CN113993857B - 作为d1正变构调节剂的取代的四氢异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据式(I)的化合物，

Description

作为D1正变构调节剂的取代的四氢异喹啉衍生物
本发明涉及四氢异喹啉衍生物及其在疗法中的用途。特别地，本发明涉及药理学上活性的取代的四氢异喹啉衍生物。
该化合物起D1正变构调节剂的作用，因此作为治疗其中D1受体起作用的疾病的药剂是有益的。
单胺多巴胺经由两个GPCR家族起作用而调节运动功能、奖励机制、认知过程和其他生理功能。具体而言，多巴胺经由D1样(包含多巴胺D1和D5)受体(该受体主要与Gs G-蛋白偶联并从而刺激cAMP产生)以及D2样(包含D2、D3和D4)受体(该受体与Gi/qG-蛋白偶联，并减弱cAMP的产生)而作用于神经元。这些受体在不同的脑区域广泛表达。特别地，D1受体参与许多生理功能和行为过程。D1受体例如参与突触可塑性、认知功能和目标导向的运动功能，还参与奖励过程。由于它们在几种生理/神经学过程中的作用，D1受体已经与多种障碍有关，包括精神分裂症中的认知和负面症状、与神经抑制药疗法有关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和其它运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
已经证明很难开发靶向D1受体的口服生物可利用的小分子。迄今为止开发的D1激动剂的特征通常在于儿茶酚部分，因此其临床使用仅限于侵入性疗法。由于多巴胺受体亚型(例如多巴胺D1和D5)之间的配体结合位点的高度同源性，获得足够的选择性也是一个挑战。此外，D1激动剂与潜在的限制性副作用(包括但不限于运动障碍和低血压)有关。
因此，需要设计可以调节D1受体的新药剂。
鉴定GPCR的变构调节剂已经引起了人们非常多的兴趣，其既可以作为了解受体机制的工具，也可以作为潜在的治疗剂。GPCR代表最大的细胞表面受体家族，大量的市售药物直接激活或阻断这些受体介导的信号通路。然而，对于一些GPCR(例如，肽受体)，由于亚型(例如多巴胺D1和D5或D2和D3)之间的配体结合位点的高度同源性，开发小分子或实现足够的选择性已被证明是有挑战性的。因此，许多药物研究已经转移到鉴定靶向与正构(orthosteric)天然激动剂不同位点的小分子。与这些位点结合的配体诱导GPCR中的构象变化，从而变构调节受体功能。变构配体具有不同的活性范围，包括通过影响亲和力和/或功效来增强(正变构调节剂，PAM)或减弱(负变构调节剂，NAM)内源性配体的作用的能力。除了亚型选择性之外，变构调节剂可以从药物发现的角度呈现其他潜在的优势，诸如缺乏直接作用或内在功效；只能在释放部位和释放时增强天然递质的作用；减少由于持续暴露于激动剂引起诱发脱敏的倾向，以及减少诱发靶相关副作用的倾向。
根据本发明的化合物通过变构机制增强D1激动剂或内源性配体对D1受体的作用，因此是D1正变构调节剂(D1 PAM)。
因此，根据本发明的为D1 PAM的化合物有益于治疗和/或预防其中D1受体起作用的疾病和障碍。这样的疾病包括精神分裂症中的认知和负面症状、与神经抑制药疗法有关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和其它运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
国际专利申请WO 2013/051869 A1公开了某些3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基衍生物，其为NK2拮抗剂。
国际专利申请WO2008/109336A1公开了某些四氢异喹啉化合物，其为组胺H3受体调节剂。
国际专利申请WO 2014/193781 A1公开了某些3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基衍生物，用于治疗与帕金森病或精神分裂症相关的认知损害。
国际专利申请WO2016/055479公开了取代的3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基衍生物及其类似物，其可用于治疗其中D1受体起作用的疾病。
国际专利申请WO2019/204418公开了某些吡唑-四氢异喹啉衍生物，其是D1正变构调节剂，并且可用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
然而，仍然需要开发组合有利的药物动力学和药效学性质同时减少传统上与涉及选择性D1激动剂的治疗相关的副作用(诸如例如低血压或运动障碍)的有效的D1正变构调节剂。
本发明提供式(I)的2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮，
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于疗法。
在另一个方面，本发明还提供了如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗其中D1受体起作用的疾病和/或障碍。
在另一个方面，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和负面症状、与神经抑制药疗法有关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和其它运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
在该方面的一个特定的实施方案中，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗帕金森病和其它运动障碍、阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知和负面症状。
因此，在一个特定的方面，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗帕金森病和其它运动障碍。
在一个进一步的方面，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗和/或预防其中D1受体起作用的疾病和/或障碍的药物的用途。
在另一个进一步的方面，本发明提供如上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和负面症状、与神经抑制药疗法有关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和其它运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛的药物的用途。
在该方面的一个特定的实施方案中，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗帕金森病和其它运动障碍、阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知和负面症状的药物的用途。
在一个特定的方面，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗帕金森病和其它运动障碍的药物的用途。
