CN116583280A - 用作d1正向别构调节剂的经取代的四氢异喹啉衍生物 - Google Patents

用作d1正向别构调节剂的经取代的四氢异喹啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及根据式(I)的化合物，其是D1的正向别构调节剂并且相应地有益地用作药剂用于治疗其中D1受体起作用的疾病。

Description

用作D1正向别构调节剂的经取代的四氢异喹啉衍生物
本发明涉及四氢异喹啉衍生物及其在治疗中的应用。尤其是，本发明涉及药理学活性的经取代的四氢异喹啉衍生物。
该化合物作为D1正向别构调节剂起作用并且相应地有益地用作药剂用于治疗其中D1受体起作用的疾病。
单胺多巴胺经由两个家族的GPCRs起作用来调节运动功能、奖励机制、认知过程和其它生理学功能。特别是，多巴胺经由D1类(包含多巴胺D1和D5)和D2类(包含D2、D3和D4)受体作用于神经元，D1类受体主要与Gs G-蛋白质偶联并由此刺激cAMP产生，D2类受体与Gi/qG-蛋白质偶联并且其减少cAMP产生。这些受体在不同脑区广泛表达。尤其是，D1受体牵涉于许多生理学功能和行为过程中。例如，D1受体牵涉于突触可塑性，认知功能和目标导向的运动功能，以及奖励过程中。由于它们在数种生理学/神经过程中的作用，D1受体已牵涉于各种障碍中，包括精神分裂症中的认知和阴性症状，涉及神经安定治疗的认知损害，轻度认知损害(MCI)中，冲动行为，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，帕金森病和其它运动障碍，张力失常，帕金森病痴呆，亨廷顿舞蹈病，路易体痴呆，阿尔茨海默病，药物成瘾，睡眠障碍，淡漠，创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
已证实的是，难以开发靶向D1受体的口服生物可获得的小分子。目前开发的D1激动剂的一般特征是儿茶酚部分，并且因此它们的临床应用局限于侵入性治疗。实现足够的选择性也已成为挑战，原因是多巴胺受体亚型(例如多巴胺D1和D5)之间的配体结合位点的高度同源性。另外，D1激动剂与潜在的限制副作用有关，包括但不限于运动障碍和低血压。
因此需要设计能调节D1受体的新试剂。
已非常感兴趣的是鉴定GPCRs的别构调节剂，其充当理解受体机理的工具和充当潜在的治疗剂。GPCRs代表最大家族的细胞表面受体并且许多市售药物直接活化或阻断由这些受体介导的信号转导途径。然而，对于某些GPCRs(例如肽受体)，已证实有挑战性的是开发小分子或实现足够的选择性，原因是亚型(例如多巴胺D1和D5或D2和D3)之间的配体结合位点的高度同源性。相应地，大量药物研究已转移为鉴定小分子，其靶向不同于正构天然激动剂的位点。结合至这些位点的配体诱导GPCR的构象变化，由此别构地调节受体功能。别构配体具有多样的活性范围，包括通过影响亲和力和/或效力加强(正向别构调节剂，PAM)或减弱(负向别构调节剂，NAM)内源配体效果的能力。从药物发现视角，除了亚型选择性，别构调节剂还可以存在其它潜在优势，比如缺少直接效果或内在效力；仅在其释放之处和之时加强天然传递者的效果；降低总是暴露于激动剂引起的诱导脱敏倾向，以及降低诱导靶标相关性副作用的倾向。
根据本发明的化合物通过别构机理加强D1激动剂的效果或内源配体对D1受体的效果并且因此是D1正向别构调节剂(D1 PAM)。
因此，根据本发明的化合物作为D1 PAM有益地治疗和/或预防其中D1受体起作用的疾病和障碍。所述疾病包括精神分裂症中的认知和阴性症状，涉及神经安定治疗的认知损害，轻度认知损害(MCI)，冲动行为，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，帕金森病和其它运动障碍，张力失常，帕金森病痴呆，亨廷顿舞蹈病，路易体痴呆，阿尔茨海默病，药物成瘾，睡眠障碍，淡漠，创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
国际专利申请WO 2014/193781 A1公开某些3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基衍生物，用于治疗与帕金森病或精神分裂症有关的认知损害。
国际专利申请WO 2017/178377公开某些经取代的3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基衍生物及其类似物，用作D1正向别构调节剂。
国际专利申请n°PCT/EP2020/068183(公开号WO2021/001288)公开2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮。
然而，仍需要开发备择和有效的D1正向别构调节剂。
本发明提供式(I)的2-(3,5-二氯-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮，
或其药学上可接受的盐。
本发明也提供如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗中。
尽管如上文所述某些D1 PAM化合物已公开在现有技术当中，本文化合物的精确结构并未被预先公开。
在又一方面，本发明也提供如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗其中D1受体起作用的疾病和/或障碍。
在又一方面，本发明提供如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和阴性症状，涉及神经安定治疗的认知损害，轻度认知损害(MCI)，冲动行为，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，帕金森病和其它运动障碍，张力失常，帕金森病痴呆，亨廷顿舞蹈病，路易体痴呆，阿尔茨海默病，药物成瘾，睡眠障碍，淡漠，创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
在该方面的具体实施方式中，本发明提供如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗帕金森病和其它运动障碍，阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知和阴性症状。
因此，在一个特别方面，本发明提供如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗帕金森病和其它运动障碍。
在又一方面，本发明提供如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防其中D1受体起作用的疾病和/或障碍。
在又一额外方面，本发明提供如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和阴性症状，涉及神经安定治疗的认知损害，轻度认知损害(MCI)，冲动行为，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，帕金森病和其它运动障碍，张力失常，帕金森病痴呆，亨廷顿舞蹈病，路易体痴呆，阿尔茨海默病，药物成瘾，睡眠障碍，淡漠，创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
