CN105228985A - 3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了某些3,4-二氢异喹啉-2(1<i>H</i>)-基化合物，特别是式(I)的化合物，及其药物组合物。本发明进一步提供了使用式(I)的化合物以治疗与帕金森氏病或精神分裂症相关的认知损害的方法。

Description

3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基化合物
本发明提供某些3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基化合物、其药物组合物、其使用方法及其制备方法。
帕金森氏病是一种慢性、渐进的神经变性病症，其特征在于脑中的多巴胺能神经元的损失。帕金森氏病显现为静止性震颤连同其它运动症状(例如，运动不能和运动迟缓)和非运动症状(例如，认知损害、睡眠障碍和抑郁症)。当前用于治疗帕金森氏病的疗法包括多巴胺前体诸如左旋多巴(levodopa)，和多巴胺激动剂诸如普拉克索(pramipexole)。此直接作用多巴胺疗法部分由于与认知损害、惊厥风险(如啮齿类动物中对于某些D1激动剂所示)和耐受性发展相关的高剂量而有效性受限。仍然存在对于帕金森氏病的安全且有效的治疗的显著未满足的需求。
变构调节剂是通过修饰配体-结合环境而远程改变配体与其受体的相互作用的药剂。这种类型的调节的实例是当调节剂与变构(次级)位点的结合产生受体蛋白的构象改变时，所述构象改变被传递至配体的正构(一级)结合位点。如果调节剂促进或加强相互作用，则变构效应的性质被称为正的，或者如果其抑制配体与正构结合位点的相互作用，则变构效应的性质被称为负的。
本发明的化合物是多巴胺1受体(D1)的正变构调节剂(PAM)。因此，本发明的化合物可用于治疗其中D1发挥作用的病况，诸如帕金森氏症和精神分裂症，包括缓解相关的症状，诸如帕金森氏病中的轻度认知损害以及精神分裂症中的认知损害和阴性症状。本发明的化合物也据信可用于治疗阿尔茨海默氏病的症状，诸如认知损害。本发明的化合物还可作为单一治疗用于改善帕金森氏病中的运动症状。同样，本发明的化合物据信可用于治疗抑郁症和注意力缺陷多动症(ADHD)。
本发明提供某些新的化合物，其为D1受体的PAM，且因此，可用于治疗上文讨论的病症。本发明的新的化合物可以提供此病症的替代治疗。本发明进一步提供某些新的化合物的共晶体形式。
欧洲专利申请公开号EP330360公开了作为阿片样物质κ-受体的激动剂且可用作镇痛药的某些异喹啉化合物。
美国专利号5236934公开了作为血管紧张素II受体的抑制剂且可用于治疗CNS病症(包括认知功能障碍)的某些1,2,3,4-四氢异喹啉化合物。
美国专利申请公开号US2006/0287359公开了作为雌激素受体拮抗剂且可用于治疗雌激素相关疾病(包括乳腺癌)的某些四氢异喹啉化合物。
本发明提供式I的化合物
其中
n是0、1或2；
R1是卤素；
R2是卤素、H、CN、C1–C3烷氧基或C1–C3烷基；且
R3是H、卤素、C1–C3烷氧基或C1–C3烷基。
本发明进一步提供式Ia的化合物
其中
n是0、1或2；
R1是卤素；
R2是卤素、H、CN、C1–C3烷氧基或C1–C3烷基；且
R3是H、卤素、C1–C3烷氧基或C1–C3烷基。
本发明进一步提供式I或Ia的化合物
其中
n是0、1或2；
R1是卤素；
R2是卤素；且
R3是H或C1–C3烷氧基。
本发明进一步提供式I或Ia的化合物
其中
n是0、1或2；
R1是Cl、F或Br；
R2是Cl、OCH3、H、F、CN或CH3；且
R3是OCH3、H、CH2CH3、Cl、OCH(CH3)2、OCH2CH3、F、CH(CH3)2或CH3。
本发明进一步提供式I或Ia的化合物
n是0或2；
R1是Cl；
R2是Cl或F；且
R3是H或OCH3。
本发明进一步提供式Ib的化合物
式I的一种具体化合物是式Ic的化合物。
式I的一种具体化合物是2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮。
本发明进一步提供包含2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸的组合物。
本发明进一步提供包含约一比一比率的2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸的组合物。
本发明进一步提供包含2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸的组合物的共晶体形式。
本发明进一步提供包含2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸的组合物的稳定共晶体形式。
本发明进一步提供包含2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸的组合物的共晶体形式，其特征在于以下使用CuKα照射的X-射线粉末衍射图案，其具有衍射角(2-θ)为18.2°的衍射峰以及一个或多个选自16.0°、25.4°和7.0°的峰；具有0.2度的衍射角容差。
式I的一种具体化合物是2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明进一步提供2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮的晶体形式，其特征在于以下使用CuKα照射的X-射线粉末衍射图案，其具有衍射角(2-θ)为14.27°的衍射峰以及一个或多个选自15.71°、18.01°、18.68°、22.43°和25.08°的峰；具有0.2度的衍射角容差。
进一步，本发明提供药物组合物，其包含式I的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
进一步，本发明提供治疗帕金森氏病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I的化合物。
进一步，本发明提供治疗与帕金森氏病相关的神经认知病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I的化合物。
进一步，本发明提供治疗精神分裂症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I的化合物。
进一步，本发明提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I的化合物。
进一步，本发明提供用于治疗的式I的化合物。
进一步，本发明提供用作药物的式I的化合物。
进一步，本发明提供用于治疗帕金森氏病的式I的化合物。
进一步，本发明提供用于治疗精神分裂症的式I的化合物。
进一步，本发明提供用于治疗阿尔茨海默氏病的式I的化合物。
进一步，本发明提供式I的化合物用于制备用于治疗帕金森氏病的药物的用途。
进一步，本发明提供包含2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
式I的化合物可以与其它药物组合使用，所述其它药物用于治疗/预防/抑制或改善式I的化合物可用的疾病或病况，包括帕金森氏病和精神分裂症。此其它药物因此可以通过通常使用的途径和量与式I的化合物同时或相继施用。当式I的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除了式I的化合物以外含有此其它药物的药物单位剂型。因此，本发明的药物组合物包括除了式I的化合物以外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。可以分开施用或在相同药物组合物中与式I的化合物组合的有效治疗帕金森氏病的其它活性成分的实例包括但不限于：
(a)多巴胺前体，诸如左旋多巴；melevodopa和etilevodopa；和
(b)多巴胺激动剂，包括普拉克索、罗匹尼罗、阿朴吗啡、罗替戈汀、溴隐亭、卡麦角林和培高利特。
应当理解的是，本发明的化合物可以作为立体异构体存在。本发明的实施方案包括所有对映异构体、非对映异构体及其混合物。优选的实施方案主要是一种非对映异构体。更优选的实施方案主要是一种对映异构体。
由式Ia的化合物代表的式I的化合物的一种特定非对映异构体是优选的
其中虚线键和楔形键代表反式构型的非对映异构体。
实施例代表的式I或Ia的化合物(包括实施例1的化合物：2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮)的一种特定对映异构体是更优选的。
如本文所使用，术语“共晶体”是指包含两种化合物的多组分结晶固体形式，其中化合物的缔合主要通过非共价和非离子的化学相互作用，诸如氢键键合。在药物领域中，共晶体通常包含作为活性药物成分的第一化合物和被称为客体化合物或共形成剂(coformer)的第二化合物。共晶体可以与结晶盐形式的区别在于所述第一化合物基本上保持不带电或中性。共晶体可以与结晶水合物或溶剂化物形式的区别在于所述客体化合物不仅仅是水或溶剂。优选的共晶体是具有合适熔点的稳定形式之一。
如本文所使用，基团“卤素”是指氯、氟、溴或碘。卤素的特定值是氯和氟。
如本文所使用，基团“C1–C3烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。C1–C3烷氧基的特定值是甲氧基。
如本文所使用，基团“C1–C3烷基”是指甲基、乙基、正丙基和异丙基。C1–C3烷基的特定值是甲基。
如本文所使用，术语“患者”是指动物诸如哺乳动物，且包括人。人是优选的患者。
还应当认识到，本领域技术人员可以通过向目前表现出症状的患者施用有效量的式I的化合物而治疗帕金森氏病。因此，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”意指所有过程，其中可存在现有病症和/或其症状的减缓、中断、停滞、控制或进展的停止，但不一定表明所有症状的总体消除。
还应当认识到，本领域技术人员可以通过向处于未来症状的风险的患者施用有效量的式I的化合物而治疗帕金森氏病，且意欲包括此病的预防性治疗。
如本文所使用，式I的化合物的术语“有效量”是指作为有效治疗病症诸如本文所述的帕金森氏病的剂量的量。诊断医师，如本领域技术人员，可以容易地通过使用常规技术和通过观察类似情况下获得的结果确定有效量。在确定式I的化合物的有效量或剂量中，考虑许多因素，包括但不限于待施用的式I的化合物；如果使用的话，共同施用其它药剂；哺乳动物的物种；其大小、年龄和总体健康；病症诸如帕金森氏病的参与程度或严重度；个体患者的反应；施用模式；施用的制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；使用其它伴随药物；和其它相关情况。
式I的化合物可以单独或以与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物的形式施用。此药物组合物及其制备方法是本领域已知的(参见，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,D.B.Troy，编辑，第21版，Lippincott,Williams&Wilkins,2006)。
人D1受体正变构调节测定
经由逆转录病毒基因转导使用pBABE-bleo载体和Phoenix逆转录病毒系统生成稳定表达人D1受体的HEK293细胞。使细胞在37℃于5%CO2中生长于补充10%小牛血清、20mMHEPES、2mM谷氨酸盐和150μg/ml博来霉素的DMEM/F12(Gibco)中。在约80％汇合度，细胞使用0.25％胰蛋白酶/EDTA收获，悬浮于FBS加8%DMSO，且储存于液氮中。在测定当天，将细胞解冻，且再悬浮于STIM缓冲液(补充0.1%BSA、20mMHEPES、200μMIBMX和100μM抗坏血酸的Hanks平衡盐溶液)。将测试化合物连续稀释(1:3)于DMSO中，且然后进一步1:40稀释于含有2XEC20浓度的多巴胺的STIM缓冲液中。多巴胺的EC20浓度被定义为使环状AMP增加直至多巴胺可以诱导的最大量的20％的浓度；在该测定中，ECmax为5μM，且EC20通常为12nm。将二十五μl该溶液与25μl细胞悬浮液(1,250个细胞)混合，且分配于96孔、半区域板的各孔中；最终DMSO浓度为1.25％。将板在25℃下孵育60分钟。使用HTRF检测(Cisbio?)根据供应商的说明定量cAMP产生：将含有抗-cAMP穴状化合物和D2-缀合物(各25μL)的裂解缓冲液添加至各孔中，将板再孵育60-90分钟，且使用EnVision读板器(PerkinElmer?)检测荧光。将数据使用cAMP标准曲线转化为cAMP浓度，且使用4参数非线性逻辑方程(Abase?v5.3.1.22)分析为绝对EC50。基于范围从定义最小反应的多巴胺EC20至通过添加5μM多巴胺定义的ECmax反应的窗口，将正变构调节剂的绝对EC50计算为生成半最大量的cAMP的浓度。
