemplo, pueden ser mencionados esteres como el acetato de etilo, acetato de metilo y similares; éteres como el dietil éter, tetrahidrofurano y similares; hidrocarburos como el tolueno y similares; hidrocarburos halogenados como el cloroformo, diclorometano y similares; alcoholes como el metanol, etanol, y alcohol isopropilico y similares; agua y similares. Esos solventes son usados solos o en combinación . El compuesto (I) puede ser producido de acuerdo a un método conocido per se, como el método descrito en la WO2004/099137 o un método análogo a éste.

Paso 2 (eterificación) En este paso, el compuesto ópticamente activo (III) o una sal del mismo, puede ser producido haciendo reaccionar el compuesto ópticamente activo (la) o una sal del mismo obtenida en el Paso 1 con el compuesto (II) representado por X-R2. Como compuesto (II), puede ser usado un compuesto que tenga un grupo adecuado para la reacción con el compuesto (la), es usado preferiblemente un compuesto (II) donde el grupo saliente X es NH donde X1 es como se definió anteriormente (trihaloacetimidato) , preferiblemente un átomo de cloro (tricloroacetimidato) . La cantidad de compuesto (II) a ser usada es generalmente 1-2 mol con relación a 1 mol de compuesto (la) o una sal del mismo. El solvente a ser usado en el paso es uno que no tiene influencia adversa sobre la reacción y puede ser usado un solvente adecuado para el compuesto (la) o una sal del mismo y el compuesto (II). Por ejemplo, pueden ser mencionados esteres como el acetato de etilo, acetato de metilo y similares; éteres como el dietil éter, tetrahidrofurano y similares; hidrocarburos como el benceno, tolueno y similares; hidrocarburos halogenados como el cloroformo, diclorometano y similares; dimetíl sulfóxido y similares. Esos solventes son usados solos o en combinación. De esos, los hidrocarburos como el benceno, tolueno y similares son particularmente preferibles. Este paso es efectuado generalmente usando una cantidad catalítica de un ácido de Le is (por ejemplo, BF3-OEt2, TMSOTf (trifluorometansulfonato de trimetilsililo) etc.). Cuando el compuesto (II) es un trihaloacetimidato, la reactividad fina puede ser proporcionada mediante el uso de un acido orgánico fuerte como el ácido trifluorometansulfónico y similares. La cantidad de ácido orgánico fuerte a ser usada es preferiblemente de 1 a 2 mol, de manera particularmente preferible de 1.1 a 1.6 mol, con relación a 1 mol del compuesto (la) o una sal del mismo. La temperatura de reacción en este caso es, de manera preferible, de 0 a 50°C, y el tiempo de reacción es preferiblemente de 0.5 a 10 hr. En este paso, la configuración esférica del compuesto (la) o una sal del mismo se retiene puesto que este reside en el compuesto obtenido (III) o una sal del mismo. Cuando el compuesto (la) se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo de la misma manera que los métodos convencionales, no puede retenerse la configuración esférica. El compuesto (II) es producido de acuerdo a un método conocido per se, y cuando, por ejemplo, el compuesto (II) es tricloroacetimidato, este puede ser producido de acuerdo a un método descrito en Chem. Rev. 1993, 93, 1503-1531; Tetrahedron Letters 1996, 37, 1481-1484 o métodos análogos a éste.