在该方面的具体实施方式中，本发明提供如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗帕金森病和其它运动障碍，阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知和阴性症状。
在一个特别方面，本发明提供如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗帕金森病和其它运动障碍。
本发明也提供用于治疗和/或预防指示给予D1正向别构调节剂的障碍的方法，其包括向需要治疗的患者给予有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，本发明提供用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和阴性症状、涉及神经安定治疗的认知损害、轻度认知损害(MCI)、冲动行为、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、帕金森病和其它运动障碍、张力失常、帕金森病痴呆、亨廷顿舞蹈病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛的方法，其包括向需要治疗的患者给予有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在该方面的具体实施方式中，本发明提供用于治疗帕金森病和其它运动障碍、阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知和阴性症状的方法，其包括向需要治疗的患者给予有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个特别方面，本发明提供用于治疗帕金森病和其它运动障碍的方法，其包括向需要治疗的患者给予有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
为了用于药物，式(I)化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐。选择和制备药学上可接受的盐的基础标准原理描述于例如Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002。式(I)化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将式(I)化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成。
应当理解，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为实例，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，作为实例，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
本发明在它的范围内包括以上式(I)的化合物的溶剂化物。所述溶剂化物可以用常见有机溶剂或水形成。
本发明也在其范围内包括上述式(I)化合物的共晶。技术术语"共晶"用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters和L.Quere编,RSC Publishing,2012)。
根据本发明的化合物可以存在不同的多晶型形式。尽管上式未明确指出，所述形式期望包括在本发明范围内。
在根据本发明的特别方面，式(I)化合物如实施例中进一步描述以一水合物形式分离。
本发明的范围也包括式(I)化合物的前药形式及其各种子范围和子类。
在上述任何治疗适应症或障碍中的活性当然能够通过以该特定适应症有关领域的和/或一般临床试验设计的技术人员已知的方式进行适宜临床试验而确定。
为了治疗疾病，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以以有效日剂量使用和以药物组合物形式给予。
因此，本发明也提供药物组合物，包含上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和与之联合的一种或多种药学上可接受的载体。
为了制备根据本发明的药物组合物，根据技术人员已知的常规药物混合技术将一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药物稀释剂或载体密切混合。
适宜的稀释剂和载体可以呈各式各样的形式，其取决于所希望的给药途径例如口服、直肠、肠胃外或鼻内。
根据本发明的药物组合物能够例如口服，经肠胃外(即经静脉内、经肌肉内或经皮下)，鞘内，通过吸入或鼻内给予。
适于口服给药的药物组合物能够是固体或液体并且能够例如呈片剂，丸剂，锭剂，明胶胶囊，溶液，糖浆剂，口香糖等形式。
为此，活性成分可以与惰性稀释剂或无毒的药学上可接受的载体比如淀粉或乳糖混合。任选地，这些药物组合物还能够含有粘结剂比如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶，崩解剂比如藻酸，润滑剂比如硬脂酸镁，助流剂比如胶体二氧化硅，甜味剂比如蔗糖或糖精，或着色剂或调味剂比如胡椒薄荷或水杨酸甲酯。
本发明也预期能够以受控方式释放活性物质的组合物。能够用于肠胃外给药的药物组合物呈常规形式比如水性或油性的溶液或悬浮液，其一般包含于在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料小瓶或输注容器中。
除了活性成分之外，这些溶液或悬浮液还能够任选含有无菌稀释剂比如注射水，生理学盐水溶液，油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂，抗菌剂比如苄醇，抗氧化剂比如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂比如乙二胺-四-乙酸，缓冲剂比如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和摩尔渗透压浓度调节剂比如氯化钠或右旋糖。
这些药物形式通过药剂师常规使用的方法制备。
预防或治疗特定病症所需要的在本发明中使用的化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。然而，通常日剂量可以是0.05至3000mg的范围，对于肠胃外组合物一般为0.5mg至1000mg。
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以单独(单一疗法)给予或与L-多巴组合给予(联合疗法)。单独或与改善患者运动病废所需的L-多巴剂量级分组合，根据本发明的式(I)化合物或其药物可接受的盐可以用于治疗与给予L-多巴有关的运动障碍。例如，如果根据本发明的式(I)化合物与给予患者的L-多巴剂量级分一起使用或者单独使用以替换L-多巴，据信根据本发明的式(I)化合物将有效地对抗运动病废而不诱导麻烦的运动障碍。因此，据信根据本发明的化合物可以用于治疗运动缺陷和左旋多巴诱导的运动障碍(LID)。
因此，在一个特别方面，本发明也提供式(I)化合物，其用于治疗左旋多巴诱导的运动障碍(LID)。
