CN116615198A - 二氢异喹啉基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的四氢异喹啉基衍生物，其为D1的正变构调节剂，因此作为用于治疗其中D1受体起作用的疾病的药物物质具有效益

Description

二氢异喹啉基衍生物
本发明涉及二氢异喹啉衍生物以及它们在疗法中的用途。特别而言，本发明涉及药理学活性的稠合二氢异喹啉衍生物及其类似物。更特别而言，本发明涉及被取代的3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基衍生物及其类似物。
根据本发明的化合物是D1正变构调节剂，因此作为用于治疗其中D1受体起作用的疾病的药物物质具有效益。
单胺多巴胺通过GPCR的两个家族起作用以调节运动功能、奖赏机制、认知过程和其他生理功能。具体而言，多巴胺通过D1样(包含多巴胺D1和D5)受体(其主要与Gs G蛋白偶联并由此刺激cAMP产生)和D2样(包含D2、D3和D4)受体(其与Gi/qG蛋白偶联并减弱cAMP产生)作用于神经元。这些受体在不同的脑区域广泛表达。特别而言，D1受体参与许多生理功能和行为过程。D1受体例如参与突触可塑性、认知功能和目标定向运动功能，而且也参与奖赏过程。由于它们在几种生理/神经学过程中的作用，D1受体涉及多种病症，包括精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力障碍、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
已经证明难以开发靶向D1受体的口服生物可利用的小分子。到目前为止开发的D1激动剂通常以儿茶酚部分为特征，因此它们的临床应用限于侵入性疗法。由于多巴胺受体亚型(例如多巴胺D1和D5)之间配体结合位点的高度同源性，实现足够的选择性也一直具有挑战性。此外，D1激动剂与潜在的限制性副作用(包括但不限于运动障碍和低血压)相关。
因此，需要设计新的可调节D1受体的药剂。
鉴定GPCR的变构调节剂，既作为理解受体机制的工具又作为潜在的治疗剂，一直具有很大兴趣。GPCR代表最大的细胞表面受体家族，并且大量市售药物直接激活或阻断由这些受体介导的信号传导途径。然而，对于一些GPCR(例如肽受体)，由于亚型(例如多巴胺D1和D5或D2和D3)之间的配体结合位点的高度同源性，开发小分子或实现足够的选择性已经证明具有挑战性。因此，许多药物研究已经转移到鉴定靶向与正构天然激动剂不同的位点的小分子。与这些位点结合的配体诱导GPCR的构象变化，从而变构地调节受体功能。变构配体具有一系列多种活性，包括通过影响亲和力和/或功效来增强(正变构调节剂，PAM)或减弱(负变构调节剂，NAM)内源性配体的作用的能力。除了亚型选择性，从药物发现的角度来看，变构调节剂还可以呈现其他潜在的优点，例如缺乏直接作用或内在功效；仅在天然递质释放之处和释放之时增强它的作用；诱导由持续暴露于激动剂引起的脱敏的倾向降低以及诱导靶标相关副作用的倾向降低。
根据本发明的化合物通过变构机制增强D1激动剂或内源性配体对D1受体的作用，因此是D1正变构调节剂(D1 PAM)。
因此，作为D1 PAM的根据本发明的化合物在治疗和/或预防D1受体起作用的疾病和病症中具有效益。这类疾病包括精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力障碍、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
国际专利申请WO 2017/178377公开了可用作D1正变构调节剂的某些取代的3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基衍生物及其类似物。
国际专利申请WO2019/204418公开了某些吡唑并四氢异喹啉衍生物，其为D1正变构调节剂，并且可用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症和注意缺陷多动症(ADHD)。
然而，仍然需要开发强效D1正变构调节剂，其组合了有利的药物动力学特性和药效学特性，同时减少了传统上与涉及选择性D1激动剂的治疗相关的副作用，例如低血压或运动障碍。
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中Ra和Rb独立地表示氢或C1-6烷基。
本申请中所用的术语“C1-6烷基”是指可以是直链或支链的并且在链中可以包含1至6个碳原子的脂族烃基。可以存在于本发明中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链C1-4烷基。示例性C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基和丁基。
除非另有说明或显示，否则式(I)和下文描述的式意图表示所有单独的立体异构体及其所有可能的混合物。
式(I)化合物的立体异构体包括式(I)化合物的顺式和反式异构体、光学异构体如R和S对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体和构象异构体，包括表现出多于一种类型的异构现象的化合物；及其混合物(例如外消旋体和非对映异构体对)。
式(I)的化合物包括不对称碳原子。式(I)的化合物的碳-碳键在本申请中使用实线(-)、实心楔形()或虚线楔形()描绘。使用实线描绘与不对称碳原子键合的键意在表示包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实心楔形或虚线楔形描绘与不对称碳原子的键意在表示仅意在包括所示的立体异构体。式(I)的化合物可以包含多于一个不对称碳原子是可能的。在那些化合物中，使用实线描绘与不对称碳原子的键意在表示意在包括所有可能的立体异构体。
一些式(I)的化合物可以以互变异构形式存在。这类形式，尽管在上式中未明确显示，意图被包括在本发明的范围内。互变异构体的实例包括酮基(CH2C＝O)烯醇(CH＝CHOH)互变异构体或酰胺(NHC＝O)羟基亚胺(N＝COH)互变异构体。除非另有说明或显示，否则式(I)和下文描述的式意图表示所有单独的互变异构体及其所有可能的混合物。
还应当理解，存在于式(I)或下文描述的式中的每个单独原子实际上可以以其任何天然存在的同位素的形式存在，优选最丰富的同位素。因此，作为实例，存在于式(I)或下文描绘的式中的每个单独的氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子，优选1H或2H存在。类似地，作为实例，存在于式(I)或下文描述的式中的每个单独的碳原子可以作为12C、13C或14C原子，优选12C存在。
下文描述了根据本发明的式(I)的化合物的具体实施方案。
在根据本发明的一个实施方案中，Ra表示氢。在根据本发明的另一个实施方案中，Ra表示C1-6烷基。在根据本实施方案的一个具体方面，Ra表示甲基。
在根据本发明的一个实施方案中，Rb表示氢。在根据本发明的另一个实施方案中，Rb表示C1-6烷基。在根据本实施方案的一个具体方面，Rb表示甲基。
因此，在一个具体方面，本发明涉及所附实施例中所述的式(I)的化合物。
举例来说，本发明涉及式(I)的化合物，其选自由如下化合物组成的组：
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；以及
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮。
本发明还提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。
在另一个方面，本发明还提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗D1受体起作用的疾病和/或病症。
在另一个方面，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力障碍、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
在该方面的一个具体实施方案中，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗帕金森病和其他运动障碍、阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知症状和阴性症状。
因此，在一个具体方面，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗帕金森病和其他运动障碍。
在另一个方面，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗和/或预防D1受体起作用的疾病和/或病症的药物中的用途。
在另一个进一步的方面，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗和/或预防下列病症的药物中的用途：精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力障碍、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
在该方面的一个具体实施方案中，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗帕金森病和其他运动障碍、阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知症状和阴性症状的药物中的用途。
