CN107001278A - 四氢异喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及根据式I的四氢异喹啉衍生物，其为D1的正变构调节剂，因此作为用于治疗D1受体起作用的疾病的药物活性剂是有益的。
Description
发明领域
本发明涉及四氢异喹啉衍生物和它们在治疗中的应用。具体而言本发明涉及药理学活性的被取代的四氢异喹啉衍生物及其类似物。更具体而言，本发明涉及被取代的3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基衍生物及其类似物。
本发明的化合物是D1正变构调节剂，因此作为用于治疗D1受体起作用的疾病的药物活性剂是有益的。
发明背景
单胺多巴胺通过两个GPCR家族作用而调节运动功能、奖励机制、认知过程和其他生理功能。具体而言，多巴胺通过D1样受体(包含多巴胺D1和D5，该受体与Gs G-蛋白偶联并从而刺激cAMP产生)以及D2样受体(包含D2、D3和D4，该受体主要与Gi/qG-蛋白偶联，并减弱cAMP的产生)而作用于神经元。这些受体在不同的脑区域广泛表达。特别地，D1受体涉及许多生理功能和行为过程。D1受体例如涉及突触可塑性、认知功能和目标导向运动功能，还涉及奖励过程。由于它们在几种生理/神经学过程中的作用，D1受体已涉及多种障碍，包括精神分裂症中的认知和负面症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知障碍、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和相关运动障碍、亨利顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍、冷漠。
已经证明很难开发靶向D1受体的口服生物可利用的小分子。迄今开发的D1激动剂的特征在于儿茶酚部分，因此其临床应用仅限于侵入性治疗。由于多巴胺受体亚型(例如多巴胺D1和D5)之间的配体结合位点的高度同源性，获得足够的选择性也是一个挑战。此外，D1激动剂与潜在的限制性不良事件有关，包括运动障碍和低血压。此外，D1受体激动剂的使用与动物模型中耐受性的发展有关。
因此，需要设计不含儿茶酚部分并且可以在新位点调节D1受体以提高选择性并减少一些副作用的新药剂。
鉴定GPCR的变构调节剂已经引起了人们非常多的兴趣，其既可以作为了解受体机制的工具，也可以作为潜在的治疗剂。GPCR代表最大的细胞表面受体家族，大量的市售药物直接激活或阻断这些受体介导的信号通路。然而，对于一些GPCR(例如肽受体)，由于亚型(例如多巴胺D1和D5或D2和D3)之间的配体结合位点的高度同源性，开发小分子或实现足够的选择性已被证明是有挑战性的。因此，许多药物研究已经转移到鉴定与正构(orthosteric)天然激动剂靶向不同位点的小分子。与这些位点结合的配体诱导GPCR中的构象变化，从而变构调节受体功能。变构配体具有不同的活性范围，包括通过影响亲和力和/或功效来增强(正变构调节剂，PAM)或减弱(负变构调节剂，NAM)内源性配体的作用的能力。除了亚型选择性，变构调节剂可以从药物发现的角度呈现其他潜在的优势，如缺乏直接作用或内在功效；只能在释放部位和释放时增强天然递质的作用；减少由于持续暴露于激动剂引起脱敏的倾向，以及减少诱发靶向相关副作用的倾向。
发明概述
本发明的化合物通过变构机制增强D1激动剂或内源性配体对D1受体的作用，因此是D1正变构调节剂(D1PAM)。
因此，根据本发明的为D1PAM的化合物有益于治疗和/或预防其中D1受体起作用的疾病和病症。这些疾病包括精神分裂症中的认知和负面症状、与经典抗精神病药物治疗相关的认知障碍、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和相关运动障碍、亨廷顿病、路易体痴呆、老年痴呆症、年龄相关认知下降、轻度认知障碍(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍和冷漠。
本发明特别提供了有益于治疗和/或预防其中D1受体起作用的疾病的四氢异喹啉衍生物及其类似物。
以下四氢异喹啉衍生物的化学名称和/或结构已经在以下注册号(RN)下输入到在线STN化学文摘服务登记处，而没有任何描述制备这些化合物的方法和/或这些化合物的用途：
RN1340700-29-9(2-(2-氟苯基)-1-[(1R)-1-甲基-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-1-乙酮；
RN 336825-30-0(3,4-二氢-1-甲基-N-(2-甲基苯基)-2(1H)-异喹啉甲酰胺)；
RN 336825-18-4(N-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺)；
RN 336825-17-3:(N-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺)
RN 336825-16-2(N-(2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺)；
RN 336825-12-8(N-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺)；和
RN 336825-07-1:(N-(2-氟苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺)。
国际专利申请WO 2013/051869 A1公开了某些3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基衍生物，为NK2拮抗剂。
国际专利申请WO2008/109336 A1公开了某些四氢异喹啉化合物，为组胺H3受体调节剂。
2014年12月4日公布的国际专利申请WO 2014/193781 A1公开了某些3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基衍生物，用于治疗与帕金森病或精神分裂症相关的认知障碍。
然而，这些专利申请中没有一个公开或提出本发明提供的精确的四氢喹啉衍生物。
发明详述
本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐，
其中
R1是氢、卤素、氰基或羟基；或C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或(C1-6-烷基磺酰基)氨基，所述基团中任一个可被一个或多个取代基取代；
R2是氢、氰基或卤素；或C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C1-6烷基磺酰基)氨基(C1-6烷基)、C1-6烷基酰氨基、(C1-6烷基酰基)氨基、(C1-6烷基酰基)氨基(C1-6烷基)或杂芳基，所述基团中任一个可被一个或多个取代基取代；或
R1和R2连接在一起与相邻的芳族基团形成式(i)的杂环:
其中R2b是氢或C1-6烷基磺酰基；
R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基；
R4是氢、卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基氧基或C1-6烷基氨基羰基氧基；
R4’是氢、卤素或C1-6烷基；或R4和R4’一起形成氧代基团；
R5是氢、氰基或羟基；或C1-6烷基；C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基磺酰基氨基；C1-6-烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)、杂环、C1-6烷基酰基氨基(C1-6烷基)；C1-6烷基脲基(C1-6烷基)；C1-6烷基氨基甲酸(C1-6烷基)酯；酰氨基；C1-6烷氧基羰基氧基(C1-6烷基)；氨基；N-氰基-S-(C1-6-烷基)亚胺磺酰基、N,S-(二-C1-6-烷基)亚胺磺酰基、氨基亚磺酰基；C1-6-烷基亚磺酰基；氨基磺酰基；(二-C1-6-烷基)(氧化)-λ6-硫(sulfanylidene)-氨基；氨基(C1-6烷基)；或酰氨基(C1-6烷基)；所述基团中任一个可任选地被一个或多个取代基取代；
R6是氢；
R7是氢或(C1-6烷基磺酰基)氨基；
X是CR9或N；其中R9是氢、卤素、被羟基取代的C1-6-烷基或C1-6烷基亚磺酰基；
Z是CH或N；和
Y是CH2或NH。
本发明还提供了用于治疗法的如上文定义的式(I)的化合物或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明还提供了如上文定义的式(I)的化合物或其可药用盐，其用于治疗和/或预防其中D1受体起作用的疾病和/或障碍。
在另一个方面中，本发明提供了如上文定义的式(I)的化合物或其可药用盐，其用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和负面症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知障碍、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和相关运动障碍、亨利顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍或冷漠。
在一个特定的方面，本发明提供了如上文定义的式(I)的化合物或其可药用盐，其用于治疗和/或预防帕金森病。
在进一步的方面中，本发明提供了如上文定义的式(I)的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物可用于治疗和/或预防其中D1受体起作用的疾病和/或障碍。
在另一个进一步的方面，本发明提供了如上文定义的式(I)的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物可用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和负面症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知障碍、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和相关运动障碍、亨利顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍或冷漠。
在一个特定的方面，本发明提供了如上文定义的式(I)的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物可用于治疗和/或预防帕金森病。
本发明还提供了治疗和/或预防指示施用D1正变构调节剂的障碍的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的如上文定义的式(I)的化合物或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明提供了治疗和/或预防精神分裂症中的认知和负面症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知障碍、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和相关运动障碍、亨利顿病；路易体痴呆、阿尔茨海默病、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍或冷漠的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的如上文定义的式(I)的化合物或其可药用盐。
在一个特定的方面，本发明提供了治疗和/或预防帕金森病的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的如上文定义的式(I)的化合物或其可药用盐。
如果上述式(I)的化合物中的任何基团被说明为任选取代的，则该基团可以是未被取代的或被一个或多个取代基取代。通常，这些基团将是未取代的，或被一个、两个或三个取代基取代。取代基的实例包括“C1-6烷基”、“C3-8环烷基”、“氨基”、“酰基”、“酰氧基”、“酰基氨基”、“酰胺基”、“烷氧羰基”、“脲基”、“氨基甲酸酯”、“芳基”、“杂环”、“杂芳基”、“杂环烷基”、“硫基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫基”、“卤素”、“三卤甲基”、“氰基”、“羟基”等等。在本说明书中下文进一步描述了式(I)的化合物的各具体基团的合适的取代基。
本发明在其范围内包括上述式(I)化合物的盐。为了在药物中使用，式(I)化合物的盐将是可药用盐。然而，其它盐可用于制备本发明中使用的化合物或他它们的可药用盐。可药用盐的选择和制备所依据的标准原理描述于例如Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection and Use，ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth，Wiley-VCH，2002。根据本发明的盐的选择的实例包括三氟乙酸盐和盐酸盐。
本发明在其范围内包括上述式(I)化合物的溶剂化物。此类溶剂化物可以用普通的有机溶剂或水形成。
本发明在其范围内还包括上述式(I)化合物的共晶体。技术术语“共晶”用于描述中性分子组分以确定的化学计量比存在于结晶化合物内的情况。药物共晶体的制备使得能够对活性药物成分的晶型进行修饰，这又可以改变其物理化学性质而不损害其预期的生物学活性(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals，ed.J.Wouters&L.Quere，RSCPublishing，2012)。
本文所用的术语“氢”包括氢原子的所有同位素形式。因此，存在于式(I)中或下文所示式中的每个单独氢原子可以以1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选为1H。
本文所用的术语“羟基”表示式-OH的基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子。
“氰基”是指-CN。
“硝基”是指-NO2。
“C1-6烷基”或“C1-4烷基”是指表示具有直链(无支链)或支链部分或其组合、且含有1至6个碳原子或1至4个碳原子的饱和一价烃基。C1-4烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。“C1-4”或“C1-6烷基”可以被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、酰氨基、烷氧基、磺酰基氨基的取代基取代。根据本发明的特定烷基是甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、丙基。另外的烷基包括二氟甲基、三氟甲基、异丙基和2,2-二氟乙基。
本文所用的术语“C1-6-烷基羟基”或“(羟基)C1-6-烷基”是指被一个或多个"羟基"取代的如上所定义的烷基。根据本发明的C1-6-烷基羟基的实例是羟基甲基。
“C1-6烷氧基”是指式-O-R的基团，其中R是被取代的或未被取代的“C1-6烷基”。本发明的烷氧基的实例是甲氧基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基或2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基。
“C3-8环烷基”是指具有单环(例如环己基)或多个稠环(例如降冰片基)的3-8个碳原子的饱和碳环基团。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基)的6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。“芳基”基团可以是未取代的或被1至3个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、酰氨基、羟基或杂环的取代基取代。芳基包括苯基等。
“杂环”是指除了碳原子之外还含有至少一个杂原子例如氮、氧和/或硫的饱和或不饱和的环体系。“杂环”包括“杂芳基”和“杂环烷基”。不饱和的杂环包括二氢咪唑基、特别是1-(甲磺酰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基。
“杂芳基”是指单环杂芳族或双环或三环稠环杂芳族基团。杂芳基的具体实例包括任选地被取代的吡啶基、噁唑基、吡唑基或三唑基。根据本发明的杂芳基的实例包括1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、吡啶-3-基、6-氨基-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-4-基、2-氨基-吡啶-3-基、1H-吡唑-4-基、3-氰基-1H-吡唑-4-基、3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基和2H-1,2,3-三唑-4-基。
“杂环烷基”是指根据上文定义的C3-8环烷基，其中1至3个碳原子被选自O、S、NR(R被定义为氢、酰基或C1-6烷基)的杂原子取代。优选的杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基等。根据本发明的杂环烷基的实例是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基和四氢-2H-吡喃-4-基。
“氨基”是指基团-NRR'，其中R、R’各自独立地是氢、“C1-6烷基”、“C3-8环烷基”、“杂环”、“芳基”，其中R和R’与它们所连接的氮原子一起可以任选地形成3-8元杂环烷基环。“C1-6烷基氨基”是指基团–NRR’，其中R是H或C1-6烷基，且R’是C1-6烷基。根据本发明的氨基的实例是氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
“酰氨基”是指基团-C(＝O)NRR’，其中R、R’各自独立地是氢、“C1-6烷基”、“C3-8环烷基”、“杂环”、“芳基”，其中R和R’与它们所连接的氮原子一起可以任选地形成3-8-元杂环烷基环。“C1-6烷基酰氨基”是指基团–C(＝O)NRR’，其中R是H或“C1-6烷基”，且R’是“C1-6烷基”。“杂环酰氨基”是指基团-C(＝O)NRR’，其中R或R’中的一个是“杂环”。“C3-8杂环烷基酰氨基”是指基团-C(＝O)NRR’，其中R和R'与它们所连接的氮原子一起可以任选地形成3-8元杂环烷基环。根据本发明的酰氨基的实例包括氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基(也称为甲基氨基羰基)、二甲基氨基甲酰基(也称为二甲基氨基羰基)、乙基氨基甲酰基(也称为乙基氨基羰基)和异丙基氨基甲酰基(也称为异丙基氨基羰基)。
“酰基”是指基团–C(＝O)R，其中R是“C1-6烷基”、“C3-8环烷基”、“杂环”或“芳基”。“C1-6烷基酰基”是指基团–C(＝O)R，其中R是“C1-6烷基”。根据本发明的酰基的实例是乙酰基。
“酰基氨基”是指基团–NHC(＝O)R，其中R是“C1-6烷基”、“C3-8环烷基”、“杂环”或“芳基”。“(C1-6-烷基酰基)氨基”是指基团–NHC(＝O)R，其中R是“C1-6烷基”。根据本发明的酰基氨基的实例是乙酰氨基。
术语“烷氧基羰基”是指基团-C(O)OR，其中R包括“C1-6烷基”、“C3-8环烷基”、“杂环”或“芳基”。“C1-6烷氧基羰基”是指基团-C(O)OR，其中R是“C1-6烷基”。根据本发明的烷氧基羰基的实例是甲氧羰基。
“烷氧羰基氧基”是指基团-OC(O)OR，其中R包括“C1-6烷基”、“C3-8环烷基”、“杂环”或“芳基”。“C1-6烷氧基羰基氧基”是指-OC(O)OR，其中R是“C1-6烷基”。烷氧基羰基氧基的实例是甲氧羰基氧基。
“氨羰基氧基”是指基团-OC(O)NRR’，其中R和R’如上对氨基所定义。“C1-6氨基羰基氧基”是指基团-OC(O)NRR’，其中R是H或“C1-6烷基”，R’是“C1-6烷基”。
本文所用的“磺酰基”是指式“-SO2-R”的基团，其中R是“C1-6烷基”、“C3-8环烷基”、“杂环”或“芳基”。“C1-6烷基磺酰基”是指磺酰基，其中R是“C1-6烷基”。根据本发明的磺酰基的实例是甲磺酰基和(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基。
“亚磺酰基”是指式“-S(O)-R”的基团，其中R是“C1-6烷基”、“C3-8环烷基”、“杂环”或“芳基”。“C1-6烷基亚磺酰基”是指其中R为“C1-6烷基”的亚磺酰基。
“硫基”是指式“-S-R”的基团，其中R是“C1-6烷基”、“C3-8环烷基”、“杂环”或“芳基”。“C1-6烷基硫基”是指其中R为“C1-6烷基”的硫基。
本文所用的“磺酰基氨基”是指式-NRSO2-R’的基团，其中R和R’如上文对氨基所定义。“(C1-6-烷基磺酰基)氨基”是指式-NHSO2-R’的基团，其中R’是“C1-6烷基”。根据本发明的磺酰基氨基的实例是(甲磺酰基)氨基。
本文所用的“氨基磺酰基”是指式-SO2-NRR’的基团，其中R和R’如上文对氨基所定义。“C1-6烷基氨基磺酰基”是指其中R为H或“C1-6烷基”且R’为“C1-6烷基”的氨基磺酰基。“杂环氨基磺酰基”是指基团SO2-NRR’，其中R或R'中的一个是“杂环”。“C3-8-杂环烷基氨基磺酰基”是指基团-SO2-NRR’，其中R和R’与它们所连接的氮原子一起可以任选地形成3-8-元杂环烷基环。根据本发明的氨基磺酰基的实例是氨磺酰基、甲基氨磺酰基(也称为甲基氨基磺酰基)、乙基氨磺酰基(也称为乙基氨基磺酰基)、(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基、丙-2-基氨磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、氧杂环丁烷-1-基磺酰基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨磺酰基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨磺酰基、1H-1,2,4-三唑-3-基氨磺酰基。
本文所用的“氨基亚磺酰基”是指式-SO-NRR’的基团，其中R和R’如上文对氨基所定义。“C1-6烷基氨基亚磺酰基”是指氨基亚磺酰基，其中R是氢或“C1-6烷基”，且R’是“C1-6烷基”。
本文所用的“氧代”是指＝O。
本文所用的“脲基”是指式-NHC(O)NRR’的基团，其中R和R’如上文对氨基所定义。脲基的实例是(甲氧羰基)氨基。“C1-6烷基脲基”是指式-NHC(O)NRR’的基团，其中R是氢或“C1-6烷基”，且R’是“C1-6烷基”。
本文使用的“氨基甲酸酯基团(carbamate)”是指式-NRC(O)OR’的基团，其中R和R’如上文对氨基所定义。“C1-6烷基氨基甲酸酯基团(C1-6-alkylcarbamate)”是指式-NRC(O)OR’的基团，其中R是氢或“C1-6烷基”，且R’是“C1-6烷基”。
本文所用的“C1-6-烷基氨基甲酸酯基团(C1-6-alkyl carbamate)”是指被如上定义的氨基甲酸酯取代的“C1-6烷基”。
“N-氰基-S-(C1-6-烷基)亚胺磺酰基”是指式–SR(O)(N-CN)的基团，其中R是“C1-6烷基”。
“N,S-(二-C1-6-烷基)亚胺磺酰基”是指式–SR(O)(N-R’)的基团，其中R和R’是“C1-6烷基”。
“(二-C1-6-烷基)(氧化)-λ6-硫-氨基”是指式–N＝S(O)RR’的基团，其中R和R’是“C1-6烷基”或R和R’与S原子一起形成“C3-8杂环烷基”。
在一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐，
其中
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、R7、X、Z和Y如上文所定义，
排除以下化合物:
2-(2-氟苯基)-1-[(1R)-1-甲基-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-1-乙酮；
3,4-二氢-1-甲基-N-(2-甲基苯基)-2(1H)-异喹啉甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺；
N-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺；
N-(2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺；
N-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺；和
N-(2-氟苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺。
在另一个方面中，本发明涉及根据式I的四氢异喹啉衍生物，
其中,
R1是氢、卤素、羟基、C1-6-烷基羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或(C1-6-烷基磺酰基)氨基；
R2是氢、卤素、未被取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6-烷基羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氰基、C1-6烷基酰氨基、吡唑基或式-CH2R2a、-NHR2a或-CH2NHR2a的基团，其中R2a选自C1-6烷基酰基或C1-6烷基磺酰基；
或者R1和R2连接在一起与相邻的芳族基团形成式(i)的二环:
其中R2b是氢或C1-6烷基磺酰基；
R3是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R4是氢、卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基氧基或C1-6氨基羰基氧基；
R4’是氢、卤素、C1-6烷基；或R4和R4’一起形成氧代基团；
R5是氢、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基氨基亚磺酰基、任选地被C1-6烷氧基或杂环取代的C1-6烷基磺酰基、N-氰基-S-(C1-6-烷基)亚胺磺酰基、N,S-(二-C1-6-烷基)亚胺磺酰基、(二-C1-6-烷基)(氧化)-λ6-硫-氨基、(C1-6-烷基磺酰基)氨基；或R5是C1-6烷基，其被以下基团单取代或多取代：羟基、卤素、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6-烷基磺酰基)氨基、(C1-6-烷基酰基)氨基、C1-6烷基脲基、C1-6烷基氨基甲酸酯基团、C1-6烷氧基羰基氧基；或R5是任选地被C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基单取代或多取代的杂环；或R5是酰氨基，其选自任选地被卤素单取代或多取代的C1-6烷基酰氨基、被取代的或未被取代的杂环基酰氨基、C3-8杂环烷基酰氨基，其任选地被以下基团单取代或多取代：C1-6烷基、卤素或羟基；或R5是氨基磺酰基，其选自任选地被一个或多个卤素或氰基取代的C1-6烷基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基或任选地被一个或多个卤素取代的C3-8杂环烷基氨基磺酰基；
R6是氢
R7是氢或(C1-6-烷基磺酰基)氨基；
X是CR9或N，其中R9是氢、卤素或C1-6-烷基羟基。
Z是CH；和
Y是CH2或NH。
在进一步的方面中，本发明涉及式(I)的四氢异喹啉衍生物或其可药用盐,
其中，
R1是氢、卤素、羟基、C1-6-烷基羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或(C1-6-烷基磺酰基)氨基；
R2是氢、卤素、未被取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6-烷基羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氰基、C1-6烷基酰氨基、吡唑基或式-CH2R2a、-NHR2a或-CH2NHR2a的基团，其中R2a选自C1-6烷基酰基或C1-6烷基磺酰基；或
R1和R2连接在一起与相邻的芳族基团形成式(i)的二环:
其中R2b是氢或C1-6烷基磺酰基；且
R3是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R4是氢、卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基氧基或C1-6氨基羰基氧基；
R4’是氢、卤素、C1-6烷基；或R4和R4’一起形成氧代基团；
R5是氢、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基氨基亚磺酰基、任选地被C1-6烷氧基或杂环取代的C1-6烷基磺酰基、N-氰基-S-(C1-6-烷基)亚胺磺酰基、N,S-(二-C1-6-烷基)亚胺磺酰基、(二-C1-6-烷基)(氧化)-λ6-硫-氨基、(C1-6-烷基磺酰基)氨基；或R5是C1-6烷基，其被以下基团单取代或多取代：羟基、卤素、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6-烷基磺酰基)氨基、(C1-6-烷基酰基)氨基、C1-6烷基脲基、C1-6烷基氨基甲酸酯基团、C1-6烷氧基羰基氧基；或R5是任选地被C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基单取代或多取代的杂环；或R5是酰氨基，其选自任选地被卤素单取代或多取代的C1-6烷基酰氨基、被取代的或未被取代的杂环基酰氨基、C3-8杂环烷基酰氨基，其任选地被以下基团单取代或多取代：C1-6烷基、卤素或羟基；或R5是氨基磺酰基，其选自任选地被一个或多个卤素或氰基取代的C1-6烷基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基或任选地被一个或多个卤素取代的C3-8杂环烷基氨基磺酰基；
R6是氢
R7是氢或(C1-6-烷基磺酰基)氨基；
X是CR9或N，其中R9是氢、卤素或C1-6-烷基羟基。
Z是CH；和
Y是CH2或NH；
排除以下化合物:
2-(2-氟苯基)-1-[(1R)-1-甲基-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-1-乙酮；
3,4-二氢-1-甲基-N-(2-甲基苯基)-2(1H)-异喹啉甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺；
N-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺；
N-(2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺；
N-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺；和
N-(2-氟苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺。
在第一个实施方案中，R1是氢。在第二个实施方案中，R1是卤素。在该实施方案的一个特定的方面，R1是溴。在第三个实施方案中，R1是氰基。在第四个实施方案中，R1是羟基。在第五个实施方案中，R1是任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面中，R1是C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面中，R1是被羟基取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面中，R1是羟基甲基。在第六个实施方案中，R1是任选地被取代的C1-6烷氧基。在该实施方案的一个方面中，R1是C1-6烷氧基。在所述实施方案的一个特定的方面中，R1是甲氧基。在第七个实施方案中，R1是任选地被取代的C1-6烷基硫基。在该实施方案的一个方面中，R1是C1-6烷基硫基。在该实施方案的一个特定的方面中，R1是甲基硫基。在第八个实施方案中，R1是任选地被取代的C1-6烷基亚磺酰基。在该实施方案的一个方面中，R1是C1-6烷基亚磺酰基。在该实施方案的一个特定的方面中，R1是甲基亚磺酰基。在第九个实施方案中，R1是任选地被取代的C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个方面中，R1是C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个特定的方面中，R1是甲磺酰基。在第十个实施方案中，R1是任选的被取代的(C1-6-烷基磺酰基)氨基。在该实施方案的一个方面中，R1是(C1-6-烷基磺酰基)氨基。在该实施方案的一个特定的方面中，R1是(甲磺酰基)氨基。