式(I)化合物可以通过两步方法制备，其牵涉将式(II)中间体与式(III)中间体反应，其中P1和P2是保护基团分别比如叔丁基二甲基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基，随后进行脱保护步骤。
在含过量碱例如N,N-二异丙基乙胺的适宜溶剂例如二甲基甲酰胺中，在(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙亚基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳阳离子六氟磷酸盐(COMU)或本领域技术人员已知的又一偶联试剂存在下，可以首先方便地将中间体(III)与式(II)中间体反应。所得中间体可以在THF中用基于氟化物的试剂比如氟化四丁基铵(TBAF)直接脱保护或根据本领域技术人员已知的任何方法进行。
式(III)中间体可以通过牵涉式(IV)中间体的反应的方法制备，
其中
Z代表卤素或1-羟基-1-甲基乙基；
Ra代表叔丁基二甲基甲硅烷基；和
Rc代表氢或叔丁氧羰基。
在第一步骤中，其中Z代表溴和Rc代表氢的式(IV)中间体(下文称为中间体(IVa))可以根据本领域技术人员已知的方法用适当的保护基团保护，提供其中Z代表溴和Rc代表叔丁氧羰基的式(IV)化合物(下文称为中间体(IVb))。
在第二步骤中，金属-卤素交换反应可以根据所附实施例中描述的方法进行，例如在n-BuLi存在下、在适宜溶剂例如四氢呋喃中、在低温、在无水丙酮存在下在连续流下进行，提供上文描述的相应中间体(IV)，其中Z代表1-羟基-1-甲基乙基，下文称为中间体(IVc)。
然后可以根据本领域技术人员已知的方法或如所附实施例中进一步描述首先脱保护叔丁氧羰基(Boc)基团(Rc)，提供中间体(III)。
式(IVa)中间体可以通过牵涉式(V)中间体的反应的方法制备，其中Y是卤素例如溴，和Ra如上文对式(IV)中间体定义。
反应方便地在甲基氯化镁存在下、在适宜溶剂例如四氢呋喃中、在低温进行。
中间体(V)可以通过牵涉式(VI)中间体的反应的2步方法制备，
其中Y如前文对式(V)中间体所定义和Ra代表氢或叔丁基-二甲基甲硅烷基。
在第一步骤中，在适宜碱例如4-二甲基氨基-吡啶存在下、在室温下将其中Ra代表氢的中间体(VI)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，提供中间体(VI)，其中Ra代表叔丁基-二甲基甲硅烷基。
在第二步骤中，在适宜溶剂例如THF中将其中Ra代表叔丁基-二甲基甲硅烷基的中间体(VI)与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)反应，提供中间体(V)。
其中Ra代表氢的中间体(VI)可以通过牵涉式(VII)中间体的方法制备，其中Y如前文对中间体(V)所定义。
反应方便地在强碱例如氢氧化钠存在下、在适宜溶剂例如乙醇和水的混合物中，在高温进行。
式(VII)中间体可以通过牵涉中间体(VIII)的反应的方法制备，
其中Y如前文对式(V)中间体所定义。
反应方便地在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯和低聚甲醛存在下，在适宜溶剂例如二氯甲烷中进行。
中间体(VIII)可以通过牵涉可商购中间体(IX)的2步方法制备，
其中Y如前文对中间体(V)所定义。
反应方便地根据所附实施例中描述的方法或根据本领域技术人员已知的方法进行。
式(II)中间体可以通过式(X)中间体的氯化制备，
该反应方便地在极性溶剂混合物比如DMF中、在室温下用氯化试剂比如N-氯代琥珀酰亚胺进行，或根据本领域技术人员已知的任何方法进行。
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望的产物，所述常规方法是比如制备型HPLC；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(I)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任何合适的拆分对映异构体的常规程序从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(I)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性HPLC可以分离式(I)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。备择地，可以如下得到特定对映异构体：执行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构地纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离程序。另选地，根据本领域技术人员已知的方法或根据所附实施例中描述的方法，在酸或碱存在下，不希望的对映体可以经外消旋化形成希望的对映体。
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以借助于常规保护基实现，比如在以下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie编,Plenum Press,1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,第3版,1999。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
根据本发明的式(I)化合物不直接活化多巴胺D1受体，而是通过别构机理加强D1激动剂或D1受体内源配体多巴胺的效果，并且因此是D1正向别构调节剂(D1 PAM)。
多巴胺和其它D1激动剂本身直接活化多巴胺D1受体。
已设计测试用来测量根据本发明的化合物在多巴胺不存在时("活化测试")和在多巴胺存在时("增强测试")的效果。
在均相时间分辨荧光(HTRF)测试中，活化测试测量对环状腺苷一磷酸(cAMP)产生的刺激，其中通过增加内源激动剂多巴胺的浓度导致的cAMP最大增加定义为100％活化。
在测试时，根据本发明的式(I)化合物缺少显著的直接激动剂类效果，原因是当以10μM浓度存在时其产生小于20％的活化(与多巴胺最大应答相比)。
增强测试测量化合物使低阈值浓度的多巴胺产生的cAMP水平增加的能力。所用的多巴胺浓度([EC20])经设计用来产生与增加多巴胺浓度观察到的最大应答(100％)相比20％刺激。为了测量这种增强，将增加浓度的化合物与[EC20]的多巴胺温育，并且按cAMP产生的增加测量增强且测量产生50％的cAMP水平增强的化合物浓度。
在cAMP HTRF测试中测试时，根据本发明的式(I)化合物已展示大于约7.5的pEC50值，这显示它是D1正向别构调节剂。
已知GABAA受体抑制与癫痫发作和癫痫密切关联。因此希望开发作为D1正向别构调节剂并且同时最小化所述效果的化合物。
在如本文描述的GABA-A受体抑制测试中测试时，因此希望的是，在测量10μM浓度的式(I)化合物时，式(I)化合物显示小于约5％的GABAA受体抑制百分比。
cAMP HTRF测试
测试化合物的具体条件描述于下文当中。
a.D1细胞培养方法
