JP2016520127A - ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１ｈ）−イル化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、特定の３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル化合物、特に、式Ｉの化合物、およびその医薬組成物を提供する。本発明はさらに、パーキンソン病または統合失調症と関連する認知障害を治療するために式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。【化６８】【選択図】なし

Description

本発明は、特定の３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル化合物、その医薬組成物、それを使用する方法、およびそれを調製する方法を提供する。

パーキンソン病は、脳におけるドーパミン作動性ニューロンの減少により特徴づけられる、慢性、進行性、神経変性障害である。パーキンソン病はその他の運動症状（例えば、無動症および動作緩慢）および非運動症状（例えば、認知障害、睡眠障害、および抑欝）とともに、静止時振戦として現れる。パーキンソン病の治療のための現在の治療法には、レボドパ等のドーパミン前駆体、およびプラミペキソール等のドーパミンアゴニストが含まれる。かかる直接作用型のドーパミン治療法は、高用量に関連する認知障害、（特定のＤ１アゴニストについて齧歯類において示されたような）発作のリスク、および耐性発現に部分的には起因して、有効性において制限されている。パーキンソン病の安全かつ有効な治療についていまだに満たされていない重要な必要性が依然として存在する。

アロステリック調節因子は、リガンド−結合環境を調節することにより、リガンドとそれらの受容体の相互作用を離れて変化させる作用剤である。このタイプの調節の一例は、アロステリック（二次）部位への調節因子の結合が、リガンドのオルソステリック（一次）結合部位へと伝達される、受容体タンパク質の立体構造変化をもたらす場合である。アロステリック効果の質は、調節因子が相互作用を促進もしくは増強する場合、正であるといわれ、または、調節因子がリガンドとオルソステリック結合部位との相互作用を阻害する場合、負であるといわれる。

本発明の化合物は、ドーパミン１受容体（Ｄ１）の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）である。したがって、本発明の化合物は、パーキンソン病における軽度の認知障害ならびに統合失調症における認知障害および陰性症状等の随伴症状の軽減を含む、パーキンソン病および統合失調症等のＤ１が役割を果たしている状態の治療に有用である。本発明の化合物はまた、認知障害等のアルツハイマー病の症状の治療においても有用であると信じられている。本発明の化合物はまた、単剤療法として、パーキンソン病における運動症状を改善することにおいても有用である。同様に、本発明の化合物は、抑欝および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療においても有用であると信じられている。

本発明は、Ｄ１受容体のＰＡＭであり、それ自体、上記の障害の治療に有用である、特定の新規な化合物を提供する。本発明の新規な化合物は、かかる障害のための代替療法を提供し得る。本発明はさらに、特定の新規な化合物の共結晶形態（ｃｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ）を提供する。

欧州特許出願公開第３３０３６０号明細書は、オピオイドκ受容体のアゴニストとしての、および鎮痛薬として有用な特定のイソキノリン化合物を開示している。

米国特許第５２３６９３４号明細書は、アンジオテンシンＩＩ受容体の阻害剤としての、および認知機能障害を含むＣＮＳ障害の治療に有用な、特定の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物を開示している。

米国特許出願公開第２００６／０２８７３５９号明細書は、エストロゲン受容体アンタゴニストとしての、および乳癌を含むエストロゲン関連疾患の治療において有用な、特定のテトラヒドロイソキノリン化合物を開示している。

本発明は、式Ｉの化合物：

（式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；および、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）
を提供する。

本発明はさらに、式Ｉａの化合物：

（式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；および、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）
を提供する。

本発明はさらに、式ＩまたはＩａの化合物：
（式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、ハロゲンであり；および、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである）
を提供する。

本発明はさらに、式ＩまたはＩａの化合物：
（式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ^１は、Ｃｌ、ＦまたはＢｒであり；
Ｒ^２は、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、Ｈ、Ｆ、ＣＮまたはＣＨ_３であり；および、
Ｒ^３は、ＯＣＨ_３、Ｈ、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃｌ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、ＣＨ（ＣＨ_３）_２またはＣＨ_３である）
を提供する。

本発明はさらに、
ｎは、０または２であり；
Ｒ^１は、Ｃｌであり；
Ｒ^２は、ＣｌまたはＦであり；および、
Ｒ^３は、ＨまたはＯＣＨ_３である、
式ＩまたはＩａの化合物を提供する。

本発明はさらに、式Ｉｂの化合物：

を提供する。

式Ｉの特定の化合物は式Ｉｃの化合物：

である。

式Ｉの特定の化合物は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンである。

本発明はさらに、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を含む組成物を提供する。

本発明はさらに、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を、約１対１の比で含む組成物を提供する。

本発明はさらに、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を含む組成物の共結晶形態を提供する。

本発明はさらに、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を含む組成物の安定な共結晶形態を提供する。

本発明はさらに、回折角２θでの１８．２°の回折ピークを、１６．０°、２５．４°、および７．０°からなる群から選択される一以上のピークと組み合わせて有し；回折角についての許容誤差が０．２度である、ＣｕＫα照射を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を含む組成物の共結晶形態を提供する。

式Ｉの特定の化合物は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである。

本発明はさらに、回折角２θでの１４．２７°の回折ピークを、１５．７１°、１８．０１°、１８．６８°、２２．４３°、および２５．０８°からなる群から選択される一以上のピークと組み合わせて有し；回折角についての許容誤差が０．２度である、ＣｕＫα照射を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの結晶形態を提供する。

さらに、本発明は、式Ｉの化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

さらに、本発明は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む、パーキンソン病を治療する方法を提供する。

さらに、本発明は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む、パーキンソン病と関連する神経認知障害を治療する方法を提供する。

さらに、本発明は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む統合失調症を治療する方法を提供する。

さらに、本発明は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含むアルツハイマー病を治療する方法を提供する。

さらに、本発明は、治療法における使用のための式Ｉの化合物を提供する。

さらに、本発明は、医薬としての使用のための式Ｉの化合物を提供する。

さらに、本発明は、パーキンソン病の治療における使用のための式Ｉの化合物を提供する。

さらに、本発明は、統合失調症の治療における使用のための式Ｉの化合物を提供する。

さらに、本発明は、アルツハイマー病の治療における使用のための式Ｉの化合物を提供する。

さらに、本発明は、パーキンソン病のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。

さらに、本発明は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸、ならびに医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

式Ｉの化合物は、パーキンソン病および統合失調症を含む、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制または回復において有用なその他の薬剤と組み合わせて使用することができる。かかるその他の薬剤は、そのために一般に使用されている経路および量にて、式Ｉの化合物と同時にまたは順次に投与し得る。式Ｉの化合物を一以上のその他の薬剤と同時に使用する場合、式Ｉの化合物に加えてかかるその他の薬剤を含有する医薬単位剤形が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて一以上のその他の有効成分もまた含有する医薬組成物を含む。別々に、または同一の医薬組成物中のいずれかにて投与される、式Ｉの化合物と組み合わせ得るパーキンソン病の治療に有効なその他の有効成分の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：
（ａ）レボドパ；メレボドパ、およびエチレボドパ等のドーパミン前駆体；ならびに、
（ｂ）プラミペキソール、ロピニロール、アポモルヒネ、ロチゴチン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、およびペルゴリドを含む、ドーパミンアゴニスト。

本発明の化合物は立体異性体として存在し得ることが理解される。本発明の実施形態は、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物を含む。好ましい実施形態は主に一つのジアステレオマーである。より好ましい実施形態は主に一つのエナンチオマーである。

式Ｉａの化合物：

（式中、
破線の結合：

および、くさび形の結合：

は、トランス立体配置のジアステレオマーを表す）
によって表される式Ｉの化合物の特定のジアステレオマーが好ましい。

実施例１の化合物：２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンを含む、実施例によって表される式ＩまたはＩａの化合物の特定のエナンチオマーがより好ましい。

本明細書において用いる場合、「共結晶」という用語は、二つの化合物を含む複数成分結晶固体形態であって、化合物の会合が、主に、水素結合等の、非共有結合性かつ非イオン性の化学的相互作用を介するものをいう。医薬技術分野において、共結晶は典型的には、有効医薬成分である第一の化合物およびゲスト化合物または共形成剤（ｃｏｆｏｒｍｅｒ）と称される第二の化合物を含む。共結晶は、第一の化合物が本質的に無電荷または中性のままであるという点で、結晶塩形態から区別され得る。共結晶は、ゲスト化合物がもっぱら水または溶媒ではないという点で結晶性水和物または溶媒和物形態から区別され得る。好ましい共結晶は好適な融点を有する安定な形態の一つである。

本明細書において用いる場合、「ハロゲン」基は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードをいう。ハロゲンの特定の値はクロロおよびフルオロである。

本明細書において用いる場合、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｉ−プロポキシをいう。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシの特定の値はメトキシである。

本明細書において用いる場合、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルをいう。Ｃ１〜Ｃ３アルキルの特定の値はメチルである。

本明細書において用いる場合、「患者」という用語は、哺乳類等の動物をいい、ヒトを含む。ヒトは好ましい患者である。

当業者であれば、現在症状を示している患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することによってパーキンソン病を治療することができることが、また認識される。したがって、「治療」、および「治療すること」という用語は、現存している障害および／またはその症状の進行を、遅くすること、妨げること、停止させること、管理すること、もしくは止めることが起こり得るすべてのプロセスのことをいうことが意図されるが、すべての症状の完全な消失を必ずしも示すものではない。

当業者であれば、将来の症状のリスクにある患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することによってパーキンソン病を治療することができることが、また認識され、その予防的処置を含むことが意図される。

