CN104640853A - 作为β-淀粉样蛋白抑制剂的吲哚-酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物以及其药用盐和酯，其中Z、R1、R2和R3如本文中所述。本发明还涉及式(I)的化合物的制备，包含它们的药物组合物及它们作为用于治疗阿尔茨海默病的药物的用途。

Description

作为β-淀粉样蛋白抑制剂的吲哚-酰胺化合物
本发明提供作为β-淀粉样蛋白的调节剂的化合物，它们制备，包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途。
特别地，本发明涉及式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3和Z如本文中所述，及其药用盐和酯。
已经发现，如本文中所述的式(I)的化合物是β淀粉样蛋白(amyloid beta)的调节剂，并因此，它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，以及其他疾病如脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)、遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis)-荷兰型(Dutch-type)(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆(multi-infarct dementia)、拳击手痴呆(dementia pugilistica)和唐氏综合征(Down syndrome)。
阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。
通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域从而产生APP的C端片段，该片段包含TM和胞质结构域(CTFβ)。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶具有蛋白水解活性，其由若干蛋白组成，其准确的组成还不完全知道。然而，早老蛋白是该活性的必要成分并且可以代表新的一组非典型天冬氨酰蛋白酶，其在它们的底物的TM内剪切并且其自身是多处发生的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要成分可以是呆蛋白和aph1和pen-2基因的产物。证实的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性并且还可以剪切与APP和Notch不相关的其他膜蛋白。
γ-分泌酶活性是Aβ肽的产生所必需的。这已经通过遗传方式，即，早老蛋白基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。因为根据AD的淀粉样蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因，所以认为γ-分泌酶的具有选择性且有效的抑制剂将有助于预防和治疗AD。
治疗的备选方式是调节γ-分泌酶活性，其导致Aβ42产生的选择性减少。这将导致较短的Aβ同种型如Aβ38、Aβ37等的增加，较短的Aβ同种型具有减弱的聚集和形成斑块的能力，并且神经毒性较低。在调节γ-分泌酶活性方面显示此作用的化合物包括某些非甾族抗炎药(NSAIDs)和相关的类似物(Weggen等，Nature(自然)，414(2001)212-16)。
因此，本发明的化合物将用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。
目前关于γ-分泌酶调节的知识描述于例如以下出版物：
οMorihara等，J.Neurochem.(神经化学杂志)，83(2002)1009-12
οJantzen等，J.Neuroscience(神经科学杂志)，22(2002)226-54
οTakahashi等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，278(2003)18644-70
οBeher等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)279(2004)43419-26
οLleo等，Nature Med.(自然医学)10(2004)1065-6
οKukar等，Nature Med.(自然医学)11(2005)545-50
οPerretto等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)48(2005)5705-20
οClarke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)281(2006)31279-89
οStock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机医药化学通讯)16(2006)2219-2223
οNarlawar等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)49(2006)7588-91。
发明详述
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的技术领域中的普通技术人员所通常理解的相同的含义。虽然与本文中描述的那些类似或等效的方法和材料可以用于本发明的实施或测试，以下描述合适的方法和材料。
除非另外指出，本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。
除非另外指出，出现在本文中的结构中的碳、氧、硫或氮原子上的任何开放价指示氢的存在。
不管所指的术语单独出现还是组合地出现，本文中所述的定义都适用。预期，本文中所述的定义可以被附加以形成化学相关的组合，如例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。组合中的最后一个成员是与分子的剩余部分结合的基团。组合中的其他成员以相对于字面顺序的逆序连接至结合基团，例如组合芳基烷基杂环烷基是指杂环烷基，所述杂环烷基被烷基取代，所述烷基被芳基取代。
当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到可能的取代的最高数目的范围，即一个氢被取代基取代至所有氢被取代基取代。
术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可能发生但不需要发生，并且该描述包括事件或情形发生的情况和事件或情形不发生的情况。
术语“取代的”是指指定的基团带有一个或多个取代基。当任何基团可以带有多个取代基并且提供多种可能的取代基时，取代基被独立选择并且不需要是相同的。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指指定的基团是未取代的或被独立地选自可能的取代基的组的一个或多个取代基取代。当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到可能的取代的最高数目的范围，即一个氢被取代基取代至所有氢被取代基取代。
术语“本发明的化合物”和“本发明化合物”是指本文中所公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如，药用盐)。
当本发明的化合物是固体时，为本领域技术人员所理解的是，这些化合物及其溶剂合物和盐可以不同的固体形式存在，特别是不同的晶体形式存存在，所有这些形式意在在本发明的范围和指定的式内。
术语“药用酯”是指本发明的化合物的衍生物，其中羧基已经被转化为酯，其中羧基是指-C(O)O-。甲基酯、乙基酯、甲氧基甲基酯、甲硫基甲基酯和新戊酰基氧基甲基酯是此种合适的酯的实例。术语“药用酯”还包括这样的本发明的化合物的衍生物，其中羟基已被用无机或有机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸或对甲苯磺酸转化为相应的酯，并且其对活体是无毒性的。
术语“药用盐”是指盐，所述盐不是在生物学上或在其他方面不合需要的。药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“药用酸加成盐”是指利用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸和选自脂肪族类、脂环族类、芳族类、芳代脂肪族类、杂环类、羧酸类和磺酸类有机酸中的有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天门冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯基乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸形成的那些药用盐。
术语“药用碱加成盐”是指利用有机或无机碱形成的那些药用盐。可用的无机碱的实例包括钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐。来源于药用有机无毒性碱的盐包括以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺(trimethylamine)、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺(trimethamine)、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、hydrabamine、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪(piperizine)、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。
本文中使用的立体化学定义和惯例总体上遵循S.P.Parker编辑，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(McGraw-Hill化学术语字典)(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)”，JohnWiley&Sons，Inc.，New York，1994。在描述旋光性化合物时，前缀D和L或R和S用于指示分子关于其手性中心的绝对构型。与考虑中的手性中心相连的取代基根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则(Cahn等Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata 511)排列。前缀D和L或(+)和(-)用于指示化合物的面偏振光的旋转符号，(-)或L指示化合物是左旋的。具有(+)或D的前缀的化合物是右旋的。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换地使用并且指示氟，氯、溴或碘。卤素的特别实例是氟和氯。
术语“烷基”是指1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的特别实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
术语“烯基”是指具有至少一个双键的2至7个碳原子的单价的直链或支链烃基。在特别的实施方案中，烯基具有2至4个碳原子，具有至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基和正丁烯基。烯基的特别实例为丙烯基和丁烯基。
术语“炔基”是指包含一个、两个或三个三键的2至7个碳原子的单价的直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，炔基具有2至4个碳原子，包含一个或两个三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、异丙炔基和正丁炔基。
术语“烷氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别实例是甲氧基。
术语“卤代烷基”是指烷基，其中所述烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子取代，尤其是氟原子取代。卤代烷基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。术语“全卤代烷基”是指烷基，其中所述烷基的所有氢原子已经被相同或不同的卤素原子取代。卤代烷基的特别实例是三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”是指烷氧基，其中所述烷氧基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子取代，尤其是氟原子取代。卤代烷氧基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如3，3，3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。术语“全卤代烷氧基”是指烷氧基，其中所述烷氧基的所有氢原子已经被相同或不同的卤素原子取代。
术语“氰基烷基”是指烷基，其中所述烷基的氢原子中的至少一个已经被氰基取代。氰基烷基的实例包括氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、氰基-异丙基、氰基-异丁基、氰基-仲丁基、氰基-叔丁基、氰基戊基或氰基己基。氰基烷基的特别实例是氰基甲基。
术语“羟基烷基”是指烷基，其中所述烷基的氢原子中的至少一个已经被羟基取代。羟基烷基的实例包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基或2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。羟基烷基的特别实例是羟基乙基。
术语“环烷基”是指具有3至10个环碳原子的单价饱和的单环或二环烃基。在特别的实施方案中，环烷基是指3至8个环碳原子的单价饱和的单环烃基。二环是指由共有一个或多个碳原子的两个饱和的碳环组成。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例有二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。环烷基的特别实例是环丙基。
术语“杂环烷基”是指3至9个环原子的单价的饱和的或部分不饱和的单环或双环体系，所述3至9个环原子包含1、2或3个选自N、O和S中的环杂原子，剩余的环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的单价的饱和的单环体系，所述4至7个环原子包含1、2或3个选自N、O和S中的环杂原子，剩余的环原子是碳。单环饱和的杂环烷基的实例有氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和的杂环烷基的实例有8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例有二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的特别实例有吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基和二氢吡喃基。杂环烷基的最特别实例有吡咯烷基和哌啶基。
术语“芳族的”是指如在文献中，特别是在IUPAC-Compendium ofChemical Terminology(化学术语纲要)，第2版，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中定义的芳香性的常规含义。
术语“芳基”是指包含6至10个碳环原子的单价的芳族碳环单环或双环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。芳基的特别实例是苯基。
术语“杂芳基”是指5至12个环原子的单价的芳族杂环单环或双环体系，所述5至12个环原子包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹啉基。杂芳基的特别实例有咪唑基和哒嗪基。
术语“噻吩基(thiophenyl)”与“噻吩基(thiofuranyl)”和“噻吩基(thienyl)”含义相同并且是指噻吩取代基。
术语“亚烷基”是指1至7个碳原子的直链饱和二价烃基或3至7个碳原子的二价支链饱和二价烃基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基、亚戊基、亚己基。亚烷基的特别实例是亚乙基，更特别地：CH(CH3)。
术语“亚烯基”是指具有至少一个双键的2至7个碳原子的直链二价烃链或3至7个碳原子的支链二价烃链。示例亚烯基包括亚乙烯基、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基和亚戊烯基。亚烯基的特别实例是亚乙烯基，更特别地：C(＝CH2)。
术语“氧代(oxo)”是指二价氧原子＝O。
术语“酰基”或“烷基羰基”是指式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷基。
术语“保护基”是指在具有在合成化学中与其常规相关的含义的基团，所述基团选择性地封闭多官能化合物的反应活性位点以使化学反应可以选择性地在另一个未被保护的反应活性位点进行。可以在合适的点除去保护基。示例保护基是氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。
术语“氨基-保护基”是指意在保护氨基的基团并且包括苄基、苄氧基羰基(carbobenzyloxy，CBZ)、Fmoc(9-芴基甲基氧基羰基)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的另外的实例可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)”，第2版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991，第7章；E.Haslam，“Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基)”，J.G.W. McOmie，Ed.，Plenum Press，NewYork，NY，1973，第5章，以及T.W. Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。术语“保护的氨基”是指被氨基-保护基取代的氨基。
术语“去保护”或“去保护的”是指在完成选择性反应后除去保护基的过程。去保护试剂包括酸、碱或氢，特别是碳酸钾或碳酸钠，醇溶液中的氢氧化锂，甲醇中的锌，乙酸，三氟乙酸，钯催化剂，或三溴化硼。
术语“离去基团”是指具有在合成有机化学中与其常规相关的含义的基团，即，在取代反应条件下可替换的原子或基团。离去基团的实例包括卤素、链烷-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基、乙烷磺酰基氧基、硫代甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦基氧基、任选取代的苄氧基、异丙基氧基和酰基氧基。
术语“卤化剂”是指将卤素原子结合到分子中以取代氢原子的试剂。特别的卤化剂是“氯化剂”，其是指将氯原子结合到分子中以取代氢原子的试剂。氯化剂的一个实例是N-氯琥珀酰亚胺(NCS)。
术语“药物组合物”(或“组合物”)是指要被给药至有此需要的哺乳动物如人的混合物或溶液，所述混合物或溶液包含治疗有效量的活性药物成分以及药用赋形剂。
术语“药用”是指物质的一种属性，其可用于制备药物组合物，所述药物组合物一般是安全、无毒且不是在生物学上或在其他方面不合需要的，并且可用于兽医以及人药物用途。
术语“药用赋形剂”和“治疗惰性赋形剂”可以互换地使用并且是指药物组合物中不具有治疗活性并且对给药的受试者无毒性的任何药用成分，如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填料、溶剂、缓冲剂、张性剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
术语“调节剂”是指与靶受体或酶相互作用由此影响其活性的分子。相互作用包括例如激动、拮抗或逆激动活性。
术语“抑制剂”是指化合物，其与特定配体竞争结合至特定受体或酶、降低或防止特定配体与特定受体或酶的结合，和/或降低或防止特定蛋白、例如受体或酶的活性。
术语“受试者”是指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括人、非人灵长类动物如黑猩猩和其他猿类和猴物种、农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪、家庭动物如兔、狗和猫、实验室动物，包括啮齿类动物如大鼠、小鼠和豚鼠。在某些实施方案中，哺乳动物是人。术语受试者不指示特定年龄和性别。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)是指在体外获得生物学过程的50％抑制所需的特定化合物或分子的浓度。IC50值可以对数转化为pIC50值(-logIC50)，其中值越高指示效力指数上越大。IC50值不是一个绝对值，而是取决于实验条件例如所用的浓度。IC50值可以使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转化为绝对抑制常数(Ki)。
术语“半最大有效浓度”(EC50)是指在体内或体外获得特定效应的最大值的50％所需的特定化合物或分子的血浆浓度。
术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或分子的这样的量，当给药于受试者时，所述量的本发明的化合物或分子(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减小、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延缓本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。治疗有效量将取决于化合物、治疗的疾病状态、治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康、给药途径和形式、参与的医疗或兽医医生的判断以及其他因素而变化。