在上述测定中，本文例举的化合物表明针对人D1受体的小于300nM的绝对EC50。实施例1的化合物针对人D1受体表现出3.66+0.67nM(SEM；n=9)的绝对EC50，具有83.8+4.4%的最大反应。实施例2的共晶体针对人D1受体表现出1.11+0.11nM(SEM；n=2)的绝对EC50。实施例3的化合物针对人D1受体表现出11.75+1.27nM(SEM；n=16)的绝对EC50，具有91.3+2.4%的最大反应。这些数据表明，式I的例举化合物是人D1受体的正变构调节剂。
可以使用本领域众所周知的程序诸如自发活动(locomotoractivity)的动物模型测定本发明的化合物的抗帕金森作用，包括在人源化的多巴胺1受体(D1)敲入小鼠中的对基础(驯化)自发活动和对利血平诱导的运动不能的作用。
人D1受体敲入小鼠的生成
可以通过标准技术生成其中鼠多巴胺1(D1)受体替换为其人对应物的转基因小鼠。例如，从RP23细菌人工染色体文库亚克隆小鼠基因组片段且再克隆至PGK-neo靶向载体中。小鼠开放阅读框被替换为外显子2中的人D1受体开放阅读框。外显子2上游的neo选择标记侧接用于随后去除的frt位点。loxP选择位点侧接外显子2允许通过与表达cre核酸酶基因的小鼠杂交而生成D1敲除小鼠的选项。
使C57BL/6N胚胎干细胞系B6-3在具有20％胎牛血清和2x106单位/l白血病抑制因子的高葡萄糖DMEM中的小鼠胚胎成纤维细胞的有丝分裂失活饲养层上生长。将一千万个胚胎干细胞加上30微克线性化载体DNA电穿孔且进行G418选择(200微克/ml)。分离克隆且通过Southern印迹分析。
将含有预期大小插入物的克隆插入囊胚，且将所得小鼠通过PCR基因分型。将雄性嵌合体与含有Flp核酸酶基因的雌性杂交，以消除选择标记。通过PCR鉴定含有人D1受体且无选择标记的子代。将雄性杂合子与雌性C57BL/6小鼠交配。将含有人D1受体的雄性和雌性子代交配且通过PCR鉴定纯合子。纯合子的行为和繁殖是正常的，且对于随后世代，将集落维持在纯合子状态。
基础(驯化)自发活动
使用追踪小鼠运动的自动化系统来测量自发活动。将人D1受体敲入小鼠置于腔室中且允许其习惯腔室60分钟。在该时间期间，它们显示随着时间的运动减少。施用本发明的化合物之后，动物运动以剂量依赖的方式增加。
更具体地，自发活动盒位于矩形构架中，所述矩形构架具有用于测量被称为移动(ambulations)的运动活动(水平和垂直活动)的红外光束。在7:30和15:00小时的时间之间记录自发活动。
将小鼠随机分配至处理组，如表1中所示。将各小鼠单独地置于自发活动盒之一，用于驯化60分钟。然后口服给予小鼠，且对于各小鼠经60分钟期间，每10分钟记录移动(ambulations)的总数。在用利血平预处理的小鼠中，没有包括先前的驯化期间。因此，在给予后立即，持续60分钟测量移动(ambulations)的总数。将数据从软件/计算机传送至电子表格用于进一步分析。使用单向ANOVA、随后使用Fishers氏LSD或Dunnett氏检验的事后分析，实施统计分析。
在基础(驯化)自发运动测定中，实施例1、2、3、4和13的化合物以剂量响应的方式促进小鼠运动(表1至5)。这表明实施例1、2、3、4和13在针对环境驯化的动物的自发运动活化中是有效的。
利血平诱导的运动不能的逆转
利血平是儿茶酚胺耗竭剂(耗竭多巴胺和去甲肾上腺素)。18-24小时之后，用利血平处理的小鼠变得运动不能且具有降低的自发活动计数。通过测量0.15mg/kg、0.3mg/kg或0.6mg/kg利血平皮下单一剂量之后约18-24小时化合物对自发活动的影响来评估利血平诱导的运动不能。使用的设备与表6和7中用于评估实施例1的用于驯化自发活动的设备是相同的。对于实施例3的化合物(如表8中所示)，Ethovision8视频追踪系统用于测量自发活动。
将雄性人源化多巴胺D1受体敲入小鼠随机分配至处理组。将各小鼠单独地置于自发活动盒之一。测量各小鼠每10分钟的移动数，直至给药后60分钟。因此，评估对利血平诱导的探索行为的影响，总共60分钟。将数据从软件/计算机传送至电子表格用于进一步分析。使用单向ANOVA、随后使用t-检验的事后分析，实施统计分析。
在上述测定中，实施例1的化合物在小鼠中以剂量响应的方式逆转了利血平处理的影响且恢复了运动，如通过红外光束所测量(表6和7)。这表明，实施例1的化合物在帕金森氏病的体内模型中是有效的。
在上述测定中，实施例3的化合物在小鼠中以剂量响应的方式逆转了利血平处理的影响且恢复了运动，如通过视频追踪所测量(表8)。这表明，实施例3的化合物在帕金森氏病的体内模型中是有效的。
对前额皮层中的乙酰胆碱的细胞外水平的影响
乙酰胆碱是一种对于较高认知功能关键的脑神经递质。在阿尔茨海默氏病中，存在对于记忆功能重要的皮质脑区诸如海马(其具有胆碱能神经元的损失)的变性。多奈哌齐(Aricept?)是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，其升高乙酰胆碱的脑水平，且显示增强认知的临床证据。已经显示多巴胺D1激动剂调节动物模型中的乙酰胆碱释放和认知性能。增加自由移动的人源化多巴胺D1受体敲入(hD1KI)小鼠的海马中的Ach的细胞外水平的化合物据信可用于治疗与阿尔茨海默氏病相关的认知功能障碍。
实验程序
在异氟烷麻醉下将微透析探针立体定位植入雄性hD1KI小鼠(CharlesRiver,U.K)的腹侧海马(HPC)。用于探针植入的距前囟的坐标是：AP-3.1；LM+2.8；DV-4.5mm。
第二天，连接动物，以允许用人工CSF(含有NaCl(141mM)、KCl(5mM)、MgCl2(0.8mM)和CaCl2(1.5mM))灌注探针。90分钟洗出期之后，以20分钟时间间隔收集透析物样品。两小时之后，用媒介物(20％羟丙基β环糊精)或测试化合物经口注射动物，且再收集样品3小时。将所有样品立即冷冻在干冰上，且储存在-80℃，直至分析一系列神经递质和代谢物。
样品分析
向各透析样品(29μL)添加：20μL缓冲液(1MBis-Tris,pH10)、20μL混合氘代标准品和260μl0.1%w/v丹磺酰氯(于丙酮中)。将样品涡旋且在65℃加热30分钟，然后在N2下干燥，且再悬浮于40μl50:50(v/v)ACN:水(含有10mM甲酸铵和0.06%甲酸)。然后在环境温度下将样品以13000rpm离心10分钟，将35μl移液至03-FIVR小瓶；使用CTCPALHTC-xt自动进样器将10μl注射至LC-MS/MS上。
使用ShimadzuLC-20ADXR二元泵和2.6μmPhenomenexKinetex,XB-C18HPLC柱在梯度下进行丹磺酰化的样品(包括药物标准品)的层析分离。流动相A由乙腈/水5%:95%(v/v)、2mM甲酸铵和0.06％甲酸组成，且流动相B由乙腈/水95%:5%(v/v)、2mM甲酸铵和0.06％甲酸组成。
ABSciexAPI5500在两个阶段中操作，阶段1，用于检测乙酰胆碱(Ach)的阳性TIS模式，和阶段2，其具有正和负TIS模式。
数据处理
将数据表示为注射前对照期间的百分数–其通过取药物递送前的三个样品的平均值(=100%)且将值表示为该值的百分数而获得。使用RM/Fit(ANOVA，重复测量)进行统计分析，以比较处理组之间的反应。p<0.05的概率值被认为是统计显著的。
结果
对于各药物条件，经药物施用后两小时期间，通过测量相对于注射前对照基线的曲线下面积(AUC)而计算ACh反应。然后通过ANOVA(Oneway;JMPv9)和随后的事后t-检验分析数据。
以30mg/kgIP施用实施例4的化合物或以1mg/kgIP施用乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐，产生与媒介物对照相比Ach的细胞外水平的统计学显著的增加(表9)。这表明，实施例4的化合物在阿尔茨海默氏病的体内模型中是有效的。
表9
实施例4(30mg/kgIP)或多奈哌齐(1mg/kgIP)对hD1KI小鼠海马中的ACh响应的影响。
式I的化合物(其包括式Ia、Ib和Ic的化合物)可以通过化学领域已知的方法或通过本文所述的新颖方法来制备。用于制备式I的化合物的方法和用于制备式I的化合物的新颖中间体提供了本发明的进一步特征且通过以下程序说明。
通常，式Ia的化合物(其中n是0、1或2)可以由式II的化合物(其中n是0、1或2且Pg1代表合适的羟基保护基)制备(方案1)。Pg1的特定值包括叔丁基(二甲基)甲硅烷基和叔丁基(二苯基)甲硅烷基。更具体地，式II的化合物(其中Pg1是叔丁基(二甲基)甲硅烷基)与四丁基氟化铵于溶剂诸如四氢呋喃中反应，以提供式Ia的化合物。
式II的化合物(其中n是2且Pg1是叔丁基(二甲基)甲硅烷基)可以通过使式III的化合物与甲基锂于合适的溶剂中反应来制备(方案2)。合适的溶剂包括四氢呋喃。式III的化合物(其中Pg1是叔丁基(二甲基)甲硅烷基)可以通过使式IV的化合物与氢气在合适的过渡金属催化剂诸如1,1'-双(二异丙基膦基)二茂铁(1,5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐存在的情况下反应来制备。该反应方便地于溶剂诸如甲醇中实施。式IV的化合物(其中Pg1是叔丁基(二甲基)甲硅烷基)可以通过使式V的化合物与丙烯酸乙酯在过渡金属偶联催化剂诸如乙酸钯、配体诸如三邻甲苯基膦和碱诸如三乙胺存在的情况下反应来制备。该反应方便地于溶剂诸如乙腈中实施。式V的化合物可以通过用适当的R1,R2,R3-苯乙酸在活化剂诸如苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐和碱诸如三乙胺存在的情况下酰化式VIII的化合物来制备。该反应方便地于溶剂诸如二甲基甲酰胺中实施。
或者，式II的化合物可以由式VI的化合物(其中Pg1是合适的羟基保护基)制备(方案3)。Pg1的特定值包括叔丁基(二甲基)甲硅烷基和叔丁基(二苯基)甲硅烷基。更具体地，用2,6-二氯苯乙酸在活化剂诸如1,1’-羰二咪唑存在的情况下酰化式VI的化合物(其中Pg1是叔丁基(二甲基)甲硅烷基)，以提供式II的化合物。该反应方便地于溶剂诸如四氢呋喃中实施。式VI的化合物可以通过用氢气在催化剂诸如钯存在的情况下还原式VII的化合物来制备。该反应方便地于溶剂诸如乙醇中实施。式VII的化合物可以通过使式VIII的化合物与2-甲基丁-3-烯-2-醇在催化剂诸如乙酸钯、配体诸如2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯和碱诸如碳酸钾存在的情况下偶联来制备。该反应方便地于溶剂诸如二甲基甲酰胺中实施。如化学领域已知或通过制备例和实施例中描述的方法，可以从式X的化合物通过式IX的中间体化合物以多步方式制备式VIII的化合物。可以如制备例和实施例中所述制备式X的化合物。
式II的化合物(其中n是0且Pg1是叔丁基(二甲基)甲硅烷基)可以通过使式IIIa的化合物与甲基溴化镁于合适的溶剂中反应来制备(方案4)。式IIIa的化合物可以通过用适当的R1,R2,R3-苯乙酸在活化剂诸如苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐和碱诸如三乙胺存在的情况下酰化式VIIa的化合物来制备。该反应方便地于溶剂诸如二甲基甲酰胺中实施。式VIIa的化合物可以通过使式VIII的化合物与一氧化碳和甲醇在钯(0)催化剂存在的情况下反应来制备。
