KR20220029686A - D1 양성 알로스테릭 조절제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 - Google Patents

D1 양성 알로스테릭 조절제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 Download PDF

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유씨비 바이오파마 에스알엘
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Abstract

본 발명은 D1의 양성 알로스테릭 조절제이며 따라서 D1 수용체가 역할을 하는 질병의 치료를 위한 약학 작용제로서 도움이 되는 하기 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.

Description

D1 양성 알로스테릭 조절제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 유도체
본 발명은 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 약리학적으로 활성인 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 유도에 관한 것이다.
이 화합물은 D1 양성 알로스테릭 조절제이며, 따라서 D1 수용체가 역할을 하는 질병의 치료를 위한 약학 작용제로서 도움이 된다.
모노아민 도파민은 운동 기능, 보상 기전, 인지 과정 및 기타 생리 기능을 조절하기 위해 두 가지 GPCR 계열을 통해 작용한다. 구체적으로, 도파민은 주로 Gs G-단백질에 결합하여 cAMP 생성을 자극하는 수용체인 도파민 D1 및 D5를 포함하는 D1-유사 및 Gi/qG-단백질에 결합하고 cAMP 생산을 약화시키는 수용체인 D2, D3 및 D4를 포함하는 D2-유사를 통해 뉴런에 작용한다. 이러한 수용체는 상이한 뇌 영역에서 광범위하게 발현된다. 특히, D1 수용체는 수많은 생리적 기능과 행동 과정에 관여한다. 예컨대 D1 수용체는 시냅스 가소성, 인지 기능 및 목표 지향 운동 기능뿐만 아니라 보상 과정에도 관여한다. 여러 생리적/신경학적 과정에서의 역할로 인해, D1 수용체는 조현병에서의 인지 및 음성 증상, 신경이완 요법과 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 근육긴장이상, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병, 약물 중독, 수면 장애, 무관심, 외상성 척수 손상 또는 신경병증성 통증을 비롯한 다양한 질환에 연루된다.
D1 수용체를 표적으로 하는 경구 생체이용 가능한 소분자를 개발하는 것은 어려운 것으로 입증되었다. 지금까지 개발된 D1 작용제는 일반적으로 카테콜 부분을 특징으로 하며, 따라서 이들의 임상적 사용은 침습적 치료에 한정되어 왔다. 충분한 선택성을 달성하는 것은 도파민 수용체 하위 유형(예컨대 도파민 D1 및 D5) 간의 리간드 결합 부위의 고도의 상동성으로 인해 도전 과제이기도 하다. 또한, D1 작용제는 운동 이상증 및 저혈압을 포함하나 이에 한정되지 않는 잠재적으로 제한적인 부작용과 관련이 있다.
따라서 D1 수용체를 조절할 수 있는 새로운 제제를 설계할 필요가 있다.
수용체 기전을 이해하기 위한 도구이자 잠재적 치료제로서 GPCR의 알로스테릭 조절제의 확인에 많은 관심이 있어 왔다. GPCR은 가장 큰 세포 표면 수용체 계열을 나타내며, 많은 시판 약물이 이러한 수용체에 의해 매개되는 신호 전달 경로를 직접 활성화하거나 차단한다. 그러나, 일부 GPCR(예컨대 펩타이드 수용체)의 경우, 하위 유형(예컨대 도파민 D1 및 D5 또는 D2 및 D3) 간의 리간드 결합 부위의 고도의 상동성으로 인해 소분자를 개발하거나 충분한 선택성을 달성하는 것이 어려운 것으로 입증되었다. 따라서, 많은 약물 연구는 오르토스테릭 천연 작용제와 구별되는 부위를 표적으로 하는 소분자의 확인으로 옮겨왔다. 이들 부위에 결합하는 리간드는 GPCR에서 구조적 변화를 유도하여 수용체 기능을 알로스테릭하게 조절한다. 알로스테릭 리간드는 친화도 및/또는 효능에 영향을 미침으로써 내인성 리간드의 효과를 강화(양성 알로스테릭 조절제, PAM) 또는 약화(음성 알로스테릭 조절제, NAM)하는 능력을 포함하는 다양한 활성을 갖는다. 하위 유형 선택성 뿐만 아니라, 알로스테릭 조절제는 직접적인 효과나 고유 효능의 부족; 단지 네이티브 전달체가 방출되는 위치 및 시기의 효과의 강화; 작용제에 대한 지속적인 노출로 인해 발생하는 탈감작을 유도하는 경향의 감소 뿐 아니라 표적 관련 부작용을 유발하는 경향의 감소와 같은 약물 발견 관점에서의 다른 잠재적인 이점을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 알로스테릭 메카니즘을 통해 D1 수용체에 대한 D1 작용제 또는 내인성 리간드의 효과를 강화하며, 따라서 D1 양성 알로스테릭 조절제(D1 PAM)이다.
D1 PAM인 본 발명에 따른 화합물은 따라서 D1 수용체가 역할을 하는 질병 및 질환의 치료 및/또는 예방에서 유익하다. 이러한 질병은 조현병에서의 인지 및 음성 증상, 신경이완 요법과 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 근육긴장이상, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병, 약물 중독, 수면 장애, 무관심, 외상성 척수 손상 또는 신경병증성 통증을 포함한다.
국제 특허 출원 WO2013/051869 A1은 NK2 길항제인 특정 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일 유도체를 개시한다.
국제 특허 출원 WO2008/109336 A1은 히스타민 H3 수용체의 조절제인 특정 테트라히드로이소퀴놀린 화합물을 개시한다.
국제 특허 출원 WO2014/193781 A1은 파킨슨병 또는 정신분열증과 관련된 인지 장애의 치료에 유용한 특정 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일 유도체를 개시한다.
국제 특허 출원 WO2016/055479는 D1 수용체가 역할을 하는 질병의 치료에 유용할 수 있는 치환된 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일 유도체 및 그의 유사체를 개시한다.
국제 특허 출원 WO2019/204418은 D1 양성 알로스테릭 조절제이고 파킨슨병, 알츠하이머병, 조현병 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료에 유용할 수 있는 특정 피라조-테트라히드로이소퀴놀린 유도체를 개시한다.
그러나, 예컨대 저혈압 또는 운동 이상증과 같은 선택적인 D1 작용제를 포함하는 치료와 전통적으로 관련된 부작용을 감소시키면서 유리한 약동학 및 약력학 특성을 결합한 강력한 D1 양성 알로스테릭 조절제를 개발할 필요가 남아 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(히드록시메틸)-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00001
본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 D1 수용체가 역할을 하는 질병 및/또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 조현병에서의 인지 및 음성 증상, 신경이완 요법과 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 근육긴장이상, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병 약물 중독, 수면 장애, 무관심, 외상성 척수 손상 또는 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
이 양태의 특정 구체예에서, 본 발명은 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 알츠하이머병, 또는 조현병에서의 인지 및 음성 증상의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
따라서, 하나의 특정 양태에서, 본 발명은 파킨슨병 및 다른 운동 장애의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 D1 수용체가 역할을 하는 질병 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
다른 추가의 양태에서, 본 발명은 조현병에서의 인지 및 음성 증상, 신경이완 요법과 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 근육긴장이상, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병, 약물 중독, 수면 장애, 무관심, 외상성 척수 손상 또는 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
이 양태의 특정 구체예에서, 본 발명은 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 알츠하이머병, 또는 조현병에서의 인지 및 음성 증상의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
하나의 특정 양태에서, 본 발명은 파킨슨병 및 다른 운동 장애의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 D1 양성 알로스테릭 조절제의 투여가 지시되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 조현병에서의 인지 및 음성 증상, 신경이완 요법과 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 근육긴장이상, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병, 약물 중독, 수면 장애, 무관심, 외상성 척수 손상 또는 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
이 양태의 특정 구체예에서, 본 발명은 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 알츠하이머병, 또는 조현병에서의 인지 및 음성 증상의 치료 방법으로서, 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
하나의 특정 양태에서, 본 발명은 파킨슨병 및 다른 운동 장애의 치료 방법으로서, 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
의약에서의 사용을 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 약학적으로 허용되는 염일 것이다. 그러나, 다른 염이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 선택 및 제조의 기초가 되는 표준 원리는 예컨대 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002]에 기재되어 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염은 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 용액을 약학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다.