本发明还提供一种治疗和/或预防其中指示施用D1正变构调节剂的障碍的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和负面症状、与神经抑制药疗法有关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和其它运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在该方面的一个特定的实施方案中，本发明提供用于治疗帕金森病和其它运动障碍、阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知和负面症状的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个特定的方面，本发明提供用于治疗帕金森病及其它运动障碍的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
对于在药物中的用途，式(I)的化合物的盐将是药学上可接受的盐。然而，其它盐也可用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的选择和制备依据的标准原理被描述在例如Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002中。式(I)的化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将式(I)的化合物的溶液与药学上可接受的酸溶液混合而形成。
应当理解，式(I)或下文所述的式中存在的每个单独的原子实际上可以以其天然存在的同位素中的任一种的形式存在，优选丰度最高的同位素。因此，作为实例，式(I)或下文描述的式中存在的每个单独的氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，例如，式(I)或下文所述的式中存在的每个单独的碳原子可以作为12C、13C或14C原子，优选12C存在。
本发明在其范围内包括上述式(I)的化合物的溶剂化物。这样的溶剂化物可以用普通的有机溶剂或水形成。
本发明在其范围内还包括上述式(I)的化合物的共晶体。技术术语“共晶体”用于描述中性分子组分以确定的化学计量比存在于结晶化合物内的情况。药物共晶体的制备使得能够对活性药物成分的晶型进行修饰，这进而可以改变其物理化学性质而不损害其预期的生物活性(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,ed.J.Wouters&L.Quere,RSCPublishing,2012)。
根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在。尽管在上式中没有明确指出，但这样的形式也旨在被包括在本发明的范围内。
在根据本发明的一个特定的方面，分离一水合物形式的式(I)的化合物，如实施例中进一步描述的。
本发明还包括在其范围内的式(I)的化合物的前药形式及其各种子范围和亚组。
在任何上述治疗适应症或障碍中的活性当然可以通过以相关领域技术人员已知的方式对于特定适应症进行合适的临床试验和/或在通常的临床试验设计中确定。
为了治疗疾病，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以以有效的日剂量使用，并以药物组合物的形式施用。
因此，本发明还提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体组合的如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
为了制备根据本发明的药物组合物，根据本领域技术人员已知的常规药物配制技术，将一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与药物稀释剂或载体紧密混合。
合适的稀释剂和载体可采取多种形式，取决于期望的施用途径，例如口服、直肠、肠胃外或鼻内。
根据本发明的药物组合物可以例如口服、肠胃外，即静脉内、肌内或皮下、鞘内、通过吸入或鼻内施用。
适于口服施用的药物组合物可以是固体或液体，并且可以是例如片剂、丸剂、糖衣丸剂(dragee)、明胶胶囊、溶液、糖浆、咀嚼胶等形式。
为此，活性成分可以与惰性稀释剂或无毒药学上可接受的载体诸如淀粉或乳糖混合。任选地，这些药物组合物也可以含有粘合剂(诸如微晶纤维素、黄芪树胶或明胶)、崩解剂(诸如海藻酸)、润滑剂(诸如硬脂酸镁)、助流剂(诸如胶体二氧化硅)、甜味剂(诸如蔗糖或糖精)、或着色剂或矫味剂(诸如薄荷或水杨酸甲酯)。
本发明还涉及可以以受控方式释放活性物质的组合物。可用于肠胃外施用的药物组合物是常规形式，诸如通常包含在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料小瓶或输液容器中的水性或油性溶液或悬浮液。
除了活性成分之外，这些溶液或悬浮液还可以任选地含有无菌稀释剂，诸如注射用水、生理盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂，抗菌剂诸如苯甲醇，抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂诸如乙二胺-四乙酸，缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和调节同渗浓度的试剂诸如氯化钠或右旋糖。
这些药物形式是使用药剂师常规使用的方法制备的。
预防或治疗特定病症所需的本发明中使用的化合物的量将根据选择的化合物和待治疗患者的病症而变化。然而，通常，对于肠胃外组合物，日剂量可以在0.05至3000mg的范围内，通常在0.5mg至1000mg的范围内。
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以单独施用(单一疗法)或与L-多巴组合施用(组合疗法)。单独或与改善患者运动残障(motor disability)所需的L-多巴剂量的部分组合，根据本发明的式(I)的化合物或药学上可接受的盐可用于治疗与施用L-多巴相关的运动障碍。例如，如果根据本发明的式(I)的化合物与给予患者的L-多巴剂量的部分一起使用或单独使用以代替L-多巴，据信根据本发明的式(I)的化合物将有效对抗运动残障，而不会诱导麻烦的运动障碍。因此，据信根据本发明的化合物可以用于治疗运动缺陷和左旋多巴诱导的运动障碍(LID)。
因此，在一个特定的方面，本发明还提供式(I)的化合物，其用于治疗左旋多巴诱导的运动障碍(LID)。
式(I)的化合物可以通过涉及使式(II)的中间体与式(III)的中间体反应的方法制备，
在含有过量的碱(例如N,N-二异丙基乙胺)的合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，在(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或本领域技术人员已知的另一种偶联剂的存在下，中间体(III)可以方便地与式(II)的中间体反应。
式(III)的中间体可以通过涉及式(IV)中间体的反应的方法制备，
其中
Z代表卤素或1-羟基-1-甲基乙基；
Ra代表叔丁基二甲基甲硅烷基；且
Rc代表氢或叔丁氧基羰基。
在第一步中，式(IV)的中间体，其中Z代表溴，Rc代表氢，在下文中称为中间体(IVa)，可以根据本领域技术人员已知的方法用合适的保护基进行保护，得到式(IV)的化合物，其中Z代表溴，且Rc代表叔丁氧基羰基，在下文中称为中间体(IVb)。