Paso 3 (desprotección) En este paso, el compuesto (Illa) o una sal del mismo puede ser producido eliminando el grupo protector de hidroxi del compuesto (III) o una sal del mismo. La desprotección mencionada anteriormente se lleva a cabo de acuerdo a un método convencional, como la hidrólisis, reducción y similares. La hidrólisis se lleva a cabo preferiblemente en presencia de base o ácido como ácido de Lewis y similares. Como base preferible, pueden ser mencionadas bases inorgánicas y bases orgánicas, por ejemplo, hidróxido, carbonato y bicarbonato de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio, etc.), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio, calcio, etc), de los mismos trialquilaminas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.) . Como ácido preferible, pueden ser mencionados ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.) y ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.). La cantidad de base o ácido a ser usada es, de manera general, de 0.5 a 100 mol en relación a 1 mol de compuesto (III) o una sal del mismo. El solvente a ser usado para la hidrólisis es un solvente que no tiene influencia adversa sobre la reacción y puede ser usado un solvente adecuado para el compuesto (III) o una sal del mismo. Por ejemplo, pueden ser mencionados agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y similares. Esos solventes son usados solos o en combinación. Como el agente reductor preferible a ser usado para la reducción química, pueden ser mencionados metales (por ejemplo, estaño, zinc, hierro, etc.), y una combinación de un compuesto de metal (por ejemplo, cloruro de crome, acetato de cromo, etc) y un ácido orgánico o ácido inorgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, etc) . Como catalizador preferible para ser usado para la reducción catalítica, pueden ser mencionados catalizadores convencionales como catalizadores de platino (por ejemplo, placa de platino, esponja de platino, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino, etc) , catalizadores de paladio (por ejemplo, esponja de paladio, negro de paladio, óxido de paladio, paladio-carbono, paladio coloidal, paladio-sulfato de bario, paladio-carbonato de bario, etc) , catalizadores de niquel (por ejemplo, niquel reducido, óxido de niquel, niquel de Raney, etc.) , catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido, cobalto de Raney, etc.), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reducido, hierro de Raney, etc.), catalizadores de cobre (por ejemplo, cobre reducido, cobre de Raney, etc.) y similares. El solvente a ser usado para la reducción es un solvente que no tiene influencias adversas sobre la reacción, y puede ser usado un solvente adecuado para el compuesto (III) o una sal del mismo. En el caso de la reducción química, por ejemplo, pueden mencionarse por ejemplo, agua, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida y similares, y en el caso de la reducción catalítica, pueden ser mencionados los solventes mencionados anteriormente y otros solventes convencionales como el dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano y similares. Esos solventes son usados solos o en combinación. La temperatura de reacción para esta reducción no está particularmente limitada y la reacción se lleva a cabo generalmente bajo enfriamiento o calentamiento. Cuando el grupo protector es sililo trisustituido, la desprotección también puede ser llevada a cabo usando fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de hidrógeno, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio y similares . En este paso, la configuración esférica del compuesto (III) o sal del mismo se retiene puesto que reside en el compuesto obtenido (Illa) o una sal del mismo.

Paso 4 (racemización) La racemización es llevada a cabo, por ejemplo, por el siguiente paso o una sal del mismo o una sal del mismo con base (mezcla trans) o una sal del mismo sal de aziridinio (mezcla cis) donde cada símbolo es como se definió anteriormente . En este paso, el compuesto (I), el cual es una mezcla trans, o una sal del mismo puede ser producido sometiendo el compuesto (Ib) (forma SS) o una sal del mismo, el cual es un diastereómero del compuesto (la) (forma RR) o una sal del mismo obtenido por la resolución óptica en el Paso 1, hasta la racemización . Como un método para la racemización empleada en este paso, un método que comprende tratar el compuesto (le) o una sal del mismo obtenido convirtiendo el grupo hidroxilo