R1上的任选的取代基的实例包括卤素或羟基。R1上的任选的取代基的特定的实施例包括羟基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中，R1是氢、卤素、氰基或羟基；被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或(C1-6-烷基磺酰基)氨基。
在一个特定的实施方案中，R1是氢、卤素、羟基、被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或(C1-6-烷基磺酰基)氨基。
适合地，R1是氢、溴、氰基、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基或(甲磺酰基)氨基。说明性地，R1是氢、卤素、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基或(甲磺酰基)氨基。
特别地，R1是氢、溴、甲氧基、甲基硫基或(甲磺酰基)氨基。
在一个特定的实施方案中，R1是氢或(甲磺酰基)氨基。在一个优选的实施方案中，R1是氢。
在第一个实施方案中，R2是氢。在第二个实施方案中，R2是氰基。在第三个实施方案中，R2是卤素。在该实施方案的一个方面中，R2是氯。在该实施方案的另一个方面中，R2是氟。在第四个实施方案中，R2是任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面中，R2是C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面中，R2是甲基。在该实施方案的另一个方面中，R2是被羟基取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面中，R2是羟基甲基。在该实施方案的一个进一步的方面，R2是被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面中，R2是三氟甲基。在第五个实施方案中，R2是任选地被取代的C1-6烷氧基。在该实施方案的一个方面中，R2是C1-6烷氧基。在所述实施方案的一个特定的方面中，R2是甲氧基。在第六个实施方案中，R2是任选地被取代的C1-6烷基硫基。在该实施方案的一个方面中，R2是C1-6烷基硫基。在该实施方案的一个特定的方面中，R2是甲基硫基。在第七个实施方案中，R2是任选地被取代的C1-6烷基亚磺酰基。在该实施方案的一个方面中，R2是C1-6烷基亚磺酰基。在该实施方案的一个特定的方面中，R2是甲基亚磺酰基。在第八个实施方案中，R2是任选地被取代的C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个方面中，R2是C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个特定的方面中，R2是甲磺酰基。在第九个实施方案中，R2是任选的被取代的(C1-6-烷基磺酰基)氨基。在该实施方案的一个方面中，R2是(C1-6-烷基磺酰基)氨基。在该实施方案的一个特定的方面中，R2是(甲磺酰基)氨基。在第十个实施方案中，R2是任选的被取代的(C1-6烷基磺酰基)氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的一个方面中，R2是(C1-6烷基磺酰基)氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的一个特定的方面中，R2是甲磺酰基氨基甲基。在第十一个实施方案中，R2是任选地被取代的C1-6烷基酰氨基。在该实施方案的一个方面中，R2是C1-6烷基酰氨基。在该实施方案的一个特定的方面中，R2是甲基氨基甲酰基。在第十二个实施方案中，R2是任选的被取代的(C1-6烷基酰基)氨基。在该实施方案的一个方面中，R2是(C1-6烷基酰基)氨基。在该实施方案的一个特定的方面中，R2是乙酰氨基。在第十三个实施方案中，R2是任选的被取代的(C1-6烷基酰基)氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的一个方面中，R2是(C1-6烷基酰基)氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的一个特定的方面中，R2是乙酰基氨基甲基。在第十四个实施方案中，R2是任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的一个方面中，R2是杂芳基。在该实施方案的一个特定的方面，R2是吡唑基。
R2上任选的取代基的实例包括卤素、羟基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基酰基。R2适合的取代基包括卤素和羟基。R2上任选的取代基的特定的实例包括氟和羟基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中R2是氢、氰基、卤素、C1-6烷基、被羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6-烷基磺酰基)氨基、(C1-6烷基磺酰基)氨基(C1-6烷基)、C1-6烷基酰氨基、(C1-6烷基酰基)氨基、(C1-6烷基酰基)氨基(C1-6烷基)或杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中R2是氢、卤素、未被取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6-烷基羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氰基、C1-6烷基酰氨基、吡唑基或式-CH2R2a、-NHR2a或-CH2NHR2a的基团，其中R2a选自C1-6烷基酰基或C1-6烷基磺酰基。
说明性地，R2是氢、卤素、甲基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氰基、甲基氨基甲酰基、1H-吡唑-4-基或式-CH2R2a、-NHR2a或-CH2NHR2a的基团，其中R2a选自乙酰基或甲磺酰基。
适宜地，R2是氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基硫基或氰基。
适当地，R2是卤素或氰基。
特别地，R2是氯或氰基。
优选地，R2是氯。
在备选的实施方案中，R1和R2连接在一起与相邻的芳族基团形成式(i)的二环:
其中R2b是氢或甲磺酰基。
在第一个备选的实施方案中，R1和R2连接在一起与相邻的芳族基团形成任选地被取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基。
在第二个备选的实施方案中，R1和R2连接在一起与相邻的芳族基团形成任选地被取代的1H-吲哚-4-基。
在一个特别的备选实施方案中，R1和R2连接在一起与相邻的芳族基团形成5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基或5-氯-1H-吲哚-4-基。
在第一个实施方案中，R3是卤素。在该实施方案的一个方面中，R3是氯。在该实施方案的另一个方面中，R3是溴。在第二个实施方案中，R3是C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面中，R3是甲基。在第三个实施方案中，R3是C1-6烷氧基。在该实施方案的一个特定的方面中，R3是甲氧基。在第四个实施方案中，R3是氰基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基。
在该实施方案的一个方面中，R3是卤素、甲基、甲氧基或氰基。
在该实施方案的一个特定的方面中，R3是卤素或氰基。
在该实施方案的另一特定的方面中，R3是氯或氰基。
在另一个实施方案中，R3是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在该实施方案的一个方面中，R3是卤素、甲基或甲氧基。
在该实施方案的一个特定的方面中，R3是溴或氯。在该实施方案的一个优选的方面中，R3是氯。通常，R4是氢、卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基氧基或C1-6烷基氨基羰基氧基。
在第一个实施方案中，R4是氢。在第二个实施方案中，R4是卤素。在该实施方案的一个方面中，R4是氟。在第三个实施方案中，R4是C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面中，R4是甲基。在第四个实施方案中，R4是C1-6烷氧基。在所述实施方案的一个特定的方面中，R4是甲氧基。在第五个实施方案中，R4是羟基。在第六个实施方案中，R4是C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个特定的方面中，R4是甲磺酰基。在第七个实施方案中，R4是C1-6烷氧基羰基氧基。在该实施方案的一个特定的方面中，R4是(甲氧基羰基)氧基。在第八个实施方案中，R4是C1-6烷基氨基羰基氧基。在该实施方案的一个特定的方面中，R4是(甲基氨基甲酰基)氧基。
适合地，R4是氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、甲磺酰基、(甲氧基羰基)氧基或(甲基氨基甲酰基)氧基。
特别地，R4是氢、羟基、(甲氧基羰基)氧基或(甲基氨基甲酰基)氧基。
说明性地，R4是氢、羟基或(甲基氨基甲酰基)氧基。
特别地，R4是氢。
通常，R4’是氢、卤素或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，R4’是氢。在第二个实施方案中，R4’是卤素。在该实施方案的一个特定的方面中，R4’是氟。在第三个实施方案中，R4’是C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面中，R4’是甲基。
适合地，R4’是氢、卤素、甲基。
特别地，R4’是氢。
在一个备选的实施方案中，R4和R4’一起形成氧代基团。
在第一个实施方案中，R5是氢。在第二个实施方案中，R5是氰基。在第三个实施方案中，R5是羟基。
在第四个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选地被取代的甲基。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的乙基。在该实施方案的第三个方面中，R5是任选地被取代的异丙基。在该实施方案的第四个方面中，R5是任选地被取代的丙基。
在第五个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6-烷基磺酰基。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选地被取代的甲磺酰基。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的乙基磺酰基。在该实施方案的第三个方面中，R5是任选地被取代的异丙基磺酰基。
在第六个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6-烷基磺酰基氨基。在该实施方案的一个方面中，R5是任选地被取代的甲磺酰基氨基。
在第七个实施方案中，R5是C1-6-烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选地被取代的甲磺酰基氨基甲基。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的甲磺酰基氨基乙基。
在第八个实施方案中，R5是任选地被取代的杂环。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选地被取代的噁唑基。在第二个方面中，R5是任选地被取代的吡啶基。在第三个方面中，R5是任选地被取代的吡唑基。在第四个方面中，R5是任选地被取代的三唑基。在第五个方面中，R5是任选地被取代的吗啉基。在第六个方面中，R5是任选地被取代的4,5-二氢咪唑基。
在第九个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6烷基酰基氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选的被取代的(甲基羰基氨基)甲基。在第二个方面中，R5是任选的被取代的(甲基羰基氨基)乙基。
在第十个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6烷基脲基(C1-6烷基)。在该实施方案的一个方面中，R5是任选的被取代的(甲基脲基)甲基。
在第十一个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6烷基氨基甲酸(C1-6烷基)酯。在该实施方案的一个方面中，R5是任选的被取代的(甲基氨基甲酸酯基团)甲基。
在第十二个实施方案中，R5是任选地被取代的酰氨基。在该实施方案的第一个方面中，R5是氨基甲酰基。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的C1-6烷基酰氨基。在该实施方案的第三个方面中，R5是任选地被取代的C3-8杂环烷基酰氨基。在该实施方案的第四个方面中，R5是任选地被取代的杂环基酰氨基。
在第十三个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6烷氧基羰基氧基(C1-6烷基)。在一个方面中，R5是任选的被取代的(甲氧基羰基氧基)甲基。
在第十四个实施方案中，R5是任选地被取代的氨基。在该实施方案的一个方面中，R5是氨基。
在第十五个实施方案中，R5是任选地被取代的N-氰基-S-(C1-6-烷基)亚胺磺酰基。在该实施方案的一个方面中，R5是任选地被取代的N-氰基-S-(甲基)亚胺磺酰基。
在第十六个实施方案中，R5是任选地被取代的N,S-(二-C1-6-烷基)亚胺磺酰基。在第一个方面中，R5是任选地被取代的N-甲基-S-甲基-亚胺磺酰基。在第二个方面中，R5是任选地被取代的N-乙基-S-甲基-亚胺磺酰基。
在第十七个实施方案中，R5是任选地被取代的氨基亚磺酰基。在一个方面中，R5是任选地被取代的C1-6-烷基氨基亚磺酰基。
在第十八个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6-烷基亚磺酰基。在该实施方案的一个方面中，R5是任选地被取代的甲基亚磺酰基。
在第十九个实施方案中，R5是任选地被取代的氨基磺酰基。在该实施方案的第一个方面中，R5是氨磺酰基。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的C1-6烷基氨基磺酰基。在该实施方案的第三个方面中，R5是任选地被取代的杂环基氨基磺酰基。在该实施方案的第四个方面中，R5是任选地被取代的C3-8杂环烷基氨基磺酰基。
在第二十个实施方案中，R5是任选的被取代的(二-C1-6-烷基)(氧化)-λ6-硫-氨基。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选的被取代的(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选的被取代的(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基。在该实施方案的第三个方面中，R5是任选的被取代的(4-氧化-1,4-λ4-氧硫杂环己烷-4-亚基)氨基。
在第二十一个实施方案中，R5是任选地被取代的氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选地被取代的C3-8杂环烷基氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的C1-6烷基氨基(C1-6烷基)。
在第二十二个实施方案中，R5是任选地被取代的酰氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选地被取代的氨基甲酰基(C1-6烷基)。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的C3-8环烷基酰氨基(C1-6烷基)。在第三个方面中，R5是任选地被取代的C3-8杂环烷基酰氨基(C1-6烷基)。
在根据本发明的一个实施方案中，R5是氢、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基氨基亚磺酰基、任选地被C1-6烷氧基或杂环取代的C1-6烷基磺酰基、N-氰基-S-(C1-6-烷基)亚胺磺酰基、N,S-(二-C1-6-烷基)亚胺磺酰基、(二-C1-6-烷基)(氧化)-λ6-硫-氨基、(C1-6-烷基磺酰基)氨基；或R5是C1-6烷基，其被以下基团单取代或多取代：羟基、卤素、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6-烷基磺酰基)氨基、(C1-6-烷基酰基)氨基、C1-6烷基脲基、C1-6烷基氨基甲酸酯基团、C1-6烷氧基羰基氧基；或R5是任选地被C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基单取代或多取代的杂环；或R5是酰氨基，其选自任选地被卤素单取代或多取代的C1-6烷基酰氨基、被取代的或未被取代的杂环基酰氨基、C3-8杂环烷基酰氨基，其任选地被以下基团单取代或多取代：C1-6烷基、卤素或羟基；或R5是氨基磺酰基，其选自任选地被一个或多个卤素或氰基取代的C1-6烷基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基或任选地被一个或多个卤素取代的C3-8杂环烷基氨基磺酰基。
典型地，R5是氢、氰基或羟基；或甲基、乙基、异丙基、丙基、甲磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基、甲基磺酰基氨基、甲磺酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基乙基、吡啶基、吡唑基、三唑基、吗啉基、噁唑基、4,5-二氢咪唑基、(甲基羰基氨基)甲基、(甲基羰基氨基)乙基、(甲基脲基)甲基、(甲基氨基甲酸酯基团)甲基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、(二甲基)氨基甲酰基、(异丙基)氨基甲酰基、(乙基)氨基甲酰基、(二异丙基)氨基甲酰基、吡咯烷-1-基-羰基、吗啉-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吡啶基酰氨基、(三唑基)酰氨基、(甲氧基羰基氧基)甲基、(甲基硫基)甲基、氨基、N-氰基-S-(甲基)亚胺磺酰基、N-甲基-S-甲基-亚胺磺酰基、N-乙基-S-甲基-亚胺磺酰基、(二甲基氨基)亚磺酰基、甲基亚磺酰基、氨磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(乙基氨基)磺酰基、(异丙基氨基)磺酰基、三唑基氨基磺酰基、(吡咯烷基-1-基)磺酰基、(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基、(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基、(4-氧化-1,4-λ4-氧硫杂环己烷-4-亚基)氨基、(吗啉-基)乙基、(甲基氨基)乙基、氨基甲酰基甲基、环丙基酰氨基甲基或氧杂环丁基酰氨基甲基，所述基团中任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
R5上的任选的取代基的典型的实例包括一个、两个或三个独立地选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、(甲基)噁唑基、吗啉基、四氢吡喃基、氨基、三氟甲基和(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基的取代基。
R5上的任选的取代基的说明性的实例包括一个、两个或三个独立地选自氯、氟、羟基、氰基、氧代、甲基、甲氧基、甲基硫基、甲磺酰基、[(5-甲基)-1,2-噁唑-3-基]、四氢-吡喃-4-基、吗啉-4-基、氨基、三氟甲基和(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基的取代基。
在根据本发明的一个特定的方面中，R5是氢、氰基、羟基、氨基、甲基亚磺酰基、(二甲基氨基)亚磺酰基、N-氰基-S-甲基亚胺磺酰基、N,S-二甲基亚胺磺酰基或(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基；或R5是C1-4烷基，其被以下基团单取代或多取代：卤素、羟基、(甲氧基羰基)氧基、甲基硫基或甲磺酰基；或R5是选自1,2-噁唑-4-基或4,5-二氢-1H-咪唑-2-基的杂环，且任选地被甲基或甲磺酰基取代；或R5是选自-(CH2)nNHR5a、-CONR5bR5c或-SO2R5d的基团，其中R5a是乙酰基、甲基氨基甲酰基、甲磺酰基、甲氧基羰基或被取代的或未被取代的吡啶基；n是0、1或2；R5b是氢或任选地被一个或多个氟取代的C1-4烷基、被取代的或未被取代的三唑基或被取代的或未被取代的吡啶基。
R5c是氢或C1-4烷基。
或者，R5b和R5c与氮一起形成环，所述形成的环选自被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的吗啉基或被取代的或未被取代的哌啶基。
R5d是氨基、被取代的或未被取代的吡咯烷基；或R5d是任选地被甲氧基取代的C1-4烷基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的1,2-噁唑基或被取代的或未被取代的四氢-2H-吡喃基；或R5d是氨基，其被以下基团单取代或二取代：任选地被氟、氰基取代的C1-4烷基或被取代的或未被取代的三唑基。
R5的通常的取值包括氢、氰基、羟基、(羟基)甲基、(甲基硫基)甲基、(甲磺酰基)甲基、(三氟甲基)(羟基)甲基、[(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基]甲基、(羟基)(二氟)乙基、(氨基)(二氟)乙基、(吗啉基)(二氟)乙基、(羟基)异丙基、(羟基)丙基、甲磺酰基、[(5-甲基)-1,2-噁唑-3-基]甲磺酰基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰基、(甲氧基)甲磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基、甲基磺酰基氨基、甲磺酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基乙基、噁唑基、吡啶基、(氨基)吡啶基、吡唑基、(氰基)吡唑基、(三氟甲基)吡唑基、(甲基)吡唑基、(二甲基)吡唑基、三唑基、(氧代)吗啉基、(二甲基)噁唑基、(甲磺酰基)4,5-二氢咪唑基、(甲基羰基氨基)甲基、(甲基羰基氨基)(二氟)乙基、(甲基脲基)甲基、(甲基氨基甲酸酯基团)甲基、氨基甲酰基、(三氟甲基)甲基酰氨基、(二甲基)酰氨基、(异丙基)酰氨基、(乙基)酰氨基、(二异丙基)酰氨基、(甲基)吡咯烷-1-基-羰基、(二甲基)吡咯烷-1-基-羰基、(羟基)吡咯烷-1-基-羰基、(二氟)吡咯烷-1-基-羰基、吡咯烷-1-基-羰基、吗啉-1-基羰基、(三氟甲基)哌啶-1-基羰基、吡啶基酰氨基、(三唑基)酰氨基、(甲氧基羰基氧基)甲基、氨基、N-氰基-S-(甲基)亚胺磺酰基、N-甲基-S-甲基-亚胺磺酰基、N-乙基-S-甲基-亚胺磺酰基、(二甲基氨基)亚磺酰基、甲基亚磺酰基、氨磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(三氟甲基)甲基氨基磺酰基、(氰基)甲基氨基磺酰基、(乙基氨基)磺酰基、(异丙基氨基)磺酰基、三唑基氨基磺酰基、(二氟)吡咯烷基-1-基-磺酰基、(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基、(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基、(4-氧化-1,4-λ4-氧硫杂环己烷-4-亚基)氨基、(吗啉-基)乙基、(甲基氨基)(二氟)乙基、(氨基甲酰基)(二氟)甲基、((甲基)环丙基))酰氨基(二氟)甲基和((甲基)氧杂环丁基)酰氨基(二氟)甲基。
在第一个特定的实施方案中，根据本发明，R5是氢、羟基、氨基、N,S-二甲基-亚胺磺酰基或(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基；或R5是C1-4烷基，其被以下基团取代：羟基、卤素、甲基硫基、甲磺酰基或(甲氧基羰基)-氧基；或R5是被甲基取代的1,2-噁唑-4-基。根据该特定的实施方案的另外的R5基团包括C1-4烷基，其被以下基团取代：氨基、甲基羰基、吗啉基、氨基甲酰基、(N-(1-甲基)环丙基)氨基羰基或1-(甲基)氧杂环丁基)氨基羰基；吡啶-2-基、被氨基取代的吡啶-3基、被氨基取代的吡啶-4-基、任选地被氰基、三氟甲基或甲基取代的1H-吡唑-4-基、2H-1,2,3-三唑-4-基或吗啉基，其被氧代基团取代；二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基、(4-氧化-1,4-λ4-氧硫杂环己烷-4-亚基)氨基、N-乙基-S-甲基-亚胺磺酰基和[(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基]甲基。
在实施方案的第一个方面中，R5是氢、羟基、氨基、N,S-二甲基-亚胺磺酰基、(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基、羟基甲基、(甲基硫基)甲基、(甲磺酰基)甲基、[(甲氧基羰基)氧基]甲基、1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基或3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基。根据该特定的方面的另外的R5基团包括1,1-二氟-2-羟基乙基、2-氨基-1,1-二氟乙基、1-乙酰氨基-2,2-二氟乙基、1,1-二氟-2(吗啉-4-基)乙基、1,1-二氟-2-(甲基氨基)乙基、(氨基甲酰基)(二氟)甲基、(N-(1-甲基)环丙基))氨基羰基)(二氟)甲基、N-(1-甲基)氧杂环丁-3-基))氨基羰基)(二氟)甲基、1-羟基-丙基、吡啶-2-基、6-氨基-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-4-基、2-氨基-吡啶-3-基、1H-吡唑-4-基、3-氰基-1H-吡唑-4-基、3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、吗啉-3-酮、(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基、(4-氧化-1,4-λ4-氧硫杂环己烷-4-亚基)氨基、N-乙基-S-甲基-亚胺磺酰基和[(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基]甲基。
在该实施方案的第二个方面中，R5是氢、羟基、羟基甲基、(甲基-硫基)甲基、1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基或3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基。
在根据本发明的第二个特定的实施方案中，R5是式-(CH2)nNHR5a的基团，其中R5a是乙酰基、甲磺酰基或甲氧基羰基，且n是0、1或2。
在该实施方案的一个特定的方面中，R5是式-(CH2)nNHR5a的基团，其中R5a是甲磺酰基，且n是0或1。
在根据本发明的第三个特定的实施方案中，R5是-CONR5bR5c，其中R5b是任选地被一个或多个氟取代的C1-4烷基或三唑基；R5c是氢或C1-4烷基；或R5b和R5c与氮一起形成环，其选自任选地被甲基或氟单取代或二取代的吡咯烷基、吗啉基或被三氟甲基取代的哌啶基。
在该实施方案的一个特定的方面中，R5是-CONR5bR5c，其中R5b是乙基、2-丙烷基、2,2,2-三氟乙基、4H-1,2,4-三唑-3-基；R5c是氢或2-丙烷基；或R5b和R5c与氮一起形成环，其选自吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、2,5-二甲基吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、吗啉基或4-(三氟甲基)-哌啶-1-基。
在该实施方案的另一个特定的方面中，R5是-CONR5bR5c，其中R5b是2-丙烷基、2,2,2-三氟乙基、4H-1,2,4-三唑-3-基；R5c是氢或2-丙烷基；或R5b和R5c与氮一起形成2,5-二甲基吡咯烷-1-基。
在根据本发明的第四个特定的实施方案中，R5是-SO2R5d，其中R5d是氨基、吡咯烷基，其被一个或多个氟取代；或R5d是C1-4烷基，其任选地被以下基团取代：甲氧基、吡啶基、甲基-1,2-噁唑基或四氢-2H-吡喃基；或R5d是氨基，其被以下基团取代：任选地被一个或多个氟、氰基或三唑基取代的C1-4烷基。
在该实施方案的特定的方面中，R5是-SO2R5d，其中R5d是氨基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、甲基、甲氧基甲基、乙基、2-丙烷基、吡啶-3-基甲基、(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、甲基氨基、(氰基甲基)氨基、乙基氨基、(2,2,2-三氟乙基)氨基、丙-2-基氨基或(4H-1,2,4-三唑-3-基)氨基。
在该实施方案的另一个特定的方面中，R5是-SO2R5d，其中R5d是甲基、甲氧基甲基、乙基、2-丙烷基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、甲基氨基、(氰基甲基)氨基、乙基氨基、(2,2,2-三氟乙基)氨基、丙-2-基氨基或(4H-1,2,4-三唑-3-基)氨基。
R5基团的选择的实例是氢、羟基、氨基、氰基、甲基亚磺酰基、(二甲基氨基)亚磺酰基、N,S-二甲基亚胺磺酰基、(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基、N-氰基-S-甲基亚胺磺酰基、羟基甲基、(甲基硫基)甲基、(甲磺酰基)甲基、[(甲氧基羰基)氧基]甲基、1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基、3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基、1-(甲磺酰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、(乙酰基氨基)甲基、(甲基-磺酰基)氨基、[(甲磺酰基)氨基]甲基、2-[(甲磺酰基)氨基]乙基、[(甲基-氨基甲酰基)氨基]甲基、[(甲氧基羰基)氨基]甲基、氨基甲酰基、甲基-氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、丙-2-基氨基甲酰基、二丙-2-基氨基甲酰基、4H-1,2,4-三唑-3-基氨基甲酰基、吡啶-2-基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基、(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基、吗啉-4-基羰基、[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基、氨磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基、甲磺酰基、(甲氧基甲基)磺酰基、乙基磺酰基、丙-2-基磺酰基、(吡啶-3-基甲基)磺酰基、[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磺酰基、(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基、甲基氨磺酰基、(氰基-甲基)氨磺酰基、乙基氨磺酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基、丙-2-基氨磺酰基、(4H-1,2,4-三唑-3-基)氨磺酰基、1,1-二氟-2-羟基乙基、2-氨基-1,1-二氟乙基、1-乙酰氨基-2,2-二氟乙基、1,1-二氟-2(吗啉-4-基)乙基、1,1-二氟-2-(甲基氨基)乙基、(氨基甲酰基)(二氟)甲基、(N-(1-甲基)环丙基))氨基羰基)(二氟)甲基、N-(1-甲基)氧杂环丁-3-基))氨基羰基)(二氟)甲基、1-羟基-丙基、吡啶-2-基、6-氨基-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-4-基、2-氨基-吡啶-3-基、1H-吡唑-4-基、3-氰基-1H-吡唑-4-基、3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、吗啉-3-酮、(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基、(4-氧化-1,4-λ4-氧硫杂环己烷-4-亚基)氨基、N-乙基-S-甲基-亚胺磺酰基或[(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基]甲基。