在第二步中，金属-卤素交换反应可以例如在n-BuLi的存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中，在低温下，在连续流动的无水丙酮存在下，根据所附实施例中描述的方法进行，得到如上所述的相应中间体(IV)，其中Z代表1-羟基-1-甲基乙基，在下文中称为中间体(IVc)。
然后，可以首先根据本领域技术人员已知的方法或如所附实施例中进一步描述的方法使叔丁氧基羰基(Boc)基团(Rc)脱保护，然后使Boc基团脱保护过程中形成的三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基(Ra)脱保护，得到中间体(III)。
式(IVa)的中间体可以通过涉及使式(V)的中间体反应的方法制备，其中Y为卤素，例如溴，且Ra为如上对于式(IV)的中间体所定义的。
该反应在低温下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中，在甲基氯化镁的存在下方便地进行。
中间体(V)可以通过涉及式(VI)的中间体的反应的2个步骤方法制备，
其中Y为如上对于式(V)的中间体所定义的，Ra代表氢或叔丁基二甲基甲硅烷基。
在第一步中，在室温下，在合适的碱例如4-二甲基氨基-吡啶的存在下，其中Ra代表氢的中间体(VI)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，得到其中Ra代表叔丁基二甲基甲硅烷基的中间体(VI)。
在第二步中，在合适的溶剂如THF中，使其中Ra代表叔丁基二甲基甲硅烷基的中间体(VI)与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)反应，得到中间体(V)。
其中Ra代表氢的中间体(VI)可以通过涉及式(VII)的中间体的方法制备，其中Y为如上对于中间体(V)所定义的。
该反应在高温下，在合适的溶剂例如乙醇和水的混合物中，在强碱例如氢氧化钠的存在下方便地进行。
式(VII)的中间体可以通过涉及中间体(VIII)的反应的方法制备，
其中Y为如上对于式(V)的中间体所定义的。
该反应在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和多聚甲醛的存在下方便地进行。
中间体(VIII)可以通过涉及市售可获得的中间体(IX)的2个步骤方法制备，
其中Y为如上对于中间体(V)所定义的。
该反应可以根据所附实施例中描述的方法或根据本领域技术人员已知的方法方便地进行。
式(II)的中间体可以通过涉及式(X)的中间体反应的多步骤方法制备，
其中
R1代表氯、氨基或硝基；且
Rb代表氢或叔丁基。
在第一步中，将式(X)的中间体，其中R1代表硝基且Rb代表叔丁基，在下文中称为中间体(Xa)，还原成相应的中间体(X)，其中R1代表氨基且Rb代表叔丁基，在下文中称为中间体(Xb)。该反应在高压下，在合适的溶剂例如甲醇中，通过Pd/C催化氢化方便地进行。
通过加入浓盐酸和亚硝酸钠，接着再加入盐酸和氯化铜(II)，将中间体(Xb)转化为相应的中间体(X)，其中R1代表氯且Rb代表氢，在下文中称为中间体(Xc)。该反应方便地在低温下进行。
然后，根据所附实施例中描述的方法或根据本领域技术人员已知的方法，通过与N-氯代琥珀酰亚胺反应，可以直接从中间体(Xc)获得中间体(II)。
式(Xa)的中间体可以通过涉及式(XI)中间体的方法制备，
其中R2代表氢或甲基。
在第一步中，在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺中，在强碱例如氢氧化钾的存在下，将其中R2代表氢的市售可获得的式(XI)的中间体(下文称为中间体(XIa))与碘代甲烷反应。然后，在低温下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中，在叔丁醇钾的存在下，所得到的其中R2代表甲基的中间体(XI)(在下文称为中间体(XIb))与2-氯乙酸叔丁酯反应，得到中间体(Xa)。
当由上述用于制备根据本发明的化合物的任何方法获得产物混合物时，可以在适当的阶段通过常规方法诸如制备型HPLC；或使用例如二氧化硅和/或氧化铝结合合适的溶剂系统的柱色谱法，从其中分离期望的产物。
当用于制备根据本发明的化合物的上述方法得到立体异构体的混合物时，可以通过常规技术分离这些异构体。特别是，当需要获得式(I)的化合物的特定对映异构体时，可以使用任何合适的拆分对映异构体的常规方法从相应的对映异构体的混合物产生。因此，例如，非对映异构体衍生物(例如盐)可以通过使式(I)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与合适的手性化合物(例如手性碱)反应来产生。然后，可以通过任何方便的方法，例如通过结晶分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，式(I)的外消旋体可以使用手性HPLC分离。此外，如果期望，特定的对映异构体可以通过在上述方法之一中使用合适的手性中间体来获得。可替换地，可以通过进行对映异构体特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后仅从未反应的酯对映体中纯化对映异构体纯的水解酸，来获得特定的对映异构体。当需要获得本发明的特定几何异构体时，也可以使用中间体或终产物进行色谱法、重结晶和其它常规分离方法。可替换地，可以在酸或碱的存在下，根据本领域技术人员已知的方法或根据所附实施例中描述的方法，将不期望的对映异构体外消旋化成期望的对映异构体。
在任何上述合成顺序期间，可能需要和/或期望保护任何相关的分子上的敏感或反应性基团。这可以通过常规的保护基，诸如Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie编著，Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis,John Wiley&Sons，第3版，1999中描述的那些来实现。可以利用本领域已知的方法，在任何方便的后续阶段除去保护基。
根据本发明的式(I)的化合物不会直接活化多巴胺D1受体，但是通过变构机制增强D1激动剂或内源性配体多巴胺对D1受体的作用，因此是D1正变构调节剂(D1 PAM)。
多巴胺和其它D1激动剂直接活化多巴胺D1受体本身。
已经设计了测定来测量根据本发明的化合物在不存在多巴胺时(“活化测定”)和在存在多巴胺时(“增强测定”)的作用。
在均相时间分辨荧光(HTRF)测定中，活化测定测量对环一磷酸腺苷(cAMP)产生的刺激，其中通过增加内源性激动剂多巴胺的浓度达到的cAMP的最大增加定义为100％活化。
当测试时，根据本发明的式(I)的化合物缺乏显著的直接激动剂样作用，因为当以10μM的浓度存在时，其产生低于20％的活化(与多巴胺最大响应相比)。
增强测定测量化合物增加由低阈值浓度的多巴胺产生的cAMP水平的能力。使用的多巴胺的浓度([EC20])被设计成与随着多巴胺浓度的增加可见的最大响应(100％)相比产生20％的刺激。为了测量这种增强，将增加浓度的化合物与[EC20]的多巴胺一起培养，随着cAMP产生增加测量该增强，并测量产生50％cAMP水平增强的化合物浓度。
当在cAMP HTRF测定中测试时，根据本发明的式(I)的化合物已经显示出大于约6.5的pEC50值，其显示出它是D1正变构调节剂。
已知GABAA受体抑制与癫痫发作和癫痫密切相关。因此，期望开发为D1正变构调节剂并且同时使这样的作用最小化的化合物。
当在如本文所述的GABA-A受体抑制测定中测试时，因此期望当以10μM的式(I)的化合物浓度测量时，式(I)的化合物已经显示对GABAA受体的抑制百分比小于或等于约20％，理想地小于约10％，适切地小于约5％。