本明細書において用いる場合、式Ｉの化合物の「有効量」という用語は、本明細書において記載されるパーキンソン病等の障害を治療することにおいて有効な量、すなわち用量をいう。主治診断医であれば、当業者として、常套の技術の使用により、および類似の状況の下で得られる結果を観察することにより、有効量を容易に決定することができる。式Ｉの化合物の有効量または用量の決定において、以下を含むがそれらに限定されない多数の因子が考慮される：投与される式Ｉの化合物；使用される場合、その他の作用剤の同時投与；哺乳類の種；その大きさ、年齢および全体的な健康；合併症の程度またはパーキンソン病等の障害の重症度；個々の患者の応答；投与方法；投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性；選択された用法；その他の併用薬物の使用；ならびにその他の関連する状況。

式Ｉの化合物は、単独で、または医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤とともに医薬組成物の形態で、投与することができる。かかる医薬組成物およびその製造方法は当該技術分野において知られている（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ｄ．Ｂ． Ｔｒｏｙ， Ｅｄｉｔｏｒ， ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００６を参照されたい）。

ヒトＤ１受容体陽性アロステリック調節アッセイ
ヒトＤ１受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞をｐＢＡＢＥ−ｂｌｅｏベクターおよびＰｈｏｅｎｉｘレトロウイルスシステムを用いるレトロウイルス遺伝子導入を介して作製する。細胞を、１０％ウシ血清、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭグルタミン酸、および１５０μｇ／ｍｌゼオシンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）中３７℃で５％ＣＯ_２中で培養する。およそ８０％の集密度において、細胞を０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡを用いて収集し、ＦＢＳ＋８％ＤＭＳＯに懸濁し、液体窒素中で貯蔵する。アッセイの当日に、細胞を解凍し、ＳＴＩＭバッファー（０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２００μＭ ＩＢＭＸ、および１００μＭアスコルビン酸を補充したハンクス平衡塩類溶液）に再懸濁する。試験化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈（１：３）し、次いでさらに２×ＥＣ_２０濃度のドーパミンを含有するＳＴＩＭバッファーに１：４０に希釈する。ドーパミンのＥＣ_２０濃度は、サイクリックＡＭＰをドーパミンによって誘導することができる最大量の２０％まで上昇させる濃度として規定する；このアッセイにおいて、ＥＣ_ｍａｘは５μＭであり、ＥＣ_２０は通常１２ｎＭである。２５μｌのこの溶液を２５μｌの細胞懸濁液（１２５０細胞）と混合し、９６−ウェル、ハーフエリアプレートの各ウェルに分注する；最終ＤＭＳＯ濃度は１．２５％である。プレートを２５℃で６０分間インキュベートする。ｃＡＭＰ生成をＨＴＲＦ検出（Ｃｉｓｂｉｏ（商標））を用いて販売者の指示にしたがって定量する：抗−ｃＡＭＰクリプテートおよびＤ２−複合体を含有する溶解バッファー（各２５μｌ）をウェルに添加し、プレートをさらに６０〜９０分間インキュベートし、蛍光をＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標））を用いて検出する。データをｃＡＭＰ検量線を用いてｃＡＭＰ濃度に変換し、４−パラメータ非線形ロジスティック方程式（Ａｂａｓｅ（商標）ｖ５．３．１．２２）を用いて絶対ＥＣ_５０として分析する。陽性アロステリック調節因子についての絶対ＥＣ_５０は、最小応答を規定するドーパミンＥＣ_２０から５μＭドーパミンの添加によって規定されるＥＣ_ｍａｘ応答の範囲のウィンドウに基づいて、最大半量のｃＡＭＰを生じる濃度として算出する。

上記アッセイにおいて、本明細書において例証する化合物は、ヒトＤ１受容体において３００ｎＭ未満の絶対ＥＣ_５０を示す。実施例１の化合物は、３．６６±０．６７ｎＭ（ＳＥＭ；ｎ＝９）の絶対ＥＣ_５０を示し、ヒトＤ１受容体における最大応答が８３．８±４．４％である。実施例２の共結晶は、ヒトＤ１受容体において１．１１±０．１１ｎＭ（ＳＥＭ；ｎ＝２）の絶対ＥＣ_５０を示す。実施例３の化合物は、１１．７５±１．２７ｎＭ（ＳＥＭ；ｎ＝１６）の絶対ＥＣ_５０を示し、ヒトＤ１受容体における最大応答が９１．３±２．４％である。これらのデータは、例証される式Ｉの化合物がヒトＤ１受容体の陽性アロステリック調節因子であることを示す。

本発明の化合物の抗パーキンソン病効果は、ヒト化ドーパミン１受容体（Ｄ１）ノックインマウスにおける基底（馴化）自発運動活性およびレセルピン−誘導性無動症に対する効果を含む、自発運動活性の動物モデル等の、当該技術分野において周知の手順を用いて決定することができる。

ヒトＤ１受容体ノックインマウスの作製
マウスドーパミン１（Ｄ１）受容体がそのヒト対応物によって置換されているトランスジェニックマウスは、標準的技術によって作製することができる。例えば、マウスゲノム断片をＲＰ２３細菌人工染色体ライブラリーからサブクローニングし、ＰＧＫ−ｎｅｏターゲッティングベクターへと再クローニングする。マウスのオープンリーディングフレームをエクソン２におけるヒトＤ１受容体のオープンリーディングフレームと置換する。エクソン２の上流のｎｅｏ選択マーカーに、後で除去するためにｆｒｔ部位を隣接させる。エクソン２のｌｏｘＰ選択部位による隣接は、ｃｒｅヌクレアーゼ遺伝子を発現するマウスとの交雑によりＤ１ノックアウトマウスを作製する選択肢を可能とする。

Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ胚性幹細胞株Ｂ６−３を２０％ウシ胎仔血清および２×１０^６単位／ｌ白血病抑制因子を有する高グルコースＤＭＥＭ中で、マウス胚線維芽細胞の有糸分裂を不活化した支持細胞層上で培養する。１０００万の胚性幹細胞＋３０μｇの直線化ベクターＤＮＡをエレクトロポレーションし、Ｇ４１８選択（２００μｇ／ｍｌ）に供する。クローンを単離し、サザンブロッティングにより分析する。

予測されるサイズのインサートを含有するクローンを胚盤胞に挿入し、ＰＣＲにより結果として得られるマウスの遺伝子型を同定する。雄キメラをＦｌｐヌクレアーゼ遺伝子を含有する雌と交雑して選択マーカーを除去する。選択マーカーを有さずヒトＤ１受容体を含有する子孫をＰＣＲにより同定する。雄ヘテロ接合体を雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスと交配する。ヒトＤ１受容体を含有する雄子孫および雌子孫を交配し、ホモ接合体をＰＣＲにより同定する。ホモ接合体の行動および生殖は正常であり、コロニーをホモ接合体状態において続く世代のために維持する。

基底（馴化）自発運動活性
自発運動活性を自動化システムを用いて測定して、マウスにおける運動を追跡する。ヒトＤ１受容体ノックインマウスをチャンバーに入れ、６０分間チャンバーに慣らす。この時間の間に、マウスは徐々に自発運動の低下を示す。本発明の化合物の投与の後、動物の運動は用量依存的に上昇する。

より具体的には、自発運動活性箱は、歩行と称される運動活性（水平および垂直活性）の測定のために赤外ビームを備えた四角い枠内に位置している。自発運動活性は７時３０分から１５時００分の時間の間に記録する。

マウスを無作為に表１に示す治療群に割り当てる。各マウスを個々に自発運動活性箱の一つに６０分間の馴化のために入れる。マウスに次いで経口投与し、歩行の総数を各マウスについて６０分間の期間にわたり１０分間毎に記録する。レセルピン前処理を受けたマウスにおいては、以前の馴化期間は含めない。したがって、投与直後に、歩行の総数を６０分間測定する。データはさらなる分析のためにソフトウェア／コンピュータから集計表に移す。統計分析は一元配置分散分析を用いて行い、次いでＦｉｓｈｅｒの最小有意差（ＬＳＤ）法またはダネット検定を用いる事後分析を行う。

基底（馴化）自発運動アッセイにおいて、実施例１、２、３、４および１３の化合物は用量応答性にマウスにおける運動を促進する（表１から５）。これは、実施例１、２、３、４および１３の化合物が環境に馴化された動物の自発運動活性化において有効であることを示す。

レセルピン−誘導性無動症の回復
レセルピンは、（ドーパミンおよびノルエピネフリンを枯渇させる）カテコールアミン除去剤である。１８〜２４時間後に、レセルピンで処理されたマウスは無動となり自発運動活性カウントが低下する。レセルピン−誘導性無動症は、皮下への０．１５、０．３ｍｇ／ｋｇまたは０．６ｍｇ／ｋｇのレセルピンの単一用量のおよそ１８〜２４時間後の自発運動活性に対する化合物の効果を測定することによって評価する。使用する機器は、表６および７における実施例１の評価について馴化自発運動活性のために使用するものと同じである。実施例３の化合物について（表８に示すように）、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ８ビデオ追跡システムを自発運動活性の測定のために使用する。

雄ヒト化ドーパミンＤ１受容体ノックインマウスを無作為に治療群に割り当てる。各マウスを個々に自発運動活性箱の一つに入れる。投与の６０分後まで１０分毎に各マウスについて歩行を測定する。したがって、レセルピン−誘導性探索行動に対する効果を合計６０分間にわたって評価する。データをソフトウェア／コンピュータから集計表にさらなる分析のために移す。統計分析を一元配置分散分析を用いて行い、次いで事後分析をｔ−検定を用いて行う。

上記アッセイにおいて、赤外ビームによって測定して、実施例１の化合物はレセルピン処理の効果を逆戻りさせ、マウスにおける運動を用量応答性に回復させる（表６および７）。これは実施例１の化合物がパーキンソン病のインビボモデルにおいて有効であることを示す。