R5基团的选择的实例是氢、羟基、氨基、氰基、甲基亚磺酰基、(二甲基氨基)亚磺酰基、N,S-二甲基亚胺磺酰基、(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基、N-氰基-S-甲基亚胺磺酰基、羟基甲基、(甲基硫基)甲基、(甲磺酰基)甲基、[(甲氧基羰基)氧基]甲基、1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基、3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基、1-(甲磺酰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、(乙酰基氨基)甲基、(甲基-磺酰基)氨基、[(甲磺酰基)氨基]甲基、2-[(甲磺酰基)氨基]乙基、[(甲基-氨基甲酰基)氨基]甲基、[(甲氧基羰基)氨基]甲基、氨基甲酰基、甲基-氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、丙-2-基氨基甲酰基、二丙-2-基氨基甲酰基、4H-1,2,4-三唑-3-基氨基甲酰基、吡啶-2-基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基、(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基、吗啉-4-基羰基、[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基、氨磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基、甲磺酰基、(甲氧基甲基)磺酰基、乙基磺酰基、丙-2-基磺酰基、(吡啶-3-基甲基)磺酰基、[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磺酰基、(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基、甲基氨磺酰基、(氰基-甲基)氨磺酰基、乙基氨磺酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基、丙-2-基氨磺酰基或(4H-1,2,4-三唑-3-基)氨磺酰基。
在一个优选的实施方案中，R5基团可选自氢、羟基、氨基、N,S-二甲基亚胺磺酰基、(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基、羟基-甲基、(甲基硫基)甲基、(甲磺酰基)甲基、[(甲氧基羰基)氧基]甲基、1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基、3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基、(乙酰基氨基)甲基、(甲磺酰基)氨基、[(甲磺酰基)氨基]甲基、2-[(甲磺酰基)氨基]乙基、[(甲氧基羰基)氨基]-甲基、乙基氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、二丙-2-基氨基甲酰基、4H-1,2,4-三唑-3-基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基、(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)羰基、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基、吗啉-4-基-羰基、[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基、氨磺酰基、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基、甲磺酰基、(甲氧基甲基)磺酰基、乙基磺酰基、丙-2-基磺酰基、(吡啶-3-基甲基)磺酰基、[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磺酰基、(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基、甲基氨磺酰基、(氰基甲基)氨磺酰基、乙基氨磺酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基、丙-2-基氨磺酰基和(4H-1,2,4-三唑-3-基)氨磺酰基。
在一个特别优选的实施方案中，R5基团可选自氢、羟基、羟基甲基、(甲基硫基)甲基、1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基、3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基、(甲磺酰基)氨基、[(甲磺酰基)氨基]甲基、2-[(甲磺酰基)氨基]乙基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、二丙-2-基氨基甲酰基、4H-1,2,4-三唑-3-基氨基甲酰基、(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)羰基、[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基、甲基-磺酰基、(甲氧基甲基)磺酰基、乙基磺酰基、丙-2-基磺酰基、(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基、甲基氨磺酰基、(氰基甲基)氨磺酰基、乙基氨磺酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基、丙-2-基氨磺酰基和(4H-1,2,4-三唑-3-基)氨磺酰基。
典型地，R6是氢。
在第一个实施方案中，R7是氢。在第二个实施方案中，R7是(C1-6烷基磺酰基)氨基。
说明性地，R7是氢或(甲磺酰基)氨基。在一个优选的实施方案中，R7是氢。
在第一个实施方案中，X是CR9。在该实施方案的第一个方面中，R9是氢。在该实施方案的第二个方面，R9是卤素。在该实施方案的第三个方面中，R9是被羟基取代的C1-6烷基。在该实施方案的第四个方面中，R9是C1-6烷基亚磺酰基、例如甲基亚磺酰基。
在第二个实施方案中，X是N。
在一个具体的实施方案中，X是CR9或N，其中R9是氢、卤素或羟基甲基。
在另一个具体的实施方案中，X是CR9，其中R9是氢或氟、优选氢。
在一个特定的实施方案中，X是N。在另一个特定的实施方案中，X是CH。
在一个实施方案中，Z是CH。
在一个实施方案中，Y是CH2。
在第二个实施方案中，Y是NH。
在一个特定的实施方案中，1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基具有(S)构型。
在另一个特定的实施方案中，1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基具有(R)构型。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及根据式I的四氢异喹啉衍生物，
其中
R1是氢、卤素、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、羟基甲基或(甲磺酰基)氨基；
R2是氢、卤素、甲基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氰基、甲基氨基甲酰基、1H-吡唑-4-基或式-CH2R2a、-NHR2a或-CH2NHR2a的基团，其中R2a选自乙酰基或甲磺酰基；
或R1和R2连接在一起与相邻的芳族基团形成式(i)的二环:
其中R2b是氢或甲磺酰基。
R3是卤素、甲基或甲氧基。
R4是氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、甲磺酰基、(甲氧基羰基)氧基或(甲基氨基甲酰基)氧基。
R4’是氢、卤素、甲基；或R4和R4’一起形成氧代基团。
R5是氢、氰基、羟基、氨基、甲基亚磺酰基、(二甲基氨基)亚磺酰基、N-氰基-S-甲基亚胺磺酰基、N,S-二甲基亚胺磺酰基或(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基；或R5是C1-4烷基，其被以下基团单取代或多取代：卤素、羟基、(甲氧基羰基)氧基、甲基硫基或甲磺酰基；或R5是选自1,2-噁唑-4-基或4,5-二氢-1H-咪唑-2-基的杂环，且任选地被甲基或甲磺酰基取代；或R5是选自-(CH2)nNHR5a、-CONR5bR5c或-SO2R5d的基团，其中
R5a是乙酰基、甲基氨基甲酰基、甲磺酰基、甲氧基羰基或被取代的或未被取代的吡啶基。
n是0、1或2。
R5b是氢或C1-4烷基，其任选被以下基团取代：一个或多个氟、被取代的或未被取代的三唑基或被取代的或未被取代的吡啶基。
R5c是氢或C1-4烷基；
或R5b和R5c与氮一起形成环，其选自被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的吗啉基或被取代的或未被取代的哌啶基。
R5d是氨基、被取代的或未被取代的吡咯烷基；或R5d是任选地被甲氧基取代的C1-4烷基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的1,2-噁唑基或被取代的或未被取代的四氢-2H-吡喃基；或R5d是氨基，其被以下基团单取代或二取代：任选地被氟、氰基取代的C1-4烷基、或被取代的或未被取代的三唑基。
R6是氢。
R7是氢或(甲磺酰基)氨基。
X是CR9或N，其中R9是氢、卤素或羟基甲基。
Z是CH或N；和
Y是CH2或NH。
根据本发明的式(I)化合物的特定亚类由式I-A的四氢异喹啉衍生物表示，
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、R7、X和Z如上文对式I的化合物所定义。
在一个特定的方面中，本发明涉及如上文定义的式(I-A)表示的四氢异喹啉的亚类，排除2-(2-氟苯基)-1-[(1R)-1-甲基-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-1-乙酮。
式(I-A)的化合物的特定的亚组由式(I-A-A)的化合物或其可药用盐表示，
其中R2、R3和R5如上文所定义。
适合地，本发明涉及式(I-A-A)的化合物，其中
R2和R3独立地是卤素或氰基，且
R5是氢、氰基或羟基；或C1-6烷基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基磺酰基氨基；C1-6-烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)、杂环、C1-6烷基酰基氨基(C1-6烷基)；C1-6烷基脲基(C1-6烷基)、C1-6烷基氨基甲酸(C1-6烷基)酯、酰氨基、C1-6烷氧基羰基氧基(C1-6烷基)、氨基；N-氰基-S-(C1-6-烷基)亚胺磺酰基、N,S-(二-C1-6-烷基)亚胺磺酰基、氨基亚磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基；氨基磺酰基、(二-C1-6-烷基)(氧化)-λ6-硫-氨基；氨基(C1-6烷基)或酰氨基(C1-6烷基)，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
在一个实施方案中，R2表示卤素。在该实施方案的一个特定的方面中，R2表示氯。在另一个实施方案中，R2表示氰基。
在一个实施方案中，R3表示卤素。在该实施方案的一个特定的方面中，R3表示氯。在另一个实施方案中，R3表示氰基。
在第一个实施方案中，R5是氢。在第二个实施方案中，R5是氰基。在第三个实施方案中，R5是羟基。
在第四个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选地被取代的甲基。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的乙基。在该实施方案的第三个方面中，R5是任选地被取代的异丙基。在该实施方案的第四个方面中，R5是任选地被取代的丙基。
在第五个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6-烷基磺酰基。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选地被取代的甲磺酰基。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的乙基磺酰基。在该实施方案的第三个方面中，R5是任选地被取代的异丙基磺酰基。
在第六个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6-烷基磺酰基氨基。在该实施方案的一个方面中，R5是任选地被取代的甲磺酰基氨基。
在第七个实施方案中，R5是C1-6-烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选地被取代的甲磺酰基氨基甲基。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的甲磺酰基氨基乙基。
在第八个实施方案中，R5是任选地被取代的杂环。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选地被取代的噁唑基。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的吡啶基。在该实施方案的第三个方面中，R5是任选地被取代的吡唑基。在该实施方案的第三个方面中，R5是任选地被取代的三唑基。在该实施方案的第四个方面中，R5是任选地被取代的吗啉基。在该实施方案的第五个方面中，R5是任选地被取代的4,5-二氢咪唑基。
在第九个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6烷基酰基氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选的被取代的(甲基羰基氨基)甲基。在第二个方面中，R5是任选的被取代的(甲基羰基氨基)乙基。
在第十个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6烷基脲基(C1-6烷基)。在该实施方案的一个方面中，R5是任选的被取代的(甲基脲基)甲基。
在第十一个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6烷基氨基甲酸(C1-6烷基)酯。在该实施方案的一个方面中，R5是任选的被取代的(甲基氨基甲酸酯基团)甲基。
在第十二个实施方案中，R5是任选地被取代的酰氨基。在该实施方案的第一个方面中，R5是氨基甲酰基。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的C1-6烷基酰氨基。在该实施方案的第三个方面中，R5是任选地被取代的C3-8杂环烷基酰氨基。在该实施方案的第四个方面中，R5是任选地被取代的杂环基酰氨基。
在第十三个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6烷氧基羰基氧基(C1-6烷基)。在一个方面中，R5是任选的被取代的(甲氧基羰基氧基)甲基。
在第十四个实施方案中，R5是任选地被取代的氨基。在该实施方案的一个方面中，R5是氨基。
在第十五个实施方案中，R5是任选地被取代的N-氰基-S-(C1-6-烷基)亚胺磺酰基。在该实施方案的一个方面中，R5是任选地被取代的N-氰基-S-(甲基)亚胺磺酰基。
在第十六个实施方案中，R5是任选地被取代的N,S-(二-C1-6-烷基)亚胺磺酰基。在第一个方面中，R5是任选地被取代的N-甲基-S-甲基-亚胺磺酰基。在第二个方面中，R5是任选地被取代的N-乙基-S-甲基-亚胺磺酰基。
在第十七个实施方案中，R5是任选地被取代的氨基亚磺酰基。在一个方面中，R5是任选地被取代的C1-6-烷基氨基亚磺酰基。
在第十八个实施方案中，R5是任选地被取代的C1-6-烷基亚磺酰基。在该实施方案的一个方面中，R5是任选地被取代的甲基亚磺酰基。
在第十九个实施方案中，R5是任选地被取代的氨基磺酰基。在该实施方案的第一个方面中，R5是氨磺酰基。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的C1-6烷基氨基磺酰基。在该实施方案的第三个方面中，R5是任选地被取代的杂环基氨基磺酰基。在该实施方案的第四个方面中，R5是任选地被取代的C3-8杂环烷基氨基磺酰基。
在第二十个实施方案中，R5是任选的被取代的(二-C1-6-烷基)(氧化)-λ6-硫-氨基。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选的被取代的(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选的被取代的(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基。在该实施方案的第三个方面中，R5是任选的被取代的(4-氧化-1,4-λ4-氧硫杂环己烷-4-亚基)氨基。
在第二十一个实施方案中，R5是任选地被取代的氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选地被取代的C3-8杂环烷基氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的C1-6烷基氨基(C1-6烷基)。
在第二十二个实施方案中，R5是任选地被取代的酰氨基(C1-6烷基)。在该实施方案的第一个方面中，R5是任选地被取代的氨基甲酰基(C1-6烷基)。在该实施方案的第二个方面中，R5是任选地被取代的C3-8环烷基酰氨基(C1-6烷基)。在第三个方面中，R5是任选地被取代的C3-8杂环烷基酰氨基(C1-6烷基)。
在一个特定的实施方案中，R5是氢、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基氨基亚磺酰基、任选地被C1-6烷氧基或杂环取代的C1-6烷基磺酰基、N-氰基-S-(C1-6-烷基)亚胺磺酰基、N,S-(二-C1-6-烷基)亚胺磺酰基、(二-C1-6-烷基)(氧化)-λ6-硫-氨基、(C1-6-烷基磺酰基)氨基；或R5是C1-6烷基，其被以下基团单取代或多取代：羟基、卤素、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6-烷基磺酰基)氨基、(C1-6-烷基酰基)氨基、C1-6烷基脲基、C1-6烷基氨基甲酸酯基团、C1-6烷氧基羰基氧基；或R5是任选地被C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基单取代或多取代的杂环；或R5是酰氨基，其选自C1-6烷基酰氨基，其任选地被以下基团单取代或多取代：卤素、被取代的或未被取代的杂环基酰氨基、C3-8杂环烷基酰氨基，其任选地被以下基团单取代或多取代：C1-6烷基、卤素或羟基；或R5是氨基磺酰基，其选自任选地被一个或多个卤素或氰基取代的C1-6烷基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基或任选地被一个或多个卤素取代的C3-8杂环烷基氨基磺酰基。
在另一个特定的实施方案中，R5是氢、氰基、羟基、氨基、甲基亚磺酰基、(二甲基氨基)亚磺酰基、N-氰基-S-甲基亚胺磺酰基、N,S-二甲基亚胺磺酰基或(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基；或R5是C1-4烷基，其被以下基团单取代或多取代：卤素、羟基、(甲氧基羰基)氧基、甲基硫基或甲磺酰基；或R5是杂环，其选自1,2-噁唑-4-基或4,5-二氢-1H-咪唑-2-基，且任选地被甲基或甲磺酰基取代；或R5是选自-(CH2)nNHR5a、-CONR5bR5c或-SO2R5d的基团，其中R5a是乙酰基、甲基氨基甲酰基、甲磺酰基、甲氧基羰基或被取代的或未被取代的吡啶基；n是0、1或2；R5b是氢或C1-4烷基，其任选被以下基团取代：一个或多个氟、被取代的或未被取代的三唑基或被取代的或未被取代的吡啶基。
说明性地，R5是C1-6烷基氨基磺酰基，其任选地被三氟甲基取代；任选地被羟基、卤素、氨基甲酰基或三氟甲基取代的C1-6烷基；任选地被三氟甲基或甲基取代的吡唑基；或(二-C1-6-烷基)(氧化)-λ6-硫-氨基。
在一个特定的方面，本发明涉及如上文定义的式(I-A-A)表示的四氢异喹啉的亚组，排除2-(2-氟苯基)-1-[(1R)-1-甲基-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-1-乙酮。
根据本发明的式(I)的化合物的另一个特定的亚组由式(I-B)的四氢异喹啉衍生物表示，
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、R7、X和Z如上文对式I的化合物所定义。
在一个特定的方面，本发明涉及如上文定义的式(I-B)的四氢异喹啉的亚组，排除
3,4-二氢-1-甲基-N-(2-甲基苯基)-2(1H)-异喹啉甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺；
N-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺；
N-(2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺；
N-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺；和
N-(2-氟苯基)-3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉甲酰胺。
根据本发明的特定的新化合物包括在所附实施例中描述了其制备的各化合物及其可药用盐和溶剂合物及其共晶体。
因此，在一个特定的方面，本发明涉及式(I)的化合物，它们选自下组:
2-(2,6-二氯苯基)-1-(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1R)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
N-{(1R)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺酰胺；
N-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺酰胺；
2,4-二氯-3-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-(2,6-二氯苯基)-1-(4,4-二氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[4,4-二氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-(1,4,4-三甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
2-(3-溴-2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
N-{(1S)-2-[(2-氯-6-甲基苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺酰胺；
N-{(1S)-2-[(2-氯-6-氰基苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺酰胺；
2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2-溴-6-甲氧基苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3-氯-5-甲基吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-2-{2-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-2-{2-[(1S,4S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1-[(1S,4S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
5-氯-4-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}吡啶-3-甲腈；
N-({2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)甲磺酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈；
N-{2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}甲磺酰胺；
N-({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)甲磺酰胺；
N-({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)乙酰胺；
1-({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)-3-甲基脲；
({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)氨基甲酸甲酯；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,N,1-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N-乙基-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(吗啉-4-基羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N,N-二(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
2-[2-氯-6-(羟基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-N-甲基-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺；
2-[2,6-二氯-4-(羟基甲基)苯基]-1-(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
甲基碳酸{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基酯；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
N-(2,4-二氯-3-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯基)甲磺酰胺；
2-[2,6-二氯-3-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄基)甲磺酰胺；
N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄基)乙酰胺；
2-[2,6-二氯-3-(甲磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[2,6-二氯-3-(甲基亚磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯基)甲磺酰胺；
N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酰胺；
1-[(1S)-5-氨基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1-羟基乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
N-(2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}乙基)甲磺酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[1-(甲磺酰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[2-氯-6-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮三氟乙酸盐；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮；
2-{2,6-二氯-4-[甲基亚磺酰基]苯基}-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
[2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N-氰基-S-甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N,S-二甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,N,1-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-亚磺酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(S)-甲基亚磺酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[甲基亚磺酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[2-氯-6-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[2-氯-6-(甲基亚磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[2-氯-6-(甲磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[5-氯-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮三氟乙酸盐；
3,5-二氯-4-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}吡啶-2(1H)-酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(丙-2-基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(乙基磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-甲氧基-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-{2-氯-6-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(甲磺酰基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4S)-4-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4R)-4-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