当开发用于疗法的化合物时可能面临的问题是某些化合物诱导CYP450酶的能力。这些酶的诱导可能影响这些化合物或其它可与其共同施用于患者的化合物的暴露，从而潜在地改变它们各自的安全性或功效。因此，期望开发使这种诱导潜力最小化的化合物。
通过测量用增加浓度的根据本发明的化合物治疗的人肝细胞中CYP450活性的潜在增加，已经测试了根据本发明的式(I)的化合物的CYP450诱导潜力。
当根据本专利申请中描述的方案在CYP3A4诱导测定中测试时，期望根据本发明的式(I)的化合物表现出比阳性对照化合物(利福平)低至少约2倍，理想地低至少约3倍，适切地低至少约4倍的诱导倍数(fold-induction)值。
当开发用于疗法的化合物时，重要的是具有一旦其被施用到体内就清除它的想法。
清除率是给出该信息的参数，因为其代表按时间单位完全清除感兴趣的化合物的血浆(或血液)的体积。其通常表示为ml/min/kg或L/h。然后，可以将其与任何生理血流(例如，肝脏血流)比较，以评价清除率是低、中等还是高。
当清除率低时，根据分布容积，人们可能期望需要低剂量并获得相对长的作用持续时间。当清除率高时，再次取决于分布容积，人们可能期望需要高剂量并获得相对短的作用持续时间。
根据本文描述的方案，假定主要消除途径是代谢，则通常通过使用肝细胞培养和按比例计算来评估清除率。从肝细胞评估的内在清除率以μL/分钟/106细胞表示。
当在如本文所述的清除率测定中测试时，根据本发明的式(I)的化合物有利地显示出小于约10μl/min/106细胞的清除率。
cAMP HTRF测定
测试化合物的特定条件如下所述。
a.METHODS D1细胞培养
在37℃下，在5％CO2的潮湿气氛中培养细胞。使细胞在含有10％胎牛血清(Lonza，Verviers，Belgium)、400μg/mL遗传霉素/>100IU/mL青霉素和100IU/mL链霉素(Pen-Strep溶液，/>)的DMEM-F12+GlutaMAXTM-I培养基(/>Invitrogen，Merelbeke，Belgium)中生长。使用表达多巴胺D1受体的LMtk(Ltk-)小鼠成纤维细胞(BioSignal Inc,Montreal,Canada，现在的Perkin Elmer)，因为它们已显示有效偶联并产生强大的功能响应(Watts等人，1995)。
b.cAMP测定
使用来自CisBio(Codolet，France)的HTRF cAMP动态测定试剂盒确定测量细胞内环一磷酸腺苷(cAMP)中的变化。使用均相时间分辨荧光技术，该测定是基于细胞产生的天然cAMP和用染料d2标记的cAMP之间的竞争。示踪剂结合通过用穴状化合物(cryptate)标记的抗cAMP抗体来确定。通过在不存在多巴胺的情况下进行测定来确定化合物单独的作用(激动)，而在存在EC20浓度的多巴胺的情况下确定化合物作为正变构调节剂(PAM)的作用。在室温下，在存在和不存在多巴胺(最终1.1nM)下，将细胞(20,000/孔)在384孔板中培养1小时，最终体积为20μL HBSS(Lonza，含钙、镁和HEPES缓冲液20mM，pH 7.4)，其含有：异丁基甲基黄嘌呤(Sigma，最终0.1mM)，不同浓度的测试化合物(通常为10-9.5M至10-4.5M)。然后，终止反应，并且根据制造商的说明书，通过加入在裂解缓冲液(10微升)中的d2检测试剂和在裂解缓冲液(10微升)中的穴状化合物试剂将细胞裂解。然后，将其在室温下再培养60分钟，并且根据制造商的说明书使用Envision平板读数器(PerkinElmer,Zaventem,Belgium)用激光激发确定HTRF荧光发射比的变化。所有培养一式两份进行，并将结果与浓度-对多巴胺的效应曲线进行比较。(10-11M至10-6M)。
c.数据分析
使用Excel和PRISM(GraphPad软件)分析数据，以获得使用4参数对数方程的pEC50和Erel(DeLean等，1978)，其中Erel是测试化合物的拟合最大响应减去基数，表示为相对于用定义为100％的多巴胺得到的百分比。
化合物的pEC50是产生50％的cAMP水平增强的化合物浓度的-log10。
Erel是相对功效，定义为与由已经测量的增加浓度的多巴胺产生的最大响应相比化合物产生的最大增强％(Erel为1＝多巴胺最大响应)。
当在上述测定中测试时，式(I)的化合物显示pEC50值为约8.1，且Erel值为约68％。
对GABAA受体细胞的自动膜片钳研究
使用稳定表达人GABAA受体α1、β2和γ2亚基的CHO-K1细胞。使用胰蛋白酶收获细胞，并保持在室温下无血清培养基中。在测试之前，将细胞洗涤并重悬浮于细胞外溶液中。
膜片钳研究
使用自动膜片钳测定(IonFluxTM HT)进行人GABAA(α1β2γ2)通道的实验。在3至4个细胞中，测试3个浓度(0.1、1和10μM)的化合物。用于记录GABAA电流的外部溶液由氯化钠137mM、氯化钾4mM、氯化钙1.8mM、氯化镁1mM、HEPES 10mM和葡萄糖10mM组成。用NaOH或KOH滴定外部和内部溶液，分别得到7.35或7.3的pH。内部移液管(pipette)溶液含有氟化钾70mM、氯化钾60mM、氯化钠70mM、HEPES 5mM、EGTA 5mM和ATP镁4mM。用于稀释化合物的媒介物的最终浓度为每孔中0.33％DMSO。使用荷苞牡丹碱(0.032至100μM)作为阳性对照抑制剂。使用GABA(15μM)作为激动剂。所有记录都是从-60mV的钳制电位获得的。
化合物的加入顺序如下：一次加入EC80浓度的GABA以建立基线响应。每种浓度的化合物应用30秒，然后在所述化合物存在下加入15μM的GABA 2秒。用下一个递增浓度的化合物重复该过程。测量在单一浓度的化合物存在下响应于GABA加入的峰内向电流。所有化合物的数据都yij被标准化为通过加入15μM的GABA 2秒而诱导的基线峰电流。
当在上述测定中测试时，在10μM浓度下，式(I)表示的化合物显示对GABAA受体的抑制百分比小于约0.1％，其是在10μM的式(I)的化合物的浓度下测量的。
诱导测定
下列测定旨在确定根据本发明的化合物诱导CYP3A4酶的潜力。
A.使用冷冻保存的人肝细胞体外评估CYP3A4诱导潜力
人肝细胞测定的目的是通过测量用单独的培养基或含有递增浓度NCE的培养基处理肝细胞3天之后的CYP3A4活性来表征式(I)的化合物的诱导潜力。
为此目的，将来自单个供体的冷冻保存的人肝细胞接种在48孔胶原涂布的平板上，使得最终接种密度为0.2×106细胞/孔(每孔的最终体积为0.25mL)。然后，在37℃、95％湿度、5％CO2下，在接种培养基中培养细胞以允许细胞附着。在4h之后，用0.25mL预热的无血清Williams E培养基替换接种培养基，所述Williams E培养基含有100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素、10μg/mL胰岛素、2mM的L-谷氨酰胺和0.1μM的氢化可的松。
第二天，在测定培养基中用1μM的试验化合物(最终DMSO浓度为0.1％)给药于细胞。将阳性对照诱导剂利福平(10μM)与测试化合物一起培养。包括阴性对照孔，其中测试化合物被媒介物溶剂(测定培养基中的0.1％DMSO)代替。每种测试化合物一式三份给药。将细胞暴露于培养基72小时，每24小时更换培养基。
为了测定催化活性，在预热的测定培养基中制备CYP3A4探针底物咪达唑仑(最终浓度2.5μM)的溶液。在72小时暴露期结束时，用CYP3A4探针底物替代培养基。将肝细胞培养30分钟。在培养期结束时取出等分试样，并放入等体积的含内标的甲醇中。将样品在4℃下以2500rpm离心20分钟。用去离子水稀释等分的上清液，并使用一般LC-MS/MS方法定量1-羟基咪达唑仑的水平。