上記アッセイにおいて、ビデオ追跡によって測定して、実施例３の化合物はレセルピン処理の効果を逆戻りさせ、マウスにおける運動を用量応答性に回復させる（表８）。これは実施例３の化合物がパーキンソン病のインビボモデルにおいて有効であることを示す

前頭前野におけるアセチルコリンの細胞外レベルに対する効果
アセチルコリン（Ａｃｈ）は、高次認知機能のための鍵となる脳の神経伝達物質である。アルツハイマー病において、コリン作動性ニューロンが減少している海馬等の、記憶機能のために重要な大脳皮質野の変性が存在する。ドネペジル（アリセプト（登録商標））は、アセチルコリンの脳内レベルを上昇させるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、認知改善の臨床的証拠を示す。ドーパミンＤ１アゴニストは、動物モデルにおいてアセチルコリン放出および認知能力を調節することが示されている。自由に運動するヒト化ドーパミンＤ１受容体ノックイン（ｈＤ１ＫＩ）マウスの海馬におけるＡｃｈの細胞外レベルを上昇させる化合物は、アルツハイマー病と関連する認知機能障害の治療において有用であると信じられている。

実験手順
微小透析プローブをイソフルラン麻酔下で雄ｈＤ１ＫＩマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｕ．Ｋ）の海馬腹側（ＨＰＣ）に定位的に植え込んだ。プローブ埋め込みのための十字縫合からの座標は以下のとおりである：ＡＰ−３．１；ＬＭ＋２．８；ＤＶ−４．５ｍｍ。

翌日、動物をつなげてプローブが人工ＣＳＦ（ＮａＣｌ（１４１ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＭｇＣｌ_２（０．８ｍＭ）およびＣａＣｌ_２（１．５ｍＭ）を含有する）により灌流されることを可能とする。９０分間の休薬期間の後、透析液サンプルを２０分間隔で収集する。２時間後、動物に媒体（２０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン）または試験化合物のいずれかを経口的に注入し、サンプルをさらに３時間にわたり収集する。すべてのサンプルをドライアイス上で直ちに凍結し、広範な神経伝達物質および代謝産物についての分析まで−８０℃で貯蔵する。

サンプル分析
各透析サンプル（２９μＬ）に以下を添加する：２０μＬバッファー（１Ｍ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ１０）、２０μＬ混合重水素化標準および２６０μＬ ０．１重量／容量％ダンシルクロリド（アセトン中）。サンプルをボルテックスし、６５℃で３０分間加熱し、次いでＮ_２下で乾燥させ、４０μｌ ５０：５０（ｖ／ｖ）ＡＣＮ：水（１０ｍＭギ酸アンモニウムおよび０．０６％ギ酸を含有する）に再懸濁する。サンプルを次いで外界温度で１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、３５μｌを０３−ＦＩＶＲバイアルにピペットで入れ；１０μｌをＣＴＣ ＰＡＬ ＨＴＣ−ｘｔ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒを用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入する。

ダンシル化サンプル（薬剤標準を含む）のクロマトグラフィー分離を、グラジエント下でＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＤ ＸＲバイナリポンプおよび２．６μｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ、ＸＢ−Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムを用いて行う。移動相Ａは、アセトニトリル／水 ５％：９５％（ｖ／ｖ）、２ｍＭギ酸アンモニウムおよび０．０６％ギ酸からなり、そして移動相Ｂは、アセトニトリル／水９５％：５％（ｖ／ｖ）、２ｍＭギ酸アンモニウムおよび０．０６％ギ酸からなる。

ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ５５００を二期間作動させ、期間１はアセチルコリン（Ａｃｈ）の検出のための陽性ＴＩＳモードであり、期間２は陽性および陰性ＴＩＳモードを有している。

データ処理
データは、薬剤送達の前の三つのサンプルを平均することにより得られる注入前対照期間（＝１００％）のパーセンテージとして表し、この値のパーセンテージとして値を表す。統計分析はＲＭ／Ｆｉｔ（繰り返しのある分散分析）を用いて行い、治療群の間で応答を比較する。確率値ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなす。

結果
ＡＣｈ応答を、注入前対照ベースラインに対する、薬剤投与の後２時間の期間にわたる各薬剤条件についての曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することによって算出する。データを次いで分散分析（Ｏｎｅｗａｙ；ＪＭＰ ｖ９）によって、次いで事後ｔ−検定によって分析する。

実施例４の化合物の３０ｍｇ／ｋｇ ＩＰまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルの１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰでの投与は、Ａｃｈの細胞外レベルにおいて媒体対照と比較して統計的に有意な上昇をもたらす（表９）。これは実施例４の化合物がアルツハイマー病のインビボモデルにおいて有効であることを示す。

式Ｉａ、Ｉｂ、およびＩｃの化合物を含む、式Ｉの化合物は化学分野において公知の方法によって、または本明細書において記載される新規な方法によって、調製することができる。式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の製造のための新規な中間体の調製方法は、本発明のさらなる特徴を提供し、以下の手順によって説明する。

一般に、ｎが０、１または２である式Ｉａの化合物は、ｎが０、１または２であり、Ｐｇ_１が好適なヒドロキシル保護基を表す、式ＩＩの化合物から調製することができる（スキーム１）。Ｐｇ_１の特定の値は、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルおよびｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルを含む。より具体的には、Ｐｇ_１がｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである式ＩＩの化合物はテトラヒドロフラン等の溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウムと反応して、式Ｉａの化合物をもたらす。

ｎが２でありＰｇ_１がｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物とメチルリチウムとを好適な溶媒中で反応させることにより調製することができる（スキーム２）。好適な溶媒にはテトラヒドロフランが含まれる。Ｐｇ_１がｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物と水素とを１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）フェロセン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（ｉ）テトラフルオロボレート等の好適な遷移金属触媒の存在下で反応させることにより調製することができる。反応はメタノール等の溶媒中で好都合に行われる。Ｐｇ_１がｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである式ＩＶの化合物は、酢酸パラジウム等の遷移金属カップリング触媒、トリ−ｏ−トリルホスフィン等の配位子およびトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙａｍｉｎｅ）等の塩基の存在下で式Ｖの化合物とアクリル酸エチルとを反応させることにより調製することができる。反応はアセトニトリル等の溶媒中で好都合に行われる。式Ｖの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を適切なＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３−フェニル酢酸により、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の活性化剤およびトリエチルアミン等の塩基の存在下でアシル化することにより調製することができる。反応はジメチルホルムアミド等の溶媒中で好都合に行われる。

あるいは、式ＩＩの化合物は、Ｐｇ_１が好適なヒドロキシル保護基である式ＶＩの化合物から調製することができる（スキーム３）。Ｐｇ_１の特定の値には、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルおよびｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルが含まれる。より具体的には、Ｐｇ_１がｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである式ＶＩの化合物を１，１’−カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下で２，６−ジクロロフェニル酢酸によりアシル化することで式ＩＩの化合物が生じる。反応はテトラヒドロフラン等の溶媒中で好都合に行われる。式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物を、パラジウム等の触媒の存在下で水素により還元することにより調製することができる。反応はエタノール等の溶媒中で好都合に行われる。式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物と２−メチルブタ−３−エン−２−オールとを、酢酸パラジウム等の触媒、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等の配位子および炭酸カリウム等の（ｓｕｃｈ）塩基の存在下でカップリングすることにより調製することができる。反応はジメチルホルムアミド等の溶媒中で好都合に行われる。式ＶＩＩＩの化合物は、化学分野において知られているように式Ｘの化合物から式ＩＸの中間体化合物を介して多段階様式で調製することができ、または調製および実施例に記載されている方法によって調製することができる。式Ｘの化合物は、調製および実施例に記載されているようにして調製することができる。

ｎが０でありＰｇ_１がｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物とメチルマグネシウムブロミドとを好適な溶媒中で反応させることにより調製することができる（スキーム４）。式ＩＩＩａの化合物は、式ＶＩＩａの化合物を適切なＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３−フェニル酢酸によって、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の活性化剤およびトリエチルアミン等の塩基の存在下でアシル化することにより調製することができる。反応はジメチルホルムアミド等の溶媒中で好都合に行われる。式ＶＩＩａの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物と一酸化炭素およびメタノールとをパラジウム（０）触媒の存在下で反応させることにより調製することができる。

ｎが１でありＰｇ_１がｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩｂの化合物とメチルマグネシウムクロリドとを好適な溶媒中で反応させることにより調製することができる（スキーム５）。式ＩＩＩｂの化合物は、式ＶＩＩｂの化合物を適切なＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３−フェニル酢酸によって、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の活性化剤およびトリエチルアミン等の塩基の存在下で、アシル化することにより調製することができる。反応はジメチルホルムアミド等の溶媒中で好都合に行われる。式ＶＩＩｂの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物とアセトンとを実施例および調製に記載されているようにパラジウム（０）触媒および配位子の存在下で反応させることにより調製することができる。

本明細書において用いる場合、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドのことをいい；「Ｔｒｉｓ」はトリスヒドロキシメチルアミノメタンのことをいい；「ＤＴＴ」はジチオスレイトールのことをいい；「ＨＥＣ」はヒドロキシエチルセルロースのことをいい；「ＤＭＥＭ」はダルベッコ変法イーグル培地のことをいい；「ＭＳ」は質量スペクトルのことをいい；および「ＨＥＰＳ」は４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸のことをいう。

調製例１
メチル２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニネートヒドロクロリドの合成

２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン（２２．４ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（４５９ｍＬ）に溶解する。塩化アセチル（６５．３ｍＬ、９１７．７ｍｍｏｌ）を室温で添加する。３６時間攪拌する。減圧下で濃縮し、標題化合物（２７．２ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋１）。