화학식 (I) 또는 하기 기재된 화학식에 존재하는 각각의 개별 원자는 사실상 자연 발생 동위원소 중 임의의 형태로 존재할 수 있으며, 가장 풍부한 동위원소(들)가 바람직하다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 예로서, 화학식 (I), 또는 하기 기재된 화학식에 존재하는 각각의 개별 수소 원자는 1H, 2H(중수소) 또는 3H(삼중수소) 원자, 바람직하게는 1H로서 존재할 수 있다. 유사하게, 예로서, 화학식 (I) 또는 하기에 도시된 화학식에 존재하는 각각의 개별 탄소 원자는 12C, 13C 또는 14C 원자, 바람직하게는 12C로 존재할 수 있다.
본 발명은 그 범위 내에 상기 화학식 (I)의 화합물의 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 일반적인 유기 용매 또는 물로 형성될 수 있다.
본 발명은 또한 그 범위 내에 상기 화학식 (I)의 화합물의 공결정을 포함한다. 기술 용어 "공결정"은 중성 분자 성분이 결정성 화합물 내에 명확한 화학량론적 비율로 존재하는 상황을 설명하는 데 사용된다. 약학적 공결정의 제조는 활성 약학 성분의 결정형에 대한 변형을 가능하게 하여 의도된 생물학적 활성을 손상시키지 않으면서 이의 물리화학적 특성을 변경할 수 있다[문헌(Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012) 참조].
본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식에서 명시적으로 나타내지 않았지만, 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본 발명에 따른 특정 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 실시예에 추가로 기재된 바와 같이 일수화물의 형태로 단리된다.
본 발명은 또한 그 범위 내에 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭 형태 및 이의 다양한 하위 범위 및 하위 군을 포함한다.
위에서 언급한 치료 적응증 또는 장애 중 어느 하나에서의 활성은 물론 특정 적응증 및/또는 일반적인 임상 시험 설계에 대해 관련 기술 분야의 숙련자에게 알려진 방식으로 적절한 임상 시험을 수행함으로써 결정될 수 있다.
질병을 치료하기 위해, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 효과적인 1일 투여량으로 사용될 수 있고 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 도시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 제조하기 위해, 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 당업자에게 공지된 통상적인 약학 배합 기술에 따라 약학적 희석제 또는 담체와 친밀하게 혼합한다.
적절한 희석제 및 담체는 원하는 투여 경로, 예컨대 경구, 직장, 비경구 또는 비강내 투여에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 예컨대 경구, 비경구, 즉, 정맥내, 근육내 또는 피하, 척추강내, 흡입에 의해 또는 비강내로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적절한 약학 조성물은 고체 또는 액체일 수 있고, 예컨대 정제, 환제, 당의정, 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽, 츄잉검 등의 형태일 수 있다.
이를 위해 활성 성분은 불활성 희석제 또는 전분 또는 락토오스와 같은 무독성의 약학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있다. 임의로, 이러한 약학 조성물은 또한 미정질 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴과 같은 결합제, 알긴산과 같은 붕해제, 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제, 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미료, 또는 착색제, 또는 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트와 같은 향미제를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 제어된 방식으로 활성 물질을 방출할 수 있는 조성물을 고려한다. 비경구 투여에 사용될 수 있는 약학 조성물은 일반적으로 앰플, 일회용 주사기, 유리 또는 플라스틱 바이알 또는 주입 용기에 담긴 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 통상적인 형태이다.
활성 성분에 더하여, 이들 용액 또는 현탁액은 또한 임의로 주사용수, 생리식염수 용액, 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제, 벤질 알콜과 같은 항균제, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 항산화제, 에틸렌 디아민-테트라-아세트산과 같은 킬레이트제, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제, 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 삼투압 조절제를 함유할 수 있다.
이러한 약학적 형태는 약사가 일상적으로 사용하는 방법을 사용하여 제조된다.
특정 병태의 예방 또는 치료에 필요한 본 발명에서 사용되는 화합물의 양은 선택된 화합물 및 치료될 환자의 상태에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 1일 투여량은 비경구 조성물의 경우 0.05 내지 3000 mg, 전형적으로 0.5 mg 내지 1000 mg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로(단독요법) 또는 L-도파와 병용하여(병용요법) 투여될 수 있다. 단독으로 또는 환자의 운동 장애를 개선하는 데 필요한 L-도파 용량의 분획과 조합하여, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 L-도파의 투여와 관련된 운동이상증의 치료에 유용할 수 있다. 예컨대, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 환자에게 제공된 L-도파 용량의 분획과 함께 사용되거나 L-도파를 대체하기 위해 단독으로 사용되는 경우, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 골치아픈 운동 장애를 유발하지 않으면서 운동 장애에 효과적일 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 운동 부족 및 레보도파-유도 운동이상증(LID)의 치료에 유용할 수 있다고 여져진다.
따라서, 하나의 특정 양태에서, 본 발명은 또한 레보도파 유도 운동이상증(LID)의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 중간체를 하기 화학식 (III)의 중간체와 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00002
중간체 (III)은 (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 당업자에게 공지된 다른 커플링제의 존재 하에 과량의 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 적절한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 화학식 (II)의 중간체와 편리하게 반응할 수 있다.
화학식 (III)의 중간체는 하기 화학식 (IV)의 중간체의 반응을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00003
식 중,
Z는 할로겐 또는 1-히드록시-1-메틸 에틸을 나타내고;
Ra는 tert-부틸 디메틸실릴을 나타내고;
Rc는 수소 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다.
제1 단계에서, Z가 브로모를 나타내고 Rc가 수소를 나타내는 화학식 (IV)의 중간체(이하, 중간체 (IVa)로 지칭됨)는 당업자에게 공지된 방법에 따라 적절한 보호기로 보호되어, 이하에서 중간체 (IVb)로 지칭되는, Z가 브로모를 나타내고 Rc가 tert-부톡시카르보닐을 나타내는 화학식 (IV)의 화합물을 제공할 수 있다.
제2 단계에서, 금속-할로겐 교환 반응이, 예컨대 n-BuLi의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 연속 유동 하에 건조 아세톤의 존재 하에, 저온에서, 첨부된 실시예에 기재된 방법에 따라 실시되어, 이하에서 중간체 (IVc)로 지칭되는, Z가 1-히드록시-1-메틸 에틸을 나타내는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 중간체 (IV)를 얻을 수 있다.
이어서, tert-부톡시카르보닐(Boc) 기(Rc)는 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 첨부된 실시예에 추가로 기재된 바와 같이 먼저 탈보호되고, 이어서 Boc 기의 탈보호 동안 형성된 트리메틸실릴 기 및 tert-부틸 디메틸실릴기(Ra)의 탈보호에 의해 중간체 (III)을 얻을 수 있다.
화학식 (IVa)의 중간체는 Y가 할로겐, 예컨대 브로모이고 Ra는 화학식 (IV)의 중간체에 대해 상기에서 정의된 하기 화학식 (V)의 중간체의 반응을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00004
반응은 저온에서 메틸 마그네슘 클로라이드의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란 중에서 편리하게 실시된다.
중간체 (V)는 하기 화학식 (VI)의 중간체의 반응을 포함하는 2 단계 공정에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00005
식 중, Y는 화학식 (V)의 중간체에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, Ra는 수소 또는 tert-부틸-디메틸실릴을 나타낸다.