在37℃在5％CO2的湿气氛中培养细胞。在DMEM-F12+GlutaMAXTM-I培养基(Invitrogen，Merelbeke，比利时)中生长细胞，所述培养基含有10％胎牛血清(Lonza，Verviers，比利时)，400μg/mL遗传霉素/>100IU/mL青霉素和100IU/mL链霉素(Pen-Strep溶液，/>)。使用表达多巴胺D1受体的LMtk(Ltk-)小鼠成纤维细胞(BioSignal Inc，Montreal，加拿大，现Perkin Elmer)，原因是它们已显示有效地结合并且提供稳健的功能应答(Watts et al,1995)。
b.cAMP测试
用CisBio(Codolet，法国)的HTRF cAMP动力学测试试剂盒来确定对细胞内环状腺苷一磷酸(cAMP)变化的测量。使用均相时间分辨荧光技术，测试是基于在细胞产生的天然cAMP与用染料d2标记的cAMP之间的竞争。通过穴状化合物标记的抗-cAMP抗体确定示踪剂结合。通过在多巴胺不存在时进行测试确定化合物单独的效果(激动)，同时在EC20浓度的多巴胺存在下确定化合物作为正向别构调节剂(PAM)的效果。在室温下，在多巴胺(最终1.1nM)存在和不存在下，在最终体积20μL的HBSS(Lonza，含钙、镁和HEPES缓冲剂20mM，pH7.4)中将细胞(20,000每孔)在384板中温育1小时，所述HBSS含有：异丁基甲基黄嘌呤(Sigma，最终0.1mM)，变化浓度的测试化合物(一般10-9.5M至10-4.5M)。然后终止反应和加入在裂解缓冲液(10微升)中的d2检测试剂和在裂解缓冲液(10微升)的穴状化合物试剂裂解细胞，根据生产商指导进行。然后在室温下将其再温育60分钟和根据生产商指导确定HTRF荧光发射率的变化，使用Envision读板器(Perkin Elmer，Zaventem，比利时)，用激光激发。重复进行全部温育，将结果按浓度-效果曲线与多巴胺对比。(10-11M至10-6M)。
c.数据分析
用Excel和PRISM(GraphPad软件)分析数据用4-参数对数公式(DeLean等人，1978)获得pEC50和Erel，其中Erel是减去基底的测试化合物的拟合最大应答，表示为相对用多巴胺获得的应答(定义为100％)的百分比。
化合物的pEC50是产生50％的cAMP水平增强的化合物浓度的-log10值。
Erel是测量的相对效力，其定义为，与通过增加多巴胺浓度产生的最大应答相比，通过化合物产生的最大％增强(Erel为1＝多巴胺最大应答)。
在上述测试中测试时，式(I)化合物展示约8.2的pEC50值和约62％的Erel值。
对GABAA受体细胞的自动化膜片钳研究
使用CHO-K1细胞，其稳定表达人类GABAA受体α1、β2和γ2亚单位。用胰蛋白酶收获细胞并且在室温下保持在不含血清的培养基中。洗涤细胞和在测试之前再悬浮于细胞外溶液。
膜片钳研究
用自动化膜片钳测试(IonFluxTMHT)进行对人类GABAA(α1β2γ2)通道的实验。于3个浓度(0.1、1和10μM)在3至4个细胞中测试化合物。用于记录GABAA电流的外部溶液由下述构成：氯化钠137mM，氯化钾4mM，氯化钙1.8mM，氯化镁1mM，HEPES 10mM和葡萄糖10mM。外部和内部溶液均用NaOH或KOH滴定，分别获得7.35或7.3的pH。内部移液管溶液含有氟化钾70mM，氯化钾60mM，氯化钠70mM，HEPES 5mM，EGTA 5mM和ATP镁4mM。用来稀释化合物的媒介物的最终浓度是0.33％DMSO每孔。荷包牡丹碱(0.032至100μM)用作阳性对照抑制剂。GABA(15μM)用作激动剂。全部记录得自-60mV的保持电位。
化合物添加顺序如下：加入一次EC80浓度的GABA以建立基线应答。施加各浓度的化合物30秒，随后在化合物存在下加入15μM GABA持续2秒。用下一个上升浓度的化合物重复该过程。测量在单一浓度的化合物存在下响应GABA添加的峰内向电流。全部化合物数据已相对通过加入15μM GABA持续2秒诱导的基线峰电流标准化。
在上述测试中测试时，式(I)代表的化合物在浓度10μM展示小于约0.1％的GABAA受体抑制百分比，其在10μM的式(I)化合物浓度测量。
下述实施例举例说明根据本发明的式(I)化合物的制备。
实施例
缩写/常用试剂
ACN：乙腈
盐水：饱和氯化钠水溶液
nBu：正丁基
tBu：叔丁基
COMU：(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙亚基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳阳离子六氟磷酸盐
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EC20/50：产生20％/50％的最大应答的浓度
Erel：相对效力
ES+：电喷雾正离子化
Et：乙基
EtOH：乙醇
Et2O：二乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
h：小时
HPLC：高压液体色谱法
HTRF：均相时间分辨荧光
LCMS：液相色谱法质谱
MeOH：甲醇
min.：分钟
NCS：N-氯代琥珀酰亚胺
NMR：核磁共振
iPrOH：异丙醇
rt：室温
SFC：超临界流体色谱法
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
cAMP：环状腺苷一磷酸
用Biovia Draw版本19.1(2019)或20.1(2020)产生IUPAC命名
分析方法
牵涉空气或水分敏感试剂的全部反应都在氮或氩气氛下用干燥溶剂和玻璃仪器进行。商购溶剂和试剂一般不加进一步纯化地使用，适当时包括无水溶剂(一般是AldrichChemical Company的Sure-SealTM产品或ACROS Organics的AcroSealTM)。通常，反应通过薄层色谱法、HPLC或质谱分析跟踪。
LCMS模式的质谱法测量用如下的不同方法和设备进行：
-碱性LCMS方法1：
将QDA Waters简单四极杆质谱仪用于LCMS分析。该质谱仪配有ESI源和具有二极管阵列检测器(210至400nm)的UPLC Acquity Classic。以正/负模式m/z 70至800的全MS扫描获得数据，使用碱性洗脱。对于碱性洗脱，在45℃在Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm(2.1x50 mm)柱上进行反相分离。用H2O/ACN/甲酸铵(95/5/63mg/L)+100μL/L NH4OH(溶剂A)和ACN/H2O/甲酸铵(95/5/63mg/L)+100μL/LNH4OH(溶剂B)完成梯度洗脱。注射体积：1μL。MS完整流。
时间(min) A(％) B(％) 流速(mL/min)
0 99 1 0.8
0.15 99 1 0.8
1.6 5 95 0.8
1.65 5 95 0.8
2 5 95 0.8
2.05 99 1 0.8
2.75 99 1 0.8
-酸LCMS方法1：
将QDA Waters简单四极杆质谱仪用于LCMS分析。该质谱仪配有ESI源和具有二极管阵列检测器(200至400nm)的UPLC Acquity。以正/负模式m/z 70至800的全MS扫描获得数据，使用酸性洗脱。对于酸性洗脱，在45℃在Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1x50mm)柱上进行反相分离。用H2O/ACN/TFA(95/5/0.05％)(溶剂A)和ACN(溶剂B)完成梯度洗脱。