在室温下，将肝细胞溶解在0.1M氢氧化钠中，并使用PierceTM BCA蛋白测定试剂盒(Thermo Scientific)使用牛血清白蛋白作为标准确定每个孔中的蛋白质含量。
数据分析
通过计算用式(I)的化合物处理的肝细胞中测得的酶活性与用媒介物处理的对照肝细胞中测得的酶活性的比值，得到诱导(CYP活性增加)倍数。以与阳性对照(利福平)相同的方式计算诱导倍数。然后，通过计算用利福平观察到的诱导倍数与用式(I)的化合物观察到的诱导倍数的比值，将式(I)的化合物的诱导潜力与利福平的诱导潜力进行比较。
当根据上文的方案在CYP3A4诱导测定中测试1μM浓度的根据本发明的式(I)的化合物时，根据本发明的式(I)的化合物显示出诱导倍数值比10μM浓度的阳性对照化合物(利福平)低至少约7倍。
使用上述相同的方案，在测定培养基中以0.03至10μM的浓度范围(最终DMSO浓度0.1％)向细胞给药测试化合物。阳性对照诱导剂利福平与浓度范围为0.1至30μM的测试化合物一起培养。
当比较来自上述提及的方案的最高诱导倍数值时，即在最高溶解浓度(3μM)的根据本发明的式(I)的化合物和在10μM的阳性对照(利福平)下得到的那些值，式(I)的化合物显示出的诱导潜力比阳性对照化合物(利福平)的诱导潜力低约4倍。
阿扎莫林(Azamulin)测定
根据供应商的信息，将冷冻保存的人肝细胞(20个供体的库，来自Celsis/IVT/Bioreclamation的BSU批次)解冻。生存力(锥虫蓝排除)高于75％。在培养箱(5％CO2)中，在+37℃下，在温和搅拌(振动搅拌器，Titramax100，ca 300rpm)下，用含有2mM谷氨酰胺和15mM Hepes的William's培养基在48孔板中进行预培养(250μL的肝细胞悬浮液，2×106肝细胞/mL)30分钟。在预培养之后，通过向肝细胞中加入250μL含有UCB化合物(1μM)或咪达唑仑(阳性对照)，含有或不含阿扎莫林(6μM-特异性CYP3A4/5抑制剂)的培养基(见上文的组成)，开始培养。在培养物中UCB化合物和阿扎莫林的最终浓度分别为0.5μM和3μM。通过2次进-出移液(in-out pipetting)将细胞悬浮液快速再均质化。在培养0、30、60、120、180和240分钟之后，通过将50μL的培养物转移至来自含有50μL冰冷乙腈与酮康唑1μM(作为内标)的96孔板的合适的孔中停止反应。在每次取样之前，通过2次进-出移液将细胞培养物再均质化。
当用不同浓度的人肝细胞悬浮液培养时，根据本发明的式(I)的化合物的内在清除率(Clint)等于2.1±0.6μl/min/106细胞。
以下实施例说明根据本发明的式(I)的化合物的制备。
实施例
缩写/反复出现的试剂
ACN:乙腈
Brine:饱和的氯化钠水溶液
nBu:正丁基
tBu:叔丁基
DCM:二氯甲烷
DMAP:4-二甲基氨基吡啶
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲亚砜
EC20/50:产生最大响应的20％/50％的浓度
Erel:相对功效
ES+:电喷雾正电离
Et:乙基
EtOH:乙醇
Et2O:乙醚
EtOAc:乙酸乙酯
h:小时
HPLC:高压液相色谱法
HTRF:均相时间分辨荧光
LCMS:液相色谱-质谱法
MeOH:甲醇
min.:分钟
NCS:N-氯琥珀酰亚胺
NMR:核磁共振
iPrOH:异丙醇
rt:室温
SFC:超临界流体色谱法
TEA:三乙胺
THF:四氢呋喃
TLC:薄层色谱法
cAMP:环一磷酸腺苷
IUPAC名称使用Biovia Draw16.1确定。
分析方法
所有涉及空气或湿气敏感性试剂的反应都在氮气或氩气气氛下使用干溶剂和玻璃器具进行。市售溶剂和试剂通常使用而无需进一步纯化，当合适时包括无水溶剂(通常为来自Aldrich Chemical Company的Sure-SealTM产品或来自ACROS Organics的AcroSealTM)。通常，反应后进行薄层色谱法、HPLC或质谱法分析。
粗材料可以通过正相色谱法、(酸性或碱性)反相色谱法、手性分离或重结晶纯化。
在最终分析和进行生物测试之前，通常将产物在真空下干燥。
所有NMR谱都是在250MHz、300MHz、400MHz或500MHz下得到的。
在DMSO-d6、CDCl3或MeOH-d4溶液中，在300K的探针温度和10mg/mL的浓度下研究化合物。该仪器锁定在DMSO-d6、CDCl3或CD3OD的氘信号上。化学位移以相对于作为内标的TMS(四甲基硅烷)的低场ppm给出。
1.式(II)的中间体-2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸的制备
1.1.中间体(XIb)-1-甲基-5-硝基-吲唑的制备
在15-30℃下，将5-硝基-1H-吲唑(XIa)(3.00kg，18.4mol)和DMF(30.0L)装入50L的三颈圆底烧瓶中。在0-5℃下，将KOH(2.06Kg，36.7mol)一次性加入到反应器中。在0-50℃下，搅拌该混合物1小时。然后在0-5℃下，加入碘代甲烷(2.87kg，20.2mol)，并在15-30℃下，搅拌该混合物3小时。将反应混合物加入0-10℃的水(30L)中，并搅拌该混合物10分钟，然后过滤。滤饼用水(5L)洗涤，并干燥。这整个过程在4批相同大小的样品上平行进行。将从四批得到的固体合并，得到呈棕色固体的1-甲基-5-硝基-吲唑(XIb)(10.0kg，42.3mol，75％纯度(LC/MS)，产率57.5％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.21(d,J＝9.17Hz,1H),8.13(s,1H),7.39(d,J＝9.17Hz,1H),4.08(s,3H)。
1.2.中间体(Xa)-2-(1-甲基-5-硝基-吲唑-4-基)乙酸叔丁酯的制备
将t-BuOK(4.43kg,39.5mol)和THF(30L)装入50L三颈圆底烧瓶中，并在氮气和搅拌下将该混合物冷却至-45/-35℃。然后，在-45/-35℃下分批加入1-甲基-5-硝基-吲唑(XIb)(3.50kg，19.7mol)。在相同温度下，滴加2-氯乙酸叔丁酯(3.57kg，23.7mol)，并搅拌该混合物1小时。将该混合物升温至15-30℃，并搅拌5小时。通过加入饱和的氯化铵溶液(9L)淬灭反应，并加入水(2L)。分离有机层，用乙酸乙酯(2×5L)萃取水层。合并有机相，用盐水洗涤(2L)，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过用乙酸乙酯(5L)重结晶纯化粗产物。这整个过程在2批相同大小的样品上平行进行。将从这两批中得到的固体合并，并一起干燥，得到呈黄色固体的2-(1-甲基-5-硝基-吲唑-4-基)乙酸叔丁酯(Xa)(5.30kg，17.7mol，纯度97.6％(LC/MS)，产率44.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.20(m,2H),7.37(d,J＝9.21Hz,1H),4.27(s,2H),4.14(s,3H),1.44(s,9H)。
1.3.中间体(Xb)-2-(5-氨基-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸叔丁酯的制备