疾病状态的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或减轻疾病状态，即，使得疾病状态或其临床症状临时的或永久性的退化。
疾病状态的术语“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指使得疾病状态的临床症状在可能暴露于疾病状态或倾向于疾病状态但是还未经受或显示疾病状态的症状的受试者中不发展。
具体地，本发明涉及式(I)的化合物，
其中
Z是键、亚烷基或亚烯基，其中亚烷基和亚烯基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基和烷氧基的名单；
R1是芳基或杂芳基，其中各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基和卤代烷氧基的名单；
R2是氢、烷基、卤代烷基、氰基烷基或羟基烷基；
R3是饱和的或部分不饱和的杂环烷基，其被一个、两个、三个或四个R4取代；
R4是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氧代、-C(O)-R5或-S(O)2-R6；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和烷氧基任选地被一个、两个或三个R7取代；
R5是氢、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、羟基或烷氧基；
R6是氢、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、杂芳基或烷基杂芳基；
R7是卤素、卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或-C(O)O-烷基；
及其药用盐和酯。
本发明的特别的实施方案是式(I)的化合物及其药用盐和药用酯。
此外，要理解，本文中所公开的涉及具体残基Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7的每个实施方案可以与本文中所公开的涉及另一个残基Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7的任何其他实施方案组合。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中Z是键、亚烷基或亚烯基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中Z是键、-CH(CH3)-或-C(＝CH2)-。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中Z是键。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，其中各自被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基和烷氧基的名单。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R1是被一个或两个卤素取代的芳基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，其中各自被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基和烷氧基的名单。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R1是被一个氟、氯、甲基、叔丁基、三氟甲基或甲氧基取代的苯基；或R1是被独立地选自氟、氯、氰基和甲基的两个取代基取代的苯基；或R1是被一个氟取代的吡啶基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R1是被一个或两个氟取代的苯基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R1是3-氟苯基或3，5-二氟苯基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R1是其中X是氟并且Y是氢、氟、氯、氰基或甲基，更特别地其中X是氟并且Y是氢或氟。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R1不是二氯-吡啶基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R1不是3，5-二氯-吡啶-4-基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R2是氢或氰基烷基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R2是氢或氰基甲基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R2是氢。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R3是5至7个环原子的饱和的或部分不饱和的单环或双环体系，所述5至7个环原子包含选自N和O的1或2个环杂原子，剩余的环原子是碳，所述单环或双环体系被一个、两个、三个或四个R4取代。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R3是5或6个环原子的饱和的单环体系，所述5或6个环原子包含一个氮环杂原子，剩余的环原子是碳，所述单环体系被一个R4取代。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R3是吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基或二氢吡喃基，其中各自被一个、两个、三个或四个R4取代。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R3是吡咯烷基或哌啶基，其中各自被一个、两个、三个或四个R4取代。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R3是被一个R4取代的吡咯烷基或被一个R4取代的哌啶基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R3是或
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R3不经由氮原子与Z相连。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R3不是哌嗪基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R3不是[1，3]二噻烷基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R3不是2-甲基-[1，3]二噻烷-2-基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R3不是咪唑烷基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R3不是2，5-二氧代-1-咪唑烷基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R4是氢、烷基、烯基、环烷基、杂芳基、氧代、-C(O)-R5或-S(O)2-R5；其中烷基、烯基、环烷基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R7取代。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R4是氢、烷基、-C(O)-R5或-S(O)2-R6；其中烷基任选地被一个R7取代。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R4是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、丁烯基、环丙基、哒嗪基、氧代、-C(O)-R5或-S(O)2-R6；其中甲基、乙基和哒嗪基任选地被一个R7取代。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R4是氢、甲基、氰基甲基、乙基、羟基乙基、异丙基、-C(O)-甲基、-C(O)-异丙基、-C(O)-环丙基、-C(O)-苯基、-S(O)2-甲基、-S(O)2-异丙基、-S(O)2-环丙基或-S(O)2-苯基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R5是烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基或烷氧基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R5是烷基、环烷基或芳基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R5是甲基、乙基、异丙基、甲氧基甲基、环丙基、苯基、甲氧基、异丙氧基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R5是甲基、异丙基、环丙基或苯基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R6是烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、杂芳基或烷基杂芳基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R6是烷基、环烷基或芳基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R6是甲基、异丙基、环丙基、苯基、氟-苯基或甲基-咪唑基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R6是甲基、异丙基、环丙基或苯基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R7是卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或-C(O)O-烷基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R7是卤代烷基、氰基或羟基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R7是三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、环丙基、四氢呋喃基、苯基或-C(O)O-甲基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R7是三氟甲基、氰基或羟基。
本发明的式(I)的特别化合物是选自由以下各项组成的组中的那些：
5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-吡咯烷-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丁酰基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-苄基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(3-异丙基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
5-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺；
N-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丙基哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(6-氟-吡啶-3-基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸间甲苯基酰胺；
N-(3-氟-5-甲基苯基)-5-(1-异丙基哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-[1-烯丙基-哌啶-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-[1-丙基-哌啶-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
4-[2-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-甲酸甲酯；
5-[1-乙基-哌啶-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
{4-[2-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-基}-乙酸甲酯；
5-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丁酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苯磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-环丙烷羰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苯甲酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
{3-[2-(3，5-二氟-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-基}-乙酸甲酯；
5-哌啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-乙基哌啶-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-环丙基哌啶-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(5-氟-吡啶-3-基)-酰胺；
N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
3-(2-(5-氟吡啶-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯；
5-(1-(丁-3-烯基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-氰基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(5-氟-吡啶-3-基)-酰胺；
1-氰基甲基-5-(1-氰基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(5-氟-吡啶-3-基)-酰胺；
N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(5，6-二氢-4H-吡喃-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
5-(四氢-吡喃-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-(1-苄基吡咯烷-3-基)乙烯基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)乙基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)乙基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[(S)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((R)-1-异丁酰基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((S)-1-异丁酰基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((S)-1-异丁酰基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
(R)-5-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(S)-5-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-((R)-1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-((S)-1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-((R)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((S)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
(R)-N-(3-氟苯基)-5-(1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(S)-N-(3-氟苯基)-5-(1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(R)-5-(1-环丙基哌啶-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(S)-5-(1-环丙基哌啶-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-((R)-1-((S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-((R)-1-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-((S)-1-((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)乙基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
及其药用盐和酯。
本发明的式(I)的特别化合物是选自由以下各项组成的组中的那些：
5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-吡咯烷-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丁酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苯磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-环丙烷羰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苯甲酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-哌啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
(S)-5-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-((R)-1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-((R)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
(R)-N-(3-氟苯基)-5-(1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
及其药用盐和酯。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(Ia)的化合物
其中R4如本文中所述并且Y是氢或氟。
本发明的式(Ia)的特别化合物是选自由以下各项组成的组中的那些：
5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(R)-5-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(S)-5-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-吡咯烷-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[(S)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
及其药用盐和酯。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(Ib)的化合物
其中R4如本文中所述并且Y是氢或氟。
本发明的式(Ib)的特别化合物是选自由以下各项组成的组中的那些：
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-((R)-1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-((S)-1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丁酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苯磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-环丙烷羰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苯甲酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
{3-[2-(3，5-二氟-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-基}-乙酸甲酯；
5-哌啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((R)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((S)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
及其药用盐和酯。
