JP7354303B2 - 2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1s,3r)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1h)-イル]エテノンの調製のための方法および中間体 - Google Patents
2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1s,3r)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1h)-イル]エテノンの調製のための方法および中間体 Download PDFInfo
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Description
ii.)(4R)-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オンをアリールスルフィン酸ナトリウムおよびアセトアルデヒドで処理して、(4R)-3-[(1S)-1-(アリールスルホニル)エチル]-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オンを得る工程と、
iii.)必要に応じて、前記(4R)-3-[(1S)-1-(アリールスルホニル)エチル]-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オンを結晶化する工程と、
iv.)必要に応じて、(4R)-3-[(1S)-1-(アリールスルホニル)エチル]-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オンの立体化学を、単結晶X線分析により検証する工程と、
v.)(4R)-3-[(1S)-1-(アリールスルホニル)エチル]-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オンの遷移金属ハロゲン化物でのピクテ・スペングラー環化により(5S,10aR)-9-ブロモ-5-メチル-1,5,10,10a-テトラヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-b]イソキノリン-3-オンを得る工程と、
vi.)必要に応じて、(5S,10aR)-9-ブロモ-5-メチル-1,5,10,10a-テトラヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-b]イソキノリン-3-オンを結晶化する工程と、
vii.)必要に応じて、(5S,10aR)-9-ブロモ-5-メチル-1,5,10,10a-テトラヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-b]イソキノリン-3-オンの立体化学を、単結晶X線分析により検証する工程と、
viii.)(5S,10aR)-9-ブロモ-5-メチル-1,5,10,10a-テトラヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-b]イソキノリン-3-オンの2-メチル-3-ブテン-2-オールとのヘックカップリングにより、(E)-4-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルブト-3-エン-2-オールを得る工程と、
ix.)必要に応じて、(E)-4-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルブト-3-エン-2-オールを結晶化する工程と、
x.)(E)-4-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルブト-3-エンを水素化条件下で還元して、4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチルブタン-2-オールを得る工程と、
xi.)必要に応じて、4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチルブタン-2-オールを結晶化する工程と、
xii.)4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチルブタン-2-オールを、2,6-ジクロロフェニル酢酸と、アミド合成用のカップリング剤および非求核性有機塩基の存在下でカップリングさせて、2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンを得る工程と、
xiii.)必要に応じて、2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンを結晶化する工程と、
xiv.)2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンを、4-ヒドロキシ安息香酸で処理して、2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンの4-ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法を提供する。
i.)(S)-(+)-ベンジルグリシジルエーテルおよび1,3-ジブロモベンゼンを金属塩基で処理して、(2S)-1-ベンジルオキシ-3-(2,6-ジブロモフェニル)プロパン-2-オールを得る工程と、
ii.)(2S)-1-ベンジルオキシ-3-(2,6-ジブロモフェニル)プロパン-2-オールを、有機塩基の存在下で、塩化アリールスルホニルで処理して、[(1S)-1-(ベンジルオキシメチル)-2-(2,6-ジブロモフェニル)エチル]アリールスルホネートを得る工程と、
iii.)[(1S)-1-(ベンジルオキシメチル)-2-(2,6-ジブロモフェニル)エチル]アリールスルホネートの、有機金属塩基の存在下での、(S,E)-N-エチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドでの処理;および、トルエンスルホン酸一水和物での引き続く処理により、(1S,3R)-3-(ベンジルオキシメチル)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 4-メチルベンゼンスルホン酸を得る工程と、
iv.)必要に応じて、(1S,3R)-3-(ベンジルオキシメチル)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 4-メチルベンゼンスルホン酸を結晶化する工程と、
