TW201940469A - 3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供某些3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基化合物、尤其式I化合物及其醫藥組合物。本發明另外提供使用式I化合物治療與帕金森氏病(Parkinson’s disease)或精神分裂症有關之認知缺損之方法。
Description
本發明提供某些3,4-二氫異喹啉-2(1H
)-基化合物、其醫藥組合物、其使用方法及其製備製程。
帕金森氏病(Parkinson’s disease)係特徵在於在腦中損失多巴胺能神經元之慢性、進展性神經退化性病症。帕金森氏病呈現休息性震顫以及其他運動症狀(例如運動不能及運動徐緩)及非運動症狀(例如認知缺損、睡眠病症及抑鬱)。用於治療帕金森氏病之當前療法包含多巴胺(dopamine)前體(例如左旋多巴(levodopa))及多巴胺激動劑(例如普拉克索(pramipexole))。該等直接作用性多巴胺療法之有效性有限，此部分地係由於高劑量相關性認知缺損、癲癇發作風險(如在齧齒類動物中針對某些D1激動劑所展示)及耐受性產生。仍極大程度地需要帕金森氏病之安全及有效治療。
變構調變劑係藉由改變配體結合環境來遠程改變配體與其受體之相互作用之藥劑。此類型調變之一實例為，調變劑結合至變構(二級)位點而在受體蛋白中產生傳遞至配體原構(初級)結合位點之構形變化。若調變劑促進或強化配體與原構結合位點之相互作用，則變構效應之品質可視為正性，或若其抑制該相互作用，則變構效應之品質可視為負性。
變構調變劑係藉由改變配體結合環境來遠程改變配體與其受體之相互作用之藥劑。此類型調變之一實例為，調變劑結合至變構(二級)位點而在受體蛋白中產生傳遞至配體原構(初級)結合位點之構形變化。若調變劑促進或強化配體與原構結合位點之相互作用，則變構效應之品質可視為正性，或若其抑制該相互作用，則變構效應之品質可視為負性。
本發明化合物係多巴胺1受體(D1)之正性變構調變劑(PAM)。因此，本發明化合物可用於治療D1發揮一定作用之病狀(例如帕金森氏病及精神分裂症)，包含緩解有關症狀(例如帕金森氏病中之輕度認知缺損以及精神分裂症中之認知缺損及陰性症狀)。據信，本發明化合物亦可用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)之症狀，例如認知缺損。本發明化合物亦可用於改良帕金森氏病中之運動症狀作為單一療法。據信，本發明化合物亦可用於治療抑鬱及注意力缺乏過動症(ADHD)。
本發明提供作為D1受體之PAM之某些新化合物，且由此可用於治療上述病症。本發明之新化合物可提供該等病症之替代治療。本發明另外提供某些新化合物之共結晶形式。
歐洲專利申請公開案第EP 330360號揭示某些作為阿片樣物質κ受體激動劑且可用作鎮痛藥之異喹啉化合物。
美國專利第5236934號揭示某些作為血管緊張素II受體抑制劑且可用於治療CNS病症(包含認知功能障礙)之1,2,3,4-四氫異喹啉化合物。
美國專利申請公開案第US 2006/0287359號揭示某些作為雌激素受體拮抗劑且可用於治療雌激素相關疾病(包含乳癌)之四氫異喹啉化合物。
本發明提供式I化合物：
I
其中
n為0、1或2；
R1 係鹵素；
R2 係鹵素、H、CN、C1 - C3烷氧基或C1 - C3烷基；且
R3 係H、鹵素、C1 - C3烷氧基或C1 - C3烷基。
本發明另外提供式Ia化合物：
Ia
其中
n為0、1或2；
R1 係鹵素；
R2 係鹵素、H、CN、C1 - C3烷氧基或C1 - C3烷基；且
R3 係H、鹵素、C1 - C3烷氧基或C1 - C3烷基。
本發明另外提供式I或Ia之化合物：
其中
n為0、1或2；
R1 係鹵素；
R2 係鹵素；且
R3 係H或C1 - C3烷氧基。
本發明另外提供式I或Ia之化合物：
其中
n為0、1或2；
R1 係Cl、F或Br；
R2 係Cl、OCH3 、H、F、CN或CH3 ；且
R3 係OCH3 、H、CH2 CH3 、Cl、OCH(CH3 )2 、OCH2 CH3 、F、CH(CH3 )2 或CH3 。
本發明另外提供式I或Ia之化合物：
n為0或2；
R1 係Cl；
R2 係Cl或F；且
R3 係H或OCH3 。
本發明另外提供式Ib化合物：
Ib。
式I之特定化合物係式Ic化合物。
Ic。
式I之特定化合物係2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮。
本發明另外提供一種組合物，其包括2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸。
本發明另外提供一種組合物，其以約1:1之比率包括2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸。
本發明另外提供包括以下物質之組合物之共結晶形式：2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸。
本發明另外提供包括以下物質之組合物之穩定共結晶形式：2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸。
本發明另外提供包括以下物質之組合物之共結晶形式：2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸，其特徵在於使用CuKα放射之X射線粉末繞射圖案在18.2° 2θ繞射角處具有繞射峰且具有一或多個選自由以下組成之群之峰：16.0°、25.4°及7.0°；其中繞射角公差為0.2°。
式I之特定化合物係2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮。
本發明另外提供2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮之結晶形式，其特徵在於使用CuKα放射之X射線粉末繞射圖案在14.27° 2θ繞射角處具有繞射峰且具有一或多個選自由以下組成之群之峰：15.71°、18.01°、18.68°、22.43°及25.08°；其中繞射角公差為0.2°。
另外，本發明提供一種醫藥組合物，其包括式I化合物及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
另外，本發明提供治療帕金森氏病之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
另外，本發明提供治療與帕金森氏病有關之神經認知病症之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
另外，本發明提供治療精神分裂症之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
另外，本發明提供治療阿茲海默氏病之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
另外，本發明提供用於療法中之式I化合物。
另外，本發明提供用作醫藥之式I化合物。
另外，本發明提供用於治療帕金森氏病之式I化合物。
另外，本發明提供用於治療精神分裂症之式I化合物。
另外，本發明提供用於治療阿茲海默氏病之式I化合物。
另外，本發明提供式I化合物之用途，其用以製造用於帕金森氏病之醫藥。
另外，本發明提供一種醫藥組合物，其包括2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
式I化合物可與其他使用治療/預防/阻抑或改善式I化合物有用之疾病或病狀(包含帕金森氏病及精神分裂症)之藥物組合使用。因此，該等其他藥物可以通常使用之途徑及量與式I化合物同時或依序投與。在式I化合物與一或多種其他藥物同時使用時，除式I化合物外含有該等其他藥物之醫藥單位劑型較佳。因此，本發明之醫藥組合物包含彼等除式I化合物外亦含有一或多種其他活性成份者。其他有效治療帕金森氏病且可與式I化合物組合之活性成份(單獨或以同一醫藥組合物投與)之實例包含但不限於：
(a)多巴胺前體，例如左旋多巴、甲左多巴(melevodopa)及乙左旋多巴(etilevodopa)；及
(b)多巴胺激動劑，包含普拉克索、羅匹尼羅(ropinirole)、阿撲嗎啡(apomorphine)、羅替高汀(rotigotine)、溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)及培高利特(pergolide)。
應理解，本發明化合物可以立體異構體形式存在。本發明實施例包含所有對映異構體、非對映異構體及其混合物。較佳實施例係主要為一種非對映異構體。更佳實施例係主要為一種對映異構體。
較佳係由式Ia化合物代表之式I化合物之特定非對映異構體：
Ia
其中虛鍵及楔鍵代表反式組態之非對映異構體。
藉由包含實例1化合物：2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮之實例代表之式I或Ia之化合物的特定對映異構體更佳。
本發明提供作為D1受體之PAM之某些新化合物，且由此可用於治療上述病症。本發明之新化合物可提供該等病症之替代治療。本發明另外提供某些新化合物之共結晶形式。
歐洲專利申請公開案第EP 330360號揭示某些作為阿片樣物質κ受體激動劑且可用作鎮痛藥之異喹啉化合物。
美國專利第5236934號揭示某些作為血管緊張素II受體抑制劑且可用於治療CNS病症(包含認知功能障礙)之1,2,3,4-四氫異喹啉化合物。
美國專利申請公開案第US 2006/0287359號揭示某些作為雌激素受體拮抗劑且可用於治療雌激素相關疾病(包含乳癌)之四氫異喹啉化合物。
本發明提供式I化合物：
I
其中
n為0、1或2；
R1 係鹵素；
R2 係鹵素、H、CN、C1 - C3烷氧基或C1 - C3烷基；且
R3 係H、鹵素、C1 - C3烷氧基或C1 - C3烷基。
本發明另外提供式Ia化合物：
Ia
其中
n為0、1或2；
R1 係鹵素；
R2 係鹵素、H、CN、C1 - C3烷氧基或C1 - C3烷基；且
R3 係H、鹵素、C1 - C3烷氧基或C1 - C3烷基。
本發明另外提供式I或Ia之化合物：
其中
n為0、1或2；
R1 係鹵素；
R2 係鹵素；且
R3 係H或C1 - C3烷氧基。
本發明另外提供式I或Ia之化合物：
其中
n為0、1或2；
R1 係Cl、F或Br；
R2 係Cl、OCH3 、H、F、CN或CH3 ；且
R3 係OCH3 、H、CH2 CH3 、Cl、OCH(CH3 )2 、OCH2 CH3 、F、CH(CH3 )2 或CH3 。
本發明另外提供式I或Ia之化合物：
n為0或2；
R1 係Cl；
R2 係Cl或F；且
R3 係H或OCH3 。
本發明另外提供式Ib化合物：
Ib。
式I之特定化合物係式Ic化合物。
Ic。
式I之特定化合物係2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮。
本發明另外提供一種組合物，其包括2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸。
本發明另外提供一種組合物，其以約1:1之比率包括2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸。
本發明另外提供包括以下物質之組合物之共結晶形式：2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸。
本發明另外提供包括以下物質之組合物之穩定共結晶形式：2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸。
本發明另外提供包括以下物質之組合物之共結晶形式：2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸，其特徵在於使用CuKα放射之X射線粉末繞射圖案在18.2° 2θ繞射角處具有繞射峰且具有一或多個選自由以下組成之群之峰：16.0°、25.4°及7.0°；其中繞射角公差為0.2°。
式I之特定化合物係2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮。
本發明另外提供2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮之結晶形式，其特徵在於使用CuKα放射之X射線粉末繞射圖案在14.27° 2θ繞射角處具有繞射峰且具有一或多個選自由以下組成之群之峰：15.71°、18.01°、18.68°、22.43°及25.08°；其中繞射角公差為0.2°。
另外，本發明提供一種醫藥組合物，其包括式I化合物及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
另外，本發明提供治療帕金森氏病之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
另外，本發明提供治療與帕金森氏病有關之神經認知病症之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
另外，本發明提供治療精神分裂症之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
另外，本發明提供治療阿茲海默氏病之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
另外，本發明提供用於療法中之式I化合物。
另外，本發明提供用作醫藥之式I化合物。
另外，本發明提供用於治療帕金森氏病之式I化合物。
另外，本發明提供用於治療精神分裂症之式I化合物。
另外，本發明提供用於治療阿茲海默氏病之式I化合物。
另外，本發明提供式I化合物之用途，其用以製造用於帕金森氏病之醫藥。
另外，本發明提供一種醫藥組合物，其包括2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
式I化合物可與其他使用治療/預防/阻抑或改善式I化合物有用之疾病或病狀(包含帕金森氏病及精神分裂症)之藥物組合使用。因此，該等其他藥物可以通常使用之途徑及量與式I化合物同時或依序投與。在式I化合物與一或多種其他藥物同時使用時，除式I化合物外含有該等其他藥物之醫藥單位劑型較佳。因此，本發明之醫藥組合物包含彼等除式I化合物外亦含有一或多種其他活性成份者。其他有效治療帕金森氏病且可與式I化合物組合之活性成份(單獨或以同一醫藥組合物投與)之實例包含但不限於：
(a)多巴胺前體，例如左旋多巴、甲左多巴(melevodopa)及乙左旋多巴(etilevodopa)；及
(b)多巴胺激動劑，包含普拉克索、羅匹尼羅(ropinirole)、阿撲嗎啡(apomorphine)、羅替高汀(rotigotine)、溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)及培高利特(pergolide)。
應理解，本發明化合物可以立體異構體形式存在。本發明實施例包含所有對映異構體、非對映異構體及其混合物。較佳實施例係主要為一種非對映異構體。更佳實施例係主要為一種對映異構體。
較佳係由式Ia化合物代表之式I化合物之特定非對映異構體：
Ia
其中虛鍵及楔鍵代表反式組態之非對映異構體。
藉由包含實例1化合物：2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮之實例代表之式I或Ia之化合物的特定對映異構體更佳。
如本文中所使用，術語「共晶體」係指包括兩種化合物之多組份結晶固體形式，其中該等化合物主要經由非共價及非離子化學相互作用(例如氫鍵結)進行締合。在醫藥技術中，共晶體通常包括第一化合物(其係活性醫藥成份)及第二化合物(其稱為客體化合物或共形成體)。共晶體與結晶鹽形式之區別可在於第一化合物保持基本上不變或中性。共晶體與結晶水合物或溶劑合物形式之區別可在於客體化合物並不排他性地為水或溶劑。較佳共晶體係擁有具有適宜熔點之穩定形式者。
如本文中所使用，基團「鹵素」係指氯、氟、溴或碘。鹵素之特定含義係氯及氟。
如本文中所使用，基團「C1 - C3烷氧基」係指甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。C1 - C3烷氧基之特定含義係甲氧基。
如本文中所使用，基團「C1 - C3烷基」係指甲基、乙基、正丙基及異丙基。C1 - C3烷基之特定含義係甲基。
如本文中所使用，術語「患者」係指動物(例如哺乳動物)且包含人類。人類係較佳患者。
亦認識到，熟習此項技術者可藉由向當前顯示症狀之患者投與有效量之式I化合物來治療帕金森氏病。因此，術語「治療(treatment)及(treating)」意欲係指以下所有過程：其中可減緩、中斷、阻止、控制或停止現有病症及/或其症狀之進展，但未必指示完全消除所有症狀。
亦認識到，熟習此項技術者可藉由向處於未來症狀風險下之患者投與有效量之式I化合物來治療帕金森氏病且意欲包含該疾病之預防性治療。
如本文中所使用，式I化合物之術語「有效量」係指有效治療病症(例如本文所闡述之帕金森氏病)之劑量量。作為熟習此項技術者，主治診斷醫生可易於藉由使用習用技術並藉由觀察在類似情況下所獲得之結果來確定有效量。在確定式I化合物之有效量或劑量時，應考慮諸多因素，包含但不限於：擬投與之式I化合物；其他藥劑(若使用)之共投與；哺乳動物之物種；其大小、年齡及一般健康狀況；病症(例如帕金森氏病)之涉及程度或嚴重程度；個體患者之反應；投與模式；所投與製劑之生物可用性特性；所選劑量方案；其他伴隨藥劑之使用；及其他相關情況。
可單獨或以含有醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物之形式來投與式I化合物。業內已知該等醫藥組合物及其製備製程(例如參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy編輯，第21版，Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)。
人類 D1 受體正性變構調變分析
經由逆轉錄病毒基因轉導使用pBABE-bleo載體及Phoenix逆轉錄病毒系統來生成穩定表現人類D1受體之HEK293細胞。在37℃及5% CO2 下於補充有10%牛血清、20 mM HEPES、2 mM麩胺酸鹽及150 µg/ml爭光黴素(zeocin)之DMEM/F12 (Gibco)中生長細胞。在大約80%鋪滿下，使用0.25%胰蛋白酶/EDTA中收穫細胞，懸浮於FBS + 8% DMSO中，並儲存於液氮中。在分析當天，將細胞解凍並再懸浮於STIM緩衝液(漢克氏平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution)，其補充有0.1% BSA、20 mM HEPES、200 µM IBMX及100 µM抗壞血酸)中。將測試化合物連續稀釋(1:3)於DMSO中且然後另外稀釋(1:40)至含有2 × EC20 濃度之多巴胺之STIM緩衝液中。多巴胺之EC20 濃度定義為將環AMP增加至多可由多巴胺誘導之最大量之20%的濃度；在此分析中，ECmax 為5 µM，且EC20 通常為12 nM。將25 µl此溶液與25µl細胞懸浮液(1,250個細胞)混合並分配至96孔半區板之每一孔中；最終DMSO濃度為1.25%。將板在25℃下培育60 min。使用HTRF檢測(Cisbio™)根據供貨商說明來量化cAMP產生：將含有抗cAMP穴狀化合物及D2偶聯物(各25 µl)之裂解緩衝液添加至各孔中，將板再培育60-90 min，且使用EnVision板讀數儀(PerkinElmer™)檢測螢光。使用cAMP標準曲線將數據轉化成cAMP濃度，且使用4參數非線性邏輯方程式(Abase™ v5.3.1.22)分析絕對EC50 。基於多巴胺EC20 (其定義最小反應)至ECmax 反應(藉由添加5 µM多巴胺來定義)之間之窗，正性變構調變劑之絕對EC50 係計算為生成半最大量之cAMP之濃度。
在上述分析中，本文所例示之化合物顯示對於人類D1受體而言絕對EC50 小於300 nM。實例1之化合物展現對於人類D1受體而言絕對EC50 為3.66 ± 0.67 nM (SEM；n=9)且最大反應為83.8 ± 4.4 %。實例2之共晶體展現對於人類D1受體而言絕對EC50 為1.11 ± 0.11 nM (SEM；n=2)。實例3之化合物展現對於人類D1受體而言絕對EC50 為11.75 ± 1.27 nM (SEM；n=16)且最大反應為91.3 ± 2.4 %。該等數據顯示，所例示式I化合物係人類D1受體之正性變構調變劑。
可使用業內熟知之程序(例如自主活動之動物模型)來測定本發明化合物之抗帕金森效應，包含對基礎(適應)自主活動及人類化多巴胺1受體(D1)基因敲入小鼠中之利血平(reserpine)誘導之運動不能之效應。
人類 D1 受體基因敲入小鼠之生成
可藉由標準技術生成鼠類多巴胺1 (D1)受體由其人類對等部分代替之轉基因小鼠。舉例而言，自RP23細菌人工染色體文庫亞選殖小鼠基因組片段並再選殖至PGK-neo靶向載體中。使用外顯子2中之人類D1受體開放讀碼框代替小鼠開放讀碼框。外顯子2下游之neo選擇標記物側接有用於後續去除之frt位點。外顯子2中loxP選擇位點之側接使得可選擇藉由與表現cre核酸酶基因之小鼠雜交來生成D1基因敲除小鼠。
在存於高葡萄糖DMEM (含有20%肽牛血清及2 × 106 個單元/l白血病抑制因子)之小鼠胚胎成纖維細胞之有絲分裂滅活飼養層上生長C57BL/6 N胚胎幹細胞系B6-3。將1000萬個胚胎幹細胞+ 30毫克線性化載體DNA電穿孔並實施G418選擇(200毫克/ml)。分離純系並藉由南方印跡(Southern blotting)進行分析。
將含有預計大小插入物之純系插入胚泡中且藉由PCR對所得小鼠進行基因分型。使雄性嵌合體與含有Flp核酸酶基因之雌性雜交以消除選擇標記物。藉由PCR鑑別含有人類D1受體且並無選擇標記物之子代。使雄性雜合體與雌性C57BL/6小鼠進行交配。使含有人類D1受體之雄性及雌性子代進行交配且藉由PCR鑑別純合體。純合體之行為及繁殖較為正常，且群體在後代中維持純合體狀態。
基礎 ( 適應 ) 自主活動
使用自動化系統量測自主活動以追蹤小鼠之運動。將人類D1受體基因敲入小鼠置於室中並使其適應室60 min。在此期間，其展示隨時間減小之運動。在投與本發明化合物後，動物運動以劑量依賴性方式有所增加。
更具體而言，自主活動盒位於具有紅外光束之矩形框架中以用於量測稱為行走之運動活動(水平及垂直活動)。在7:30與15:00小時之間之時間下記錄自主活動。
將小鼠隨機分配至治療組中，如表1中所展示。將每一小鼠個別地置於一個自主活動盒中進行60分鐘適應。然後向小鼠經口投藥且在60分鐘時段內每10分鐘記錄每一小鼠之總行走數。在使用利血平預治療之小鼠中，並不包含先前適應時段。因此，在投藥之後立即經60分鐘量測總行走數。將數據自軟體/電腦轉移至試算表中進一步分析。使用單向ANOVA實施統計學分析，隨後使用費舍爾LSD測試(Fishers’ LSD test)或鄧奈特測試(Dunnett’s test)實施事後分析。
在基礎(適應)運動分析中，實例1、2、3、4及13之化合物以劑量反應性方式促進小鼠之運動(表1至5)。此分析顯示，實例1、2、3、4及13之化合物有效地用於適應環境之動物之運動活動。
表1
表2
表3
表4
表5
利血平誘導之運動不能之逆轉
利血平係兒茶酚胺消耗劑(消耗多巴胺及去甲腎上腺素)。在18-24小時之後，使用利血平治療之小鼠變得運動不能且具有減小之自主活動計數。藉由量測在0.15 mg/kg、0.3 mg/kg或0.6 mg/kg利血平之單一皮下劑量之後大約18-24小時化合物對自主活動之效應來評價利血平誘導之運動不能。所用設備與用於評估表6及7中之實例1之適應自主活動所使用者相同。對於實例3之化合物(如表8中所展示)而言，使用Ethovision 8視頻追蹤系統來量測自主活動。
將雄性人類化多巴胺D1受體基因敲入小鼠隨機分配至治療組中。將每一小鼠個別地置於一個自主活動盒中。在之後投藥60 min內，每10分鐘量測每一小鼠之行走。因此，在總共60分鐘內評價對利血平誘導之探索性行為之效應。將數據自軟體/電腦轉移至試算表中進一步分析。使用單向ANOVA實施統計學分析，隨後使用t測試實施事後分析。
在上述分析中，實例1之化合物逆轉利血平治療之效應並以劑量反應性方式恢復小鼠之運動，如藉由紅外光束所量測(表6及7)。此分析顯示，實例1之化合物有效地用於帕金森氏病之活體內模型。
表6
表7
在上述分析中，實例3之化合物逆轉利血平治療之效應並以劑量反應性方式恢復小鼠之運動，如藉由視頻追蹤所量測(表8)。此分析顯示，實例3之化合物有效地用於帕金森氏病之活體內模型。
表8
對前額葉皮質中之乙醯基膽鹼之細胞外含量之效應
乙醯基膽鹼(Ach)係用於高級認知功能之關鍵腦神經遞質。在阿茲海默氏病中，對於記憶功能較為重要之皮質腦區域發生退化，例如海馬損失膽鹼能神經元。杜尼匹次(Donepezil) (Aricept®)係乙醯基膽鹼酯酶抑制劑，其升高乙醯基膽鹼之腦含量並展示增強認知之臨床證據。多巴胺D1激動劑已展示會調變動物模型中之乙醯基膽鹼釋放及認知性能。據信，增加Ach在自由運動性人類化多巴胺D1受體基因敲入(hD1KI)小鼠之海馬中之細胞外含量之化合物可用於治療與阿茲海默氏病有關之認知功能障礙。
實驗程序
在異氟烷麻醉下將微透析探針立體定向注射至雄性hD1 KI小鼠(Charles River, U.K)之腹側海馬(HPC)中。用於探針植入之前囟坐標為：AP -3.1 mm；LM +2.8 mm；DV -4.5 mm。
次日，連接動物以用人工CSF (含有NaCl (141 mM)、KCl (5 mM)、MgCl2 (0.8 mM)及CaCl2 (1.5 mM))灌注探針。在90分鐘清除期後，以20分鐘間隔收集透析液試樣。在兩小時之後，向動物經口注射媒劑(20%羥丙基β環糊精)或測試化合物，且收集試樣再保持3小時。將所有試樣立即冷凍於乾冰上並儲存於-80℃下直至分析各種神經遞質及代謝物。
試樣分析
向每一透析試樣(29 µL)中添加：20 µL緩衝液(1 M Bis-Tris, pH 10)、20 µL混合氘化標準及260 µl 0.1% w/v丹醯氯(存於丙酮中)。將試樣渦旋並在65℃下加熱30 min，然後在N2 下乾燥並再懸浮於40 µl 50:50 (v/v) ACN:水(含有10 mM甲酸銨及0.06%甲酸)中。然後將試樣在13000 rpm及環境溫度下離心10 min且將35 µl移液至03-FIVR小瓶中；將10 µl注射於使用CTC PAL HTC-xt自動取樣器之LC-MS/MS上。