式II的化合物(其中n是1且Pg1是叔丁基(二甲基)甲硅烷基)可以通过使式IIIb的化合物与甲基氯化镁于合适的溶剂中反应来制备(方案5)。式IIIb的化合物可以通过用适当的R1,R2,R3-苯乙酸在活化剂诸如苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐和碱诸如三乙胺存在的情况下酰化式VIIb的化合物来制备。该反应方便地于溶剂诸如二甲基甲酰胺中实施。式VIIb的化合物可以通过使式VIII的化合物与丙酮在钯(0)催化剂和配体存在的情况下反应来制备，如实施例和制备例中所述。
如本文所使用，“DMSO”是指二甲基亚砜；“Tris”是指三羟甲基氨基甲烷；“DTT”是指二硫苏糖醇；“HEC”是指羟乙基纤维素；“DMEM”是指Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基；“MS”是指质谱；且“HEPS”是指4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸。
制备例1
2-溴-D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐的合成。
将2-溴-D-苯基丙氨酸(22.4g,91.8mmol)溶解于甲醇(459mL)中。在室温下添加乙酰氯(65.3mL,917.7mmol)。搅拌36小时。在减压下浓缩以得到标题化合物(27.2g,92.3mmol)。MS(m/z):258(M+1)。
2-溴-D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐的替代合成。
在0℃下，在适当容器中，将乙酰氯(562.79g,7.17mol)添加至甲醇(10.00L)。将混合物加热至17.5℃且搅拌。30分钟之后，添加2-溴-D-苯基丙氨酸(500.00g,2.05摩尔)且加热至回流。4小时之后，冷却至20℃且在减压下将溶剂去除以得到作为灰白色固体的标题化合物(589g,1.96mol)。MS(m/z):258(M-Cl(79Br)),260(M-Cl(81Br))。
制备例2
2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙氨酸甲酯的合成。
将2-溴-D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(27.2g,92.3mmol)溶解于二氯甲烷(923mL)和水(185mL)中。在室温下添加碳酸氢钠(31.0g,369.4mmol)和氯甲酸甲酯(7.86mL,101.6mmol)。将混合物搅拌2.5小时。用水稀释且用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取物经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(10-75%梯度)洗脱)纯化残余物以得到标题化合物(29.1g,92.1mmol)。MS(m/z):316(M+1)。
2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙氨酸甲酯的替代合成。
在10℃下，在适当容器中，将水(2.94L)和碳酸氢钠(648.25g,7.64mol)添加至2-溴-D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(580g,1.91mol)/二氯甲烷(9.86L)。5分钟之后，添加氯甲酸甲酯(198.53g,2.10mol)且在20℃下搅拌混合物。3小时之后，添加水(2.5L)且分离各层。用二氯甲烷萃取水层，经硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下浓缩以得到标题化合物(556g,1.74mol)。MS(m/z):315.8(M+1(79Br)),317.8(M+1(81Br))。
制备例3
(3R)-5-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二甲酸二甲酯的合成。
在室温下，搅拌2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙氨酸甲酯(29.1g,92.10mmol)和多聚甲醛(9.13g,101.3mmol)于冰乙酸(115mL,2.01mol)和浓硫酸(38.4mL,719.9mmol)中的混合物7小时。分配于水和乙酸乙酯之间。分离各层且用乙酸乙酯萃取水层。合并乙酸乙酯萃取物且经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(5-40%梯度)洗脱)纯化残余物以得到标题化合物(27.6g,84.0mmol)。MS(m/z):328(M+1)。
制备例3a
(3R)-5-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二甲酸二甲酯和(3R)-5-溴-2-甲氧基羰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酸的合成。
在10℃下，在适当容器中，向乙酸(4.29L)中添加2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙氨酸酯(572g,1.81mol)和多聚甲醛(205.86g,2.17mol)。10分钟之后，缓慢添加浓硫酸(2.63kg,26.83mol)，然后在35℃下搅拌。12小时之后，冷却至15℃且添加水(7.5L)和乙酸乙酯(6L)。分离各层且用乙酸乙酯(2.5L)再次萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩以得到标题化合物与乙酸的混合物(640g,1.69摩尔)。质谱(m/z):3a:327.95(M+1(79Br)),330.05(M+1(81Br))。3b:314(M+1(79Br)),315.95(M+1(81Br))。
制备例4
(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐的合成。
将(3R)-5-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二甲酸二甲酯(27.55g,84.0mmol)溶解于5N盐酸(330.6mL,1.65mol)中且加热至回流持续三天。在减压下浓缩以得到白色固体。用乙醚洗涤固体且在真空下在40℃干燥过夜以得到(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐(1:1)(20.8g,71.1mmol)。将乙酰氯(50.6mL,711.0mmol)添加至(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐(1:1)(20.8g,71.1mmol)于甲醇中的0℃混合物(474mL)。升温至室温且搅拌36小时。在减压下浓缩且干燥以得到标题化合物(21.9g,71.4mmol)。MS(m/z):270(M+1)。
制备例5
(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐的合成。
在适当容器中，将水(1.3L)和36.5%盐酸(9.07Kg,90.81摩尔)添加至(3R)-5-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二甲酸二甲酯和(3R)-5-溴-2-甲氧基羰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酸的混合物(制备例3a)(520g,1.27摩尔)，且在95℃下搅拌混合物。12小时之后，将混合物冷却至10℃且搅拌15分钟。过滤混合物且在真空下在40℃下干燥固体，得到标题化合物(332g,1.13摩尔)。MS(m/z):256.1(M-Cl(79Br)),258(M-Cl(81Br))。
制备例6
2-叔丁基-3-甲基-(3R)-5-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二甲酸酯的合成。
将(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐(21.0g,68.5mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(685mL)中。在室温下添加饱和碳酸氢钠溶液(685mL,17.5mol)和二碳酸二叔丁酯(29.9g,137.0mmol)。搅拌两相混合物90分钟。用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯、过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(5-50%梯度)洗脱)纯化残余物以得到标题化合物(19.5g,52.7mmol)。MS(m/z):270(M-tBOC+1)。
制备例7
[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇的合成。
在-35℃下，在适当容器中，将氢化锂铝(2L,2.00mol,1M于THF中)添加至(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐(325.4g,1.11mol)/四氢呋喃(4.88L)，然后经60分钟升温至25℃且搅拌。3小时之后，冷却混合物至-5℃，然后添加水(76mL)、15%w/w氢氧化钠水溶液(76mL)和水(228mL)。将混合物加热至25℃，添加无水硫酸镁(750g)且搅拌。过滤混合物且在减压下浓缩以得到固体。将二氯甲烷(690mL)添加至固体，且浆化30分钟，然后过滤以得到固体。在真空下，在35℃下，干燥固体以得到标题化合物(148.9g,0.55mol)。MS(m/z):242(M+1(79Br)),244(M+1(81Br))。
制备例8
(3R)-5-溴-3-(羟基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯的合成。
在室温下在水浴上将甲醇(10.1mL,248.5mmol)和硼氢化锂(99.4mL,198.8mmol,2M于THF中)添加至2-叔丁基-3-甲基-(3R)-5-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二甲酸酯(18.4g,49.7mmol)于四氢呋喃中的溶液(497mL)中。搅拌40分钟且用水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯萃取物、过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(5-80%梯度)洗脱)纯化残余物。在高真空下干燥过夜以得到作为白色固体的标题化合物(19.1g,55.8mmol)。MS(m/z):286(M-tBu+1)。
制备例9
(3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成。
在室温下将三氟乙酸(75.5mL,998.3mmol)添加至(3R)-5-溴-3-(羟基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(15.5g,45.3mmol)于二氯甲烷中的溶液(226mL)。搅拌30分钟且在减压下浓缩。在真空下干燥以得到作为湿固体的[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇;2,2,2-三氟乙酸。将[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇;2,2,2-三氟乙酸溶解于二氯甲烷(753mL)中。添加1H-咪唑(51.3g,753mmol)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(pyridinamine)(460mg,3.77mmol)和叔丁基二甲基氯甲硅烷(13.6g,90.4mmol)。在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵溶液且用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取物经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。合并来自基本上相同反应运行的粗产物与19.4mmol(3R)-5-溴-3-(羟基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(5-40%梯度)洗脱)纯化残余物以得到标题化合物(14.3g,40.1mmol)。MS(m/z):356(M+1)。