제1 단계에서, Ra가 수소를 나타내는 중간체 (VI)를 적절한 염기, 예컨대, 4-디메틸아미노-피리딘의 존재 하에 실온에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 Ra가 tert-부틸-디메틸실릴을 나타내는 중간체 (VI)를 얻는다.
제2 단계에서, Ra가 tert-부틸-디메틸실릴을 나타내는 중간체 (VI)를 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 N-클로로숙신이미드(NCS)와 반응시켜 중간체 (V)를 얻는다.
Ra가 수소를 나타내는 중간체 (VI)는 Y가 중간체 (V)에 대해 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 (VII)의 중간체를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00006
반응은 고온에서 강염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 에탄올과 물의 혼합물 중에서 편리하게 실시된다.
화학식 (VII)의 중간체는 하기 중간체 (VIII)의 반응을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00007
식 중, Y는 화학식 (V)의 중간체에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
반응은 트리메틸실릴트리플레이트 및 파라포름알데히드의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중에서 편리하게 실시된다.
중간체 (VIII)은 시판되는 하기 중간체 (IX)를 포함하는 2 단계 공정에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00008
식 중, Y는 중간체 (V)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
반응은 첨부된 실시예에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 편리하게 실시된다.
화학식 (II)의 중간체는 하기 화학식 (X)의 중간체의 반응을 포함하는 다단계 공정에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00009
식 중, R1은 클로로, 아미노 또는 니트로를 나타내고;
Rb는 수소 또는 tert-부틸을 나타낸다.
제1 단계에서, R1이 니트로를 나타내고 Rb가 tert-부틸을 나타내는 화학식 (X)의 중간체(이하, 중간체 (Xa)로 지칭됨)는 R1이 아미노를 나타내고 Rb가 tert-부틸을 나타내는 상응하는 중간체 (X)(이하, 중간체 (Xb)로 지칭됨)로 환원된다. 반응은 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 고압 하에 Pd/C 촉매 수소화에 의해 편리하게 실시된다.
중간체 (Xb)는 진한 염산 및 아질산나트륨을 첨가한 후 염산 및 염화구리(II)를 추가로 첨가함으로써, R1이 클로로를 나타내고 Rb가 수소를 나타내는 상응하는 중간체 (X)(이하, 중간체 (Xc)로 지칭됨)로 변형된다. 반응은 저온에서 편리하게 실시된다.
그 다음 중간체 (II)는 첨부된 실시예에 기재된 방법에 따라 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 N-클로로숙신이미드와의 반응에 의해 중간체 (Xc)로부터 직접 얻어질 수 있다.
화학식 (Xa)의 중간체는 하기 화학식 (XI)의 중간체를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00010
식 중, R2는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
제1 단계에서, R2가 수소를 나타내는 화학식 (XI)의 시판 중간체(이하, 중간체 (XIa)로 지칭됨)를 강염기, 예컨대 수산화칼륨의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 메틸 요오다이드와 반응시킨다. R2가 메틸을 나타내는 생성된 중간체 (XI)(이하, 중간체 (XIb)로 지칭됨)를 이어서 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 저온에서 tert-부틸 2-클로로아세테이트와 반응시켜 중간체 (Xa)를 얻는다.
생성물의 혼합물이 본 발명에 따른 화합물의 제조에 대해 상기 기재된 임의의 공정으로부터 얻어지는 경우, 원하는 생성물은 분취용 HPLC와 같은 통상적인 방법에 의해 적절한 단계에서; 또는 적절한 용매계와 함께 예컨대 실리카 및/또는 알루미나를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 이로부터 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 전술한 제조 방법이 입체 이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이러한 이성질체는 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 화합물의 특정 거울상 이성질체를 얻는 것이 바람직한 경우, 이는 거울상 이성질체를 분해하기 위한 임의의 적절한 통상적인 절차를 사용하여 거울상 이성질체의 상응하는 혼합물로부터 생성될 수 있다. 따라서, 예컨대 부분 입체 이성질체 유도체, 예컨대, 염은, 예컨대, 화학식 (I)의 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체 및 적절한 키랄 화합물, 예컨대 키랄 염기의 반응에 의해 생성될 수 있다. 그 다음 부분 입체 이성질체는 임의의 편리한 수단, 예컨대 결정화에 의해 분리될 수 있고, 원하는 거울상 이성질체는 예컨대 부분 입체 이성질체가 염인 경우 산으로 처리함으로써 회수된다. 다른 분리 공정에서 화학식 (I)의 라세미체는 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다. 또한, 원하는 경우, 특정 거울상 이성질체는 상기 기재된 공정 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용하여 얻어질 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상 이성질체는 거울상 이성질체-특이적 효소적 생체내변환, 예컨대, 에스테라제를 사용하는 에스테르 가수분해 후, 미반응 에스테르 대장체(antipode)로부터 거울상 이성질체적으로 순수한 가수분해된 산만을 정제하여 얻을 수 있다. 크로마토그래피, 재결정화 및 기타 통상적인 분리 절차가 또한 본 발명의 특정 기하 이성질체를 얻고자 하는 경우 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 원하지 않는 거울상 이성질체는 산 또는 염기의 존재 하에 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 첨부된 실시예에 기재된 방법에 따라 원하는 거울상 이성질체로 라세미화될 수 있다.
위의 합성 시퀀스 중 어느 것 동안, 관련 분자 중 어느 것 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999]에 기재된 것들과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 임의의 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 도파민 D1 수용체를 직접 활성화하지 않지만, 알로스테릭 메카니즘을 통해 D1 작용제 또는 D1 수용체, 도파민에 대한 내인성 리간드의 효과를 강화하고, 따라서 D1 양성 알로스테릭 조절제(D1 PAM)이다.
도파민 및 기타 D1 작용제는 스스로 도파민 D1 수용체를 직접 활성화한다.
분석은 도파민의 부재("활성화 분석") 및 도파민의 존재("강화 분석") 하에 본 발명에 따른 화합물의 효과를 측정하도록 설계되었다.
활성화 분석은 HTRF(Homogeneous Time Resolved Fluorescent) 분석에서 환식 아데노신모노포스페이트(cAMP) 생성의 자극을 측정하며, 100% 활성화로 정의되는 내인성 작용제인 도파민의 농도를 증가시켜 cAMP를 최대로 증가시킨다.
시험시, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 10 μM의 농도로 존재할 때 20% 미만의 활성화(도파민 최대 반응과 비교하여)를 생성한다는 점에서 유의적인 직접적인 작용제-유사 효과가 부족하다.
강화 분석은 낮은 임계치 농도의 도파민에 의해 생성된 cAMP 수준을 증가시키는 화합물의 능력을 측정한다. 사용된 도파민의 농도([EC20])는 도파민의 농도가 증가할 때 나타나는 최대 반응(100%)과 비교하여 20%의 자극을 생성하도록 설계된다. 이 강화를 측정하기 위해 도파민의 [EC20]을 갖는 화합물의 농도를 증가시키면서 인큐베이션하고, cAMP 생산의 증가시키면서 강화를 측정하고, cAMP 수준 강화의 50%를 생성하는 화합물의 농도를 측정한다.
cAMP HTRF 분석에서 시험할 때, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 D1 양성 알로스테릭 조절제임을 나타내는 약 6.5 초과의 pEC50 값을 나타냈다.
GABAA 수용체의 억제는 발작 및 간질과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 D1 양성 알로스테릭 조절제인 동시에 이러한 효과를 최소화하는 화합물을 개발하는 것이 바람직하다.
본원에 기재된 바와 같은 GABA-A 수용체의 억제 분석에서 시험할 때, 따라서 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I)의 화합물의 10 μM 농도에서 측정할 때 약 20% 이하, 이상적으로는 약 10% 미만, 적합하게는 약 5% 미만의 GABAA 수용체의 억제 백분율을 나타내는 것이 바람직하다.