メチル２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニネートヒドロクロリドの代替的合成
塩化アセチル（５６２．７９ｇ、７．１７ｍｏｌ）をメタノール（１０．００Ｌ）に０℃で適切な容器中で添加する。混合物を１７．５℃に加熱し、攪拌する。３０分後、２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン（５００．００ｇ、２．０５モル）を添加し、加熱して還流させる。４時間後、２０℃まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（５８９ｇ、１．９６ｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ−Ｃｌ（^７９Ｂｒ））、２６０（Ｍ−Ｃｌ（^８１Ｂｒ））。

調製例２
メチル２−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニネートの合成

メチル２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニネートヒドロクロリド（２７．２ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９２３ｍＬ）および水（１８５ｍＬ）に溶解する。炭酸水素ナトリウム（３１．０ｇ、３６９．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（７．８６ｍＬ、１０１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を２．５時間攪拌する。水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル：ヘキサン（１０−７５％グラジエント）で溶出する。シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題化合物（２９．１ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋１）。

メチル２−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニネートの代替的合成
水（２．９４Ｌ）および炭酸水素ナトリウム（６４８．２５ｇ、７．６４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９．８６Ｌ）中のメチル２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニネートヒドロクロリド（５８０ｇ、１．９１ｍｏｌ）に１０℃で適切な容器中で添加する。５分後、クロロギ酸メチル（１９８．５３ｇ、２．１０ｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で攪拌する。３時間後、水（２．５Ｌ）を添加し、層を分離する。水層（ｔｈｅ ａｑｕｅｏｕｓ）をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物（５５６ｇ、１．７４ｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．８（Ｍ＋１（^７９Ｂｒ））、３１７．８（Ｍ＋１（^８１Ｂｒ））。

調製例３
ジメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボキシレートの合成

氷酢酸（１１５ｍＬ、２．０１ｍｏｌ）および濃硫酸（３８．４ｍＬ、７１９．９ｍｍｏｌ）中のメチル２−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニネート（２９．１ｇ、９２．１０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（９．１３ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７時間攪拌する。水および酢酸エチルに分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（５−４０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（２７．６ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋１）。

調製例３ａ
ジメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボキシレートおよび（３Ｒ）−５−ブロモ−２−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−３−カルボン酸の合成

適切な容器中の酢酸（４．２９Ｌ）に１０℃で、２−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニネート（５７２ｇ、１．８１ｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２０５．８６ｇ、２．１７ｍｏｌ）を添加する。１０分後、濃硫酸（２．６３ｋｇ、２６．８３ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで３５℃で攪拌する。１２時間後、１５℃まで冷却し、水（７．５Ｌ）および酢酸エチル（６Ｌ）を添加する。層を分離し、水層（ｔｈｅ ａｑｕｅｏｕｓ）を酢酸エチル（２．５Ｌ）で再抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物の酢酸との混合物（６４０ｇ、１．６９モル）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３ａ：３２７．９５（Ｍ＋１（^７９Ｂｒ））、３３０．０５（Ｍ＋１（^８１Ｂｒ））。３ｂ：３１４（Ｍ＋１（^７９Ｂｒ））、３１５．９５（Ｍ＋１（^８１Ｂｒ））。

調製例４
メチル（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートヒドロクロリドの合成

ジメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボキシレート（２７．５５ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を５Ｎ塩酸（３３０．６ｍＬ、１．６５ｍｏｌ）に溶解し、３日間加熱して還流させる。減圧下で濃縮し、白色固体を得る。固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で４０℃で一晩乾燥させ、（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ヒドロクロリド（１：１）（２０．８ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を得る。塩化アセチル（５０．６ｍＬ、７１１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４７４ｍＬ）中の（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ヒドロクロリド（１：１）（２０．８ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に添加する。室温まで昇温させ、３６時間攪拌する。減圧下で濃縮し、乾燥させて標題化合物（２１．９ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ＋１）。

調製例５
（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ヒドロクロリドの合成

水（１．３Ｌ）および３６．５％塩酸（９．０７Ｋｇ、９０．８１モル）を適切な容器中のジメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボキシレートおよび（３Ｒ）−５−ブロモ−２−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−３−カルボン酸（調製例３ａ）（５２０ｇ、１．２７モル）の混合物に添加し、混合物を９５℃で攪拌する。１２時間後、混合物を１０℃まで冷却し、１５分間攪拌する。混合物を濾過し、固体を真空下で４０℃で乾燥させ、標題化合物（３３２ｇ、１．１３モル）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．１（Ｍ−Ｃｌ（^７９Ｂｒ））、２５８（Ｍ−Ｃｌ（^８１Ｂｒ））。

調製例６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボキシレートの合成

１，４−ジオキサン（６８５ｍＬ）にメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートヒドロクロリド（２１．０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を溶解する。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（６８５ｍＬ、１７．５ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２９．９ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ）を室温で添加する。二相性混合物を９０分間攪拌する。酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（５−５０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（１９．５ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ−ｔＢＯＣ＋１）。

調製例７
［（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノールの合成

水素化アルミニウムリチウム（２Ｌ、２．００ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、適切な容器中のテトラヒドロフラン（４．８８Ｌ）中の（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ヒドロクロリド（３２５．４ｇ、１．１１ｍｏｌ）に−３５℃で添加し、次いで６０分間かけて２５℃まで昇温させ、攪拌する。３時間後、混合物を−５℃まで冷却し、次いで水（７６ｍＬ）、１５重量％水酸化ナトリウム水溶液（７６ｍＬ）および水（２２８ｍＬ）を添加する。混合物を２５℃に加熱し、無水硫酸マグネシウム（７５０ｇ）を添加し、攪拌する。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して固体を得る。ジクロロメタン（６９０ｍＬ）を固体に添加し、３０分間かけてスラリーにし、その後、濾過して固体を得る。固体を真空下３５℃で乾燥させ、標題化合物（１４８．９ｇ、０．５５ｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ＋１（^７９Ｂｒ））、２４４（Ｍ＋１（^８１Ｂｒ））。

調製例８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレートの合成

メタノール（１０．１ｍＬ、２４８．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（９９．４ｍＬ、１９８．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、テトラヒドロフラン（４９７ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボキシレート（１８．４ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で水浴上で添加する。４０分間攪拌し、反応を水でクエンチする。酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（５−８０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。高真空下で一晩乾燥させて、標題化合物を白色固体（１９．１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６（Ｍ−ｔＢｕ＋１）。

調製例９
（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成

トリフルオロ酢酸（７５．５ｍＬ、９９８．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（１５．５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。３０分間攪拌し、減圧下で濃縮する。真空下で乾燥させて、［（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸を湿った固体として得る。［（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸をジクロロメタン（７５３ｍＬ）に溶解する。１Ｈ−イミダゾール（５１．３ｇ、７５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（４６０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１３．６ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩攪拌する。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。１９．４ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレートを用いて行われた実質的に同じ反応からの粗生成物と合わせる。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（５−４０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（１４．３ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋１）。

（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの代替的合成
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１９３．７ｇ、１．２９ｍｏｌ）をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（２．６１Ｌ）中の［（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノール（１４８．９ｇ、０．５８ｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（２０２．９ｇ、２．９２ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．７２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０４Ｌ）の混合物に２０℃で添加し、適切な容器中で攪拌する。３時間後、混合物を１０℃まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１．３Ｌ）を添加する。水層（ｔｈｅ ａｑｕｅｏｕｓ）をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（２×２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得る。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．５Ｌ）に残渣を溶解し、塩水（２×１Ｌ）で洗浄する。有機相をトルエン（５Ｌ）で希釈し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。トルエン（２．６Ｌ）を残渣に添加し、減圧下で濃縮し、標題化合物（２１０ｇ、０．５３ｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）。３５６（Ｍ＋１（^７９Ｂｒ））、３５８（Ｍ＋１（^８１Ｂｒ））。

調製例１０
（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３，４ジヒドロイソキノリンの合成

（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１１８ｍＬ）に溶解する。Ｎ−クロロスクシンイミド（２．３６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間室温で攪拌し、減圧下で濃縮する。残渣を水酸化カリウム（４２．０ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中５％）に溶解し、３０分間室温で攪拌する。水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（５−１００％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（３．４０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋１）。

（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３，４ジヒドロイソキノリンの代替的合成
Ｎ−クロロスクシンイミド（１０６．７ｇ、０．７９ｍｏｌ）を、適切な容器中のテトラヒドロフラン（３．８５Ｌ）中の（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２２０ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液に２０℃で添加し、攪拌する。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（２．２Ｌ、１．６９モル）中の５重量％水酸化カリウムに溶解し、２０℃で攪拌する。３０分後、混合物を水（３Ｌ）に添加し、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で３回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物（２１０ｇ、０．５０ｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋１（^７９Ｂｒ））、３５６（Ｍ＋１（^８１Ｂｒ））。

調製例１１
（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成

（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３，４ジヒドロイソキノリン（３．４ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１６０ｍＬ）に溶解する。ドライアイス−アセトン浴上で−７８℃まで冷却する。メチルマグネシウムクロリド（２６．９ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を滴下する。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、一晩攪拌する。塩化アンモニウム飽和溶液でゆっくりとクエンチする。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。１．７３ｍｍｏｌの（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３，４ジヒドロイソキノリンを用いて行われた実質的に同じ反応からの粗生成物と合わせる。合わせた残渣を酢酸エチル：ヘキサン（５−６５％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（３．７８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋１）。

化合物（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの相対立体配置を一次元ＮＯＥ実験（１Ｄ−ＮＯＥＳＹ）を用いてＮＭＲ分光法により決定する。メチル基の１．３０ｐｐｍでの選択的励起は３．１１ｐｐｍでのＨａについてのＮＯＥを生じる。シス異性体においてはメチルのプロトンがＮＯＥを示すにはＨａから離れすぎているため、このＮＯＥ増強は、メチルおよびＨａが環の同じ側に存在する立体配置（トランス異性体）についてのみ一致する。３位についての絶対化学はＲであることが知られているため、１位での絶対化学はＳであると推定される。