在一个具体方面，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗帕金森病和其他运动障碍的药物中的用途。
本发明还提供了用于治疗和/或预防适合施用D1正变构调节剂的病症的方法，该方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了治疗和/或预防如下病症的方法：精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力障碍、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛，该方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在该方面的一个具体实施方案中，本发明提供了治疗帕金森病和其他运动障碍、阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知症状和阴性症状的方法，该方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个具体方面，本发明提供了治疗帕金森病和其他运动障碍的方法，该方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
当然可以通过以特定适应症相关领域和/或临床试验设计中技术人员通常已知的方式进行合适的临床试验，确定在任何上文提及的治疗适应症或病症中的活性。
为了在药物中使用，式(I)的化合物的盐为药学上可接受的盐。然而，其他盐可用于制备本发明中使用的化合物或它们的药学上可接受的盐。作为选择和制备药学上可接受的盐的基础的标准原理描述在例如Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002中。式(I)化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将式(I)化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成。
本发明在其范围内包括上述式(I)化合物的溶剂化物。这样的溶剂化物可以用普通有机溶剂或水形成。
本发明在其范围内还包括上述式(I)化合物的共晶。使用技术术语“共晶”描述中性分子组分以确定的化学计量比存在于结晶化合物内的情况。药物共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型进行修饰，这又可以改变其物理化学性质而不损害其预期的生物活性(见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,ed.J.Wouters&L.Quere,RSC Publishing,2012)。
根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在。尽管在上式中未明确指出，但意图将这类形式包括在本发明的范围内。
本发明在其范围内还包括式(I)化合物的前药形式及其各个亚范围和亚组。
为了治疗疾病，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以有效的日剂量使用并以药物组合物的形式施用。
因此，本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
为了制备根据本发明的药物组合物，根据本领域技术人员已知的常规药物配混技术，将一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与药物稀释剂或载体紧密混合。
合适的稀释剂和载体可以采取多种形式，这取决于期望的施用途径，例如口服、直肠、肠胃外或鼻内。
包含根据本发明的化合物的药物组合物可以例如通过口服、肠胃外(即静脉内、肌内或皮下)、鞘内、通过吸入或鼻内施用。
适于口服的药物组合物可以是固体或液体，并且可以是例如片剂、丸剂、糖锭、明胶胶囊、溶液、糖浆剂、口香糖等形式。
为此，可以将活性成分与惰性稀释剂或无毒的药学上可接受的载体例如淀粉或乳糖混合。任选地，这些药物组合物还可以包含粘合剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶，崩解剂例如藻酸，润滑剂例如硬脂酸镁，助流剂例如胶体二氧化硅，甜味剂例如蔗糖或糖精，或着色剂或矫味剂，例如薄荷或水杨酸甲酯。
本发明还考虑了可以以受控方式释放活性物质的组合物。可用于肠胃外施用的药物组合物为常规形式，例如通常包含在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料小瓶或输注容器中的水性或油性溶液或混悬液。
除了活性成分之外，这些溶液或混悬液还可以任选地包含无菌稀释剂，例如注射用水、生理盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节渗透性的物质，例如氯化钠或右旋糖。
使用药剂师常规使用的方法制备这些药物形式。
药物组合物中活性成分的量可以在宽的浓度范围内，并且取决于多种因素，例如患者的性别、年龄、体重和医学状况，以及施用方法。因此，用于口服施用的组合物中式(I)的化合物的量为至少0.5％重量，并且可以至多为80％重量，相对于组合物的总重。
根据本发明，还发现式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以单独施用或与其他药学活性成分组合施用。
在用于肠胃外施用的组合物中，相对于组合物的总重，式(I)的化合物的含量为至少0.5％重量，并且可以为至多33％重量。对于优选的肠胃外组合物，剂量单位在0.5mg至3000mg的式(I)化合物的范围内。
日剂量可以落在式(I)化合物的剂量单位的宽范围内，并且通常在0.5至3000mg的范围内。然而，应当理解，具体剂量可以根据个体要求在医生的判断下适应于特定情况。
对于本领域技术人员显而易见的是，存在可以产生根据本发明的化合物的不同合成途径。以下方法旨在示例这些合成途径中的一些，但不应以任何方式将其解释为对应如何制备根据本发明的化合物的限制。
可以通过包括使式(II)的中间体与式(III)的中间体反应的方法，制备式(I)的化合物，
其中Ra和Rb如上文所定义。
中间体(III)可以便利地与式(II)的中间体在氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)或另一种本领域技术人员已知的偶联剂存在下，在合适的溶剂，例如乙腈，与过量的碱，例如三乙胺中反应。
可以通过包括使式(IV)的中间体反应的方法，制备中间体(III)，
其中Ra如上文所定义。
该反应便利地在强碱，例如氢氧化钠存在下，在合适的溶剂，例如乙醇和水的混合物中，在高温下实现。
可以通过包括中间体(V)的方法，制备式(IV)的中间体，
其中
Z表示卤素。
该反应便利地在4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-甲酸叔丁酯或1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑的存在下，在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷/水混合物)中，在碱(例如碳酸钾)和合适的催化剂，四(三苯膦)钯的存在下，在高温下实现。
可以通过多步法由式(VI)的中间体制备式(V)的中间体，
其中Rc表示叔丁基-二甲基甲硅烷基；且
Z如上文对中间体(V)所定义。
(i)首先根据本领域技术人员已知的常规方法或所附实施例中所述的方法，保护式(VI)的中间体的氨基。
(ii)然后，通过添加在合适的溶剂，例如2-丙醇中的酸，例如HCl，除去两个保护基(Rc和氨基上的保护基)。
(iii)使由此得到的所得式(VI)的中间体的HCl盐，其中Z如上文所定义，且Rc表示氢，与1,1'-羰基二咪唑在合适的碱，例如N,N-二异丙基乙胺中，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中反应，得到中间体(V)。
或者，可以通过多步法制备式(I)的化合物，所述多步法包括使如上文所定义的(II)式的中间体与如上文所定义的式(VI)的中间体反应。
第一步为在(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或另一种本领域技术人员已知的偶联剂存在下，在合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺与过量的碱，例如N,N-二异丙基乙胺中的偶联反应。
第二步包括第一步中得到的中间体与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑在合适的催化剂，例如四(三苯膦)钯(0)，在合适的溶剂，例如二噁烷/水混合物中，在合适的碱，例如碳酸钾存在下的另一种偶联反应。
在第三步中，通过与氟化铯在合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺中反应，除去叔丁基-二甲基甲硅烷基保护基，得到式(I)的化合物。
可以通过包括式(VII)的中间体的反应的方法制备式(VI)的中间体，其中Z和Rc如上文对式(V)的中间体所定义。
该反应便利在氯化甲基镁存在下，在合适的溶剂，例如四氢呋喃中，在低温下实现。
可以通过包括使式(VIII)的中间体反应的两步法制备式(VII)的中间体，
其中Z如上文对式(V)的中间体所定义，且Rd表示氢或叔丁基-二甲基甲硅烷基。