本发明还涉及一种用于制备如上所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(II)的化合物与式R1NH2的化合物的反应
或
b)式(III)的化合物与式R1NCO的化合物的反应
或
c)式(IV)的化合物与或的反应
其中Z、R1、R2、R3和R4如以上所定义，R8是氢或烷基，R9是如以上所定义的R2或是选自4-甲氧基苄基溴的保护基，并且Tf是三氟甲磺酰基。
特别地，式(I)的化合物可以遵循根据方案1至7中任一项的标准方法制备。
方案1
本发明的式(I)的化合物及其药用盐可以通过以下方法制备：在惰性溶剂如二烷中在三甲基铝存在下在室温或在升高的温度将通式1的2-吲哚甲酸酯与苯胺衍生物缩合(见方案1)。备选地，式(I)的化合物可以制备自吲哚2，通过利用碱如正丁基锂在低温在惰性气体下在惰性溶剂如THF中进行去质子化，并且利用二氧化碳进行中间物保护。吲哚的2-位利用叔丁基锂的第二去质子化以及与异氰酸酯衍生物的反应产生式(I)的化合物。式(I)的化合物可以制备自2-吲哚甲酸4，通过将酸转化为酰氯(例如利用亚硫酰氯或草酰氯在THF中在DMF存在下)或通过利用偶联剂(如HBTU、HATU、EDC等)在惰性溶剂中在环境或更高的反应温度进行活化。吲哚2-甲酸衍生物4可以制备自吲哚2甲酸酯酯1，通过皂化，或通过利用正丁基锂对吲哚衍生物2进行去质子化，利用二氧化碳进行猝灭和利用叔丁基锂进行去质子化以及与二氧化碳反应，或者可以制备自苯胺衍生物3，通过碘化(例如利用碘或其他碘源如NIS在惰性溶剂或酸(如TFA)中，在催化剂(如硫酸银)存在下)和随后的中间体2-碘-苯胺衍生物与丙酮酸在DABCO和碱存在下的钯催化反应，或者可以制备自2-硝基-甲苯衍生物5，通过碱催化的与草酸二乙酯的缩合，硝基的还原和酯的皂化。
方案2
在吲哚的5-位引入吡咯烷环可以通过以下方法实现：5-吲哚硼酸或5-吲哚硼酸酯与α，β-不饱和酰胺(例如苄基马来酰亚胺)在环境温度至更高温度在惰性溶剂如二烷中的铑催化加成，产生吲哚衍生物2a或最终的化合物(I’)(见方案2)。硼酸酯衍生物可以制备自5-溴-吲哚衍生物，通过利用双(频哪醇合)二硼的钯催化硼化。酰亚胺2a至吡咯烷衍生物2b的还原可以利用还原剂如氢化铝锂在惰性溶剂如THF中在环境温度至更高温度实现。
方案3
5-哌啶基吲哚类的合成可以如在方案3中所述的那样实现。5-溴-吲哚2-甲酸酯可以通过与3-或4-甲锡烷基吡啶衍生物或3-或4-硼酸吡啶衍生物的钯催化偶联而被转化为吡啶衍生物。备选地，5-硼吲哚酯与3-或4-碘吡啶在钯催化下的反应产生相同的产物。吡啶与烷基卤化物或磺酸烷基酯在惰性溶剂如DMF中在碱如碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺存在下在环境温度的N-烷基化产生吡啶盐。这些可以被氢化，利用氢在PtO2存在下或利用硼氢化钠并且随后利用氢在氢氧化钯存在下进行氢化。如果烷基取代基是苄基衍生物，则该基团可以被切除，通过利用氢气在溶剂如乙醇中在酸和炭载钯存在下的氢化，或者通过利用氯甲酸酯的去烷基化。所得的胺可以进一步被衍生化，通过利用磺酰氯、酰氯、羧酸或甲酸酯的酰化，通过利用烷基卤化物或硫酸烷基酯的烷基化，或通过利用醛、酮或缩酮的还原胺化。
方案4
如果需要，吲哚的1-位可以用保护基PG烷基化，例如利用4-甲氧基苄基溴在惰性溶剂如DMF中在碱如碳酸钾存在下烷基化。硼酸酯衍生物可以与烯醇-三氟甲磺酸酯在钯催化下偶联得到5-哌啶基衍生物，所述烯醇-三氟甲磺酸酯可以利用LDA和苯基三氟甲烷磺酰亚胺制备自相应的酮。例如利用TFA在茴香醚存在下的去保护提供游离的吲哚衍生物(方案4。
方案5
5-硼酸吲哚衍生物与乙烯基卤化物的偶联可以在不进行保护的情况下在钯催化下实现。随后的双键的还原产生5-烷基衍生物(方案5)。
方案6
5-溴-吲哚2-甲酸酯与乙烯基酰胺的钯催化Heck反应产生苯乙烯衍生物。取决于乙烯基酰胺的性质，形成位置异构体中的一种或另一种或混合物(方案6)。乙烯基酰胺可以在钯(II)催化剂如双-三氟乙酰-(4，7-二苯基-1，10-菲咯啉)钯(II)存在下制备自酰胺和丁基乙烯基醚(类似于Org.Lett.，Vol 6，No.11，2004)。
方案7
吲哚2-甲酸酯与酰氯在三氯化铝存在下在惰性溶剂如二氯乙烷中的傅氏(Friedel Craft)酰化产生5-酰基-吲哚2-甲酸酯衍生物。这些可以通过还原胺化转变为胺，经由Wittig反应转变为苯乙烯衍生物，或者经由酮的还原转变为醇。苯乙烯衍生物的氢化产生5-烷基-吲哚2-甲酸酯(方案7)。
方案8
在4-位衍生化的硝基甲苯衍生物可以容易地例如通过以下方法制备：4-氟硝基甲苯与胺在碱如碳酸钾存在下在惰性溶剂如DMSO中在升高的温度进行亲核取代(方案8)。
就它们制备未被描述于实施例中来说，式(I)的化合物以及所有中间产物可以根据类似方法或根据上述方法制备。起始物料是市售的，本领域中已知的或可以通过本领域中已知的方法或与其类似的方法制备。
本发明还涉及在由如上所述的方法制备的如以上所定义的式(I)的化合物。
另一个实施方案提供药物组合物或药物，所述药物组合物或药物包含本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或药用赋形剂，并且提供使用本发明的化合物来制备此种组合物和药物的方法。
组合物以符合良好医学实践(good medical practic)的方式配制、计量和给药。关于这点要考虑的因素包括治疗的具体疾病，治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病因，药剂递送的位点，给药方法，给药时间安排，以及开业医生已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括经口给药、局部给药(包括含服给药和舌下给药)、直肠给药、阴道给药、透皮给药、肠胃外给药、皮下给药、腹膜内给药、肺内给药、皮内给药、鞘内给药和硬膜外给药和鼻内给药，并且如果局部治疗需要，病变内给药。肠胃外注入包括肌肉内给药、静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药或皮下给药。
本发明的化合物可以任何常规给药形式给药，例如，片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以包含药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、防腐剂、助溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂、抗氧化剂和另外的活性剂。它们也可以包含其他有治疗价值的物质。
典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并且被详细描述于，例如，AnselH.C.等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(Ansel药物剂型和药物递送体系)(2004)Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia；Gennaro A.R.等Remington：The Science and Practiceof Pharmacy(Remmgton：药学科学和实践)(2000)Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia；以及Rowe R.C，Handbook of PharmaceuticalExcipients(药物赋形剂手册)(2005)Pharmaceutical Press，Chicago。所述制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物的优雅呈现(即，本发明的化合物或其药物组合物)或有助于药物产品(即，药剂)的制备。
本发明的化合物可以被给药的剂量可以在宽的范围内变化并且当然将适宜于每个具体情况中的个体需要。通常，在经口给药的情况中，约0.01至1000mg/人的日剂量的通式(I)的化合物应当是适当的，虽然当需要时也可以超过以上的上限。
合适的口服剂型的一个实例是片剂，所述片剂含有约100mg至500mg与以下各项复合的本发明化合物：约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30以及约1至10mg硬脂酸镁。粉料首先混合在一起，然后与PVP的溶液混合。所得的组合物可以被干燥、粒化、与硬脂酸镁混合并且使用常规设备压制成片剂形式。
气溶胶制剂的一个实例可以通过以下方法制备：将例如10至100mg的本发明的化合物溶解在合适的缓冲液中，例如磷酸盐缓冲液中，在需要时加入张性剂，例如盐如氯化钠。所述溶液可以被过滤，例如，使用0.2μm过滤器过滤，以除去杂质和污染物。
如上所述，式(I)的化合物及它们的药用盐和酯具有有价值的药理学性质并已经被发现是β淀粉样蛋白的调节剂。式(I)的化合物及它们的药用盐和酯可用于控制或预防基于Aβ42分泌抑制的疾病。式(I)的化合物及它们的药用盐和酯可用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑中的分泌和沉积相关的疾病。本发明的化合物因此可以单独地或与其他药物组合地用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑中的沉积相关的疾病。这些疾病包括，但不限于阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
本发明的一个特别的实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含如以上所定义的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯以及一种或多种药用赋形剂。
本发明的一个特别的实施方案涉及如以上所定义的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯，其用作治疗活性物质，尤其用作用于治疗或预防与β淀粉样蛋白调节相关的疾病的治疗活性物质，特别地用于治疗或预防阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的治疗活性物质。
本发明的一个特别的实施方案涉及一种用于治疗或预防与β淀粉样蛋白调节相关的疾病的方法，特别地用于治疗或预防阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的方法，所述方法包括向人或动物给药如以上所定义的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯。
本发明的一个特别的实施方案涉及如以上所定义的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯用于治疗或预防与β淀粉样蛋白调节相关的疾病的用途，特别地用于治疗或预防阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的用途。
本发明的一个特别的实施方案涉及如以上所定义的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与β淀粉样蛋白调节相关的疾病，特别地用于治疗或预防阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。此种药物包含如以上所定义的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯。
本发明参考以下实施例将被更充分地理解。然而，它们不应当被视为限制本发明的范围。
实施例1
5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
a)1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-2，5-二酮
在氮气氛下，向N-苄基马来酰亚胺(1.16g，6.21mmol)在二烷(5mL)中的溶液加入三乙胺(866μL，6.21mmol)和羟基(1，5-环-辛二烯)铑(I)二聚体(85mg，0.19mmol)。在40分钟内在45-50℃逐滴加入5-吲哚基硼酸(1.00g，6.21mmol)在二烷(12mL)和水(1.4mL)中的溶液。将溶液在50℃搅拌30分钟。在冷却至室温后，将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释并用1M Na2CO3水溶液(20mL)，水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯混合物(66∶34至30∶70)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为灰白色固体(1.77g，94％)。
MS ISP(m/e)：305.1[(M+H)+]。
b)5-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚
在5分钟内，向1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-2，5-二酮(1.75g，5.75mmol)在四氢呋喃(17mL)中的溶液逐滴加入2M氢化铝锂溶液(11.5mL，23.0mmol)。在加入一些氢化铝锂后，胶质沉淀。在加入全部量的氢化铝锂后，溶液出现。将反应物在回流搅拌1小时。在冷却后，小心地加入水(873μL)，接着加入15％氢氧化钠水溶液(873μL)和水(2.6mL)。将反应物在室温搅拌18小时，用Hyfio过滤并用四氢呋喃洗涤从而获得标题化合物，为浅棕色固体(1.563g，98％)。
MS ISP(m/e)：277.2(100)[(M+H)+]。
c)5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在氩气氛下，在-70℃，在5分钟内，向5-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(1.54g，5.59mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液加入正丁基锂在己烷中的1.6M溶液(3.6mL，5.8mmol)。将溶液在-70℃搅拌30分钟。将反应物排空并且将烧瓶用二氧化碳冲洗。该过程重复五次。移走干冰浴并将溶液搅拌1小时。蒸出溶剂并将残余物溶解在THF(15mL)中。在冷却至-70℃后，在5分钟内逐滴加入叔丁基锂在戊烷中的1.7M溶液(3.4mL，5.8mmol)。在-70℃搅拌1小时后，在5分钟内逐滴加入异氰酸3，5-二氟苯酯(728μL，6.15mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。将溶液在-70℃在氩气氛下搅拌4.5小时。在加入水(2mL)后，用水浴代替干冰浴。将反应物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用1M氢氧化钠水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯的混合物(66∶34至30∶70)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为灰白色固体(1.54g，71％)。
MS ISP(m/e)：432.3(100)[(M+H)+]。
类似于实施例1步骤c，用相应的吲哚或异氰酸酯代替5-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚和异氰酸3，5-二氟苯酯，制备以下实施例(表1)。
表1
实施例4
N-(3-氟苯基)-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
a)5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸
在氩气氛下在-70℃，在25分钟内，向5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(3.64g，18.2mmol)在四氢呋喃(36mL)中的溶液加入正丁基锂在己烷中的1.6M溶液(11.6mL，18.5mmol)。将溶液在-70℃搅拌30分钟。将反应物排空并将烧瓶回充以二氧化碳。该过程重复五次。移走干冰浴并使得溶液升至0℃。将溶液在冰浴搅拌15分钟。小心地将烧瓶排空并回充以氩气达五次以除去全部二氧化碳。在冷却至-70℃后，在25分钟内，逐滴加入叔丁基锂在戊烷中的1.7M溶液(11.0mL，18.7mmol)。在-70℃搅拌1小时后，将烧瓶排空并回充以二氧化碳达五次。将温度升至-62℃。将溶液在-70℃在二氧化碳气氛下搅拌2小时。
在小心地加入水(10mL)后，在18小时期间将干冰浴升至0℃。通过逐滴加入1M盐酸水溶液(50mL)，将反应物设定至pH 5.0。在加入水(100mL)后，将四氢呋喃蒸出。在加入叔丁基甲基醚(10mL)后，将溶液搅拌15分钟。将反应物用乙酸乙酯(250mL)稀释并用水(200mL)和盐水(150mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(250mL)萃取。将水层再次用乙酸乙酯(250mL)洗涤，并且将水蒸出从而获得标题化合物，为白色固体(4.06g，92％)。
MS ISP(m/e)：245.2[(M+H)+]。
b)N-(3-氟苯基)-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在5℃，向5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(200mg，819μmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的溶液加入3-氟苯胺(91mg)和N，N-二异丙基乙胺(317mg，429μL)。在15分钟期间，在氮气氛下，逐滴加入1-丙烷膦酸环酐50％在乙酸乙酯中的溶液(1.3g，1.21mL)。用油浴代替冰浴并将反应物在室温搅拌1小时并在110℃搅拌20小时并且在室温搅拌48小时。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用1M Na2CO3水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(30mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用庚烷/(乙酸乙酯/5％三乙胺)/甲醇的混合物(100∶0∶0至0∶90∶10)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为棕色泡沫(52mg，19％)。
MS ISP(m/e)：338.2(100)[(M+H)+]。
类似于实施例4步骤b)，用相应的甲酸和苯胺代替5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸和3-氟苯胺，制备以下实施例(表2)。
表2
实施例7
5-吡咯烷-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
将5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(270mg，0.626mmol)在甲醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)中的悬浮液回流直至出现清澈溶液。在冷却至室温后，在氩气氛下加入炭载钯10％(27mg)。在氢气氛下将反应物搅拌18小时。将溶剂蒸出。将残余物悬浮在乙酸(1mL)中并将反应物在氢气氛下搅拌3小时。将反应物用Hyflo过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将浓缩的滤液稀释在乙酸乙酯(15mL)中并用Na2CO3水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用乙酸乙酯/(乙酸乙酯/5％三乙胺)/甲醇的混合物(100∶0∶0至0∶80∶20)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为灰白色固体(0.183g，86％)。
MS ISP(m/e)：342.1(100)[(M+H)+]。
实施例8
N-(3-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在氩气氛下，向5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(250mg，605μmol)在甲醇(5mL)中的悬浮液加入甲酸铵(191mg，3.02mmol)和炭载钯(25.5mg，23.9μmol)。将反应物在90℃在氩气氛下搅拌1小时。将反应物用Hyfio过滤并将滤器用甲醇洗涤。将浓缩的滤液通过在硅胶上的柱色谱使用庚烷/(乙酸乙酯/5％三乙胺)/甲醇的混合物(50∶50∶0至0∶85∶15)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为无色油状物(0.196g，28％)。
MS ISP(m/e)：324.2(100)[(M+H)+]。
实施例9
N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃，在2分钟期间，向5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(107mg，244μmol)和N，N-二异丙基乙胺(158mg，213μL)在二氯甲烷(2mL)和四氢呋喃(2mL)中的悬浮液加入氯甲酸1-氯乙酯(140mg，106μL)。在0℃搅拌1小时后，移走冰浴并将溶液在室温搅拌18小时。将溶液在真空中浓缩，残余物溶解在在甲醇(5mL)中并在70℃搅拌1小时。将浓缩的反应物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用1M Na2CO3水溶液(15mL)，水(10mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱碱性硅胶使用庚烷∶乙酸乙酯∶(乙酸乙酯/5％三乙胺)∶甲醇(50∶50∶0∶0至0∶0∶80∶20)作为洗脱液纯化，并将分离的产物通过制备型HPLC纯化，产生白色固体(8mg，9％)。
MS ISP(m/e)：349.3(100)[(M+H)+]。
实施例10
5-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