（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの代替的合成

メチルマグネシウムクロリド（０．６６Ｌ、１．９９ｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を、ジエチルエーテル（２．８Ｌ）中の（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３，４ジヒドロイソキノリン（９３．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に−６５℃で適切な容器中で添加する。次いで反応混合物を２時間かけて２０℃に加熱し、攪拌する。１６時間後、混合物を０℃まで冷却し、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（２．５Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２．５Ｌ）で抽出し、混合物を濾過する。合わせた有機抽出物を塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗標題化合物を油として得る。油を、４８ｍｍｏｌおよび２２９ｍｍｏｌの［（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランを用いて行われた実質的に同じ反応からの粗生成物と合わせ、それらをヘキサン中の酢酸エチル（グラジエント５−６５％酢酸エチル）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（１５１ｇ、０．４１ｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．１（Ｍ＋１（^７９Ｂｒ））、３７２．１（Ｍ＋１（^８１Ｂｒ））。

調製例１２
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレートの合成

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２．０１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を一晩外界温度で攪拌する。減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル：ヘキサン（０−４％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（２．５４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．２、３７２．２（Ｍ−ＢＯＣ＋１）。

調製例１３
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンの合成

ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７．９７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５１．０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．７８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロフェニル酢酸（２．３０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。トリエチルアミン（２．１３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌する。水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（５−５０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（４．７０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋１）。

調製例１４
エチル（２Ｅ）−３−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝プロパ−２−エノエートの合成

窒素をアセトニトリルに通気する。トリ−ｏ−トリルホスフィン（７２．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．９６ｍＬ）をマイクロ波容器に入れる。１０分間攪拌する。アクリル酸エチル（０．３１ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加する。１−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン（０．５４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加する。トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、激しく攪拌する。窒素を反応液表面に吹く。容器を密封し、マイクロ波中で３５分間かけて１６０℃に加熱する。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈する。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、褐色油を得る。０．２７ｍｍｏｌの１−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンを用いて行われた実質的に同じ反応からの粗生成物と合わせる。合わせた残渣を酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、０−１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（０．５４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６（Ｍ＋１）。

以下の化合物を本質的に調製例１４の方法によって調製する。

調製例１６
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレートの合成

１０％パラジウム炭素（０．０９ｇ）を１００ｍｌＰａｒｒビンに添加する。窒素でパージする。エタノール（５ｍＬ）を添加して触媒を湿らせる。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−プロパ−１−エニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）中の溶液として添加する。ビンを密封し、窒素でパージする。容器を水素でパージし、４１４ｋＰａの水素となるよう加圧する。室温で１．５時間振盪する。容器を開孔して開ける。反応混合物を濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（０−１０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を無色透明油（２５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．２（Ｍ−ＢＯＣ＋１）。

調製例１７
エチル３−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝プロパノエートの合成

乾燥箱において、攪拌棒およびガラスライナーを備えた８５ｍｌＰａｒｒオートクレーブに、１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）フェロセン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加する。エチル（２Ｅ）−３−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝プロパ−２−エノエート（１３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）中の溶液として添加する。オートクレーブを密封し、乾燥箱から取り出す。容器を水素でパージし、６９０ｋＰａの水素となるまで加圧する。室温で一晩攪拌する。容器を開孔して開ける。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を、２５％メチルｔ−ブチルエーテル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を無色透明油（１２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８（Ｍ＋１）。

調製例１８
（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリドの合成

塩化水素（２６７．２４ｇ、１．０２ｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を、酢酸イソプロピル（４．１９Ｌ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４１９ｇ、１．０２ｍｏｌ）に１０℃で添加し、１５分間適切な容器中で攪拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸イソプロピル（２．５Ｌ）で洗浄し、フィルター上で３０分間、次いで、真空下で乾燥器中で４０℃で１６時間乾燥させ、標題化合物（３８０ｇ、０．８９ｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ−Ｃｌ（^７９Ｂｒ））、３７２（Ｍ−Ｃｌ（^８１Ｂｒ））。

調製例１９
（Ｅ）−４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタ−３−エン−２−オールの合成

（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド（３１０ｇ、７２３．８３ｍｍｏｌ）および２−メチルブタ−３−エン−２−オール（５０８．９５ｇ、５．７９ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０８Ｌ）に適切な容器中で添加し、窒素を溶液に１０分間通気することによって脱気する。炭酸カリウム（３１５．１２ｇ、２．２８ｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１５．３２ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．２９ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を混合物に１５分間通気することによって脱気し、次いで１２５℃に加熱する。１６時間後、混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（１．５Ｌ）および水（２．５Ｌ）で希釈する。酢酸エチル層を塩水（２．５Ｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を、イソヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１９３ｇ、４５９．１ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋１）。

調製例２０
４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタン−２−オールの合成

エタノール（８１６ｍＬ）中の（Ｅ）−４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタ−３−エン−２−オール（６８ｇ、１６８．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加圧水素化容器に添加し、５％パラジウム担持活性炭（３５．８３ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）を添加する。容器を水素ガスでパージし、４７０ｋＰａの水素ガスとなるよう加圧し、２５℃で攪拌する。１６時間後、容器を開孔し、反応混合物を珪藻土で濾過する。珪藻土を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して油を得る。油を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、減圧下で濃縮し、標題化合物（６４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．２（Ｍ＋１）。

調製例２１
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンの合成

４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール（０．２１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解する。ドライアイス−アセトン浴上で冷却する。メチルリチウム（０．６７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１．６Ｍ）をゆっくりと添加し、ドライアイス−アセトン浴上で４時間攪拌する。塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍＬ）を添加する。ドライアイス−アセトン浴を除き、混合物を室温まで昇温させる。酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせる；塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色透明油を得る。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、０−３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を無色透明油（０．１６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４（Ｍ＋１）。

１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンの代替的合成
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１２．９ｇ、６８２．３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．６３Ｌ）中の２，６−ジクロロフェニル酢酸（１７３．０９ｇ、８１８．８３ｍｍｏｌ）の混合物に適切な容器中で添加し、２５℃で攪拌する。１時間後、テトラヒドロフラン（１．６３Ｌ）中の４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール（２１７ｇ、５４５．８９ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、混合物を４５℃に加熱し、攪拌する。２４時間後、混合物を２０℃に冷却し、２Ｌのテトラヒドロフランを減圧下で濃縮することにより除き、残渣を酢酸エチル（２．５Ｌ）で希釈する。酢酸エチル溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液（１．５Ｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）、水（１Ｌ）および塩水（１．５Ｌ）で洗浄する。有機層（ｔｈｅ ｏｒｇａｎｉｃｓ）を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物（３７６ｇ、５３２．７０ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．２（Ｍ＋１（^３５Ｃｌ））、５６６．２（Ｍ＋１（^３７Ｃｌ））。

以下の化合物を本質的に調製例２１の方法により調製する。

実施例１
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンの合成

１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．８ｍＬ）に溶解する。フッ化テトラブチルアンモニウム（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。４０分間攪拌する。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせる；水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、０−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋１）。

２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンの代替的合成
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（６５１．７１ｍＬ、６５１．７１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をテトラヒドロフラン（４Ｌ）中の１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン（４００ｇ、５６６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で適切な容器中で添加する。混合物を２０℃に加熱し、攪拌する。３時間後、３Ｌのテトラヒドロフランを減圧下で濃縮することにより除き、残渣を酢酸エチル（２．５Ｌ）で希釈する。有機層（ｔｈｅ ｏｒｇａｎｉｃｓ）を塩化アンモニウム飽和水溶液（２Ｌ）、水（２Ｌ）および塩水（２×２Ｌ）で洗浄する。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して油を得る。この油を２−プロパノール（２．５Ｌ）に溶解し、減圧下で濃縮し、油を得る。８０％の超臨界二酸化炭素および２０％のイソプロピルアルコール中のジエチルメチルアミンの０．２％溶液で２８０ｇ／分で溶出する、ＡＳ−Ｈカラム（５０×２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）を用いるキラルＳＦＣにより精製し、標題化合物（１８２．８ｇ、３８９．６２ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．２（Ｍ＋１（^３５Ｃｌ））、４５２．２（Ｍ＋１（^３７Ｃｌ））。旋光度：［α］^２０ _Ｄ−３９．４°（ｃ＝０．９５、ＭｅＯＨ）。

実施例２
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶化

化合物、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン（４０２．５６ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸（１４４．７ｍｇ）を攪拌棒とともに４０ｍＬバイアルに入れる。バイアルの縁まで水（３９ｍＬ）で満たす。サンプルを１２００ｒｐｍで５０℃で攪拌する（攪拌プレート設定）。シリコーン油をバイアルの底部の周りに滴下し、ホットプレートとの良好な熱伝導を確実にする。高粘度白色スラリーがオフホワイトの固体のかたまりとともに生じる。スラリー化の１時間後、バイアルの隔壁を介して挿入された温度計の読みは４０．５℃であり、サンプルは白一色の固体の均質なスラリーになっていた。スラリー化の一晩後、サンプルは均質な綿状白色固体のスラリーである。温度計の読みは４３．１℃である。偏光顕微鏡は完全な複屈折を示す。白一色の固体を真空濾過により単離し、原位置で気流下で１０分間乾燥させる。サンプルを７５℃の真空乾燥器に２時間入れて標題組成物を白色結晶固体（４８４ｍｇ、９４．９％収率）として得る。
融点オンセット＝１６０．０℃（示差走査熱量測定）。