在第一步中，使中间体(VIII)，其中Rd表示氢，与叔丁基二甲基甲硅烷基氯在合适的碱例如4-二甲基氨基-吡啶存在下，在室温反应，得到中间体(VI)其中Rd表示叔丁基-二甲基甲硅烷基。
在第二步中，使中间体(VIII)，其中Rd表示叔丁基-二甲基甲硅烷基，与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)在合适的溶剂，例如THF中反应，得到中间体(VII)。
中间体(VIII)，其中Rd表示氢，可以通过包括式(IX)的中间体的方法制备，其中Z如上文对中间体(V)所定义。
该反应便利地在强碱，例如氢氧化钠存在下，在合适的溶剂，例如乙醇和水的混合物中，在高温下实现。
式(IX)的中间体可以通过包括使中间体(X)反应的方法制备，
其中Z如上文对式(V)的中间体所定义。
该反应便利地在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和多聚甲醛存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中实现。
中间体(X)可以通过包括可商购中间体(XI)的两步法制备，
其中Z如上文对中间体(V)所定义。
根据所附实施例中所述的方法，或根据本领域技术人员公知的方法，便利地实现该反应。
式(II)的中间体可以通过包括使式(XII)的中间体反应的方法制备，
其中Rb如上文对式(I)的化合物所定义。
在N-氯琥珀酰亚胺存在下，在合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺中，便利地实现该反应。
可以根据国际专利申请WO 2016/055479和WO 2017/178377中所述的方法制备式(XII)的中间体。
如果从上述用于制备根据本发明的化合物或中间体的任何方法获得产物的混合物，可以在适当的阶段通过常规方法例如制备型HPLC；或利用例如二氧化硅和/或氧化铝结合适当的溶剂体系的正相柱色谱法，从其中分离期望的产物。
如果上述用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，这些异构体可以通过常规技术分离。特别而言，如果期望获得式(I)化合物或中间体(II)或(III)的特定对映异构体，这可以使用任何合适的拆分对映异构体的常规方法从相应的对映异构体混合物制备。因此，例如，非对映异构体衍生物(例如盐)可以通过式(I)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)的反应来产生。然后可以通过任何便利的方式，例如通过结晶，分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，可以使用手性HPLC或手性SFC分离式(I)的外消旋体。
此外，如果期望，可以通过在上述方法之一中使用合适的手性中间体获得特定的对映异构体。或者，特定的对映异构体可以通过进行对映体特异性酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映体纯的水解酸来获得。如果期望获得本发明的特定几何异构体，也可以用中间体或终产物使用色谱法、重结晶和其他常规分离方法。或者，可以根据本领域技术人员已知的方法或根据所附实施例中所述的方法，在酸或碱的存在下，使非期望的对映异构体外消旋化成期望的对映异构体。
在任何上述合成顺序期间，保护任何相关分子上的敏感或反应性基团可能是必要和/或合乎需求的。这可以通过常规的保护基，例如Protective Groups in OrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,第3版,1999中所述的那些，来实现。可以使用本领域已知的方法在任何方便的后续阶段除去保护基团。可以使用本领域已知的方法在任何便利的后续阶段除去保护基。
根据本发明的式(I)的化合物不直接激活多巴胺D1受体，而是通过变构机制增强D1激动剂或D1受体内源性配体多巴胺的作用，因此是D1正变构调节剂(D1 PAM)。
多巴胺和其他D1激动剂本身直接激活多巴胺D1受体。
已设计了测定法以在多巴胺不存在的情况下(“活化测定法”)和在多巴胺存在的情况下(“增强测定法”)测定根据本发明的化合物的作用。
活化测定法在均相时间分辨荧光(HTRF)测定法中测定环腺苷一磷酸(cAMP)产生的刺激，通过增加内源性激动剂多巴胺的浓度产生的cAMP的最大增加定义为100％活化。
当测试时，根据本发明的式(I)化合物缺乏显著的直接激动剂样作用，因为当以10μM的浓度存在时，其产生小于20％的活化(与多巴胺最大反应相比)。
增强测定法测定化合物增加由低阈值浓度的多巴胺产生的cAMP水平的能力。设计使用的多巴胺的浓度([EC20])以产生20％的刺激，与随着增加多巴胺的浓度而观察到的最大反应(100％)相比。为了测定这种增强作用，将[EC20]的多巴胺与递增浓度的化合物孵育，并将增强作用测定为cAMP产生的增加，并测定产生cAMP水平的50％增强作用的化合物的浓度。
当在cAMP HTRF测定法中测试时，根据本发明的式(I)的化合物表现出大于约7.5，合适地大于约8.0的pEC50值，这表明它们为D1正变构调节剂。
已知GABAA受体抑制与癫痫发作和癫痫密切相关。因此，期望开发作为D1正变构调节剂并且同时使这类作用最小化的化合物。
当在本申请中所述的GABA-A受体抑制测定法中测试时，因此期望当在浓度为10μM的式(I)化合物测定时，式(I)的化合物显示出对GABAA受体的抑制百分比小于约10％或等于10％。
cAMP HTRF测定法
测试化合物的具体条件如下文所述。
a.方法D1细胞培养
在37℃，5％CO2的加湿气氛中培养细胞。使细胞在DMEM-F12+GlutaMAXTM-I培养基(Invitrogen,Merelbeke,比利时)中生长，该培养基包含10％胎牛血清Lonza,Verviers,比利时)、400μg/mL遗传霉素100IU/ml青霉素和100IU/ml链霉素(Pen-Strep溶液,)。使用表达多巴胺D1受体的LMtk(Ltk-)小鼠成纤维细胞(BioSignal Inc,Montreal,加拿大，现在的Perkin Elmer)，因为它们显示有效偶联并产生强烈的功能应答(Watts等人,1995)。
b.cAMP测定法
使用来自CisBio(Codolet,法国)的HTRF cAMP动态测定试剂盒测定了胞内环腺苷一磷酸(cAMP)的变化测量值。使用均相时间分辨荧光技术，该测定法基于由细胞产生的天然cAMP与用染料d2标记的cAMP之间的竞争。通过用穴合物标记的抗cAMP抗体测定示踪剂结合。通过在多巴胺不存在的情况下进行该测定法确定了所述化合物单独的作用(激动作用)，而在EC20浓度多巴胺的存在下确定了所述化合物作为正变构调节剂(PAM)的作用。将细胞(每孔20,000个)在室温在最终体积20μL HBSS(Lonza，具有钙、镁和HEPES缓冲液20mM，pH 7.4)中，在384板中孵育1小时，所述HBSS包含：异丁基甲基黄嘌呤(Sigma，最终0.1mM)、不同浓度的测试化合物(典型地10-9.5M至10-4.5M)，存在多巴胺和不存在多巴胺(最终1.1nM)。然后终止反应，并根据制造商的说明书通过在裂解缓冲液(10微升)中加入d2检测试剂和在裂解缓冲液(10微升)中加入穴合物试剂来裂解细胞。然后将其在室温下再孵育60min，并根据制造商的说明书使用Envision平板读出器(Perkin Elmer,Zaventem,比利时)在激光激发下测定HTRF荧光发射比的变化。所有孵育一式两份进行，并将结果与多巴胺的浓度-效应曲线进行比较(10-11M至10-6M)。
c.数据分析
使用Excel和Prism(GraphPad软件)分析了数据以获得pEC50以及使用4参数逻辑方程获得Erel(DeLean等人,1978)，其中Erel是测试化合物的拟合最大反应减去基础值，其表示为相对于用多巴胺获得的反应(定义为100％)的百分比。
化合物的pEC50是产生cAMP水平的50％增强的化合物浓度的-log10。
测定了Erel，其为相对功效，定义为与通过增加多巴胺浓度产生的最大响应相比由化合物产生的最大％增强(Erel为1＝多巴胺最大响应)。
当在上述测定法中测试时，根据实施例的式(II)的化合物表现出以下pEC50和Erel值：
实施例# pEC50 Erel(％)
1 7.9 74
2 8.2 71
3 8.2 61
4 8.1 63
对GABAA受体细胞的自动化膜片钳研究
使用了稳定表达人GABAA的受体α1、β2和γ2亚基的CHO-K1细胞。使用胰蛋白酶收获细胞，并在室温下维持在无血清培养基中。在测试之前，洗涤细胞并将其重悬于胞外溶液中。
膜片钳研究
使用自动化膜片钳测定法(IonFluxTM HT)对人GABAA(α1β2γ2)通道进行了实验。在3至4个细胞中以3种浓度(0.1、1和10μM)测试了化合物。用于记录GABAA电流的外部溶液由氯化钠137mM、氯化钾4mM、氯化钙1.8mM、氯化镁1mM、HEPES 10mM和葡萄糖10mM组成。用NaOH或KOH滴定外部和内部溶液二者以分别获得7.35或7.3的pH。内部移液管溶液包含氟化钾70mM、氯化钾60mM、氯化钠70mM、HEPES 5mM、EGTA 5mM和ATP镁4mM。每个孔中用于稀释化合物的介质的最终浓度为0.33％DMSO。荷苞牡丹碱(0.032至100μM)用作阳性对照抑制剂。GABA(15μM)用作激动剂。所有记录均从-60mV的保持电位获得。
化合物添加顺序如下：一次添加EC80浓度的GABA以建立基线反应。施用每种浓度的化合物30秒，然后在化合物存在下加入15μMGABA 2秒。用下一个递增浓度的化合物重复该过程。测量了在单一浓度的化合物存在下响应于GABA添加的峰值内向电流。将所有化合物数据对通过加入15μM GABA 2秒诱导的基线峰值电流进行校准。