在一定梯度下使用Shimadzu LC-20AD XR二元幫浦及2.6 µm Phenomenex Kinetex, XB-C18 HPLC管柱對丹醯化試樣(包含藥物標準)實施層析分離。流動相A係由5%:95% (v/v)乙腈/水、2 mM甲酸銨及0.06%甲酸組成，且流動相B係由95%: 5% (v/v)乙腈/水、2 mM甲酸銨及0.06%甲酸組成。
在以下兩個時段中操作AB Sciex API5500：時段1，正性TIS模式，用於檢測乙醯基膽鹼(Ach)，及時段2，使用正性及負性TIS模式。
數據處理
將數據表示為注射前時段之百分比-藉由平均化在藥物遞送之前之三種試樣(= 100%)並將各值表示為此值之百分比來獲得。使用RM/Fit (使用重複量測之ANOVA)進行統計學分析以比較治療組之間之反應。p ＜0.05之概率值可視為統計學顯著。
結果
藉由在每一藥物條件下於藥物投與後兩小時時段內量測相對於注射前對照基線之曲線下面積(AUC)來計算ACh反應。然後藉由ANOVA (單向；JMP v9)分析數據，隨後進行事後t測試。
與媒劑對照相比，投與實例4之化合物(30 mg/kg，腹膜腔內)或乙醯基膽鹼酯酶抑制劑杜尼匹次(1 mg/kg，腹膜腔內)會統計學顯著地增加Ach之細胞外含量(表9)。此顯示，實例4之化合物在阿茲海默氏病之活體內模型中較為有效。
表9
實例4 (30 mg/kg，腹膜腔內)或杜尼匹次(1 mg/kg，腹膜腔內)對hD1 KI小鼠海馬中之ACh反應之效應。
可藉由化學技術中已知之製程或藉由本文所闡述之新穎製程來製備式I化合物(其包含式Ia、Ib及Ic之化合物)。製備式I化合物及用於製造式I化合物之新穎中間體之製程提供本發明之其他特徵且藉由下列程序進行闡釋。
通常，式Ia化合物(其中n為0、1或2)可自式II化合物(其中n為0、1或2且Pg1代表適宜羥基保護基團)製得(反應圖1)。Pg1之特定含義包含第三丁基(二甲基)矽烷基及第三丁基(二苯基)矽烷基。更具體而言，使式II化合物(其中Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基)與第三丁基氟化銨在溶劑(例如四氫呋喃)中進行反應以提供式Ia化合物。
反應圖1
可藉由使式III化合物與甲基鋰在適宜溶劑中進行反應來製備式II化合物(其中n為2且Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基) (反應圖2)。適宜溶劑包含四氫呋喃。可藉由使式IV化合物與氫在適宜過渡金屬觸媒(例如1,1'-雙(二-異丙基膦基)二茂鐵(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I))存在下進行反應來製備式III化合物(其中Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基)。在溶劑(例如甲醇)中便利地實施該反應。可藉由使式V化合物與丙烯酸乙酯在過渡金屬偶合觸媒(例如乙酸鈀)、配體(例如三-鄰甲苯基膦)及鹼(例如三乙胺)存在下進行反應來製備式IV化合物(其中Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基)。在溶劑(例如乙腈)中便利地實施該反應。可藉由使用適當R1 ,R2 ,R3 -苯基乙酸在活化劑(例如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻)及鹼(例如三乙胺)存在下對式VIII化合物實施醯化來製備式V化合物。在溶劑(例如二甲基甲醯胺)中便利地實施該反應。
反應圖2
另一選擇為，式II化合物可自式VI化合物(其中Pg1係適宜羥基保護基團)製得(反應圖3)。Pg1之特定含義包含第三丁基(二甲基)矽烷基及第三丁基(二苯基)矽烷基。更具體而言，使用2,6-二氯苯基乙酸在活化劑(例如1,1’-羰基二咪唑)存在下對式VI化合物(其中Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基)實施醯化以提供式II化合物。在溶劑(例如四氫呋喃)中便利地實施該反應。可藉由使用氫在觸媒(例如鈀)存在下還原式VII化合物來製備式VI化合物。在溶劑(例如乙醇)中便利地實施該反應。可藉由使式VIII化合物與2-甲基丁-3-烯-2-醇在觸媒(例如乙酸鈀)、配體(例如2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯)及鹼(例如碳酸鉀)存在下進行偶合來製備式VII化合物。在溶劑(例如二甲基甲醯胺)中便利地實施該反應。可以多步驟形式自式X化合物經由式IX之中間體化合物如化學技術已知或藉由製備及實例中所闡述之製程來製備式VIII化合物。可如製備及實例中所闡述來製備式X化合物。
反應圖3
可藉由使式III化合物與甲基溴化鎂在適宜溶劑中進行反應來製備式II化合物(其中n為0且Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基) (反應圖4)。可藉由使用適當R1 ,R2 ,R3 -苯基乙酸在活化劑(例如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻)及鹼(例如三乙胺)存在下對式VIIa化合物實施醯化來製備式IIIa化合物。在溶劑(例如二甲基甲醯胺)中便利地實施該反應。可藉由使式VIII化合物與一氧化碳及甲醇在鈀(0)觸媒存在下進行反應來製備式VIIa化合物。
反應圖4
可藉由使式IIIb化合物與甲基氯化鎂在適宜溶劑中進行反應來製備式II化合物(其中n為1且Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基) (反應圖5)。可藉由使用適當R1 ,R2 ,R3 -苯基乙酸在活化劑(例如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻)及鹼(例如三乙胺)存在下對式VIIb化合物實施醯化來製備式IIIb化合物。在溶劑(例如二甲基甲醯胺)中便利地實施該反應。可藉由使式VIII化合物與丙酮在鈀(0)觸媒及配體存在下進行反應來製備式VIIb化合物，如實例及製備中所闡述。
反應圖5
如本文中所使用，「DMSO」係指二甲基亞碸；「Tris」係指叁羥甲基胺基甲烷；「DTT」係指二硫蘇糖醇；「HEC」係指羥乙基纖維素；「DMEM」係指達爾伯克改良伊格爾培養基( Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)；「MS」係指質譜；且「HEPS」係指4-(2-羥乙基)-1-六氫吡嗪乙烷磺酸。
製備 1
2-溴-D-苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽之合成。
將2-溴-D-苯基丙胺酸(22.4 g, 91.8 mmol)溶於甲醇(459 mL)中。在室溫下，添加醯氯(65.3 mL, 917.7 mmol)。攪拌36小時。在減壓下濃縮以得到標題化合物(27.2 g, 92.3 mmol)。MS (m/z): 258 (M+1)。
2-溴-D-苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽之替代合成。
在0℃下，將乙醯氯(562.79 g, 7.17 mol)添加至存於適當器皿中之甲醇(10.00 L)中。將混合物加熱至17.5℃並攪拌。在30分鐘之後，添加2-溴-D-苯基丙胺酸(500.00 g，2.05莫耳)並加熱至回流。在4小時之後，冷卻至20℃並在減壓下去除溶劑以得到灰白色固體形式之標題化合物(589 g, 1.96 mol)。MS (m/z): 258(M-Cl (79 Br)), 260(M-Cl (81 Br))。
製備2
2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙胺酸甲酯之合成。
將2-溴-D-苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽(27.2 g, 92.3 mmol)溶於二氯甲烷(923 mL)及水(185 mL)中。在室溫下，添加碳酸氫鈉(31.0 g, 369.4 mmol)及氯甲酸甲酯(7.86 mL, 101.6 mmol)。將混合物攪拌2.5小時。使用水稀釋並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥二氯甲烷萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(10-75%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(29.1 g, 92.1 mmol)。MS (m/z): 316 (M+1)。
2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙胺酸甲酯之替代合成。
在10℃下於適當器皿中，將水(2.94 L)及碳酸氫鈉(648.25 g, 7.64 mol)添加至存於二氯甲烷(9.86 L)中之2-溴-D-苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽(580 g, 1.91 mol)中。在5分鐘之後，添加氯甲酸甲酯(198.53 g, 2.10 mol)並在20℃下攪拌混合物。在3小時之後，添加水(2.5 L)並分離各層。使用二氯甲烷萃取水溶液，藉由硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物並在減壓下濃縮以得到標題化合物(556 g, 1.74 mol)。MS (m/z): 315.8(M+1 (79 Br)), 317.8(M+1 (81 Br))。
製備3
(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2,3-二甲酸二甲基酯之合成。
將存於冰乙酸(115 mL, 2.01 mol)及濃硫酸(38.4 mL, 719.9 mmol)中之2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙胺酸甲酯(29.1 g, 92.10 mmol)及低聚甲醛(9.13 g, 101.3 mmol)之混合物在室溫下攪拌7小時。分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層並使用乙酸乙酯萃取水層。合併乙酸乙酯萃取物並藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-40%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(27.6 g, 84.0 mmol)。MS (m/z): 328 (M+1)。
製備 3a
(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2,3-二甲酸二甲基酯及(3R)-5-溴-2-甲氧基羰基-3,4-二氫-1H -異喹啉-3-甲酸之合成。
在10℃下於適當器皿中，向乙酸(4.29 L)中添加2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙胺酸酯(572 g, 1.81 mol)及低聚甲醛(205.86 g, 2.17 mol)。在10分鐘之後，緩慢添加濃硫酸(2.63 kg, 26.83 mol)且然後在35℃下攪拌。在12小時之後，冷卻至15℃並添加水(7.5 L)及乙酸乙酯(6 L)。分離各層並使用乙酸乙酯(2.5 L)再萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物與乙酸之混合物(640 g，1.69莫耳)。質譜(m/z)：3a: 327.95(M+1 (79 Br)), 330.05(M+1 (81 Br))。3b: 314(M+1 (79 Br)), 315.95(M+1 (81 Br))。
製備4
(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯鹽酸鹽之合成。
將(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2,3-二甲酸二甲基酯(27.55 g, 84.0 mmol)溶於5 N鹽酸(330.6 mL, 1.65 mol)中並加熱至回流保持三天。在減壓下濃縮以得到白色固體。使用二乙醚洗滌固體並在真空及40℃下乾燥過夜以得到(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(1:1) (20.8 g, 71.1 mmol)。將乙醯氯(50.6 mL, 711.0 mmol)添加至存於甲醇(474 mL)中之(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(1:1) (20.8 g, 71.1 mmol)之0℃混合物中。升溫至室溫並攪拌36小時。在減壓下濃縮並乾燥以得到標題化合物(21.9 g, 71.4 mmol)。MS (m/z): 270 (M+1)。
製備5
(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽之合成。
在適當器皿中，將水(1.3 L)及36.5%鹽酸(9.07 Kg，90.81莫耳)添加至(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2,3-二甲酸二甲基酯及(3R)-5-溴-2-甲氧基羰基-3,4-二氫-1H -異喹啉-3-甲酸(製備3a) (520 g，1.27莫耳)之混合物中並在95℃下攪拌混合物。在12小時之後，將混合物冷卻至10℃並攪拌15分鐘。過濾混合物並在真空及40℃下乾燥固體以得到標題化合物(332 g，1.13莫耳)。MS (m/z): 256.1(M-Cl (79 Br)), 258(M-Cl (81 Br))。
製備6
2-第三丁基-3-甲基-(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2,3-二甲酸酯之合成。
將(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(21.0 g, 68.5 mmol)溶於1,4-二噁唍(685 mL)中。在室溫下，添加飽和碳酸氫鈉溶液(685 mL, 17.5 mol)及二碳酸二-第三丁基酯(29.9 g, 137.0 mmol)。將雙相混合物攪拌90 min。使用乙酸乙酯萃取。藉由硫酸鈉乾燥乙酸乙酯，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-50%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(19.5 g, 52.7 mmol)。MS (m/z): 270 (M-tBOC+1)。
製備7
[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇之合成。
在-35℃下於適當器皿中，將氫化鋰鋁(2 L, 2.00 mol, 1 M，存於THF中)添加至存於四氫呋喃(4.88 L)中之(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(325.4 g, 1.11 mol)中，然後經60分鐘升溫至25℃並攪拌。在3小時之後，將混合物冷卻至-5℃，然後添加水(76 mL)、15% w/w氫氧化鈉水溶液(76 mL)及水(228 mL)。將混合物加熱至25℃，添加無水硫酸鎂(750 g)並攪拌。過濾混合物並在減壓下濃縮以得到固體。向固體中添加二氯甲烷(690 mL)並經30分鐘製成漿液，然後過濾以得到固體。在真空及35℃下乾燥固體以得到標題化合物(148.9 g, 0.55 mol)。MS (m/z): 242(M+1 (79 Br)), 244(M+1 (81 Br))。
製備8
(3R)-5-溴-3-(羥甲基)-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁基酯之合成。
在室溫下於水浴中，將甲醇(10.1 mL, 248.5 mmol)及硼氫化鋰(99.4 mL, 198.8 mmol, 2 M，存於THF中)添加至存於四氫呋喃(497 mL)中之2-第三丁基-3-甲基-(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2,3-二甲酸酯(18.4 g, 49.7 mmol)之溶液中。攪拌40 min並使用水終止反應。使用乙酸乙酯萃取。藉由硫酸鈉乾燥乙酸乙酯萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-80%梯度)洗脫)純化殘餘物。在高真空下乾燥過夜以得到白色固體形式之標題化合物(19.1 g, 55.8 mmol)。MS (m/z): 286 (M-tBu+1)。
製備9
(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成。
在室溫下，將三氟乙酸(75.5 mL, 998.3 mmol)添加至存於二氯甲烷(226 mL)中之(3R)-5-溴-3-(羥甲基)-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(15.5 g, 45.3 mmol)之溶液中。攪拌30 min並在減壓下濃縮。在真空下乾燥以得到濕潤固體形式之[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇; 2,2,2-三氟乙酸。將[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇; 2,2,2-三氟乙酸溶於二氯甲烷(753 mL)中。添加1H -咪唑(51.3 g, 753 mmol)、N ,N -二甲基-4-胺基吡啶(460 mg, 3.77 mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(13.6 g, 90.4 mmol)。在室溫下攪拌過夜。添加飽和氯化銨溶液並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥二氯甲烷萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。與來自使用19.4 mmol (3R)-5-溴-3-(羥甲基)-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁基酯之實質上相同反應試驗之粗產物合併。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-40%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(14.3 g, 40.1 mmol)。MS (m/z): 356 (M+1)。
(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之替代合成。
在20℃下，將第三丁基二甲基氯矽烷(193.7 g, 1.29 mol)添加至存於二氯甲烷(2.61 L)中之[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇(148.9 g, 0.58 mol)、1H -咪唑(202.9 g, 2.92 mol)、4-二甲基胺基吡啶(0.72 g, 5.84 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1.04 L)之混合物中並在適當器皿中攪拌。在3小時之後，將混合物冷卻至10℃並添加飽和氯化銨水溶液(1.3 L)。使用二氯甲烷萃取水溶液並使用鹽水(2 × 2 L)洗滌合併之有機萃取物，藉由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物溶於甲基第三丁基醚(1.5 L)中並使用鹽水(2 × 1 L)洗滌。使用甲苯(5 L)稀釋有機相並在減壓下濃縮以得到殘餘物。向殘餘物中添加甲苯(2.6 L)並在減壓下濃縮以得到標題化合物(210 g, 0.53 mol)。MS (m/z). 356(M+1 (79 Br)), 358(M+1 (81 Br))。
製備10
(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,4二氫異喹啉之合成。
將(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(4.2 g, 11.8 mmol)溶於二乙醚(118 mL)中。添加N-氯琥珀醯亞胺(2.36 g, 17.7 mmol)。在室溫下攪拌30 min並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於氫氧化鉀(42.0 mL, 30.3 mmol, 5%，存於MeOH中)中並在室溫下攪拌30 min。傾倒至水中並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥二氯甲烷萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-100%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(3.40 g, 9.59 mmol)。MS (m/z): 354 (M+1)。
(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,4二氫異喹啉之替代合成。
在20℃下於適當器皿中，將N-氯琥珀醯亞胺(106.7 g, 0.79 mol)添加至存於四氫呋喃(3.85 L)中之(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(220 g, 0.52 mol)之溶液中並攪拌。在30分鐘之後，在減壓下濃縮混合物並將殘餘物溶於存於甲醇中之5% w/w氫氧化鉀(2.2 L，1.69莫耳)中並在20℃下攪拌。在30分鐘之後，將混合物添加至水(3 L)中並使用二氯甲烷(3 × 1 L)萃取三次。藉由無水硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物並在減壓下濃縮以得到標題化合物(210 g, 0.50 mol)。MS (m/z): 354(M+1 (79 Br)), 356(M+1 (81 Br))。
製備11
(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成。
將(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,4二氫異喹啉(3.4 g, 9.59 mmol)溶於二乙醚(160 mL)中。在無水冰-丙酮浴中冷卻至-78℃。逐滴添加甲基氯化鎂(26.9 mL, 80.6 mmol, 3M，存於THF中)。將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌過夜。使用飽和氯化銨溶液緩慢驟冷。使用二氯甲烷萃取並藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。與來自使用1.73 mmol (3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,4二氫異喹啉之實質上相同反應試驗之粗產物合併。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-65%梯度)洗脫)純化合併之殘餘物以得到標題化合物(3.78 g, 10.2 mmol)。MS (m/z): 370 (M+1)。
藉由NMR光譜使用一維NOE實驗(1D-NOESY)測定化合物(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉之相對組態。選擇性激發1.30 ppm下之甲基以得到3.11 ppm下之Ha NOE。此NOE增強僅與甲基及Ha位於環之同一側之組態(反式異構體)一致，此乃因在順式異構體中甲基質子過於遠離Ha而不能展示NOE。因已知3位之絕對化學為R，故推斷1位之絕對化學為S。
(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉之替代合成。
在-65℃下於適當器皿中將甲基氯化鎂(0.66 L, 1.99 mol, 3M，存於THF中)添加至存於二乙醚(2.8 L)中之(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,4二氫異喹啉(93.5 g, 0.24 mol)之溶液中。然後經2小時將反應混合物加熱至20℃並攪拌。在16小時之後，將混合物冷卻至0℃並使用飽和氯化銨水溶液(2.5 L)終止反應，且使用乙酸乙酯(2.5 L)萃取並過濾混合物。使用鹽水(1 L)洗滌合併之有機萃取物，藉由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮以得到油狀物形式之粗製標題化合物。將油狀物與來自使用48 mmol及229 mmol [(3R)-5-溴-3,4-二氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷之實質上相同反應試驗之粗產物合併並藉由矽膠層析(使用存於己烷中之乙酸乙酯(5-65%乙酸乙酯梯度)洗脫)將其純化以得到標題化合物(151 g, 0.41 mol)。MS (m/z): 370.1 (M+1 (79 Br)), 372.1(M+1 (81 Br))。
製備 12
(1S,3R)-5-溴-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯之合成。