向N-(3，5-二氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(208mg，0.512mmol)在四氢呋喃(2.5ml)中的混浊液加入N，N-二异丙基乙胺(417μL，2.44mmol)和三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(170mg，0.731mmol)。将反应物在室温搅拌3天。将反应物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用1M碳酸钠水溶液(10mL)，水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用二氯甲烷/甲醇的混合物(100∶0至90∶10)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为浅棕色固体(0.172g，79％)。
MS ISP(m/e)：424.1(100)[(M+H)+]。
类似于实施例10，用相应的烷基化或酰化试剂代替三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯，制备以下实施例(表3)。
表3
实施例17
5-(1-苄基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
a)5-溴-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
以与实施例4步骤b)中所述相同的方式，由5-溴-1H-吲哚-2-甲酸和3-氟苯胺制备标题化合物，其为浅棕色固体(68％)。
HPLC-MS(纯度；保留时间)＝99％；1.73min。
MS ISN(m/e)：332.2(100)[(M-H)-]。
b)5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸 (3-氟-苯基)-酰胺
将5-溴-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(3.1g，9.3mmol)，双(频哪醇合)二硼(3.54g，14.0mmol)，乙酸钾(2.74g，27.9mmol)在二烷(40mL)中的悬浮液排空并回充以氩气达五次。在加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(653mg，930μmol)后，将悬浮液在回流搅拌1小时。反应物变成溶液并用乙酸乙酯(50mL)稀释并用1M Na2CO3水溶液(50mL)，水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。将浓缩的滤液通过急骤色谱使用庚烷/乙酸乙酯(90∶10至50∶50)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为灰白色固体(3.49g，99％)。
MS ISN(m/e)：379.3(100)[(M-H)-]。
c)5-(1-苄基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
以与实施例1步骤a)中所述相同的方式，由1-苄基-1H-吡咯-2，5-二酮和N-(3-氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺制备标题化合物，为浅棕色固体(14％)。
MS ISN(m/e)：440.3(100)[(M-H)-]。
实施例18
5-(3-异丙基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-IH-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺
a)4-(4-氨基-3-碘-苯基)-4-异丙基-吡咯烷-2-酮
将4-(4-氨基-苯基)-4-异丙基-吡咯烷-2-酮(509mg，2mmol)溶解在乙醇(10mL)中，并且加入三乙胺(404mg，4mmol)，硫酸银(623mg，2mmol)和碘(507mg，2mmol)。将悬浮液在室温搅拌过夜，用乙醇稀释，过滤，用乙醇洗涤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为浅红色固体(280mg，41％)。
b)5-(3-异丙基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸
向4-(4-氨基-3-碘-苯基)-4-异丙基-吡咯烷-2-酮(160mg)在DMF(1.4mL)中的溶液加入丙酮酸(99μL)，DABCO(165mg)和乙酸钯(II)(5.2mg)。将反应物在100℃在氮下搅拌过夜。加入1M氢氧化钠水溶液并将反应物用乙酸乙酯萃取三次。用1M盐酸水溶液将水层调至pH 1并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩从而获得标题化合物，为棕色固体(127mg，95％)。
c)5-(3-异丙基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)- 酰胺
将3，4-二氟苯胺(37.4μL)，5-(3-异丙基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(131mg)和HBTU(215mg)在NMP(2.5mL)中的溶液在室温搅拌过夜，然后在80℃搅拌3小时。加入水并将反应物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用二氯甲烷/甲醇/饱和的氨水溶液(9∶1∶0.1)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为棕色固体(46mg，31％)。
MS ISP(m/e)：398.2(100)[(M+H)+]。
实施例19
5-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
a)3-(4-氨基-3-碘-苯基)-3-乙基-哌啶-2，6-二酮
向氨基苯乙哌啶酮(1.86g)在甲醇(25mL)和水(25mL)中的溶液逐滴加入碘化钾(1.55g)和碘(2.78g)在水(45mL)中的溶液。将反应物加热至回流达45分钟并浓缩至其体积的1/3。加入水(100mL)和二乙醚(10mL)。逐滴加入10％的硫代硫酸钠水溶液直至黄色消失，并利用碳酸氢钠水溶液将溶液调至pH 7。将反应物用二乙醚萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用二氯甲烷/甲醇(19.5∶0.5)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为白色晶体(1.09g，38％)。
b)5-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸
以与实施例18步骤b)中所述相同的方式，由3-(4-氨基-3-碘-苯基)-3-乙基-哌啶-2，6-二酮制备标题化合物，其为棕色泡沫(76％)。
MS ISP(m/e)：380.3(100)[(M+H)+]。
c)5-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰 胺
在室温，将草酰氯(150μL)加入至5-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(130mg)在四氢呋喃(7mL)和DMF(20μL)中的棕色溶液。发生气体析出。将反应物在室温搅拌2小时。在真空中除去溶剂。将残余物与甲苯一起蒸发。将残余物溶解在四氢呋喃(6mL)中。在室温逐滴加入在四氢呋喃(1.4mL)中的3，5-二氟苯胺(101mg)和吡啶(185μL)。将反应物在室温搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤三次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用二氯甲烷/甲醇(96.5∶3.5)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为浅棕色晶体(71mg，23％)。
MS ISN(m/e)：410.4(100)[(M+H)+]。
实施例20
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
a)5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将5-溴吲哚-2-甲酸(2.5g；10.4mmol)溶解在乙醇(100mL)中。加入浓硫酸(2.5mL)并将反应混合物在80℃加热12小时。将混合物冷却至室温并将溶液使用碳酸氢钠水溶液(50mL)中和至pH 7。将反应混合物在真空中浓缩以除去乙醇，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取水相。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，从而获得标题化合物(2.63g，94％)。
HPLC-MS(纯度；保留时间)＝100％；2.31min。
MS ISP(m/e)：270.0/268.1(100/100)[(M+H)+]。
b)5-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在高真空下，在50℃，在反应烧瓶中，将乙酸钾(2.57g；26.2mmol)干燥2小时。将5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.34g；8.75mmol)溶解在除气的二烷(100mL)中并加入到反应烧瓶，接着加入双(频哪醇合)二硼和双(三苯基膦)氯化钯(II)，(0.30g；0.44mmol)。在氮气氛下将反应混合物加热至回流并搅拌17小时。将反应混合物冷却至50℃。将4-碘吡啶(3.58g；1.75mmol)逐份地加入到反应物，接着加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.30g；0.44mmol)和2M碳酸钠水溶液(23mL)。使反应物回到回流并搅拌24小时。在中间体完全消耗后，将反应物冷却至室温并在真空中除去溶剂。将粗反应混合物再溶解在乙酸乙酯(100mL)中，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。与乙酸乙酯/庚烷研磨获得标题化合物(1.35g，59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.35(3H，t，J＝7.09Hz)，4.36(2H，q，J＝7.09MHz)，7.24(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.56Hz)，7.70-7.73(3H，m)，8.14(1H，s)，8.60(2H，d，J＝5.87Hz)，12.08(1H，s)。
HPLC-MS(纯度)；保留时间＝89％；1.28min。
MS ISP(m/e)：267.2(100)[(M+H)+]。
c)4-(2-乙氧基羰基-1H-吲哚-5-基)-1-异丙基-溴化吡啶
将5-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g；7.51mmol)溶解在二甲基甲酰胺(8mL)中，并且逐份加入2-溴丙烷(3.5mL；37.5mmol)。将反应混合物在氮下在115℃搅拌18小时。在真空中除去溶剂从而获得标题化合物，为棕色油状物(2.3g，98％)。在下一步中直接使用该化合物而不进行进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.36(3H，t，J＝7.34Hz)，1.62(6H，d，J＝6.85Hz)，4.38(2H，q，J＝7.09Hz)，4.96-5.03(1H，m)，7.32(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.80Hz)，8.00(1H，d，J＝6.85Hz)，8.50-8.54(3H，m)，9.13(2H，d，J＝6.85Hz)，12.35(1H，s)。
HPLC-MS(纯度；保留时间)＝94％；1.34min。
MS EI(m/e)：309.2(100)[M+]。
d)5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将4-(2-乙氧基羰基-1H-吲哚-5-基)-1-异丙基-溴化吡啶(2.3g；7.43mmol)溶解在甲醇(60mL)中，并且加入氧化铂(0.252g；1.11mmol)。将反应烧瓶用氢冲洗并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。在此阶段需要对反应进行再处理，并且因此将混合物过滤，再加入更多量的氧化铂(0.252g；1.11mmol；0.15当量)，并将反应物在氢下搅拌过夜。还需要反应溶液的再两次再处理，之后其被认为完成。在最终过滤后，在真空中除去溶剂从而获得标题化合物(1.05g，44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.14(6H，d，J＝6.68Hz)，1.19(3H，t，J＝7.14Hz)，1.76-1.92(4H，m)，2.74-3.01(3H，m)，3.26-3.39(3H，m)，4.18(2H，q，J＝7.04Hz)，6.98-7.03(2H，m)，7.27-7.33(2H，m)，11.69(1H，s)。
HPLC-MS(纯度；保留时间)＝95％；1.34min
MS ISP(m/e)：315.3(100)[(M+H)+]。
e)5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
将3-氟-苯胺(0.11g；1.0mmol)溶解在分子筛干燥的二烷(1.5mL)中，并且将三甲基铝(0.18mL；0.35mmol)以四氢呋喃溶液(2M)形式逐份加入。将5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.11g；0.35mmol)溶解在分子筛干燥的二烷(1.5mL)中并逐份加入至反应物。将混合物加热至70℃达18小时，在所述时间后，将反应物冷却至室温并将反应用罗谢尔盐溶液(1.5mL；饱和的)猝灭。在搅拌2小时后，将水层用氯仿/异丙醇(2x3mL)萃取并将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。与二氯甲烷/庚烷一起研磨获得标题化合物(19mg，28％)。
HPLC-MS(纯度；保留时间)＝99％；1.60min。
MS ISP(m/e)：380.2(100)[(M+H)+]。
实施例21
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
a)5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.0g)，3-三丁基甲锡烷基吡啶(7.552g)，和双-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(0.131mg)悬浮在二烷(10mL)中并且在120℃回流过夜。还剩余有起始物料，再加入双-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(0.131mg)，将反应物回流过周末。将反应混合物蒸发，将残余物通过柱色谱在碱性硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯(7∶3)纯化，并且在二乙醚中结晶，从而获得标题化合物，为白色固体(1.454g，29％)。
MS ISP(m/e)：267.1(100)[(M+H)+]。
b)5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.45g)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加入2-溴丙烷(1.005g)，将反应物在100℃搅拌过夜然后蒸发。加入甲醇(30ml)和水合氧化铂(IV)(0.012g)，将反应物在室温在氢存在下搅拌过夜。将反应物过滤，将溶剂蒸发并将残余物通过柱色谱在碱性硅胶上使用乙酸乙酯纯化，并在二乙醚中结晶从而获得标题化合物，为灰白色固体(0.411g，24％)。
MS ISP(m/e)：315.2(100)[(M+H)+]。
c)5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5二氟-苯基)-酰胺
在氮下，向3，5-二氟苯胺(287mg)在二烷中的溶液加入三甲基铝在庚烷中的2M溶液。将反应物在室温搅拌1小时并加入在二烷(1mL)中的5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，并且在室温搅拌过夜。加入水并将反应物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过在硅胶(碱性)上的柱色谱利用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)作为洗脱液纯化。将产物与二乙醚一起搅拌，过滤并干燥从而获得标题化合物，为浅棕色固体(28mg，11％)。
MS ISP(m/e)：398.3(100)[(M+H)+]。
类似于实施例20步骤e)，用相应的苯胺代替3-氟-苯胺并且用相应的酯代替5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，制备以下实施例(表4)。
表4
实施例35
5-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
a)1-苄基-4-(2-乙氧基羰基-1H-吲哚-5-基)-溴化吡啶
将5-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.58g；17.2mmol)溶解在二甲基甲酰胺(8mL)中，并且逐份加入苄基溴(10.2mL；86.0mmol)。将反应混合物在氮下在115℃搅拌18小时。将反应物冷却至室温并加入乙酸乙酯(100mL)。通过过滤将1-苄基-4-(2-乙氧基羰基-1H-吲哚-5-基)-溴化吡啶从粗反应混合物中分离(6.15g，82％)。在下一步中直接使用该化合物而不进行进一步纯化。
HPLC-MS(纯度；保留时间)＝97％；1.50min。
MS EI(m/e)：357.2(100)[M+]。
b)5-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将1-苄基-4-(2-乙氧基羰基-1H-吲哚-5-基)-溴化吡啶(6.15g，14.1mmol)溶解在甲醇(200mL)中，并加入氧化铂(0.48g；2.1mmol)。将反应烧瓶用氢冲洗并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。在此阶段需要对反应进行再处理，并且因此将混合物过滤，再加入更多量的氧化铂(0.252g；1.11mmol)，并将反应物在氢下搅拌过夜。在最终过滤后，在真空中除去溶剂从而获得标题化合物(3.86g，82％)。在下一步中直接使用该化合物而不进行进一步纯化。
HPLC-MS(纯度；保留时间)＝68％；1.27min。
MS ISP(m/e)：273.1(100)[(M+H)+]。
c)5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1g，3.67mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，并且逐份加入boc-酸酐(1.2g，5.51mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.045g，0.37mmol，0.1当量)。将反应物在室温在氮气氛下搅拌16小时，在所述时间后将所述溶液用0.5M盐酸水溶液酸化至pH6。使用乙酸乙酯(2x10mL)从水相萃取所需的产物。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并将在真空中除去溶剂。在与二氯甲烷/庚烷一起研磨后，获得标题化合物(0.35g，26％)。
HPLC-MS(纯度；保留时间)＝93％；2.47min。
MS EI(m/e)：373.3(100)[M+]。
d)5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸
将5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.353g，0.95mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中，并且逐份加入2M氢氧化锂水溶液(2mL)。将反应物在室温搅拌16小时，在所述时间后，将混合物用1M盐酸水溶液酸化至pH 5并将水层用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩从而获得标题化合物，为灰白色固体(0.316g，97％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.65(9H，s)，1.68-1.79(2H，m)，1.99-2.02(2H，m)，2.90-3.13(3H，m)，4.29-4.32(2H，m)，7.24(1H，s)，7.37(1H，d，J＝10.06Hz)，7.58(1H，d，J＝8.51Hz)，7.68(1H，s)，11.86(1H，s)。
HPLC-MS(纯度；保留时间)＝96％；2.09min。
MS ISP(m/e)：345.2(100)[(M+H)+]。
e)4-[2-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.316g，0.92mmol)溶解在二甲基甲酰胺(3mL)中，并加入NN-二异丙基乙胺(0.61mL，3.67mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(0.418g，1.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，在所述时间后，加入4-氟苯胺(0.11mL，1.10mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。将反应物用水(1x5mL)洗涤。将合并的有机相用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物(154mg，38％)。
HPLC-MS(纯度；保留时间)＝100％；2.40min.