当在上述测定法中测试时，在10μM的浓度下，根据实施例的式(I)化合物表现出以下GABAA抑制百分比：
实施例# ％GABAA抑制
1 2.7
2 0
3 7.8
4 10.1
下列实施例举例说明了根据本发明的式(I)化合物的制备。
实施例
下列实施例举例说明了根据本发明的式(I)化合物的制备。
缩写/反复出现的试剂
ACN：乙腈
Brine：饱和氯化钠水溶液
nBu：正丁基
tBu：叔丁基
COMU：(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EC20/50：产生最大响应的20％/50％的浓度
Erel：相对功效
ESI：电喷雾正电离
Et：乙基
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
h：小时
HBTU：[苯并三唑-1-基氧基(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵
HPLC：高压液相色谱法
HTRF：均相时间分辨荧光
LCMS：液相色谱质谱法
MeOH：甲醇
min.：分钟
NCS：N-氯琥珀酰亚胺
NMR：核磁共振
iPrOH：异丙醇
rt：室温
SFC：超临界流体色谱法
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
cAMP：环腺苷一磷酸
使用Biovia Draw 20.1确定IUPAC名称。
分析方法
所有涉及空气或湿气敏感性试剂的反应均在氮气或氩气气氛中使用干燥溶剂和玻璃器皿进行。一般在未经进一步纯化的情况下使用商业溶剂和试剂，在适当时包括无水溶剂(一般为来自Aldrich Chemical Company的Sure-SealTM产品或来自Acros Organics的AcroSealTM)。一般，反应后进行薄层色谱法、HPLC或质谱分析。
使用如下不同的方法和仪器进行LCMS模式的质谱测量：
-碱性LCMS方法1:
使用QDA Waters单四极杆质谱仪进行LCMS分析。该光谱仪配备有ESI源和具有二极管阵列检测器(210至400nm)的UPLC Acquity Classic。以正/负模式用碱性洗脱在m/z70至800的全MS扫描中获取数据。在45℃下在Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm(2.1×50mm)柱上进行反相分离，用于碱性洗脱。使用H2O/ACN/甲酸铵(95/5/63mg/L)+100μL/LNH4OH(溶剂A)和ACN/H2O/甲酸铵(95/5/63mg/L)+100μL/L NH4OH(溶剂B)进行梯度洗脱。注射体积：1μL。MS中全流量。
时间(min) A(％) B(％) 流速(mL/min)
0 99 1 0.8
0.15 99 1 0.8
1.6 5 95 0.8
1.65 5 95 0.8
2 5 95 0.8
2.05 99 1 0.8
2.75 99 1 0.8
-碱性LCMS方法2：
使用QDA Waters单四极杆质谱仪进行LCMS分析。该光谱仪配备有ESI源和具有二极管阵列检测器(210至400nm)的UPLC Acquity Classic。以正/负模式用碱性洗脱在m/z70至800的全MS扫描中获取数据。在45℃下在Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm(2.1×50mm)柱上进行反相分离，用于碱性洗脱。使用H2O/ACN/甲酸铵(95/5/63mg/L)+100μL/LNH4OH(溶剂A)和ACN/H2O/甲酸铵(95/5/63mg/L)+100μL/L NH4OH(溶剂B)进行梯度洗脱。注射体积：1μL。MS中全流量。
时间(min) A(％) B(％) 流速(mL/min)
0 99 1 0.4
0.3 99 1 0.4
3.2 0 100 0.4
3.25 0 100 0.5
4 0 100 0.5
-酸性LCMS方法1:
使用QDA Waters Simple四极杆质谱仪进行LCMS分析。该光谱仪配备有ESI源和具有二极管阵列检测器(200至400nm)的UPLC Acquity Classic。以正/负模式用酸性洗脱在m/z 70至800的全MS扫描中获取数据。在45℃下在Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1x50mm)柱上进行反相分离，用于酸性洗脱。使用H2O/ACN/TFA(95/5/0.05％)(溶剂A)和ACN(溶剂B)进行梯度洗脱。
时间(min) A(％) B(％) 流速(mL/min)
0 99 1 0.4
0.3 99 1 0.4
3.2 5 95 0.4
3.25 5 95 0.5
4 5 95 0.5
一些反应混合物可以使用分离器相柱(来自Biotage)、酸性柱或捕获和释放SPE(固相萃取)柱处理。粗物质可以通过正相色谱法、制备型TLC、(酸性或碱性)反相色谱法、手性分离、滴定或重结晶纯化。
使用硅胶柱(100:200目硅胶或用于正相柱色谱系统的柱，例如来自的IsoleraTM Four或Teledyne Isco CombiNormal)进行正相色谱法。
制备型反相色谱法如下进行：
-碱性LCMS制备型：
使用SQD Waters单四极杆质谱仪的LCMS纯化(碱性模式,LCMS制备型)用于LCMS纯化。该光谱仪配备有ESI源、与2767样品管理器耦合的Waters 2525二元泵和二极管阵列检测器(210至400nm)，在m/z100至850的全MS扫描中以正模式和负模式用碱性洗脱获得数据。
LC参数：在室温下在Waters XBridge OBD MS C18柱(5μm，30×50mm)上进行反相分离。用溶剂A1(H2O+NH4HCO3 10mM+50μl/LNH4OH)和溶剂B1(100％ACN)(pH～8.5)进行梯度洗脱。HPLC流速：35mL/min至45mL/min，注射体积：990μL。将分流比设定为+/-1/6000至MS。
时间(min) A1(％) B1(％) 流速(mL/min)
0 95 5 35
1 95 5 35
7 10 90 35
7.5 5 95 35
9 5 95 35
9.1 5 95 45
12 5 95 45
在最终分析和进行生物测试之前，一般真空干燥产品。
在配备有运行Topspin 3.2软件的Windows 7专业工作站和5mm双共振宽带探针(PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075)或1mm三重共振探针(PATXI 1H/D-13C/15N Z-GRDZ868301/004)的BRUKER AVANCEIII 400MHz-Ultrashield NMR光谱仪上记录了NMR光谱。
化学位移参比衍生自氘代溶剂(DMSO-d6、MeOH-d4或CDCl3)的残留质子的信号。化学位移以百万分之份数(ppm)给出，偶合常数(J)以赫兹(Hz)给出。自旋多重性以宽峰(br)、单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)和多重峰(m)给出。
通过LCMS以碱性和酸性两种模式分析所有终产物，如下：
-碱性LCMS方法3：
使用QDA Waters单四极杆质谱仪进行LCMS分析。该光谱仪配备有ESI源和具有二极管阵列检测器(210至400nm)的UPLC Acquity Classic。以正/负模式用碱性洗脱在m/z70至800的全MS扫描中获取数据。在45℃下在Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm(2.1×100mm)柱上进行反相分离，用于碱性洗脱。使用H2O/ACN/甲酸铵(95/5/63mg/L)+100μL/LNH4OH(溶剂A)和ACN/H2O/甲酸铵(95/5/63mg/L)+100μL/L NH4OH(溶剂B)进行梯度洗脱。注射体积：1μL。MS中全流量。
时间(min) A(％) B(％) 流速(mL/min)
0 99 1 0.4
0.8 99 1 0.4
5.30 0 100 0.4
5.35 0 100 0.5
7.30 0 100 0.5
7.35 99 1 0.4
9 90 1 0.4
-酸性LCMS方法2：
使用QDA Waters单四极杆质谱仪进行LCMS分析。该光谱仪配备有ESI源和具有二极管阵列检测器(210至400nm)的UPLC Acquity H级。以正/负模式用酸性洗脱在m/z 70至800的全MS扫描中获取数据。在45℃下在Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1x100mm)柱上进行反相分离，用于酸性洗脱。使用H2O/ACN/TFA(95/5/0.05％)(溶剂A)和ACN(溶剂B)进行梯度洗脱。
时间(min) A(％) B(％) 流速(mL/min)
0 99 1 0.4
0.8 99 1 0.4
5.3 5 95 0.4
5.35 5 95 0.5
7.3 5 95 0.5
7.35 99 1 0.4
9 99 1 0.4
1.中间体IIa-2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)乙酸的制备