甲基氨基甲酸(1S,4S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基酯；
甲基碳酸(1S,4S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基酯；
甲基碳酸(1S,4R)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基酯；
2-[2,6-二氯-3-(羟基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N-乙基-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-N-(氰基甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磺酰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(甲氧基甲基)磺酰基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1R)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-5-[(甲磺酰基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S,4S)-N-(2,6-二氯苯基)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S,4R)-N-(2,6-二氯苯基)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2-溴-6-氟苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2-溴苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2-溴-6-甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[2,2,2-三氟-1-羟基乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(5-氯-1H-吲哚-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-{2-[(1S)-5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}-3-氯苄腈三氟乙酸盐；
3-氯-2-{2-[(1S)-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
3-氯-2-{2-[(1S)-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
1-[(1S)-5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
1-[(1S)-5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-{[二甲基(氧化)-λ6-硫]氨基}-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(4-氧化-1,4-λ4-氧硫杂环己烷-4-亚基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-2-{2-[(1S)-5-{[二甲基(氧化)-λ6-硫]氨基}-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N-乙基-S-甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-({[二甲基(氧化)-λ6-硫]氨基}甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
1-[(1S)-5-(2-氨基-1,1-二氟乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮；
N-(2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟乙基)乙酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1,1-二氟-2-(吗啉-4-基)乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1,1-二氟-2-(甲基氨基)乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟乙酰胺；
2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺；
2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟-N-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(3-羟基丙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
6-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]吗啉-3-酮；
4-{(1S)-2-[(2-氯-6-氰基苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-1H-吡唑-3-甲腈；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-{2-[(1S)-5-(2-氨基吡啶-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}-3-氯苄腈三氟乙酸盐；和
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈。
本发明的化合物可用于单一疗法或组合治疗。
如本文所用，术语“组合治疗”是指以顺序或同时的方式将式I的化合物与至少一种另外的药物或药剂(例如抗帕金森症或抗精神分裂症药物)一起施用。
本发明包括使用式I的化合物与一种或多种另外的药物活性剂的组合。如果施用活性剂的组合，则它们可以以分开的剂型或组合在单一剂型中依次或同时施用。
根据待治疗的疾病、障碍或病症，可以选择多种药物活性剂与式I的化合物结合使用。
可与本发明组合物组合使用的药物活性剂包括但不限于：
左旋多巴(或其甲基或乙酯)，单独或与DOPA脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴)组合；
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如美金刚或金刚烷胺
单胺氧化酶(MAO)抑制剂、如司来吉兰或雷沙吉兰
儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂如恩他卡朋 或托卡朋
多巴胺受体激动剂如罗匹尼罗 普拉克索 罗替戈汀吡贝地尔 阿扑吗啡
腺苷2A拮抗剂，例如istradefylline
抗胆碱能药如苯扎托品和
乙酰胆碱酯酶抑制剂如盐酸多奈哌齐利凡斯的明
其他治疗剂或类别的实例包括但不限于：抗精神病药(抗精神分裂症)、如帕潘立酮、双岐杆菌(bifeprunox)、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、奥氮平和安帕潘；抗抑郁药、如去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、叔胺或仲胺三环(阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、丙咪嗪)；抗焦虑药如苯二氮卓类(阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮)；
兴奋剂如哌甲酯、右旋苯丙胺、莫达非尼、阿托西汀、可乐定；和镇静催眠药如唑吡旦、艾司佐匹克隆、雷美替胺。
根据本发明的“可药用盐”包括式I的化合物能够形成的治疗活性的、无毒的酸或盐形式。
以其游离形式作为碱存在的式I的化合物的酸加成盐形式可以通过用合适的酸处理游离碱来获得，所述合适的酸为诸如无机酸、例如氢卤酸、诸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸、例如乙酸、三氟乙酸、草酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
本发明还涉及式I的化合物的所有立体异构体形式、例如对映形式和非对映异构体形式或其混合物(包括立体异构体的所有可能的混合物)。
就本发明而言，除非具体地提及特定异构体形式，否则提及化合物旨在包括以其各自可能的异构体形式及其混合物存在的化合物。此外，包含式I的化合物的任何氘化的变体，其中氘化可以意指在任何位置。
根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在。尽管在上文结构式中没有明确指出，但是这些形式意图包括在本发明的范围内。
一些式I的化合物也可以以互变异构形式存在。这些形式虽然在上文结构式中未示出，但是意图包括在本发明的范围内。互变异构体的实例包括酮互变异构体或酰胺互变异构体。除非另有说明或另外显示，式(I)和下文描述的结构式旨在表示所有单独的互变异构体及其所有可能的混合物。
本发明还在其范围内包括式I的化合物及其各种亚范围和亚组的前药形式。
根据本发明的化合物有益于各种人类疾病的治疗和/或预防。这些包括精神分裂症中的认知和负面症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知障碍、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和相关运动障碍、亨利顿病；路易体痴呆、阿尔茨海默病、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍或冷漠。
任何上述治疗适应症或障碍中的活性当然可以通过以相关领域的技术人员已知的方式进行合适的临床试验(用于特定适应症和/或以一般临床试验的设计)来测定。
为了治疗疾病，式I的化合物或它们的可药用盐可以以有效的日剂量使用并以药物组合物的形式施用。
因此，本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的式I的化合物或其可药用盐与组合的可药用稀释剂或载体。
为了制备根据本发明的药物组合物，根据本领域技术人员已知的常规药物复合技术，将一种或多种式I的化合物或其可药用盐与药物稀释剂或载体紧密混合。
合适的稀释剂和载体可以根据所需的施用途径采用多种形式，例如口服、直肠、肠胃外或鼻内。
包含本发明的化合物的药物组合物可以例如通过口服、肠胃外即静脉内、肌肉内或皮下、鞘内、吸入或鼻内施用。
适于口服施用的药物组合物可以是固体或液体，例如可以是片剂、丸剂、糖衣丸、明胶胶囊、溶液剂、糖浆、口香糖等的形式。
为此，活性成分可以与惰性稀释剂或无毒的可药用载体如淀粉或乳糖混合。任选地，这些药物组合物还可以含有粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶、崩解剂如藻酸、润滑剂如硬脂酸镁、助流剂如胶体二氧化硅、甜味剂如蔗糖或糖精、或着色剂或调味剂如薄荷或水杨酸甲酯。
本发明还考虑了可以以受控方式释放活性物质的组合物。可以用于肠胃外施用的药物组合物是常规形式，例如通常包含在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料小瓶或输注容器中的水性或油性溶液或混悬液。
除了活性成分之外、这些溶液或悬浮液还可任选地含有无菌稀释剂如注射用水、生理盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂、抗菌剂如苄醇、抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠、螯合剂如乙二胺四乙酸、缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐、以及调节渗透压的试剂如氯化钠或右旋糖。
这些药物形式使用药剂师常规使用的方法制备。
药物组合物中的活性成分的量可以在宽范围的浓度范围内、并且取决于多种因素、诸如患者的性别、年龄、体重和医学状况以及施用方法。因此、用于口服施用的组合物中的式I化合物的量相对于组合物的总重量为至少0.5重量％、且可高至80重量％。
根据本发明，还发现式I的化合物或其可药用盐可以单独施用或与其它药物活性成分组合施用。可引证与本发明化合物组合使用的此类其它化合物的非限制性实例是抗病毒药、解痉药(例如巴氯芬)、止吐药、抗躁狂安定药剂、镇痛药(例如阿斯匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚)、麻药性滇痛剂、局部麻醉剂、阿片类止痛剂、锂盐、抗抑郁药(例如米安色林、氟西汀、曲唑酮)、三环抗抑郁药(如丙米嗪、地昔帕明)、抗惊厥药(例如丙戊酸、卡马西平、苯妥英)、抗精神病药(例如利培酮、氟哌啶醇)、精神安定药、苯并二氮杂卓类(例如地西泮、氯硝西泮)、吩噻嗪(例如氯丙嗪)、钙通道阻滞剂、安非他明、可乐定、利多卡因、美西律、辣椒素、咖啡因、喹硫平、5-羟色胺拮抗剂、β受体阻滞剂、抗心律失常药、曲坦类、麦角衍生物和金刚烷胺。
在用于肠胃外施用的组合物中，存在的式I的化合物的量相对于组合物的总重量为至少0.5重量％，可以高达33重量％。对于优选的肠胃外组合物，剂量单位在0.5mg至3000mg的式I的化合物的范围内。
日剂量可以落在宽范围的式I的化合物的剂量单位范围内，且通常在0.5至3000mg的范围内。然而，应当理解，具体剂量可以根据个体要求修改以适应特定情况，由医师酌情决定。
本发明的式I的化合物可以按照合成有机化学领域技术人员所理解的常规方法制备。
根据一个实施方案，一些通式I-A的化合物(其中Y是CH2的式I的化合物)可以根据下式通过式II的酸与式III的胺(或相应的盐)的反应来制备：
该反应可以在常规偶联剂如苯并三唑基衍生物(BOP等)或脲阳离子衍生物(等)或本领域技术人员已知的其它试剂存在下、在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下、在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中、在20至60℃进行。
或者，一些式I-A化合物(其中Y是CH2、且其中X是氮的式I的化合物)可以根据下式从其中R8是烷基的相应的烷基酯II’与式III的胺(或相应的盐)起始、在三烷基铝衍生物的存在下制备：
该反应可以在诸如二氯甲烷的溶剂中在室温下进行。
化合物II’可以类似于由合成有机化学领域的技术人员所理解的常规方法来制备。
根据另一个实施方案，一些通式I-B(其中Y是NH的式I的化合物)的化合物可以根据下式通过式IV的异氰酸酯与式III的胺(或相应的盐)的反应来制备：
该反应可以在碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下、在溶剂如二氯甲烷和四氢呋喃中、在20℃至60℃进行。
或者，一些式I-B的化合物可以根据下式通过式V的苯胺与式III的胺(或相应的盐)的反应制备：
该反应可以使用三光气在碱诸如三乙胺存在下、在极性溶剂如四氢呋喃中在60℃下进行。
式V的苯胺是可商购的或可根据本领域技术人员已知的任何方法制备。
或者，一些具有通式I的化合物可以通过使用文献中描述的或者本领域技术人员已知的方法在已经制备的通式I(I-A，I-B)的化合物的类似物上通过官能团转化来制备。
特别地，其中R5是–(CH2)n-NHR5a、n＝1、且R5a是甲磺酰基、乙酰基、甲基氨基甲酰基或甲氧基羰基的化合物I可以根据本领域技术人员已知的任何方法从其中R5为–(CH2)-NH2的化合物VI起始来制备。其中R5为–(CH2)-NH2)的化合物VI可以根据本领域技术人员已知的任何方法从其中R5为卤素原子、优选为溴或碘的中间体VII起始来制备。
或者，其中R5是被羟基或(甲氧基羰基)氧基取代的C1-4烷基的式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的方法从其中R5为烷氧基羰基的中间体VIII起始来制备。中间体VIII可以从其中R5是卤素原子、优选溴或碘的中间体VII起始来制备。
或者，其中R5是–CONR5bR5c的式I的化合物可以通过从其中R5是羧酸的中间体IX开始偶联来制备。中间体IX可以根据本领域技术人员已知的方法从其中R5为烷氧基羰基的中间体VIII起始来制备。
或者，其中R5是被甲硫基或甲基磺酰基取代的C1-4烷基的式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的方法从其中R5是被羟基取代的C1-4烷基的式I的化合物起始来制备。
或者，其中R5是–S(O)nR5d、n＝1或2、且R5d是C1-4烷基的式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的任何方法通过氧化具有与上文相同的定义的其中R5是SR5d、R5d的中间体X来制备。其中R5是SR5d的中间体X可以从其中R5是卤素原子、优选溴或碘的中间体VII起始来制备。
或者，式I的化合物(其中R5是–SO2R5d，且R5d是氨基、被取代的或未被取代的吡咯烷基；或R5d是C1-4烷基，其被以下基团取代：被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的1,2-噁唑基或被取代的或未被取代的四氢-2H-吡喃基；或R5d是氨基，其被以下基团单取代或二取代：任选地被氟、氰基取代的C1-4烷基、或被取代的或未被取代的三唑基)可以通过其中R5是亚磺酸钠盐的中间体XI与伯胺或仲胺在N-溴代琥珀酰亚胺存在下反应来制备；或在极性溶剂如二甲基亚砜中与烷基溴反应来制备。其中R5是亚磺酸钠盐的中间体XI可以通过在偏亚硫酸氢钠、四丁基溴化铵、钯盐、优选乙酸钯(II)、1,10-菲咯啉和三苯基膦存在下、在极性溶剂如四氢呋喃中从其中R5是卤素原子、优选溴或碘的中间体VII偶联来制备。
或者，其中R5是取代或未取代的杂环如1,2-噁唑-4-基的式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的方法、在相应的硼酸或酯，钯盐如四(三苯基膦)钯(0)和碱如碳酸钾的存在下、通过其中R5是卤素原子、优选溴或碘的中间体VII的Suzuki型偶联来制备。
或者，其中R5为氨基的式I的化合物可以通过在铜盐如碘化铜的存在下、在碱如磷酸钾的存在下、在极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中将其中R5为卤素原子、优选溴的中间体VII与叠氮化钠偶联来制备；或通过本领域技术人员已知的任何方法来制备。
或者，其中R5或R7是–(CH2)n-NHR5a、n＝0、且R5a是甲基磺酰基的化合物I可以根据本领域技术人员已知的任何方法从其中R5或R7是氨基的化合物I起始来制备。或者，此类化合物可以从其中R5是卤素原子、优选碘或溴的中间体VII起始来制备。或者，其中R5是–(CH2)n-NHR5a、n＝2、且R5a是甲磺酰的化合物I可以根据本领域技术人员已知的任何方法从其中R5为CH2-X的中间体XII来制备，其中X为卤素、优选溴。中间体XII可以从其中R5是被羟基取代的C1-4烷基的式I的化合物起始来制备。
或者，其中R5是被取代的或未取代的杂环如4,5-二氢-1H-咪唑-2-基的式I的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法通过其中R5是醛的中间体XIII的转化来制备。中间体XIII可以通过氧化其中R5是被羟基取代的甲基的式I的化合物来制备。
或者，其中R5是被1-羟基乙基或2,2,2-三氟-1-羟乙基取代的C1-4烷基的式I的化合物和中间体III(部分B.12)可以使用烷基金属试剂或(三氟甲基)三甲基硅烷、在氟化铯的存在下、在碱例如碳酸钾的存在下、在极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中、在如75℃的高温下、从其中R5是醛的中间体XIII起始来制备；或通过本领域技术人员已知的任何方法来制备。
或者，其中R5是(二甲基氨基)亚磺酰基的式I的化合物可以通过中间体XIV与甲基化试剂如碘甲烷、在溶剂如乙腈中、在室温下反应来制备。其中R5是N,S-二甲基亚胺磺酰基的式I的化合物可以根据下式通过相同的中间体XIV与甲醛和甲酸在如70℃的高温反应来制备：
中间体XIV可以根据下式通过其中R5为(甲基)氧化-λ6-硫氨腈的式I的化合物的脱氰来制备：
该反应可以在的硫酸水溶液的存在下在100℃进行。
或者，其中R5是(甲基)氧化-λ6-硫氨腈的式I的化合物可以根据下式通过氧化其中R5是甲基硫氨腈的中间体XV来制备：
该反应可以在氧化剂诸如m-CPBA的存在下、在碱例如碳酸钾存在下、在极性溶剂如乙醇中、在室温进行。
中间体XV可以根据下式通过其中R5是SR5d(R5d是甲基)的中间体X进行反应来制备：
该反应可以在N-溴代琥珀酰亚胺和碱如叔丁醇钾的存在下、在极性溶剂如甲醇中、在室温使用氨腈进行。
或者，可以通过在钯盐如乙酸钯(II)、膦如双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)和碱如碳酸铯存在下，将其中R5是卤素、优选溴或碘的中间体VII与磺酰亚胺的偶联来制备其中R5为杂环如(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基的式I的化合物。
或者，其中R5为-(CH2)n-R5e、n＝1、R5e是(二烷基氧化硫)胺的式I的化合物可根据本领域技术人员已知的任何方法由其中R5为CH2-X的中间体XII来制备，其中X为卤素、优选溴或碘。
或者，其中R5是1,1-二氟-2-羟乙基的式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的方法通过还原其中R5为烷基-2,2-二氟乙酸酯的中间体XXVIII来制备。中间体XXVIII可以通过在铜的存在下将中间体VII(其中R5是卤素、优选碘)与溴二氟乙酸烷基酯偶联来制备。或者，其中R5为1,2,3-三唑-4-基的式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的方法通过其中R5为炔烃的中间体XXIX与叠氮化钠的缩合反应来制备。中间体XXIX可通过在铜盐如碘化亚铜、钯盐如四(三苯基膦)钯(0)和碱诸如三乙胺的存在下将中间体VII(其中R5是卤素、优选溴或碘)与炔进行偶联来制备。
或者，其中R2或R9是羟甲基的式I的化合物可以通过根据本领域技术人员已知的任何方法还原其中R2或R9是烷氧基羰基的中间体XVI来制备。
中间体XVI可以根据本领域技术人员已知的任何方法从其中R2或R9是卤素、优选碘的中间体XVII起始来制备。
或者，其中R2是烷基氨基甲酰基的式I的化合物可以通过根据本领域技术人员已知的任何方法将其中R2是羧酸的中间体XVIII与胺偶联来制备。中间体XVIII可以通过中间体XVI的水解制备。
或者，其中R2或R9为式-CH2NHR2a或-CH2NHR9’的基团(其中R2a选自乙酰基或甲磺酰基，R9’选自乙酰基、甲氧基羰基或甲基磺酰基)的式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的任何方法从其中R2或R9为氰基的式I的化合物起始来制备。
其中R2或R9为氰基的式I的化合物可以通过中间体XVII与氰化锌的钯偶联或根据本领域技术人员已知的任何方法制备。
或者，其中R2是-NHR2a的其中R2a具有与上述相同定义的式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的任何方法从其中R2是氨基的中间体XIX起始来制备。中间体XIX可以通过根据本领域技术人员已知的任何方法还原其中R2为硝基的中间体XX来制备。
或者，其中R1、R2或R9是甲基磺酰基或甲基亚磺酰基的式I的化合物可以通过根据本领域技术人员已知的任何方法氧化其中R1、R2或R9是甲硫基的式I的化合物来制备。其中R1、R2或R9是甲基硫基的式Ⅰ化合物可以通过中间体XVII与甲硫醇钠的钯偶联或根据本领域技术人员已知的任何方法制备。或者，其中R1、R2或R9是甲基硫基的式I的化合物可以从中间体XVII起始通过金属卤素交换并随后用二甲基二硫化物取代来制备。
或者，其中R1是(甲磺酰基)氨基的式I的化合物可以通过将中间体XVII(其中R1是卤素、优选溴或碘)与甲磺酰胺在铜盐如碘化亚铜的存在下、在碱如磷酸钾的存在下、在极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中进行偶联来制备。
或者，其中R2是杂环如1H-吡唑-4-基的式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的方法、在相应的硼酸和钯盐如四(三苯基膦)钯(0)的存在下、通过其中R2是卤素原子、优选溴或碘的中间体XVII的Suzuki型偶联来制备。
或者，其中R2为式-CH2R2a的基团、且R2a选自乙酰基或甲基磺酰基的式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的任何方法从其中R2为羟甲基的式I的化合物起始来制备。
或者，其中R1和R2与相邻芳族基团连接形成二环、且其中R2b是烷基磺酰基的式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的方法通过其中R2b是氢的式I的化合物与烷基磺酰氯反应来制备。
或者，其中R4和R4’一起形成羰基的式I的化合物可以通过使用氧化剂如戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)氧化其中R4为羟基的式I的化合物来制备或根据本领域技术人员已知的任何其它方法制备。
或者，其中R4是甲氧基的式I的化合物可以通过用碱如氢化钠和烷基化试剂如甲基碘将其中R4为羟基的式I的化合物甲基化来制备，或根据本领域技术人员已知的任何其它方法制备。
或者，其中R4是(甲氧基羰基)氧基或(甲基氨基甲酰基)氧基的式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的任何方法通过用碱如二异丙胺和烷化剂将其中R4为羟基的式I的化合物烷基化来制备。
或者，其中R4是甲磺酰基的式I的化合物可以通过根据本领域技术人员已知的任何方法氧化其中R4是甲基硫基的中间体XXI来制备。中间体XXI可以通过根据本领域技术人员已知的任何方法置换其中R4是羟基的式I的化合物来制备。
式II的酸可以使用文献中所述的或本领域技术人员已知的方法通过官能团转化来制备。特别地，它们可以通过相应的式XXII的氰化物或式XXIII的烷基酯的水解来制备。氰化物或烷基酯可以根据文献中描述的或本领域技术人员已知的经典方法制备。
式III的胺可以是市售的，或者可以根据本领域技术人员已知的方法通过经典的官能团转化来制备。
一些其中R4或R4’是羟基的式Ⅲ的胺可以按照下式通过N-保护的式XXIV或XXV的中间体(其中P是保护基团、如对甲苯磺酰基)的脱保护来制备：
该反应可以使用典型的脱保护剂如液氨中的钠、在极性溶剂如四氢呋喃中进行。式XXIV或XXV的中间体可以根据下式通过其中R4和R4’一起形成酮基的式XXVI的中间体的对映选择性还原来制备：
该反应可以使用手性还原剂如噁唑硼烷硼烷衍生物、在极性溶剂如四氢呋喃中进行。式XXVI的中间体可以通过中间体XXVII的环化来制备，例如使用Friedel-Crafts型反应或本领域技术人员已知的任何方法。中间体XXVII可以根据本领域技术人员已知的任何方法通过官能团转化来制备。
实施例
以下实施例说明如何合成式(I)所涵盖的化合物。它们仅用于说明目的，不旨在、也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将理解，可以在不超出本发明的精神或范围的情况下对以下实施例进行常规改变和修饰。
涉及空气或湿气敏感试剂的所有反应均在氮气或氩气氛下、使用干燥的溶剂和玻璃器皿进行。需要微波辐照的实验在更新了2.0版本的操作软件的Biotage InitiatorSixty微波炉上进行。尽可能快地进行实验以达到所需的温度(最大辐照功率：400W，无外部冷却)。通常未经进一步纯化地使用商业溶剂和试剂，适合时包括无水溶剂(通常来自Aldrich Chemical Company的Sure-SealTM产品或来自ACROS Organics的AcroSealTM)。一般在反应之后进行薄层色谱、HPLC或质谱分析。
使用安装有Waters XBridge MS C18,5pm，150X4.6mm柱的Agilent 1100 seriesHPLC系统进行HPLC分析。梯度在6分钟从100％溶剂A(水/ACN/甲酸铵溶液85/5/10(v/v/v))至100％溶剂B(水/ACN/甲酸铵溶液5/85/10(v/v/v)，保持在100％B达5分钟，流速设定为8mL/min，6分钟，然后以3mL/min升高2分钟，保持3mL/min，3分钟。在API源前使用1/25分离，色谱法在45℃进行，通过将甲酸铵(630mg)溶解在水(1L)中并加入30％(500μL)的氢氧化铵来制备甲酸铵溶液(pH～8.5)。
LC-MS模式下的质谱测量如下进行：
-对于酸性洗脱，使用以下方法进行分析：
1.方法A＝将QDA Waters简单四极杆质谱仪用于LC-MS分析。该质谱仪配备ESI源和具有二极管阵列检测器(210至400nm)的UPLC Acquity Hclass。采集数据：完全MS扫描，从m/z 50至1000，阳性模式，酸性洗脱。反相分离在45℃在用于酸性洗脱的Waters AcquityUPLC HSS T3 1.8μm(2.1x50mm)柱上进行。用水(溶剂A)、ACN(溶剂B)、水/ACN/甲酸0.5％(溶剂C)进行梯度洗脱。HPLC流速：0.6ml/min至0.7mL/min，进样体积：1μL。全流量MS。
2.方法B＝将SQD Waters单四极杆质谱仪用于LC-MS分析。该质谱仪配有ESI源和具有二极管阵列检测器(210至400nm)的UPLC Waters。
MS参数：ESI毛细管电压3.0kV。锥形和提取器电压分别为25V和2V。源块温度130℃。去溶剂化温度370℃。锥形流120L/h(氮气)，去溶剂气流量800L/h。倍增电压470V。采集数据：全MS扫描，从m/z 50至750，正/负模式。
LC参数：在Acquity UPLC HSS T3 C18柱(1.7μm，2.1x100mm)上在45℃进行反相分离。使用在ACN/水5/95中的甲酸0.5mL/L(pH～3)(溶剂A1)、甲酸0.375mL/L ACN(溶剂B1)进行梯度洗脱。HPLC流速：0.4mL/min至0.5mL/min，进样体积：0.4μL。全流量MS。
-对于碱性洗脱，使用以下方法进行分析：
3.方法C＝QM Waters三重四极杆质谱仪用于LC-MS分析。该质谱仪配有ESI源和具有二极管阵列检测器(210至400nm)的HPLC Waters 2795四元泵。
MS参数：ESI毛细管电压2.8kV，锥形和提取电压分别为30V和2V，源块温度120℃，去溶剂化温度320℃，锥形流120L/h(氮)，去溶剂气流量550L/h。倍增电压600V。数据采集：全MS扫描，m/z50至750，阳离子模式，酸性洗脱，并且在正和负模式下都进行碱性洗脱。
LC参数：在45℃、在用于碱性洗脱的Waters XBridge MS C18柱(3.5μm，100x4.6mm)上进行反相分离。用水(溶剂A)、CAN(溶剂B)、在水中的甲酸铵630mg/L+500μL/LNH4OH 30％(溶剂D)(pH～8.5)进行梯度洗脱。HPLC流速：8ml/min至3mL/min，进样体积：5μL。分流比设定为+/-150μL至MS。
一些反应混合物可以使用相分离筒(来自Biotage)、酸性柱或捕获和释放SPE(固相萃取)筒来处理。粗物质可以通过正相色谱、(酸性或碱性)反相色谱、手性分离或重结晶纯化。
使用硅胶柱(100:200目硅胶或来自Interchim的-50SIHC-JP色谱柱)进行正常反相色谱。
制备型反相色谱法如下进行：
-将使用SQD或QM Waters三重四极杆质谱仪的LC-MS纯化(碱性模式，LC-MS制备型)用于LC-MS纯化。该质谱仪配有ESI源和具有二极管阵列检测器(210至400nm)的Prep LCcontroller Waters四元泵。
MS参数：ESI毛细管电压3kV。锥体和提取器电压10。源块温度120℃。去溶剂化温度300℃。锥形流30L/h(氮气)，去溶剂化气流量650L/h。数据采集：全MS扫描，从m/z 100至700，阳离子模式，酸性或碱性洗脱。