將二碳酸二-第三丁基酯(1.23 g, 5.54 mmol)添加至存於二氯甲烷(15 mL)中之[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(2.01 g, 5.43 mmol)之溶液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。在減壓下濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷中並使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-4%梯度)洗脫)純化以得到標題化合物(2.54 g, 5.40 mmol)。MS (m/z): 370.2, 372.2 (M-BOC+1)。
製備13
1-[(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮之合成。
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(7.97 g,15.3 mmol)添加至存於二甲基甲醯胺(51.0 mL)中之(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(3.78 g, 10.2 mmol)及2,6-二氯苯基乙酸(2.30 g, 11.2 mmol)之混合物中。添加三乙胺(2.13 mL, 15.3 mmol)並在室溫下攪拌3小時。使用水稀釋並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥二氯甲烷萃取物，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-50%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(4.70 g, 8.43 mmol)。MS (m/z): 556 (M+1)。
製備14
(2E)-3-{(1S,3R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)乙醯基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基}丙-2-烯酸乙酯之合成。
使氮鼓泡通過乙腈。將三-鄰甲苯基膦(72.3 mg, 0.23 mmol)、乙酸鈀(II) (11.8 mg, 0.052 mmol)及乙腈(0.96 mL)置於微波器皿中。攪拌10 min。添加丙烯酸乙酯( 0.31 mL, 2.88 mmol)。添加1-[(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(0.54 g, 0.96 mmol)。添加三乙胺(0.40 mL, 2.88 mmol)並劇烈攪拌。使氮吹過反應液表面。密封器皿並在微波中加熱至160℃保持35 min。冷卻至室溫並使用乙酸乙酯稀釋。過濾沈澱物並使用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到褐色油狀物。與來自使用0.27 mmol 1-[(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮之實質上相同反應試驗之粗產物合併。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-10%梯度)洗脫)純化合併之殘餘物以得到標題化合物(0.54 g, 0.93 mmol)。MS (m/z): 576 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備14之方法來製備。
製備 16
(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-(3-乙氧基-3-側氧基-丙基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯之合成。
將10%碳載鈀(0.09 g)添加至100 ml帕爾瓶(Parr bottle)中。使用氮吹掃。添加乙醇(5 mL)以潤濕觸媒。添加存於乙醇(15 mL)中之(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-[(E)-3-乙氧基-3-側氧基-丙-1-烯基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(330 mg, 0.67 mmol)之溶液。密封瓶並使用氮吹掃。使用氫吹掃器皿並增壓至414 kPa氫。在室溫下搖動1.5小時。排氣並打開器皿。過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-10%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到澄清無色油狀物形式之標題化合物(252 mg, 0.51 mmol)。MS (m/z): 392.2 (M-BOC+1)。
製備17
3-{(1S,3R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)乙醯基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基}丙酸乙酯之合成。
在乾燥箱中，向具有攪拌棒及玻璃襯裡之85 ml帕爾高壓釜(Parr autoclave)中添加1,1'-雙(二-異丙基膦基)二茂鐵(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I) (7 mg, 0.010 mmol)。添加存於無水甲醇(5 mL)中之(2E)-3-{(1S,3R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)乙醯基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基}丙-2-烯酸乙酯(133 mg, 0.23 mmol)之溶液。密封高壓釜並自乾燥箱取出。使用氫吹掃器皿並增壓至690 kPa氫。在室溫下攪拌過夜。排氣並打開器皿。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(使用25%甲基第三丁基醚:己烷洗脫)純化殘餘物以得到澄清無色油狀物形式之標題化合物(121 mg, 0.21 mmol)。MS (m/z): 578 (M+1)。
製備18
(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽之合成。
在10℃下，將氯化氫(267.24 g, 1.02 mol, 4M，存於1,4-二噁唍中)添加至存於乙酸異丙基酯(4.19 L)中之(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(419 g, 1.02 mol)中並在適當器皿中攪拌15分鐘。過濾混合物並使用乙酸異丙基酯(2.5 L)洗滌濾餅，在過濾器上乾燥30分鐘，然後在真空及40℃下於烘箱中乾燥16小時以得到標題化合物(380 g, 0.89 mol)。MS (m/z): 370(M-Cl (79 Br)), 372(M-Cl (81 Br))。
製備19
(E)-4-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁-3-烯-2-醇之合成。
在適當器皿中，將(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(310 g, 723.83 mmol)及2-甲基丁-3-烯-2-醇(508.95 g, 5.79 mol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(1.08 L)中並藉由使氮鼓泡通過溶液10分鐘進行脫氣。添加碳酸鉀(315.12 g, 2.28 mol)、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯(15.32 g, 36.19 mmol)及乙酸鈀(II) (8.29 g, 36.19 mmol)並藉由使氮鼓泡通過混合物15分鐘進行脫氣，然後加熱至125℃。在16小時之後，將混合物冷卻至20℃並使用乙酸乙酯(1.5L)及水(2.5 L)稀釋。使用鹽水(2.5 L)洗滌乙酸乙酯層，然後藉由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由急驟層析(使用存於異己烷中之0-50%乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(193 g, 459.1 mmol)。MS (m/z): 376 (M+1)。
製備20
4-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇之合成。
將存於乙醇(816 mL)中之(E)-4-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁-3-烯-2-醇(68 g, 168.83 mmol)之溶液添加至壓力氫化器皿中並添加5%活性碳載鈀(35.83 g, 16.84 mmol)。使用氫氣吹掃器皿，增壓至470 kPa氫氣並在25℃下攪拌。在16小時之後，將器皿排氣並經由矽藻土過濾反應混合物。使用乙酸乙酯洗滌矽藻土並在減壓下濃縮濾液以得到油狀物。將油狀物溶於乙酸乙酯(1 L)中並在減壓下濃縮以得到標題化合物(64 g, 161 mmol)。MS (m/z): 378.2 (M+1)。
製備21
1-[(1S,3R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮之合成。
將4-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇(0.21 g, 0.36 mmol)溶於THF (2.0 mL)中。在乾冰-丙酮浴中冷卻。緩慢添加甲基鋰(0.67 mL, 1.07 mmol, 1.6 M，存於二乙醚中)並在乾冰-丙酮浴中攪拌4小時。添加飽和氯化銨溶液(2 mL)。去除乾冰-丙酮浴並將混合物升溫至室溫。使用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取物；使用鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到澄清無色油狀物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-30%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到澄清無色油狀物形式之標題化合物(0.16 g, 0.29 mmol)。MS (m/z): 564 (M+1)。
1-[(1S,3R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮之替代合成。
在適當器皿中，將1,1’-羰基二咪唑(112.9 g, 682.36 mmol)添加至存於四氫呋喃(1.63 L)中之2,6-二氯苯基乙酸(173.09 g, 818.83 mmol)之混合物中並在25℃下攪拌。在1小時之後，向混合物中添加存於四氫呋喃(1.63 L)中之4-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇(217 g, 545.89 mmol)之溶液，將混合物加熱至45℃並攪拌。在24小時之後，將混合物冷卻至20℃，藉由在減壓下濃縮來去除2 L四氫呋喃並使用乙酸乙酯(2.5 L)稀釋殘餘物。使用氯化銨飽和水溶液(1.5 L)、1 M氫氧化鈉水溶液(1 L)、水(1 L)及鹽水(1.5 L)洗滌乙酸乙酯溶液。藉由無水硫酸鈉乾燥有機物並在減壓下濃縮以得到標題化合物(376 g, 532.70 mmol)。MS (m/z): 564.2(M+1 (35 Cl)), 566.2 (M+1 (37 Cl))。
下列化合物基本上係藉由製備21之方法來製備。
實例1
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮之合成。
將1-[(1S,3R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(0.16 g, 0.28 mmol)溶於THF (2.8 mL)中。添加四丁基氟化銨(0.30 mL, 0.30 mmol, 1M，存於THF中)。攪拌40 min。添加飽和氯化銨溶液並使用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取物；使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(0.12 g, 0.26 mmol)。MS (m/z): 450 (M+1)。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮之替代合成。
在5℃下於適當器皿中，將四-正丁基氟化銨(651.71 mL, 651.71 mmol, 1 M，存於THF中)添加至存於四氫呋喃(4 L)中之1-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(400 g, 566.71 mmol)之溶液中。將混合物加熱至20℃並攪拌。在3小時之後，藉由在減壓下濃縮來去除3 L四氫呋喃並使用乙酸乙酯(2.5 L)稀釋殘餘物。使用氯化銨飽和水溶液(2 L)、水(2 L)及鹽水(2 ×2 L)洗滌有機物。藉由無水硫酸鈉乾燥乙酸乙酯溶液並在減壓下濃縮以得到油狀物。將此油狀物溶於2-丙醇(2.5 L)中並在減壓下濃縮以得到油狀物。藉由對掌性SFC (使用AS-H管柱(50 × 250 mm，5微米粒徑)，使用80%超臨界二氧化碳及20%存於異丙醇中之0.2%二乙基甲基胺溶液在280 g/min.下洗脫)純化以得到標題化合物(182.8 g, 389.62 mmol)。MS (m/z): 450.2(M+1 (35 Cl)), 452.2 (M+1 (37 Cl))。旋光度：[α]20 D -39.4° (c = 0.95, MeOH)。
實例2
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸之共結晶。
將化合物2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮(402.56 mg)及4-羥基苯甲酸(144.7 mg)與攪拌棒一起置於40 mL小瓶中。使用水(39 mL)將小瓶填滿。在1200 rpm及50℃下(攪拌板設置)攪拌試樣。將矽油滴加至小瓶之基底周圍以確保與熱板之良好熱轉移。結果得到具有灰白色固體結塊之稠白色漿液。在製成漿液一小時之後，插入小瓶隔片中之溫度計讀數為40.5℃，且試樣變為亮白色固體之均質漿液。在漿液過夜之後，試樣係絮狀白色固體之均質漿液。溫度計讀數為43.1℃。偏振光顯微鏡展示完全雙折射。藉由真空過濾分離亮白色固體並在適當位置於空氣流下乾燥10分鐘。將試樣置於75℃真空烘箱中保持兩小時以提供白色結晶固體形式之標題組合物(484 mg，產率為94.9%)。
初始熔點= 160.0℃ (差示掃描熱量測定)。
X 射線粉末繞射
在於35 kV及50 mA下操作之配備有CuKa源(λ = 1.54060 Å)及Vantec檢測器之Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射計上獲得結晶固體之X射線繞射(XRD)圖案。在4°與40° 2θ之間掃描試樣，其中步長為0.009° 2θ且掃描速率為0.5秒/步，且使用0.6 mm發散狹縫、5.28固定防散射狹縫及9.5 mm檢測器狹縫。將乾燥粉末堆積於石英試樣架上並使用載玻片獲得光滑表面。在環境溫度及相對濕度下收集晶體形式繞射圖案。晶體學領域中已眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，繞射峰之相對強度可由於由諸如晶體形態或習性等因素產生之較佳定向而變化。在存在較佳定向之影響之情形下，峰強度會改變，但多晶型物之特徵峰位置不變。另外，晶體學領域中亦眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，峰角位置可略有變化。舉例而言，峰位置可由於分析試樣時之溫度或濕度之變化、試樣位移或存在或不存在內標而發生移位。在此情形下，0.2 2θ之峰位置變化性將考慮到該等潛在變化，此並不妨礙指定晶體形式之明確鑑別。晶體形式之證實可基於有區別之峰(通常為更突出之峰，以° 2θ為單位)之任一獨特組合來實施。(35號美國藥典(United States Pharmacopeia)，30號國家藥品集(National Formulary)，第＜941＞章，第427-432頁，2012)。於環境溫度及相對濕度下收集之晶體形式繞射圖案係根據在8.853及26.774度2θ處具有峰之NIST標準參考材料675 (mica)來調節。
實例2之共晶體之所製備試樣之特徵在於其X射線繞射圖案(使用CuKa放射)具有如下表3中所闡述之繞射峰(2θ值)，且特定而言具有18.2峰以及一或多個選自由以下組成之群之峰：16.0峰、25.4峰及7.0峰；其中繞射角公差為0.2°。
表3
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H
)-基]乙酮及4-羥基苯甲酸之共晶體之替代製備。
向20 mL小瓶中添加2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮(2.00 g，1.00當量；4.44毫莫耳)。添加丙酮(4 mL)，同時在室溫下攪拌。形成澄清溶液。添加4-羥基苯甲酸(0.756 g；1.23當量；5.47毫莫耳)，同時在室溫下攪拌。形成稀懸浮液，然後形成稠懸浮液。將混合物在熱板上加熱至60℃。添加1 mL等份之丙酮直至在60℃下觀察到充分混合之懸浮液為止。所添加之總丙酮為9.00 mL( 122.43毫莫耳，7.11 g)。將溫度保持於約60℃下數小時。將混合物冷卻至室溫並置於冰箱中以改良回收率。藉由真空過濾收集所得固體，使用2 mL丙酮沖洗並在40℃下於真空烘箱中乾燥過夜以提供白色結晶固體形式之標題組合物。HPLC分析顯示共晶體中2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮對4-羥基苯甲酸之莫耳比率為1:1。
HPLC 分析
管柱：Agilent ZORBAX Bonus-RP, Rapid Resolution, 4.6 × 75mm, 3.5 µ
管柱溫度：30℃
注入體積：2 µL
檢測：UV
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮(實例1)，在219 nm下
4-羥基苯甲酸，在256 nm下
流速：1.5 mL/min。
流動相：A)存於水中之0.1% TFA
B)存於乙腈中之0.1% TFA
梯度表
相對比率
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H
)-基]乙酮及4-羥基苯甲酸之共晶體之第二替代製備。
將化合物2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮(45.06 g, 0.1 mol)及4-羥基苯甲酸(14.5 g，1.05 mol當量)在23℃下於53:47異丙醇:庚烷(236 mL，4體積)中製成漿液並加熱至65℃。使用2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸之共晶體(553 mg，1.0 wt. %晶種載量)對所得溶液加晶種並在65℃下攪拌30分鐘。在65℃下經4.6小時添加庚烷(943 mL，16體積3 )。將漿液在65℃下再攪拌30分鐘，經2小時冷卻至23℃，在23℃下攪拌過夜，並真空過濾。使用10:90異丙醇:庚烷(2 × 50 mL)及庚烷(50 mL)沖洗產物固體，然後在40℃下於真空烘箱中乾燥2小時以得到白色結晶產物形式之標題組合物(51.3 g，產率為86.3 wt %)。
初始熔點= 162.2℃ (差示掃描熱量測定)。
製備 23
4-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇鹽酸鹽之合成。
將(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(161 mg, 0.34 mmol)溶於乙酸乙酯(962 µL)中。在冰浴中冷卻。添加氯化氫(843 µL, 3.37 mmol, 4 M，存於二噁唍中)並在冰浴中攪拌4小時。在減壓下濃縮。溶於乙醇中並在減壓下濃縮以得到標題化合物(100 mg, 0.34 mmol)。MS (m/z): 264.2 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備23之方法來製備。
製備 25
1-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酮之合成。
將4-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇(0.36 g, 0.95 mol)溶於二氯甲烷(9.5 mL)中。添加二異丙基乙基胺(499 µL, 2.86 mmol)。添加2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酸(229.5 mg, 1.14 mmol)。添加六氟磷酸O -(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N, N, N’, N’ -四甲基脲鎓(561 mg, 1.40 mmol)並在環境溫度下攪拌過夜。使用二氯甲烷稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到褐色油狀物。藉由矽膠層析(使用丙酮:己烷(0-20%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到不透明油狀物形式之標題化合物(0.46 g, 0.82 mmol)。MS (m/z): 560.2 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備25之方法來製備。
製備 28
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-乙烯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮之合成。
將1-[(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(300 mg, 0.54 mmol)及乙烯基酸二丁基酯(0.24 mL, 1.08 mmol)溶於1,4-二噁唍(5.4 mL)中。添加Na2 CO3 水溶液(2.7 mL, 2 M，存於水中)。使用氮脫氣10 min。添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (76 mg, 0.11 mmol)。加熱至80℃。攪拌2小時。添加水並使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-80%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(220 mg, 0.44 mmol)。MS (m/z): 504 (M+1)。
製備 29
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(1-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(非對映異構體混合物)及1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-乙烯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(477 mg, 0.95 mmol)溶於THF (9.5 mL)中。冷卻至0℃。添加BH3 (1.9 mL, 1.89 mmol, 1 M，存於THF中)。在室溫下攪拌4 h。冷卻至0℃。添加NaOH (3.8 mL, 3 M，存於水中)及H2 O2 (0.58 mL, 30% wt/wt%，存於水中)。在室溫下攪拌過夜。添加乙酸乙酯，使用飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(梯度5-60%)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(1-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(非對映異構體混合物) (92 mg, 0.19 mmol)。MS (m/z): 522 (M+1)；及白色發泡體形式之1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(254 mg, 0.49 mmol)。MS (m/z): 522 (M+1)。
製備 30
1-((1S,3R)-5-乙醯基-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(1-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(92 mg，176 µmol，兩種非對映異構體之混合物)溶於CH2 Cl2 (1.8 mL)中。在室溫下，添加NaHCO3 (92 mg, 1.1mmol)及3,3,3-三乙醯氧基-3-碘酞(90 mg, 211 µmol)。攪拌40 min。添加飽和NaHCO3 溶液及飽和Na2 S2 O3 溶液，使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(0.068 g, 130 µmol)。MS (m/z): 522 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備30之方法來製備。