将2-(1-甲基-5-硝基-吲唑-4-基)乙酸叔丁酯(Xa)(7.30kg，25.0mol)和MeOH(76L)装入反应器中。吹扫氩气，并加入Pd/C(50％，760g)。加入氢气三次，并在50℃在氢气氛(50psi)下搅拌该混合物3小时。过滤反应混合物，固体用MeOH(5L)洗涤。浓缩该混合物，得到呈褐色油状的2-(5-氨基-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸叔丁酯(Xb)(6.50kg，23.9mol，纯度96.2％(LC/MS)，产率95.4％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.27(d,J＝8.80Hz,1H),6.91(d,J＝8.80Hz,1H),4.60(s,2H),3.93(s,3H),3.68(s,2H),1.38(s,9H)。
1.4.中间体(Xc)-2-(5-氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸的制备
将2-(5-氨基-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸叔丁酯(Xb)(2.00kg，7.65mol)和浓HCl(10.0L，12M)装入50L的三颈圆底烧瓶中，并将该混合物冷却至-10/-5℃，并搅拌。在-10/-5℃下，滴加亚硝酸钠(686g，9.95mol)的水溶液(5L)，并搅拌30分钟。将CuCl(833g，8.42mol)和浓HCl(10.0L，12M)装入到20L的三颈圆底烧瓶中，并在-10/-5℃下，搅拌该混合物30分钟，然后加入到另一个反应器中。在-10/-5℃下，搅拌该混合物1小时，然后在10-30℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，并用水洗涤固体。这整个过程在3批相同大小的样品上平行进行。将从这三批中得到的固体合并，并一起干燥，得到呈黄色固体的2-(5-氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸(Xc)(4.00kg，16.3mol，纯度92％(LC/MS)，产率71.3％)，其用于下一步骤中而无需进一步纯化。
1.5. 2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸(II)的制备
在20℃下，将2-(5-氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸(Xc)(1.30kg,5.79mol)和DMF(6.5L)装入50L的三颈圆底烧瓶中。在20℃下，分批加入N-氯琥珀酰亚胺(772g，5.79mol)，并在20℃下搅拌该混合物2小时。将反应混合物倾倒入水(25L)中并过滤。在20℃下，将粗产物与异丙醚：乙酸乙酯(3:1)(7.0L)一起研制2小时，然后过滤并干燥。这整个过程在3批相同大小的样品上平行进行。将从这三批中得到的固体合并，得到2-(3，5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸(II)(2.1kg，7.9mol，纯度97.5％(LC/MS)，产率46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.67(s,1H),7.68(d,J＝9.05Hz,1H),7.53(d,J＝9.05Hz,1H),4.20(s,2H),4.02(s,3H)。
2.式(I)的化合物的制备
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
2.1.中间体(IX)的制备
(2R)-2-氨基-3-(2-溴苯基)-丙-1-醇-a6
将(2R)-2-氨基-3-(2-溴苯基)丙酸a5(34.0kg,139mol)和THF(238L)装入到反应器中。在20-30℃下，缓慢加入硼氢化钠(15.6kg，413mol)。在0-10℃下，缓慢加入碘(35.3kg，139mol)在无水THF(20.0L)中的溶液，并在70℃下搅拌该反应混合物12小时。在0℃下，用甲醇(70.0L)淬灭反应，并加热至80℃保持30分钟。将该混合物冷却，在真空下浓缩，并将残余物悬浮于NaOH(30.0L，2N)中，然后，过滤。将滤饼在真空下干燥，得到呈白色固体的(2R)-2-氨基-3-(2-溴苯基)丙-1-醇a6(31.0kg，135mol，产率96.7％)，其用于下一步骤中而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),7.07-7.15(m,1H),3.66(dd,J＝10.5,3.6Hz,1H),3.41(dd,J＝10.5,7.2Hz,1H),3.18-3.29(m,1H),2.95(dd,J＝13.5,5.5Hz,1H),2.70(dd,J＝13.5,8.2Hz,1H),1.51-1.91(m,3H)。
2.2.式(VIII)的中间体的制备
(4R)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮-a7
将(2R)-2-氨基-3-(2-溴苯基)-丙-1-醇a6(31.0kg,135mol)和二氯甲烷(220L)装入反应器中。在室温下，加入三光气(13.9kg，47.1mol)，然后在0-10℃缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(39.1kg，303mol)。在0-10℃下，搅拌该反应混合物1小时，然后用水(50.0L)洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并过滤，得到呈在二氯甲烷中的溶液的(4R)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮a7，其直接用于下一步骤中。
2.3.中间体(VII)的制备
(10aR)-9-溴-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a8
将(4R)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮a7(135mol)在二氯甲烷(220L)中的溶液装入到反应器中，并冷却至0-5℃。在0-5℃下，加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(35.9kg，162mol)和多聚甲醛(13.3kg，148mol)，然后，在15-20℃下搅拌2小时。将水(170L)加入到该混合物中，然后用二氯甲烷(50.0L)萃取两次。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。加入石油醚：乙酸乙酯(1:1，45.0L)的混合物，在室温下搅拌该混合物6小时，并过滤。将固体干燥，得到呈灰白色固体的(10aR)-9-溴-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a8(29.0kg，产率80.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.52(m,1H),7.08-7.14(m,2H),4.83(d,J＝17.0Hz,1H),4.62(t,J＝8.4Hz,1H),4.36(d,J＝17.0Hz,1H),4.21(dd,J＝8.6,4.9Hz,1H),3.91-3.99(m,1H),3.25(dd,J＝16.3,4.2Hz,1H),2.67(dd,J＝16.1,11.0Hz,1H).