del compuesto (Ib) a un grupo saliente (Xa), o un compuesto (Id) (mezcla cis) el cual es una sal de aziridinio del mismo producida durante el proceso, o una mezcla de los mismos, con una base, es preferible. Como el grupo saliente (Xa) del compuesto (le), por ejemplo, pueden mencionarse un átomo de halógeno (átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) , un grupo metansulfoniloxi, un grupo p-toluensulfoniloxi y similares. El preferido es un átomo de halógeno, y el átomo de cloro es particularmente preferible. Un paso para convertir el compuesto (Ib) o una sal del mismo al compuesto (le) o una sal del mismo, y/o un compuesto (Id) puede ser efectuado de acuerdo a un método convencionalmente conocido y, por ejemplo un método descrito en Helv. Chem. Acta, 30, 1454, (1947) o un método análogo a éste. Preferiblemente el grupo hidroxilo del compuesto (Ib) o una sal del mismo puede ser convertido a un grupo saliente (Xa) agregando haluro de metansulfonilo (preferiblemente cloruro de metansulfonilo) , o haluro de p-toluensulfonilo (preferiblemente cloruro de p-toluensulfonilo) al compuesto (Ib) o una sal del mismo en presencia de una base. Como la base a ser usada para la racemización, pueden mencionarse bases inorgánicas y bases orgánicas, como hidróxido, carbonato y bicarbonato de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio, etc) , metales alcalinotérreos, (por ejemplo, magnesio, calcio, etc.), de los mismos, trialquilaminas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.). De esas, las bases orgánicas son preferibles, las trialquilaminas son más preferibles, y la trietilamina es particularmente preferible. La cantidad de haluro de metansulfonilo o haluro de p-toluensulfonilo a ser usada es generalmente de 1 a 2 mol por 1 mol de compuesto (Ib) o una sal de los mismos. El compuesto (le) o una sal del mismo, y/o compuesto (Id) puede ser aislado, pero la mezcla de reacción después de concluir la reacción puede ser usada para el siguiente tratamiento con base sin aislamiento. Como la base para el tratamiento con base del compuesto (le) o una sal del mismo, y/o el compuesto (Id), pueden ser mencionadas bases inorgánicas y bases orgánicas, como hidróxido, carbonato y bicarbonato de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio, etc.), metales alcalinotérros (por ejemplo, magnesio, calcio, etc.), de los mismos, trialquilaminas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.). De esas, las bases inorgánicas son preferibles, el hidroxido, carbonato y bicarbonato de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio, etc.) son más preferibles, y el bicarbonato de sodio es particularmente preferible. La cantidad de base a ser usada para cada una de la racemización y el tratamiento con base es, de manera general de 0.5 a 100 mol con relación a 1 mol de compuesto (Ib) o una sal del mismo. Como el solvente a ser usado, puede ser usado un solvente que no tenga efectos adversos sobre la reacción de racemización del tratamiento con base, y un solvente adecuado para el compuesto (Ib) o una sal del mismo, compuesto (le) o una sal del mismo, y compuesto (Id) . Por ejemplo, pueden ser mencionados esteres como el acetato de etilo, metilo, etc.; éteres como el dietil éter, tetrahidrofurano etc.; hidrocarburos como el tolueno etc.; hidrocarburos halogenados como el cloroformo, diclorometano, etc.; alcoholes como el metanol, etanol, alcohol isopropilico, etc.; agua y similares. Esos solventes pueden ser usados solos o en combinación. Como ejemplo preferible, puede ser mencionada una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Como las condiciones (temperatura de reacción, etc.) de la reacción, se emplean aquéllas adecuadas para la reacción, y generalmente se emplea enfriamiento hasta su calentamiento . En los pasos 1-4, la purificación puede ser conducida cuando sea necesario por medios de purificación conocidos como la recristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina, cromatografía de líquidos de alto desempeño y similares. El compuesto puede ser identificado por análisis del espectro de RMN, análisis de espectrometría de masas, análisis del espectro IR, análisis elemental, medición del punto de fusión y similares . El compuesto (I), compuesto (la), compuesto (Ib), compuesto (le), compuesto (III) y compuesto (Illa) pueden ser convertidos a una sal del mismo con un ácido como ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares), ácidos