在室温向2-(5-氯-1H-吲唑-4-基)乙酸Xa(CAS：1904662-08-3,WO2016055479,2.1g,10mmol)在DMF(10mL)中的溶液中分批加入NCS(1.5g,11mmol)，且将该混合物搅拌过夜。通过滴加100mL水使反应淬灭。在1h搅拌期间后产物沉淀。过滤固体，用母液相洗涤2次，用水(50mL)洗涤2次。然后在45℃真空干燥固体过夜，得到2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)乙酸IIa(2.0g,93％纯度,77％收率)，其未经进一步纯化被用于下一步。
酸性LCMS方法1(ES+)：245/247/249(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.52(s,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),4.21(s,2H)
2.中间体IIb的制备-2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸
在20℃将2-(5-氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸Xb(CAS：2139360-05-5,WO2017178377,1.3kg,5.79mol)和DMF(6.50L)加到50L三颈圆底烧瓶中。在20℃分批加入N-氯琥珀酰亚胺(772g,5.79mol)，将该混合物在20℃搅拌2h。将该反应混合物倾入水(25L)，过滤。在20℃将粗产物与异丙基醚:乙酸乙酯(3:1)(7.0L)一起研磨2h，然后过滤，干燥。用3个相同大小的批次平行进行该整个操作。合并得自3个批次的固体，得到2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸IIb(2.1kg,7.90mol,97.5％纯度,45.5％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.67(s,1H),7.68(d,J＝9.05Hz,1H),7.53(d,J＝9.05Hz,1H),4.20(s,2H),4.02(s,3H)。
3.中间体(VI)的制备–[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
3.1中间体a6的制备-(2R)-2-氨基-3-(2-溴苯基)丙-1-醇
将(2R)-2-氨基-3-(2-溴苯基)丙酸a5(34.0kg,139mol)和THF(238L)加到反应器中。在20-30℃缓慢地加入硼氢化钠(15.6kg,413mol)。在0-10℃缓慢地加入碘(35.3kg,139mol)在无水THF(20.0L)中的溶液，将该反应混合物在70℃搅拌12h。在0℃用甲醇(70.0L)使反应淬灭，加热至80℃ 30min。冷却该混合物，真空浓缩，将残余物混悬于NaOH(30.0L,2N)，然后过滤。真空干燥滤饼，得到(2R)-2-氨基-3-(2-溴苯基)丙-1-醇a6，为白色固体(31.0kg,135mol,96.7％收率)，其未经进一步纯化被用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),7.07-7.15(m,1H),3.66(dd,J＝10.5,3.6Hz,1H),3.41(dd,J＝10.5,7.2Hz,1H),3.18-3.29(m,1H),2.95(dd,J＝13.5,5.5Hz,1H),2.70(dd,J＝13.5,8.2Hz,1H),1.51-1.91(m,3H)。
3.2中间体a7的制备-(4R)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮
将(2R)-2-氨基-3-(2-溴苯基)丙-1-醇a6(31.0kg,135mol)和二氯甲烷(220L)加到反应器中。在室温加入三光气(13.9kg,47.1mol)，然后在0-10℃缓慢地加入N,N-二异丙基乙胺(39.1kg,303mol)。将该反应混合物在0-10℃搅拌1h，然后用水(50.0L)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到(4R)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮a7，为在二氯甲烷中的溶液，其被直接用于下一步。
3.3中间体a8的制备-(10aR)-9-溴-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮
将(4R)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮a7(135mol)在二氯甲烷(220L)中的溶液加到反应器中，冷却至0-5℃。在0-5℃加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(35.9kg,162mol)和多聚甲醛(13.3kg,148mol)，然后在15-20℃搅拌2h。将水(170L)加到该混合物中，然后用二氯甲烷(50.0L)将其萃取2次。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。加入石油醚:乙酸乙酯混合物(1:1,45.0L)，将该混合物在室温搅拌6h，过滤。干燥固体，得到(10aR)-9-溴-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a8，为灰白色固体(29.0kg,80.2％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.52(m,1H),7.08-7.14(m,2H),4.83(d,J＝17.0Hz,1H),4.62(t,J＝8.4Hz,1H),4.36(d,J＝17.0Hz,1H),4.21(dd,J＝8.6,4.9Hz,1H),3.91-3.99(m,1H),3.25(dd,J＝16.3,4.2Hz,1H),2.67(dd,J＝16.1,11.0Hz,1H)。
3.4中间体a9的制备-[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇
将乙醇(120L)和水(60.0L)混入反应器。加入(10aR)-9-溴-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a8(29.7kg,111mol)，然后在15-20℃缓慢地加入氢氧化钠(13.3kg,332mol)。将该反应混合物在90℃搅拌2h，然后冷却至室温。将水(300L)加到该混合物中，离心。在循环烘箱中干燥离心饼状物，得到[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇a9，为白色固体(23.7kg,88.3％收率)，其未经进一步纯化被用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.47(m,1H),6.95-7.08(m,2H),4.00-4.10(m,2H),3.85(dd,J＝10.9,3.7Hz,1H),3.57(dd,J＝10.9,7.9Hz,1H),3.06(ddt,J＝11.3,7.6,4.1,4.1Hz,1H),2.79(dd,J＝17.1,4.4Hz,1H),2.40(dd,J＝17.1,10.9Hz,1H),1.93(br s,2H)。
3.5中间体a10的制备-[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a10
将[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇a9(23.7kg,97.8mol)和二氯甲烷(240L)加到反应器中。加入DMAP(120g,0.98mol)和咪唑(13.3kg,196mol)。在15-20℃缓慢地加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)(17.7kg,117mol)，将该混合物搅拌12h。将氯化铵(100L)加到该混合物中。分离有机相，用水(50.0L)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a10，为黄色油状物(37.6kg,86％纯度,93％收率)，其未经进一步纯化被用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.45(m,1H),7.01(d,J＝4.6Hz,2H),4.01-4.13(m,1H),3.84(dd,J＝9.9,3.7Hz,1H),3.64(dd,J＝9.8,7.2Hz,1H),2.96-3.08(m,1H),2.75(dd,J＝17.0,4.2Hz,1H),2.44(dd,J＝17.0,10.8Hz,1H),1.76-2.20(m,2H),0.89-0.97(m,9H),0.08-0.14(m,6H)。
3.6中间体a11的制备-[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