时间(min) A(％) B(％) 流速(mL/min)
0 99 1 0.8
0.15 99 1 0.8
1.60 5 95 0.8
1.65 5 95 0.8
2 5 95 0.8
2.05 99 1 0.8
2.75 99 1 0.8
某些反应混合物能用分离器相柱体(来自Biotage)，酸性柱或者捕获和释放SPE(固相萃取)柱体处理。粗制物质能通过正相色谱法，制备型TLC，(酸性或碱性)反相色谱法，手性分离，研磨(tritiration)或重结晶纯化。
用硅胶柱(100:200目硅胶或用于正相柱色谱法系统的柱比如的IsoleraTM Four或Teledyne Isco CombiNormal/>)进行正相色谱法。
一般减压干燥产品，随后进行最终分析和生物学测试。
在BRUKER AVANCEIII 400MHz-Ultrashield NMR光谱仪上记录NMR谱图，其配有运行Topspin 3.2软件的Windows 7专业工作站和5mm双重共振宽带探针(PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075)或1mm三重共振探针(PATXI 1H/D-13C/15N Z-GRD Z868301/004)。
化学位移是参照氘化溶剂(DMSO-d6，MeOH-d4或CDCl3)的残余质子产生的信号。化学位移按照百万分比(ppm)和按Hertz(Hz)计的偶联常数(J)提供。自旋多重性按宽(br)，单峰(s)，二重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)和多重峰(m)提供。
全部最终产物通过LCMS以碱性和酸模式两者分析如下：
-碱性LCMS方法2：
将QDA Waters简单四极杆质谱仪用于LCMS分析。该质谱仪配有ESI源和具有二极管阵列检测器(210至400nm)的UPLC Acquity Classic。以正/负模式m/z 70至800的全MS扫描获得数据，使用碱性洗脱。对于碱性洗脱，在45℃在Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm(2.1x100 mm)柱上进行反相分离。用H2O/ACN/甲酸铵(95/5/63mg/L)+100μL/L NH4OH(溶剂A)和ACN/H2O/甲酸铵(95/5/63mg/L)+100μL/L NH4OH(溶剂B)完成梯度洗脱。注射体积：1μL。MS完整流。
时间(min) A(％) B(％) 流速(mL/min)
0 99 1 0.4
0.8 99 1 0.4
5.30 0 100 0.4
5.35 0 100 0.5
7.30 0 100 0.5
7.35 99 1 0.4
9 90 1 0.4
-酸LCMS方法2：
将QDA Waters简单四极杆质谱仪用于LCMS分析。该质谱仪配有ESI源和具有二极管阵列检测器(210至400nm)的UPLC AcquityHclass。以正/负模式m/z 70至800的全MS扫描获得数据，使用酸性洗脱。对于酸性洗脱，在45℃在Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1x100 mm)柱上进行反相分离。用H2O/ACN/TFA(95/5/0.05％)(溶剂A)和ACN(溶剂B)完成梯度洗脱。
时间(min) A(％) B(％) 流速(mL/min)
0 99 1 0.4
0.8 99 1 0.4
5.3 5 95 0.4
5.35 5 95 0.5
7.3 5 95 0.5
7.35 99 1 0.4
9 99 1 0.4
1.制备式(II)中间体-2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)乙酸
在室温下向2-(5-氯-1H-吲唑-4-基)乙酸X(CAS：1904662-08-3，WO2016055479，2.1g，10mmol)的DMF(10mL)溶液分批加入NCS(1.5g，11mmol)和搅拌混合物过夜。通过滴加100mL水猝灭反应混合物。在1h期间，产物在搅拌之后沉淀。过滤固体和用母液相洗涤两次和用水(50mL)洗涤两次。然后在45℃减压干燥固体过夜，提供2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)乙酸(2.0g，7.62mmol，93％纯度，76％收率)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化。
酸LCMS方法2(ES+)：245/247/249(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.52(s，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，4.21(s，2H)
2.制备式(I)化合物
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
2.1.制备中间体(IX)。
(2R)-2-氨基-3-(2-溴苯基)丙-1-醇-a6
将(2R)-2-氨基-3-(2-溴苯基)丙酸a5(34.0kg，139mol)和THF(238L)加入反应器。在20-30℃缓慢地加入硼氢化钠(15.6kg，413mol)。在0-10℃缓慢地加入碘(35.3kg，139mol)的无水THF(20.0L)溶液和在70℃搅拌反应混合物12h。在0℃用甲醇(70.0L)猝灭反应，加热至80℃持续30分钟。冷却混合物，减压浓缩和将残余物悬浮于NaOH(30.0L，2N)，然后过滤。减压干燥滤饼，提供(2R)-2-氨基-3-(2-溴苯基)丙-1-醇a6，是白色固体(31.0kg，135mol，96.7％收率)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.07-7.15(m，1H)，3.66(dd，J＝10.5，3.6Hz，1H)，3.41(dd，J＝10.5，7.2Hz，1H)，3.18-3.29(m，1H)，2.95(dd，J＝13.5，5.5Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.5，8.2Hz，1H)，1.51-1.91(m，3H)。
2.2.制备式(VIII)中间体。
(4R)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮-a7
将(2R)-2-氨基-3-(2-溴苯基)丙-1-醇a6(31.0kg，135mol)和二氯甲烷(220L)加入反应器。在室温下加入三光气(13.9kg，47.1mol)，然后在0-10℃缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(39.1kg，303mol)。在0-10℃搅拌反应混合物1h然后用水(50.0L)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥和过滤，提供(4R)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮a7，是二氯甲烷中的溶液，将其直接用于后续步骤。
2.3.制备中间体(VII)。