製備 33
2-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(2-(2,6-二氯苯基)乙醯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)乙醛之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(160 mg, 0.31 mmol)溶於CH2 Cl2 (3.1 mL)中。在室溫下，添加NaHCO3 (160 mg, 1.90 mmol)及3,3,3-三乙醯氧基-3-碘酞(156 mg, 0.37 mmol)。攪拌40 min。添加飽和NaHCO3 溶液及飽和Na2 S2 O3 溶液，使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(140 mg, 0.27 mmol)。MS (m/z): 520.2 (M+1)。
製備 34
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥丙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(兩種非對映異構體之混合物)之合成。
將2-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(2-(2,6-二氯苯基)乙醯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)乙醛(138 mg, 0.27 mmol)溶於THF (2.7 mL)中。冷卻至0℃，添加MeMgCl (0.097 mL, 0.29 mmol, 3 M，存於Et2 O中)。在0℃下攪拌30 min。添加水並使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(2-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(122 mg, 0.23 mmol)。MS (m/z): 536.2 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備34之方法來製備。
製備 36
1-((1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮之合成。
將(1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.85 g, 4.99 mmol)及2-氯-6-氟苯基乙酸(1.04 g, 5.49 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中。在室溫下，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(2.85 g, 7.49 mmol)及二異丙基乙基胺(1.3 mL, 7.49 mmol)。攪拌3小時。添加水並使用二氯甲烷萃取三次。合併二氯甲烷萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(2.2 g, 4.07 mmol)。MS (m/z): 540.2 (M+1)。
製備 37
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-乙烯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮之合成。
將1-((1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮(1.8 g, 3.33 mmol)及乙烯基酸二丁基酯(1.5 mL, 6.65 mmol)溶於1,4-二噁唍(22 mL)中。添加Na2 CO3 水溶液(11 mL, 2 M，存於水中)。使用氮脫氣10 min。添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (467 mg, 0.67 mmol)。加熱至80℃。攪拌2小時。添加水並使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-40%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(1.54 g, 3.15 mmol)。MS (m/z): 488.2 (M+1)。
製備 38
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-乙烯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮(1.54 g, 3.15 mmol)溶於THF (31 mL)中。冷卻至0℃。添加BH3 (6.3 mL, 6.3 mmol, 1 M，存於THF中)。在室溫下攪拌4 h。冷卻至0℃。添加NaOH (12.6 mL, 3 M，存於水中)及H2 O2 (1.92 mL, 30% wt/wt%，存於水中)。在室溫下攪拌過夜。添加乙酸乙酯，使用飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(梯度5-60%)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮(1.08 g, 2.13 mmol)。MS (m/z): 506.2 (M+1)。
製備 39
2-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)乙醛之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮(1.08 g, 2.13 mmol)溶於CH2 Cl2 (21 mL)中。在室溫下，添加NaHCO3 (1.08 g, 12.9 mmol)及3,3,3-三乙醯氧基-3-碘酞(1.09 g, 2.56 mmol)。攪拌40 min。添加飽和NaHCO3 溶液及飽和Na2 S2 O3 溶液，使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(梯度5-60%)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(0.87 g, 1.73 mmol)。
製備 40
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烷-2-酮之合成。
混合(1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(2.5 g, 6.14 mmol)、丙酮(30 mL)、磷酸三鉀N水合物(3.99 g, 18.4 mmol)、CataCXium A (二(1-金剛烷基)-正丁基膦，220 mg，0.61 mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (290 mg, 0.31 mmol)。在70℃下攪拌2天。冷卻至0℃。添加水並使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(10-100%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(1.3 g, 3.74 mmol)。MS (m/z): 348 (M+1)。
製備 41
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)乙醯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烷-2-酮之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烷-2-酮(1.3 g, 3.74 mmol)溶於二氯甲烷(37 mL)中。在室溫下，添加二異丙基乙基胺(2.0 mL, 11.22 mmol)、2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸(1.06 g, 4.86 mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸(1.91 g, 4.86 mmol)。攪拌16小時。使用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-50%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(1.6 g, 2.69 mmol)。MS (m/z): 548.6 (M+1)。
製備 42
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮之合成。
將1-((1S,3R)-5-乙醯基-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(68 mg, 130 µmol)溶於THF (1.3 mL)中。冷卻至0℃，添加MeMgCl (87 µL, 261 µmol, 3 M，存於Et2 O中)。在0℃下攪拌30 min並在室溫下攪拌30 min。在室溫下，添加MeMgCl (87 µL, 261 µmol, 3 M，存於Et2 O中)。攪拌60 min。添加水並使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到白色發泡體形式之標題化合物(0.054 g, 100 µmol)。MS (m/z): 536.2 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備42之方法來製備。
實例 3
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(0.054 g, 100 µmol)溶於THF (1.0 mL)中。添加四丁基氟化銨(0.11 mL, 110 µmol, 1M，存於THF中)。攪拌30 min。添加飽和氯化銨溶液並使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(10-100%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(0.03 g, 71 µmol)。MS (m/z): 422 (M+1)。
實例 3a
結晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮之製備。
將1.932g 2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮以128mg/mL之濃度溶於環戊基甲基醚中，同時在80℃/1000 rpm下攪拌。溶液開始沈澱出白色固體，然後在短暫漿液時段之後將其冷卻至環境溫度。藉由真空過濾分離固體並在氮下乾燥，隨後不久繼續在65℃真空烘箱中乾燥2小時。回收1.606 g標題化合物且產率為86.8%。
X 射線粉末繞射
在於35 kV及50 mA下操作之配備有CuKa源(λ = 1.54060 Å)及Vantec檢測器之Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射計上獲得結晶固體之XRD圖案。在4°與40° 2θ之間掃描試樣，其中步長為0.0087° 2θ且掃描速率為0.5秒/步，且使用0.6 mm發散狹縫、5.28固定防散射狹縫及9.5 mm檢測器狹縫。將乾燥粉末堆積於石英試樣架上並使用載玻片獲得光滑表面。晶體學領域中已眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，繞射峰之相對強度可由於由諸如晶體形態及習性等因素產生之較佳定向而變化。在存在較佳定向之影響之情形下，峰強度會改變，但多晶型物之特徵峰位置不變。例如參見美國藥典35 -國家藥品集30，第＜941＞章 Characterization of crystalline and partially crystalline solids by X-ray powder diffraction (XRPD)官方2012年12月1日-2013年5月1日。另外，晶體學領域中亦眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，峰角位置可略有變化。舉例而言，峰位置可由於分析試樣時之溫度或濕度之變化、試樣位移或存在或不存在內標而發生移位。在此情形下，± 0.2 2θ之峰位置變化性將考慮到該等潛在變化，此並不妨礙指定晶體形式之明確鑑別。晶體形式之證實可基於有區別之峰(通常為更突出之峰，以° 2θ為單位)之任一獨特組合來實施。在8.85°及26.77° 2θ下基於NIST 675標準峰調節於環境溫度及相對濕度下收集之晶體形式繞射圖案。
實例3a之結晶化合物之所製備試樣之特徵在於其X射線繞射圖案(使用CuKa放射)具有如下表10中所闡述之繞射峰(2θ值)。具體而言，該圖案在14.3處含有峰且含有一或多個選自由以下組成之群之峰：15.7峰、18.0峰、18.7峰、22.4峰及25.1峰，其中繞射角公差為0.2度。
表10.實例3a之X射線粉末繞射峰
下列化合物基本上係藉由實例3之方法來製備。
實例 4a
共結晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(羥甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮及4-羥基苯甲酸之製備。
將2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(羥甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(98.33 mg)及4-羥基苯甲酸(35.40 mg)置於配備有攪拌棒之20 mL小瓶中。使用水(約20 mL)將小瓶填滿並在45℃下(攪拌板設置)製成漿液過夜。將試樣在60℃下經48小時進一步製成漿液且並無晶體形成。添加丙酮(1mL)，且將試樣在40℃/1000 rpm下製成漿液過夜。材料表現為結晶性。藉由真空過濾分離所得白色固體並在真空及空氣流下於適當位置乾燥10分鐘。
X 射線粉末繞射
在於35 kV及50 mA下操作之配備有CuKa源(λ = 1.54060 Å)及Vantec檢測器之Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射計上獲得結晶固體之X射線繞射(XRD)圖案。在4°與40° 2θ之間掃描試樣，其中步長為0.009° 2θ且掃描速率為0.5秒/步，且使用0.6 mm發散狹縫、5.28固定防散射狹縫及9.5 mm檢測器狹縫。將乾燥粉末堆積於石英試樣架上並使用載玻片獲得光滑表面。在環境溫度及相對濕度下收集晶體形式繞射圖案。晶體學領域中已眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，繞射峰之相對強度可由於由諸如晶體形態及習性等因素產生之較佳定向而變化。在存在較佳定向之影響之情形下，峰強度會改變，但多晶型物之特徵峰位置不變。另外，晶體學領域中亦眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，峰角位置可略有變化。舉例而言，峰位置可由於分析試樣時之溫度或濕度之變化、試樣位移或存在或不存在內標而發生移位。在此情形下，0.2 2θ之峰位置變化性將考慮到該等潛在變化，此並不妨礙指定晶體形式之明確鑑別。晶體形式之證實可基於有區別之峰(通常為更突出之峰，以° 2θ為單位)之任一獨特組合來實施。(35號美國藥典，30號國家藥品集，第＜941＞章，第427-432頁，2012)。於環境溫度及相對濕度下收集之晶體形式繞射圖案係根據在8.85及26.77度2θ處具有峰之NIST標準參考材料675 (mica)來調節。
實例4a共晶體之所製備試樣之特徵在於其X射線繞射圖案(使用CuKa放射)具有如下表11中所闡述之繞射峰(2θ值)，且特定而言具有7.0峰以及一或多個選自由以下組成之群之峰：18.8峰、16.1峰及19.3峰；其中繞射角公差為0.2°。
表11：實例4a之X射線粉末繞射峰
實例 7
2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]乙酮之合成 。
將1-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)乙酮(0.58 g, 1.04 mmol)溶於THF (5.3 mL)中。添加乙酸(16 mL, 279 mmol)及水(5.3 mL)。在50℃下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中並使用飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用丙酮:己烷(0-30%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(0.34 g, 0.76 mmol)。MS (m/z): 446.0 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由實例8之方法來製備。
實例 10
2-(2-氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]乙酮之合成。
將2-(2-氯苯基)乙酸(96.8 mg, 0.56 mmol)及六氟磷酸O -(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ’,N ’-四甲基脲鎓(200 mg, 0.52 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中。添加二異丙基乙基胺(183 µL, 1.05 mmol)。在環境溫度下靜置20 min。將此反應混合物添加至存於二氯甲烷(0.4 mL)中之4-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇(92 mg, 0.35 mol)之溶液中。使用二氯甲烷(1 mL)沖洗並在環境溫度下攪拌3.5小時。使用水稀釋反應混合物並攪拌。使用二氯甲烷萃取並藉由硫酸鈉乾燥萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用10% (存於甲醇中之2 N氨):二氯甲烷洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(78 mg, 0.19 mmol)。MS (m/z): 416.2 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由實例10之方法來製備。
實例 12
3-氯-2-[2-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-側氧基-乙基]苯甲腈之合成。
在小瓶中，將存於乙腈(0.3 mL)中之2-(2-氯-6-氰基-苯基)乙酸(75.4 mg, 0.37 mmol)製成漿液。添加三乙胺(114 µL, 0.82 mmol)並攪拌直至固體溶解為止。添加四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ’,N ’-四甲基脲鎓(165 mg, 0.51 mmol)並在環境溫度下攪拌10 min。在單獨燒瓶中，將存於乙腈(0.3 mL)中之4-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇鹽酸鹽(102 mg, 0.34 mol)製成漿液。添加三乙胺(227 µL, 1.63 mmol)且形成沈澱物。在環境溫度下攪拌10 min。將2-(2-氯-6-氰基-苯基)乙酸、乙腈、三乙胺及四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ’,N ’-四甲基脲鎓反應混合物自小瓶轉移至含有4-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇鹽酸鹽、乙腈及三乙胺反應混合物之燒瓶中。使用乙腈(0.9 mL)沖洗並將均質反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。使用水稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取。使用水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌乙酸乙酯萃取物。藉由硫酸鈉乾燥萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到殘餘物。藉由反相層析在C18改質二氧化矽上純化以得到綠色油狀物形式之標題化合物(34 mg, 0.08 mmol): (m/z): 441.2 (M+1)。
製備 46
2-(2-氯-6-甲基-苯基)乙酸之合成。
向100 mL螺帽小瓶中添加2-(2-氯-6-甲基-苯基)乙腈(8.0g, 48.30 mmol)及3 N氫氧化鈉水溶液(80 mL, 240.00 mmol)。將混合物在110℃下加熱18 hr。將混合物冷卻至10℃並使用濃鹽酸(15 mL)酸化至pH 1。使用乙酸乙酯萃取混合物。分離並藉由硫酸鈉乾燥有機相。過濾，並濃縮至乾燥。自二乙醚實施結晶以得到灰白色固體形式之標題化合物(7.20 g, 39.00 mmol): MS (m/z): 184.8 (M+1)。
製備 47
2-(2-氯-5-異丙基-苯基)乙酸第三丁基酯之合成。
向圓底燒瓶中添加雙(二亞苄基丙酮)鈀(49.2 mg, 85.6 µmol)並使用隔片密封。使用氮沖洗。經由注射器添加三-第三丁基膦(85.6 µL, 85.6 µmol, 1 M，存於甲苯中)及雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(12.8 mL, 11.56 mmol, 0.9 M，存於甲基環己烷中)。經由注射器添加2-溴-1-氯-4-異丙基-苯(1.0 g, 4.28 mmol)及乙酸第三丁基酯(865.2 µL, 6.42 mmol)。經由注射器添加甲苯(10.7 mL)且反應混合物變得具有熱觸感。置於環境溫度水浴中並攪拌3小時。在週末期間，將反應混合物儲存於冷凍器中。將反應混合物升溫至環境溫度。使用二乙醚稀釋反應混合物並添加飽和氯化銨溶液。分離各層並使用飽和氯化鈉溶液洗滌二乙醚層。藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用丙酮:己烷(0-2%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(1.04 g)。藉由矽膠層析(使用二氯甲烷:己烷(0-20%梯度)洗脫)再次純化以得到標題化合物(490 mg, 1.82 mmol)。MS (m/z): 213.0 (M-tBu+1)。
下列化合物基本上係藉由製備47之方法來製備。
製備 49
2-(2-氯-5-異丙基-苯基)乙酸之合成。
將2-(2-氯-5-異丙基-苯基)乙酸第三丁基酯(483 mg, 1.80 mmol)溶於二氯甲烷(5.1 mL)中。緩慢添加三氟乙酸(1.09 mL, 14.4 mmol)並將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。在減壓下濃縮以得到標題化合物(380 mg, 1.79 mmol)。MS (m/z): 229.8 (M+18)。
下列化合物基本上係藉由製備49之方法來製備。
製備 51
2-(3-異丙氧基苯基)乙酸異丙基酯之合成。
將2-(3-羥基苯基)乙酸(5.04 g, 32.8 mmol)溶於二甲基甲醯胺(49.9 mL)中。添加碳酸鉀(15.1 g, 108.2 mmol)及2-碘丙烷(15.1 mL, 150.8 mmol)。將反應混合物加熱至80℃保持6小時。在環境溫度下攪拌64小時。將反應混合物加熱至95℃保持6小時。
添加額外碳酸鉀(9.2 g, 65.6 mmol)及2-碘丙烷(15.1 mL, 150.8 mmol)並將反應混合物加熱至90℃過夜。將反應混合物之溫度升至150℃並加熱過夜。冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮。使用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各層並使用乙酸乙酯萃取水層。合併乙酸乙酯萃取物並使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用丙酮:己烷(0-20%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(4.79 g, 20.27 mmol)。MS (m/z): 237.0 (M+H), 254.0 (M+18)。
下列化合物基本上係藉由製備51之方法來製備。
製備 53
2-(3-異丙氧基苯基)乙酸之合成。
將2-(3-異丙氧基苯基)乙酸異丙基酯(4.2 g, 17.8 mmol)溶於四氫呋喃(35.6 mL)中。添加水(35.6 mL)及氫氧化鋰(6.05 g, 248.8 mmol)。將反應混合物加熱至66℃過夜。在減壓下濃縮以去除四氫呋喃。使用水稀釋反應混合物並使用二乙醚洗滌。使用5 N HCl將水層酸化至pH 1。使用二乙醚萃取水層。使用水及鹽水洗滌二乙醚萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(3.37 g, 17.35 mmol)。MS (m/z): 195.0 (M+1), 212.0 (M+18)。