v.)(1S,3R)-3-(ベンジルオキシメチル)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 4-メチルベンゼンスルホン酸を非求核性鉱塩基でフリーベーシングし、その後の脱ベンジル化により、(1S,3R)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル]メタノールを得る工程と、
vi.)[(1S,3R)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル]メタノールを2-メチルブト-3-エン-2-オールとヘックカップリングさせて、(E)-4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチル-ブト-3-エン-2-オールを得る工程と、
vii.)(E)-4-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルブト-3-エン-2-オールを、水素化条件下で還元して、4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチルブタン-2-オールを得る工程と、
viii.)必要に応じて、4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチルブタン-2-オーを結晶化する工程と、
ix.)4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチルブタン-2-オールを、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジンおよび非求核性有機塩基の存在下で2,6-ジクロロフェニル酢酸とカップリングさせて、2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンを得る工程と、
x.)必要に応じて、2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンを結晶化する工程と、
xi.)2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンを、4-ヒドロキシ安息香酸で処理して、2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンの4-ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法を提供する。
i.)(4R)-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オンを、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、HCO2H、およびアセトアルデヒドで処理することと、
ii.)必要に応じて、単一のジアステレオマーを結晶化して、(4R)-3-[(1S)-1-(ベンゼンスルホニル)エチル]-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オンを得ることと、を含む、方法を提供する。
ii.)[2-[(2S)-3-ベンジルオキシ-2-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル]-3-ブロモ-フェニル]リチウムを、連続流動条件下、(S,E)-N-エチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドで処理することと、
iii.)キラルスルホンアミド補助剤を、連続流動条件下、HClで切断することと、
iv.)切断された生成物を、無機塩基で処理して、(1S,3R)-3-(ベンジルオキシメチル)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを提供することと、
v.)(1S,3R)-3-(ベンジルオキシメチル)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを、4-トルエンスルホン酸で処理して、(1S,3R)-3-(ベンジルオキシメチル)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 4-トルエンスルホン酸を得ることと、を含む、方法を提供する。
これは、(4R)-3-[(1S)-1-(ベンゼンスルホニル)エチル]-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オンと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
これは、(5S,10aR)-9-ブロモ-5-メチル-1,5,10,10a-テトラヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-b]イソキノリン-3-オンと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
これは、(E)-4-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルブト-3-エン-2-オールと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
これは、[(1S)-1-(ベンジルオキシメチル)-2-(2,6-ジブロモフェニル)エチル]4-メチルベンゼンスルホネートと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
これは、(1S,3R)-3-(ベンジルオキシメチル)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 4-メチルベンゼンスルホン酸と命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
これは、[(1S,3R)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル]メタノールと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
以下の方法中間体の調製は、本発明をさらに説明し、様々な化合物の典型的な合成を表す。試薬および出発材料は、容易に入手可能であるかまたは当業者により容易に合成され得る。調製および実施例は、例示のために記載されるもので限定ではなく、当業者により様々な変更が行われ得ることを理解すべきである。