LC参数：反相分离在室温下在用于酸性洗脱的Sunfire prep OBD C18柱(5μm，30x50mm)上和用于碱性洗脱的XBridge prep OBD C18柱(5μm，30x50mm)上进行。用水(溶剂A)、ACN(溶剂B)、水/ACN/TFA：49.5/49.5/1、v/v/v(溶剂C)(pH～1)、碳酸氢铵水溶液8g/L+500μL/L NH4OH 30％(溶剂D)(pH～8.5)进行梯度洗脱。HPLC流速：35mL/min至60mL/min，进样体积：1mL。分流比设定为+/-1/6000至MS。
-标准酸性或碱性反相色谱(酸性或碱性模式，标准LC)在室温、在用于酸性或中性洗脱的Kromasil C18柱(10μm，8×19cm)上和用于碱性洗脱的Kromasil Eternity或Eternity XT柱(10μm，8×14cm)上进行。用水(溶剂A)、CAN(溶剂B)、水/TFA:98/2v/v(pH～1)或：水/NH4OH 99.5/0.5v/v(pH～10)(溶剂C)进行梯度洗脱。
酸性“40-70”梯度程序
| 时间(min) | A(％) | B(％) | C(％) | 流速(mL/min) |
| 0 | 55 | 40 | 5 | 180 |
| 4 | 55 | 40 | 5 | 180 |
| 14 | 25 | 70 | 5 | 180 |
| 14.2 | 0 | 95 | 5 | 180 |
| 20 | 0 | 95 | 5 | 180 |
| 20.1 | 55 | 40 | 5 | 180 |
| 25 | 55 | 40 | 5 | 180 |
碱性“20-50”梯度程序
| 时间(min) | A(％) | B(％) | C(％) | 流速(mL/min) |
| 0 | 75 | 20 | 5 | 180 |
| 4 | 75 | 20 | 5 | 180 |
| 14 | 45 | 50 | 5 | 180 |
| 14.2 | 0 | 95 | 5 | 180 |
| 20 | 0 | 95 | 5 | 180 |
| 20.1 | 75 | 20 | 5 | 180 |
| 25 | 75 | 20 | 5 | 180 |
对于本领域技术人员显而易见的是可以获得不同的保留时间(RT)，因为如果使用不同的分析条件可获得LCMS数据。
使用液相色谱或超临界流体色谱(SFC)仪器，使用各种低级醇与C5至C8直链、支链或环状烷烃的混合物，以360mL/min进行制备型手性色谱分离。溶剂混合物以及柱在各个步骤中描述。
产品通常先在真空下干燥，然后最终分析并提交给生物测试。
在配有运行XWIN NMR 3.5软件的Linux工作站和5mm反向1H/BB探针头的BRUKERAVANCE 400MHz NMR光谱仪上、或配有运行XWIN NMR 2.6软件的SG Fuel和5毫米反向几何1H/13C/19F三探头的BRUKER DRX 400NMR上记录NMR光谱。在d6-二甲基亚砜(或d3-氯仿)溶液中、在300K的探针温度、10mg/mL的浓度对该化合物进行研究。将仪器锁定在d6-二甲基亚砜(或d3-氯仿)的氘信号上。化学位移以TMS(四甲基硅烷)为内标，以ppm为单位给出。
缩写/反复出现的试剂
ACN:乙腈
AcOH:乙酸
BINAP:(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
BOP:(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
盐水:饱和的氯化钠水溶液
tBuONO:亚硝酸叔丁酯
CBS:Corey-Bakshi-Shibata催化剂
COMU:(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐
dba:二亚苄基丙酮酸盐
DCM:二氯甲烷
DIPEA:二异丙基乙胺
DMAP:4-(二甲基氨基)吡啶
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
dppf:1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
ES+:电喷雾正电离
EtOH:乙醇
Et2O:乙醚
EtOAc:乙酸乙酯
h:小时
HCl:盐酸
K2CO3:碳酸钾
LC:液相色谱
LCMS:液相色谱质谱
MeOH:甲醇
MgSO4:硫酸镁
MIDA:N-甲基亚氨基二乙酸
min.:分钟
NaOH:氢氧化钠
Na2SO4:硫酸钠
NMR:核磁共振
PdCl2(dppf):[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
iPrOH:异丙醇
PTSA:对甲苯磺酸
rt:室温
TEA:三乙胺
THF:四氢呋喃
TLC:薄层色谱
cAMP:环磷酸腺苷
EC20/50:产生20％/50％的最大相应的浓度
Erel:相对功效
HEPES:4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HTRF:均匀时间分辨荧光
IBMX:3-异丁基-1-甲基黄嘌呤。
中间体
A。式II的酸或相应的甲酯的合成。
A.1.(3-溴-2,6-二氯苯基)乙酸a2的合成。
A.1.1.(3-溴-2,6-二氯苯基)乙腈a1的合成。
向1-溴-3-(溴甲基)-2,4-二氯苯(商购，15g，44.66mmol)在ACN(250mL)中的溶液中加入三甲基硅烷基氰化物(7g，71.2mmol)和氟化四丁铵(18.5g，71.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15min.，减压浓缩，并将残余物经柱色谱使用5％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到10g(3-溴-2,6-二氯苯基)乙腈a1。
收率:80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),4.27(s,2H)。
A.1.2.(3-溴-2,6-二氯苯基)乙酸a2的合成。
将(3-溴-2,6-二氯苯基)乙腈a1(10g，38mmol)在浓硫酸/水(120mL，1:1)中的溶液回流3h。将该反应混合物冷却至室温，并倾入冰水中。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到10g(3-溴-2,6-二氯苯基)乙酸a2。
收率:92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),3.97(s,2H)。
A.2.[2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基]乙酸a3的合成。
向(3-溴-2,6-二氯苯基)乙酸a2(2.3g，8.1mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入TEA(1.6g，16.24mmol)和PdCl2(dppf)(0.59g，0.81mmol)。将该反应混合物在120℃在一氧化碳气氛下加热8h，然后减压浓缩，并将残余物经柱色谱使用40％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到1.5g[2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基]乙酸a3。
收率:70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.78–7.59(m,2H),3.97(s,2H),3.87(s,3H)。
可根据与上文所述的方法类似的方法使用(4-溴-2,6-二氯苯基)乙酸来合成[2,6-二氯-4-(甲氧基羰基)苯基]乙酸a3b。
A.3.(2,6-二氯-3-氰基苯基)乙酸a6的合成。
A.3.1.(3-氨基甲酰基-2,6-二氯苯基)乙酸a4的合成。
将[2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基]乙酸a3(1.5g，5.7mmol)在甲醇氨(40mL)中的溶液在钢制反应釜中在120℃加热8h。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩，得到1g(3-氨基甲酰基-2,6-二氯苯基)乙酸a4。
收率:71％(粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),3.73(d,J＝4.9Hz,2H)。
A.3.2.(3-氨基甲酰基-2,6-二氯苯基)乙酸甲酯a5的合成。
在0℃将TEA(0.81g，8mmol)加入(3-氨基甲酰基-2,6-二氯苯基)乙酸a4(1g，4mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，并将该反应混合物搅拌10min。加入氯甲酸甲酯(0.8g，8.8mmol)，使该反应混合物温至室温，并搅拌12h。将该反应混合物减压浓缩，然后加入EtOAc。将沉淀的固体过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到0.7g(3-氨基甲酰基-2,6-二氯苯基)乙酸甲酯a5。
收率:66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.73–7.61(m,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),4.04(s,2H),3.66(s,3H)。
A.3.3.(2,6-二氯-3-氰基苯基)乙酸a6的合成。
在0℃向(3-氨基甲酰基-2,6-二氯苯基)乙酸甲酯a5(0.7g，2.83mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入TEA(2.8g，28.34mmol)和三氟乙酸酐(2.9g，14.17mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，减压浓缩，并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)中，然后加入5N NaOH水溶液(5mL)，将该反应混合物在室温搅拌2h，并减压浓缩。将水层用稀HCl水溶液酸化。将该化合物用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到0.5g(2,6-二氯-3-氰基苯基)乙酸a6。
收率:77％(粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),3.97(s,2H)。
A.4.(4-溴-2,6-二氯苯基)乙酸a8的合成。
A.4.1.(4-溴-2,6-二氯苯基)乙腈a7的合成。
在0℃向5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氯苯(商购，15g，47.6mmol)在ACN(150mL)中的溶液中加入三甲基硅烷基氰化物(9mL，71.4mmol)和氟化四丁铵(18.63g，71.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物经柱色谱使用15％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到11.7g(4-溴-2,6-二氯苯基)乙腈a7。
收率:93％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,2H),4.16(s,2H)。
A.4.2.(4-溴-2,6-二氯苯基)乙酸a8的合成。
在0℃将浓硫酸(50mL)滴加至(4-溴-2,6-二氯苯基)乙腈a7(10g，38mmol)在水(50mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌10min.，然后在120℃加热3h。将该反应混合物倾入冰水，并将该化合物用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用Et2O研磨三次，得到7.29g(4-溴-2,6-二氯苯基)乙酸a8。
收率:66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),7.79(s,2H),3.85(s,2H)。
A.5.(2,6-二氯-4-氰基苯基)乙酸a11的合成。
A.5.1.(4-溴-2,6-二氯苯基)乙酸叔丁基酯a9的合成。
向(4-溴-2,6-二氯苯基)乙酸a8(7.2g，25.26mmol)在叔丁醇(50mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(8.7mL，37.89mmol)和DMAP(0.31g，2.52mmol)。将该反应混合物在50℃加热16h，减压浓缩，并用2N HCl水溶液淬灭。将该化合物用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用10％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到7.02g(4-溴-2,6-二氯苯基)乙酸叔丁基酯a9。
收率:82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,2H),3.84(s,2H),1.40(s,9H)。
A.5.2.(2,6-二氯-4-氰基苯基)乙酸叔丁基酯a10的合成。
将(4-溴-2,6-二氯苯基)乙酸叔丁基酯a9(2g，5.88mmol)在DMF(20mL)中的溶液用氩气脱气10min。加入Pd2(dba)3(0.54g，0.59mmol)、PdCl2(dppf)(0.43g，0.59mmol)和氰化锌(0.55g，4.7mmol)，并将该反应混合物用氩气再脱气15min。将该反应混合物在100℃加热12h，经过滤，并将滤液用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用10％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到0.8g(2,6-二氯-4-氰基苯基)乙酸叔丁基酯a10。
收率:47％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝1.3Hz,2H),3.96(d,J＝1.1Hz,2H),1.39(d,J＝1.3Hz,9H)。
A.5.3.(2,6-二氯-4-氰基苯基)乙酸a11的合成。
在0℃向(2,6-二氯-4-氰基苯基)乙酸叔丁基酯a10(1.8g，6.29mmol)在干燥的DCM(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将该反应混合物在室温搅拌16h，减压浓缩，并将残余物用己烷洗涤三次，得到1.38g(2,6-二氯-4-氰基苯基)乙酸a11，为灰色固体。
收率:96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),8.14(s,2H),3.97(s,2H)。
A.6.(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸a16的合成。
A.6.1.3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-胺a12的合成。
在室温向2-甲氧基吡啶-4-胺(商购，30g，241.6mmol)在ACN(1L)中的溶液中分批加入N-氯琥珀酰亚胺(129g，966.6mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌16h。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用20％K2CO3水溶液(500mL)稀释，并将该混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用50％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到35.1g3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-胺a12。
收率:75％。
LCMS:194(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.91(m,1H),6.50(s,2H),3.80-3.97(m,3H)。
A.6.2.3,5-二氯-4-碘-2-甲氧基吡啶a13的合成。
在50℃向CuI(59g，311mmol)在ACN(1000mL)中的溶液中滴加t-BuONO(93mL，777mmol)。将该反应混合物在80℃加热30min。分批加入3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-胺a12(30g，155mmol)在ACN(500mL)中的溶液(观察到氮气释放)，并将该混合物在80℃搅拌2h。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物溶于EtOAc(100mL)和己烷(2L)中。将得到的混悬液通过短二氧化硅床，并将滤液在真空下浓缩，得到34.9g 3,5-二氯-4-碘-2-甲氧基吡啶a13，为浅黄色固体。
收率:74％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.34(m,1H),3.87-4.00(m,3H)。
A.6.3.氰基(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸叔丁基酯a14的合成。
向3,5-二氯-4-碘-2-甲氧基吡啶a13(10g，32.9mmol)、2-氰基乙酸叔丁酯(9.4ml，65.8mmol)、碳酸铯(42.9g，131.6mmol)在DMF(160mL)中的溶液中加入CuI(0.63g，3.29mmol)，并将该反应混合物在100℃搅拌3h。将该反应混合物倾入冰冷的水中，并用6NHCl水溶液中和。将该混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用20％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到6.7g氰基(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸叔丁基酯a14。
收率:64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39-8.53(m,1H),6.32(s,1H),3.92-4.07(m,3H),1.42(s,9H)。
A.6.4.(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙腈a15的合成。
在室温向氰基(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸叔丁基酯a14(20g，63.05mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入TFA(80mL)。将该反应混合物回流2h，减压浓缩，并将残余物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。将该混合物用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到13.5g(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙腈a15，为黄色固体，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:98％(粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.47(m,1H),4.19-4.30(m,2H),3.86-4.06(m,3H)。
A.6.5.(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸a16的合成。
将饱和的NaOH水溶液(93.5mL，933mmol)加入(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙腈a15(13.5g，62mmol)在EtOH(300mL)中的溶液中，并将该混合物回流12h，然后加入水和氯化铵(60g)。将溶剂在真空下浓缩，并用6N HCl水溶液将水层酸化至pH 5。将该化合物用5％MeOH在DCM中的溶液萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用5％在DCM中的MeOH作为洗脱剂纯化。将反应产物用50％在己烷中的DCM进一步洗涤，过滤，并干燥，得到5g(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸a16，为米白色固体。
收率:34％。
LCMS:237(M+H)+。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.03-8.18(m,1H),3.99(d,J＝3.02Hz,3H),3.26-3.42(m,2H)。
A.7.(2-溴-6-甲氧基苯基)乙酸a18的合成。
A.7.1.(2-溴-6-甲氧基苯基)乙腈a17的合成。
在0℃将三甲基硅烷基氰化物(7.4mL，59.35mmol)和氟化四丁铵(1M在THF中的溶液，59.4mL，59.35mmol)滴加至1-溴-2-(溴甲基)-3-甲氧基苯(商购，11g，39.56mmol)在ACN(100mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌1.5h，减压浓缩，并将该混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用5％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到6.8g(2-溴-6-甲氧基苯基)乙腈a17。
收率:76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.35(m,2H),7.12-7.18(m,1H),3.93(s,2H),3.88(s,3H)。
A.7.2.(2-溴-6-甲氧基苯基)乙酸a18的合成。
向(2-溴-6-甲氧基苯基)乙腈a17(13g，58.6mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入10N NaOH水溶液(34.82g，870.5mmol)和水(87mL)。将该反应混合物在105℃搅拌12h，然后减压浓缩，并将水层用1N HCl水溶液酸化至pH 2。将该混合物用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用5％在DCM中的MeOH作为洗脱剂纯化，得到8.53g(2-溴-6-甲氧基苯基)乙酸a18。
收率:60％。
LCMS:245(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),7.17-7.27(m,2H),7.03(dd,J＝6.36,2.85Hz,1H),3.79(s,3H),3.66-3.74(m,2H)。
A.8.(3-氯-5-甲基吡啶-4-基)乙酸a22的合成。
A.8.1.3-氯-4-碘-5-甲基吡啶a19的合成。
在0℃向3-氯-5-甲基吡啶-4-胺(商购，6g，42.25mmol)在四氟硼酸水溶液(60mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(29.15g，422.5mmol)在水(20mL)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌30min.，然后滴加至碘化钾(11.22g，67.6mmol)在丙酮/水(1:1,50mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌10min.，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用4％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到5.1g 3-氯-4-碘-5-甲基吡啶a19。
收率:48％。
LCMS:254(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.18(s,1H),2.48(s,3H)。
A.8.2.3-氯-5-甲基-4-(丙-2-烯-1-基)吡啶a20的合成。
将2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.49g，14.82mmol)和CsF(3g，19.76mmol)加入3-氯-4-碘-5-甲基吡啶a19(2.5g，9.88mmol)在DMF/THF(1:1,60mL)中的溶液中，并将该反应混合物用氩气脱气20min。加入Pd(PPh3)4(1.13g，0.98mmol)，并将该反应混合物再脱气10min.，然后使其在120℃加热5h。将该反应混合物减压浓缩，并将该混合物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用5％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到805mg 3-氯-5-甲基-4-(丙-2-烯-1-基)吡啶a20。
收率:48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.26(s,1H),5.77-5.95(m,1H),5.09(d,J＝9.93Hz,1H),4.91-5.00(m,1H),3.54(d,J＝5.87Hz,2H),2.31(s,3H)。
A.8.3.(3-氯-5-甲基吡啶-4-基)乙酸甲酯a21的合成。
在-78℃向3-氯-5-甲基-4-(丙-2-烯-1-基)吡啶a20(0.4g，2.39mmol)在干燥的DCM(15mL)中的溶液中加入2.5M NaOH的甲醇溶液(12mL)，并将该反应混合物在臭氧气氛下搅拌2h。将该反应混合物用水淬灭，并减压浓缩。将该化合物用EtOAc萃取，将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用15％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到225mg(3-氯-5-甲基吡啶-4-基)乙酸甲酯a21。
收率:47％。
LCMS:200(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.41-8.49(m,1H),8.31(s,1H),3.85(s,2H),3.73(s,3H),2.32(s,3H)。
A.8.4.(3-氯-5-甲基吡啶-4-基)乙酸a22的合成。
在0℃将NaOH(715mg，17.88mmol)在水(11mL)中的溶液加入(3-氯-5-甲基吡啶-4-基)乙酸甲酯a21(0.89g，4.47mmol)在MeOH(54mL)中的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌3h。将该反应混合物用氯化铵(1.4g)和水淬灭。将该混合物减压浓缩，然后用5％在DCM中的MeOH萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用Et2O研磨，得到0.45g(3-氯-5-甲基吡啶-4-基)乙酸a22。
收率:54％。
LCMS:186(M+H)+。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.40(s,1H),8.30(s,1H),3.87-3.96(m,2H),2.33-2.41(m,3H)。
A.9.(2,6-二氯-4-氟苯基)乙酸a24的合成。
A.9.1.1,3-二氯-5-氟-2-(丙-2-烯-1-基)苯a23的合成。
向烯丙基溴(21.6mL，249.9mmol)在脱气的ACN(80mL)中的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(3.99mL，33.22mmol)。在20min内滴加2,6-二氯-4-氟苯胺(3g，16.66mmol)在ACN(5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌90min.，并减压浓缩。将残余物溶于EtOAc中，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用1％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到1.4g1,3-二氯-5-氟-2-(丙-2-烯-1-基)苯a23。
收率:41％
LCMS:205(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝8.4Hz,2H),5.91-5.82(m,1H),5.07(d,J＝9.9Hz,1H),4.91(m,1H),3.59(d,J＝5.2Hz,2H)。
A.9.2.(2,6-二氯-4-氟苯基)乙酸a24的合成。
向1,3-二氯-5-氟-2-(丙-2-烯-1-基)苯a23(2g，9.803mmol)在ACN/CCl4/水(1:1:1.5,70mL)的混合物中的溶液中加入RuCl3(80mg，0.38mmol)，然后加入NaIO4(20.88g，98.03mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用15％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到1.15g(2,6-二氯-4-氟苯基)乙酸a24。
收率:53％
LCMS:223(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),3.85(s,2H)。
A.10.(5-氯-1H-吲唑-4-基)乙酸a28的合成。
A.10.1.5-氯-4-碘-1H-吲唑a25的合成。
在0℃向5-氯-1H-吲唑-4-胺(商购，2g，11.97mmol)在6N HCl水溶液(150mL)中的溶液中加入NaNO2(1.23g，17.96mmol)在水(25mL)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌30min，然后在0℃滴加KI(3.97g，23.94mmol)在水(25mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌1h，用EtOAc稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用20％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到2.8g 5-氯-4-碘-1H-吲唑a25。
收率:84％。
LCMS:279(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),7.88(s,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H)。
A.10.2.5-氯-4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑a26的合成。
向5-氯-4-碘-1H-吲唑a25(5g，17.9mmol)在氯仿(250mL)中的溶液中加入PTSA(0.68g，3.5mmol)，然后在0℃加入二氢吡喃(4.5g，53.9mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，并减压浓缩。将残余物用EtOAc溶解，然后用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和水连续洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用7％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到4g 5-氯-4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑a26。
收率:61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),5.87(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),3.82–3.57(m,2H),2.08–1.92(m,2H),1.83–1.66(m,4H)。