将[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a10(3.42kg,8.31mol)和THF(30.0L)加到反应器中。在室温缓慢地加入N-氯琥珀酰亚胺(NCS)(1.17kg,8.73mol)，将该混合物在25℃搅拌30min。在室温缓慢地加入KOH(1.52kg,27.1mol)在无水甲醇(7.00L)中的溶液，将该反应体系在25℃搅拌1h。用水(10.0L)使反应淬灭，用石油醚:乙酸乙酯(1:2,5.00L)萃取。分离有机层，用盐水(10.0L)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。使用10个相同大小的批次平行进行该整个操作，合并10个反应滤液，真空浓缩，得到[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a11，为棕色油状物(28.0kg,粗产物)，其未经进一步纯化被用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.6Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.12-7.25(m,2H),4.03(dd,J＝9.5,4.0Hz,1H),3.67-3.77(m,2H),3.07(dd,J＝17.0,6.2Hz,1H),2.68(dd,J＝17.1,10.9Hz,1H),0.88-0.91(m,9H),0.07(d,J＝1.5Hz,6H)。
3.7中间体(VI)的制备-[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
将[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷a11(3.10kg,8.75mol)和THF(20.0L)加入反应器。将该混合物冷却至0℃，加入氯化甲基镁(3M,11.6L)。将该混合物在20℃搅拌12h。用饱和氯化铵溶液使反应淬灭。分离各相，用石油醚:乙酸乙酯(3:1,5.00L)将水层萃取2次。用盐水(10.0L)洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。使用9个相同大小的批次平行进行该整个操作，合并9个反应滤液，真空浓缩。通过硅胶色谱法用石油醚:乙酸乙酯(10:1)纯化粗混合物，得到[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(VI)，为棕色油状物(4.60kg,99.7％纯度,15.7％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.12-7.18(m,1H),7.03-7.11(m,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,1H),3.62(d,J＝5.7Hz,2H),3.07-3.17(m,1H),2.67-2.76(m,1H),2.26(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),2.12(br s,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H),0.84-0.93(m,9H),0.07(d,J＝0.9Hz,6H)。
2.实施例1和2的制备–2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙烯酮和2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙烯酮
2.1中间体a12的合成-1-[(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酮
向[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(VI)(500mg,1.35mmol)和2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸(IIb)(385mg,1.48mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入HBTU(0.61g,1.62mmol)，然后加入DIPEA(0.68mL,4.05mmol)。将该反应混合物在rt搅拌过夜。然后将该反应混合物溶于DCM(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤4次(4x10mL)。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过正相柱色谱法纯化粗残余物(洗脱：EtOAc/庚烷)，得到1-[(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酮a12(590mg,71％收率)，为白色固体。
碱性LCMS方法2(ES+)：610/612/614(M+H)+
2.2中间体a13-a的合成-1-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酮
向1-[(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酮a12(0295mg,0.48mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.15g,0.74mmol)在二噁烷/H2O(7mL/0.7mL)中的溶液中加入碳酸钾(200mg,1.45mmol)，然后加入四(三苯膦)钯(0)(56mg,0.048mmol)。然后将该反应混合物在115℃加热2h。将该反应混合物溶于DCM(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤4次(4x10mL)。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过正相柱色谱法纯化粗残余物(洗脱：EtOAc/庚烷)，得到1-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酮a13-a(0.14g,49％)，为白色固体，其仍然包含杂质，但原样被用于下一步。
碱性LCMS方法2(ES+)：612/614/616(M+H)+
使用与上述相同的方法，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-甲酸叔丁酯，得到1-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酮a13-b，为白色固体(17％收率)。
碱性LCMS方法2(ES+)：598/600/602(M+H)+
2.3实施例1的合成-2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
向冷却至0℃的1-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酮a13-a(140mg,0.230mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氟化铯(180mg,1.19mmol)。将该反应混合物在50℃加热过夜。然后将该反应混合物溶于EtOAc(20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次(3x10mL)。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过LCMS纯化(碱性LCMS制备型)来纯化粗残余物，得到2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮1(30.0g,25％收率)，为白色固体。
碱性LCMS方法3(ES+)：498/500/502(M+H)+,100％纯度
酸性LCMS方法2(ES+)：498/500/502(M+H)+,100％纯度
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝9.3Hz,1H),7.52(d,J＝3.3Hz,1H),7.41(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.31–7.19(m,3H),7.14(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),5.32–5.17(m,1H),4.63–4.44(m,3H),4.02–3.94(m,6H),3.55–3.38(m,2H),3.23–3.09(m,2H),1.72(d,J＝6.7Hz,2H),1.42(d,J＝6.5Hz,1H)。
2.4实施例2的合成-2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮使用与上述相同的方法，从中间体a13-b开始，得到2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮2(49％收率)，为白色固体。
碱性LCMS方法3(ES+)：484/486/488(M+H)+,100％纯度
酸性LCMS方法2(ES+)：484/486/488(M+H)+,100％纯度
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.63(s,1H),7.40(dd,J＝12.2,8.9Hz,1H),7.33–7.23(m,3H),7.23–7.11(m,1H),5.32–5.17(m,1H),4.56(t,J＝5.7Hz,2H),4.50(s,1H),3.96(s,3H),3.61–3.44(m,2H),3.18–3.01(m,2H),1.72(d,J＝6.7Hz,2H),1.41(d,J＝6.5Hz,1H)。