(3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的替代合成。
在20℃下，将叔丁基二甲基氯甲硅烷(193.7g,1.29mol)添加至[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇(148.9g,0.58mol)、1H-咪唑(202.9g,2.92mol)、4-二甲基氨基吡啶(0.72g,5.84mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.04L)于二氯甲烷中的混合物(2.61L)且在适当的容器中搅拌。3小时之后，冷却混合物至10℃且添加饱和氯化铵水溶液(1.3L)。用二氯甲烷萃取水层且用盐水(2x2L)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩以得到残余物。溶解残余物于甲基叔丁醚(1.5L)中且用盐水(2x1L)洗涤。用甲苯(5L)稀释有机相且在减压下浓缩以得到残余物。添加甲苯(2.6L)至残余物且在减压下浓缩以得到标题化合物(210g,0.53mol)。MS(m/z).356(M+1(79Br)),358(M+1(81Br))。
制备例10
(3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3,4二氢异喹啉的合成。
将(3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(4.2g,11.8mmol)溶解于乙醚(118mL)中。添加N-氯代琥珀酰亚胺(2.36g,17.7mmol)。在室温下搅拌30分钟且在减压下浓缩。将残余物溶解于氢氧化钾(42.0mL,30.3mmol,5%于MeOH中)中且在室温下搅拌30分钟。倾入水中且用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取物经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(5-100%梯度)洗脱)纯化残余物以得到标题化合物(3.40g,9.59mmol)。MS(m/z):354(M+1)。
(3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3,4二氢异喹啉的替代合成。
在20℃下在适当的容器中，将N-氯代琥珀酰亚胺(106.7g,0.79mol)添加至(3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(220g,0.52mol)于四氢呋喃中的溶液(3.85L)且搅拌。30分钟之后，在减压下浓缩混合物且将残余物溶解于5%w/w氢氧化钾/甲醇(2.2L,1.69摩尔)且在20℃下搅拌。30分钟之后，将混合物添加至水(3L)且用二氯甲烷(3x1L)萃取三次。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物且在减压下浓缩以得到标题化合物(210g,0.50mol)。MS(m/z):354(M+1(79Br)),356(M+1(81Br))。
制备例11
(1S,3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成。
将(3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3,4二氢异喹啉(3.4g,9.59mmol)溶解于乙醚(160mL)中。在干冰-丙酮浴上冷却至-78℃。逐滴添加甲基氯化镁(26.9mL,80.6mmol,3M于THF中)。缓慢升温反应混合物至室温且搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液缓慢淬灭。用二氯甲烷萃取且经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。合并来自基本上相同反应运行的粗产物与1.73mmol(3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3,4二氢异喹啉。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(5-65%梯度)洗脱)纯化合并的残余物以得到标题化合物(3.78g,10.2mmol)。MS(m/z):370(M+1)。
使用一维NOE实验(1D-NOESY)通过NMR光谱测定化合物(1S,3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的相对构型。在1.30ppm选择性激发甲基产生在3.11ppm的Ha的NOE。该NOE增强仅仅与其中甲基和Ha在环(反式异构体)的同侧的构型一致，因为在顺式异构体中，甲基质子距离Ha太远无法显示NOE。由于位置3的绝对化学已知为R，所以在位置1的绝对化学被推导为S。
(1S,3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的替代合成。
在-65℃下在适当的容器中，将甲基氯化镁(0.66L,1.99mol,3M于THF中)添加至(3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3,4二氢异喹啉(93.5g,0.24mol)于乙醚中的溶液(2.8L)。然后经2小时加热反应混合物至20℃且搅拌。16小时之后，冷却混合物至0℃且用饱和氯化铵水溶液(2.5L)淬灭反应，且用乙酸乙酯(2.5L)萃取且过滤混合物。用盐水(1L)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩以得到作为油状物的粗标题化合物。合并油状物与48mmol来自基本上相同反应运行的粗产物和229mmol[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷，且通过硅胶层析(用乙酸乙酯/己烷(梯度5-65%乙酸乙酯)洗脱)纯化它们以得到标题化合物(151g,0.41mol)。MS(m/z):370.1(M+1(79Br)),372.1(M+1(81Br))。
制备例12
(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯的合成。
将二碳酸二叔丁酯(1.23g,5.54mmol)添加至[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷(2.01g,5.43mmol)于二氯甲烷中的溶液(15mL)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中且用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(0-4%梯度)洗脱)纯化以得到标题化合物(2.54g,5.40mmol)。MS(m/z):370.2,372.2(M-BOC+1)。
制备例13
1-[(1S,3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮的合成。
将苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(7.97g,15.3mmol)添加至(1S,3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3.78g,10.2mmol)和2,6-二氯苯基乙酸(2.30g,11.2mmol)于二甲基甲酰胺中的混合物(51.0mL)。添加三乙胺(2.13mL,15.3mmol)且在室温下搅拌3小时。用水稀释且用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取物经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(5-50%梯度)洗脱)纯化残余物以得到标题化合物(4.70g,8.43mmol)。MS(m/z):556(M+1)。
制备例14
(2E)-3-{(1S,3R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}丙-2-烯酸乙酯的合成。
使氮气鼓泡通过乙腈。将三-邻-甲苯基膦(72.3mg,0.23mmol)、乙酸钯(II)(11.8mg,0.052mmol)和乙腈(0.96mL)置于微波容器中。搅拌10分钟。添加丙烯酸乙酯(0.31mL,2.88mmol)。添加1-[(1S,3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(0.54g,0.96mmol)。添加三乙胺(0.40mL,2.88mmol)且剧烈搅拌。将氮气吹过反应表面。密封该容器，且在微波中加热至160℃持续35分钟。冷却至室温且用乙酸乙酯稀释。过滤沉淀物且用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液以得到棕色油状物。合并来自基本上相同反应运行的粗产物与0.27mmol1-[(1S,3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度0-10%)洗脱)纯化合并的残余物以得到标题化合物(0.54g,0.93mmol)。MS(m/z):576(M+1)。
基本上通过制备例14的方法制备以下化合物。
制备例编号 化学名称 结构 物理数据
15 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
制备例16
(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯的合成。
将10%碳载钯(0.09g)添加至100mlParr瓶。用氮气吹扫。添加乙醇(5mL)以润湿催化剂。添加作为乙醇中的溶液(15mL)的(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(330mg,0.67mmol)。将瓶密封且用氮气吹扫。用氢气吹扫容器且加压至414kPa的氢气。在室温下摇动1.5小时。放空且打开容器。过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(0-10%梯度)洗脱)纯化残余物以得到作为澄清无色油状物的标题化合物(252mg,0.51mmol)。MS(m/z):392.2(M-BOC+1)。
制备例17
3-{(1S,3R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}丙酸乙酯的合成。
在干燥箱中，向具有搅拌棒和玻璃胆的85mlParr高压釜中添加1,1'-双(二-异丙基膦基)二茂铁(1,5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐(7mg,0.010mmol)。添加作为无水甲醇中的溶液(5mL)的(2E)-3-{(1S,3R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}丙-2-烯酸乙酯(133mg,0.23mmol)。密封高压釜，且从干燥箱取出。用氢气吹扫容器且加压至690kPa的氢气。在室温下搅拌过夜。放空且打开容器。在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶层析(用25%甲基叔丁醚:己烷洗脱)纯化残余物以得到作为澄清无色油状物的标题化合物(121mg,0.21mmol)。MS(m/z):578(M+1)。