치료에 사용할 화합물을 개발할 때 직면할 수 있는 문제는 특정 화합물이 CYP450 효소를 유도하는 능력이다. 이러한 효소의 유도는 환자에게 이러한 화합물 또는 이와 함께 공동 투여될 수 있는 다른 화합물의 노출에 영향을 미쳐서 잠재적으로 각각의 안전성 또는 효능을 변경할 수 있다. 따라서 이러한 유도 가능성을 최소화하는 화합물을 개발하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 CYP450 유도 전위는 증가된 농도의 본 발명에 따른 화합물로 처리된 인간 간세포에서 CYP450 활성의 잠재적 증가를 측정함으로써 시험되었다.
본 특허 출원에 기재된 프로토콜에 따라 CYP3A4 유도 분석에서 시험할 때, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 양성 대조군 화합물(리팜피신)보다 적어도 약 2배 더 낮은, 이상적으로는 적어도 약 3배 더 낮은, 적절하게는 약 4배 더 낮은 배수 유도 값을 나타내는 것이 바람직하다.
치료에 사용하기 위한 화합물을 개발할 때, 체내에 투여된 후에는 이의 제거에 대한 아이디어를 갖는 것이 중요하다.
클리어런스는 해당 화합물에서 완전히 제거된 혈장(또는 혈액)의 양을 시간 단위로 나타내기 때문에 정보를 제공하는 매개변수이다. 이는 일반적으로 mL/분/kg 또는 L/h로 표시된다. 그 다음 클리어런스가 낮은지, 중간인지 또는 높은지 평가하기 위해 임의의 생리학적 혈류(예컨대 간 혈류)와 비교할 수 있다.
클리어런스가 낮을 때, 분포량에 따라, 낮은 용량이 필요하고 상대적으로 긴 작용 기간이 필요할 것으로 예상할 수 있다. 클리어런스가 높을 때, 다시 분포량에 따라, 고용량이 필요하고 상대적으로 짧은 작용 기간이 필요할 것으로 예상할 수 있다.
클리어런스는 일반적으로 본원에 기술된 프로토콜에 따라 주요 제거 경로가 대사라고 가정하여, 간세포 배양 및 스케일링 계산을 사용하여 평가된다. 간세포로부터 평가된 고유 클리어런스는 ㎕/분/106 세포로 표시된다.
본원에 기재된 바와 같은 클리어런스 분석에서 시험할 때, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 유리하게는 약 10 ㎕/분/106 세포 미만의 클리어런스를 나타낸다.
cAMP HTRF 분석
화합물이 시험된 특정 조건이 하기에 설명되어 있다.
a. 방법 D1 세포 배양
세포를 5% CO2의 습한 분위기에서 37℃에서 배양하였다. 세포를 10% 소 태아 혈청(BioWhittaker®, 벨기에 버비에르스 소재 Lonza 제품), 400 ㎍/mL Geneticin(GIBCO®), 100 IU/mL 페니실린 및 100 IU/mL 스트렙토마이신(Pen-Strep 용액, BioWhittaker®)을 함유하는 DMEM-F12+GlutaMAX™-I 배지(GIBCO®, 벨기에 메렐베케 소재 Invitrogen 제품)에서 성장시켰다. 도파민 D1 수용체를 발현하는 LMtk(Ltk-) 마우스 섬유아세포(캐나다 몬트리올 소재 BioSignal Inc, 현재 Perkin Elmer)는 효율적으로 결합하고 강력한 기능적 반응을 제공하는 것으로 나타났기 때문에 사용하였다(Watts et al, 1995).
b. cAMP 분석
세포내 환식 아데노신모노포스페이트(cAMP)의 변화 측정을, CisBio(프랑스 코돌레 소재)의 HTRF cAMP 동적 분석 키트를 사용하여 결정하였다. 균질 시간 분해 형광 기술을 사용하여, 분석은 세포에 의해 생성된 천연 cAMP와 염료 d2로 표지된 cAMP 간의 경쟁을 기반으로 한다. 추적자 결합은 크립테이트로 표지된 항-cAMP 항체에 의해 결정한다. 화합물 단독의 효과(작용)는 도파민의 부재 하에 분석을 수행함으로써 결정한 반면, 양성 알로스테릭 조절제(PAM)로서의 화합물의 효과는 EC20 농도의 도파민의 존재 하에 결정하였다. 세포(웰당 20,000개)를, 다음을 포함하는 최종 부피 20 ㎕ HBSS(Lonza, 칼슘, 마그네슘 및 HEPES 완충액 20 mM, pH 7.4 포함)에서 실온에서 1시간 동안 384개 플레이트에서 배양한다: 이소부틸 메틸크산틴(Sigma, 0.1 mM 최종), 도파민(최종 1.1 nM)의 존재 및 부재 하에 다양한 농도의 시험 화합물(전형적으로 10-9.5M 내지 10-4.5M). 그 다음 반응을 종료하고, 제조업체의 지침에 따라 용해 완충액(10 ㎕) 중 d2 검출 시약과 용해 완충액(10 ㎕) 중 크립테이트 시약을 추가하여 세포를 용해시킨다. 그 다음 이를 실온에서 추가 60분 동안 배양하고, 레이저 여기가 있는 Envision 플레이트 판독기(벨기에 자벤템 소재 Belgium)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 HTRF 형광 방출 비율의 변화를 결정한다. 모든 인큐베이션은 이중으로 수행하고, 결과를 도파민에 대한 농도-효과 곡선과 비교하였다(10-11M 내지 10-6M).
c. 데이터 분석
Excel 및 PRISM(GraphPad Software)을 사용하여 데이터를 분석하여 4-매개변수 로지스틱 방정식(DeLean et al, 1978)을 사용하여 pEC50 및 Erel을 얻었는데, Erel은 100%로 정의된 도파민으로 얻은 것에 대한 백분율로 표현된 시험 화합물에서 기저를 뺀 피팅된 최대 응답이다.
화합물의 pEC50은 cAMP 수준 강화의 50%를 생성하는 화합물의 농도의 -log10이다.
Erel은 측정된 도파민의 농도의 증가에 의해 생성된 최대 반응과 비교하여 화합물에 의해 생성된 최대 % 강화로 정의된 상대 효능이다(Erel 1 = 도파민 최대 반응).
상기 분석에서 시험할 때, 화학식 (I)의 화합물은 약 8.1의 pEC50 값 및 약 68%의 Erel 값을 나타낸다.
GABA A 수용체 세포에 대한 자동화된 패치 클램프 연구
인간 GABAA 수용체 α1,β2 및 γ2 서브유닛을 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포를 사용하였다. 세포를 트립신을 사용하여 수확하고, 실온에서 무혈청 배지에서 유지하였다. 세포를 세정하고, 시험 전에 세포외 용액에 재현탁시켰다.
패치 클램프 연구
인간 GABAA(α1β2γ2) 채널에 대한 실험을, 자동화된 패치 클램프 분석(IonFlux™ HT)을 사용하여 수행하였다. 화합물을 3∼4개의 세포에서 3가지 농도(0.1, 1, 10 μM)로 시험하였다. GABAA 전류를 기록하기 위한 외부 용액은 염화나트륨 137 mM, 염화칼륨 4 mM, 염화칼슘 1.8 mM, 염화마그네슘 1 mM, HEPES 10 mM 및 글루코오스 10 mM으로 이루어져 있었다. 외부 및 내부 용액 모두 NaOH 또는 KOH로 적정하여 각각 pH 7.35 또는 7.3을 얻었다. 내부 피펫 용액은 불화칼륨 70 mM, 염화칼륨 60 mM, 염화나트륨 70 mM, HEPES 5 mM, EGTA 5 mM 및 마그네슘 ATP 4 mM을 포함하였다. 화합물을 희석하는 데 사용된 비히클의 최종 농도는 각 웰에서 0.33% DMSO였다. Bicuculline(0.032∼100 μM)을 양성 대조군 억제제로 사용하였다. GABA(15 μM)를 작용제로 사용하였다. 모든 기록은 -60 mV의 유지 전위에서 얻어졌다.