MS ISP(m/e)：460.2(100)[(M+Na)+]。
f)5-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
将4-[2-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.154g，0.35mmol)溶解在4M盐酸水溶液和二烷(2mL)中，并将反应物在室温搅拌2小时，接着在40℃再加热1小时。除去溶剂并将粗油状物再溶解在二氯甲烷(2mL)中。加入饱和的碳酸氢钠水溶液直至溶液为碱性，并将产物用二氯甲烷(3x2mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发从而获得标题化合物(108mg，92％)。
HPLC-MS(纯度；保留时间)＝97％；1.38min。
MS ISP(m/e)：338.3(100)[(M+H)+]。
g)5-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
将5-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(0.027mg，0.08mmol)，苯甲酰氯(10μL，0.09mmol，1.1当量)和N，N-二异丙基乙胺(15μL，0.09mmol)悬浮在二氯甲烷(1mL)中并在室温搅拌18小时。将反应混合物用水(2x2mL)洗涤并将水层用二氯甲烷(2mL)萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，从而获得标题化合物(8mg，12％)。
HPLC-MS(纯度；保留时间)＝89％；2.29min。
MS ISP(m/e)：442.1(100)[(M+H)+]。
实施例36
5-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
将5-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(50mg，0.15mmol，1.0当量)，甲基碘(15mg，0.15mmol，1.0当量)，和二异丙基乙胺(39mg，0.45mmol，3.0当量)悬浮在二氯甲烷(1.5mL)中并在室温搅拌过夜。在常规后处理(workup)后，将残余物通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物。
HPLC-MS(纯度；保留时间)＝99％；1.54min。
MS ISP(m/e)：352.2(100)[(M+H)+]。
实施例37
5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
将5-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(50mg，0.15mmol)，甲氧基-乙醛(16mg，0.22mmol)和分子筛悬浮在二氯甲烷(1.5mL)中，并且在60℃搅拌1小时。在冷却后，将三乙酰氧基硼氢化钠(95mg，0.45mmol)逐份加入到混合物，并将反应物在60℃加热另外3小时。使得反应溶液冷却至环境温度，用水(2x1mL)洗涤，并将水层用二氯甲烷(3x3mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物(8mg，14％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ(ppm)＝1.85-1.92(4H，m)，2.22-2.30(2H，br m)，2.59-2.74(3H，m)，3.13-3.18(2H，m)，3.36(3H，s)，3.59(2H，t，J＝5.62Hz)，7.10(2H，t，J＝8.80Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.09Hz，1.47Hz)，7.23(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.56Hz)，7.50(1H，s)，7.69-7.73(2H，m)。
类似于实施例35步骤g)(方法A)或实施例36(方法B)或实施例37(方法C)，用相应的酰化、烷基化或还原胺化试剂代替苯甲酰氯或甲基碘或甲氧基-乙醛，制备以下实施例(表5)。
表5
实施例46
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
a)5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
以与实施例21步骤c)中所述相同的方式，由5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(CAS登记号：1012313-08-4)和3-氟苯胺制备标题化合物，其为灰白色固体(21％)。
MS ISP(m/e)：332.0(100)[(M+H)+]。
b)5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
向5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺(36mg，0.11mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入2-溴丙烷(20mg，0.16mmol)。将反应物加热至100℃过夜。在冷却后，在减压下除去溶剂，并将残余物溶解在甲醇(3mL)中。加入一刮勺尖的水合氧化铂(IV)，并将反应物在室温在氢气氛下搅拌过夜。将反应物过滤并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过在硅胶(碱性)上的柱色谱利用乙酸乙酯作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为浅黄色固体(9mg，21％)。
MS ISP(m/e)：380.3(100)[(M+H)+]。
实施例47
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
a)5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
向4-氟苯胺(0.234g)在二烷(10mL)中的溶液加入三甲基铝(1.05mL)，将该混合物在室温搅拌1小时。然后加入在二烷(1mL)中的5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.16g)，将反应物在室温搅拌过夜，将反应用水猝灭，并将反应物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)作为溶剂纯化，并且利用二乙醚结晶，从而获得标题化合物，为灰白色固体(33mg，17％)。
MS ISN(m/e)：330.1(100)[(M-H)-]。
b)5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
以与实施例46步骤b)中所述相同的方式，由5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺和2-溴丙烷，然后水合氧化铂(IV)和氢，在碱性硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)的柱色谱后，制备标题化合物，其为灰白色固体(32％)。
MS ISP(m/e)：380.3(100)[(M+H)+]。
实施例48
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
a)5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐
将5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.55g)溶解在四氢呋喃(25mL)和甲醇(25mL)的1∶1混合物中。向此溶液加入在水(12mL)中的一水合氢氧化锂(207mg)。将该混合物回流1.5小时，然后将四氢呋喃和甲醇蒸发。向含水的残余物加入冰水，然后利用4M盐酸水溶液将pH调至pH 2。将所得的悬浮液蒸发从而获得标题化合物，为灰白色固体(126％)。
MS ISP(m/e)：287.0(100)[(M+H)+]。
b)5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
将5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(161mg)溶解在DMF(5mL)中，然后加入TBTU(192mg)，4-氟苯胺(66mg)和N-乙基二异丙胺(0.52mL)。将反应物在室温搅拌65小时。将溶剂蒸发；将残余物用四氢呋喃/乙酸乙酯、水和10％Na2CO3水溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用二氯甲烷/在甲醇中的2N氨(97∶3至9∶1)纯化，从而获得标题化合物，为浅棕色固体(130mg，64％)。
MS ISP(m/e)：380.5(100)[(M+H)+]。
实施例49
5-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
a)5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g)，二乙基(3-吡啶基)硼烷(1.097g)，四-(三苯基膦)-钯(0.431g)和碳酸钾(1.804g)在95℃在四氢呋喃(30mL)和水(30mL)的混合物中回流5小时。使得反应混合物冷却至室温，分离各相，将水相用二氯甲烷萃取三次，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯中结晶，然后通过柱色谱在硅胶上的使用二氯甲烷/甲醇(98∶2v/v)纯化，在乙酸乙酯中再次结晶，从而获得标题化合物，为白色固体(445mg，45％)。
MS ISP(m/e)：267.1(100)[(M+H)+]。
b)5-哌啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.7g)在乙酸(100mL)中在PtO2和氢存在下在70℃在3巴压力下氢化16小时。将溶剂蒸发，将残余物利用二乙醚结晶，从而获得标题化合物，为白色固体(2.45g，87％)。
MS ISP(m/e)：273.3(100)[(M+H)+]。
c)5-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向5-哌啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液加入三乙胺(223mg)和甲烷磺酰氯(84mg)。将反应物在室温搅拌30分钟。将反应混合物蒸发。将残余物悬浮在水中，用碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯(1∶1至0∶1)作为洗脱液的纯化，
从而获得标题化合物，为浅棕色固体(33mg，13％)。
MS ISP(m/e)：368.1(100)[(M+NH4)+]/351.2(71)[(M+H)+]。
d)5-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5二氟-苯基)-酰胺
以与实施例21步骤c)中所述相同的方式，由5-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3，5-二氟苯胺制备标题化合物，其为白色固体(18％)。
MS ISN(m/e)：432.1(100)[(M-H)-]。
类似于实施例49步骤c)和d)，用酰化试剂代替甲烷磺酰氯，制备以下实施例(表6)。
表6
实施例59
5-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
a)5-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
以与在实施例21步骤b)中所述相同的方式，由5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和碘代甲烷制备标题化合物，其为白色固体(89％)。
MS ISP(m/e)：287.1(100)[(M+H)+]。
b)5-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
以与在实施例20步骤e)中所述相同的方式，由5-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3，5-二氟苯胺，在用乙酸乙酯结晶后，制备标题化合物，其为浅黄色固体(8％)。
MS ISP(m/e)：370.2(100)[(M+H)+]。
实施例60
5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
a)5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
以与实施例21步骤b)中所述相同的方式，由5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和2-溴乙基甲基醚，然后用水合氧化铂(IV)和氢，制备标题化合物，其为白色油状物(53％)。
MS ISP(m/e)：331.2(100)[(M+H)+]。
b)5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰 胺
以与在实施例20步骤e)中所述相同的方式，但是在110℃，由5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3，5-二氟苯胺，在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(95∶5至8∶2)的柱色谱后，制备标题化合物，其为棕色固体(10％)。
MS ISP(m/e)：414.4(100)[(M+H)+]。
实施例61和62
{3-[2-(3，5-二氟-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-基}-乙酸甲酯和5-哌啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
b)5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
以与实施例20步骤e)中所述相同的方式，但是在120℃，由5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3，5-二氟苯胺制备标题化合物，其为棕黄色固体(16％)。
c){3-[2-(3，5-二氟-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-基}-乙酸甲 酯和5-哌啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
向5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺(40mg)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液加入溴乙酸甲酯(230mg)，将反应物在室温搅拌过夜，然后蒸发。加入甲醇(2mL)和水合氧化铂(IV)(30mg)，将反应物在室温在氢存在下搅拌过夜。将反应物过滤，将溶剂蒸发并将残余物通过柱色谱在碱性硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(98∶2至95∶5)纯化，并且在二乙醚中结晶，从而获得标题化合物{3-[2-(3，5-二氟-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-基}-乙酸甲酯，其为黄色粘性固体(5mg，8％)，MS ISP(m/e)：428.3(100)[(M+H)+]；和作为反应副产物的5-哌啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺，其为浅黄色固体(7mg，13％)，MS ISP(m/e)：356.1(100)[(M+H)+]。
实施例63
5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺
a)1-异丙基-4-(3-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪
将4-氟-2-硝基甲苯(21.0g，12.9mmol)，1-(2-丙基)哌嗪(2.48g，19.3mmol)和碳酸钾(2.67g，19.3mmol)在DMSO(30mL)中的悬浮液加热至80℃达3小时。加入水(100mL)并将反应物用二乙醚萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂在真空下除去。将晶体与戊烷一起搅拌过夜，过滤并在减压下干燥，从而获得标题化合物，为浅红色晶体(2.93g，60％)
MS ISP(m/e)：264.1(100)[(M+H)+]。
b)5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在20分钟内，将溶解在四氢呋喃(20mL)中的1-异丙基-4-(3-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪(0.5g，1.9mmol)逐滴加入至乙醇钾(294mg，3.3mmol)和草酸二乙酯(486mg，3.3mmol)的溶液。将反应物在室温搅拌过夜，并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在乙醇(100mL)，并且加入环己烯(0.5mL)，乙酸(0.5mL)和10％炭载钯(0.05g)。将反应物在氩气下加热至回流达18小时。将反应物过滤并将溶剂在减压下蒸发。将残余物与二乙醚一起搅拌。将沉淀滤出，用二乙醚洗涤并在真空下干燥，从而获得标题化合物，为黄色固体(185mg，31％)。
MS ISP(m/e)：316.3(100)[(M+H)+]。
c)5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺
以与实施例21步骤c)中所述相同的方式，由5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3，4-二氟苯胺制备标题化合物，其为浅黄色固体(38％)。
MS ISP(m/e)：399.2(100)[(M+H)+]。
实施例64
5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺
以与实施例21步骤c)中所述相同的方式，由5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氟苯胺制备标题化合物，其为浅黄色固体(39％)。
MS ISP(m/e)：381.2(100)[(M+H)+]。
实施例65
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺
以与实施例47步骤c)中所述相同的方式，由5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(CAS登记号：900166-44-1)和3，4-二氟苯胺制备标题化合物，其为黄色固体(13％)。
MS ISP(m/e)：413.29(100)[(M+H)+]。
实施例66
N-(3-氟苯基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
a)N-(3-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
以与实施例21步骤c)中所述相同的方式，由5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-氟苯胺制备标题化合物，其为灰白色固体(90％)。
MS ISP(m/e)：332.2(100)[(M+H)+]。
b)N-(3-氟苯基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将N-(3-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(249mg，750μmol)在DMF(2.8mL)中的悬浮液用2-溴乙基甲基醚(156mg，106μL，1.13mmol)处理，然后在100℃搅拌17小时(变为浅棕色溶液)。然后，将浅黄色悬浮液蒸发并将残余物置于乙醇(15mL)中，并逐份加入硼氢化钠(113mg，3.00mmol)。将反应物在30℃搅拌1.25小时并且在室温搅拌20.5小时。将其浓缩至1/3体积，加入水(45mL)，并将混合物用氯仿(125mL)萃取两次。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物置于乙醇(15mL)中，加入氢氧化钯(26.3mg，37.5μmol)和甲酸铵(236mg，3.75mmol)，并将反应物在90℃搅拌20小时。将反应物过滤并将滤液蒸发。制备型HPLC获得标题化合物，其为黄色半固体(169.3mg，57％)。
MS ISP(m/e)：396.3(100)[(M+H)+]。
类似于实施例66步骤b)，用烷基化剂代替2-溴乙基甲基醚，制备以下实施例(表7)。
表7
实施例72
5-(1-环丙基哌啶-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将N-(3-氟苯基)-5-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(100mg，296μmol)，(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(51.7mg，59.6μL，296μmol)，乙酸(17.8mg，17.0μL，296μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(75.4mg，356μmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物在室温搅拌40小时。将反应物倾倒以饱和的NaHCO3水溶液(25mL)上并用二氯甲烷(40mL)萃取三次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(X-0584)纯化，从而获得标题化合物，为浅黄色固体(53.6mg，48％)。
MS ISP(m/e)：3784(100)[(M+H)+]。