制备例18
(1S,3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成。
在10℃下，将盐酸(267.24g,1.02mol,4M于1,4-二氧杂环己烷中)添加至(1S,3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(419g,1.02mol)/乙酸异丙酯(4.19L)且在适当的容器中搅拌15分钟。过滤混合物且用乙酸异丙酯(2.5L)洗涤滤饼，在过滤器上干燥30分钟，然后在真空下在烘箱中在40℃下干燥16小时以得到标题化合物(380g,0.89mol)。MS(m/z):370(M-Cl(79Br)),372(M-Cl(81Br))。
制备例19
(E)-4-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-3-烯-2-醇的合成。
将(1S,3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(310g,723.83mmol)和2-甲基丁-3-烯-2-醇(508.95g,5.79mol)添加至适当容器中的N,N-二甲基甲酰胺(1.08L)，且通过使氮气鼓泡通过溶液10分钟而脱气。添加碳酸钾(315.12g,2.28mol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯(15.32g,36.19mmol)和乙酸钯(II)(8.29g,36.19mmol)，且通过使氮气鼓泡通过混合物15分钟而脱气，然后加热至125℃。16小时之后，冷却混合物至20℃且用乙酸乙酯(1.5L)和水(2.5L)稀释。用盐水(2.5L)洗涤乙酸乙酯层，然后经硫酸钠干燥且在减压下浓缩以得到残余物。通过快速层析(用0-50%乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化残余物以得到标题化合物(193g,459.1mmol)。MS(m/z):376(M+1)。
制备例20
4-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-2-醇的合成。
将(E)-4-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-3-烯-2-醇(68g,168.83mmol)于乙醇中的溶液(816mL)添加至压力氢化容器，且添加5%活性炭载钯(35.83g,16.84mmol)。用氢气吹扫容器且加压至470kPa的氢气，且在25℃下搅拌。16小时之后，放空容器且通过硅藻土过滤反应混合物。用乙酸乙酯洗涤硅藻土且在减压下浓缩滤液以得到油状物。将油状物溶解于乙酸乙酯(1L)中且在减压下浓缩以得到标题化合物(64g,161mmol)。MS(m/z):378.2(M+1)。
制备例21
1-[(1S,3R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮的合成。
将4-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-2-醇(0.21g,0.36mmol)溶解于THF(2.0mL)中。在干冰-丙酮浴上冷却。缓慢添加甲基锂(0.67mL,1.07mmol,1.6M于乙醚中)，且在干冰-丙酮浴上搅拌4小时。添加饱和氯化铵溶液(2mL)。去除干冰-丙酮浴且使混合物升温至室温。用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物；用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到澄清无色油状物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度,0-30%)洗脱)纯化残余物以得到作为澄清无色油状物的标题化合物(0.16g,0.29mmol)。MS(m/z):564(M+1)。
1-[(1S,3R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮的替代合成。
在适当的容器中，将1,1’-羰二咪唑(112.9g,682.36mmol)添加至2,6-二氯苯基乙酸(173.09g,818.83mmol)于四氢呋喃中的混合物(1.63L)且在25℃下搅拌。1小时之后，将4-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-2-醇(217g,545.89mmol)于四氢呋喃中的溶液(1.63L)添加至混合物，加热混合物至45℃且搅拌。24小时之后，将混合物冷却至20℃，通过在减压下浓缩而去除2L四氢呋喃，且用乙酸乙酯(2.5L)稀释残余物。用饱和氯化铵水溶液(1.5L)、1M氢氧化钠水溶液(1L)、水(1L)和盐水(1.5L)洗涤乙酸乙酯溶液。经无水硫酸钠干燥有机物且在减压下浓缩以得到标题化合物(376g,532.70mmol)。MS(m/z):564.2(M+1(35Cl)),566.2(M+1(37Cl))。
基本上通过制备例21的方法制备以下化合物。
制备例编号 化学名称 结构 物理数据
22 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
实施例1
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮的合成。
将1-[(1S,3R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(0.16g,0.28mmol)溶解于THF(2.8mL)中。添加四丁基氟化铵(0.30mL,0.30mmol,1M于THF中)。搅拌40分钟。添加饱和氯化铵溶液且用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物；用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到残余物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，0-60%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(0.12g,0.26mmol)。MS(m/z):450(M+1)。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮的替代合成。
在5℃下在适当的容器中，将四正丁基氟化铵(651.71mL,651.71mmol,1M于THF中)添加至1-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(400g,566.71mmol)于四氢呋喃中的溶液(4L)。将混合物加热至20℃且搅拌。3小时之后，通过在减压下浓缩而去除3L四氢呋喃，且用乙酸乙酯(2.5L)稀释残余物。用饱和氯化铵水溶液(2L)、水(2L)和盐水(2x2L)洗涤有机物。经无水硫酸钠干燥乙酸乙酯溶液且在减压下浓缩以得到油状物。将该油状物溶解于2-丙醇(2.5L)且在减压下浓缩以得到油状物。通过使用AS-H柱(50x250mm,5微米粒径)的手性SFC(用80％超临界二氧化碳和20％二乙基甲胺于异丙醇中的0.2％溶液以280g/min洗脱)纯化以得到标题化合物(182.8g,389.62mmol)。MS(m/z):450.2(M+1(35Cl)),452.2(M+1(37Cl))。旋光度:[α]20 D-39.4°(c=0.95,MeOH)。
实施例2
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸的共结晶。
将化合物2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮(402.56mg)和4-羟基苯甲酸(144.7mg)沿着搅拌棒置于40mL小瓶中。用水(39mL)将小瓶填充至边缘。在50℃下以1200rpm搅拌样品(搅拌板设置)。在小瓶的基底周围滴硅油，以确保与热板的良好热转移。产生稠白色浆料，具有数块灰白色固体。浆化一小时之后，通过小瓶的隔膜插入的温度计读取为40.5℃，且样品已经变成亮白色固体的均质浆料。过夜浆化之后，样品是絮凝白色固体的均质浆料。温度计读数为43.1℃。偏光显微镜显示完全双折射。亮白色固体通过真空过滤分离，且在空气流下原位干燥10分钟。将样品置于75℃真空烘箱中两小时，以提供作为白色结晶固体的标题组合物(484mg,94.9%产率)。
熔点开始=160.0℃(差示扫描量热法)。
X-射线粉末衍射
结晶固体的X-射线衍射(XRD)图案在配备有CuKa源(λ=1.54060?)和Vantec检测器在35kV和50mA下操作的BrukerD4EndeavorX-射线粉末衍射仪上获得。在4和40°(以2θ计)之间，用0.009°的步长(以2θ计)和0.5秒/步的扫描速率，和0.6mm散度，5.28固定的反散射和9.5mm检测器狭缝扫描该样品。将干燥粉末填装在石英样品架上，且使用载玻片获得光滑的表面。在环境温度和相对湿度下收集晶形衍射图案。在结晶学领域中众所周知的是，对于任何给定晶形，衍射峰的相对强度可能随因素诸如结晶形态学或习性引起的优选取向而不同。当存在优选取向的效应时，峰强度改变，但多晶形物的特征峰位置不变。此外，在结晶学领域中也众所周知的是，对于任何给定晶形，角峰位置可能稍微改变。例如，由于分析样品时的温度或湿度的变化、样品移位或内部标准品的存在或不存在，峰位置可以移动。在本情况下，0.2(以2θ计)的峰位置变化将考虑这些潜在变化而不妨碍明确鉴定指定的晶形。可以基于特征峰(通常为较显著的峰)的任何独特的组合(以°2θ为单位)确认晶形。(美国药典#35，国家处方集#30，第<941>章，第427-432页，2012)。在环境温度和相对湿度下收集的晶形衍射图案基于具有在8.853和26.774度(2-θ)的峰的NBS标准参考材料675(云母(mica))进行调整。
制备的实施例2的共晶体的样品的特征在于具有如下表3中所述的衍射峰(2-θ值)的使用CuKa照射的X-射线衍射图案，且具体而言，具有在18.2的峰以及一个或多个选自16.0、25.4、和7.0的峰；具有0.2度的衍射角容差。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸的共晶体的替代制备例。
向20mL小瓶中添加2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮(2.00g,1.00当量;4.44mmol)。添加丙酮(4mL)，同时在室温下搅拌。形成澄清溶液。添加4-羟基苯甲酸(0.756g;1.23当量;5.47mmol)，同时在室温下搅拌。形成微悬浮液，然后形成稠悬浮液。混合物在热板上加热至60℃。添加1mL等分试样中的丙酮，直至在60℃下观察到很好的混合悬浮液。添加的总丙酮为9.00mL(122.43mmol,7.11g)。温度保持在~60℃下几小时。混合物冷却至室温，且置于冰箱中以改善回收率。所得固体通过真空过滤收集，用2mL丙酮冲洗，且在40℃下在真空烘箱中干燥过夜，以提供作为白色晶体固体的标题组合物。HPLC分析表明共晶体中的2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮与4-羟基苯甲酸的摩尔比为一比一。
HPLC分析
柱：AgilentZORBAXBonus-RP,RapidResolution,4.6x75mm,3.5μ
柱温：30℃
注射体积：2μL
检测：UV。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮(实施例1)，在219nm
4-羟基苯甲酸，在256nm
流速：1.5mL/min.