carboxilicos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maléico, ácido tartárico y similares), ácidos sulfónicos (por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares), aminoácidos ácidos (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico y similares) y similares. El compuesto (la) : donde R1 es como se definió anteriormente, y una sal del mismo, son compuestos novedosos, intermediarios útiles para el método de producción industrialmente valioso de la presente invención del compuesto (Illa) que tiene una acción de control del canal iónico y útil como un agente para la profilaxis y/o tratamiento de varias enfermedades como la arritmia (arritmia atrial, arritmia ventricular), fibrilación (fibrilación atrial, fibrilación ventricular), palpitación (palpitación atrial, palpitación ventricular) y asi sucesivamente. El método de producción de la presente invención proporciona las siguientes ventajas en comparación con los métodos convencionales de la WO2004/099137 y similares. La resolución óptica del compuesto (I), una mezcla trans, por cristalización (preferiblemente cristalización fraccionada por formación de sal) da el compuesto ópticamente activo (la) con una alta pureza y rendimiento. Puesto que las columnas quirales como la CLAP y similares usadas en los métodos convencionales no son usadas, la resolución óptica puede ser efectuada de manera eficiente . Además, los métodos convencionales requieren resolución óptica después de la reacción con DMPE relativamente caro (compuesto (5R)), lo cual a su vez incrementa el costo. En la presente invención, puesto que la resolución óptica es efectuada antes de la reacción con un derivado reactivo (compuesto (II)) de un compuesto como la DMPE y similares, lo cual es ventajoso en términos de costos. En los Ejemplos mencionados a continuación, donde el compuesto (7) (compuesto A) es obtenido del compuesto (1), el rendimiento es aproximadamente 10% por los métodos convencionales pero de 18-23% por el método de la presente invención, es decir, que el compuesto A se obtuvo con un rendimiento aproximadamente dos veces mayor en el método de la presente invención. Por lo tanto, la presente invención proporciona el compuesto (Illa) objetivo del compuesto (I) en un alto rendimiento, y es altamente ventajoso en costo. En los métodos convencionales, aproximadamente la mitad del compuesto (4R) obtenido a través de 4 pasos no puede ser usado como material inicial del compuesto A. En la presente invención, sin embargo, otro compuesto ópticamente activo (compuesto (Ib)) el cual es el diaestereómero del compuesto (la) obtenido por resolución óptica puede ser convertido a una mezcla trans (compuesto (I)), el cual es un compuesto antes de la resolución óptica, por racemización en un paso. Por lo tanto, el compuesto (I) puede ser usado para la resolución óptica y la presente invención es aún más ventajosa en costo. Además, en los métodos convencionales, el compuesto (4R) se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo para convertir el grupo OH a grupo cloro y entonces se hace reaccionar con DMPE. Sin embargo, los inventores de la presente han encontrado que, cuando el compuesto ópticamente activo (la) se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo como en los métodos convencionales, la configuración esférica del mismo no puede ser retenida. En la presente invención por lo tanto, el compuesto (II) obtenido por la conversión del grupo OH de un compuesto como DMPE y similares a un grupo saliente altamente reactivo se hace reaccionar con el compuesto (la) y entonces el compuesto resultante (compuesto (III)) es desprotegido, por lo que se retiene la configuración esférica del compuesto (la) hasta el compuesto objetivo (Illa) .

Por lo tanto, el método de producción de la presente invención permite el suministro eficiente y estable en un alto rendimiento a un bajo costo, y es un método altamente ventajoso desde el punto de vista industrial, el cual puede proporcionar un compuesto de ciclohexan éter ópticamente activo extremadamente útil como un agente farmacéutico.

Ejemplos La presente invención es explicada con detalle en lo siguiente con referencia a los Ejemplos, los cuales no deben constituirse como limitantes.