方法1、工程D:(5S,10aR)-9-ブロモ-5-メチル-1,5,10,10a-テトラヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-b]イソキノリン-3-オン(2.2g、7.9mmol、方法中間体8を参照)を、EtOH(35.6mL)に溶解する。NaOHの50重量%水溶液(15.9mL、79.4mmol)を混合物に加え、続いて70℃に17時間加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を、スラリーが生成し始めるまで、減圧下で濃縮する。スラリーを、穏やかな沸騰まで加熱し、EtOHを、混合物が均一になるまで加える。得られた混合物を、撹拌しながら、2時間、室温まで冷却する。得られた固形物を、濾過により収集し、EtOHおよび水の1:1混合物で洗浄する。固形物の第2の収集物が濾液中で形成され、これを濾過によって収集し、水で洗浄し、45℃の真空オーブン中で最初の収集物と組み合わせて、表題化合物(方法1、化合物5、1.88g、収率92%)を得る。MS(m/z):256(M+H)。
方法2、工程AおよびB:(R)-2-ブロモフェニルアラニン(170.1g、0.7mol)およびTHF(1.7L)を合わせ、約5℃に冷却し、NaBH4(63.3g、1.7mol)を少しずつ加えて、温度を5℃未満に維持する。THF(510mL)中のI2(176.9g、0.7mol)の溶液をゆっくりと混合物に加え、内部反応温度を10℃未満に維持する。反応混合物を室温に温め、30分間撹拌しながら45℃に加熱する。MeOH(134.0g、4.2mol)を反応混合物に滴下する。得られた混合物を、内部温度が700トルで68℃に達するまで、蒸留により濃縮する。反応混合物に、THF(238mL)、水性KOH(85%KOH:46.0g、0.7モルおよび水:150mL)およびトルエン(1.7L)を加える。二相混合物を83℃で4時間撹拌し、得られた混合物を20%NaCl水溶液(3x400mL)で洗浄する。有機相を、200トルで90℃に濃縮する。
(4R)-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オン(100g、0.5mol)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(86g、0.5mol)、水(500mL)、ギ酸(115mL)およびアセトアルデヒド(95.6g、2.2mol)を、1Lオートクレーブに入れる。得られた混合物を、60℃に加熱し、24時間撹拌する。得られたスラリーを、35℃に冷却し、得られた固形物を、濾過により収集する。集めた固体を、水(100mL)で洗浄し、50℃で20トル下で乾燥して、表題化合物(157.5g、95%収率)を単一のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして得る。
(4R)-3-[(1S)-1-(ベンゼンスルホニル)エチル]-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オン(144.2g;339.9mmol)をDCM(4325mL)と混合し、得られた混合物を-10℃に冷却した。塩化ジルコニウム(IV)(154.0g;660.8mmol)を-10℃で4回に分けて(各38.5g)加え、得られた混合物を、2時間撹拌する。水(721mL)および28%NH3水溶液(721mL)を、反応混合物にゆっくりと加える。水相を分離し、有機相を水(721mL)で洗浄する。有機相を、Na2SO4(306.9グラム)で乾燥し、濾過する。濾液を、50トル下、50℃で濃縮し、得られた白色固体を、20トル下で50℃で乾燥させて、表題化合物(91.6g、95.5%収率、124:1dr)を得る。
脱酸素化した2-メチル-3-ブテン-2-オール(109.9g、1.3mol)、Pd(OAc)2(318.3mg、1.4mmol)およびトリ-o-トリルホスフィン(2.2g、7.2mmol)を組み合わせ、混合物を16℃で30分間撹拌する。混合物に、(5S,10aR)-9-ブロモ-5-メチル-1,5,10,10a-テトラヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-b]イソキノリン-3-オン(80g、283.6mmol)および脱酸素したTEA(43g、424.9mmol)を加える。得られた混合物を、5時間加熱還流する。反応混合物を、室温に冷却する。エタノール(400mL)および50重量%NaOH水溶液(226.8g、2.8mol)を、反応混合物に加える。得られた混合物を、75℃に加熱し、3時間撹拌する。反応混合物を、室温に冷却し、濾過する。濾液を、80トル下で、50℃で濃縮する。トルエン(400mL)、水(400mL)および飽和水性クエン酸(640mL)を、濃縮残留物に加える。有機相を分離し、水相をトルエン(400mL)で洗浄する。50重量%のNaOH水溶液(400mL)を、水相にゆっくりと加える。塩基性化した水性混合物を、酢酸イソプロピル(2×800)で抽出し、合わせた有機相を、Na2SO4(160.0g)で乾燥させ、濾過する。濾液を、50トル下で、50℃で濃縮し、得られた残留物を、60℃で、酢酸イソプロピル(320mL)に溶解する。得られた混合物を、37℃に冷却する。得られたスラリーに、ヘプタン(1040mL)を室温で加える。スラリーを、-10℃に冷却し、1時間撹拌し、得られた固形物を、濾過により収集する。集めた固形物を、ヘプタン(160mL)で洗浄し、20トル下で50℃で乾燥して、表題化合物(68.6g、92%収率)を得る。