A.10.3.[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基](氰基)乙酸叔丁基酯a27的合成。
向5-氯-4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑a26(2g，5.52mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入CuI(0.2g，1.1mmol)、碳酸铯(4.5g，13.8mmol)和2-氰基乙酸叔丁基酯(1.55g，11.04mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌16h，然后用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用6％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到1.55g[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基](氰基)乙酸叔丁基酯a27。
收率:75％。
LCMS:376(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),6.33(s,1H),5.92(d,J＝9.4Hz,1H),3.88(d,J＝11.6Hz,1H),3.76(m,1H),2.44–2.34(m,2H),2.07–1.95(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.42(m,9H)。
A.10.4.(5-氯-1H-吲唑-4-基)乙酸a28的合成。
将[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基](氰基)乙酸叔丁基酯a27(3g，8.0mmol)在6N HCl水溶液(30mL)中的搅拌的溶液在95℃加热16h。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，并用EtOAc洗涤。将水层用6N HCl水溶液酸化至pH 5，并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用Et2O研磨，得到1.2g(5-氯-1H-吲唑-4-基)乙酸a28。
收率:71％。
LCMS:211(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),12.52(s,1H),8.20(s,1H),7.48(d,J＝8.8,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.02(s,2H)。
A.11.(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙酸a32的合成。
A.11.1.(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇a29的合成。
在0℃将5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(商购，450mg，2.49mmol)溶于MeOH/THF(1:1,30mL)中。加入硼氢化钠(189mg，4.98mmol)。将该混合物在0℃搅拌几分钟，然后温至室温。将反应混合物倒入捕获和释放酸性柱(5g)中。通过1M氨在MeOH(20mL)中的溶液释放产物，并减压浓缩，得到474mg粗制的(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇a29，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:104％(粗品)。
LCMS(ES+):183/185(M+H)+。
A.11.2.甲磺酸(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酯a30的合成。
在0℃向(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇a29(475mg，2.60mmol)在DCM(27mL)中的溶液中加入DIPEA(686mg，5.20mmol)和甲磺酰氯(448.3mg，3.90mmol)。将该混合物在0℃搅拌几分钟，然后温至室温。将该反应混合物减压浓缩，得到粗制的甲磺酸(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酯a30，为黄色的油状物，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
A.11.3.(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙腈a31的合成。
在室温将粗制的甲磺酸(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酯a30(678mg，2.60mmol)溶于DMSO(9mL)中。加入氰化钠(255mg，5.20mmol)。将该混合物在室温搅拌3h。将该反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，然后用EtOAc萃取三次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经碱性反相色谱纯化，得到112mg(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙腈a31。
收率:22.5％。
LCMS(ES+):192/194(M+H)+,100％纯度。
A.11.4.(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙酸a32的合成。
将(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙腈a31(112.4mg，0.59mmol)溶于水(2mL)和浓H2SO4(2mL)的混合液中。将该混合物在110℃搅拌1h。将该反应混合物冷却至室温，用饱和的NaOH水溶液中和，然后过滤。将EtOH加入滤液中，并将该混合物第二次过滤。将滤液在真空下蒸发，得到121mg(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙酸a32，为米白色固体。
收率:98％。
LCMS(ES+):210/212(M+H)+。
A.12.(3-氯-5-氰基吡啶-4-基)乙酸甲酯a38的合成。
A.12.1.甲基(3-氯-5-硝基吡啶-4-基)丙二酸叔丁基酯a33的合成。
在0℃向氢化钠(1.33g，33.42mmol)在DMF(40mL)中的溶液中滴加在DMF(10mL)中的丙二酸叔丁基甲基酯(5.65mL，33.42mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30min，然后在0℃滴加在DMF(10mL)中的3,4-二氯-5-硝基吡啶(4.3g，22.28mmol)。将该反应混合物在室温搅拌6h，然后用2N HCl水溶液酸化至pH 3。将该反应混合物倾入冰水，并用Et2O萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用20％在己烷中的EtOAc纯化，得到3.83g(3-氯-5-硝基吡啶-4-基)丙二酸叔丁基甲基酯a33，为浅黄色固体。
收率:52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.88(s,1H),5.37-5.51(m,1H),3.79(s,3H),1.46(s,9H)。
A.12.2.(3-氯-5-硝基吡啶-4-基)乙酸甲酯a34的合成。
在室温将TFA(27mL)加入(3-氯-5-硝基吡啶-4-基)丙二酸叔丁基甲基酯a33(11.5g，34.84mmol)在DCM(200mL)中的溶液中。将该反应混合物回流2h，并减压浓缩。将残余物溶于DCM中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到7.9g粗制的(3-氯-5-硝基吡啶-4-基)乙酸甲酯a34，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率(粗品):98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09-9.21(m,1H)8.74-8.98(m,1H),4.25(s,2H),3.64-3.83(m,3H)。
A.12.3.(3-氨基-5-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯a35的合成。
向(3-氯-5-硝基吡啶-4-基)乙酸甲酯a34(1g，4.33mmol)在MeOH(125mL)中的溶液中加入铁粉(3.63g，65mmol)和氯化铵(3.47g，65mmol)。将该反应混合物回流16h，经过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物溶于EtOAc中，并将该混合物用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用5％在DCM中的MeOH作为洗脱剂纯化，得到0.53g(3-氨基-5-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯a35，为白色固体。
收率:61％。
LCMS:201(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.76(s,1H),3.75(s,2H),3.62(s,3H)。
A.12.4.溴(3-溴-5-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯a36的合成。
在50℃向CuBr2(1.11g，4.98mmol)在ACN(15mL)中的溶液中加入tBuONO(1.5mL，12.45mmol)，并将该反应混合物在80℃搅拌30min。加入为固体化合物的(3-氨基-5-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯a35(0.5g，2.49mmol)，并将该反应混合物再回流1h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并经过滤。将滤液在真空下浓缩，将残余物溶于EtOAc中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到0.57g溴(3-溴-5-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯a36，为粘性的固体。
收率:68％。
LCMS:344(M+H)+。
A.12.5.(3-溴-5-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯a37的合成。
在室温向溴(3-溴-5-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯a36(2.1g，6.11mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中滴加铟金属(1.75g，15.28mmol)和AcOH(3.5mL，61.11mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12h，并减压浓缩。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.6g粗制的(3-溴-5-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯a37，为浅黄色油状物，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:99％(粗品)。
LCMS(ES+):265(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.67(s,1H),4.06(s,2H),3.62-3.72(m,3H)。
A.12.6.(3-氯-5-氰基吡啶-4-基)乙酸甲酯a38的合成。
将(3-溴-5-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯a37(0.2g，0.76mmol)和氰化锌(60g，0.53mmol)在DMF(8mL)中的溶液用氩气脱气30min。加入PdCl2(dppf)(55mg，0.76mmol)和Pd2(dba)3(70mg，0.76mmol)，并将该混合物再脱气10min。将该反应混合物在100℃加热16h，然后用EtOAc稀释，并经过滤。将滤液用水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用10％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到0.12g(3-氯-5-氰基吡啶-4-基)乙酸甲酯a38，为浅黄色油状物。
收率:75％。
LCMS(ES+):211(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H)8.98(s,1H)4.10(s,2H)3.69(s,3H)。
A.13.2-(5-氯-1H-吲哚-4-基)乙酸a111的合成。
A.13.1.1-(苯磺酰基)-4-硝基-吲哚a106的合成。
在室温向4-硝基-1H-吲哚(25g，154.32mmol)在ACN(250mL)中的溶液中加入DIPEA(29.5mL，169.75mmol)。将该反应冷却至0℃，并加入苯磺酰氯(23mL，185.18mmol)。将该反应混合物在80℃加热3h。完成后，将该反应用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层分离，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到34.95g 1-(苯磺酰基)-4-硝基-吲哚a106。
收率:97％(粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47–8.39(m,1H),8.26–8.17(m,2H),8.12–8.04(m,2H),7.78–7.68(m,1H),7.67–7.54(m,3H),7.38–7.26(m,1H)。
A.13.2.1-(苯磺酰基)吲哚-4-胺a107的合成。
向1-(苯磺酰基)-4-硝基-吲哚a106(25g，82.78mmol)在MeOH(250mL)中的搅拌的溶液中加入Fe(69.53g，1241.72mmol)和NH4Cl(67.05g，1241.72mmol)，并将该反应混合物加热至回达15h。完成后，将该反应混合物经过滤，并将滤液减压浓缩。将粗制的产物经柱色谱使用10％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到7g1-(苯磺酰基)吲哚-4-胺a107。
收率:31％
LCMS(ES+):273(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95–7.85(m,2H),7.72–7.49(m,4H),7.14–6.91(m,3H),6.35(d,J＝7.7Hz,1H),5.55(s,2H)。
A.13.3.1-(苯磺酰基)-5-氯-吲哚-4-胺a108的合成。
在0℃向1-(苯磺酰基)吲哚-4-胺a107(35.36g，130mmol)在DCM(300mL)中的搅拌的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(17.29g，130mmol)在DCM(100mL)中的溶液。将该混合物在相同的温度搅拌1h，然后在室温搅拌1h。完成后，将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并用DCM萃取。将有机层分离，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的产物经柱色谱使用10％在正己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到14.8g 1-(苯磺酰基)-5-氯-吲哚-4-胺a108,
收率:37％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95–7.87(m,2H),7.76–7.54(m,4H),7.09(dd,J＝17.3,3.3Hz,3H),5.82(s,2H)。
A.13.4.1-(苯磺酰基)-5-氯-4-碘-吲哚a109的合成。
在0℃向1-(苯磺酰基)-5-氯-吲哚-4-胺a108(13.8g，45.09mmol)在12N HCl水溶液(414mL)中的溶液中滴加NaNO2(7.77g，112.74mmol)在水(70mL)中的溶液。将该混合物在相同的温度搅拌30min。然后在0℃滴加KI(74.84g，450.9mmol)在水(137mL)中的溶液，并将该混合物在相同的温度搅拌3h。完成后，将该反应混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的产物经柱色谱使用10％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到17.2g 1-(苯磺酰基)-5-氯-4-碘-吲哚a109。
收率:92％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05–7.85(m,4H),7.77–7.67(m,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝3.7Hz,1H)。
A.13.5.2-[1-(苯磺酰基)-5-氯-吲哚-4-基]乙酸乙酯a110的合成。
向活化锌(12.23g，188.2mmol)在干燥的THF(75mL)中的搅拌的溶液中加入三甲基氯硅烷(2.39mL，18.82mmol)。将该混合物在室温搅拌15min，随后在室温滴加溴乙酸乙酯(8.3mL，75.41mmol)。通过滴定法(LiCl和碘方法)测定Reformatsky试剂的摩尔浓度。将1-(苯磺酰基)-5-氯-4-碘-吲哚a109(5g，11.97mmol)溶于THF(50mL)中，并用氩气吹扫15min。加入Pd(t-Bu3P)2(0.608g，1.19mmol)，随后加入Reformatsky试剂。将该反应混合物在65℃加热16h。完成后，将该反应混合物用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层分离，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的产物经柱色谱使用10％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到3.34g 2-[1-(苯磺酰基)-5-氯-吲哚-4-基]乙酸乙酯a110。
收率:74％(粗品)。
LCMS(ES+):378(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(dd,J＝7.8,1.6Hz,2H),7.94–7.85(m,2H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝3.8Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(s,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。
A.13.6.2-(5-氯-1H-吲哚-4-基)乙酸a111的合成。
向2-[1-(苯磺酰基)-5-氯-吲哚-4-基]乙酸乙酯a110(4.547g，12.06mmol)在EtOH(40mL)中的搅拌的溶液中加入3N NaOH水溶液(20mL)。将该混合物加热至回流达8h。完成后，将该反应减压蒸发。将残余物用水稀释，使用1N HCl水溶液酸化至pH 2，并用EtOAc萃取。将有机层分离，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到2.5g 2-(5-氯-1H-吲哚-4-基)乙酸a111。
收率:99％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),11.27(s,1H),7.38-7.40(m,1H),7.32(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.50-6.52(m,1H),3.91(s,2H)。
B。式III的胺的合成。
B.1.5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a41的合成。
B.1.1.7-溴-10b-甲基-6,10b-二氢-5H-[1,3]噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮a39的合成。
在0℃向N-[2-(2-溴苯基)乙基]乙酰胺(106.5g，439.8mmol)在DCM(1.5L)中的溶液中滴加草酰氯(72mL，792.3mmol)。将该混合物在0℃搅拌2h，然后使其温至室温，并搅拌3h。然后将该反应混合物冷却至0℃，分两批加入氯化铁(86g，530.2mmol)。使该反应混合物温至室温，在室温搅拌过夜，用DCM(2.5L)稀释，然后在0℃用12M的浓氨水(200mL)淬灭。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到108g 7-溴-10b-甲基-6,10b-二氢-5H-[1,3]噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮a39，为棕色固体，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:83％。
LCMS(ES+):296/298(M+H)+。
B.1.2.5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉a40的合成。
在室温向7-溴-10b-甲基-6,10b-二氢-5H-[1,3]噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮a39(108g，364.72mmol)在MeOH(1.5L)中的混悬液中滴加硫酸(75mL)。将该反应混合物在65℃搅拌过夜，然后在0℃用15M浓氨水(300mL)淬灭。将该混合物减压浓缩，并加入水(300mL)。将水层用DCM(1L)萃取6次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到86.44g5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉a40，为棕色固体，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:95％。
HPLC(碱性模式)RT 4.75min,87％纯度。
B.1.3.5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a41的合成。
在0℃向5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉a40(86.44g，347.1mmol)在EtOH(2L)中的溶液中分批加入(13*1g)硼氢化钠(13.2g，349mmol)。将该混合物在0℃搅拌2h，然后在0℃加入5N HCl水溶液(250mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后将EtOH在真空下浓缩。加入DCM(1L)，并将该混合物在0℃用6M浓氨水(400mL)淬灭。将有机层用DCM(500mL)萃取两次，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到83g 5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a41，为棕色固体，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:85％。
HPLC(碱性模式)RT 4.53min,80％纯度。
B.2.5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a42和对映异构体和(1S)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐a41-(S)的合成。
B.2.1.5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a42的合成。
在0℃向5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a41(78g，276mmol)在DCM(1L)中的溶液中加入TEA(160mL，1136mmol)。然后在0℃滴加二碳酸二叔丁酯(65g，294.8mmol)在DCM(250mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜，并用水(100mL)淬灭。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在MeOH/己烷的混合液(1:2,450mL)中研磨两次，得到63g 5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a42，为白色固体。
收率:70％。
HPLC(碱性模式)RT 6.59min,98％纯度。
B.2.2.(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a42-(S)和(1R)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯a42-(R)的合成。
外消旋体5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a42的手性分离(SFC,Whelko 01(R,R),50*227mm,360mL/min,220nm,25℃,洗脱剂:20％iPrOH)，得到:
-25.1g(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a42-(S)，为固体。
收率:40％。
HPLC(碱性模式)RT 6.59min,91％纯度。
手性分析(LC,Whelko-01(R,R),250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 4.86min,97.7％ee。
-29.3g(1R)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯a42-(R)，为固体。
收率:46％。
HPLC(碱性模式)RT 6.59min,98％纯度。
手性分析(LC,Whelko-01(R,R),250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 5.62min,92.4％ee。
B.2.3.(1S)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐a41-(S)的合成。
向(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a42-(S)(10g，30.7mmol)在EtOH(250mL)中的溶液中加入4N HCl在二噁烷中的溶液(32mL，128mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。将得到的固体在真空下干燥，得到8g(1S)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐a41-(S)，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:99％(粗品)。
HPLC(碱性模式)RT 4.41min,99.2％纯度。
B.3.N-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐a44的合成。
B.3.1.5-叠氮基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a43的合成。
在室温向在Schlenk管中的5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a42(295mg，0.9mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中连续加入叠氮化钠(145mg，2.23mmol)、CuI(35mg，0.18mmol)、N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(60μL、0.4mmol)和磷酸三钾(590mg，2.69mmol)在水(500μL)中的溶液。将该管在真空下脱气，并在120℃、在油浴中搅拌过夜。将该反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并用DCM(100mL)萃取两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到282mg 5-叠氮基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a43，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:85％(粗品)。
LCMS(ES+):233(M+H)+。
B.3.2.N-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐a44的合成。
在室温向5-叠氮基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a43(282mg，0.98mmol)在THF(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入三苯基膦(266mg，1mmol)。将该混合物在室温搅拌1h，然后在60℃加热过夜。加入水(2mL)。将该反应混合物在75℃加热2h，然后减压浓缩。将水层用DCM(50mL)萃取两次，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗制的5-氨基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯。
在室温向5-氨基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(256mg，0.976mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TEA(0.7mL，5mmol)和甲磺酰氯(150μmL，1.9mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30min，然后浓缩，得到粗制的5-(甲磺酰氨基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯。
LCMS(ES+):339(M-H)。
在室温向5-(甲磺酰氨基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(332mg，0.97mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入在EtOH(3mL)中的饱和的HCl水溶液。将该反应混合物搅拌过夜，并减压浓缩。将残余物在二异丙醚中研磨，得到83mg N-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐a44。
收率:21％(3步骤)。
LCMS(ES+):241(M+H)+。
B.4.7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐a47的合成。