3.实施例3和4的制备–2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙烯酮和2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
3.1中间体a14的制备-(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
将[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(VI)(1.85kg,4.99mol)和二氯甲烷(13.0L)加到反应器中。在室温加入N,N-二异丙基乙胺(1.94kg,14.9mol)和二碳酸二-叔丁酯(1.14kg,5.24mol)，将该混合物搅拌12h。用饱和氯化铵溶液(10.0L)将该反应混合物次2次，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤。使用2个相同大小的批次平行进行该整个操作，合并2个反应滤液，真空浓缩。通过硅胶色谱法用石油醚：EtOAc(30:1)纯化粗混合物，得到(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a14，为黄色油状物(4.00kg,99.％纯度,85％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(br d,J＝6.7Hz,1H),7.06-7.18(m,1H),4.84(br s,1H),4.12(br s,1H),3.46(br d,J＝15.4Hz,2H),2.94(brdd,J＝15.8,5.2Hz,1H),2.71(br t,J＝9.5Hz,1H),1.45(s,9H),1.28(br s,3H),0.81(s,9H),-0.08(s,6H)。
3.2中间体a15的制备-[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇盐酸盐
在0℃向(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a14(51.0g,108mmol)在2-丙醇(200mL)中的溶液中滴加盐酸(200mL,4M的二噁烷溶液)，让得到的混合物温热至室温过夜。真空蒸发该反应混合物，真空干燥得到的固体2h，得到[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇盐酸盐a15(31.8g,99％粗收率)，其未经进一步纯化被用于下一步。酸性LCMS方法1(ES+)：256/258(M+H)+
3.3中间体a16的制备-(5S,10aR)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮
在室温向[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇盐酸盐a15(31.8g,108mmol)在DCM(400mL)中的溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(35.0g,2156mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，搅拌15min。滴加N,N-二异丙基乙胺(90mL,541.8mmol)。让该混合物在室温搅拌过夜。然后用DCM(200mL)稀释该反应混合物。用500mL HCl 1M和500mL水将得到的有机层洗涤2次，然后用MgSO4干燥，过滤，真空除去溶剂，得到(5S,10aR)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a16(31.8g,定量粗收率)，其未经进一步纯化被用于下一步。
酸性LCMS方法1(ES+)：282/284(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.55(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),4.86(q,J＝6.8Hz,1H),4.55(t,J＝7.9Hz,1H),4.25–4.11(m,2H),3.13(dd,J＝16.7,4.5Hz,1H),2.61(dd,J＝16.7,10.2Hz,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)。
3.4中间体a17-a的制备-(5S,10aR)-5-甲基-9-(1H-吡唑-4-基)-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮
在rt向(5S,10aR)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a16(200mg,0.71mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.5eq.,322mg,1.06mmol)在1,4-二噁烷(7mL)和水(0.7mL)中的混合物中依次加入碳酸钾(294mg,2.13mmol)和四(三苯膦)钯(0)(83.0mg,0.070mmol)，且将该反应混合物在100℃加热18h。将该反应混合物冷却至rt，加入EtOAc和饱和NaHCO3溶液。分离各层，用EtOAc将水层萃取2次。然后用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩至干，得到黄色油状物，其通过反相急骤色谱法Biotage Isolera Four在碱性条件中进行纯化(C18 SNAP 60g凝胶柱，梯度5％至70％ACN的水/NH4OH溶液，12个CV)。直接冻干最纯的级分，得到(5S,10aR)-5-甲基-9-(1H-吡唑-4-基)-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a17-a(84.0mg,44％收率)，为白色固体。
碱性LCMS方法1(ES+)：270(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,2H),7.29–7.19(m,3H),4.86(q,J＝6.7Hz,1H),4.49(t,J＝8.2Hz,1H),4.17(dd,J＝8.6,5.0Hz,1H),4.09–3.97(m,1H),2.98(dd,J＝16.3,4.5Hz,1H),2.85(dd,J＝16.4,10.7Hz,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。
使用与上述相同的方法，应用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，得到(5S,10aR)-5-甲基-9-(1-甲基吡唑-4-基)-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a17-b(63％收率)，为白色固体。
碱性LCMS方法1(ES+)：284(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝0.9Hz,1H),7.77(s,0.4H),7.71(s,0.6H),7.61(d,J＝0.8Hz,1H),7.30–7.19(m,2H),4.86(q,J＝6.7Hz,1H),4.49(t,J＝8.2Hz,1H),4.16(dd,J＝8.6,4.9Hz,1H),4.09–3.97(m,1H),3.88(s,3H),2.99(dd,J＝16.3,4.4Hz,1H),2.81(dd,J＝16.3,10.8Hz,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H)。
3.5中间体IIIa的制备-[(1S,3R)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇
在rt向(5S,10aR)-5-甲基-9-(1H-吡唑-4-基)-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a17-a(84.0mg,0.31mmol)在乙醇(0.4mL)中的溶液中加入氢氧化钠(50％w/w水溶液,0.08mL,1.51mmol)，将该反应混合物在70℃搅拌3h30。然后向得到的混合物中加入EtOAc和NaCl饱和溶液，分离各层。用EtOAc将水层萃取2次。然后用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩至干，得到黄色固体油状物，其通过反相急骤色谱法Biotage Isolera Four在碱性条件中进行纯化(C18 SNAP 30g凝胶柱，梯度5％至95％ACN的水/NH4OH溶液，12个CV)。直接冻干最纯的级分，得到[(1S,3R)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇III-a(40mg,0.14mmol,47％收率)，为白色固体。
碱性LCMS方法1(ES+)：244(M+H)+,87％纯度。
使用与上述相同的方法，从(5S,10aR)-5-甲基-9-(1-甲基吡唑-4-基)-1,5,10,10a-四氢噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮a17-b开始。通过反相制备型HPLC，应用WatersXBridge OBD MS C18柱(5μm,30x50mm)纯化粗混合物，使用溶剂A(H2O 95％-ACN 5％+NH4HCO3 50mM+200μl/LNH4OH)和溶剂B(100％ACN)95/5至5/95(pH～8.5)进行梯度洗脱，得到[(1S,3R)-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇III-b(65％收率)，为无色油状物。