화합물 첨가 순서는 다음과 같았다: 기준선 반응을 확립하기 위해 EC80 농도의 GABA를 1회 첨가하였다. 각 농도의 화합물을 30초 동안 적용한 후, 2초 동안 화합물의 존재 하에 15 μM GABA를 첨가하였다. 다음 상승하는 농도의 화합물로 과정을 반복하였다. 단일 농도의 화합물의 존재 하의 GABA 첨가에 반응하는 피크 내부 전류를 측정하였다. 모든 화합물 데이터는 2초 동안 15 μM GABA를 첨가하여 유도된 기준선 피크 전류로 정규화하였다.
상기 언급된 분석에서 시험할 때, 10 μM의 농도에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 10 μM 농도에서 측정된 약 0.1% 미만의 GABAA 수용체의 억제 백분율을 나타낸다.
유도 분석
하기 분석은 CYP3A4 효소를 유도하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 가능성을 결정하는 것을 목표로 한다.
A. 동결보존된 인간 간세포를 사용하는 CYP3A4 유도 전위의 시험관내 평가
인간 간세포 분석의 목적은 배양 배지 단독 또는 증가하는 농도의 NCE를 함유하는 배양 배지로 간세포 처리 3일 후 CYP3A4 활성을 측정함으로써 화학식 (I)의 화합물의 유도 가능성을 특성화하는 것이다.
이 목표를 위해, 단일 기증자의 동결보존된 인간 간세포를 48웰 콜라겐 코팅 플레이트에 시딩하여 최종 시딩 밀도가 0.2 x 106 세포/웰(웰당 최종 부피 0.25 mL)이 되도록 한다. 그 다음 세포가 부착될 수 있도록 세포를 37℃, 95% 습도, 5% CO2의 시딩 배지에서 배양한다. 4시간 후, 시딩 배지를 100 IU/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신, 10 μg/mL 인슐린, 2 mM L 글루타민 및 0.1 μM 히드로코르티손을 포함하는 0.25 mL의 예열된 무혈청 Williams E 배지로 교체한다.
다음 날, 세포에 1 μM(최종 DMSO 농도 0.1%)의 분석 배지에서 시험 화합물을 투여한다. 양성 대조군 유도제인 리팜피신(10 μM)을 시험 화합물과 함께 배양한다. 시험 화합물이 비히클 용매(분석 배지 중 0.1% DMSO)로 대체된 음성 대조군 웰이 포함된다. 각 시험 화합물을 삼중으로 투여한다. 세포를 매 24시간마다 배지를 교환하면서 72시간 동안 배양 배지에 노출시킨다.
촉매 활성 측정을 위해, CYP3A4 프로브 기질의 용액인 미다졸람(최종 농도 2.5 μM)을 예열된 분석 배지에 준비한다. 72시간 노출 기간이 끝나면, 배지를 CYP3A4 프로브 기질로 교체한다. 간세포를 30분 동안 배양한다. 인큐베이션 기간이 끝나면 부분 표본을 제거하고, 내부 표준을 포함하는 동일한 부피의 메탄올에 넣는다. 샘플을 20분 동안 4℃에서 2500 rpm으로 원심분리한다. 상청액의 분취량을 탈이온수로 희석하고, 일반 LC MS/MS 방법을 사용하여 1-히드록시미다졸람 수준을 정량화한다.
간세포를 실온에서 0.1M 수산화나트륨에 용해하고, 표준으로 소 혈청 알부민을 사용하는 Pierce™ BCA 단백질 분석 키트(Thermo Scientific)를 사용하여 각 웰의 단백질 함량을 결정한다.
데이터 분석
배수 유도(CYP 활성의 증가)를, 비히클로 처리된 대조군 간세포에서 얻어진 것에 대한 화학식 (I)의 화합물로 처리된 간세포에서 얻어진 측정된 효소 활성의 비율을 취함으로써 얻는다. 배수 유도를, 양성 대조군(리팜피신)에 대해 동일한 방식으로 계산한다. 그 다음, 화학식 (I)의 화합물의 유도 전위를, 화학식 (I)의 화합물에서 관찰된 배수 유도에 대한 리팜피신으로 관찰된 배수 유도의 비를 계산함으로써, 리팜피신의 유도 전위와 비교한다.
상기 프로토콜에 따라 1 μM 농도에서 CYP3A4 유도 분석에서 시험할 때, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 10μM의 농도에서 양성 대조 화합물(리팜피신)보다 약 7배 이상 낮은 배수 유도 값을 나타낸다.
위에서 설명한 것과 동일한 프로토콜을 사용하여, 세포에 0.03∼10 μM(최종 DMSO 농도 0.1%) 농도 범위로 분석 배지에서 시험 화합물을 투여한다. 양성 대조군 유도제인 리팜피신을 0.1∼30 μM의 농도 범위에서 시험 화합물과 함께 배양한다.
위에서 언급한 프로토콜로부터 나온, 즉, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 최고 가용성 농도(3 μM) 및 10 μM의 양성 대조군(Rifampicin)에서 얻은 최고 배수 유도 값을 비교할 때, 화학식 (I)의 화합물은 양성 대조군 화합물(리팜피신)보다 약 4배 더 낮은 유도 전위를 나타낸다.
아자물린 분석
동결보존된 인간 간세포(20명의 기증자의 풀, Celsis/IVT/Bioreclamation의 BSU 배치)를 제공자의 정보에 따라 해동하였다. 생존율(트리판 블루 제외)은 75% 이상이었다. 사전 인큐베이션(2 x 106 간세포/mL의 간세포 현탁액 250 ㎕)을 2 mM의 글루타민과 15 mM의 Hepes를 포함하는 William의 배지를 사용하여 +37℃에서 48웰 플레이트에서, 인큐베이터(5% CO2)에서, 30분 동안 부드러운 교반(진동 교반기, Titramax 100, 약 300 rpm) 하에 실시하였다. 사전 배양 후, 간세포에 UCB 화합물(1 μM) 또는 아자물린(6 μM 특정 CYP3A4/5 억제제)이 있거나 없는 미다졸람(양성 대조군)을 포함하는 250 ㎕의 배양 배지(위의 구조 참조)를 첨가하여 배양을 시작하였다. 인큐베이트에서 UCB 화합물 및 아자물린의 최종 농도는 각각 0.5 μM 및 3 μM이다. 세포 현탁액을 2회의 인-아웃 피펫팅으로 빠르게 재균질화하였다. 0, 30, 60, 120, 180 및 240분의 인큐베이션 후, 내부 표준으로서의 케토코나졸 1 μM과 함께 50 ㎕의 얼음 냉각 아세토니트릴을 포함하는 96웰 플레이트로부터 50 ㎕의 인큐베이트를 적절한 웰로 옮겨서 반응을 중지하였다. 각 샘플링 전에, 세포 인큐베이트를 2 인아웃 피펫팅으로 다시 균질화한다.
상이한 농도의 인간 간세포 현탁액과 함께 인큐베이션하는 경우, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 고유 클리어런스(Clint)는 2.1 ± 0.6 ㎕/분/106 세포와 같다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 예시한다.