下列化合物基本上係藉由製備53之方法來製備。
製備 55
2-(2-氯-5-異丙氧基-苯基)乙酸之合成。
將2-(3-異丙氧基苯基)乙酸(3.24 g, 16.6 mmol)溶於二甲基甲醯胺(11.1 mL)中。在冰浴中冷卻並添加存於二甲基甲醯胺(12.2 mL)中之N-氯琥珀醯亞胺(2.44 g, 18.3 mmol)之溶液。攪拌過夜，從而使得反應液達到環境溫度。使用二乙醚稀釋反應混合物。使用水洗滌。使用二乙醚萃取水洗滌液。合併二乙醚萃取物並使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用丙酮:己烷(0-25%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(3.08 g, 13.47 mmol)。MS (m/z): 245.8 (M+18)。
下列化合物基本上係藉由製備55之方法來製備。
製備 57
甲基2-(2-氯-6-氰基-苯基)乙酸之合成。
在-78℃下，將存於四氫呋喃中之二異丙基醯胺鋰之2 M溶液(62.6 mL, 461.8 mmol)添加至四氫呋喃(1 L)中。緩慢添加1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(19.94 mL, 164.91 mmol)，隨後逐滴添加3-氯-2-甲基-苯甲腈(20 g , 131.93 mmol)。將混合物維持於-78℃下且攪拌5 min。使用二氧化碳(1 L；25.65莫耳)將反應器皿吹掃15 min。添加水(100mL)並攪拌2 hr。添加10 M氫氧化鈉水溶液以將水相之pH增加至＞12。分離水層並使用二乙醚洗滌。使用濃鹽酸將水層酸化至pH-1並使用乙酸乙酯萃取。分離有機相並藉由硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮至乾燥以得到灰白色固體形式之標題化合物(16.0 g；81.80 mmol)。MS (m/z): 195.9 (M+1)。
製備 58
(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲酸甲酯之合成。
在含有磁力攪拌棒之玻璃壓力器皿中，將(1S,3R)-5-溴-3-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(30 g, 81.0 mmol)、乙酸鈀(1.8 g, 8.1 mmol)、雙-(1,3-二苯基膦基)丙烷(6.7 g, 16.2 mmol)及碳酸鈉(34.3 g, 324.0 mmol)懸浮於二甲基亞碸(360 mL)及甲醇(180 mL)之混合物中。向器皿中裝填一氧化碳(410 kPa)並在攪拌下升溫至100℃。將溫度維持於100℃下19小時。將混合物冷卻至環境溫度。過濾所得懸浮液並使用甲基第三丁基醚(1000 mL)稀釋濾液。使用鹽水(3 × 500 mL)洗滌溶液。藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到暗橙色油狀物形式之標題化合物(26.7 g, 76.4 mmol): MS (m/z): 350.0 (M+1)。
製備 59
(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-[2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)乙醯基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-甲酸甲酯之合成。
將三乙胺(0.36 mL, 2.57 mmol)添加至存於二甲基甲醯胺(6.4 mL)中之(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲酸甲酯(500 mg, 1.29 mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(1.02 g, 1.93 mmol)及2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)乙酸(356 mg, 1.54 mmol)之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌16 h。添加飽和氯化銨水溶液(60 mL)。使用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層。藉由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化以得到非晶型黃色固體形式之標題化合物(703 mg, 1.15 mmol): MS (m/z): 550.0 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備59之方法來製備。
實例 13
2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]乙酮之合成。
將存於四氫呋喃(1.92 mL, 1.15 mmol)中之氯化鑭(III)雙(氯化鋰)複合物之0.6 M溶液添加至存於四氫呋喃(5 mL)中之(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-[2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)乙醯基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-甲酸甲酯(703 mg, 1.15 mmol)之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌40分鐘。逐滴添加存於二乙醚中之甲基溴化鎂之3 M溶液(3.50當量；4.03 mmol；1.34 mL；1.39 g)。將反應混合物攪拌1.5 h。使用鹽水(25 mL)驟冷。在氣體逸出停止之後，使用乙酸乙酯(3 × 25mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層。藉由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物再溶於四氫呋喃(10 mL)中並添加三水合四丁基氟化銨(492 mg，1.73莫耳)。在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮。經由短急驟二氧化矽墊(15g)使用乙酸乙酯(50mL)洗滌殘餘物。在減壓下濃縮。藉由反相層析在C18改質二氧化矽上純化以得到白色固體形式之標題化合物(349 mg, 0.76 mmol): (m/z): 436.0 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由實例13之方法來製備。
如本文中所使用，基團「鹵素」係指氯、氟、溴或碘。鹵素之特定含義係氯及氟。
如本文中所使用，基團「C1 - C3烷氧基」係指甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。C1 - C3烷氧基之特定含義係甲氧基。
如本文中所使用，基團「C1 - C3烷基」係指甲基、乙基、正丙基及異丙基。C1 - C3烷基之特定含義係甲基。
如本文中所使用，術語「患者」係指動物(例如哺乳動物)且包含人類。人類係較佳患者。
亦認識到，熟習此項技術者可藉由向當前顯示症狀之患者投與有效量之式I化合物來治療帕金森氏病。因此，術語「治療(treatment)及(treating)」意欲係指以下所有過程：其中可減緩、中斷、阻止、控制或停止現有病症及/或其症狀之進展，但未必指示完全消除所有症狀。
亦認識到，熟習此項技術者可藉由向處於未來症狀風險下之患者投與有效量之式I化合物來治療帕金森氏病且意欲包含該疾病之預防性治療。
如本文中所使用，式I化合物之術語「有效量」係指有效治療病症(例如本文所闡述之帕金森氏病)之劑量量。作為熟習此項技術者，主治診斷醫生可易於藉由使用習用技術並藉由觀察在類似情況下所獲得之結果來確定有效量。在確定式I化合物之有效量或劑量時，應考慮諸多因素，包含但不限於：擬投與之式I化合物；其他藥劑(若使用)之共投與；哺乳動物之物種；其大小、年齡及一般健康狀況；病症(例如帕金森氏病)之涉及程度或嚴重程度；個體患者之反應；投與模式；所投與製劑之生物可用性特性；所選劑量方案；其他伴隨藥劑之使用；及其他相關情況。
可單獨或以含有醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物之形式來投與式I化合物。業內已知該等醫藥組合物及其製備製程(例如參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy編輯，第21版，Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)。
人類 D1 受體正性變構調變分析
經由逆轉錄病毒基因轉導使用pBABE-bleo載體及Phoenix逆轉錄病毒系統來生成穩定表現人類D1受體之HEK293細胞。在37℃及5% CO2 下於補充有10%牛血清、20 mM HEPES、2 mM麩胺酸鹽及150 µg/ml爭光黴素(zeocin)之DMEM/F12 (Gibco)中生長細胞。在大約80%鋪滿下，使用0.25%胰蛋白酶/EDTA中收穫細胞，懸浮於FBS + 8% DMSO中，並儲存於液氮中。在分析當天，將細胞解凍並再懸浮於STIM緩衝液(漢克氏平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution)，其補充有0.1% BSA、20 mM HEPES、200 µM IBMX及100 µM抗壞血酸)中。將測試化合物連續稀釋(1:3)於DMSO中且然後另外稀釋(1:40)至含有2 × EC20 濃度之多巴胺之STIM緩衝液中。多巴胺之EC20 濃度定義為將環AMP增加至多可由多巴胺誘導之最大量之20%的濃度；在此分析中，ECmax 為5 µM，且EC20 通常為12 nM。將25 µl此溶液與25µl細胞懸浮液(1,250個細胞)混合並分配至96孔半區板之每一孔中；最終DMSO濃度為1.25%。將板在25℃下培育60 min。使用HTRF檢測(Cisbio™)根據供貨商說明來量化cAMP產生：將含有抗cAMP穴狀化合物及D2偶聯物(各25 µl)之裂解緩衝液添加至各孔中，將板再培育60-90 min，且使用EnVision板讀數儀(PerkinElmer™)檢測螢光。使用cAMP標準曲線將數據轉化成cAMP濃度，且使用4參數非線性邏輯方程式(Abase™ v5.3.1.22)分析絕對EC50 。基於多巴胺EC20 (其定義最小反應)至ECmax 反應(藉由添加5 µM多巴胺來定義)之間之窗，正性變構調變劑之絕對EC50 係計算為生成半最大量之cAMP之濃度。
在上述分析中，本文所例示之化合物顯示對於人類D1受體而言絕對EC50 小於300 nM。實例1之化合物展現對於人類D1受體而言絕對EC50 為3.66 ± 0.67 nM (SEM；n=9)且最大反應為83.8 ± 4.4 %。實例2之共晶體展現對於人類D1受體而言絕對EC50 為1.11 ± 0.11 nM (SEM；n=2)。實例3之化合物展現對於人類D1受體而言絕對EC50 為11.75 ± 1.27 nM (SEM；n=16)且最大反應為91.3 ± 2.4 %。該等數據顯示，所例示式I化合物係人類D1受體之正性變構調變劑。
可使用業內熟知之程序(例如自主活動之動物模型)來測定本發明化合物之抗帕金森效應，包含對基礎(適應)自主活動及人類化多巴胺1受體(D1)基因敲入小鼠中之利血平(reserpine)誘導之運動不能之效應。
人類 D1 受體基因敲入小鼠之生成
可藉由標準技術生成鼠類多巴胺1 (D1)受體由其人類對等部分代替之轉基因小鼠。舉例而言，自RP23細菌人工染色體文庫亞選殖小鼠基因組片段並再選殖至PGK-neo靶向載體中。使用外顯子2中之人類D1受體開放讀碼框代替小鼠開放讀碼框。外顯子2下游之neo選擇標記物側接有用於後續去除之frt位點。外顯子2中loxP選擇位點之側接使得可選擇藉由與表現cre核酸酶基因之小鼠雜交來生成D1基因敲除小鼠。
在存於高葡萄糖DMEM (含有20%肽牛血清及2 × 106 個單元/l白血病抑制因子)之小鼠胚胎成纖維細胞之有絲分裂滅活飼養層上生長C57BL/6 N胚胎幹細胞系B6-3。將1000萬個胚胎幹細胞+ 30毫克線性化載體DNA電穿孔並實施G418選擇(200毫克/ml)。分離純系並藉由南方印跡(Southern blotting)進行分析。
將含有預計大小插入物之純系插入胚泡中且藉由PCR對所得小鼠進行基因分型。使雄性嵌合體與含有Flp核酸酶基因之雌性雜交以消除選擇標記物。藉由PCR鑑別含有人類D1受體且並無選擇標記物之子代。使雄性雜合體與雌性C57BL/6小鼠進行交配。使含有人類D1受體之雄性及雌性子代進行交配且藉由PCR鑑別純合體。純合體之行為及繁殖較為正常，且群體在後代中維持純合體狀態。
基礎 ( 適應 ) 自主活動
使用自動化系統量測自主活動以追蹤小鼠之運動。將人類D1受體基因敲入小鼠置於室中並使其適應室60 min。在此期間，其展示隨時間減小之運動。在投與本發明化合物後，動物運動以劑量依賴性方式有所增加。
更具體而言，自主活動盒位於具有紅外光束之矩形框架中以用於量測稱為行走之運動活動(水平及垂直活動)。在7:30與15:00小時之間之時間下記錄自主活動。
將小鼠隨機分配至治療組中，如表1中所展示。將每一小鼠個別地置於一個自主活動盒中進行60分鐘適應。然後向小鼠經口投藥且在60分鐘時段內每10分鐘記錄每一小鼠之總行走數。在使用利血平預治療之小鼠中，並不包含先前適應時段。因此，在投藥之後立即經60分鐘量測總行走數。將數據自軟體/電腦轉移至試算表中進一步分析。使用單向ANOVA實施統計學分析，隨後使用費舍爾LSD測試(Fishers’ LSD test)或鄧奈特測試(Dunnett’s test)實施事後分析。
在基礎(適應)運動分析中，實例1、2、3、4及13之化合物以劑量反應性方式促進小鼠之運動(表1至5)。此分析顯示，實例1、2、3、4及13之化合物有效地用於適應環境之動物之運動活動。
表1
利血平係兒茶酚胺消耗劑(消耗多巴胺及去甲腎上腺素)。在18-24小時之後，使用利血平治療之小鼠變得運動不能且具有減小之自主活動計數。藉由量測在0.15 mg/kg、0.3 mg/kg或0.6 mg/kg利血平之單一皮下劑量之後大約18-24小時化合物對自主活動之效應來評價利血平誘導之運動不能。所用設備與用於評估表6及7中之實例1之適應自主活動所使用者相同。對於實例3之化合物(如表8中所展示)而言，使用Ethovision 8視頻追蹤系統來量測自主活動。
將雄性人類化多巴胺D1受體基因敲入小鼠隨機分配至治療組中。將每一小鼠個別地置於一個自主活動盒中。在之後投藥60 min內，每10分鐘量測每一小鼠之行走。因此，在總共60分鐘內評價對利血平誘導之探索性行為之效應。將數據自軟體/電腦轉移至試算表中進一步分析。使用單向ANOVA實施統計學分析，隨後使用t測試實施事後分析。
在上述分析中，實例1之化合物逆轉利血平治療之效應並以劑量反應性方式恢復小鼠之運動，如藉由紅外光束所量測(表6及7)。此分析顯示，實例1之化合物有效地用於帕金森氏病之活體內模型。
表6
表8
乙醯基膽鹼(Ach)係用於高級認知功能之關鍵腦神經遞質。在阿茲海默氏病中，對於記憶功能較為重要之皮質腦區域發生退化，例如海馬損失膽鹼能神經元。杜尼匹次(Donepezil) (Aricept®)係乙醯基膽鹼酯酶抑制劑，其升高乙醯基膽鹼之腦含量並展示增強認知之臨床證據。多巴胺D1激動劑已展示會調變動物模型中之乙醯基膽鹼釋放及認知性能。據信，增加Ach在自由運動性人類化多巴胺D1受體基因敲入(hD1KI)小鼠之海馬中之細胞外含量之化合物可用於治療與阿茲海默氏病有關之認知功能障礙。
實驗程序
在異氟烷麻醉下將微透析探針立體定向注射至雄性hD1 KI小鼠(Charles River, U.K)之腹側海馬(HPC)中。用於探針植入之前囟坐標為：AP -3.1 mm；LM +2.8 mm；DV -4.5 mm。
次日，連接動物以用人工CSF (含有NaCl (141 mM)、KCl (5 mM)、MgCl2 (0.8 mM)及CaCl2 (1.5 mM))灌注探針。在90分鐘清除期後，以20分鐘間隔收集透析液試樣。在兩小時之後，向動物經口注射媒劑(20%羥丙基β環糊精)或測試化合物，且收集試樣再保持3小時。將所有試樣立即冷凍於乾冰上並儲存於-80℃下直至分析各種神經遞質及代謝物。
試樣分析
向每一透析試樣(29 µL)中添加：20 µL緩衝液(1 M Bis-Tris, pH 10)、20 µL混合氘化標準及260 µl 0.1% w/v丹醯氯(存於丙酮中)。將試樣渦旋並在65℃下加熱30 min，然後在N2 下乾燥並再懸浮於40 µl 50:50 (v/v) ACN:水(含有10 mM甲酸銨及0.06%甲酸)中。然後將試樣在13000 rpm及環境溫度下離心10 min且將35 µl移液至03-FIVR小瓶中；將10 µl注射於使用CTC PAL HTC-xt自動取樣器之LC-MS/MS上。
在一定梯度下使用Shimadzu LC-20AD XR二元幫浦及2.6 µm Phenomenex Kinetex, XB-C18 HPLC管柱對丹醯化試樣(包含藥物標準)實施層析分離。流動相A係由5%:95% (v/v)乙腈/水、2 mM甲酸銨及0.06%甲酸組成，且流動相B係由95%: 5% (v/v)乙腈/水、2 mM甲酸銨及0.06%甲酸組成。
在以下兩個時段中操作AB Sciex API5500：時段1，正性TIS模式，用於檢測乙醯基膽鹼(Ach)，及時段2，使用正性及負性TIS模式。
數據處理
將數據表示為注射前時段之百分比-藉由平均化在藥物遞送之前之三種試樣(= 100%)並將各值表示為此值之百分比來獲得。使用RM/Fit (使用重複量測之ANOVA)進行統計學分析以比較治療組之間之反應。p ＜0.05之概率值可視為統計學顯著。
結果
藉由在每一藥物條件下於藥物投與後兩小時時段內量測相對於注射前對照基線之曲線下面積(AUC)來計算ACh反應。然後藉由ANOVA (單向；JMP v9)分析數據，隨後進行事後t測試。
與媒劑對照相比，投與實例4之化合物(30 mg/kg，腹膜腔內)或乙醯基膽鹼酯酶抑制劑杜尼匹次(1 mg/kg，腹膜腔內)會統計學顯著地增加Ach之細胞外含量(表9)。此顯示，實例4之化合物在阿茲海默氏病之活體內模型中較為有效。
表9
實例4 (30 mg/kg，腹膜腔內)或杜尼匹次(1 mg/kg，腹膜腔內)對hD1 KI小鼠海馬中之ACh反應之效應。
通常，式Ia化合物(其中n為0、1或2)可自式II化合物(其中n為0、1或2且Pg1代表適宜羥基保護基團)製得(反應圖1)。Pg1之特定含義包含第三丁基(二甲基)矽烷基及第三丁基(二苯基)矽烷基。更具體而言，使式II化合物(其中Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基)與第三丁基氟化銨在溶劑(例如四氫呋喃)中進行反應以提供式Ia化合物。
反應圖1
可藉由使式III化合物與甲基鋰在適宜溶劑中進行反應來製備式II化合物(其中n為2且Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基) (反應圖2)。適宜溶劑包含四氫呋喃。可藉由使式IV化合物與氫在適宜過渡金屬觸媒(例如1,1'-雙(二-異丙基膦基)二茂鐵(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I))存在下進行反應來製備式III化合物(其中Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基)。在溶劑(例如甲醇)中便利地實施該反應。可藉由使式V化合物與丙烯酸乙酯在過渡金屬偶合觸媒(例如乙酸鈀)、配體(例如三-鄰甲苯基膦)及鹼(例如三乙胺)存在下進行反應來製備式IV化合物(其中Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基)。在溶劑(例如乙腈)中便利地實施該反應。可藉由使用適當R1 ,R2 ,R3 -苯基乙酸在活化劑(例如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻)及鹼(例如三乙胺)存在下對式VIII化合物實施醯化來製備式V化合物。在溶劑(例如二甲基甲醯胺)中便利地實施該反應。
反應圖2
另一選擇為，式II化合物可自式VI化合物(其中Pg1係適宜羥基保護基團)製得(反應圖3)。Pg1之特定含義包含第三丁基(二甲基)矽烷基及第三丁基(二苯基)矽烷基。更具體而言，使用2,6-二氯苯基乙酸在活化劑(例如1,1’-羰基二咪唑)存在下對式VI化合物(其中Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基)實施醯化以提供式II化合物。在溶劑(例如四氫呋喃)中便利地實施該反應。可藉由使用氫在觸媒(例如鈀)存在下還原式VII化合物來製備式VI化合物。在溶劑(例如乙醇)中便利地實施該反應。可藉由使式VIII化合物與2-甲基丁-3-烯-2-醇在觸媒(例如乙酸鈀)、配體(例如2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯)及鹼(例如碳酸鉀)存在下進行偶合來製備式VII化合物。在溶劑(例如二甲基甲醯胺)中便利地實施該反應。可以多步驟形式自式X化合物經由式IX之中間體化合物如化學技術已知或藉由製備及實例中所闡述之製程來製備式VIII化合物。可如製備及實例中所闡述來製備式X化合物。
反應圖3
可藉由使式III化合物與甲基溴化鎂在適宜溶劑中進行反應來製備式II化合物(其中n為0且Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基) (反應圖4)。可藉由使用適當R1 ,R2 ,R3 -苯基乙酸在活化劑(例如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻)及鹼(例如三乙胺)存在下對式VIIa化合物實施醯化來製備式IIIa化合物。在溶劑(例如二甲基甲醯胺)中便利地實施該反應。可藉由使式VIII化合物與一氧化碳及甲醇在鈀(0)觸媒存在下進行反應來製備式VIIa化合物。
反應圖4
可藉由使式IIIb化合物與甲基氯化鎂在適宜溶劑中進行反應來製備式II化合物(其中n為1且Pg1係第三丁基(二甲基)矽烷基) (反應圖5)。可藉由使用適當R1 ,R2 ,R3 -苯基乙酸在活化劑(例如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻)及鹼(例如三乙胺)存在下對式VIIb化合物實施醯化來製備式IIIb化合物。在溶劑(例如二甲基甲醯胺)中便利地實施該反應。可藉由使式VIII化合物與丙酮在鈀(0)觸媒及配體存在下進行反應來製備式VIIb化合物，如實例及製備中所闡述。
反應圖5
如本文中所使用，「DMSO」係指二甲基亞碸；「Tris」係指叁羥甲基胺基甲烷；「DTT」係指二硫蘇糖醇；「HEC」係指羥乙基纖維素；「DMEM」係指達爾伯克改良伊格爾培養基( Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)；「MS」係指質譜；且「HEPS」係指4-(2-羥乙基)-1-六氫吡嗪乙烷磺酸。
製備 1
2-溴-D-苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽之合成。
將2-溴-D-苯基丙胺酸(22.4 g, 91.8 mmol)溶於甲醇(459 mL)中。在室溫下，添加醯氯(65.3 mL, 917.7 mmol)。攪拌36小時。在減壓下濃縮以得到標題化合物(27.2 g, 92.3 mmol)。MS (m/z): 258 (M+1)。
2-溴-D-苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽之替代合成。
在0℃下，將乙醯氯(562.79 g, 7.17 mol)添加至存於適當器皿中之甲醇(10.00 L)中。將混合物加熱至17.5℃並攪拌。在30分鐘之後，添加2-溴-D-苯基丙胺酸(500.00 g，2.05莫耳)並加熱至回流。在4小時之後，冷卻至20℃並在減壓下去除溶劑以得到灰白色固體形式之標題化合物(589 g, 1.96 mol)。MS (m/z): 258(M-Cl (79 Br)), 260(M-Cl (81 Br))。
製備2
2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙胺酸甲酯之合成。
將2-溴-D-苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽(27.2 g, 92.3 mmol)溶於二氯甲烷(923 mL)及水(185 mL)中。在室溫下，添加碳酸氫鈉(31.0 g, 369.4 mmol)及氯甲酸甲酯(7.86 mL, 101.6 mmol)。將混合物攪拌2.5小時。使用水稀釋並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥二氯甲烷萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(10-75%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(29.1 g, 92.1 mmol)。MS (m/z): 316 (M+1)。
2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙胺酸甲酯之替代合成。