实施例73
N-(3-氟苯基)-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将N-(3-氟苯基)-5-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(100mg，296μmol)，三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(117mg，72.6μL，504μmol)和N，N-二异丙基乙胺(218mg，289μL，1.69mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合物在室温搅拌20小时。将反应物用乙酸乙酯(25mL)稀释并用1M Na2CO3水溶液(20mL)，水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，滤出并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，从而获得标题化合物，为白色固体(16.2mg，13％)。
MS ISP(m/e)：420.2(100)[(M+H)+]。
实施例74
5-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(5-氟-吡啶-3-基)-酰胺
a)5-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸
以与实施例4步骤a)中所述相同的方式，由5-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚制备标题化合物，其为灰白色固体(71％)。
b)5-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(5-氟-吡啶-3-基)-酰胺
以与实施例18步骤c)中所述相同的方式，由5-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸和3-氨基-5-氟吡啶制备标题化合物，其为浅棕色油状物(10％)。
MS ISP(m/e)：415.2(100)[(M+H)+]。
实施例75
N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在氩气氛下，向5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(256mg，618μmol)在甲醇(5mL)中的悬浮液加入甲酸铵(195mg，3.09mmol)和炭载钯10％(26mg，24.4μmol)。将反应物搅拌温热至90℃并在氩气氛下在90℃搅拌1小时。将反应物用Hyfio过滤并将滤器用甲醇充分洗涤。将浓缩的滤液悬浮在二氯甲烷(3mL)中，并且滤出，从而获得标题化合物，为白色固体(195mg，97％)。
MS ISP(m/e)：325.2(100)[(M+H)+]。
实施例76和77
N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和3-(2-(5-氟吡啶-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯
在室温，向N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(180mg，555μmol)和碳酸钾(383mg，2.77mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液加入2-溴丙烷(341mg，261μL，2.77mmol)。将反应物在密闭的烧瓶中搅拌24小时。在加入2-溴丙烷(341mg，261μL，2.77mmol)后，将反应物在室温搅拌过周末。将反应物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用1M Na2CO3水溶液(15mL)，水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过柱色谱使用庚烷/(5％三乙胺在乙酸乙酯)/甲醇(50∶50∶0至0∶90∶10)作为洗脱液纯化，从而获得3-(2-(5-氟吡啶-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(108mg，53％)，MS ISP(m/e)：367.2(100)[(M+H)+]和N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(9mg，4％；很可能是起始物料中的副产物)，MS ISP(m/e)：411.18(100)[(M+H)+]。
实施例78和79
5-(1-(丁-3-烯基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
向N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(160mg，493μmol)在DMF(2mL)中的溶液加入碳酸钾(341mg，2.47mmol)和溴环丁烷(333mg，233μL，2.47mmol)。将悬浮液在室温搅拌18小时。在加入溴环丁烷(333mg，233μL，2.47mmol)后，将反应物在室温搅拌20小时。将反应物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用1M Na2CO3水溶液(15mL)，水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过柱色谱使用二氯甲烷/在甲醇中的2N氨(97∶3至90∶10)作为洗脱液纯化，从而获得5-(1-(丁-3-烯基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，其为灰白色固体(25mg，13％)，MS ISP(m/e)：379.2(100)[(M+H)+]；以及5-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，其为灰白色固体(56mg，30％)，MS ISP(m/e)：379.2(100)[(M+H)+]。
实施例80和81
5-(1-氰基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(5-氟-吡啶-3-基)-酰胺和1-氰基甲基-5-(1-氰基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(5-氟-吡啶-3-基)-酰胺
在0℃，向N-(3-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(122mg，377μmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入碳酸钾(261mg，1.89mmol)和溴乙腈(226mg，131μl，1.89mmol)。将反应物在室温搅拌4小时。将反应物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用1M Na2CO3水溶液(15mL)，水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过柱色谱使用庚烷/(5％三乙胺在乙酸乙酯)/甲醇(50∶50∶0至0∶90∶10)作为洗脱液纯化，从而获得5-(1-氰基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(5-氟-吡啶-3-基)-酰胺，其为浅棕色固体(41mg，30％)，MS ISP(m/e)：364.2(100)[(M+H)+]；以及1-氰基甲基-5-(1-氰基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(5-氟-吡啶-3-基)-酰胺，其为浅棕色固体(11mg，7％)，MS ISP(m/e)：403.2(100)[(M+H)+]。
实施例82
N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
向N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(172mg，530μmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(137mg，185μL，1.06mmol)和甲氧基乙酰氯(86.3mg，72.5μL，795μmol)。该反应是放热的。将红色溶液在室温搅拌1小时。将反应物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用1M Na2CO3水溶液(15mL)，水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且悬浮在二氯甲烷/TBME(1∶1)(10mL)中，并滤出，从而获得标题化合物，为浅棕色固体(117mg，56％)。
MS ISP(m/e)：397.2(100)[(M+H)+]。
实施例83
5-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
向N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(99mg，305μmol，当量：1.00)在NMP(1mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(118mg，160μL，916μmol)和6-氯哒嗪-3-甲腈(51.1mg，366μmol)。该反应是放热的。将红色溶液在室温搅拌1小时。将反应物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用1M Na2CO3水溶液(15mL)，水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且悬浮在沸腾的乙醇(3mL)中。在冷却至0℃后，将悬浮液滤出并用乙醇(1mL)洗涤，从而获得标题化合物，为灰白色固体(97mg，74％)。
MS ISP(m/e)：428.3(100)[(M+H)+]。
实施例84
5-(1-(4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
向N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(70mg，216μmol)在NMP(1mL)中的混浊液加入N，N-二异丙基乙胺(41.8mg，56.5μL，324μmol)和4-氟苯-1-磺酰氯(44.1mg，227μmo)。将反应物在室温搅拌3小时。将反应物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用1M Na2CO3水溶液(15mL)，水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯(66∶34至30∶70)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为白色固体(60mg，58％)。
MS ISP(m/e)：483.3(100)[(M+H)+]。
实施例85
5-(5，6-二氢-4H-吡喃-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺
a)5-溴-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺
将5-溴吲哚-2-甲酸(2g)，3，4-二氟苯胺(1.63g)，EDC*HCl(2.44g)，1-羟基苯并三唑(1.49g)和N，N-一异丙基乙胺(3.64mL)在四氢呋喃(60mL)中的混合物在室温搅拌20小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸镁干燥。将浓缩的滤液通过急骤色谱使用庚烷/乙酸乙酯(95∶5至0∶100)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为浅黄色固体(1.8g，62％)。
b)5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸 (3，4-二氟-苯基)-酰胺
以与实施例17步骤b)中所述相同的方式，由5-溴-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺制备标题化合物，其为浅黄色固体(85％)。
MS ISP(m/e)：397.5(100)[(M+H)+]。
c)5-(1-苄基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
以与实施例1步骤a)中所述相同的方式，由1-苄基-1H-吡咯-2，5-二酮和N-(3-氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺制备标题化合物，其为浅棕色固体(14％)。
MS ISN(m/e)：440.3(100)[(M-H)-]。
d)5-（5，6-二氢-4H-吡喃-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4二氟-苯基)-酰胺
将5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺(270mg)和5-溴-3，4-二氢-2H-吡喃(122mg，CAS：26274-19-1)在甲苯(14mL)和乙醇(6mL)中的溶液用氩气吹扫5分钟。加入1，1-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(27.7mg)，并将混合物加热至80℃。加入在水(7mL)中的碳酸钠(1.01g)，并将反应物在80℃搅拌18小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯(95∶5至70∶30)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为浅黄色固体(93mg，39％)。
MS ISN(m/e)：353.4(100)[(M-H)-]。
实施例86
5-(四氢-吡喃-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺
将5-(5，6-二氢-4H-吡喃-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺(86mg)和炭载钯10％(100mg)在甲醇(30mL)和四氢呋喃(20mL)中的混合物在室温在氢气氛下搅拌2.5天。将混合物过滤并浓缩，从而获得标题化合物，其为白色固体(87mg，95％)。
MS ISN(m/e)：355.4(100)[(M-H)-]。
实施例87
5-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
a)三氟-甲烷磺酸1-异丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯
在氩气氛下，在-78℃，向N，N-二异丙胺(2.1mL)在THF(15mL)中的溶液逐滴加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，9.7mL)。将混合物在-78℃搅拌90分钟。在-70℃逐滴加入1-(1′-甲基乙基)-4-哌啶酮(2.0g)在THF(10mL)中的溶液，在20分钟后，在相同的温度逐滴加入苯基三氟甲烷磺酰亚胺(5.5g)在THF(15mL)中的溶液。使混合物温热至0℃，并搅拌另外4小时。将溶剂蒸发并将残余物溶解在二乙醚中，用1N氢氧化钠水溶液，水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，从而获得标题化合物，为橙色液体(3.87g，98％)。
MS ISP(m/e)：274.0(100)[(M+H)+]。
b)5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在室温，向5-溴吲哚-2-甲酸乙酯(500mg)在DMF(10mL)中的溶液加入碳酸钾(521mg)和4-甲氧基苄基溴(563mg)。将混合物在室温搅拌18小时，加热至50℃，并且搅拌另外20小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸水溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯(95∶5至70∶30)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为白色固体(396mg，55％)。
MS ISP(m/e)：387(100)[(M+H)+]。
c)5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
以与实施例20步骤e)中所述相同的方式，由5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3，5-二氟苯胺制备标题化合物，其为浅黄色固体(58％)。
MS ISN(m/e)：471.4/469.4(100)[(M-H)-]。
d)1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
以与实施例17步骤b)中所述相同的方式，由5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺制备标题化合物，其为浅黄色粘性油状物(69％)。
e)5-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1#H！-吲哚 -2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺
将1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺(210mg)和三氟-甲烷磺酸1-异丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯(277mg)溶解在二烷(2.4mL)和1M碳酸钠水溶液(0.93mL)中。将氩气鼓泡通过溶液，并加入四(三苯基膦)钯(23.6mg)。将混合物加热5小时至90°。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱使用二氯甲烷/甲醇(100∶0至90∶10)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为橙色粘性油状物(209mg，42％)。
f)5-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯 基)-酰胺
将5-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺(80mg)，TFA(365μL)和茴香醚(16.9μL)的悬浮液在60℃搅拌5小时并且置于室温过周末。
将该悬浮液溶解在乙酸乙酯中并且利用饱和的碳酸氢钠水溶液使其变成碱性。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱使用二氯甲烷/甲醇(100∶0至90∶10)作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物，为黄色固体(9mg，15％)。
MS ISN(m/e)：394.4(100)[(M-H)-]。
实施例88
5-[1-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
a)5-[1-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙烯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将乙酸钯-(II)(17mg)和三-(邻甲苯基)膦(68mg)溶解在DMF(10mL)中，然后加入5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(400mg)，碳酸氢钠(501mg)，N，N-二异丙基乙胺(1.02mL)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(207mg)。将反应物在125℃搅拌1.5小时，接着利用乙酸乙酯和水进行萃取。在硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)的柱色谱获得作为反应的较少组分的标题化合物，其为浅灰色固体(161mg，36％)。
MS ISP(m/e)：299.2(100)[(M+H)+]。
b)5-[1-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
5-[1-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙烯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在甲醇中在PtO2和氢存在下在室温氢化过夜。将溶剂蒸发，将残余物在高真空下干燥，从而获得标题化合物，为浅灰色粘性油状物(73％)。
MS ISP(m/e)：301.3(23)[(M+H)+]。
c)5-[1-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰 胺
以与在实施例21步骤e)中所述相同的方式，但是在110℃，由5-[1-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3，5-二氟苯胺，在二乙醚中结晶后，制备标题化合物，其为浅灰色固体(27％)。
MS ISP(m/e)：384.2(100)[(M+H)+]。
实施例89
5-[1-(2-氧代-哌啶-1-基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
a)1-乙烯基-哌啶-2-酮
将δ-戊内酰胺(2g)溶解在丁基乙烯基醚(26ml)中。加入双-三氟乙酰-(4，7-二苯基-1，10-菲咯啉)钯(II)(0.134g)，将混合物在75℃搅拌5小时，从而在硅胶上使用庚烷/EtOAc(7∶3)的柱色谱以及在戊烷中在-20℃结晶1小时并且过滤后，获得标题化合物，其为无色固体(0.645g，26％)。
b)5-[1-(2-氧代-哌啶-1-基)-乙烯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