Ｘ線粉末回折法
結晶固体のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを、ＣｕＫａ源λ＝１．５４０６０オングストローム）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備え、３５ｋＶおよび５０ｍＡで作動するＢｒｕｋｅｒ Ｄ４ ＥｎｄｅａｖｏｒＸ線粉末回折計上で得る。サンプルを４°から４０°の間を２θにて走査し、２θにて０．００９°のステップサイズ、０．５秒／ステップの走査速度、０．６ｍｍ発散、５．２８固定散乱除去、および９．５ｍｍ検出器スリットを用いる。乾燥粉末を石英サンプルホルダー上に充填し、滑面をスライドグラスを用いて得る。結晶形態回折パターンを外界の温度および相対湿度で収集する。あらゆる所与の結晶形態について、回折ピークの相対強度は結晶形態または晶癖等の因子の結果である優先配向に起因して変動し得ることが結晶学分野において周知である。優先配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。さらに、あらゆる所与の結晶形態について、角度ピーク位置はわずかに変動し得ることも結晶学分野において周知である。例えば、ピーク位置は、サンプルが分析される温度もしくは湿度の変動、サンプル変位、または内部標準の存在もしくは非存在に起因してシフトし得る。本ケースの場合、２θにおいて０．２のピーク位置変動は、示された結晶形態の明白な同定を妨げることなく、これらの可能な変動を考慮するであろう。結晶形態の確認は、（°２θの単位における）特徴的なピーク、典型的にはより突出したピークの特有の組合せのいずれかに基づいて行うことができる。（米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）＃３５、国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）＃３０、チャプター＜９４１＞、ページ４２７−４３２、２０１２）。外界の温度および相対湿度で収集した結晶形態回折パターンは、２θが８．８５３度および２６．７７４度にピークを有するＮＢＳ標準参照試料６７５（雲母）に基づいて調整する。

実施例２の共結晶の調製したサンプルは、回折角についての許容誤差を０．２度とし；以下の表３に記載するような回折ピーク（２θ値）、特に１８．２のピークを、１６．０、２５．４、および７．０からなる群から選択される一以上のピークと組み合わせて有するとして、ＣｕＫａ照射を用いるＸ線回折パターンによって特徴づけられる。

２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶の代替的調製
２０ｍＬバイアルに、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン（２．００ｇ、１．００当量；４．４４ミリモル）を添加する。アセトン（４ｍＬ）を室温で攪拌しながら添加する。透明溶液が形成する。４−ヒドロキシ安息香酸（０．７５６ｇ；１．２３当量；５．４７ミリモル）を室温で攪拌しながら添加する。薄い懸濁液、次いで濃い懸濁液が形成する。混合物をホットプレート上で６０℃に加熱する。良好な混合性の懸濁液が６０℃で観察されるまで１ｍＬアリコット中のアセトンを添加する。添加した合計のアセトンは９．００ｍＬ（１２２．４３ミリモル、７．１１ｇ）である。温度を約６０℃に数時間保持する。混合物を室温まで冷却し、冷蔵庫に入れて回収率を向上させる。結果として得られる固体を真空濾過により収集し、２ｍＬのアセトンですすぎ、真空乾燥器中で一晩４０℃で乾燥させて標題組成物を白色結晶固体として得る。ＨＰＬＣ分析は、共結晶中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比が１対１であることを示す。

ＨＰＬＣ分析
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ、Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ、４．６×７５ｍｍ、３．５μ
カラム温度：３０℃
注入体積：２μＬ
検出：ＵＶ

２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン（実施例１）＠２１９ｎｍ
４−ヒドロキシ安息香酸＠２５６ｎｍ
流速：１．５ｍＬ／分。
移動相：Ａ）水中０．１％ＴＦＡ
Ｂ）アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ

２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶の第二の代替的調製
化合物、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン（４５．０６ｇ、０．１ｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸（１４．５ｇ、１．０５モル当量）を２３℃で５３：４７イソプロピルアルコール：ヘプタン（２３６ｍＬ、４容積）中でスラリーとし、６５℃に加熱する。結果として得られる溶液に、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶（ｃｏｃｙｓｔａｌｓ）（５５３ｍｇ、１．０重量％種負荷）を播種し、６５℃で３０分間攪拌する。ヘプタン（９４３ｍＬ、１６容積^３）を６５℃で４．６時間かけて添加する。スラリーを６５℃でさらに３０分間攪拌し、２時間かけて２３℃に冷却し、一晩２３℃で攪拌し、真空濾過する。生成物固体を１０：９０イソプロピルアルコール：ヘプタン（２×５０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）ですすぎ、次いで真空乾燥器中で４０℃で２時間乾燥させ、標題組成物を白色結晶生成物（５１．３ｇ、８６．３重量％収率）として得る。
融点オンセット＝１６２．２℃（示差走査熱量測定）。

調製例２３
４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタン−２−オールヒドロクロリドの合成

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（１６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（９６２μＬ）に溶解する。氷浴上で冷却する。塩化水素（８４３μＬ、３．３７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、氷浴上で４時間攪拌する。減圧下で濃縮する。エタノールに溶解し、減圧下で濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４．２（Ｍ＋１）。

以下の化合物を本質的に調製例２３の方法により調製する。

調製例２５
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エタノンの合成

４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール（０．３６ｇ、ジクロロメタン（９．５ｍＬ）中０．９５ｍｏｌ）を溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（４９９μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加する。２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）酢酸（２２９．５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加する。Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５６１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、外界温度で一晩攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油を得る。残渣を、アセトン：ヘキサン（グラジエント、０−２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を不透明油（０．４６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０．２（Ｍ＋１）。

以下の化合物を本質的に調製例２５の方法によって調製する。

調製例２８
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−ビニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの合成

１−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびビニルボロン酸ジブチルエステル（０．２４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．４ｍＬ）に溶解する。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．７ｍＬ、水中２Ｍ）を添加する。窒素で１０分間脱気する。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加する。８０℃に加熱する。２時間攪拌する。水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−８０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ＋１）。

調製例２９
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（ジアステレオマーの混合物）および１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの合成

１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−ビニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（４７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．５ｍＬ）に溶解する。０℃まで冷却する。ＢＨ_３（１．９ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。４時間室温で攪拌する。０℃まで冷却する。ＮａＯＨ（３．８ｍＬ、水中３Ｍ）およびＨ_２Ｏ_２（０．５８ｍＬ、水中３０重量％）を添加する。一晩室温で攪拌する。酢酸エチルを添加し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（ジアステレオマーの混合物）を白色泡状物質（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋１）；および１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オンを白色泡状物質（２５４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋１）。

調製例３０
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−アセチル−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの合成

１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（９２ｍｇ、１７６μｍｏｌ、二つのジアステレオマーの混合物）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．８ｍＬ）に溶解する。ＮａＨＣＯ_３（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリアセトキシ−３−ヨードフタリド（９０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）を室温で添加する。４０分間攪拌する。ＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（０．０６８ｇ、１３０μｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋１）。

以下の化合物を本質的に調製例３０の方法によって調製する。

調製例３３
２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアルデヒド
の合成

１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３．１ｍＬ）に溶解する。ＮａＨＣＯ_３（１６０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリアセトキシ−３−ヨードフタリド（１５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加する。４０分間攪拌する。ＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．２（Ｍ＋１）。

調製例３４
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（二つのジアステレオマーの混合物）の合成

２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアルデヒド（１３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．７ｍＬ）に溶解する。０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（０．０９７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ）を添加する。３０分間０℃で攪拌する。水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、２−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（１２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６．２（Ｍ＋１）。

以下の化合物を本質的に調製例３４の方法により調製する。

調製例３６
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オンの合成

（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．８５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロフェニル酢酸（１．０４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解する。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．８５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加する。３時間攪拌する。水を添加し、ジクロロメタンで３回抽出する。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（２．２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．２（Ｍ＋１）。

調製例３７
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−ビニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オンの合成

１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１．８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびビニルボロン酸ジブチルエステル（１．５ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）に溶解する。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１１ｍＬ、水中２Ｍ）を添加する。窒素で１０分間脱気する。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４６７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加する。８０℃に加熱する。２時間攪拌する。水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（１．５４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．２（Ｍ＋１）。

調製例３８
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オンの合成

１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−ビニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１．５４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３１ｍＬ）に溶解する。０℃まで冷却する。ＢＨ_３（６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。４時間室温で攪拌する。０℃まで冷却する。ＮａＯＨ（１２．６ｍＬ、水中３Ｍ）およびＨ_２Ｏ_２（１．９２ｍＬ、水中３０重量％）を添加する。一晩室温で攪拌する。酢酸エチルを添加し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オンを白色泡状物質（１．０８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．２（Ｍ＋１）。

調製例３９
２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアルデヒドの合成

１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１．０８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２１ｍＬ）に溶解する。ＮａＨＣＯ_３（１．０８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリアセトキシ−３−ヨードフタリド（１．０９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加する。４０分間攪拌する。ＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（０．８７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）として得る。

調製例４０
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン−２−オンの合成

（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド（２．５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、アセトン（３０ｍＬ）、三塩基性リン酸カリウムＮ−水和物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ， Ｔｒｉｂａｓｉｃ， Ｎ−ｈｙｄｒａｔｅ）（３．９９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン、２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を混合する。２日間７０℃で攪拌する。０℃まで冷却する。水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、１０−１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（１．３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋１）。

調製例４１
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）アセチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン−２−オンの合成

１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン−２−オン（１．３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（３７ｍＬ）に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）酢酸（１．０６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．９１ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加する。１６時間攪拌する。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（１．６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８．６（Ｍ＋１）。