실시예
약어/반복 시약
ACN: 아세토니트릴
염수: 포화 염화나트륨 수용액
nBu: n-부틸
tBu: tert-부틸
DCM: 디클로로메탄
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭시드
EC20/50: 최대 응답의 20%/50%를 생성하는 농도
Erel: 상대 효능
ES+: 전자분무 양이온화
Et: 에틸
EtOH: 에탄올
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
h: 시간
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
HTRF: 균질 시간 분해 형광
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량분석법
MeOH: 메탄올
min: 분
NCS: N-클로로숙신이미드
NMR: 핵자기공명
iPrOH: 이소프로판올
rt: 실온
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박막 크로마토그래피
cAMP: 환식 아데노신모노포스페이트
IUPAC 명칭은 Biovia Draw 16.1을 사용하여 결정하였다.
분석 방법
공기 또는 습기에 민감한 시약을 포함하는 모든 반응은 건조 용매 및 유리 제품을 사용하여 질소 또는 아르곤 분위기에서 수행하였다. 상용 용매 및 시약은 일반적으로 적절한 경우 무수 용매(일반적으로 Aldrich Chemical Company의 Sure-Seal™ 제품 또는 ACROS Organics의 AcroSeal™)를 포함하여 추가 정제 없이 사용하였다. 일반적으로 반응에는 박층 크로마토그래피, HPLC 또는 질량 분석이 뒤따랐다.
미정제 물질은 순상 크로마토그래피, (산성 또는 염기성) 역상 크로마토그래피, 키랄 분리 또는 재결정화에 의해 정제될 수 있었다.
생성물은 일반적으로 최종 분석 및 생물학적 시험 제출 전에 진공 하에서 건조시켰다.
모든 NMR 스펙트럼은 250 MHz, 300 MHz, 400 MHz 또는 500 MHz에서 얻었다.
화합물은 300K의 프로브 온도 및 10 mg/mL 농도에서 DMSO-d6, CDCl3 또는 MeOH-d4 용액 중에서 연구하였다. 기기는 DMSO-d6, CDCl3 또는 CD3OD의 중수소 신호에 침지시켰다. 화학적 이동은 내부 표준으로서 취한 TMS(테트라메틸실란)로부터의 ppm 다운필드로 제공된다.
1. 화학식 (II)의 중간체 - 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)아세트산 의 제조
Figure pct00011
1.1. 중간체 (XIb) - 1-메틸-5-니트로-인다졸의 제조
5-니트로-1H-인다졸(XIa)(3.00 kg, 18.4 mol) 및 DMF(30.0 L)를 15-30℃에서 50 L 3구 둥근바닥 플라스크에 충전하였다. KOH(2.06 kg, 36.7 mol)를 0-5℃에서 반응기에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0-50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(2.87 kg, 20.2 mol)를 0-5℃에서 첨가하고, 혼합물을 15-30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0-10℃에서 물(30 L)에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 물(5 L)로 세정하고 건조시켰다. 이 전체 절차를 동일한 크기의 4개 배치에 대해 병렬로 수행하였다. 4개의 배치로부터 얻은 고체를 합하여 갈색 고체(10.0 kg, 42.3 mol, 75% 순도(LC/MS), 57.5% 수율)로서 1-메틸-5-니트로-인다졸(XIb)을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.17 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 9.17 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H).
1.2. 중간체 (Xa) - tert-부틸 2-(1-메틸-5-니트로-인다졸-4-일)아세테이트의 제조
t-BuOK(4.43 kg, 39.5 mol) 및 THF(30 L)를 50 L 3구 둥근바닥 플라스크에 충전하고, 혼합물을 질소 및 교반 하에 -45/-35℃로 냉각시켰다. 1-메틸-5-니트로-인다졸(XIb)(3.50 kg, 19.7 mol)을 그 다음 -45/-35℃에서 나누어서 첨가하였다. tert-부틸 2-클로로아세테이트(3.57 kg, 23.7 mol)를 동일한 온도에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15-30℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(9 L)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 물(2 L)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 5 L)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수(2 L)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(5 L)로 재결정화하여 정제하였다. 이 전체 절차를 동일한 크기의 2개 배치에 대해 병렬로 수행하였다. 2개의 배치로부터 얻어진 고체를 합하고, 함께 건조시켜 황색 고체로서 tert-부틸 2-(1-메틸-5-니트로-인다졸-4-일)아세테이트(Xa)(5.30 kg, 17.7 mol, 97.6% 순도(LC/MS), 44.9% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.20 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.21 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H).
1.3. 중간체 (Xb) - tert-부틸 2-(5-아미노-1-메틸-인다졸-4-일)아세테이트의 제조
tert-부틸 2-(1-메틸-5-니트로-인다졸-4-일)아세테이트(Xa)(7.30 kg, 25.0 mol) 및 MeOH(76 L)를 반응기에 충전하였다. 아르곤을 퍼지하고, Pd/C(50%, 760g)를 첨가하였다. 수소를 3회 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기(50psi) 하에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH(5 L)로 세정하였다. 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 2-(5-아미노-1-메틸-인다졸-4-일)아세테이트(Xb)를 갈색 오일(6.50 kg, 23.9 mol, 96.2% 순도(LC/MS) 95.4% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.68 (s, 2H), 1.38 (s, 9 H).
1.4. 중간체 (Xc) - 2-(5-클로로-1-메틸-인다졸-4-일)아세트산의 제조
tert-부틸 2-(5-아미노-1-메틸-인다졸-4-일)아세테이트(Xb)(2.00 kg, 7.65 mol) 및 진한 HCl(10.0 L, 12M)을 50 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 충전하고, 혼합물을 -10/-5℃로 냉각하고 교반하였다. 아질산나트륨(686 g, 9.95 mol)의 수용액(5 L)을 -10/-5℃에서 적가하고, 30분 동안 교반하였다. CuCl(833 g, 8.42 mol) 및 진한 HCl(10.0 L, 12M)을 20 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 충전하고, 혼합물을 -10/-5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 다른 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 -10/-5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 10-30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세정하였다. 이 전체 절차를 동일한 크기의 3개 배치에 대해 병렬로 수행하였다. 3개의 배치로부터 얻어진 고체를 합하고, 함께 건조시켜 2-(5-클로로-1-메틸-인다졸-4-일)아세트산(Xc)을 황색 고체(4.00 kg, 16.3 mol, 92% 순도(LC/MS), 71.3% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1.5. 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)아세트산(II)의 제조
2-(5-클로로-1-메틸-인다졸-4-일)아세트산(Xc)(1.30 kg, 5.79 mol) 및 DMF(6.5 L)를 20℃에서 50 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. N-클로로숙신이미드(772 g, 5.79 mol)를 20℃에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 L)에 붓고 여과하였다. 미정제 생성물을 20℃에서 2시간 동안 이소프로필 에테르:에틸 아세테이트(3:1)(7.0 L)로 적정한 다음, 여과하고, 건조시켰다. 이 전체 절차를 동일한 크기의 3개 배치에 대해 병렬로 수행하였다. 3개의 배치로부터 얻은 고체를 합하여 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)아세트산(II)(2.1 kg, 7.9 mol, 97.5% 순도(LC/MS), 46% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.67 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 9.05 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 9.05 Hz, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.02 (s, 3 H).
2. 화학식 (I)의 화합물의 제조
2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(히드록시메틸)-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논
Figure pct00012
2.1. 중간체 (IX)의 제조
(2R)-2-아미노-3-(2-브로모페닐)프로판-1-올 - a6
(2R)-2-아미노-3-(2-브로모페닐)프로판산 a5(34.0 kg, 139 mol) 및 THF(238 L)를 반응기에 충전하였다. 수소화붕소나트륨(15.6 kg, 413 mol)을 20-30℃에서 천천히 첨가하였다. 건조 THF(20.0 L) 중 요오드(35.3 kg, 139 mol)의 용액을 0-10℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 메탄올(70.0 L)로 켄칭하고, 30분 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 NaOH(30.0 L, 2N)에 현탁시킨 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 (2R)-2-아미노-3-(2-브로모페닐)프로판-1-올 a6을 백색 고체(31.0 kg, 135 mol, 96.7% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.5, 7.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.29 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 1H), 1.51 - 1.91 (m, 3H).