Ejemplo 1 Síntesis de 1/2 di-p-toluoil-L-tartrato de (IR, 2R) -2- [ (3R) -3-benciloxi-l-pirrol?dinil3 ciclohexanol (compuesto (2)) (1 ) (2) donde Bn es un grupo bencilo. Se agregó 2- [ ( 3R) -3-Benc?lox?-l-p?rrol?d?n?l [ ciclohexanol (compuesto (1), mezcla trans) (112.0 g, pureza del 81.1%) a acetato de etilo (2240 ml ) , y la mezcla fue disuelta a 25-28°C. A esta se agregó ácido di-p-toluoil-L-tartárico (78.6 g) y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante aproximadamente 5 hr (los cristales precipitaron durante el transcurso) , enfriada a 0-10°C y agitada durante la noche a la misma temperatura. Los cristales precipitados fueron recolectados por filtración y lavados con acetato de etilo (336 ml ) enfriado de antemano. Los cristales obtenidos fueron secados al vacio para dar cristales crudos de 1/2 di-p-toluoil-L-tartrato de (1R,2R)-2- [ ( 3R) -3-benciloxi-l-pirrolidinil ] ciclohexanol (80.4 g, rendimiento 90%). Los cristales crudos (80.0 g) y agua (70 ml) fueron agregados a alcohol isopropilico (352 ml) y la mezcla fue calentada a aproximadamente 50CC para disolver la mezcla. Después de la confirmación de la disolución, la mezcla fue enfriada hasta aproximadamente 30°C. Después de la confirmación de la precipitación de cristales, la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante aproximadamente 1.5 hr, enfriada a 0-10°C y agitada durante aproximadamente 3 hr. Los cristales fueron recolectados por filtración y lavados con acetato de etilo (288 ml ) enfriado de antemano. Los cristales obtenidos fueron secados al vacío para dar 1/2 di-p-toluoil-L-tartrato de ( IR, 2R) -2- [ ( 3R) -3-benciloxi-1-pirrolidinil ] ciclohexanol (compuesto (2)) (64.3 g, rendimiento del 100%, sobre la base de la pureza del 41.0%). compuesto (2 ) : EM: m/z 276 (M-ácido 1/2 di-p-toluoil-L-tartárico + H)+ :H RMN (400MHz, DMSOd6) : d 1.18-1.29 (4H, m) , 1.59-1.65 (2H, m) , 1.85 ( 3H, m) , 2.00 (1H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.59-3.49 (6H, m) , 4.13 (1H, m) , 4.44 (2H, s), 5.58 (1H, s) , 7.27 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.29-7.37 ( 5H, m) , 7.79 (2H, d, J=8.2Hz) Ejemplo 2 Síntesis de (3R) -3-benciloxi-l-{ (1R,2R) -2- [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etoxi] ciclohexil pirrolidina (compuesto (5)) (2) (3) (5) donde Bn es como se definió anteriormente. Se agregó 1/2 di-p-toluoil-L-tartrato de (1R,2R)-2- [ (3R) -3-benciloxi-l-pirrolidinil ] ciclohexanol (compuesto (2)) (20.0 g, pureza de 100%) a una solución mezclada de tolueno (400 ml) y agua (100 ml) y la mezcla fue suspendida a 26°C. Se agregó por goteo solución acuosa de hidróxido de sodio al 24% (7.8 g) para disolver los cristales. Después de la confirmación de la disolución, la mezcla fue repartida y la capa orgánica fue lavada dos veces con agua (200 ml) . La capa orgánica fue concentrada hasta 200 ml bajo presión reducida para dar una solución de (lR,2R)-2-[ (3R) -3-benciloxi-l-pirrolidinil]ciclohexanol (compuesto (3)). Se agregó 3, 4-Dimetoxifenetil-N-tricloro-acetimidato (compuesto (4)) (27.9 g) a la solución mencionada anteriormente, y la mezcla fue enfriada hasta aproximadamente 5°C y se agregó por goteo ácido trifluorometansulfónico (10.3 g) a no más de 25°C. Después de completar la adición por goteo, la mezcla se hizo reaccionar a 24-25°C durante aproximadamente 6 hr. Después de completar la reacción, se agregó alcohol isopropílico (40 ml ) y la mezcla fue agitada durante aproximadamente 30 min. Posteriormente, se agregó agua (100 ml ) y la mezcla fue repartida. La capa orgánica fue lavada dos veces con bicarbonato de sodio acuoso 8% (100 ml ) . La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida para dar un aceite.

Este aceite fue purificado por cromatografía en columna de alúmina (A1203 400 g, n-hexano—>n-hexano: acetato de etilo =50:1). Una solución de la fracción fue concentrada a 400 ml, y se agregó agua (200 ml) y se ajustó a pH 0.5-1.0 con ácido clorhídrico 6N . La capa acuosa fue separada, lavada dos veces con n-hexano (40 ml) y lavada con metil-t-butil éter (40 ml) . La capa acuosa fue ajustada a pH 10-12 con la solución acuosa de hidróxido de sodio al 24%. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (400 ml ) y la capa orgánica fue concentrada hasta sequedad para dar (3R) -3-benciloxi-l-( (IR, 2R) -2- [2- (3, 4-dimetoxi fenil ) etoxi Jciclohexi1 } pirrolidina (compuesto (5)) (12.8 g, pureza del 95.6%, rendimiento basado en la pureza de 65.1%) como un aceite, compuesto ( 5 ) : EM: m/z 440 (M+H)+ lti RMN (200MHz, CDC13): d 1.17-2.02 (lOH, m) , 2.22 (1H, m) , 2.45-2.78 (6H, m) , 3.33-3.67 (3H, m) , 3.69 (3H, s) , 3.71 (3H, s), 4.00 (1H, m) , 4.40 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 6.82 (1H, d, J=8.1Hz) , 6.84 (1H, s), 7.23-7.37 (5H, m) .