調製例４２
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの合成

１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−アセチル−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（６８ｍｇ、１３０μｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３ｍＬ）に溶解する。０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（８７μＬ、２６１μｍｏｌ、Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ）を添加する。３０分間０℃で、そして３０分間室温で攪拌する。ＭｅＭｇＣｌ（８７μＬ、２６１μｍｏｌ、Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ）を室温で添加する。６０分間攪拌する。水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色泡状物質（０．０５４ｇ、１００μｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６．２（Ｍ＋１）。

以下の化合物を本質的に調製例４２の方法によって調製する。

実施例３
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの合成

１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（０．０５４ｇ、１００μｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解する。フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１１ｍＬ、１１０μｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。３０分間攪拌する。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、１０−１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（０．０３ｇ、７１μｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋１）。

実施例３ａ
結晶２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの調製
１．９３２ｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンを８０℃／１０００ｒｐｍで攪拌しながらシクロペンチルメチルエーテルに１２８ｍｇ／ｍＬの濃度となるように溶解する。溶液は白色固体を沈殿し始め、これを次いで短いスラリー期間の後に外界温度まで冷却する。固体を真空濾過により単離し、窒素下で乾燥させ、その少し後、６５℃の真空乾燥器で２時間乾燥させ続ける。１．６０６ｇの標題化合物を８６．８％の収率にて回収する。

Ｘ線粉末回折法
結晶固体のＸＲＤパターンを、ＣｕＫａ源（λ＝１．５４０６０オングストローム）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備え、３５ｋＶおよび５０ｍＡで作動するＢｒｕｋｅｒ Ｄ４ ＥｎｄｅａｖｏｒＸ線粉末回折計上で得る。サンプルを４°から４０°の間を２θにて走査し、２θにて０．００８７°のステップサイズ、０．５秒／ステップの走査速度、０．６ｍｍ発散、５．２８固定散乱除去、および９．５ｍｍ検出器スリットを用いる。乾燥粉末を石英サンプルホルダー上に充填し、滑面をスライドグラスを用いて得る。あらゆる所与の結晶形態について、回折ピークの相対強度は結晶形態および晶癖等の因子の結果である優先配向に起因して変動し得ることが結晶学分野において周知である。優先配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、米国薬局方３５−国民医薬品集３０チャプター＜９４１＞結晶性および部分的に結晶性の固体のＸ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）による特徴決定、公式（Ｏｆｆｉｃｉａｌ）２０１２年１２月１日〜２０１３年５月１日を参照されたい。さらに、あらゆる所与の結晶形態について、角度ピーク位置はわずかに変動し得ることも結晶学分野において周知である。例えば、ピーク位置は、サンプルが分析される温度もしくは湿度の変動、サンプル変位、または内部標準の存在もしくは非存在に起因してシフトし得る。本ケースの場合、２θにおいて±０．２のピーク位置変動は、示された結晶形態の明白な同定を妨げることなく、これらの可能な変動を考慮するであろう。結晶形態の確認は、（°２θの単位における）特徴的なピーク、典型的にはより突出したピークの特有の組合せのいずれかに基づいて行うことができる。外界の温度および相対湿度で収集した結晶形態回折パターンは、２θが８．８５度および２６．７７度のＮＩＳＴ ６７５標準ピークに基づいて調整する。

実施例３ａの結晶化合物の調製したサンプルは、以下の表１０に記載するような回折ピーク（２θ値）を有するとして、ＣｕＫａ照射を用いるＸＲＤパターンにより特徴付けられる。具体的には、回折角についての許容誤差を０．２度とし、パターンは１４．３のピークを、１５．７、１８．０、１８．７、２２．４および２５．１からなる群から選択される一以上のピークと組み合わせて含む。

以下の化合物を本質的に実施例３の方法によって調製する。

実施例４ａ
共結晶の、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンおよび４−ヒドロキシ安息香酸の調製
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（９８．３３ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸（３５．４０ｍｇ）を攪拌棒を備えた２０ｍＬバイアルに入れる。バイアルを縁まで水（約２０ｍＬ）で満たし、４５℃で一晩スラリーとする（攪拌プレート設定）。サンプルをさらに４８時間にわたって６０℃でスラリーとしても結晶は形成されない。アセトン（１ｍＬ）を添加し、サンプルを一晩４０℃／１０００ｒｐｍでスラリーとする。物質は結晶性にみえる。結果として得られる白色固体を真空濾過により単離し、原位置で真空下および気流下で１０分間乾燥させる。

Ｘ線粉末回折法
結晶固体のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを、ＣｕＫａ源λ＝１．５４０６０オングストローム）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備え、３５ｋＶおよび５０ｍＡで作動するＢｒｕｋｅｒ Ｄ４ ＥｎｄｅａｖｏｒＸ線粉末回折計上で得る。サンプルを４°から４０°の間を２θにて走査し、２θにて０．００９°のステップサイズ、０．５秒／ステップの走査速度、０．６ｍｍ発散、５．２８固定散乱除去、および９．５ｍｍ検出器スリットを用いる。乾燥粉末を石英サンプルホルダー上に充填し、滑面をスライドグラスを用いて得る。結晶形態回折パターンを外界の温度および相対湿度で収集する。あらゆる所与の結晶形態について、回折ピークの相対強度は結晶形態および晶癖等の因子の結果である優先配向に起因して変動し得ることが結晶学分野において周知である。優先配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。さらに、あらゆる所与の結晶形態について、角度ピーク位置はわずかに変動し得ることも結晶学分野において周知である。例えば、ピーク位置は、サンプルが分析される温度もしくは湿度の変動、サンプル変位、または内部標準の存在もしくは非存在に起因してシフトし得る。本ケースにおいて、２θにおいて０．２のピーク位置変動は、示された結晶形態の明白な同定を妨げることなく、これらの可能な変動を考慮するであろう。結晶形態の確認は、（°２θの単位における）特徴的なピーク、典型的にはより突出したピークの特有の組合せのいずれかに基づいて行うことができる。（米国薬局方＃３５、国民医薬品集＃３０、チャプター＜９４１＞、ページ４２７−４３２、２０１２）。外界の温度および相対湿度で収集した結晶形態回折パターンを、２θが８．８５度および２６．７７度にピークを有するＮＢＳ標準参照試料６７５（雲母）に基づいて調整する。

実施例４ａの共結晶の調製したサンプルは、回折角についての許容誤差を０．２度とし；以下の表１１に記載するような回折ピーク（２θ値）、特に７．０のピークを、１８．８、１６．１、および１９．３からなる群から選択される一以上のピークと組み合わせて有するとして、ＣｕＫａ照射を用いるＸ線回折パターンにより特徴付けられる。

実施例７
２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンの合成

１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）エタノン（０．５８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．３ｍＬ）に溶解する。酢酸（１６ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）および水（５．３ｍＬ）を添加する。５０℃で１．５時間攪拌する。減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、および塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、アセトン：ヘキサン（グラジエント、０−３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（０．３４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．０（Ｍ＋１）。

以下の化合物を本質的に実施例８の方法により調製する。

実施例１０
２−（２−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンの合成

２−（２−クロロフェニル）酢酸（９６．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（１８３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加する。外界温度で２０分間攪拌する。この反応混合物をジクロロメタン（０．４ｍＬ）中の４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール（９２ｍｇ、０．３５ｍｏｌ）の溶液に添加する。ジクロロメタン（１ｍＬ）ですすぎ、外界温度で３．５時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、攪拌する。ジクロロメタンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、０−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、残渣を得る。残渣を、１０％（メタノール中２Ｎアンモニア）：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．２（Ｍ＋１）。

以下の化合物を本質的に実施例１０の方法により調製する。

実施例１２
３−クロロ−２−［２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］ベンゾニトリルの合成

バイアル中で２−（２−クロロ−６−シアノ−フェニル）酢酸（７５．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３ｍＬ）中のスラリーにする。トリエチルアミン（１１４μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、固体が溶解するまで攪拌する。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、外界温度で１０分間攪拌する。別のフラスコ中で、４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタン−２−オールヒドロクロリド（１０２ｍｇ、０．３４ｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３ｍＬ）中のスラリーにする。トリエチルアミン（２２７μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、沈殿が形成する。１０分間外界温度で攪拌する。２−（２−クロロ−６−シアノ−フェニル）酢酸、アセトニトリル、トリエチルアミン、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート反応混合物をバイアルから４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタン−２−オールヒドロクロリド、アセトニトリルおよびトリエチルアミン反応混合物を含有するフラスコに移す。アセトニトリル（０．９ｍＬ）ですすぎ、均質な反応混合物を外界温度で一晩攪拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０−６０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、残渣を得る。Ｃ１８修飾シリカでの逆相クロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を緑色油（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）として得る：（ｍ／ｚ）：４４１．２（Ｍ＋１）。

調製例４６
２−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）酢酸の合成

１００ｍＬねじ口バイアルに、２−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）アセトニトリル（８．０ｇ、４８．３０ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ、２４０．００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１１０℃で１８時間加熱する。混合物を１０℃まで冷却し、濃塩酸（１５ｍＬ）で酸性化してｐＨ１とする。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮乾固する。ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物をオフホワイトの固体（７．２０ｇ、３９．００ｍｍｏｌ）として得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４．８（Ｍ＋１）。

調製例４７
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−イソプロピル−フェニル）アセテートの合成

ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４９．２ｍｇ、８５．６μｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、隔壁で密封する。窒素で洗い流す。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（８５．６μＬ、８５．６μｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．８ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ、メチルシクロヘキサン中０．９Ｍ）をシリンジで添加する。２−ブロモ−１−クロロ−４−イソプロピル−ベンゼン（１．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアセテート（８６５．２μＬ、６．４２ｍｍｏｌ）をシリンジで添加する。トルエン（１０．７ｍＬ）をシリンジで添加し、反応混合物が触れるには熱くなる。外界温度の水浴に置き、３時間攪拌する、反応混合物を冷凍庫中で週末を通じて貯蔵する。反応混合物を外界温度まで昇温させる。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液を添加する。層を分離し、ジエチルエーテル層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、アセトン：ヘキサン（０−２％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（１．０４ｇ）を得る。ジクロロメタン：ヘキサン（０−２０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって再度精製し、標題化合物（４９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３．０（Ｍ−ｔＢｕ＋１）。