以与实施例88步骤a)相同的方式，由乙基-5-溴吲哚-2-甲酸酯和1-乙烯基-哌啶-2-酮，在硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯(70∶30至0∶100)的柱色谱以及在戊烷中的结晶后，制备作为反应副产物的标题化合物，其为黄色固体(34％)。
c)5-[1-(2-氧代-哌啶-1-基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
以与实施例88步骤b)相同的方式，由5-[1-(2-氧代-哌啶-1-基)-乙烯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物，其为黄色固体(98％)。
MS ISP(m/e)：299.5(100)[(M+H)+]。
d)5-[1-(2-氧代-哌啶-1-基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
以与在实施例21步骤e)中所述相同的方式，但是在110℃，由5-[1-(2-氧代-哌啶-1-基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3，5-二氟苯胺，在硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯(7∶3)的柱色谱以及在戊烷中的结晶后，制备标题化合物，其为灰白色固体(71％)。
MS ISNP(m/e)：396.4(100)[(M-H)-]。
实施例90
5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
a)5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙脂
将5-乙酰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg，0.865mmol；CAS：31380-56-0)，吡咯烷(79μL，0.95mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(275mg，1.30mmol)和乙酸(50μL，0.86mmol)在THF(2mL)中的悬浮液在室温搅拌18小时。将悬浮液在60℃搅拌3小时。在冷却至室温后，加入吡咯烷(160μL，1.90mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(275mg，1.30mmol)，并将反应物在60℃搅拌18小时。在加入硫酸镁后，将反应物在150℃辐照30分钟。将反应物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用1M Na2CO3水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯/(5％NEt3在乙酸乙酯)(50∶50∶0至50∶0∶50)纯化，从而获得标题化合物，为无色油状物(163，66％)。
MS ISP(m/e)：287.1(100)[(M+H)+]。
b)5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸
向5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(160mg，0.559mmol)在THF(4mL)中的溶液加入1M氢氧化钠水溶液(2.2mL，2.2mmol)。将反应物在100℃搅拌18小时。在冷却至室温后，通过加入1M盐酸水溶液将反应物调至pH 5。将反应物在真空中浓缩。在加入THF(20mL)后，将反应物再次浓缩。将残余物悬浮在乙醇(10mL)中，用硫酸钠干燥，滤出并用乙醇充分洗涤，从而获得标题化合物，为白色固体(156mg，数量)。
MS ISP(m/e)：259.1(100)[(M+H)+]。
c)5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
向5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸(153mg，0.592mmol)在NMP(2mL)中的悬浮液加入3，5-二氟苯胺(92mg，0.711mmol)和N-甲基吗啉(195μL，1.78mmol)。在搅拌15分钟后，加入[2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐](337mg，0.888mmol)，并将反应物在室温搅拌3天。将溶液用乙酸乙酯(15mL)稀释并用1M Na2CO3水溶液(15mL)洗涤，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯/(5％NEt3，在乙酸乙酯中)(50∶50∶0至10∶0∶90)纯化，从而获得标题化合物，为灰白色泡沫(37mg，17％)。
MS ISP(m/e)：370.2(100)[(M+H)+]。
实施例91
5-(1-(1-苄基吡咯烷-3-基)乙烯基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
a)5-(1-苄基吡咯烷-3-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在氮气氛下，在0℃，向1-苄基吡咯烷-3-碳酰氯(3.65g，16.3mmol)在1，2-二氯乙烷(23mL)中的溶液加入氯化铝(3.26g，24.5mmol)。在0℃搅拌30分钟后，加入1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.09g，16.3mmol)，并在室温搅拌18小时。在加入氯化铝(3.26g，24.5mmol)后，将反应物在70℃搅拌3小时。在冷却至0℃后，将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且通过逐滴加入1M碳酸钠水溶液(200mL)碱化。在搅拌30分钟后，将悬浮液用Hyfio过滤并且用乙酸乙酯充分洗涤。将水层用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用1M碳酸钠水溶液(100mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且通过急骤色谱在硅胶上使用庚烷/(乙酸乙酯：NEt3 95∶5)(50.50至30∶70)纯化，从而获得标题化合物，为浅棕色泡沫(5.38g，88％)。
MS ISP(m/e)：377.4(100)[(M+H)+]。
b)5-(1-(1-苄基吡咯烷-3-基)乙烯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在氮气氛下，在0℃，向叔丁醇钾(3.20g，28.5mmol)在THF(70mL)中的溶液加入甲基三苯基溴化(11.2g，31.4mmol)。在0℃搅拌30分钟后，在5分钟期间加入5-(1-苄基吡咯烷-3-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.37g，14.3mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应物在融化冰浴中搅拌18小时。在氮气氛下，在0℃，向叔丁醇钾(3.20g，28.5mmol)在THF(70mL)中的溶液加入甲基三苯基溴化(11.2g，31.4mmol)。在搅拌30分钟后，在0℃将黄色悬浮液加入至上面的反应物并在0℃搅拌2小时以及在室温搅拌2小时。在冷却至0℃后，小心地加入1M碳酸钠水溶液(100mL)。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥。将浓缩的滤液通过急骤色谱在硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯/(乙酸乙酯∶NEt395∶5)(90∶10∶0至0∶50∶50)纯化，从而获得标题化合物，为浅黄色油状物(4.31g，81％)。
MS ISP(m/e)：375.3(100)[(M+H)+]。
c)5-(1-(1-苄基吡咯烷-3-基)乙烯基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰 胺
以与在实施例20步骤e)中所述相同的方式，但是在100℃，由5-(1-(1-苄基吡咯烷-3-基)乙烯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3，5-二氟苯胺制备标题化合物，其为灰白色泡沫(55％)。
MS ISP(m/e)：458.3(100)[(M+H)+]。
实施例92
N-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在氩气氛下，向5-(1-(1-苄基吡咯烷-3-基)乙烯基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(2.90g，6.34mmol)在甲醇(21mL)和THF(4.2mL)中的悬浮液加入炭载钯(675mg，6.34mmol)和甲酸铵(4.00g，63.4mmol)。将反应物在室温搅拌4小时，用Hyfio过滤并且用甲醇充分洗涤。将浓缩的滤液通过柱色谱在硅胶(碱性)上使用庚烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(20∶80∶0∶0至0∶85∶10∶5)纯化，从而获得标题化合物，为白色泡沫(1.8g，77％)。
MS ISP(m/e)：370.2(100)[(M+H)+]。
实施例93
N-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
以与实施例76中所述相同的方式，由N-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和异丙基溴，使用NMP作为溶剂，制备标题化合物，其为白色固体(82％)。
MS ISP(m/e)：412.4(100)[(M+H)+]。
实施例94
5-(1-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)乙基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
以与实施例76中所述相同的方式，由N-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和溴乙腈，使用NMP作为溶剂，制备标题化合物，其为白色固体(50％)。
MS ISP(m/e)：409.2(100)[(M+H)+]。
实施例95
5-(1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)乙基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
以与实施例10中所述相同的方式，由N-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和乙酰氯制备标题化合物，其为白色固体(15％)。
MS EI(m/e)：411.17(100)[(M)+]。
实施例96
N-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
以与实施例6中所述相同的方式，由N-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯制备标题化合物，其为白色固体(69％)。
MS ISP(m/e)：452.2(100)[(M+H)+]。
实施例97
N-(3，5-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-1-基)丁-1-烯-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
a)5-(3-(哌啶-1-基)丙酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃，在5分钟期间，向3-(哌啶-1-基)丙酸(1.86g，11.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液逐滴加入亚硫酰氯(2.81g，1.73mL，23.6mmol)。将反应物在室温搅拌18小时，并将溶剂除去。在下一步中直接使用粗酰基氯。
以与实施例91步骤a)中所述相同的方式，由5-(3-(哌啶-1-基)丙酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物，其为浅棕色固体(29％)。
MS ISP(m/e)：329.4(100)[(M+H)+]。
b)5-(4-(哌啶-1-基)丁-1-烯-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
以与实施例91步骤b)中所述相同的方式，由5-(3-(哌啶-1-基)丙酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物，其为灰白色固体(44％)。
MS ISP(m/e)：375.3(100)[(M+H)+]。
c)N-(3，5-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-1-基)丁-1-烯-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
以与实施例20步骤e)中所述相同的方式，但是在100℃，由5-(4-(哌啶-1-基)丁-1-烯-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3，5-二氟苯胺制备标题化合物，其为浅黄色泡沫(84％)。
MS ISP(m/e)：410.3(100)[(M+H)+]。
实施例98
N-(3，5-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-1-基)丁-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
以与实施例92中所述相同的方式，由N-(3，5-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-1-基)丁-1-烯-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺制备标题化合物，其为白色泡沫(39％)。
MS ISP(m/e)：412.2(100)[(M+H)+]。
实施例99
N-(3-氟苯基)-5-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
a)5-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在氮气氛下，向5-(2-氯乙酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(700mg，2.63mmol，CAS：90395-35-0)在THF(7mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的溶液加入碳酸钾(546mg，3.95mmol)并在2分钟期间加入吡咯烷(375mg，436μL，5.27mmol)。将悬浮液在室温搅拌数小时。将反应物用乙酸乙酯(15mL)稀释，并用1M Na2CO3水溶液(10mL)，水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥。将浓缩的固体悬浮在乙酸乙酯(3mL)中，滤出，并用乙酸乙酯(3mL)洗涤，从而获得标题化合物，为浅棕色固体(622mg，79％)。
MS ISN(m/e)：299.3(100)[(M-H)-]。
b)5-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
以与实施例91步骤b)中所述相同的方式，由5-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物，其为白色固体(95％)。
MS ISP(m/e)：299.2(100)[(M+H)+]。
c)5-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
以与实施例91步骤c)中所述相同的方式，由5-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物，其为白色固体(31％)。
d)N-(3-氟苯基)-5-(1-吡咯烷-1-基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
以与实施例20步骤e)中所述相同的方式(但是在110℃)，由5-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-氟苯胺制备标题化合物，其为白色固体(33％)。
MS ISN(m/e)：364.3(100)[(M-H)-]。
实施例100
5-(1-羟基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺
a)5-(2-哌啶-1-基-乙酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
以与实施例99步骤a)中所述相同的方式，由哌啶和5-(2-氯乙酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物，其为浅棕色晶体固体(88％)。
b)5-(1-羟基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将硼氢化钠(48mg)加入至5-(2-哌啶-1-基-乙酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg)在甲醇(5mL)中的溶液。将反应物在室温搅拌90分钟并浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使残余物从二乙醚中结晶，从而获得标题化合物，为白色晶体(110mg，55％)。
MS ISN(m/e)：315.2(100)[(M-H)-]。
c)5-(1-羟基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺
以与实施例47步骤c)中所述相同的方式，由5-(1-羟基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3，4-二氟苯胺制备标题化合物，其为白色固体(33％)。
MS ISN(m/e)：398.4(100)[(M-H)-]。
实施例101
5-[(E)-2-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙烯基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
a)(1S，4R)-2-乙烯基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-3-酮
在氩气下，在双-三氟乙酰-(4，7-二苯基-1，10-菲咯啉)钯(II)(300mg)存在下，将(1S，4R)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮(1.425g)和丁基乙烯基醚(12.8g)加热至75℃达5小时(类似于Org.Lett.，Vol 6，No.11，2004)。将浓缩的反应物通过柱色谱在硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯(70∶30)纯化，从而获得标题化合物，为黄色油状物(761mg，43％)。
b)5-[(E）-2-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙烯基]-1H-吲 哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
在氩气氛下，向乙酸钯(16mg)，三-(邻甲苯基)膦(72mg)在DMF(10mL)中的溶液加入5-溴吲哚-2-甲酸乙酯(391mg)，碳酸氢钠(490mg)，N，N-二异丙基乙胺(754mg)和(1S，4R)-2-乙烯基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-3-酮(250mg)。将反应物加热至120℃达2小时。加入水并将反应物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯(70∶30至0∶100)纯化，从而获得标题化合物，为灰白色固体(59mg，10％)。
c)5-[(E)-2-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙烯基]-1H-吲 哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
以与实施例20步骤e)中所述相同的方式，由5-[(E)-2-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙烯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3，5-二氟苯胺制备标题化合物，其为黄色固体(28％)。
MS ISN(m/e)：406.5(100)[(M-H)-]。
实施例102和103
5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺和5-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺
经由手性HPLC(Chiralpak AD)，使用在庚烷中的25％乙醇作为洗脱液，将5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺(45mg)在其对映体中分离，提供为浅棕色固体的标题化合物，其为(+)-对映体(59分钟；12.8mg，29％)和(-)-对映体(82分钟；14.7mg，33％)。
MS ISP(m/e)：356.1(100)[(M+H)+]。
类似于实施例100和101，通过经由手性HPLC的分离，制备以下实施例(表8)。
表8
细胞γ-分泌酶测定
根据下文中给出的测试研究所述化合物。