(10aR)-9-溴-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a8
将(4R)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮a7(135mol)的二氯甲烷(220L)溶液加入反应器和冷却至0-5℃。在0-5℃加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(35.9kg，162mol)和低聚甲醛(13.3kg，148mol)，然后在15-20℃搅拌2h。将水(170L)加入混合物，然后将其用二氯甲烷(50.0L)萃取两次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。加入石油醚:乙酸乙酯的混合物(1:1，45.0L)，在室温下搅拌混合物6h和过滤。干燥固体，获得(10aR)-9-溴-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a8，是米白色固体(29.0kg，80.2％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.52(m，1H)，7.08-7.14(m，2H)，4.83(d，J＝17.0Hz，1H)，4.62(t，J＝8.4Hz，1H)，4.36(d，J＝
17.0Hz，1H)，4.21(dd，J＝8.6，4.9Hz，1H)，3.91-3.99(m，1H)，3.25(dd，J＝16.3，4.2Hz，1H)，2.67(dd，J＝16.1，11.0Hz，1H)。
2.4.制备中间体(VI)
2.4.1.[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇a9
将乙醇(120L)和水(60.0L)混合加入反应器。加入(10aR)-9-溴-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a8(29.7kg，111mol)，然后在15-20℃缓慢加入氢氧化钠(13.3kg，332mol)。在90℃搅拌反应混合物2h然后冷却至室温。将水(300L)加入混合物，将其离心。在循环炉中干燥离心饼，提供[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇a9，是白色固体(23.7kg，88.3％收率)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.47(m，1H)，6.95-7.08(m，2H)，4.00-4.10(m，2H)，3.85(dd，J＝10.9，3.7Hz，1H)，3.57(dd，J＝10.9，7.9Hz，1H)，3.06(ddt，J＝11.3，7.6，4.1，4.1Hz，1H)，2.79(dd，J＝17.1，4.4Hz，1H)，2.40(dd，J＝17.1，10.9Hz，1H)，1.93(br s，2H)。
2.4.2.[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a10
将[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇a9(23.7kg，97.8mol)和二氯甲烷(240L)加入反应器。加入DMAP(120g，0.98mol)和咪唑(13.3kg，196mol)。在15-20℃缓慢加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)(17.7kg，117mol)和搅拌混合物12h。将氯化铵(100L)加入混合物。分离有机相，用水(50.0L)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩，提供[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a10，是黄色油状物(37.6kg，86％纯度，93％收率)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.45(m，1H)，7.01(d，J＝4.6Hz，1H)，4.01-4.13(m，2H)，3.84(dd，J＝9.9，3.7Hz，1H)，3.64(dd，
J＝9.8，7.2Hz，1H)，2.96-3.08(m，1H)，2.75(dd，J＝17.0，4.2Hz，1H)，2.44(dd，J＝17.0，10.8Hz，1H)，1.76-2.20(m，2H)，0.89-0.97(m，9H)，0.08-0.14(m，6H)。
2.5.制备中间体(V)。
[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a11将[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a10(3.42kg，8.31mol)和THF(30.0L)加入反应器。在室温下缓慢加入N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)(1.17kg，8.73mol)和在25℃搅拌混合物30分钟。在室温下缓慢加入KOH(1.52kg，27.1mol)的无水甲醇(7.00L)溶液和在25℃搅拌反应1h。反应用水(10.0L)猝灭和用石油醚:乙酸乙酯(1:2，5.00L)萃取。分离有机层，用盐水(10.0L)洗涤，用无水硫酸钠干燥和过滤。该总体程序对相同规模的10个批次平行地进行，合并10份反应滤液和减压浓缩，提供[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a11，是褐色油状物(28.0kg，粗制)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝2.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.12-7.25(m，2H)，4.03(dd，J＝9.5，4.0Hz，1H)，3.67-3.77(m，2H)，3.07(dd，J＝17.0，6.2Hz，1H)，2.68(dd，J＝17.1，10.9Hz，1H)，0.88-0.91(m，9H)，0.07(d，J＝1.5Hz，6H)。
2.6.制备式(IV)中间体
2.6.1.[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(IVa)
将[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a11(3.10kg，8.75mol)和THF(20.0L)加入反应器。将混合物冷却至0℃和加入甲基氯化镁(3M，11.6L)。在20℃搅拌混合物12h。反应用氯化铵饱和溶液猝灭。分相和水层用石油醚:乙酸乙酯(3:1，5.00L)萃取两次。经合并的有机相用盐水(10.0L)洗涤，在无水硫酸钠上干燥和过滤。该总体程序对相同规模的9个批次平行地进行，合并9份反应滤液和减压浓缩。粗制混合物通过硅胶色谱法用石油醚：乙酸乙酯(10:1)纯化，提供[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(IVa)，是褐色油状物(4.60kg，99.7％纯度，15.7％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.03-7.11(m，1H)，4.12(q，J＝6.8Hz，1H)，3.62(d，J＝5.7Hz，2H)，3.07-3.17(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.26(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，2.12(br s，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，0.84-0.93(m，9H)，0.07(d，J＝0.9Hz，6H)。