在10℃下於適當器皿中，將水(2.94 L)及碳酸氫鈉(648.25 g, 7.64 mol)添加至存於二氯甲烷(9.86 L)中之2-溴-D-苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽(580 g, 1.91 mol)中。在5分鐘之後，添加氯甲酸甲酯(198.53 g, 2.10 mol)並在20℃下攪拌混合物。在3小時之後，添加水(2.5 L)並分離各層。使用二氯甲烷萃取水溶液，藉由硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物並在減壓下濃縮以得到標題化合物(556 g, 1.74 mol)。MS (m/z): 315.8(M+1 (79 Br)), 317.8(M+1 (81 Br))。
製備3
(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2,3-二甲酸二甲基酯之合成。
將存於冰乙酸(115 mL, 2.01 mol)及濃硫酸(38.4 mL, 719.9 mmol)中之2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙胺酸甲酯(29.1 g, 92.10 mmol)及低聚甲醛(9.13 g, 101.3 mmol)之混合物在室溫下攪拌7小時。分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層並使用乙酸乙酯萃取水層。合併乙酸乙酯萃取物並藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-40%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(27.6 g, 84.0 mmol)。MS (m/z): 328 (M+1)。
製備 3a
(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2,3-二甲酸二甲基酯及(3R)-5-溴-2-甲氧基羰基-3,4-二氫-1H -異喹啉-3-甲酸之合成。
在10℃下於適當器皿中，向乙酸(4.29 L)中添加2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙胺酸酯(572 g, 1.81 mol)及低聚甲醛(205.86 g, 2.17 mol)。在10分鐘之後，緩慢添加濃硫酸(2.63 kg, 26.83 mol)且然後在35℃下攪拌。在12小時之後，冷卻至15℃並添加水(7.5 L)及乙酸乙酯(6 L)。分離各層並使用乙酸乙酯(2.5 L)再萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物與乙酸之混合物(640 g，1.69莫耳)。質譜(m/z)：3a: 327.95(M+1 (79 Br)), 330.05(M+1 (81 Br))。3b: 314(M+1 (79 Br)), 315.95(M+1 (81 Br))。
製備4
(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯鹽酸鹽之合成。
將(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2,3-二甲酸二甲基酯(27.55 g, 84.0 mmol)溶於5 N鹽酸(330.6 mL, 1.65 mol)中並加熱至回流保持三天。在減壓下濃縮以得到白色固體。使用二乙醚洗滌固體並在真空及40℃下乾燥過夜以得到(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(1:1) (20.8 g, 71.1 mmol)。將乙醯氯(50.6 mL, 711.0 mmol)添加至存於甲醇(474 mL)中之(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(1:1) (20.8 g, 71.1 mmol)之0℃混合物中。升溫至室溫並攪拌36小時。在減壓下濃縮並乾燥以得到標題化合物(21.9 g, 71.4 mmol)。MS (m/z): 270 (M+1)。
製備5
(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽之合成。
在適當器皿中，將水(1.3 L)及36.5%鹽酸(9.07 Kg，90.81莫耳)添加至(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2,3-二甲酸二甲基酯及(3R)-5-溴-2-甲氧基羰基-3,4-二氫-1H -異喹啉-3-甲酸(製備3a) (520 g，1.27莫耳)之混合物中並在95℃下攪拌混合物。在12小時之後，將混合物冷卻至10℃並攪拌15分鐘。過濾混合物並在真空及40℃下乾燥固體以得到標題化合物(332 g，1.13莫耳)。MS (m/z): 256.1(M-Cl (79 Br)), 258(M-Cl (81 Br))。
製備6
2-第三丁基-3-甲基-(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2,3-二甲酸酯之合成。
將(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(21.0 g, 68.5 mmol)溶於1,4-二噁唍(685 mL)中。在室溫下，添加飽和碳酸氫鈉溶液(685 mL, 17.5 mol)及二碳酸二-第三丁基酯(29.9 g, 137.0 mmol)。將雙相混合物攪拌90 min。使用乙酸乙酯萃取。藉由硫酸鈉乾燥乙酸乙酯，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-50%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(19.5 g, 52.7 mmol)。MS (m/z): 270 (M-tBOC+1)。
製備7
[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇之合成。
在-35℃下於適當器皿中，將氫化鋰鋁(2 L, 2.00 mol, 1 M，存於THF中)添加至存於四氫呋喃(4.88 L)中之(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(325.4 g, 1.11 mol)中，然後經60分鐘升溫至25℃並攪拌。在3小時之後，將混合物冷卻至-5℃，然後添加水(76 mL)、15% w/w氫氧化鈉水溶液(76 mL)及水(228 mL)。將混合物加熱至25℃，添加無水硫酸鎂(750 g)並攪拌。過濾混合物並在減壓下濃縮以得到固體。向固體中添加二氯甲烷(690 mL)並經30分鐘製成漿液，然後過濾以得到固體。在真空及35℃下乾燥固體以得到標題化合物(148.9 g, 0.55 mol)。MS (m/z): 242(M+1 (79 Br)), 244(M+1 (81 Br))。
製備8
(3R)-5-溴-3-(羥甲基)-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁基酯之合成。
在室溫下於水浴中，將甲醇(10.1 mL, 248.5 mmol)及硼氫化鋰(99.4 mL, 198.8 mmol, 2 M，存於THF中)添加至存於四氫呋喃(497 mL)中之2-第三丁基-3-甲基-(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2,3-二甲酸酯(18.4 g, 49.7 mmol)之溶液中。攪拌40 min並使用水終止反應。使用乙酸乙酯萃取。藉由硫酸鈉乾燥乙酸乙酯萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-80%梯度)洗脫)純化殘餘物。在高真空下乾燥過夜以得到白色固體形式之標題化合物(19.1 g, 55.8 mmol)。MS (m/z): 286 (M-tBu+1)。
製備9
(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成。
在室溫下，將三氟乙酸(75.5 mL, 998.3 mmol)添加至存於二氯甲烷(226 mL)中之(3R)-5-溴-3-(羥甲基)-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(15.5 g, 45.3 mmol)之溶液中。攪拌30 min並在減壓下濃縮。在真空下乾燥以得到濕潤固體形式之[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇; 2,2,2-三氟乙酸。將[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇; 2,2,2-三氟乙酸溶於二氯甲烷(753 mL)中。添加1H -咪唑(51.3 g, 753 mmol)、N ,N -二甲基-4-胺基吡啶(460 mg, 3.77 mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(13.6 g, 90.4 mmol)。在室溫下攪拌過夜。添加飽和氯化銨溶液並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥二氯甲烷萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。與來自使用19.4 mmol (3R)-5-溴-3-(羥甲基)-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁基酯之實質上相同反應試驗之粗產物合併。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-40%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(14.3 g, 40.1 mmol)。MS (m/z): 356 (M+1)。
(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之替代合成。
在20℃下，將第三丁基二甲基氯矽烷(193.7 g, 1.29 mol)添加至存於二氯甲烷(2.61 L)中之[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇(148.9 g, 0.58 mol)、1H -咪唑(202.9 g, 2.92 mol)、4-二甲基胺基吡啶(0.72 g, 5.84 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1.04 L)之混合物中並在適當器皿中攪拌。在3小時之後，將混合物冷卻至10℃並添加飽和氯化銨水溶液(1.3 L)。使用二氯甲烷萃取水溶液並使用鹽水(2 × 2 L)洗滌合併之有機萃取物，藉由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物溶於甲基第三丁基醚(1.5 L)中並使用鹽水(2 × 1 L)洗滌。使用甲苯(5 L)稀釋有機相並在減壓下濃縮以得到殘餘物。向殘餘物中添加甲苯(2.6 L)並在減壓下濃縮以得到標題化合物(210 g, 0.53 mol)。MS (m/z). 356(M+1 (79 Br)), 358(M+1 (81 Br))。
製備10
(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,4二氫異喹啉之合成。
將(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(4.2 g, 11.8 mmol)溶於二乙醚(118 mL)中。添加N-氯琥珀醯亞胺(2.36 g, 17.7 mmol)。在室溫下攪拌30 min並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於氫氧化鉀(42.0 mL, 30.3 mmol, 5%，存於MeOH中)中並在室溫下攪拌30 min。傾倒至水中並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥二氯甲烷萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-100%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(3.40 g, 9.59 mmol)。MS (m/z): 354 (M+1)。
(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,4二氫異喹啉之替代合成。
在20℃下於適當器皿中，將N-氯琥珀醯亞胺(106.7 g, 0.79 mol)添加至存於四氫呋喃(3.85 L)中之(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(220 g, 0.52 mol)之溶液中並攪拌。在30分鐘之後，在減壓下濃縮混合物並將殘餘物溶於存於甲醇中之5% w/w氫氧化鉀(2.2 L，1.69莫耳)中並在20℃下攪拌。在30分鐘之後，將混合物添加至水(3 L)中並使用二氯甲烷(3 × 1 L)萃取三次。藉由無水硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物並在減壓下濃縮以得到標題化合物(210 g, 0.50 mol)。MS (m/z): 354(M+1 (79 Br)), 356(M+1 (81 Br))。
製備11
(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成。
將(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,4二氫異喹啉(3.4 g, 9.59 mmol)溶於二乙醚(160 mL)中。在無水冰-丙酮浴中冷卻至-78℃。逐滴添加甲基氯化鎂(26.9 mL, 80.6 mmol, 3M，存於THF中)。將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌過夜。使用飽和氯化銨溶液緩慢驟冷。使用二氯甲烷萃取並藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。與來自使用1.73 mmol (3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,4二氫異喹啉之實質上相同反應試驗之粗產物合併。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-65%梯度)洗脫)純化合併之殘餘物以得到標題化合物(3.78 g, 10.2 mmol)。MS (m/z): 370 (M+1)。
藉由NMR光譜使用一維NOE實驗(1D-NOESY)測定化合物(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉之相對組態。選擇性激發1.30 ppm下之甲基以得到3.11 ppm下之Ha NOE。此NOE增強僅與甲基及Ha位於環之同一側之組態(反式異構體)一致，此乃因在順式異構體中甲基質子過於遠離Ha而不能展示NOE。因已知3位之絕對化學為R，故推斷1位之絕對化學為S。
(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉之替代合成。
在-65℃下於適當器皿中將甲基氯化鎂(0.66 L, 1.99 mol, 3M，存於THF中)添加至存於二乙醚(2.8 L)中之(3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,4二氫異喹啉(93.5 g, 0.24 mol)之溶液中。然後經2小時將反應混合物加熱至20℃並攪拌。在16小時之後，將混合物冷卻至0℃並使用飽和氯化銨水溶液(2.5 L)終止反應，且使用乙酸乙酯(2.5 L)萃取並過濾混合物。使用鹽水(1 L)洗滌合併之有機萃取物，藉由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮以得到油狀物形式之粗製標題化合物。將油狀物與來自使用48 mmol及229 mmol [(3R)-5-溴-3,4-二氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷之實質上相同反應試驗之粗產物合併並藉由矽膠層析(使用存於己烷中之乙酸乙酯(5-65%乙酸乙酯梯度)洗脫)將其純化以得到標題化合物(151 g, 0.41 mol)。MS (m/z): 370.1 (M+1 (79 Br)), 372.1(M+1 (81 Br))。
製備 12
(1S,3R)-5-溴-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯之合成。
將二碳酸二-第三丁基酯(1.23 g, 5.54 mmol)添加至存於二氯甲烷(15 mL)中之[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(2.01 g, 5.43 mmol)之溶液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。在減壓下濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷中並使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-4%梯度)洗脫)純化以得到標題化合物(2.54 g, 5.40 mmol)。MS (m/z): 370.2, 372.2 (M-BOC+1)。
製備13
1-[(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮之合成。
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(7.97 g,15.3 mmol)添加至存於二甲基甲醯胺(51.0 mL)中之(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(3.78 g, 10.2 mmol)及2,6-二氯苯基乙酸(2.30 g, 11.2 mmol)之混合物中。添加三乙胺(2.13 mL, 15.3 mmol)並在室溫下攪拌3小時。使用水稀釋並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥二氯甲烷萃取物，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-50%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(4.70 g, 8.43 mmol)。MS (m/z): 556 (M+1)。
製備14
(2E)-3-{(1S,3R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)乙醯基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基}丙-2-烯酸乙酯之合成。
使氮鼓泡通過乙腈。將三-鄰甲苯基膦(72.3 mg, 0.23 mmol)、乙酸鈀(II) (11.8 mg, 0.052 mmol)及乙腈(0.96 mL)置於微波器皿中。攪拌10 min。添加丙烯酸乙酯( 0.31 mL, 2.88 mmol)。添加1-[(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(0.54 g, 0.96 mmol)。添加三乙胺(0.40 mL, 2.88 mmol)並劇烈攪拌。使氮吹過反應液表面。密封器皿並在微波中加熱至160℃保持35 min。冷卻至室溫並使用乙酸乙酯稀釋。過濾沈澱物並使用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到褐色油狀物。與來自使用0.27 mmol 1-[(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮之實質上相同反應試驗之粗產物合併。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-10%梯度)洗脫)純化合併之殘餘物以得到標題化合物(0.54 g, 0.93 mmol)。MS (m/z): 576 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備14之方法來製備。
(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-(3-乙氧基-3-側氧基-丙基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯之合成。
將10%碳載鈀(0.09 g)添加至100 ml帕爾瓶(Parr bottle)中。使用氮吹掃。添加乙醇(5 mL)以潤濕觸媒。添加存於乙醇(15 mL)中之(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-[(E)-3-乙氧基-3-側氧基-丙-1-烯基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(330 mg, 0.67 mmol)之溶液。密封瓶並使用氮吹掃。使用氫吹掃器皿並增壓至414 kPa氫。在室溫下搖動1.5小時。排氣並打開器皿。過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-10%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到澄清無色油狀物形式之標題化合物(252 mg, 0.51 mmol)。MS (m/z): 392.2 (M-BOC+1)。
製備17
3-{(1S,3R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)乙醯基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基}丙酸乙酯之合成。
在乾燥箱中，向具有攪拌棒及玻璃襯裡之85 ml帕爾高壓釜(Parr autoclave)中添加1,1'-雙(二-異丙基膦基)二茂鐵(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I) (7 mg, 0.010 mmol)。添加存於無水甲醇(5 mL)中之(2E)-3-{(1S,3R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)乙醯基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基}丙-2-烯酸乙酯(133 mg, 0.23 mmol)之溶液。密封高壓釜並自乾燥箱取出。使用氫吹掃器皿並增壓至690 kPa氫。在室溫下攪拌過夜。排氣並打開器皿。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(使用25%甲基第三丁基醚:己烷洗脫)純化殘餘物以得到澄清無色油狀物形式之標題化合物(121 mg, 0.21 mmol)。MS (m/z): 578 (M+1)。
製備18
(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽之合成。
在10℃下，將氯化氫(267.24 g, 1.02 mol, 4M，存於1,4-二噁唍中)添加至存於乙酸異丙基酯(4.19 L)中之(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(419 g, 1.02 mol)中並在適當器皿中攪拌15分鐘。過濾混合物並使用乙酸異丙基酯(2.5 L)洗滌濾餅，在過濾器上乾燥30分鐘，然後在真空及40℃下於烘箱中乾燥16小時以得到標題化合物(380 g, 0.89 mol)。MS (m/z): 370(M-Cl (79 Br)), 372(M-Cl (81 Br))。
製備19
(E)-4-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁-3-烯-2-醇之合成。
在適當器皿中，將(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(310 g, 723.83 mmol)及2-甲基丁-3-烯-2-醇(508.95 g, 5.79 mol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(1.08 L)中並藉由使氮鼓泡通過溶液10分鐘進行脫氣。添加碳酸鉀(315.12 g, 2.28 mol)、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯(15.32 g, 36.19 mmol)及乙酸鈀(II) (8.29 g, 36.19 mmol)並藉由使氮鼓泡通過混合物15分鐘進行脫氣，然後加熱至125℃。在16小時之後，將混合物冷卻至20℃並使用乙酸乙酯(1.5L)及水(2.5 L)稀釋。使用鹽水(2.5 L)洗滌乙酸乙酯層，然後藉由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由急驟層析(使用存於異己烷中之0-50%乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(193 g, 459.1 mmol)。MS (m/z): 376 (M+1)。
製備20
4-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇之合成。
將存於乙醇(816 mL)中之(E)-4-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁-3-烯-2-醇(68 g, 168.83 mmol)之溶液添加至壓力氫化器皿中並添加5%活性碳載鈀(35.83 g, 16.84 mmol)。使用氫氣吹掃器皿，增壓至470 kPa氫氣並在25℃下攪拌。在16小時之後，將器皿排氣並經由矽藻土過濾反應混合物。使用乙酸乙酯洗滌矽藻土並在減壓下濃縮濾液以得到油狀物。將油狀物溶於乙酸乙酯(1 L)中並在減壓下濃縮以得到標題化合物(64 g, 161 mmol)。MS (m/z): 378.2 (M+1)。