2.4.中间体(VI)的制备
2.4.1.[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇a9
将乙醇(120L)和水(60.0L)混合到反应器中。加入(10aR)-9-溴-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a8(29.7kg，111mol)，然后，在15-20℃下，缓慢加入氢氧化钠(13.3kg，332mol)。在90℃下，搅拌该反应混合物2小时，然后将其冷却至室温。将水(300L)加入到离心后的混合物中。将离心滤饼在循环烘箱中干燥，得到呈白色固体的[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇a9(23.7kg，产率88.3％)，其用于下一步骤中而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.47(m,1H),6.95-7.08(m,2H),4.00-4.10(m,2H),3.85(dd,J＝10.9,3.7Hz,1H),3.57(dd,J＝10.9,7.9Hz,1H),3.06(ddt,J＝11.3,7.6,4.1,4.1Hz,1H),2.79(dd,J＝17.1,4.4Hz,1H),2.40(dd,J＝17.1,10.9Hz,1H),1.93(br s,2H)。
2.4.2.[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基硅烷a10
将[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇a9(23.7kg，97.8mol)和二氯甲烷(240L)装入反应器中。加入DMAP(120g，0.98mol)和咪唑(13.3kg，196mol)。在15-20℃下，缓慢加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)(17.7kg，117mol)，并将混合物搅拌12小时。将氯化铵(100L)加入到混合物中。分离有机相，用水(50.0L)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a10(37.6kg，纯度86％，产率93％)，其用于下一步骤中而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.45(m,1H),7.01(d,J＝4.6Hz,1H),4.01-4.13(m,2H),3.84(dd,J＝9.9,3.7Hz,1H),3.64(dd,J＝9.8,7.2Hz,1H),2.96-3.08(m,1H),2.75(dd,J＝17.0,4.2Hz,1H),2.44(dd,J＝17.0,10.8Hz,1H),1.76-2.20(m,2H),0.89-0.97(m,9H),0.08-0.14(m,6H)。
2.5.中间体(V)的制备
[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基硅烷a11
将[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a10(3.42kg，8.31mol)和THF(30.0L)装入反应器中。在室温下，缓慢加入N-氯琥珀酰亚胺(NCS)(1.17kg，8.73mol)，并将混合物在25℃下搅拌30分钟。在室温下，缓慢加入KOH(1.52kg，27.1mol)在无水甲醇(7.00L)中的溶液，并在25℃下搅拌该反应1小时。将反应用水(10.0L)淬灭，并用石油醚：乙酸乙酯(1:2，5.00L)萃取。分离有机层，用盐水洗涤(10.0L)，经无水硫酸钠干燥并过滤。这整个过程以10批相同大小的样品平行进行，合并10批反应滤液，并在真空中浓缩，得到呈褐色油状物的[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a11(28.0kg，粗物质)，其用于下一步骤中而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.6Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.12-7.25(m,2H),4.03(dd,J＝9.5,4.0Hz,1H),3.67-3.77(m,2H),3.07(dd,J＝17.0,6.2Hz,1H),2.68(dd,J＝17.1,10.9Hz,1H),0.88-0.91(m,9H),0.07(d,J＝1.5Hz,6H)。
2.6.式(IV)的中间体的制备
2.6.1.[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基硅烷(IVa)
将[(3R)-5--溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a11(3.10kg，8.75mol)和THF(20.0L)装入反应器中。将该混合物冷却至0℃，并加入甲基氯化镁(3M，11.6L)。在20℃下，搅拌该混合物12小时。用饱和的氯化铵溶液淬灭反应。分离各相，用石油醚：乙酸乙酯(3:1，5.00L)萃取水层两次。将合并的有机相用盐水(10.0L)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。这整个过程以9批相同大小的样品平行进行，将九批反应滤液合并，并在真空中浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱法用石油醚：乙酸乙酯(10:1)纯化，得到呈褐色油状物的[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(IVa)(4.60kg，纯度99.7％，产率15.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.12-7.18(m,1H),7.03-7.11(m,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,1H),3.62(d,J＝5.7Hz,2H),3.07-3.17(m,1H),2.67-2.76(m,1H),2.26(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),2.12(br s,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H),0.84-0.93(m,9H),0.07(d,J＝0.9Hz,6H)。
2.6.2.(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(IVb)
将[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(IVa)(1.85kg，4.99mol)和二氯甲烷(13.0L)装入反应器中。在室温下，加入N,N-二异丙基乙胺(1.94kg，14.9mol)和二碳酸二叔丁酯(1.14kg，5.24mol)，并搅拌该混合物12小时。将反应混合物用饱和的氯化铵溶液(10.0L)洗涤两次，将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。这整个过程以2批相同大小的样品平行进行，合并两批反应滤液并在真空下浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱法用石油醚：乙酸乙酯(30:1)纯化，得到呈黄色油状物的(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(IVb)(4.00kg，纯度99.5％，产率85.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(br d,J＝6.7Hz,1H),7.06-7.18(m,1H),4.84(br s,1H),4.12(br s,1H),3.46(br d,J＝15.4Hz,2H),2.94(brdd,J＝15.8,5.2Hz,1H),2.71(br t,J＝9.5Hz,1H),1.45(s,9H),1.28(br s,3H),0.81(s,9H),-0.08(s,6H)。
2.6.3.(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(IVc)
将(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(IVb)(42.5g，90.3mmol)在无水THF中的溶液(0.5M溶液)和商购的正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M溶液)分别以6.0mL/min(1.0当量)和2.46mL/min(1.3当量)泵入，并在-40℃冷却的玻璃微芯片内混合。将混合流动流泵送通过微芯片的反应区1(0.3mL)，然后与以6.0mL/min(27当量)泵送的无水丙酮(13.5M)溶液合并。然后，在-40℃下，将得到的流通过微芯片的反应区2(0.7mL)。最后，收集离开反应器的总流动流，并在室温下在饱和氯化铵水溶液中淬灭。当所有进料溶液都被耗尽时，得到双层反应混合物。分离水层与有机层，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。得到黄色油状物(46.5g)，并通过SFC色谱法在Greenpep Nitro柱(10μ，5×22.3，使用CO2 98％/EtOH 2％洗脱液)上纯化。在真空下除去溶剂，得到白色固体，(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(IVc)(25g，56mmol，产率62％)。