方法1、工程G:窒素不活性化反応器に、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(6.36g、36.2mmol)およびACN(94mL)を入れる。混合物を0℃に冷却し、N-メチルモルホリン(9.02mL、81.7mmol)を加える。20分後、2-(2,6-ジクロロフェニル)酢酸(7.43g、36.2mmol)を加え、得られた混合物を0℃で60分間撹拌し、ACN(81mL)中でスラリー化した4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチルブタン-2-オール(9.36g、35.5mmol)およびTHF(25mL)を加える。得られた混合物を、0℃で22時間撹拌する。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを、酢酸イソプロピル(100mL)で洗浄する。得られた濾液を、減圧下で150mL未満に濃縮する。得られた混合物を、酢酸イソプロピル(200mL)で希釈し、水/飽和水性NH4Cl(3×50mL)の1:1混合物で洗浄する。合わせた有機抽出物を、水(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で約100mLまで濃縮する。60℃で約50mLまで減圧蒸留することにより溶媒を除去し、50mLの酢酸イソプロピルを加える。蒸留および溶媒交換を、さらに2回以上繰り返す。2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンの種結晶(50mg)を加え、得られたスラリーを室温で21時間撹拌し、氷水浴中で2時間にわたって0℃に冷却する。得られた固形物を、濾過により収集する。フィルターケーキをヘプタン/酢酸イソプロピルの1:1混合物(15mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(12.5g、収率78%)を白色の固体として得る。MS(m/z):450(M+H)。キラルHPLC tR=8.48分(<99%ee)。
D1 PAM I(11.5g、25.5mmol)を、マグネチックスターラーを備えた100mLの丸底フラスコ内で、THF(28.8mL)中の4-ヒドロキシ安息香酸(Aldrich、3.6g、26.0mmol)と混合する。得られた混合物を、全ての材料が溶解するまで、50℃で加熱する。溶液を、0.45μmシリンジフィルターでろ過し、オーバーヘッド攪拌、窒素注入口、熱電対、および添加ポートを備えた250mLの3つ口丸底フラスコに入れる。追加のTHF(4.6mL)ですすぐことにより、移し替えおよび濾過を完了する。濾過した溶液を、全ての成分が溶解するまで50℃に加熱し、すぐにヘプタン(18.4mL)を加える。共結晶の種結晶(75mg)を加え、混合物を50℃で30分間撹拌する。追加のヘプタン(48.3mL)を、シリンジポンプにより8時間かけて追加する。得られたスラリーを、室温まで冷却し、12時間撹拌する。得られた固形物を、濾過により収集し、THF:ヘプタンの1:2混合物(23mL)およびTHF/ヘプタンの5:95混合物(23mL)で順次洗浄する。濾過した固体を、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得る(13.5g、90%の収率)。MS(m/z):450(M+H)。
結晶性固体のXRPDパターンを、CuKa源(λ=1.54060Å)およびVantec検出器を備え、35kVおよび45mAで動作するBruker D4 Endeavor X線粉末回折計で得る。試料を、0.03°(2θ)の工程サイズおよび0.5秒/工程の走査速度で、ならびに0.6mmの発散スリット、5.28の固定散乱防止スリット、および9.5mmの検出器スリットを用いて、4~40°(2θ)で走査する。乾燥粉末をゼロバックグラウンド石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを、周囲温度および相対湿度で収集する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、The United States Pharmacopeia#23,National Formulary#18,1843-1844頁,1995を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度もしくは湿度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±0.2(2θ)のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮に入れる。結晶形態の確認は、特徴的なピーク(°2θの単位で)、典型的にはより顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行われ得る。周囲温度および相対湿度にて収集された結晶形の回折パターンは、°2θの8.853および26.774で、NIST675標準ピークに基づき調整する。
Claims (7)
- 以下の式の化合物の4-ヒドロキシ安息香酸との共結晶を調製する方法であって、
ii.)(4R)-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オンをアリールスルフィン酸ナトリウムおよびアセトアルデヒドで処理して、(4R)-3-[(1S)-1-(アリールスルホニル)エチル]-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オンを得る工程と、
iii.)必要に応じて、前記(4R)-3-[(1S)-1-(アリールスルホニル)エチル]-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オンを結晶化する工程と、
iv.)必要に応じて、(4R)-3-[(1S)-1-(アリールスルホニル)エチル]-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オンの立体化学を、単結晶X線分析により検証する工程と、
v.)(4R)-3-[(1S)-1-(アリールスルホニル)エチル]-4-[(2-ブロモフェニル)メチル]オキサゾリジン-2-オンの遷移金属ハロゲン化物でのピクテ・スペングラー環化により、(5S,10aR)-9-ブロモ-5-メチル-1,5,10,10a-テトラヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-b]イソキノリン-3-オンを得る工程と、
vi.)必要に応じて、前記(5S,10aR)-9-ブロモ-5-メチル-1,5,10,10a-テトラヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-b]イソキノリン-3-オンを結晶化する工程と、
vii.)必要に応じて、前記(5S,10aR)-9-ブロモ-5-メチル-1,5,10,10a-テトラヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-b]イソキノリン-3-オンの立体化学を、単結晶X線分析により検証する工程と、
viii.)(5S,10aR)-9-ブロモ-5-メチル-1,5,10,10a-テトラヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-b]イソキノリン-3-オンの2-メチル-3-ブテン-2-オールとのヘックカップリングにより、(E)-4-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルブト-3-エン-2-オールを得る工程と、