製備21
1-[(1S,3R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮之合成。
將4-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇(0.21 g, 0.36 mmol)溶於THF (2.0 mL)中。在乾冰-丙酮浴中冷卻。緩慢添加甲基鋰(0.67 mL, 1.07 mmol, 1.6 M，存於二乙醚中)並在乾冰-丙酮浴中攪拌4小時。添加飽和氯化銨溶液(2 mL)。去除乾冰-丙酮浴並將混合物升溫至室溫。使用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取物；使用鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到澄清無色油狀物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-30%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到澄清無色油狀物形式之標題化合物(0.16 g, 0.29 mmol)。MS (m/z): 564 (M+1)。
1-[(1S,3R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮之替代合成。
在適當器皿中，將1,1’-羰基二咪唑(112.9 g, 682.36 mmol)添加至存於四氫呋喃(1.63 L)中之2,6-二氯苯基乙酸(173.09 g, 818.83 mmol)之混合物中並在25℃下攪拌。在1小時之後，向混合物中添加存於四氫呋喃(1.63 L)中之4-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇(217 g, 545.89 mmol)之溶液，將混合物加熱至45℃並攪拌。在24小時之後，將混合物冷卻至20℃，藉由在減壓下濃縮來去除2 L四氫呋喃並使用乙酸乙酯(2.5 L)稀釋殘餘物。使用氯化銨飽和水溶液(1.5 L)、1 M氫氧化鈉水溶液(1 L)、水(1 L)及鹽水(1.5 L)洗滌乙酸乙酯溶液。藉由無水硫酸鈉乾燥有機物並在減壓下濃縮以得到標題化合物(376 g, 532.70 mmol)。MS (m/z): 564.2(M+1 (35 Cl)), 566.2 (M+1 (37 Cl))。
下列化合物基本上係藉由製備21之方法來製備。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮之合成。
將1-[(1S,3R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(0.16 g, 0.28 mmol)溶於THF (2.8 mL)中。添加四丁基氟化銨(0.30 mL, 0.30 mmol, 1M，存於THF中)。攪拌40 min。添加飽和氯化銨溶液並使用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取物；使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(0.12 g, 0.26 mmol)。MS (m/z): 450 (M+1)。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮之替代合成。
在5℃下於適當器皿中，將四-正丁基氟化銨(651.71 mL, 651.71 mmol, 1 M，存於THF中)添加至存於四氫呋喃(4 L)中之1-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(400 g, 566.71 mmol)之溶液中。將混合物加熱至20℃並攪拌。在3小時之後，藉由在減壓下濃縮來去除3 L四氫呋喃並使用乙酸乙酯(2.5 L)稀釋殘餘物。使用氯化銨飽和水溶液(2 L)、水(2 L)及鹽水(2 ×2 L)洗滌有機物。藉由無水硫酸鈉乾燥乙酸乙酯溶液並在減壓下濃縮以得到油狀物。將此油狀物溶於2-丙醇(2.5 L)中並在減壓下濃縮以得到油狀物。藉由對掌性SFC (使用AS-H管柱(50 × 250 mm，5微米粒徑)，使用80%超臨界二氧化碳及20%存於異丙醇中之0.2%二乙基甲基胺溶液在280 g/min.下洗脫)純化以得到標題化合物(182.8 g, 389.62 mmol)。MS (m/z): 450.2(M+1 (35 Cl)), 452.2 (M+1 (37 Cl))。旋光度：[α]20 D -39.4° (c = 0.95, MeOH)。
實例2
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸之共結晶。
將化合物2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮(402.56 mg)及4-羥基苯甲酸(144.7 mg)與攪拌棒一起置於40 mL小瓶中。使用水(39 mL)將小瓶填滿。在1200 rpm及50℃下(攪拌板設置)攪拌試樣。將矽油滴加至小瓶之基底周圍以確保與熱板之良好熱轉移。結果得到具有灰白色固體結塊之稠白色漿液。在製成漿液一小時之後，插入小瓶隔片中之溫度計讀數為40.5℃，且試樣變為亮白色固體之均質漿液。在漿液過夜之後，試樣係絮狀白色固體之均質漿液。溫度計讀數為43.1℃。偏振光顯微鏡展示完全雙折射。藉由真空過濾分離亮白色固體並在適當位置於空氣流下乾燥10分鐘。將試樣置於75℃真空烘箱中保持兩小時以提供白色結晶固體形式之標題組合物(484 mg，產率為94.9%)。
初始熔點= 160.0℃ (差示掃描熱量測定)。
X 射線粉末繞射
在於35 kV及50 mA下操作之配備有CuKa源(λ = 1.54060 Å)及Vantec檢測器之Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射計上獲得結晶固體之X射線繞射(XRD)圖案。在4°與40° 2θ之間掃描試樣，其中步長為0.009° 2θ且掃描速率為0.5秒/步，且使用0.6 mm發散狹縫、5.28固定防散射狹縫及9.5 mm檢測器狹縫。將乾燥粉末堆積於石英試樣架上並使用載玻片獲得光滑表面。在環境溫度及相對濕度下收集晶體形式繞射圖案。晶體學領域中已眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，繞射峰之相對強度可由於由諸如晶體形態或習性等因素產生之較佳定向而變化。在存在較佳定向之影響之情形下，峰強度會改變，但多晶型物之特徵峰位置不變。另外，晶體學領域中亦眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，峰角位置可略有變化。舉例而言，峰位置可由於分析試樣時之溫度或濕度之變化、試樣位移或存在或不存在內標而發生移位。在此情形下，0.2 2θ之峰位置變化性將考慮到該等潛在變化，此並不妨礙指定晶體形式之明確鑑別。晶體形式之證實可基於有區別之峰(通常為更突出之峰，以° 2θ為單位)之任一獨特組合來實施。(35號美國藥典(United States Pharmacopeia)，30號國家藥品集(National Formulary)，第＜941＞章，第427-432頁，2012)。於環境溫度及相對濕度下收集之晶體形式繞射圖案係根據在8.853及26.774度2θ處具有峰之NIST標準參考材料675 (mica)來調節。
實例2之共晶體之所製備試樣之特徵在於其X射線繞射圖案(使用CuKa放射)具有如下表3中所闡述之繞射峰(2θ值)，且特定而言具有18.2峰以及一或多個選自由以下組成之群之峰：16.0峰、25.4峰及7.0峰；其中繞射角公差為0.2°。
表3
向20 mL小瓶中添加2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮(2.00 g，1.00當量；4.44毫莫耳)。添加丙酮(4 mL)，同時在室溫下攪拌。形成澄清溶液。添加4-羥基苯甲酸(0.756 g；1.23當量；5.47毫莫耳)，同時在室溫下攪拌。形成稀懸浮液，然後形成稠懸浮液。將混合物在熱板上加熱至60℃。添加1 mL等份之丙酮直至在60℃下觀察到充分混合之懸浮液為止。所添加之總丙酮為9.00 mL( 122.43毫莫耳，7.11 g)。將溫度保持於約60℃下數小時。將混合物冷卻至室溫並置於冰箱中以改良回收率。藉由真空過濾收集所得固體，使用2 mL丙酮沖洗並在40℃下於真空烘箱中乾燥過夜以提供白色結晶固體形式之標題組合物。HPLC分析顯示共晶體中2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮對4-羥基苯甲酸之莫耳比率為1:1。
HPLC 分析
管柱：Agilent ZORBAX Bonus-RP, Rapid Resolution, 4.6 × 75mm, 3.5 µ
管柱溫度：30℃
注入體積：2 µL
檢測：UV
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮(實例1)，在219 nm下
4-羥基苯甲酸，在256 nm下
流速：1.5 mL/min。
流動相：A)存於水中之0.1% TFA
B)存於乙腈中之0.1% TFA
梯度表
將化合物2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮(45.06 g, 0.1 mol)及4-羥基苯甲酸(14.5 g，1.05 mol當量)在23℃下於53:47異丙醇:庚烷(236 mL，4體積)中製成漿液並加熱至65℃。使用2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸之共晶體(553 mg，1.0 wt. %晶種載量)對所得溶液加晶種並在65℃下攪拌30分鐘。在65℃下經4.6小時添加庚烷(943 mL，16體積3 )。將漿液在65℃下再攪拌30分鐘，經2小時冷卻至23℃，在23℃下攪拌過夜，並真空過濾。使用10:90異丙醇:庚烷(2 × 50 mL)及庚烷(50 mL)沖洗產物固體，然後在40℃下於真空烘箱中乾燥2小時以得到白色結晶產物形式之標題組合物(51.3 g，產率為86.3 wt %)。
初始熔點= 162.2℃ (差示掃描熱量測定)。
製備 23
4-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇鹽酸鹽之合成。
將(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(161 mg, 0.34 mmol)溶於乙酸乙酯(962 µL)中。在冰浴中冷卻。添加氯化氫(843 µL, 3.37 mmol, 4 M，存於二噁唍中)並在冰浴中攪拌4小時。在減壓下濃縮。溶於乙醇中並在減壓下濃縮以得到標題化合物(100 mg, 0.34 mmol)。MS (m/z): 264.2 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備23之方法來製備。
1-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酮之合成。
將4-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇(0.36 g, 0.95 mol)溶於二氯甲烷(9.5 mL)中。添加二異丙基乙基胺(499 µL, 2.86 mmol)。添加2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酸(229.5 mg, 1.14 mmol)。添加六氟磷酸O -(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N, N, N’, N’ -四甲基脲鎓(561 mg, 1.40 mmol)並在環境溫度下攪拌過夜。使用二氯甲烷稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到褐色油狀物。藉由矽膠層析(使用丙酮:己烷(0-20%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到不透明油狀物形式之標題化合物(0.46 g, 0.82 mmol)。MS (m/z): 560.2 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備25之方法來製備。
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-乙烯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮之合成。
將1-[(1S,3R)-5-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(300 mg, 0.54 mmol)及乙烯基酸二丁基酯(0.24 mL, 1.08 mmol)溶於1,4-二噁唍(5.4 mL)中。添加Na2 CO3 水溶液(2.7 mL, 2 M，存於水中)。使用氮脫氣10 min。添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (76 mg, 0.11 mmol)。加熱至80℃。攪拌2小時。添加水並使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-80%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(220 mg, 0.44 mmol)。MS (m/z): 504 (M+1)。
製備 29
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(1-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(非對映異構體混合物)及1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-乙烯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(477 mg, 0.95 mmol)溶於THF (9.5 mL)中。冷卻至0℃。添加BH3 (1.9 mL, 1.89 mmol, 1 M，存於THF中)。在室溫下攪拌4 h。冷卻至0℃。添加NaOH (3.8 mL, 3 M，存於水中)及H2 O2 (0.58 mL, 30% wt/wt%，存於水中)。在室溫下攪拌過夜。添加乙酸乙酯，使用飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(梯度5-60%)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(1-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(非對映異構體混合物) (92 mg, 0.19 mmol)。MS (m/z): 522 (M+1)；及白色發泡體形式之1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(254 mg, 0.49 mmol)。MS (m/z): 522 (M+1)。
製備 30
1-((1S,3R)-5-乙醯基-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(1-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(92 mg，176 µmol，兩種非對映異構體之混合物)溶於CH2 Cl2 (1.8 mL)中。在室溫下，添加NaHCO3 (92 mg, 1.1mmol)及3,3,3-三乙醯氧基-3-碘酞(90 mg, 211 µmol)。攪拌40 min。添加飽和NaHCO3 溶液及飽和Na2 S2 O3 溶液，使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(0.068 g, 130 µmol)。MS (m/z): 522 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備30之方法來製備。
2-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(2-(2,6-二氯苯基)乙醯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)乙醛之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(160 mg, 0.31 mmol)溶於CH2 Cl2 (3.1 mL)中。在室溫下，添加NaHCO3 (160 mg, 1.90 mmol)及3,3,3-三乙醯氧基-3-碘酞(156 mg, 0.37 mmol)。攪拌40 min。添加飽和NaHCO3 溶液及飽和Na2 S2 O3 溶液，使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(140 mg, 0.27 mmol)。MS (m/z): 520.2 (M+1)。
製備 34
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥丙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(兩種非對映異構體之混合物)之合成。
將2-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(2-(2,6-二氯苯基)乙醯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)乙醛(138 mg, 0.27 mmol)溶於THF (2.7 mL)中。冷卻至0℃，添加MeMgCl (0.097 mL, 0.29 mmol, 3 M，存於Et2 O中)。在0℃下攪拌30 min。添加水並使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(2-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(122 mg, 0.23 mmol)。MS (m/z): 536.2 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備34之方法來製備。
1-((1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮之合成。
將(1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.85 g, 4.99 mmol)及2-氯-6-氟苯基乙酸(1.04 g, 5.49 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中。在室溫下，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(2.85 g, 7.49 mmol)及二異丙基乙基胺(1.3 mL, 7.49 mmol)。攪拌3小時。添加水並使用二氯甲烷萃取三次。合併二氯甲烷萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(2.2 g, 4.07 mmol)。MS (m/z): 540.2 (M+1)。
製備 37
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-乙烯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮之合成。
將1-((1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮(1.8 g, 3.33 mmol)及乙烯基酸二丁基酯(1.5 mL, 6.65 mmol)溶於1,4-二噁唍(22 mL)中。添加Na2 CO3 水溶液(11 mL, 2 M，存於水中)。使用氮脫氣10 min。添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (467 mg, 0.67 mmol)。加熱至80℃。攪拌2小時。添加水並使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-40%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(1.54 g, 3.15 mmol)。MS (m/z): 488.2 (M+1)。
製備 38
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-乙烯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮(1.54 g, 3.15 mmol)溶於THF (31 mL)中。冷卻至0℃。添加BH3 (6.3 mL, 6.3 mmol, 1 M，存於THF中)。在室溫下攪拌4 h。冷卻至0℃。添加NaOH (12.6 mL, 3 M，存於水中)及H2 O2 (1.92 mL, 30% wt/wt%，存於水中)。在室溫下攪拌過夜。添加乙酸乙酯，使用飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(梯度5-60%)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮(1.08 g, 2.13 mmol)。MS (m/z): 506.2 (M+1)。
製備 39
2-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)乙醛之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烷-1-酮(1.08 g, 2.13 mmol)溶於CH2 Cl2 (21 mL)中。在室溫下，添加NaHCO3 (1.08 g, 12.9 mmol)及3,3,3-三乙醯氧基-3-碘酞(1.09 g, 2.56 mmol)。攪拌40 min。添加飽和NaHCO3 溶液及飽和Na2 S2 O3 溶液，使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(梯度5-60%)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(0.87 g, 1.73 mmol)。
製備 40
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烷-2-酮之合成。
混合(1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(2.5 g, 6.14 mmol)、丙酮(30 mL)、磷酸三鉀N水合物(3.99 g, 18.4 mmol)、CataCXium A (二(1-金剛烷基)-正丁基膦，220 mg，0.61 mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (290 mg, 0.31 mmol)。在70℃下攪拌2天。冷卻至0℃。添加水並使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(10-100%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(1.3 g, 3.74 mmol)。MS (m/z): 348 (M+1)。
製備 41
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)乙醯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烷-2-酮之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烷-2-酮(1.3 g, 3.74 mmol)溶於二氯甲烷(37 mL)中。在室溫下，添加二異丙基乙基胺(2.0 mL, 11.22 mmol)、2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸(1.06 g, 4.86 mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸(1.91 g, 4.86 mmol)。攪拌16小時。使用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(5-50%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(1.6 g, 2.69 mmol)。MS (m/z): 548.6 (M+1)。
製備 42
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮之合成。
將1-((1S,3R)-5-乙醯基-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(68 mg, 130 µmol)溶於THF (1.3 mL)中。冷卻至0℃，添加MeMgCl (87 µL, 261 µmol, 3 M，存於Et2 O中)。在0℃下攪拌30 min並在室溫下攪拌30 min。在室溫下，添加MeMgCl (87 µL, 261 µmol, 3 M，存於Et2 O中)。攪拌60 min。添加水並使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到白色發泡體形式之標題化合物(0.054 g, 100 µmol)。MS (m/z): 536.2 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備42之方法來製備。