流动相：A)0.1%TFA/水
　　　　B)0.1%TFA/乙腈。
相对比率
化合物 分子量 对于1:1的理论效力 测定的效力(n=3)
实施例1 450.4 76.5 % 81.06% + 0.15%
4-羟基-苯甲酸 138.1 23.5% 23.74% + 0.20%
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸的共晶体的第二替代制备例。
化合物2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮(45.06g,0.1mol)和4-羟基苯甲酸(14.5g,1.05mol当量)在23℃下于53:47异丙醇:庚烷(236mL,4个体积)中浆化，且加热至65℃。所得溶液用2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸的共晶体(553mg,1.0wt.%种子负荷)接种，且在65℃下搅拌30分钟。在65℃下经4.6小时添加庚烷(943mL，16个体积3)。将浆料在65℃下再搅拌30分钟，经2小时冷却至23℃，在23℃下搅拌过夜，且真空过滤。产物固体用10:90异丙醇:庚烷(2x50mL)和庚烷(50mL)清洗，然后在40℃下在真空烘箱中干燥2小时以得到作为白色结晶产物的标题组合物(51.3g，86.3wt%产率)。
熔点开始=162.2℃(差示扫描量热法)。
制备例23
4-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐的合成。
将(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(161mg,0.34mmol)溶解于乙酸乙酯(962μL)中。在冰浴上冷却。添加盐酸(843μL,3.37mmol,4M于二氧杂环己烷中)且在冰浴上搅拌4小时。在减压下浓缩。溶解于乙醇中且在减压下浓缩以得到标题化合物(100mg,0.34mmol)。MS(m/z):264.2(M+1)。
基本上通过制备例23的方法制备以下化合物。
制备例编号 化学名称 结构 物理数据
24 4-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-2-醇
制备例25
1-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酮的合成。
将4-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-2-醇(0.36g,0.95mol)溶解于二氯甲烷(9.5mL)中。添加二异丙基乙胺(499μL,2.86mmol)。添加2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酸(229.5mg,1.14mmol)。添加O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(561mg,1.40mmol)且在环境温度下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物且用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到棕色油状物。通过硅胶层析(用丙酮:己烷(梯度，0-20%)洗脱)纯化残余物以得到作为不透明油状物的标题化合物(0.46g,0.82mmol)。MS(m/z):560.2(M+1)。
基本上通过制备例25的方法制备以下化合物。
制备例编号 化学名称 结构 物理数据
26 1-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)乙酮
27 1-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)乙酮
制备例28
1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-乙烯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮的合成。
将1-[(1S,3R)-5-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(300mg,0.54mmol)和乙烯基硼酸二丁基酯(0.24mL,1.08mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(5.4mL)中。添加Na2CO3水溶液(2.7mL,2M于水中)。用氮气脱气10分钟。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(76mg,0.11mmol)。加热至80℃。搅拌2小时。添加水且用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到残余物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，5-80%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(220mg,0.44mmol)。MS(m/z):504(M+1)。
制备例29
1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1-羟基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(非对映异构体的混合物)和1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮的合成。
将1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-乙烯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(477mg,0.95mmol)溶解于THF(9.5mL)中。冷却至0℃。添加BH3(1.9mL,1.89mmol,1M于THF中)。在室温下搅拌4h。冷却至0℃。添加NaOH(3.8mL,3M于水中)和H2O2(0.58mL,30%wt/wt%于水中)。在室温下搅拌过夜。添加乙酸乙酯，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到残余物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，5-60%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1-羟基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(非对映异构体的混合物)(92mg,0.19mmol)(MS(m/z):522(M+1))和作为白色泡沫的1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(254mg,0.49mmol)(MS(m/z):522(M+1))。
制备例30
1-((1S,3R)-5-乙酰基-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮的合成。
将1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1-羟基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(92mg,176μmol,两种非对映异构体的混合物)溶解于CH2Cl2(1.8mL)中。在室温下添加NaHCO3(92mg,1.1mmol)和3,3,3-三乙氧基-3-碘四氯苯酞(90mg,211μmol)。搅拌40分钟。添加饱和NaHCO3溶液和饱和Na2S2O3溶液，用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到残余物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，5-60%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(0.068g,130μmol)。MS(m/z):522(M+1)。
基本上通过制备例30的方法制备以下化合物。
制备例33
2-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-(2,6-二氯苯基)乙酰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)乙醛的合成。
将1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(160mg,0.31mmol)溶解于CH2Cl2(3.1mL)中。在室温下添加NaHCO3(160mg,1.90mmol)和3,3,3-三乙氧基-3-碘四氯苯酞(156mg,0.37mmol)。搅拌40分钟。添加饱和NaHCO3溶液和饱和Na2S2O3溶液，用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到残余物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，5-60%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(140mg,0.27mmol)。MS(m/z):520.2(M+1)。
制备例34
1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基丙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(两种非对映异构体的混合物)的合成。
将2-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-(2,6-二氯苯基)乙酰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)乙醛(138mg,0.27mmol)溶解于THF(2.7mL)中。冷却至0℃，添加MeMgCl(0.097mL,0.29mmol,3M于Et2O中)。在0℃下搅拌30分钟。添加水且用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到残余物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，2-60%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(122mg,0.23mmol)。MS(m/z):536.2(M+1)。
基本上通过制备例34的方法制备以下化合物。
制备例编号 名称 结构 物理数据
35 1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基丙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮 (两种非对映异构体的混合物)
制备例36
1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮的合成。
将(1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.85g,4.99mmol)和2-氯-6-氟苯基乙酸(1.04g,5.49mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中。在室温下添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(2.85g,7.49mmol)和二异丙基乙胺(1.3mL,7.49mmol)。搅拌3小时。添加水且用二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷萃取物，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到残余物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，5-60%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(2.2g,4.07mmol)。MS(m/z):540.2(M+1)。
制备例37
1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-乙烯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮的合成。
将1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮(1.8g,3.33mmol)和乙烯基硼酸二丁基酯(1.5mL,6.65mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(22mL)中。添加Na2CO3水溶液(11mL,2M于水中)。用氮气脱气10分钟。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(467mg,0.67mmol)。加热至80℃。搅拌2小时。添加水且用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到残余物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，5-40%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(1.54g,3.15mmol)。MS(m/z):488.2(M+1)。
制备例38
1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮的合成。
将1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-乙烯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮(1.54g,3.15mmol)溶解于THF(31mL)中。冷却至0℃。添加BH3(6.3mL,6.3mmol,1M于THF中)。在室温下搅拌4h。冷却至0℃。添加NaOH(12.6mL,3M于水中)和H2O2(1.92mL,30%wt/wt%于水中)。在室温下搅拌过夜。添加乙酸乙酯，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到残余物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，5-60%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮(1.08g,2.13mmol)。MS(m/z):506.2(M+1)。
制备例39
2-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-(2-氯-6-氟苯基)乙酰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)乙醛的合成。
将1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮(1.08g,2.13mmol)溶解于CH2Cl2(21mL)中。在室温下添加NaHCO3(1.08g,12.9mmol)和3,3,3-三乙氧基-3-碘四氯苯酞(1.09g,2.56mmol)。搅拌40分钟。添加饱和NaHCO3溶液和饱和Na2S2O3溶液，用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到残余物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，5-60%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(0.87g,1.73mmol)。
制备例40
1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)丙-2-酮的合成。