UPLC_MS basic 1pic@3.83min(ES+):350(M-Boc+H)+,332(M-Boc-H2O+H)+,纯度100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(dt,J＝8.1,5.2Hz,1H),7.09(t,J＝9.0Hz,1H),4.99(s,1H),4.87(dq,J＝13.4,6.4Hz,1H),4.11(s,1H),3.96(t,J＝14.9Hz,1H),3.48(dd,J＝9.4,4.1Hz,1H),2.98(dd,J＝16.5,5.0Hz,1H),2.89(t,J＝9.6Hz,1H),1.65(s,3H),
1.58(s,3H),1.55(d,J＝2.5Hz,9H),1.34(dd,J＝20.5,6.6Hz,3H),0.90(s,9H),0.08(d,J＝7.2Hz,3H),-0.00(s,3H)。
2.7.中间体(III)2-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4四氢异喹啉-2-鎓-5-基]丙-2-醇氯化物的制备
2.7.1.叔丁基-二甲基-[[(1S,3R)-1-甲基-5-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基]硅烷-a15
将(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(IVc)(148g，纯度87％，287mmol)溶于1000mL的二氯甲烷中，并转移到2升双壁反应器中。加入2,6-二甲基吡啶(100mL，860mmol)，并将夹套温度设定在-2℃。在40分钟内，通过加料漏斗加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(154g，129mL，692mmol)。在开始加入后两小时，通过加入650mL的柠檬酸水溶液(1M)淬灭反应，并使混合物的温度回到20℃。在淬灭开始一小时之后，分离各层。将有机层用350mL的柠檬酸水溶液(1M)洗涤两次。将有机层与750mL的碳酸钠水溶液(10％w/w)一起搅拌10分钟，之后分离各层。将有机层经无水硫酸钠干燥。然后，过滤有机层，并将滤液在40℃下真空浓缩，得到呈黄色油状物(128g)的叔丁基-二甲基-[[(1S,3R)-1-甲基-5-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基]硅烷a15，其用于下一步骤中而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),4.24(q,J＝6.8Hz,1H),3.75(dd,J＝9.7,4.4Hz,1H),3.60(dd,J＝9.7,7.0Hz,1H),3.54(dd,J＝16.3,3.5Hz,1H),3.15(ddt,J＝10.9,7.4,4.0Hz,1H),2.52(dd,J＝16.3,10.9Hz,1H),1.66(d,J＝14.6Hz,6H),1.52–1.43(m,3H),0.92(q,J＝1.2Hz,9H),0.14(q,J＝1.2Hz,2H),0.09(d,J＝1.1Hz,6H),0.00(q,J＝1.2,0.8Hz,9H)。
2.7.2. 2-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓-5-基]丙-2-醇氯化物中间体(III)
在配备有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将叔丁基-二甲基-[[(1S,3R)-1-甲基-5-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基]硅烷a15(20.0g，47.4mmol)溶于220mL的异丙醇中。向该溶液中加入42.3mL的盐酸在异丙醇中的溶液(5-6M，约5当量)。加入盐酸后45分钟，引入100mg期望产物的晶种。在室温下7小时之后，将反应混合物在烧结玻璃过滤器上过滤。用40mL的异丙醇洗涤滤饼，并在室温下真空干燥过夜。得到11.1g呈粉红色固体的2-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓-5-基]丙-2-醇氯化物(III)。经过两个脱保护步骤的产率为91％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),4.63(q,J＝6.9Hz,1H),3.97(dd,J＝11.7,3.8Hz,1H),3.88(dd,J＝17.2,4.3Hz,1H),3.78(dd,J＝11.8,6.1Hz,1H),3.66–3.56(m,1H),3.14(dd,J＝17.2,11.4Hz,1H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H),1.64(d,J＝4.8Hz,6H)。没有观察到OH和NH质子。
2.8.式(I)的化合物的制备
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
在配备有机械搅拌器的100mL的Easymax反应器中，装入2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸(II)(4.00g，15.4mmol)、2-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓-5-基]丙-2-醇氯化物(III)(4.46g，16.4mmol)和48mL的DMF。在20℃下，搅拌该悬浮液，然后通过将夹套温度设定为-2℃来冷却。一旦混合物的温度低于3℃，加入N,N-二异丙基乙胺(9.5mL，54mmol)。在1小时内，分四份加入(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(6.4g，17mmol)。搅拌该混合物1h 45，然后将夹套温度设定在15℃。接着，在几分钟内加入16mL的水。15分钟之后，加入30mg的固体产物作为晶种以引发结晶。将夹套温度设定在20℃。半小时之后，在17分钟内加入16mL的水。在20℃下，继续搅拌该悬浮液2h 15，然后在烧结玻璃上过滤。将滤饼用两份20mL的水洗涤，然后在50℃下在真空下干燥过夜，得到6.03g的2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮(I)(粗物质)。
对5.00g通过首先将其悬浮在50mL的乙腈中获得的粗物质进行重结晶。夹套温度设定为70℃。一旦固体溶解并且物料温度达到66℃，则加入720μl的水。然后，将物料温度冷却至59℃，并加入125mg的固体产物作为晶种材料。然后，在25分钟内将物料温度降至55℃，在该阶段发生结晶。然后，在两小时内将夹套温度从58℃降低至20℃。在50分钟之后，过滤悬浮液，并将滤饼用7.5mL的乙腈洗涤。接着，在45℃下，将滤饼在真空下干燥过夜，并在50℃下干燥2小时，得到4.04g呈灰白色粉末的2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮(I)(水合物形式)产率＝64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.52(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.37(ddd,J＝19.6,7.6,1.7Hz,1H),7.25–7.03(m,2H),5.30(q,J＝6.5Hz,0.3H),5.16–4.99(m,1.7H),4.99–4.84(m,0.7H),4.63–4.30(m,3.3H),4.17–3.93(m,4H),3.28(dt,J＝10.5,5.1Hz,1.3H),3.10–2.85(m,1.7H),1.56(dd,J＝13.2,6.9Hz,6.7H),1.24(d,J＝6.5Hz,2.3H)。

Claims (5)

1.式(I)的2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮或其药学上可接受的盐，
2.药物组合物，其包含与药学上可接受的载体组合的如权利要求1定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防指示施用D1正变构调节剂的障碍。
4.如权利要求1定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和负面症状、与神经抑制药疗法有关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和其它运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
5.如权利要求1定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防帕金森病和其它运动障碍、阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知和负面症状。
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