将过表达人APP的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/200μL放入96孔板在包含10％FCS、0.2mg/L潮霉素(Hygromycin)B的IMDM培养基中并在加入测试化合物前在37℃，5％CO2培养2小时。
将用于测试的化合物溶解在100％Me2SO中，得到10mM储液。典型地，将12μL的这些溶液进一步溶解在1000μL的IMDM培养基(w/o FCS)中。随后的1∶1稀释产生十点剂量反应曲线。将100μL各稀释液加入到96孔板中的细胞。将仅使用载体和参比化合物的合适对照应用于该测定。Me2SO的终浓度为0.4％。
在37℃，5％CO2孵育22小时后，将50μL上清转移到圆底96孔聚丙烯板中用于检测Aβ42。将50μL检测缓冲液(50mM Tris/C1，pH 7.4，60mM NaCl，0.5％BSA，1％TWEEN 20)加入到孔中，接着加入100μL检测抗体(在测定缓冲液中的钌化BAP150.0625μg/mL)。将50μL预混合的捕获抗体(生物素化的6E10抗体，1μg/mL)和包被有链霉抗生物素的磁性小珠(Dynal M-280，0.125mg/mL)在加入测定板前在室温预孵育1小时。测定板在摇床上在室温孵育3小时并且最终在Bioveris M8Analyser中根据制造商的说明(Bioveris)读数。
通过根据制造商的说明使用比色测定(CellTiter 96TM AQ测定，Promega)对用化合物处理的细胞进行细胞存活性测试来监测化合物的毒性。简言之，在去除50μL用于检测Aβ42的细胞培养物上清后，将20μL1x MTS/PES溶液加入到细胞并在37℃，5％CO2孵育30分钟。然后记录490nm处的光密度。
通过使用XLfit 4.0软件(IDBS)进行非线性回归拟合分析来计算Aβ42分泌抑制的IC50值。
本发明的特别化合物显示EC50Aβ42＜1000nM。本发明的最特别化合物显示EC50Aβ42＜200nM。以下的列表(表9)中描述了所有化合物抑制Aβ42分泌的数据：
表9

Claims (31)

1.式(I)的化合物：
其中
Z是键、亚烷基或亚烯基，其中亚烷基和亚烯基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基和烷氧基的名单；
R1是芳基或杂芳基，其中各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基和卤代烷氧基的名单；
R2是氢、烷基、卤代烷基、氰基烷基或羟基烷基；
R3是饱和的或部分不饱和的杂环烷基，其被一个、两个、三个或四个R4取代；
R4是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氧代、-C(O)-R5、或-S(O)2-R6；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和烷氧基任选地被一个、两个或三个R7取代；
R5是氢、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、羟基或烷氧基；
R6是氢、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、杂芳基或烷基杂芳基；
R7是卤素、卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或-C(O)O-烷基；
及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中Z是键、-CH(CH3)-或-C(＝CH2)-。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的式(I)的化合物，其中Z是键。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，其中各自被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基和烷氧基的名单。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，其中各自被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基和烷氧基的名单。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物，其中R1是3-氟苯基或3，5-二氟苯基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)的化合物，其中R2是氢。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物，其中R3是5至7个环原子的饱和的或部分不饱和的单环或双环体系，所述5至7个环原子包含选自N和O的1或2个环杂原子，剩余的环原子是碳，所述单环或双环体系被一个、两个、三个或四个R4取代。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物，其中R3是5或6个环原子的饱和的单环体系，所述5或6个环原子包含一个氮环杂原子，剩余的环原子是碳，所述单环体系被一个R4取代。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物，其中R3是吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基或二氢吡喃基，其中各自被一个、两个、三个或四个R4取代。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的式(I)的化合物，其中R3是被一个R4取代的吡咯烷基或被一个R4取代的哌啶基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物，其中R4是氢、烷基、烯基、环烷基、杂芳基、氧代、-C(O)-R5或-S(O)2-R6；其中烷基、烯基、环烷基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R7取代。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物，其中R4是氢、烷基、-C(O)-R5或-S(O)2-R6；其中烷基任选地被一个R7取代。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)的化合物，其中R4是氢、甲基、氰基甲基、乙基、羟基乙基、异丙基、-C(O)-甲基、-C(O)-异丙基、-C(O)-环丙基、-C(O)-苯基、-S(O)2-甲基、-S(O)2-异丙基、-S(O)2-环丙基或-S(O)2-苯基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)的化合物，其中R5是烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基或烷氧基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的式(I)的化合物，其中R5是甲基、乙基、异丙基、甲氧基甲基、环丙基、苯基、甲氧基、异丙氧基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的式(I)的化合物，其中R6是烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、杂芳基或烷基杂芳基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的式(I)的化合物，其中R6是甲基、异丙基、环丙基、苯基、氟-苯基或甲基-咪唑基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物，其中R7是卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或-C(O)O-烷基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)的化合物，其中R7是三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、环丙基、四氢呋喃基、苯基或-C(O)O-甲基。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的式(I)的化合物，其选自由以下各项组成的组：
5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-吡咯烷-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丁酰基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-苄基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(3-异丙基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
5-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺；
N-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丙基哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(6-氟-吡啶-3-基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸间甲苯基酰胺；
N-(3-氟-5-甲基苯基)-5-(1-异丙基哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-[1-烯丙基-哌啶-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-[1-丙基-哌啶-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
4-[2-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-甲酸甲酯；
5-[1-乙基-哌啶-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
{4-[2-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-基}-乙酸甲酯；
5-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
5-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丁酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苯磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-环丙烷羰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苯甲酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
{3-[2-(3，5-二氟-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-基}-乙酸甲酯；
5-哌啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-乙基哌啶-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-环丙基哌啶-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(5-氟-吡啶-3-基)-酰胺；
N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
3-(2-(5-氟吡啶-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯；
5-(1-(丁-3-烯基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-氰基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(5-氟-吡啶-3-基)-酰胺；
1-氰基甲基-5-(1-氰基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(5-氟-吡啶-3-基)-酰胺；
N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(5，6-二氢-4H-吡喃-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
5-(四氢-吡喃-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-(1-苄基吡咯烷-3-基)乙烯基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)乙基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)乙基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[(S)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((R)-1-异丁酰基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((S)-1-异丁酰基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((S)-1-异丁酰基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
(R)-5-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(S)-5-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-((R)-1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-((S)-1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-((R)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((S)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
(R)-N-(3-氟苯基)-5-(1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(S)-N-(3-氟苯基)-5-(1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(R)-5-(1-环丙基哌啶-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(S)-5-(1-环丙基哌啶-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-((R)-1-((S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-((R)-1-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-((S)-1-((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)乙基)-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
及其药用盐和酯。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的式(I)的化合物，其选自以下：
5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
N-(3-氟苯基)-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-吡咯烷-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-异丁酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苯磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-环丙烷羰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-苯甲酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-哌啶-3-基-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
5-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
(S)-5-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-((R)-1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-((R)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
(R)-N-(3-氟苯基)-5-(1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
及其药用盐和酯。
23.一种用于制备根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(II)的化合物与式R1NH2的化合物的反应
b)式(III)的化合物与式R1NCO的化合物的反应
c)式(IV)的化合物与的反应
其中Z、R1、R2、R3和R4如在权利要求1至22中任一项所定义，R8是氢或烷基，R9是如上所定义的R2或是选自4-甲氧基苄基溴的保护基，并且Tf是三氟甲磺酰基。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)的化合物，其能够通过权利要求23的方法获得。
25.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯和一种或多种药用赋形剂。
26.以上的根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯，其用作治疗活性物质。
27.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
28.一种用于治疗或预防阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的方法，所述方法包括向人或动物给药如上所定义的根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯。
29.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯用于治疗或预防阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的用途。
30.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
31.如上所述的本发明。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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WO2024010404A1 (ko) * 2022-07-08 2024-01-11 연세대학교 산학협력단 포스포리파제 d 억제제로서의 신규 화합물 및 이의 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060046986A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
JP2012107001A (ja) * 2010-10-22 2012-06-07 Shionogi & Co Ltd インドールアミド化合物を含有する医薬

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06014810A (es) * 2004-06-21 2007-02-12 Hoffmann La Roche Derivados de indol como antagonistas receptores de histamina.
MX2008013196A (es) * 2006-04-12 2008-10-22 Hoffmann La Roche 5-amido-2-carboxiamida-indoles.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060046986A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
JP2012107001A (ja) * 2010-10-22 2012-06-07 Shionogi & Co Ltd インドールアミド化合物を含有する医薬

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HEIKO ZETTL ET AL.: "Exploring the chemical space of γ-secretase modulators", 《TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES》 *
NICHOLAS STOCK ET AL.: "The geminal dimethyl analogue of Flurbiprofen as a novel Aβ42 inhibitor and potential Alzheimer’s disease modifying agent", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

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