B.4.1.9-溴-10b-甲基-6,10b-二氢-5H-[1,3]噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮a45的合成。
将N-[2-(4-溴苯基)乙基]乙酰胺(1.1g，4.5mmol)溶于DCM(20mL)中，并将该混合物在0℃冷却。滴加草酰氯(0.43mL，5.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。加入氯化铁(0.88g，5.5mmol)，并将该混合物在室温搅拌3h。将该反应混合物用水淬灭，然后用DCM萃取两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.4g 9-溴-10b-甲基-6,10b-二氢-5H-[1,3]噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮a45，为棕色固体，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:100％(粗品)。
LCMS(ES+):296/298(M+H)+。
B.4.2.7-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉a46的合成。
向溶于EtOH(20mL)中的9-溴-10b-甲基-6,10b-二氢-5H-[1,3]噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮a45(1.4g，4.7mmol)中加入硫酸(1mL)。将该混合物在60℃搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物溶于MeOH(30mL)中，并将该混合物在60℃搅拌2天。加入氨水(20-30％)直至碱性pH。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc洗涤两次，过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到800mg 7-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉a46，为红色胶状物，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:76％(粗品)。
LCMS(ES+):224/226(M+H)+。
B.4.3.7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐a47的合成。
将7-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉a46(0.8g，3.57mmol)溶于EtOH(30mL)中，并将该混合物在0℃冷却。加入硼氢化钠(0.15g，3.92mmol)。将该混合物在0℃搅拌2h。将该混合物用5N HCl水溶液淬灭直至酸性pH。将该混合物在室温搅拌30min。然后减压浓缩。将残余物倾入iPrOH中，超声处理，搅拌，过滤，用iPrOH洗涤两次，然后减压浓缩，得到1.1g 7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐a47，为橙色油状物，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:120％(粗品)。
LCMS(ES+):226/228(M+H)+。
B.5.(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯a49的合成。
B.5.1.(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2,5(1H)-二甲酸2-叔丁基酯5-甲基酯a48的合成。
向在高压釜中的(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a42-(S)(4g，12.26mmol)在MeOH(100mL)中的混悬液中加入DIPEA(7mL，39.38mmol)和二溴[(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘]钯(II)(480mg，0.52mmol)。然后将高压釜用一氧化碳在8巴加压，并将该混合物在80℃搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并将残余物倾入DCM(300mL)中。将有机层用1N HCl水溶液(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到3.6g(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2,5(1H)-二甲酸2-叔丁基酯5-甲基酯a48，为固体，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:87％(粗品)。
LCMS(ES+):250(M+H)+。
B.5.2.(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯a49的合成。
向(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2,5(1H)-二甲酸2-叔丁基酯5-甲基酯a48(1.8g，4.7mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入4N HCl在二噁烷中的溶液(30mL，120mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物溶于DCM(200mL)中。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.8g(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯a49，为黄色的油状物，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:93％(粗品)。
HPLC(碱性模式)RT 3.66min。
B.6.N-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]甲磺酰胺盐酸盐a51的合成。
B.6.1.(1S)-1-甲基-5-[(甲磺酰基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a50的合成。
向在Schlenk管中的(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a42-(S)(2g，6.1mmol)和甲磺酰胺(1.17g，12.1mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入磷酸三钾(4.02g，18,4mmol)、CuI(584mg，3.07mmol)和(1R,2R)-()-1,2-二氨基环己烷(0.74mL，6.2mmol)。将该管脱气，并在油浴中在150℃搅拌过夜。将该反应混合物倾入EtOAc(250mL)中，并用盐水(250mL)、1N HCl水溶液(100mL)和水(250mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.5g(1S)-1-甲基-5-[(甲磺酰基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a50，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:72％(粗品)。
LCMS:285(M+H)+。
B.6.2.N-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]甲磺酰胺盐酸盐a51的合成。
在室温向(1S)-1-甲基-5-[(甲磺酰基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a50(1.5g，4.4mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入4N HCl在二噁烷中的溶液(20mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩，得到1g N-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]甲磺酰胺盐酸盐a51，为黄绿色固体，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:82％(粗品)。
LCMS:240(M+H)+。
B.7.4,4-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a55的合成。
B.7.1.(2-乙酰基苯基)(二氟)乙酸乙酯a52的合成。
将1-(2-溴苯基)乙酮(商购，1g，5.02mmol)、溴二氟乙酸乙酯(1,04g，5.02mmol)和铜(639mg，10mmol)溶于DMSO(12mL)中。将该混合物在氩气下脱气，然后在室温搅拌4天。将该反应混合物过滤。加入EtOAc(50mL)、水(20mL)。将该混合物用盐水萃取两次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用DCM作为洗脱剂纯化，得到950mg(2-乙酰基苯基)(二氟)乙酸乙酯a52，为有色油状物。
收率:78％。
LCMS(ES+):243(M+H)+,96.3％纯度。
B.7.2.2-(2,4-二甲氧基苄基)-4,4-二氟-1-甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮a53的合成。
在室温将2,4-二甲氧基苄胺(517mg，3.09mmol)、(2-乙酰基苯基)(二氟)乙酸乙酯a52(500mg，2.06mmol)、异丙醇钛(IV)(1.79g，6.19mmol)溶于MeOH(7.5mL)中。在室温搅拌5min后，加入硼氢化钠(118mg，3.09mmol)。将该反应混合物在室温搅拌88h，然后用1N NaOH水溶液淬灭，并在室温搅拌30min。将形成的固体过滤，并用EtOAc冲洗。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物溶于水和EtOAc的1/1的混合液中。将该混合物用EtOAc萃取三次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到215mg 2-(2,4-二甲氧基苄基)-4,4-二氟-1-甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮a53。
收率:30％。
LCMS(ES+):348(M+H)+。
B.7.3.2-(2,4-二甲氧基苄基)-4,4-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a54的合成。
在室温将2-(2,4-二甲氧基苄基)-4,4-二氟-1-甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮a53(215mg，0.62mmol)溶于DCM(10mL)中。加入硼烷二甲硫醚络合物溶液(2M在THF中的溶液，1.5mL，3mmol)。将该反应混合物在55℃搅拌4h，冷却至室温，并用1/1的MeOH/水溶液淬灭。将反应混合物倒入捕获和释放酸性柱(2*5g)中。通过用1M氨的甲醇溶液(20mL)洗脱释放产物，并将其减压浓缩，得到222mg粗制的2-(2,4-二甲氧基苄基)-4,4-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a54，为无色油状物。
收率:107％(粗品)。
LCMS(ES+):334(M+H)+,95％纯度。
B.7.4.4,4-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a55的合成。
在室温将2-(2,4-二甲氧基苄基)-4,4-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a54(223mg，0.67mmol)溶于4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)中。将该混合物在80℃搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物溶于水中，并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到108mg 4,4-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a55，为有色油状物，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:74％(粗品)。
LCMS(ES+):184(M+H)+。
B.8.[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]甲醇盐酸盐a57的合成。
B.8.1.(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a56的合成。
向(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2,5(1H)-二甲酸2-叔丁基酯5-甲基酯a48(2.24g，5.87mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入硼氢化锂(850mg，37.07mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用DCM(300mL)稀释，并用1N HCl水溶液(100mL)淬灭。将该反应混合物搅拌1h。将水相用DCM(200mL)再次萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到2g(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a56，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:98％(粗品)。
HPLC(碱性模式)RT 4.98min,80％纯度。
B.8.2.[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]甲醇盐酸盐a57的合成。
在室温向(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a56(2g，5.77mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(15mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物在Et2O中研磨，得到1.28g[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]甲醇盐酸盐a57，为固体。
收率:94％。
LCMS(ES+):178(M+H)+。
B.9.(1S,4S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a63-(S,S)的合成。
B.9.1.{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙酸甲酯a58的合成。
向2-溴乙酸甲酯(25.25g，164.9mmol)在THF(125mL)中的溶液中加入TEA(49mL，352.2mmol)，并将该混合物在室温搅拌15min。将该反应混合物冷却至0℃，历经10min的时间缓慢加入(1S)-1-苯基乙胺(商购，20g，165mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12h，过滤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物溶于DCM(180mL)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用20％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到19.6g{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙酸甲酯a58。
收率:61％。
LCMS(ES+):194(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.34(m,4H),7.22(dd,J＝8.75,4.26Hz,1H),3.74(q,J＝6.43Hz,1H),3.59(s,3H),3.16-3.22(m,1H),3.10(s,1H)2.39(brs,1H),1.25(d,J＝6.73Hz,3H)。
B.9.2.{[(4-甲基苯基)磺酰基][(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙酸甲酯a59的合成。
向{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙酸甲酯a58(30g，155.4mmol)在DCM(300mL)中的溶液中加入TEA(65.5mL，470.9mmol)。将该混合物在室温搅拌15min.，然后冷却至0℃，历经15min的时间加入4-甲苯磺酰氯(32.6g，170.9mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12h，然后用水(350mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(350mL)和1N HCl水溶液(300mL)连续洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用30％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到32g{[(4-甲基苯基)磺酰基][(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙酸甲酯a59。
收率:59％。
LCMS(ES+):348(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝7.68Hz,2H),7.41(d,J＝7.68Hz,2H),7.24-7.31(m,3H),7.13-7.23(m,2H),4.99(q,J＝6.77Hz,1H),3.92-4.02(m,1H),3.77-3.85(m,1H),3.47(s,3H),3.32(s,3H),2.41(s,3H)。
B.9.3.{[(4-甲基苯基)磺酰基][(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙酸a60的合成。
在0℃向{[(4-甲基苯基)磺酰基][(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙酸甲酯a59(52g，149.8mmol)在MeOH(500mL)中的溶液中加入50％NaOH水溶液(17mL，644.2mmol)，并将该混合物在室温搅拌3h。在真空下除去MeOH，并将水层用1N HCl水溶液酸化。将产物用5％MeOH在DCM中的溶液萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到42g{[(4-甲基苯基)磺酰基][(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙酸a60。
收率:84％(粗品).。
LCMS(ES+):334(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝8.37Hz,2H),7.38(d,J＝7.91Hz,2H),7.21-7.26(m,3H),7.15-7.20(m,2H),4.93(q,J＝6.98Hz,1H),3.86(d,J＝18.14Hz,1H),3.58(d,J＝18.14Hz,1H),2.40(s,3H),1.33(d,J＝6.98Hz,3H)。
B.9.4.(1S)-1-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮a61的合成。
在0℃向{[(4-甲基苯基)磺酰基][(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙酸a60(42g，126mmol)在干燥的DCM(480mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(50g，420mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌12h。将该反应混合物减压浓缩。将残余物溶于DCM(450mL)中，并冷却至0℃。加入AlCl3(56g，420mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌12h。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用20％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到16.3g(1S)-1-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮a61。
收率:42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.59(m,2H),7.46(d,J＝8.19Hz,2H),7.42(d,J＝7.76Hz,1H),7.28(t,J＝7.11Hz,1H),7.12(d,J＝8.19Hz,2H),5.33(q,J＝6.90Hz,1H),4.41-4.49(m,1H),4.24-4.34(m,1H),2.23(s,3H),1.47(d,J＝7.33Hz,3H)。
B.9.5.(1S,4S)-1-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a62-(S,S)的合成。
在-25℃向(1S)-1-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮a61(8g，25.4mmol)在THF(240mL)中的溶液中加入(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1.4g，5.07mmol)。然后加入硼二甲基硫醚复合物溶液(2M在THF中的溶液，12.7mL，25.4mmol)，并将该反应混合物保持在-15℃至-20℃达2h。TLC显示存在原料，再次加入硼二甲基硫醚复合物溶液(2M在THF中的溶液，6.3mL，12.7mmol)，并将该混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物用MeOH淬灭，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用50％在己烷中的Et2O作为洗脱剂纯化，得到4g(1S,4S)-1-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a62-(S,S)。
收率:50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.19Hz,2H),7.28-7.38(m,3H),7.11-7.26(m,3H),5.38-5.48(m,1H),4.89(q,J＝6.90Hz,1H),4.64(q,J＝3.88Hz,1H),3.49-3.57(m,2H),2.28-2.38(m,3H),1.17-1.29(m,3H)。
可根据相同的方法使用(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷作为试剂合成(1S,4R)-1-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a62-(S,R)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.19Hz,2H),7.38-7.42(m,1H),7.34(d,J＝7.76Hz,2H),7.14-7.24(m,3H),5.66(d,J＝6.47Hz,1H),5.03(q,J＝6.47Hz,1H),4.30-4.39(m,1H),3.89(dd,J＝13.36,6.47Hz,1H),3.07(dd,J＝13.36,10.35Hz,1H),2.34(s,3H),1.33(d,J＝6.90Hz,3H)。
B.9.6.(1S,4S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a63-(S,S)的合成。
通过在双颈圆底烧瓶中在-78℃冷凝氨气来制备液氨。将金属钠(2.9g，126.2mmol)加入液氨溶液中，期间液氨的颜色从无色变为深蓝色。在-78℃滴加(1S,4S)-1-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a62-(S,S)(4g，12.61mmol)在THF(20mL)中的溶液，并将该混合物搅拌5min。将该反应混合物在相同的温度用氯化铵(5g)淬灭，反应物质生成浓稠的白色固体。将残余物用水稀释，并然后将该溶液用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用10％在DCM中的MeOH作为洗脱剂纯化，得到1.03g(1S,4S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a63-(S,S)。
收率:50％。
LCMS((ES+):):164(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.48(m,1H),7.07-7.23(m,3H),4.48(t,J＝5.95Hz,1H),3.96(q,J＝6.62Hz,1H),3.29(brs,2H),3.17(dd,J＝11.91,4.85Hz,1H),2.62(dd,J＝12.13,8.16Hz,1H),1.30(d,J＝6.62Hz,3H)。
可根据相同的方法从(1S,4R)-1-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a62-(S,R)合成(1S,4R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a63-(S,R)。
LCMS((ES+):):164(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.39(m,1H),7.08-7.25(m,3H),4.37(t,J＝4.19Hz,1H),3.84-3.96(m,1H),3.15-3.47(m,1H),2.88-2.96(m,2H),1.29-1.41(m,3H)。
B.10.1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a65的合成。
B.10.1.(1S)-1-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-4-醇a64的合成。
在室温将(1S)-1-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮a61(700mg，2.22mmol)溶于MeOH(20mL)中。加入硼氢化钠(117mg，3.11mmol)。将该混合物在室温搅拌30min，然后用水淬灭，并用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到691mg(1S)-1-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a64。
收率:98％(粗品)。
LCMS(ES+):318(M+H)+。
B.10.2.(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a65的合成。
在密封管中，在室温将(1S)-1-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a64(806mg，2.5mmol)溶于THF(24mL)中。加入氢化铝锂(290mg，7.6mmol)，并将该混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，用水(1mL)淬灭，然后用5N NaOH水溶液和水(2次)连续洗涤。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到364mg(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a65。
收率:88％(粗品)。
LCMS(ES+):164.1(M+H)+。
B.11.(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐a68的合成。
B.11.1.(1S)-1-甲基-5-(甲基硫基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a66的合成。
在室温将(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a42-(S)(1g，3.06mmol)、甲硫醇钠(1.13g，15.33mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(355mg，0.61mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(281mg，0.31mmol)、DIPEA(1.1mL，6.13mmol)溶于甲苯(20mL)中。在微波辐照下将该混合物在150℃搅拌25min。将该反应混合物冷却至室温，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱(碱性模式，标准LC)纯化，得到604mg(1S)-1-甲基-5-(甲基硫基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a66。
收率:67％。
LCMS(ES+):238(M+H)+,100％纯度。
B.11.2.(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a67的合成。
在室温将(1S)-1-甲基-5-(甲基硫基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a66(450mg，1.53mmol)溶于DCM(80mL)中。加入3-氯过氧苯甲酸(790mg，3.53mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3h，然后用饱和的NaHCO3水溶液萃取两次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到303mg(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a67。
收率:61％。
LCMS(ES+):270(M+H)+,100％纯度。
B.11.3.(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐a68的合成。
在室温将(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯a67(303mg，0.93mmol)溶于4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(6mL)中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩，得到210mg(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐a68，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:100％(粗品)。
LCMS(ES+):226(M+H)+,100％纯度。