以下の化合物を本質的に調製例４７の方法により調製する。

調製例４９
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−フェニル）酢酸の合成

ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−イソプロピル−フェニル）アセテート（４８３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．１ｍＬ）に溶解する。トリフルオロ酢酸（１．０９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を３時間外界温度で攪拌する。減圧下で濃縮し、標題化合物（３８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．８（Ｍ＋１８）。

以下の化合物を本質的に調製例４９の方法により調製する。

調製例５１
イソプロピル２−（３−イソプロポキシフェニル）アセテートの合成

２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸（５．０４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４９．９ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（１５．１ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（１５．１ｍＬ、１５０．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を８０℃まで６時間加熱する。外界温度で６４時間攪拌する。反応混合物を９５℃まで６時間加熱する。

さらなる炭酸カリウム（９．２ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（１５．１ｍＬ、１５０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に一晩加熱する。反応混合物の温度を１５０℃まで上げ、一晩加熱する。外界温度まで冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を水および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、アセトン：ヘキサン（０−２０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（４．７９ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．０（Ｍ＋Ｈ）、２５４．０（Ｍ＋１８）。

以下の化合物を本質的に調製例５１の方法により調製する。

調製例５３
２−（３−イソプロポキシフェニル）酢酸の合成

イソプロピル２−（３−イソプロポキシフェニル）アセテート（４．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５．６ｍＬ）に溶解する。水（３５．６ｍＬ）および水酸化リチウム（６．０５ｇ、２４８．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６６℃に一晩加熱する。減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除く。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する。水層を５ＮＨＣｌで酸性化してｐＨ１とする。水層をジエチルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル抽出物を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（３．３７ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．０（Ｍ＋１）、２１２．０（Ｍ＋１８）。

以下の化合物を本質的に調製例５３の方法により調製する。

調製例５５
２−（２−クロロ−５−イソプロポキシ−フェニル）酢酸の合成

２−（３−イソプロポキシフェニル）酢酸（３．２４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１１．１ｍＬ）に溶解する。氷浴上で冷却し、ジメチルホルムアミド（１２．２ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（２．４４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。一晩攪拌して、反応が外界温度に達するのを可能とする。反応混合物をジエチルエーテルで希釈する。水で洗浄する。水を抽出し、ジエチルエーテルで洗浄する。ジエチルエーテル抽出物を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、アセトン：ヘキサン（０−２５％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（３．０８ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．８（Ｍ＋１８）。

以下の化合物を本質的に調製例５５の方法により調製する。

調製例５７
メチル２−（２−クロロ−６−シアノ−フェニル）酢酸の合成

テトラヒドロフラン（６２．６ｍＬ、４６１．８ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に−７８℃で添加する。１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１９．９４ｍＬ、１６４．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりとを添加し、次いで３−クロロ−２−メチル−ベンゾニトリル（２０ｇ、１３１．９３ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を５分間攪拌しながら−７８℃で維持する。反応容器を二酸化炭素（１Ｌ；２５．６５モル）で１５分間パージする。水（１００ｍＬ）を添加し、２時間攪拌する。１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加して水相のｐＨを＞１２に上げる。水層を分離し、ジエチルエーテルで洗浄する。水層を濃塩酸で酸性化してｐＨ−１とし、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮乾固して標題化合物をオフホワイトの固体（１６．０ｇ；８１．８０ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．９（Ｍ＋１）。

調製例５８
メチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレートの合成

マグネティックスターラーバーを含有するガラス圧力容器中で、（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ビス−（１，３−ジフェニルホスフィノ）プロパン（６．７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３４．３ｇ、３２４．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３６０ｍＬ）およびメタノール（１８０ｍＬ）の混合物に懸濁する。容器に一酸化炭素（４１０ｋＰａ）を加え、攪拌しながら１００℃まで昇温させる。温度を１００℃で１９時間維持する。混合物を外界温度まで冷却することを可能とする。結果として得られる懸濁液を濾過し、濾液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０００ｍＬ）で希釈する。溶液を塩水（３×５００ｍＬ）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を濃橙色油（２６．７ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）として得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．０（Ｍ＋１）。

調製例５９
メチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−［２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−カルボキシレートの合成

トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６．４ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）酢酸（３５６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加する。室温で１６時間攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液（６０ｍＬ）を添加する。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をアモルファス黄色固体（７０３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）として得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０．０（Ｍ＋１）。

以下の化合物を本質的に調製例５９の方法によって調製する。

実施例１３
２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンの合成

テトラヒドロフラン（１．９２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）中の塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体の０．６Ｍ溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−［２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−カルボキシレート（７０３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加する。室温で４０分間攪拌する。ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液（３．５０当量；４．０３ｍｍｏｌ；１．３４ｍＬ；１．３９ｇ）を滴下する。反応混合物を１．５時間攪拌する。塩水（２５ｍＬ）でクエンチする。ガス放出が止まった後、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に再溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（４９２ｍｇ、１．７３ミリモル）を添加する。室温で２時間攪拌する。減圧下で濃縮する。残渣を短いフラッシュシリカパッド（１５ｇ）を介して酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄する。減圧下で濃縮する。Ｃ１８修飾シリカでの逆相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体（３４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）として得る：（ｍ／ｚ）：４３６．０（Ｍ＋１）。

以下の化合物を本質的に実施例１３の方法によって調製する。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 下記式の化合物：

（式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ ^１ は、ハロゲンであり；
Ｒ ^２ は、ハロゲン、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ ^３ は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）。
［２］ 下記式の［１］記載の化合物：

（式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ ^１ は、ハロゲンであり；
Ｒ ^２ は、ハロゲン、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ ^３ は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）。
［３］ ｎは、０、１または２であり；
Ｒ ^１ は、ハロゲンであり；
Ｒ ^２ は、ハロゲンであり；
Ｒ ^３ は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルコキシである、
［１］または［２］のいずれかに記載の化合物。
［４］ ｎは、０、１または２であり；
Ｒ ^１ は、Ｃｌ、ＦまたはＢｒであり；
Ｒ ^２ は、Ｃｌ、ＯＣＨ _３ 、Ｈ、Ｆ、ＣＮまたはＣＨ _３ であり；
Ｒ ^３ は、ＯＣＨ _３ 、Ｈ、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、Ｃｌ、ＯＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、ＯＣＨ _２ ＣＨ _３ 、Ｆ、ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ またはＣＨ _３ である、
［１］または［２］のいずれかに記載の化合物。
［５］ ｎは、０または２であり；
Ｒ ^１ は、Ｃｌであり；
Ｒ ^２ は、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ ^３ は、ＨまたはＯＣＨ _３ である、
［１］、［２］または［３］のいずれかに記載の化合物。
［６］ ２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンである、［１］記載の化合物。
［７］ ２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を含む組成物。
［８］ ［７］記載の組成物の共結晶形態。
［９］ 回折角２θでの１８．２°の回折ピークを、１６．０°、２５．４°、および７．０°からなる群から選択される一以上のピークと組み合わせて有し；前記回折角についての許容誤差が０．２度である、ＣｕＫα照射を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、［８］記載の組成物の共結晶形態。
［１０］ ２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンと、４−ヒドロキシ安息香酸と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
［１１］ ［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
［１２］ 有効量の、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病を治療する方法。
［１３］ 有効量の、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症を治療する方法。
［１４］ 治療法における使用のための、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［１５］ パーキンソン病の治療における使用のための、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［１６］ 統合失調症の治療における使用のための、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。

Claims (16)

1. 下記式の化合物：
   
   （式中、
   ｎは、０、１または２であり；
   Ｒ^１は、ハロゲンであり；
   Ｒ^２は、ハロゲン、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）。
2. 下記式の請求項１記載の化合物：
   
   （式中、
   ｎは、０、１または２であり；
   Ｒ^１は、ハロゲンであり；
   Ｒ^２は、ハロゲン、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）。
3. ｎは、０、１または２であり；
   Ｒ^１は、ハロゲンであり；
   Ｒ^２は、ハロゲンであり；
   Ｒ^３は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルコキシである、
   請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
4. ｎは、０、１または２であり；
   Ｒ^１は、Ｃｌ、ＦまたはＢｒであり；
   Ｒ^２は、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、Ｈ、Ｆ、ＣＮまたはＣＨ_３であり；
   Ｒ^３は、ＯＣＨ_３、Ｈ、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃｌ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、ＣＨ（ＣＨ_３）_２またはＣＨ_３である、
   請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
5. ｎは、０または２であり；
   Ｒ^１は、Ｃｌであり；
   Ｒ^２は、ＣｌまたはＦであり；
   Ｒ^３は、ＨまたはＯＣＨ_３である、
   請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物。
6. ２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンである、請求項１記載の化合物。
7. ２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を含む組成物。
8. 請求項７記載の組成物の共結晶形態。
9. 回折角２θでの１８．２°の回折ピークを、１６．０°、２５．４°、および７．０°からなる群から選択される一以上のピークと組み合わせて有し；前記回折角についての許容誤差が０．２度である、ＣｕＫα照射を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項８記載の組成物の共結晶形態。
10. ２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンと、４−ヒドロキシ安息香酸と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
11. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
12. 有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病を治療する方法。
13. 有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症を治療する方法。
14. 治療法における使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
15. パーキンソン病の治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
16. 統合失調症の治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。