2.6.2.(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(IVb)
将[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(IVa)(1.85kg，4.99mol)和二氯甲烷(13.0L)加入反应器。在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(1.94kg，14.9mol)和二碳酸二叔丁酯(1.14kg，5.24mol)和搅拌混合物12h。反应混合物用饱和氯化铵溶液(10.0L)洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥和过滤。该总体程序对相同规模的2个批次平行地进行，合并2份反应滤和减压浓缩。粗制混合物通过硅胶色谱法用石油醚：乙酸乙酯(30:1)纯化，提供(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(IVb)，是黄色油状物(4.00kg，99.5％纯度，85.2％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(br d，J＝6.7Hz，1H)，7.06-7.18(m，1H)，4.84(br s，1H)，4.12(br s，1H)，3.46(br d，J＝15.4Hz，2H)，2.94(brdd，J＝15.8，5.2Hz，1H)，2.71(br t，J＝9.5Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.28(br s，3H)，0.81(s，9H)，-0.08(s，6H)。
2.6.3.(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(IVc)
分别以6.0ml/min(1.0当量)和2.46mL/min(1.3当量)泵送(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(IVb)(42.5g，90.3mmol)的无水THF溶液(0.5M溶液)和商购的正丁基锂的己烷溶液(1.6M溶液)，并且在于-40℃冷却的玻璃微芯片中混合。将混合物流泵送通过微芯片的反应区1(0.3mL)，然后与于6.0mL/min(27当量)泵送的无水丙酮溶液(13.5M)合并。然后在-40℃使所得物流通过微芯片的反应区2(0.7mL)。最终，收集离开反应器的全程物流和在室温下在饱和氯化铵水溶液中猝灭。在全部进料溶液消耗时，获得双层反应混合物。将水层从有机层分离，然后用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。获得黄色油状物(46.5g)和通过SFC色谱法在GreenSep Nitro柱(10μ，5x22.3，用CO2 98％/EtOH 2％洗脱液)上纯化。减压除去溶剂，产生白色固体，(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(IVc)(25g，56mmol，62％收率)。
UPLC_MS碱性：1个峰@3.83分钟(ES+)：350(M-Boc+H)+，332(M-Boc-H2O+H)+，100％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.19(dt，J＝8.1，5.2Hz，1H)，7.09(t，J＝9.0Hz，1H)，4.99(s，1H)，4.87(dq，J＝13.4，6.4Hz，1H)，4.11(s，1H)，3.96(t，J＝14.9Hz，1H)，3.48(dd，J＝9.4，4.1Hz，1H)，2.98(dd，J＝16.5，5.0Hz，1H)，2.89(t，J＝9.6Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.58(s，3H)，1.55(d，J＝2.5Hz，9H)，1.34(dd，J＝20.5，6.6Hz，3H)，0.90(s，9H)，0.08(d，J＝7.2Hz，3H)，-0.00(s，3H)。
2.7.制备中间体(III)叔丁基-二甲基-[[(1S,3R)-1-甲基-5-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷基氧基-乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基]硅烷
将(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(IVc)(148g，87％纯度，287mmol)溶于1000mL二氯甲烷和转移至2升双层壁反应器。加入2,6-卢剔啶(100mL，860mmol)，将套管温度设为-2℃。在40分钟内经由加料漏斗加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(154g，129mL，692mmol)。在加入开始之后2小时，加入650mL柠檬酸水溶液(1M)猝灭反应，使混合物温度回到20℃。在猝灭开始之后1小时，分开各层。有机层用350mL柠檬酸水溶液(1M)洗涤两次。将有机层与750mL碳酸钠水溶液(10％w/w)搅拌10分钟，随后分离各层。有机层在无水硫酸钠上干燥。然后过滤有机层，在40℃减压浓缩滤液，提供黄色油状物(128g)，是叔丁基-二甲基-[[(1S,3R)-1-甲基-5-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷基氧基-乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基]硅烷(III)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，4.24(q，J＝6.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝9.7，4.4Hz，1H)，3.60(dd，J＝9.7，7.0Hz，1H)，3.54(dd，J＝16.3，3.5Hz，1H)，3.15(ddt，J＝10.9，7.4，4.0Hz，1H)，2.52(dd，J＝16.3，10.9Hz，1H)，1.66(d，J＝14.6Hz，6H)，1.52-1.43(m，3H)，0.92(q，J＝1.2Hz，9H)，0.14(q，J＝1.2Hz，2H)，0.09(d，J＝1.1Hz，6H)，0.00(q，J＝1.2，0.8Hz，9H)。