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮之合成。
將1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙烷-1-酮(0.054 g, 100 µmol)溶於THF (1.0 mL)中。添加四丁基氟化銨(0.11 mL, 110 µmol, 1M，存於THF中)。攪拌30 min。添加飽和氯化銨溶液並使用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(10-100%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(0.03 g, 71 µmol)。MS (m/z): 422 (M+1)。
實例 3a
結晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮之製備。
將1.932g 2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮以128mg/mL之濃度溶於環戊基甲基醚中，同時在80℃/1000 rpm下攪拌。溶液開始沈澱出白色固體，然後在短暫漿液時段之後將其冷卻至環境溫度。藉由真空過濾分離固體並在氮下乾燥，隨後不久繼續在65℃真空烘箱中乾燥2小時。回收1.606 g標題化合物且產率為86.8%。
X 射線粉末繞射
在於35 kV及50 mA下操作之配備有CuKa源(λ = 1.54060 Å)及Vantec檢測器之Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射計上獲得結晶固體之XRD圖案。在4°與40° 2θ之間掃描試樣，其中步長為0.0087° 2θ且掃描速率為0.5秒/步，且使用0.6 mm發散狹縫、5.28固定防散射狹縫及9.5 mm檢測器狹縫。將乾燥粉末堆積於石英試樣架上並使用載玻片獲得光滑表面。晶體學領域中已眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，繞射峰之相對強度可由於由諸如晶體形態及習性等因素產生之較佳定向而變化。在存在較佳定向之影響之情形下，峰強度會改變，但多晶型物之特徵峰位置不變。例如參見美國藥典35 -國家藥品集30，第＜941＞章 Characterization of crystalline and partially crystalline solids by X-ray powder diffraction (XRPD)官方2012年12月1日-2013年5月1日。另外，晶體學領域中亦眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，峰角位置可略有變化。舉例而言，峰位置可由於分析試樣時之溫度或濕度之變化、試樣位移或存在或不存在內標而發生移位。在此情形下，± 0.2 2θ之峰位置變化性將考慮到該等潛在變化，此並不妨礙指定晶體形式之明確鑑別。晶體形式之證實可基於有區別之峰(通常為更突出之峰，以° 2θ為單位)之任一獨特組合來實施。在8.85°及26.77° 2θ下基於NIST 675標準峰調節於環境溫度及相對濕度下收集之晶體形式繞射圖案。
實例3a之結晶化合物之所製備試樣之特徵在於其X射線繞射圖案(使用CuKa放射)具有如下表10中所闡述之繞射峰(2θ值)。具體而言，該圖案在14.3處含有峰且含有一或多個選自由以下組成之群之峰：15.7峰、18.0峰、18.7峰、22.4峰及25.1峰，其中繞射角公差為0.2度。
表10.實例3a之X射線粉末繞射峰
共結晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(羥甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮及4-羥基苯甲酸之製備。
將2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(羥甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(98.33 mg)及4-羥基苯甲酸(35.40 mg)置於配備有攪拌棒之20 mL小瓶中。使用水(約20 mL)將小瓶填滿並在45℃下(攪拌板設置)製成漿液過夜。將試樣在60℃下經48小時進一步製成漿液且並無晶體形成。添加丙酮(1mL)，且將試樣在40℃/1000 rpm下製成漿液過夜。材料表現為結晶性。藉由真空過濾分離所得白色固體並在真空及空氣流下於適當位置乾燥10分鐘。
X 射線粉末繞射
在於35 kV及50 mA下操作之配備有CuKa源(λ = 1.54060 Å)及Vantec檢測器之Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射計上獲得結晶固體之X射線繞射(XRD)圖案。在4°與40° 2θ之間掃描試樣，其中步長為0.009° 2θ且掃描速率為0.5秒/步，且使用0.6 mm發散狹縫、5.28固定防散射狹縫及9.5 mm檢測器狹縫。將乾燥粉末堆積於石英試樣架上並使用載玻片獲得光滑表面。在環境溫度及相對濕度下收集晶體形式繞射圖案。晶體學領域中已眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，繞射峰之相對強度可由於由諸如晶體形態及習性等因素產生之較佳定向而變化。在存在較佳定向之影響之情形下，峰強度會改變，但多晶型物之特徵峰位置不變。另外，晶體學領域中亦眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，峰角位置可略有變化。舉例而言，峰位置可由於分析試樣時之溫度或濕度之變化、試樣位移或存在或不存在內標而發生移位。在此情形下，0.2 2θ之峰位置變化性將考慮到該等潛在變化，此並不妨礙指定晶體形式之明確鑑別。晶體形式之證實可基於有區別之峰(通常為更突出之峰，以° 2θ為單位)之任一獨特組合來實施。(35號美國藥典，30號國家藥品集，第＜941＞章，第427-432頁，2012)。於環境溫度及相對濕度下收集之晶體形式繞射圖案係根據在8.85及26.77度2θ處具有峰之NIST標準參考材料675 (mica)來調節。
實例4a共晶體之所製備試樣之特徵在於其X射線繞射圖案(使用CuKa放射)具有如下表11中所闡述之繞射峰(2θ值)，且特定而言具有7.0峰以及一或多個選自由以下組成之群之峰：18.8峰、16.1峰及19.3峰；其中繞射角公差為0.2°。
表11：實例4a之X射線粉末繞射峰
2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]乙酮之合成 。
將1-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)乙酮(0.58 g, 1.04 mmol)溶於THF (5.3 mL)中。添加乙酸(16 mL, 279 mmol)及水(5.3 mL)。在50℃下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中並使用飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用丙酮:己烷(0-30%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(0.34 g, 0.76 mmol)。MS (m/z): 446.0 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由實例8之方法來製備。
2-(2-氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]乙酮之合成。
將2-(2-氯苯基)乙酸(96.8 mg, 0.56 mmol)及六氟磷酸O -(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ’,N ’-四甲基脲鎓(200 mg, 0.52 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中。添加二異丙基乙基胺(183 µL, 1.05 mmol)。在環境溫度下靜置20 min。將此反應混合物添加至存於二氯甲烷(0.4 mL)中之4-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇(92 mg, 0.35 mol)之溶液中。使用二氯甲烷(1 mL)沖洗並在環境溫度下攪拌3.5小時。使用水稀釋反應混合物並攪拌。使用二氯甲烷萃取並藉由硫酸鈉乾燥萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到殘餘物。藉由矽膠層析(使用10% (存於甲醇中之2 N氨):二氯甲烷洗脫)純化殘餘物以得到白色發泡體形式之標題化合物(78 mg, 0.19 mmol)。MS (m/z): 416.2 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由實例10之方法來製備。
3-氯-2-[2-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-側氧基-乙基]苯甲腈之合成。
在小瓶中，將存於乙腈(0.3 mL)中之2-(2-氯-6-氰基-苯基)乙酸(75.4 mg, 0.37 mmol)製成漿液。添加三乙胺(114 µL, 0.82 mmol)並攪拌直至固體溶解為止。添加四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ’,N ’-四甲基脲鎓(165 mg, 0.51 mmol)並在環境溫度下攪拌10 min。在單獨燒瓶中，將存於乙腈(0.3 mL)中之4-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇鹽酸鹽(102 mg, 0.34 mol)製成漿液。添加三乙胺(227 µL, 1.63 mmol)且形成沈澱物。在環境溫度下攪拌10 min。將2-(2-氯-6-氰基-苯基)乙酸、乙腈、三乙胺及四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ’,N ’-四甲基脲鎓反應混合物自小瓶轉移至含有4-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]-2-甲基-丁烷-2-醇鹽酸鹽、乙腈及三乙胺反應混合物之燒瓶中。使用乙腈(0.9 mL)沖洗並將均質反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。使用水稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取。使用水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌乙酸乙酯萃取物。藉由硫酸鈉乾燥萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用乙酸乙酯:己烷(0-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到殘餘物。藉由反相層析在C18改質二氧化矽上純化以得到綠色油狀物形式之標題化合物(34 mg, 0.08 mmol): (m/z): 441.2 (M+1)。
製備 46
2-(2-氯-6-甲基-苯基)乙酸之合成。
向100 mL螺帽小瓶中添加2-(2-氯-6-甲基-苯基)乙腈(8.0g, 48.30 mmol)及3 N氫氧化鈉水溶液(80 mL, 240.00 mmol)。將混合物在110℃下加熱18 hr。將混合物冷卻至10℃並使用濃鹽酸(15 mL)酸化至pH 1。使用乙酸乙酯萃取混合物。分離並藉由硫酸鈉乾燥有機相。過濾，並濃縮至乾燥。自二乙醚實施結晶以得到灰白色固體形式之標題化合物(7.20 g, 39.00 mmol): MS (m/z): 184.8 (M+1)。
製備 47
2-(2-氯-5-異丙基-苯基)乙酸第三丁基酯之合成。
向圓底燒瓶中添加雙(二亞苄基丙酮)鈀(49.2 mg, 85.6 µmol)並使用隔片密封。使用氮沖洗。經由注射器添加三-第三丁基膦(85.6 µL, 85.6 µmol, 1 M，存於甲苯中)及雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(12.8 mL, 11.56 mmol, 0.9 M，存於甲基環己烷中)。經由注射器添加2-溴-1-氯-4-異丙基-苯(1.0 g, 4.28 mmol)及乙酸第三丁基酯(865.2 µL, 6.42 mmol)。經由注射器添加甲苯(10.7 mL)且反應混合物變得具有熱觸感。置於環境溫度水浴中並攪拌3小時。在週末期間，將反應混合物儲存於冷凍器中。將反應混合物升溫至環境溫度。使用二乙醚稀釋反應混合物並添加飽和氯化銨溶液。分離各層並使用飽和氯化鈉溶液洗滌二乙醚層。藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用丙酮:己烷(0-2%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(1.04 g)。藉由矽膠層析(使用二氯甲烷:己烷(0-20%梯度)洗脫)再次純化以得到標題化合物(490 mg, 1.82 mmol)。MS (m/z): 213.0 (M-tBu+1)。
下列化合物基本上係藉由製備47之方法來製備。
2-(2-氯-5-異丙基-苯基)乙酸之合成。
將2-(2-氯-5-異丙基-苯基)乙酸第三丁基酯(483 mg, 1.80 mmol)溶於二氯甲烷(5.1 mL)中。緩慢添加三氟乙酸(1.09 mL, 14.4 mmol)並將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。在減壓下濃縮以得到標題化合物(380 mg, 1.79 mmol)。MS (m/z): 229.8 (M+18)。
下列化合物基本上係藉由製備49之方法來製備。
2-(3-異丙氧基苯基)乙酸異丙基酯之合成。
將2-(3-羥基苯基)乙酸(5.04 g, 32.8 mmol)溶於二甲基甲醯胺(49.9 mL)中。添加碳酸鉀(15.1 g, 108.2 mmol)及2-碘丙烷(15.1 mL, 150.8 mmol)。將反應混合物加熱至80℃保持6小時。在環境溫度下攪拌64小時。將反應混合物加熱至95℃保持6小時。
添加額外碳酸鉀(9.2 g, 65.6 mmol)及2-碘丙烷(15.1 mL, 150.8 mmol)並將反應混合物加熱至90℃過夜。將反應混合物之溫度升至150℃並加熱過夜。冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮。使用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各層並使用乙酸乙酯萃取水層。合併乙酸乙酯萃取物並使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用丙酮:己烷(0-20%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(4.79 g, 20.27 mmol)。MS (m/z): 237.0 (M+H), 254.0 (M+18)。
下列化合物基本上係藉由製備51之方法來製備。
2-(3-異丙氧基苯基)乙酸之合成。
將2-(3-異丙氧基苯基)乙酸異丙基酯(4.2 g, 17.8 mmol)溶於四氫呋喃(35.6 mL)中。添加水(35.6 mL)及氫氧化鋰(6.05 g, 248.8 mmol)。將反應混合物加熱至66℃過夜。在減壓下濃縮以去除四氫呋喃。使用水稀釋反應混合物並使用二乙醚洗滌。使用5 N HCl將水層酸化至pH 1。使用二乙醚萃取水層。使用水及鹽水洗滌二乙醚萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(3.37 g, 17.35 mmol)。MS (m/z): 195.0 (M+1), 212.0 (M+18)。
下列化合物基本上係藉由製備53之方法來製備。
2-(2-氯-5-異丙氧基-苯基)乙酸之合成。
將2-(3-異丙氧基苯基)乙酸(3.24 g, 16.6 mmol)溶於二甲基甲醯胺(11.1 mL)中。在冰浴中冷卻並添加存於二甲基甲醯胺(12.2 mL)中之N-氯琥珀醯亞胺(2.44 g, 18.3 mmol)之溶液。攪拌過夜，從而使得反應液達到環境溫度。使用二乙醚稀釋反應混合物。使用水洗滌。使用二乙醚萃取水洗滌液。合併二乙醚萃取物並使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用丙酮:己烷(0-25%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(3.08 g, 13.47 mmol)。MS (m/z): 245.8 (M+18)。
下列化合物基本上係藉由製備55之方法來製備。
甲基2-(2-氯-6-氰基-苯基)乙酸之合成。
在-78℃下，將存於四氫呋喃中之二異丙基醯胺鋰之2 M溶液(62.6 mL, 461.8 mmol)添加至四氫呋喃(1 L)中。緩慢添加1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(19.94 mL, 164.91 mmol)，隨後逐滴添加3-氯-2-甲基-苯甲腈(20 g , 131.93 mmol)。將混合物維持於-78℃下且攪拌5 min。使用二氧化碳(1 L；25.65莫耳)將反應器皿吹掃15 min。添加水(100mL)並攪拌2 hr。添加10 M氫氧化鈉水溶液以將水相之pH增加至＞12。分離水層並使用二乙醚洗滌。使用濃鹽酸將水層酸化至pH-1並使用乙酸乙酯萃取。分離有機相並藉由硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮至乾燥以得到灰白色固體形式之標題化合物(16.0 g；81.80 mmol)。MS (m/z): 195.9 (M+1)。
製備 58
(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲酸甲酯之合成。
在含有磁力攪拌棒之玻璃壓力器皿中，將(1S,3R)-5-溴-3-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(30 g, 81.0 mmol)、乙酸鈀(1.8 g, 8.1 mmol)、雙-(1,3-二苯基膦基)丙烷(6.7 g, 16.2 mmol)及碳酸鈉(34.3 g, 324.0 mmol)懸浮於二甲基亞碸(360 mL)及甲醇(180 mL)之混合物中。向器皿中裝填一氧化碳(410 kPa)並在攪拌下升溫至100℃。將溫度維持於100℃下19小時。將混合物冷卻至環境溫度。過濾所得懸浮液並使用甲基第三丁基醚(1000 mL)稀釋濾液。使用鹽水(3 × 500 mL)洗滌溶液。藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到暗橙色油狀物形式之標題化合物(26.7 g, 76.4 mmol): MS (m/z): 350.0 (M+1)。
製備 59
(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-[2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)乙醯基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-甲酸甲酯之合成。
將三乙胺(0.36 mL, 2.57 mmol)添加至存於二甲基甲醯胺(6.4 mL)中之(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲酸甲酯(500 mg, 1.29 mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(1.02 g, 1.93 mmol)及2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)乙酸(356 mg, 1.54 mmol)之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌16 h。添加飽和氯化銨水溶液(60 mL)。使用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層。藉由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化以得到非晶型黃色固體形式之標題化合物(703 mg, 1.15 mmol): MS (m/z): 550.0 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由製備59之方法來製備。
2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]乙酮之合成。
將存於四氫呋喃(1.92 mL, 1.15 mmol)中之氯化鑭(III)雙(氯化鋰)複合物之0.6 M溶液添加至存於四氫呋喃(5 mL)中之(1S,3R)-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-[2-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)乙醯基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-甲酸甲酯(703 mg, 1.15 mmol)之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌40分鐘。逐滴添加存於二乙醚中之甲基溴化鎂之3 M溶液(3.50當量；4.03 mmol；1.34 mL；1.39 g)。將反應混合物攪拌1.5 h。使用鹽水(25 mL)驟冷。在氣體逸出停止之後，使用乙酸乙酯(3 × 25mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層。藉由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物再溶於四氫呋喃(10 mL)中並添加三水合四丁基氟化銨(492 mg，1.73莫耳)。在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮。經由短急驟二氧化矽墊(15g)使用乙酸乙酯(50mL)洗滌殘餘物。在減壓下濃縮。藉由反相層析在C18改質二氧化矽上純化以得到白色固體形式之標題化合物(349 mg, 0.76 mmol): (m/z): 436.0 (M+1)。
下列化合物基本上係藉由實例13之方法來製備。
Claims (16)
- 一種下式之化合物， 其中 n為0、1或2； R1 係鹵素； R2 係鹵素、H、CN、C1 - C3烷氧基或C1 - C3烷基；且 R3 係H、鹵素、C1 - C3烷氧基或C1 - C3烷基。
- 如請求項1之化合物，其具有下式： 其中 n為0、1或2； R1 係鹵素； R2 係鹵素、H、CN、C1 - C3烷氧基或C1 - C3烷基；且 R3 係H、鹵素、C1 - C3烷氧基或C1 - C3烷基。
- 如請求項1或2之化合物，其中： n為0、1或2； R1 係鹵素； R2 係鹵素；且 R3 係氫或C1 - C3烷氧基。
- 如請求項1或2之化合物，其中： n為0、1或2； R1 係Cl、F或Br； R2 係Cl、OCH3 、H、F、CN或CH3 ；且 R3 係OCH3 、H、CH2 CH3 、Cl、OCH(CH3 )2 、OCH2 CH3 、F、CH(CH3 )2 或CH3 。
- 2或3中任一項之化合物，其中： n為0或2； R1 係Cl； R2 係Cl或F；且 R3 係H或OCH3 。
- 如請求項1之化合物，其係2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮。
- 一種組合物，其包括2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸。
- 一種如請求項7之組合物之共結晶形式。
- 如請求項8之組合物之共結晶形式，其中使用CuKα放射之X射線粉末繞射圖案在18.2° 2θ繞射角處具有繞射峰且具有一或多個選自由以下組成之群之峰：16.0°、25.4°及7.0°；其中該等繞射角之公差為0.2°。
- 一種醫藥組合物，其包括2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]乙酮及4-羥基苯甲酸以及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至6中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 一種治療帕金森氏病(Parkinson’s disease)之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之如請求項1至6中任一項之化合物。
- 一種治療精神分裂症之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之如請求項1至6中任一項之化合物。
- 如請求項1至6中任一項之化合物，其用於療法中。
- 如請求項1至6中任一項之化合物，其用於治療帕金森氏病。
- 如請求項1至6中任一項之化合物，其用於治療精神分裂症。
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