Ejemplo 3 Síntesis de clorhidrato de (3R) -l-{ (1R,2R) -2- [2-(3,4-di?netoxifenil)etoxi]ciclohexil]pirrolidinol (compuesto (7) ) donde Bn es como se definió anteriormente. Se disolvió ( 3R) -3-Benciloxi-l- { ( IR, 2R) -2- [2- ( 3, 4 -dimetoxifenil) etoxi Jciclohexil] pirrolidina (compuesto (5)) (12.7 g, pureza del 95.6%) en metanol (64 ml ) y se agregó ácido fórmico (64 ml) bajo enfriamiento. Entonces se agregó carbono de paladio al 10% (12.7 g) para permitir la reacción a 35-40°C durante aproximadamente 3 hr. Después de completar la reacción, el paladio-carbono fue filtrado. Se agregó agua (20 ml) al filtrado y se evaporó el metanol bajo presión reducida. Se agregó agua (20 ml) y la mezcla fue ajustada a pH 10-12 con solución acuosa de hidróxido de sodio al 24% bajo enfriamiento. La mezcla fue extraída tres veces con acetato de isopropilo (64 ml ) y la capa orgánica fue lavada con agua (64 ml ) . La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada hasta sequedad para dar (3R)-1{ ( IR, 2R) -2 [2- ( 3, 4-dimetoxifenil) etoxi] ciclohexil] pirrolidinol (compuesto (6)) como un aceite (8.8 g) . El aceite obtenido fue disuelto en alcohol isopropílico (IPA, 88 ml) y la mezcla fue enfriada a 0-10°C. Se agregó por goteo ácido clorhídrico 2N/IPA (16.4 ml) durante aproximadamente 15 minutos manteniendo a la vez la misma temperatura y entonces se agregó por goteo metil-t-butil éter (MTBE, 88 ml) durante aproximadamente 30 min. Después de agitar para envejecer a la misma temperatura durante aproximadamente 4 hr, los cristales precipitados fueron recolectados por filtración y levados con mezcla de MTBE/IPA (1:1) (35 ml ) enfriada de antemano. Los cristales obtenidos fueron secados al vacio para dar clorhidrato de (3R) -l-{ (lR,2R)-2-[2-(3, 4 -dimetoxifenil ) etoxi] ciclohexil } -pirrolidinol (compuesto (7)) (7.5 g, pureza del 99.1%, sobre la base de una pureza del 69.8%) . Compuesto (7) : EM: m/z 350 (M - HCl + H)+ ? ~ ti RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 1.03-1.23 (3H, m) , 1.38 (1H, ) , 1.66-1.81 (3H, m) , 1.91-2.08 (2H, m) , 2.23 (1H, m) , 2.78 (2H, m) , 3.08-3.60 (7H, m) , 3.71 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (1H, m) , 4.29 (1H, s), 5.43 (1H, amplio), 6.76 (1H, d, J=8.0Hz), 6.86 (1H, d, J=8.0Hz), 6.87 (1H, s) Se efectuaron pruebas adicionales de acuerdo a los mismos métodos como en los Ejemplos 1 a 3. Para comparar el rendimiento, se sintetizó el compuesto A, a partir de 4R de acuerdo al método descrito en la WO2004/099137 (Esquema de Reacción 1), y se calculó el rendimiento sobre la base de la pureza. Los resultados se muestran en lo siguiente.

Tabla 1 Ejemplo 4 Síntesis de 2- [ (3R) -3-benciloxi-l-pirrolidinil] ciclohexanol (compuesto (1) , mezcla trans) por racemización de (1S,2S) -2- [ (3R) -3-benciloxi-l-pirrolidinil] ciclohexanol (compuesto (8)) y síntesis de (1R,2R) -2- [ (3R) -3-benciloxi-1-pirrolidinil] ciclohexanol-l/2di-p-toluoil-L-tartrato (compuesto (2) ) usando el compuesto obtenido (1) luoil- (8) (1) (2) Después de que los cristales crudos de 1/2 di-p-toluoil-L-tartrato de ( IR, 2R) -2- [ ( 3R) -3-bencilox?-l-pirrolidmil] ciclohexanol fueron recolectados por filtración en el Ejemplo 1, el filtrado obtenido (100 mL) fue lavado con solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (20 mL) y agua corriente (dos veces con 20 mL) . La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida. Se agregó tolueno (20 mL) al residuo y la mezcla fue concentrada, y esas operaciones fueron repetidas. El residuo fue disuelto en tetrahidrofurano (15 mL) y trietilamma (1.50 g) y se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (1.45 g) a 0-15°C. La mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 1 día. En ese momento, se confirmó la presencia de sal de aziridinio y compuesto de 1-cloro en la mezcla de reacción por CLAP (las condiciones de la CLAP se muestran más adelante) . La gráfica de CLAP se muestra en la Figura 1. Entonces, se agrego solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (15 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla fue agitada a 60-65cC durante 3 días. En ese momento, se confirmó la desaparición de la sal de aziridinio y compuestos de 1-cloro de la mezcla de reacción por CLAP (las condiciones de la CLAP se muestran más adelante) . La gráfica de CLAP se muestra en la Figura 2. Entonces, la mezcla de reacción fue extraída con tolueno, y la capa orgánica fue concentrada ba o presión reducida para dar el compuesto (1) (mezcla trans, 2.87 g) como un aceite. El aceite obtenido fue disuelto en acetato de etilo (58 mL) , se agregó ácido di-p-toluoil-L-tartárico (1.12 g) , y la mezcla fue agitada a 25-30°C durante 4 hrs. La mezcla fue recolectada a 0-10°C, y el precipitado fue recolectado por precipitación y secado. Los cristales crudos obtenidos (2.24 g) fueron recristalizados de solución acuosa de isopropanol para dar 1/2. di-p-toluoil-L-tartrato de ( IR, 2R) -2- [ (3R) -3-benciloxi-l-pirrolidinil] ciclohexanol (1.85 g, de 100%).