ix.)必要に応じて、前記(E)-4-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルブト-3-エン-2-オールを結晶化する工程と、
x.)(E)-4-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルブト-3-エン-2-オールを水素化条件下で還元して、4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチルブタン-2-オールを得る工程と、
xi.)必要に応じて、4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチルブタン-2-オールを結晶化する工程と、
xii.)4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチルブタン-2-オールを、2,6-ジクロロフェニル酢酸と、アミド合成用のカップリング剤および4-メチルモルホリンの存在下でカップリングさせて、2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンを得る工程と、
xiii.)必要に応じて、2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンを結晶化する工程と、
xiv.)2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンを、4-ヒドロキシ安息香酸で処理して、2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンの4-ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法。 - 以下の式の化合物の4-ヒドロキシ安息香酸との共結晶を調製する方法であって、
ii.)(2S)-1-ベンジルオキシ-3-(2,6-ジブロモフェニル)プロパン-2-オールを、有機塩基の存在下で、塩化アリールスルホニルで処理して、[(1S)-1-(ベンジルオキシメチル)-2-(2,6-ジブロモフェニル)エチル]アリールスルホネートを得る工程と、
iii.)[(1S)-1-(ベンジルオキシメチル)-2-(2,6-ジブロモフェニル)エチル]アリールスルホネートの、有機金属塩基の存在下での、(S,E)-N-エチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドでの処理、および、トルエンスルホン酸一水和物での引き続く処理により、(1S,3R)-3-(ベンジルオキシメチル)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン4-メチルベンゼンスルホン酸を得る工程と、
iv.)必要に応じて、(1S,3R)-3-(ベンジルオキシメチル)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 4-メチルベンゼンスルホン酸を結晶化する工程と、
v.)(1S,3R)-3-(ベンジルオキシメチル)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 4-メチルベンゼンスルホン酸を鉱塩基でフリーベーシングし、その後の脱ベンジル化により、[(1S,3R)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル]メタノールを得る工程と、
vi.)[(1S,3R)-5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル]メタノールを2-メチルブト-3-エン-2-オールとヘックカップリングさせて、(E)-4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチル-ブト-3-エン-2-オールを得る工程と、
vii.)(E)-4-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルブト-3-エン-2-オールを、水素化条件下で還元して、4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチルブタン-2-オールを得る工程と、
viii.)必要に応じて、4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチルブタン-2-オールを結晶化する工程と、
ix.)4-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチルブタン-2-オールを、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジンおよび4-メチルモルホリンの存在下で2,6-ジクロロフェニル酢酸とカップリングさせて、2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンを得る工程と、
x.)必要に応じて、2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンを結晶化する工程と、
xi.)2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンを、4-ヒドロキシ安息香酸で処理して、2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノンの4-ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法。 - 化合物(E)-4-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルブト-3-エン-2-オール。
- 結晶性である、請求項3に記載の化合物。
- 前記アミド合成用のカップリング剤が、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジンである、請求項1に記載の方法。
- 反応が、フロー反応法を用いて実施される、請求項1、2および5のいずれか一項に記載の方法。
- 反応が、バッチプロセシング法を用いて実施される、請求項1、2および5のいずれか一項に記載の方法。
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