2.2. 화학식 (VIII)의 중간체의 제조
(4R)-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온 - a7
(2R)-2-아미노-3-(2-브로모페닐)프로판-1-올 a6(31.0 kg, 135 mol) 및 디클로로메탄(220 L)을 반응기에 충전하였다. 트리포스겐(13.9 kg, 47.1 mol)을 실온에서 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(39.1 kg, 303 mol)을 0-10℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물(50.0 L)로 2회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 디클로로메탄 중 용액으로서 (4R)-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온 a7을 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
2.3. 중간체 (VII)의 제조
(10aR)-9-브로모-1,5,10,10a-테트라히드로옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온 a8
디클로로메탄(220 L) 중 (4R)-4-[(2-브로모페닐)메틸]옥사졸리딘-2-온 a7 (135 mol)의 용액을 반응기에 충전하고, 0-5℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 트리플레이트(35.9 kg, 162 mol) 및 파라포름알데히드(13.3 kg, 148 mol)를 0-5℃에서 첨가한 다음, 15-20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(170 L)을 혼합물에 첨가한 다음, 디클로로메탄(50.0 L)으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 석유 에테르:에틸 아세테이트의 혼합물(1:1, 45.0 L)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 건조시켜 (10aR)-9-브로모-1,5,10,10a-테트라히드로옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온 a8을 회백색 고체(29.0 kg, 80.2% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 4.83 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.99 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 16.3, 4.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 16.1, 11.0 Hz, 1H).
2.4. 중간체 (VI)의 제조
2.4.1. [(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메탄올 a9
에탄올(120 L)과 물(60.0 L)을 반응기에서 혼합하였다. (10aR)-9-브로모-1,5,10,10a-테트라히드로옥사졸로[3,4-b]이소퀴놀린-3-온 a8(29.7 kg, 111 mol)을 첨가한 다음, 수산화나트륨(13.3 kg, 332 mol)을 15-20℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(300 L)을 원심분리된 혼합물에 첨가하였다. 원심 케이크를 순환 오븐에서 건조시켜 [(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메탄올 a9를 백색 고체(23.7 kg, 88.3% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.47 (m, 1H), 6.95 - 7.08 (m, 2H), 4.00 - 4.10 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.9, 7.9 Hz, 1H), 3.06 (ddt, J = 11.3, 7.6, 4.1, 4.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 17.1, 4.4 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.1, 10.9 Hz, 1H), 1.93 (br s, 2H).
2.4.2. [(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 a10
[(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메탄올 a9(23.7 kg, 97.8 mol) 및 디클로로메탄(240 L)을 반응기에 충전하였다. DMAP(120 g, 0.98 mol) 및 이미다졸(13.3 kg, 196 mol)을 첨가하였다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl)(17.7 kg, 117 mol)를 15-20℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 염화암모늄(100 L)을 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 물(50.0 L)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 [(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일] 메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 a10을 황색 오일(37.6 kg, 86% 순도, 93% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.45 (m, 1H), 7.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.01 - 4.13 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 2.96 - 3.08 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.0, 10.8 Hz, 1H), 1.76 - 2.20 (m, 2H), 0.89 - 0.97 (m, 9H), 0.08 - 0.14 (m, 6H).
2.5. 중간체 (V)의 제조
[(3R)-5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 a11
[(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 a10(3.42 kg, 8.31 mol) 및 THF(30.0 L)를 반응기에 충전하였다. N-클로로숙신이미드(NCS)(1.17 kg, 8.73 mol)를 실온에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 메탄올(7.00 L) 중 KOH(1.52 kg, 27.1 mol)의 용액을 실온에서 천천히 첨가하고, 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10.0 L)로 켄칭하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:2, 5.00 L)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10.0 L)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 이 전체 절차를 동일한 크기의 10개 배치에 대해 병렬로 수행하고, 10개의 반응 여액을 합하고, 진공 하에 농축시켜 [(3R)-5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 a11을 갈색 오일(28.0 kg, 미정제물)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.77 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 17.0, 6.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.1, 10.9 Hz, 1H), 0.88 - 0.91 (m, 9H), 0.07 (d, J = 1.5 Hz, 6H).
2.6. 화학식 (IV)의 중간체의 제조
2.6.1. [(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란(IVa)
[(3R)-5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 a11(3.10 kg, 8.75 mol) 및 THF(20.0 L)를 반응기에 충전하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 클로라이드(3 M, 11.6 L)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 석유 에테르:에틸 아세테이트(3:1, 5.00 L)로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10.0 L)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이 전체 절차를 동일한 크기의 9개 배치에 대해 병렬로 수행하고, 9개의 반응 여액을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 석유 에테르:에틸 아세테이트(10:1)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 [(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란(IVa)을 갈색 오일(4.60 kg, 99.7% 순도, 15.7% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.41 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 1H), 4.12 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 2.26 (dd, J=16.9, 10.0 Hz, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.84 - 0.93 (m, 9H), 0.07 (d, J=0.9 Hz, 6H).
2.6.2. tert-부틸 (1S,3R)-5-브로모-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(IVb)
[(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란(IVa)(1.85 kg, 4.99 mol) 및 디클로로메탄(13.0 L)을 반응기에 충전하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(1.94 kg, 14.9 mol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.14 kg, 5.24 mol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(10.0 L)으로 2회 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 이 전체 절차를 동일한 크기의 2개 배치에 대해 병렬로 수행하고, 2개의 반응 여액을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 석유 에테르:에틸 아세테이트(30:1)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1S,3R)-5-브로모-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(IVb)를 황색 오일(4.00 kg, 99.5% 순도, 85.2% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.46 (br d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.94 (br dd, J = 15.8, 5.2 Hz, 1H), 2.71 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 9 H), 1.28 (br s, 3H), 0.81 (s, 9H), -0.08 (s, 6H).
2.6.3. tert-부틸 (1S,3R)-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(IVc)
무수 THF(0.5 M 용액) 중 tert-부틸 (1S,3R)-5-브로모-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(IVb)(42.5 g, 90.3 mmol) 및 헥산 중 n-부틸리튬의 시판 용액(1.6 M 용액)을 각각 6.0 mL/분(1.0 당량) 및 2.46 mL/분(1.3 당량)으로 펌핑하고, -40℃로 냉각된 유리 마이크로칩에서 혼합하였다. 혼합 흐름 스트림을 마이크로칩(0.3 mL)의 반응 구역 1을 통해 펌핑한 다음, 6.0 mL/분(27 당량)으로 펌핑된 무수 아세톤(13.5M) 용액과 합하였다. 그 다음 생성된 스트림을 -40℃에서 마이크로칩(0.7 mL)의 반응 구역 2를 통과시켰다. 마지막으로, 반응기를 빠져나가는 전체 흐름 스트림을 수집하고, 실온에서 수성 염화암모늄의 포화 용액에서 켄칭하였다. 모든 공급 용액이 소모되었을 때, 이중층 반응 혼합물이 얻어졌다. 유기층에서 수층을 분리한 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 누르스름한 오일(46.5 g)을 얻었고, GreenSep Nitro 컬럼(CO2 98%/EtOH 2% 용리액을 사용하는 10μ, 5 x 22.3) 상에서 SFC 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체, tert-부틸 (1S,3R)-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(IVc)(25 g, 56 mmol, 62% 수율)를 얻었다.