Condiciones de la medición por CLAP Columna empaquetada: InertsilT ODS-3 (tamaño de particula de 5 µm, diámetro interno de 4.6 mm, longitud de 250 mm) fase móvil: A) amortiguador de ácido perclórico* (pH=2.5), B) el IPA (* NaC104-H20 (14.05 g) fue disuelto en agua destilada (1000 mL) y ajustado a pH=2.5 con ácido perclórico (l->20)) velocidad de flujo: 0.9 mL/min, longitud de onda: 220 nm temperatura de la columna: 50°C volumen de inyección: 5µL compuesto de 1 -cloro sal de aziridinio Aplicabilidad Industrial El método de producción de la presente invención permite el suministro eficiente y estable de un compuesto de ciclohexan éter ópticamente activo extremadamente útil como un agente farmacéutico en un alto rendimiento a un costo más bajo. Y, puede proporcionarse un intermediario útil para el método de producción de la presente invención. Esta solicitud se basó en la solicitud No. 60/642,998 presentada en los Estados Unidos de América, el contenido de la cual se incorpora aquí como referencia.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1. Método de producción de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (Illa): donde R2 es un grupo aril alquilo inferior opcionalmente sustituido o una sal del mismo, el cual comprende someter un compuesto representado por la fórmula (I), el cual es una mezcla trans: donde R1 es un grupo hidroxi opcionalmente protegido, o una sal del mismo, para la resolución óptica que tiene un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (la) : donde R1 es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, para hacer reaccionar el compuesto resultante o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula (II) : X-R2 donde R2 es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente para dar un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente, o una sal del mismo, y entonces eliminar cuando R1 es un grupo hidroxi protegido, el grupo protector de hidroxilo del compuesto resultante o una sal del mismo.
2. 2. Método de producción de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (III): donde R1 es un grupo hidroxi opcionalmente protegido, y R2 es un grupo aril alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, el cual comprende someter un compuesto representado por la fórmula (I), el cual es una mezcla trans: donde R1 es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, para la resolución óptica para dar un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula donde R1 es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, y entonces hacer reaccionar el compuesto resultante o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula (II) : X-R2 donde R2 es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente.
3. 3. Método de producción de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (la): donde R1 es un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, o una sal del mismo, el cual comprende someter un compuesto representado por la fórmula (I), el cual es una mezcla trans: donde R1 es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, para la resolución óptica.
4. 4. Método de producción según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la resolución óptica es efectuada por cristalización fraccionada por formación de sal.
5. 5. Método de producción de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (Illa): donde R" es un grupo aril alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (la): donde R es un grupo hidroxi opcionalmente protegido, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (II): X-R2 donde R2 es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente, para dar un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente, o una sal del mismo, y entonces eliminar, cuando R1 es un grupo hidroxi protegido, el grupo protector de hidroxilo del compuesto resultante o una sal del mismo.
6. 6. Método de producción de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (III): donde R1 es un grupo hidroxi opcionalmente protegido, y R2 es un grupo apl alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (la): donde R1 es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (II): X-R2 donde R2 es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente.
7. 7. Método de producción de un compuesto representado por la fórmula (I), el cual es una mezcla trans : donde R1 es un grupo hidroxi opcionalmente protegido, o una sal del mismo, el cual comprende someter un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula donde R1 es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, para una racemización.
8. 8. Método de producción según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el compuesto representado por la fórmula (I), el cual es una mezcla trans: donde R1 es como se definió en la reivindicación 1, o una sal del mismo, es obtenida por el método de producción de la reivindicación 7.
9. 9. Compuesto ópticamente activo representado por la fórmula ( la ) : donde R1 es un grupo hidroxi opcionalmente protegido, o una sal del mismo.