碱性LCMS方法1(ES+)：258(M+H)+,99％纯度。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝0.9Hz,1H),7.57(d,J＝0.8Hz,1H),7.17–7.06(m,2H),7.02(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),4.61(t,J＝5.4Hz,1H),4.16(q,J＝6.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.41(m,1H),3.09–2.92(m,1H),2.75–2.59(m,1H),2.43–2.26(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。
3.6实施例3的制备-2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
在0℃向2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)乙酸IIa(35.0mg,0.130mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液中依次加入三乙胺(0.047mL,0.33mmol)、[(1S,3R)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇a18-a(40.0mg,0.140mmol)和氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH,44.0mg,0.150mmol)，让该反应混合物在rt搅拌4h。分然后向得到的混合物中加入EtOAc和NH4Cl饱和溶液，分离各层。用EtOAc将水层萃取2次。然后用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩至干，得到黄色固体，其通过反相制备型HPLC，应用WatersXBridge OBD MS C18柱(5μm,30x50mm)进行纯化，使用溶剂A(H2O 95％-ACN 5％+NH4HCO350mM+200μl/L NH4OH)和溶剂B(100％ACN)(pH～8.5)25％至45％进行梯度洗脱，得到2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮3(3.60mg,6％收率)，为白色固体。
碱性LCMS方法3(ES+)：470/472/474(M+H)+,99％纯度。
酸性LCMS方法2(ES+)：470/472/474(M+H)+,100％纯度。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),7.89(bs,3H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.33–7.19(m,2H),7.16–7.10(m,1H),5.40–5.32(m,0.3H),5.08(q,J＝6.5Hz,0.7H),4.93(dd,J＝6.2,4.0Hz,0.7H),4.72–4.32(m,3.3H),3.52–3.30(m,1H),3.10–2.75(m,2H),1.57(d,J＝6.6Hz,0.9H),1.35–1.21(m,2.1H)。
3.7实施例4的制备-2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
使用与上述相同的方法，从[(1S,3R)-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇a18-b开始。通过反相制备型HPLC，应用Waters XBridge OBD MS C18柱(5μm,30x50mm)纯化得到的粗混合物，使用溶剂A(H2O 95％-ACN 5％+NH4HCO3 50mM+200μl/LNH4OH)和溶剂B(100％ACN)75/25至50/50(pH～8.5)进行梯度洗脱，得到2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮4(16.4mg,25％收率)，为白色固体。
碱性LCMS方法3(ES+)：484/486/488(M+H)+,98％纯度。
酸性LCMS方法2(ES+)：484/486/488(M+H)+,99％纯度。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),7.93(m,1H),7.68(s,1H),7.54–7.43(m,2H),7.34–7.04(m,3H),5.35(m,0.3H),5.08(q,J＝6.3Hz,0.7H),4.94(t,J＝5.3Hz,0.7H),4.70–4.26(m,3.3H),3.90(d,J＝5.7Hz,3H),3.60–3.39(m,1H),3.18(dd,J＝15.8,4.6Hz,1H),3.01(dd,J＝15.8,5.3Hz,0.3H),2.84(q,J＝9.4,8.9Hz,0.7H),1.57(d,J＝6.5Hz,0.9H),1.29(d,J＝6.4Hz,2.1H)。

Claims (15)

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中Ra和Rb独立地表示氢或C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中Ra表示氢。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中Ra表示C1-6烷基。
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中Rb表示氢。
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中Rb表示C1-6烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自由如下化合物组成的组：
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；以及
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮。
7.根据上述权利要求任一项所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。
8.根据上述权利要求任一项所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防D1受体起作用的疾病和/或病症。
9.根据上述权利要求任一项所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力障碍、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
10.根据上述权利要求任一项所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗帕金森病和其它运动障碍、阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知症状和阴性症状。
11.根据权利要求1-6任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗和/或预防D1受体起作用的疾病和/或病症的药物中的用途。
12.根据权利要求1-6任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗和/或预防下列病症的药物中的用途：精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力障碍、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
13.用于治疗和/或预防适合施用D1正变构调节剂的病症的方法，该方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的根据权利要求1-6任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
14.用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力障碍、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛的方法，该方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的根据权利要求1-6任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1-6任一项所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其与药学上可接受的载体组合。
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