UPLC_MS 염기성 1 pic @ 3.83 min (ES+): 350 (M-Boc+H)+, 332 (M-Boc-H2O+H)+, 100% 순도.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.87 (dq, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.96 (t, J = 14.9 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 16.5, 5.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (d, J = 2.5 Hz, 9H), 1.34 (dd, J = 20.5, 6.6 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H), -0.00 (s, 3H).
2.7. 중간체 (III) 2-[(1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-윰-5-일]프로판-2-올 클로라이드의 제조
2.7.1. tert-부틸-디메틸-[[(1S,3R)-1-메틸-5-(1-메틸-1-트리메틸실릴옥시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시]실란 - a15
tert-부틸 (1S,3R)-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(IVc)(148 g, 87% 순도, 287 mmol)를 1000 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 2 리터 이중벽 반응기로 옮겼다. 2,6-루티딘(100 mL, 860 mmol)을 첨가하고, 재킷 온도를 -2℃로 설정하였다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(154 g, 129 mL, 692 mmol)를 부가 깔때기를 통해 40분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 시작 2시간 후, 시트르산 수용액(1 M) 650 mL를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물의 온도를 20℃로 되돌렸다. 켄칭 시작 1시간 후, 층이 분리되었다. 유기층을 시트르산 수용액(1 M) 350 mL로 2회 세정하였다. 유기층을 750 mL의 수성 탄산나트륨(10% w/w)과 함께 10분 동안 교반한 후, 층이 분리되었다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 유기층을 여과하고, 여액을 진공 하에 40℃에서 농축시켜 tert-부틸-디메틸-[[(1S,3R)-1-메틸-5-(1-메틸)-1-트리메틸실릴옥시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시]실란 a15의 황색 오일(128 g)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 16.3, 3.5 Hz, 1H), 3.15 (ddt, J = 10.9, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 16.3, 10.9 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 14.6 Hz, 6H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 0.92 (q, J = 1.2 Hz, 9H), 0.14 (q, J = 1.2 Hz, 2H), 0.09 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 0.00 (q, J = 1.2, 0.8 Hz, 9H).
2.7.2. 2-[(1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-윰-5-일]프로판-2-올 클로라이드 중간체 (III)
기계적 교반기가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸-디메틸-[[(1S,3R)-1-메틸-5-(1-메틸-1-트리메틸실릴옥시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시]실란 a15(20.0 g, 47.4 mmol)를 220 mL의 이소프로판올에 용해시켰다. 이 용액에 이소프로판올 중 염산 42.3 mL(5-6 M, 약 5 당량)를 첨가하였다. 염산을 첨가하고 45분 후에, 원하는 생성물의 시드 100 mg을 도입하였다. 실온에서 7시간 후, 반응 혼합물을 소결 유리 필터로 여과하였다. 필터 케이크를 40 mL 이소프로판올로 세정하고, 밤새 실온에서 진공 건조시켰다. 11.1 g의 2-[(1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-윰-5-일]프로판-2-올 클로라이드(III)를 분홍색을 띤 고체로 얻었다. 두 탈보호 단계에 대한 수율은 91%였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 17.2, 4.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 17.2, 11.4 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 4.8 Hz, 6H). OH 및 NH 양성자는 관찰되지 않았다.
2.8. 화학식 (I)의 화합물의 제조
2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(히드록시메틸)-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논
기계적 교반기가 장착된 100 mL Easymax 반응기에서, 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)아세트산(II)(4.00 g, 15.4 mmol), 2-[(1S, 3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-윰-5-일]프로판-2-올 클로라이드(III) (4.46 g, 16.4 mmol) 및 48 mL DMF를 충전하였다. 현탁액을 20℃에서 교반한 다음, 재킷 온도를 -2℃로 설정하여 냉각하였다. 혼합물의 온도가 3℃ 미만이 되면, N,N-디이소프로필에틸아민(9.5 mL, 54 mmol)을 첨가하였다. (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(6.4 g, 17 mmol)를 1시간에 걸쳐 4 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 45분 동안 교반한 후, 재킷 온도를 15℃로 설정하였다. 그 다음, 물 16 mL를 몇 분에 걸쳐 첨가하였다. 15분 후 결정화를 시작하기 위해 30 mg의 고체 생성물을 시드로서 첨가하였다. 재킷 온도를 20℃로 설정하였다. 30분 후, 물 16 mL를 17분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 20℃에서 2시간 15분 동안 교반한 다음, 소결 유리 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 물 20 mL로 2 부분으로 세정한 다음, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 6.03 g의 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(히드록시메틸)-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논(I)(미정제 물질)을 얻었다.
먼저 50 mL 아세토니트릴에 현탁시켜 얻은 미정제 물질 5.00 g에 대해 재결정화를 수행하였다. 재킷 온도를 70℃로 설정하였다. 고체가 용해되고 물질 온도가 66℃에 도달하면, 720 ㎕의 물을 첨가하였다. 그 다음 물질 온도를 59℃로 냉각하고, 125 mg의 고체 생성물을 시딩 재료로서 첨가하였다. 그 다음 물질 온도를 25분에 걸쳐 55℃로 낮추었고, 이 단계에서 결정화가 발생하였다. 그 다음 재킷 온도를 2시간에 걸쳐 58℃에서 20℃로 낮추었다. 50분 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 7.5 mL 아세토니트릴로 세정하였다. 그 다음, 필터 케이크를 45℃에서 밤새 진공 하에 건조시키고, 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 4.04 g의 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(히드록시메틸)-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논(I)을 회백색 분말(수화물 형태)로서 얻었다. 수율 = 64%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 19.6, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.03 (m, 2H), 5.30 (q, J = 6.5 Hz, 0.3H), 5.16 - 4.99 (m, 1.7H), 4.99 - 4.84 (m, 0.7H), 4.63 - 4.30 (m, 3.3H), 4.17 - 3.93 (m, 4H), 3.28 (dt, J = 10.5, 5.1 Hz, 1.3H), 3.10 - 2.85 (m, 1.7H), 1.56 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 6.7H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 2.3H).

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (I)의 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(히드록시메틸)-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00013
    .
  2. 제1항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, D1 수용체가 역할을 하는 질병 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 조현병에서의 인지 및 음성 증상, 신경이완 요법과 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 근육긴장이상, 파킨슨병 치매(Parkinson's dementia), 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병 약물 중독, 수면 장애, 무관심, 외상성 척수 손상 또는 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 알츠하이머병, 또는 조현병에서의 인지 및 음성 증상의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  7. D1 양성 알로스테릭 조절제의 투여가 지시되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, D1 양성 알로스테릭 조절제의 투여가 지시되는 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 및/또는 예방 방법.
  8. 조현병에서의 인지 및 음성 증상, 신경이완 요법과 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 근육긴장이상, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병 약물 중독, 수면 장애, 무관심, 외상성 척수 손상 또는 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 조현병에서의 인지 및 음성 증상, 신경이완 요법과 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 근육긴장이상, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병 약물 중독, 수면 장애, 무관심, 외상성 척수 손상 또는 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 및/또는 예방 방법.
  9. 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 알츠하이머병, 또는 조현병에서의 인지 및 음성 증상의 치료 방법으로서, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 알츠하이머병, 또는 조현병에서의 인지 및 음성 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090127307A (ko) 2007-03-01 2009-12-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ３ 수용체 조절제로서의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물
KR101284796B1 (ko) 2011-10-05 2013-07-10 (주)포인트엔지니어링 캔 패지키 타입의 광 디바이스 제조 방법 및 이에 의해 제조된 광 디바이스
JO3316B1 (ar) * 2013-05-30 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات 3، 4-داي هيدرو أيزو كوينولين -2(1h)-يل
SI3204359T1 (sl) * 2014-10-08 2020-10-30 UCB Biopharma SRL Tetrahidroizokinolinski derivati
EP3442945B1 (en) * 2016-04-13 2020-07-08 UCB Biopharma SRL Tetrahydroisoquinoline derivatives
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