混合(1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(2.5g,6.14mmol)、丙酮(30mL)、磷酸三钾、N-水合物(3.99g,18.4mmol)、CataCXiumA(二(1-金刚烷基)-正丁基膦,220mg,0.61mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(290mg,0.31mmol)。在70℃下搅拌2天。冷却至0℃。添加水且用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到残余物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，10-100%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(1.3g,3.74mmol)。MS(m/z):348(M+1)。
制备例41
1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)丙-2-酮的合成。
将1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)丙-2-酮(1.3g,3.74mmol)溶解于二氯甲烷(37mL)中。添加二异丙基乙胺(2.0mL,11.22mmol)、2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸(1.06g,4.86mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.91g,4.86mmol)且在室温下。搅拌16小时。用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到残余物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，5-50%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(1.6g,2.69mmol)。MS(m/z):548.6(M+1)。
制备例42
1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮的合成。
将1-((1S,3R)-5-乙酰基-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(68mg,130μmol)溶解于THF(1.3mL)中。冷却至0℃，添加MeMgCl(87μL,261μmol,3M于Et2O中)。在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌30分钟。在室温下添加MeMgCl(87μL,261μmol,3M于Et2O中)。搅拌60分钟。添加水且用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到作为白色泡沫的标题化合物(0.054g,100μmol)。MS(m/z):536.2(M+1)。
基本上通过制备例42的方法制备以下化合物。
制备例编号 名称 结构 物理数据
43 1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮
44 1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮
45 1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)乙-1-酮
实施例3
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮的合成。
将1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(0.054g,100μmol)溶解于THF(1.0mL)中。添加四丁基氟化铵(0.11mL,110μmol,1M于THF中)。搅拌30分钟。添加饱和氯化铵溶液且用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到残余物。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，10-100%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(0.03g,71μmol)。MS(m/z):422(M+1)。
实施例3a
晶体2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮的制备。
将1.932g2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮以128mg/mL的浓度溶解于环戊基甲醚，同时在80℃/1000rpm下搅拌。溶液开始沉淀白色固体，其然后在短暂浆化期之后冷却至环境温度。固体通过真空过滤分离，且在氮气下干燥，短暂之后在65℃真空烘箱中继续2小时。回收1.606g标题化合物，产率为86.8％。
X-射线粉末衍射
结晶固体的XRD图案在配备有CuKa源(λ=1.54060?)和Vantec检测器在35kV和50mA下操作的BrukerD4EndeavorX-射线粉末衍射仪上获得。在4和40°(以2θ计)之间，用0.0087°的步长(以2θ计)和0.5秒/步的扫描速率，和0.6mm散度，5.28mm固定的反散射和9.5mm检测器狭缝扫描该样品。将干燥粉末填装在石英样品架上，且使用载玻片获得光滑的表面。在结晶学领域中众所周知的是，对于任何给定晶形，衍射峰的相对强度可能随因素诸如结晶形态学和习性引起的优选取向而不同。当存在优选取向的效应时，峰强度改变，但多晶形物的特征峰位置不变。参见，例如美国药典35–国家处方集30第<941>章CharacterizationofcrystallineandpartiallycrystallinesolidsbyX-raypowderdiffraction(XRPD)Official2012年12月1日-2013年5月1日。此外，在结晶学领域中也众所周知的是，对于任何给定晶形，角峰位置可能稍微改变。例如，由于分析样品时的温度或湿度的变化、样品移位或内部标准品的存在或不存在，峰位置可以移动。在本情况下，±0.2(以2θ计)的峰位置变化将考虑这些潜在变化而不妨碍明确鉴定指定的晶形。可以基于特征峰(通常为较显著的峰)的任何独特的组合(以°2θ为单位)确认晶形。在环境温度和相对湿度下收集的晶形衍射图案基于在8.85和26.77度(2-θ)的NIST675标准峰进行调整。
制备的实施例3a的晶体化合物的样品的特征在于具有如下表10中所述的衍射峰(2-θ值)的使用CuKa照射的XRD图案。具体地，该图案含有在14.3的峰以及一个或多个选自15.7、18.0、18.7、22.4和25.1的峰，具有0.2度的衍射角容差。
表10.实施例3a的X-射线粉末衍射峰
基本上通过实施例3的方法制备以下化合物。
实施例4a
共晶体2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮和4-羟基苯甲酸的制备。
将2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮(98.33mg)和4-羟基苯甲酸(35.40mg)置于配有搅拌棒的20mL小瓶中。用水(~20mL)将小瓶填充至边缘，且在45℃下(搅拌板设置)浆化过夜。样品在60℃下进一步浆化48小时，没有形成晶体。添加丙酮(1mL)，且将样品在40℃/1000rpm下浆化过夜。物质出现晶体。所得白色固体通过真空过滤分离，且在真空和空气流下原位干燥10分钟。
X-射线粉末衍射
结晶固体的X-射线衍射(XRD)图案在配备有CuKa源(λ=1.54060?)和Vantec检测器在35kV和50mA下操作的BrukerD4EndeavorX-射线粉末衍射仪上获得。在4和40°(以2θ计)之间，用0.009°的步长(以2θ计)和0.5秒/步的扫描速率，和0.6mm散度，5.28固定的反散射和9.5mm检测器狭缝扫描该样品。将干燥粉末填装在石英样品架上，且使用载玻片获得光滑的表面。在环境温度和相对湿度下收集晶形衍射图案。在结晶学领域中众所周知的是，对于任何给定晶形，衍射峰的相对强度可能随因素诸如结晶形态学和习性引起的优选取向而不同。当存在优选取向的效应时，峰强度改变，但多晶形物的特征峰位置不变。此外，在结晶学领域中也众所周知的是，对于任何给定晶形，角峰位置可能稍微改变。例如，由于分析样品时的温度或湿度的变化、样品移位或内部标准品的存在或不存在，峰位置可以移动。在本情况下，0.2(以2θ计)的峰位置变化将考虑这些潜在变化而不妨碍明确鉴定指定的晶形。可以基于特征峰(通常为较显著的峰)的任何独特的组合(以°2θ为单位)确认晶形。(美国药典#35，国家处方集#30，第<941>章，第427-432页，2012)。在环境温度和相对湿度下收集的晶形衍射图案基于具有在8.85和26.77度(2-θ)的峰的NBS标准参考材料675(云母(mica))进行调整。
制备的实施例4a共晶体的样品的特征在于具有如下表11中所述的衍射峰(2-θ值)的使用CuKa照射的X-射线衍射图案，且具体而言，具有在7.0的峰以及一个或多个选自18.8、16.1和19.3的峰；具有0.2度的衍射角容差。
表11：实施例4a的X-射线粉末衍射峰
实施例7
2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的合成。
将1-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)乙酮(0.58g,1.04mmol)溶解于THF(5.3mL)中。添加乙酸(16mL,279mmol)和水(5.3mL)。在50℃下搅拌1.5小时。在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中且用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析(用丙酮:己烷(梯度，0-30%)洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(0.34g,0.76mmol)。MS(m/z):446.0(M+1)。
基本上通过实施例8的方法制备以下化合物。
实施例编号 名称 结构 物理数据
8 2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
9 2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
实施例10
2-(2-氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的合成。
将2-(2-氯苯基)乙酸(96.8mg,0.56mmol)和O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(200mg,0.52mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。添加二异丙基乙胺(183μL,1.05mmol)。在室温下搅拌20分钟。将该反应混合物添加至4-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-2-醇(92mg,0.35mol)于二氯甲烷中的溶液(0.4mL)。用二氯甲烷(1mL)清洗且在环境温度下搅拌3.5小时。用水稀释反应混合物且搅拌。用二氯甲烷萃取且经硫酸钠干燥萃取物、过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(梯度，0-60%)洗脱)纯化残余物以得到残余物。通过硅胶层析(用10%(2N氨/甲醇):二氯甲烷洗脱)纯化残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(78mg,0.19mmol)。MS(m/z):416.2(M+1)。
基本上通过实施例10的方法制备以下化合物。
实施例编号 名称 结构 物理数据
11 2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
实施例12
3-氯-2-[2-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]苯甲腈的合成。
在小瓶中，在乙腈(0.3mL)中使2-(2-氯-6-氰基-苯基)乙酸(75.4mg,0.37mmol)浆化。添加三乙胺(114μL,0.82mmol)且搅拌直至固体溶解。添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(165mg,0.51mmol)且在环境温度下搅拌10分钟。在分开烧瓶中，在乙腈(0.3mL)中使4-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐(102mg,0.34mol)浆化。添加三乙胺(227μL,1.63mmol)且形成沉淀。在室温下搅拌10分钟。将2-(2-氯-6-氰基-苯基)乙酸、乙腈、三乙胺和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐反应混合物从小瓶转移至含有4-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐、乙腈和三乙胺反应混合物的烧瓶中。用乙腈(0.9mL)清洗且将均质反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤乙酸乙酯萃取物。经硫酸钠干燥萃取物、过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析(用乙酸乙酯:己烷(0-60%梯度)洗脱)纯化残余物以得到残余物。通过C18改良二氧化硅上的反相层析纯化以得到作为绿色油状物的标题化合物(34mg,0.08mmol)：(m/z):441.2(M+1)。
制备例46
2-(2-氯-6-甲基-苯基)乙酸的合成。
向100mL螺旋帽小瓶中添加2-(2-氯-6-甲基-苯基)乙腈(8.0g,48.30mmol)和3N氢氧化钠水溶液(80mL,240.00mmol)。在110℃下加热混合物18小时。将混合物冷却至10℃且用浓盐酸(15mL)酸化至pH1。用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机相且经硫酸钠干燥有机相。过滤且浓缩至干燥。从乙醚结晶以得到作为灰白色固体的标题化合物(7.20g,39.00mmol)：MS(m/z):184.8(M+1)。
制备例47
2-(2-氯-5-异丙基-苯基)乙酸叔丁酯的合成。
将双(二亚苄基丙酮)钯(49.2mg,85.6μmol)添加至圆底烧瓶，且用隔膜密封。用氮气吹扫。经由注射器添加三-叔丁基膦(85.6μL,85.6μmol,1M于甲苯中)和双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(12.8mL,11.56mmol,0.9M于甲基环己烷中)。经由注射器添加2-溴-1-氯-4-异丙基-苯(1.0g,4.28mmol)和乙酸叔丁酯(865.2μL,6.42mmol)。经由注射器添加甲苯(10.7mL)，且反应混合物接触变热。置于环境温度水浴上且搅拌3小时。将反应混合物在冰箱中储存周末。将反应混合物升温至环境温度。用乙醚稀释反应混合物且添加饱和氯化铵溶液。分离各层且用饱和氯化钠溶液洗涤乙醚层。经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析(用丙酮:己烷(0-2%梯度)洗脱)纯化残余物以得到标题化合物(1.04g)。通过硅胶层析(用二氯甲烷:己烷(0-20%梯度)洗脱)再次纯化以得到标题化合物(490mg,1.82mmol)。MS(m/z):213.0(M-tBu+1)。
基本上通过制备例47的方法制备以下化合物。
制备例编号 名称 结构 物理数据
48 2-(2-氯-5-乙基-苯基)乙酸叔丁酯
制备例49
2-(2-氯-5-异丙基-苯基)乙酸的合成。
将2-(2-氯-5-异丙基-苯基)乙酸叔丁酯(483mg,1.80mmol)溶解于二氯甲烷(5.1mL)中。缓慢添加三氟乙酸(1.09mL,14.4mmol)且在环境温度下搅拌反应混合物3小时。在减压下浓缩以得到标题化合物(380mg,1.79mmol)。MS(m/z):229.8(M+18)。
基本上通过制备例49的方法制备以下化合物。
制备例编号 名称 结构 物理数据
50 2-(2-氯-5-乙基-苯基)乙酸
制备例51
2-(3-异丙氧基苯基)乙酸异丙酯的合成。
将2-(3-羟基苯基)乙酸(5.04g,32.8mmol)溶解于二甲基甲酰胺(49.9mL)中。添加碳酸钾(15.1g,108.2mmol)和2-碘丙烷(15.1mL,150.8mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续6小时。在环境温度下搅拌64小时。将反应混合物加热至95℃，持续6小时。