2.8.制备式(I)化合物2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
在rt向2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)乙酸(II)(200mg，0.82mmol)的DMF(2.00mL)溶液加入叔丁基-二甲基-[[(1S,3R)-1-甲基-5-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷基氧基-乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基]硅烷(413mg，0.98mmol)，DIPEA(405μL，2.44mmol)和COMU(398mg，0.90mmol)。在rt搅拌所得反应混合物1小时。反应混合物用EtOAc和水稀释，分开各层，水层用EtOAc萃取(3x)。经合并的有机层用水(3x)、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供褐色残余物。使粗制物过滤通过二氧化硅(25g SFAR硅胶柱，100:0至0:100的庚烷:EtOAc梯度)，提供1-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-5-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷基氧基-乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)乙酮和1-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)乙酮的(1:1)混合物，是黄色油状物(320mg)，在rt将其直接溶于THF(3mL)，随后加入TBAF(1.02mL，1.02mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物1小时。反应混合物用EtOAc和水稀释，分开各层，有机层用水洗涤(3x)，在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供无色油状物。粗制物通过反相快速色谱法Biotage Isolera Four以碱性条件(分批的1.0g，C18 SNAP 60g凝胶柱，梯度为20％至100％的水/NH4OH中的CH3CN)纯化，提供2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮(I)(37.0mg，0.08mmol，10％收率)，是白色固体。碱性LCMS方法2：1个峰@3.72分钟(ES+)：462[M+H]+，98％纯度。酸LCMS方法2：1个峰@4.14分钟(ES+)：462[M+H]+，98％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.49(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.40(dd，J＝7.5，1.8Hz，0.3H)，7.35(dd，J＝7.9，1.3Hz，0.7H)，7.23-7.04(m，2H)，5.31(q，J＝6.6Hz，0.3H)，5.14(s，0.3H)，5.12(s，0.7H)，5.05(q，J＝6.4Hz，0.7H)，4.96(t，J＝5.5Hz，0.7H)，4.64-4.30(m，3H)，4.17(q，J＝5.4Hz，0.3H)，4.10-3.98(m，1H)，3.30(tt，J＝9.8，5.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝16.1，4.4Hz，1H)，2.97(p，J＝7.8，6.3Hz，1H)，1.57(d，J＝9.6Hz，6H)，1.53(s，1H)，1.24(d，J＝6.5Hz，2H)。

Claims (10)

1.式(I)的2-(3,5-二氯-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮，或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗当中。
3.如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防其中D1受体起作用的疾病和/或障碍。
4.如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和阴性症状，涉及神经安定治疗的认知损害，轻度认知损害(MCI)，冲动行为，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，帕金森病和其它运动障碍，张力失常，帕金森病痴呆，亨廷顿舞蹈病，路易体痴呆，阿尔茨海默病，药物成瘾，睡眠障碍，淡漠，创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
5.如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗帕金森病和其它运动障碍，阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知和阴性症状。
6.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防其中D1受体起作用的疾病和/或障碍。
7.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和阴性症状，涉及神经安定治疗的认知损害，轻度认知损害(MCI)，冲动行为，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，帕金森病和其它运动障碍，张力失常，帕金森病痴呆，亨廷顿舞蹈病，路易体痴呆，阿尔茨海默病，药物成瘾，睡眠障碍，淡漠，创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
8.用于治疗和/或预防指示给予D1正向别构调节剂的障碍的方法，其包括向需要治疗的患者给予有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
9.用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和阴性症状、涉及神经安定治疗的认知损害、轻度认知损害(MCI)、冲动行为、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、帕金森病和其它运动障碍、张力失常、帕金森病痴呆、亨廷顿舞蹈病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛的方法，其包括向需要治疗的患者给予有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
10.药物组合物，包含如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和与之联合的药学上可接受的载体。
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