添加额外的碳酸钾(9.2g,65.6mmol)和2-碘丙烷(15.1mL,150.8mmol)且将反应混合物加热至90℃过夜。将反应混合物的温度升高至150℃且加热过夜。冷却至环境温度且在减压下浓缩。用水和乙酸乙酯稀释残余物。分离各层且用乙酸乙酯萃取水层。合并乙酸乙酯萃取物且用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析(用丙酮:己烷(0-20%梯度)洗脱)纯化残余物以得到标题化合物(4.79g,20.27mmol)。MS(m/z):237.0(M+H),254.0(M+18)。
基本上通过制备例51的方法制备以下化合物。
制备例编号 名称 结构 物理数据
52 2-(2-氯-5-乙氧基-苯基)乙酸乙酯
制备例53
2-(3-异丙氧基苯基)乙酸的合成。
将2-(3-异丙氧基苯基)乙酸异丙酯(4.2g,17.8mmol)溶解于四氢呋喃(35.6mL)中。添加水(35.6mL)和氢氧化锂(6.05g,248.8mmol)。将反应混合物加热至66℃过夜。在减压下浓缩以去除四氢呋喃。用水稀释反应混合物且用乙醚洗涤。用5NHCl将水层酸化至pH1。用乙醚萃取水层。用水和盐水洗涤乙醚萃取物，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到标题化合物(3.37g,17.35mmol)。MS(m/z):195.0(M+1),212.0(M+18)。
基本上通过制备例53的方法制备以下化合物。
制备例编号 化学名称 结构 物理数据
54 2-(2-氯-5-乙氧基-苯基)乙酸
制备例55
2-(2-氯-5-异丙氧基-苯基)乙酸的合成。
将2-(3-异丙氧基苯基)乙酸(3.24g,16.6mmol)溶解于二甲基甲酰胺(11.1mL)中。在冰浴上冷却且添加N-氯代琥珀酰亚胺(2.44g,18.3mmol)于二甲基甲酰胺中的溶液(12.2mL)。搅拌过夜，使反应达到环境温度。用乙醚稀释反应混合物。用水洗涤。用水萃取，用乙醚洗涤。合并乙醚萃取物且用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析(用丙酮:己烷(0-25%梯度)洗脱)纯化残余物以得到标题化合物(3.08g,13.47mmol)。MS(m/z):245.8(M+18)。
基本上通过制备例55的方法制备以下化合物。
制备例编号 名称 结构 物理数据
56 2-(2-氯-5-羟基-苯基)乙酸
制备例57
甲基2-(2-氯-6-氰基-苯基)乙酸的合成。
在-78℃下，将二异丙基氨化锂于四氢呋喃中的2M溶液(62.6mL,461.8mmol)添加至四氢呋喃(1L)。缓慢添加1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(19.94mL,164.91mmol)，随后逐滴添加3-氯-2-甲基-苯甲腈(20g,131.93mmol)。将混合物维持在-78℃，同时搅拌5分钟。用二氧化碳(1L;25.65mol)吹扫反应容器15分钟。添加水(100mL)且搅拌2小时。添加氢氧化钠的10M水溶液，以便将水相的pH增加至>12。分离水层且用乙醚洗涤。用浓盐酸将水层酸化至pH-1且用乙酸乙酯萃取。分离有机相且经硫酸钠干燥。过滤且浓缩至干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(16.0g;81.80mmol)。MS(m/z):195.9(M+1)。
制备例58
(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯的合成。
在含有磁力搅拌棒的玻璃压力容器中，将(1S,3R)-5-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(30g,81.0mmol)、乙酸钯(1.8g,8.1mmol)、双-(1,3-二苯基膦基)丙烷(6.7g,16.2mmol)和碳酸钠(34.3g,324.0mmol)悬浮于二甲基亚砜(360mL)和甲醇(180mL)的混合物中。用一氧化碳(410kPa)装入容器，且升温至100°C，同时搅拌。将温度维持在100℃19小时。允许混合物冷却至环境温度。过滤所得悬浮液且用甲基叔丁醚(1000mL)稀释滤液。用盐水(3x500mL)洗涤溶液。经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到作为暗橙色油状物的标题化合物(26.7g,76.4mmol)：MS(m/z):350.0(M+1)。
制备例59
(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯的合成。
将三乙胺(0.36mL,2.57mmol)添加至(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯(500mg,1.29mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(1.02g,1.93mmol)和2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)乙酸(356mg,1.54mmol)于二甲基甲酰胺中的搅拌溶液(6.4mL)。在室温下搅拌16h。添加饱和氯化铵水溶液(60mL)。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层。经硫酸镁干燥、过滤且在减压下浓缩。通过快速层析纯化以得到作为无定形黄色固体的标题化合物(703mg,1.15mmol)：MS(m/z):550.0(M+1)。
基本上通过制备例59的方法制备以下化合物。
制备例编号 名称 结构 物理数据
60 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯-6-氟-3-甲基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
61 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯-6-甲基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
62 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯-5-甲基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
63 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯-6-氟-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
64 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
65 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
66 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯-5-异丙基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
67 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯-5-乙氧基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
68 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯-5-乙基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
69 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯-6-氰基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
70 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
71 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
72 (1S,3R)-2-[2-(2-溴苯基)乙酰基]-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
73 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯-5-氟-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
74 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2,5-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
75 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯-5-异丙氧基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
76 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2,6-二氟-3-甲基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
77 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2,6-二氟苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
78 (1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯
实施例13
2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的合成。
将氯化镧(III)双(氯化锂)络合物于四氢呋喃中的0.6M溶液(1.92mL,1.15mmol)添加至(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-[2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲酸甲酯(703mg,1.15mmol)于四氢呋喃中的搅拌溶液(5mL)。在室温下搅拌40分钟。逐滴添加甲基溴化镁于乙醚中的3M溶液(3.50当量;4.03mmol;1.34mL;1.39g)。搅拌反应混合物1.5h。用盐水(25mL)淬灭。气体逸出已经停止之后，用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层。经硫酸镁干燥、过滤且在减压下浓缩。将残余物再溶解于四氢呋喃(10mL)中且添加四丁基氟化铵三水合物(492mg,1.73mmol)。在室温下搅拌2h。在减压下浓缩。用乙酸乙酯(50mL)将残余物洗涤通过短快速二氧化硅垫(15g)。在减压下浓缩。通过C18改良二氧化硅上的反相层析纯化以得到作为白色固体的标题化合物(349mg,0.76mmol)：(m/z):436.0(M+1)。
基本上通过实施例13的方法制备以下化合物。
实施例编号 名称 结构 物理数据
14 2-(2-氯-6-氟-3-甲基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
15 2-(2-氯-6-甲基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
16 2-(2-氯-5-甲基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
17 2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
18 2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
19 2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
20 2-(2-氯-5-异丙基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
21 2-(2-氯-5-乙氧基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
22 2-(2-氯-5-乙基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
23 3-氯-2-[2-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]苯甲腈
24 2-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
25 2-(2-氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
26 2-(2-溴苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
27 2-(2-氯-5-氟-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
28 2-(2,5-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
29 2-(2-氯-5-异丙氧基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
30 2-(2,6-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
31 2-(2,6-二氟苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
32 2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮

Claims (16)

1.下式的化合物
其中
n是0、1或2；
R1是卤素；
R2是卤素、H、CN、C1–C3烷氧基或C1–C3烷基；且
R3是H、卤素、C1–C3烷氧基或C1–C3烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其具有下式
其中
n是0、1或2；
R1是卤素；
R2是卤素、H、CN、C1–C3烷氧基或C1–C3烷基；且
R3是H、卤素、C1–C3烷氧基或C1–C3烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
n是0、1或2；
R1是卤素；
R2是卤素；且
R3是氢或C1–C3烷氧基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中
n是0、1或2；
R1是Cl、F或Br；
R2是Cl、OCH3、H、F、CN或CH3；且
R3是OCH3、H、CH2CH3、Cl、OCH(CH3)2、OCH2CH3、F、CH(CH3)2或CH3。
5.根据权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中
n是0或2；
R1是Cl；
R2是Cl或F；且
R3是H或OCH3。
6.根据权利要求1的化合物，其为2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮。
7.组合物，其包含2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸。
8.根据权利要求7的组合物的共晶体形式。
9.根据权利要求8的组合物的共晶体形式，其特征在于以下使用CuKα照射的X-射线粉末衍射图案，其具有衍射角2-θ为18.2°的衍射峰以及一个或多个选自16.0°、25.4°和7.0°的峰；具有0.2度的衍射角容差。
10.药物组合物，其包含2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.治疗帕金森氏病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求1至6中任一项的化合物。
13.治疗精神分裂症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求1至6中任一项的化合物。
14.权利要求1至6中任一项要求保护的化合物，其用于治疗中。
15.权利要求1至6中任一项要求保护的化合物，其用于治疗帕金森氏病。
16.权利要求1至6中任一项要求保护的化合物，其用于治疗精神分裂症。
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