B.12.2,2,2-三氟-1-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]乙醇a114和异构体a114-A和a114-B的合成。
(1S)-5-甲酰基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a112的合成。
向在高压釜中的(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a42-(S)(21.77g，66.65mmol)在甲苯(400mL)中的混悬液中加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(21.53mL，133.5mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦(3.78g，10mmol)和乙酸钯(II)(764mg，3.34mmol)。将该反应器用氮气冲洗，并置于5bar合成气(CO/H2 1:1)下。将该反应混合物在120℃加热16h，然后经途径过滤。将有机层用水洗涤两次。将水层用甲苯萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用20％在DCM中的庚烷作为洗脱剂纯化，得到10.56g(1S)-5-甲酰基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a112。
收率:58％。
LCMS(ES+):176(-Boc)/220(-异戊二烯)(M+H)+,100％纯度。
B.12.1.(1S)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a113和异构体a113-(1S,1S)和a113-(1S,1R)的合成。
向(1S)-5-甲酰基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a112(5.19g，18.9mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入氟化铯(5.84g，37.7mmol)和三氟甲基硅烷(6mL，40mmol)。将该反应混合物在60℃加热过夜。将该反应混合物倾入EtOAc(200mL)中，然后用水(100mL)、盐水(2x100mL)和水连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用2％在DCM中的MeOH作为洗脱剂纯化，得到2.72g(1S)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a113(收率:41％,LCMS(ES+):290(-异戊二烯)(M+H)+,100％纯度)。手性分离(LC,ChiralcelOD,80*480,200mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/庚烷10/90)，得到1.05g a113:
-472mg(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a113-(1S,1S)。
收率:7％。
LCMS(ES+):246(-Boc)/290(-异戊二烯)(M+H)+,100％纯度。
手性分析(LC,Chiralcel OD,150*4.6mm,1.5mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/庚烷/DEA 10/90/0.1):RT 1.72min,100％ee。
-514mg(1S)-1-甲基-5-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a113-(1S,1R)。
收率:8％。
LCMS(ES+):246(-Boc)/290(-异戊二烯)(M+H)+,100％纯度。
手性分析(LC,Chiralcel OD,150*4.6mm,1.5mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/庚烷/DEA 10/90/0.1):RT 4.12min,100％ee。
B.12.2.2,2,2-三氟-1-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]乙醇盐酸盐a114的合成。
在0℃向(1S)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a113(1.67g，4.83mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中加入4N盐酸在二噁烷中的溶液(10mL，288mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，得到1.3g 2,2,2-三氟-1-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]乙醇盐酸盐a114。
收率:96％。
LCMS(ES+):246(M+H)+。
根据相同的方法分别使用(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a113-(1S,1S)和(1S)-1-甲基-5-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a113-(1S,1R)作为原料可合成异构体a114-(1S,1S)和a114-(1R,1S)。
(1S)-2,2,2-三氟-1-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]乙醇盐酸盐
a114-(1S,1S)
收率:96％。
LCMS(ES+):246(M+H)+,100％纯度。
(1R)-2,2,2-三氟-1-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]乙醇盐酸盐
a114-(1R,1S)
收率:98％。
LCMS(ES+):246(M+H)+,100％纯度。
B.13.(1S)-5-(3-甲氧基-3-氧代-丙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a116的合成。
B.13.1.(1S)-5-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-丙-1-烯基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a115的合成。
向(1S)-5-甲酰基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a112(420mg，1.52mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入(三苯基膦)乙酸甲酯(510mg，1.52mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌过夜，然后减压浓缩，得到480mg(1S)-5-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-丙-1-烯基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a115，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:95％(粗品)。
LCMS(ES+):232(M+H)+。
B.13.2.(1S)-5-(3-甲氧基-3-氧代-丙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a116的合成。
向粗制的(1S)-5-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-丙-1-烯基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a115(480mg，1.45mmol)在EtOH(10mL，171.32mmol)中的溶液中加入Pd/C。将该反应混合物在14巴氢气下加压，在室温搅拌过夜，并用SPE注射器过滤。在真空下除去溶剂，得到820mg(1S)-5-(3-甲氧基-3-氧代-丙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a116，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:85％(粗品)。
LCMS(ES+):234(M+H)+。
B.13.3.3-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙酸甲酯盐酸盐a117的合成。
向粗制的(1S)-5-(3-甲氧基-3-氧代-丙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a116(820mg，1.23)在MeOH(10mL)中的溶液中加入4N盐酸在二噁烷中的溶液(5mL，20mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，得到600mg 3-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙酸甲酯盐酸盐a117。
收率:90％(粗品)。
B.14.LCMS(ES+):234(M+H)+,50％纯度。6-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]吗啉-3-酮盐酸盐a123和a124的合成。
B.14.1.(1S)-5-(1-羟基-2-硝基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a118的合成。
将(1S)-5-甲酰基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a112(5g，18.16mmol)在硝基甲烷和EtOH的混合液(3:1，20mL)中稀释。加入三乙胺(51μL，0.36mmol)后，将该反应混合物在室温搅拌3天。在真空下蒸发挥发物，然后将残余物经柱色谱使用0.45％在DCM中的MeOH(+0.05％NH4OH)纯化，得到2.8g(1S)-5-(1-羟基-2-硝基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a118
收率:46％。
LCMS(ES+):237(-Boc)(M+H)+。
B.14.2.(1S)-5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a119的合成。
在高压釜中，将(1S)-5-(1-羟基-2-硝基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a118(2.8g，8.3mmol)和阮内镍(100mg)在二噁烷(50mL)中混合。将该反应混合物在20巴氢下加压，并在40℃在剧烈搅拌下加热48h。将该混合物经过滤，并减压浓缩，得到2.6g粗制的(1S)-5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a119，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:100％(粗品)。
LCMS(ES+):307(M+H)+。
B.14.3.(1S)-5-[2-[(2-氯乙酰基)氨基]-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a120的合成。
在室温将三乙胺(3.6mL，25.5mmol)滴加至(1S)-5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a119(2.6g，8.5mmol)和氯乙酰氯(0.68mL，8.5mmol)在DCM(50mL)中的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后用DCM(150mL)稀释，并用1N盐酸水溶液(50mL)和饱和的碳酸钠水溶液(50mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到3.2g(1S)-5-[2-[(2-氯乙酰基)氨基]-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a120，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:100％(粗品)
LCMS(ES+):283/285(-Boc)(M+H)+
B.14.4.(1S)-1-甲基-5-(5-氧代吗啉-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯异构体A a121和B a122的合成。
将叔丁醇钾(665mg，5.75mmol)加入(1S)-5-[2-[(2-氯乙酰基)氨基]-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯a120(2.0g，5.2mmol)在2-丙醇(50mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌15h，然后减压浓缩，将残余物用EtOAc(150mL)稀释，然后用1N盐酸水溶液(50mL)和饱和的碳酸钠水溶液(50mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到2种非对映异构体的混合物。将异构体通过手性分离(SFC,Chiralpak AS,50*265,360mL/min,220nm,35℃,洗脱剂:15％MeOH)直接分离，得到:
-180mg(1S)-1-甲基-5-[5-氧代吗啉-2-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯异构体A a121。
收率:10％。
LCMS(ES+):247(-Boc)/291(-异戊二烯)(M+H)+。
手性分析(LC,Chiralpak AD,150*4.6mm,1.5mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/庚烷/DEA 50/50/0.1):RT 2.37min,100％ee。
-180mg(1S)-1-甲基-5-[5-氧代吗啉-2-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯异构体B a122。
收率:10％。
LCMS(ES+):247(-Boc)/291(-异戊二烯)(M+H)+。
手性分析(LC,Chiralpak AD,150*4.6mm,1.5mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/庚烷/DEA 50/50/0.1):RT 1.82min,96.6％ee。
B.14.5.6-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]吗啉-3-酮盐酸盐异构体Aa123和a124的合成。
向(1S)-1-甲基-5-[5-氧代吗啉-2-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯异构体A a121(150mg，0.43mmol)在Et2O(2mL)中的溶液中加入4N盐酸在二噁烷中的溶液(2mL，8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4h。在真空下除去溶剂，得到123mg 6-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]吗啉-3-酮盐酸盐异构体A a123。
收率:100％(粗品)。
LCMS(ES+):245(M+H)+。
可根据相同的方法使用(1S)-1-甲基-5-[5-氧代吗啉-2-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯异构体B a122作为原料合成化合物a124。
6-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]吗啉-3-酮盐酸盐异构体Ba124
收率:100％(粗品)。
LCMS(ES+):245(M+H)+。
实施例
C。式I-A的化合物的合成。
C.1.方法A。2-(2,6-二氯苯基)-1-(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮1和对映异构体的合成。
将2,6-二氯苯基乙酸(商购，535mg，2.61mmol)溶于DMF(4mL)中。在室温加入1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(商购，384mg，2.61mmol)和TEA(1.1mL，7.80mmol)，然后加入BOP(1.15g，2.61mmol)。将该混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后用1N HCl水溶液(100mL)、饱和的NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物首先经硅胶柱色谱使用50％在己烷中的DCM纯化，然后经反相色谱(碱性模式，标准LC)纯化，得到300mg外消旋物2-(2,6-二氯苯基)-1-(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮1(收率:34％,LCMS(ES+):334/336/338(M+H)+,99.1％纯度)。
手性分离(SFC,Chiralpak IA,50*266mm,360mL/min,220nm,25℃,洗脱剂:20至35％iPrOH)，得到:
-125mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮2，为固体。
收率:14％。
LCMS(ES+):334/336/338(M+H)+,100％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak AD,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1):RT 10.51min,100％ee。
-128mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1R)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮3，为固体。
收率:15％。
LCMS(ES+):334/336/338(M+H)+,100％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak AD,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 6.73min,100％ee。
可根据类似于方法A的方法合成以下化合物。当商购可得时，原料由其CAS登记号码确定。
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮4。
手性分离(SFC,Whelko-01(R,R),50*227mm,360mL/min,220nm,25℃,洗脱剂:20至30％EtOH/MeOH)，得到112mg 2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮4，为固体。
LCMS(ES+):335/337/339(M+H)+,100％纯度。
手性分析(LC,Whelko-01(R,R),250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 9.00min(其他对映异构体:RT 13.41min),100％ee。
N-{(1R)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺
酰胺5和N-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺酰
胺6。
手性分离(SFC,Chiralpak AD,50*216mm,360mL/min,220nm,25℃,洗脱剂:20％EtOH，13min，然后30％EtOH，19min，然后50％EtOH)，得到:
-12mg N-{(1R)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺酰胺5，为黄色的油状物。
收率:13％。
LCMS(ES+):427/429/431(M+H)+,98％纯度。
-手性分析(LC,Chiralpak AD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 6.37min,98％ee.12mg N-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺酰胺6，为黄色的油状物。
收率:13％。
LC-MS(ES+):427/439/431(M+H)+,97.1％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak AD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 9.93min,99.5％ee。
2,4-二氯-3-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈7。
LC-MS(ES+):359/361/363(M+H)+,100％纯度。
外观:白色固体。
2-(2,6-二氯苯基)-1-(4,4-二氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮8。
LCMS(ES+):370/372/374(M+H)+,99.4％纯度。
外观:米色固体。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[4,4-二氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮，异构
体B9。
手性分离(SFC,Chiralpak AD,50*216mm,360mL/min,220nm,25℃,洗脱剂:20％iPrOH)，得到28mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[4,4-二氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体B 9，为米色油状物。
收率:41％。
LCMS(ES+):370/372/374(M+H)+,95.2％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak AD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 5.29min(其他对映异构体:RT 4.72min),100％ee。
2-(2,6-二氯苯基)-1-(1,4,4-三甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮10。
LCMS(ES+):362/364/366(M+H)+,99.7％纯度。
外观:白色固体。
2-(3-溴-2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮11。
LC-MS(ES+):414/416/418(M+H)+,100％纯度。
外观:米白色固体。
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2
(1H)-基]乙酮12。
LCMS(ES+):365/367/369(M+H)+,100％纯度。
外观:白色固体。
2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2
(1H)-基]乙酮13。
LCMS(ES+):340/342(M+H)+,100％纯度。
外观:米白色固体。
N-{(1S)-2-[(2-氯-6-甲基苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲
磺酰胺14。
LCMS(ES+):407/409(M+H)+,100％纯度。
外观:粘性棕色油状物。
N-{(1S)-2-[(2-氯-6-氰基苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲
磺酰胺15。
LCMS(ES+):418/420(M+H)+,95.2％纯度。
外观:粘性棕色油状物。
2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-
基]乙酮16。
LCMS(ES+):365/367/369(M+H)+,100％纯度。
外观:米白色固体
2-(2-溴-6-甲氧基苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮17。
LCMS(ES+):374/376(M+H)+,97.3％纯度。
2-(3-氯-5-甲基吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮
18。
LCMS(ES+):315/317(M+H)+,100％纯度。
3-氯-2-{2-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙
基}-苄腈19。
LCMS(ES+):341/343(M+H)+,100％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak AD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 5.78min(其他对映异构体:RT 11.88min),94.5％ee。
外观:白色固体。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-乙
酮20。
LCMS(ES+):350/352/354(M+H)+,100％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak AD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 4.37min,96.1％ee。
外观:米色固体。
3-氯-2-{2-[(1S,4S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙
基}-苄腈21。
LCMS(ES+):341/343(M+H)+,99.3％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak AD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 11.88min(其他对映异构体:RT 5.78min),96.2％ee。
外观:米色固体。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙
酮22。
LCMS(ES+):350/352/354(M+H)+,100％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak AD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT6.03min,99.3％ee。
外观:白色固体。
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2
(1H)-基]乙酮23。
LCMS(ES+):413/415/417(M+H)+,100％纯度。
外观:米白色油状物。
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙
基}苄腈24。
LCMS(ES+):403/405(M+H)+,97.9％纯度。
外观:米白色油状物。
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-
基]乙酮25。
LCMS(ES+):351/353/355(M+H)+,100％纯度。
外观:米白色固体。
2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-
基]乙酮26。
LCMS(ES+):368/370/372(M+H)+,93.2％纯度。
外观:米白色固体。
2-[2-[(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]-3-氯-苄
腈a125
LCMS(ES+):403/405/407(M+H)+,100％纯度。
外观:白色固体。
2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[2,2,2-三氟-1-羟基乙基]-3,4-二氢异
喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体A132和异构体B133。
手性分离(LC,Chiralcel OJ,50*450mm,80mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:100％MeOH)得到:
-18mg 2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[2,2,2-三氟-1-羟基乙基]-3,4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体A132，为油状物。
收率:30％。
LCMS(ES+):416/418(M+H)+,100％纯度。
-手性分析(LC,Chiralpak OJ-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:MeOH/DEA 100/0.1)RT 4.34min,100％ee。
-18mg 2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[2,2,2-三氟-1-羟基乙基]-3,4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体B133，为固体。
收率:30％。
LCMS(ES+):416/418(M+H)+,100％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak OJ-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:MeOH/DEA 100/0.1)RT 5.50min,99.6％ee。
2-(5-氯-1H-吲哚-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]-
3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮134。
LC-MS(ES+):427/439/441(M+H)+,99％纯度。
外观:黄色固体。
C.2. 2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮27的合成。
向(2-氯-6-甲氧基苯基)乙酸(商购，20mg，0.1mmol)和(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(商购，15mg，0.1mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入COMU(53.26mg，0.12mmol)和DIPEA(40μL，0.23mmol)。将该混合物在35℃搅拌过夜，然后加入水(2mL)。将该反应混合物通过相分离筒,用DCM萃取两次(2mL)，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到18mg 2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮27。
收率:54％。
LCMS(ES+):330(M+H)+,91.9％纯度。
C.3. 2-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮28的合成。
向[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(商购，24mg，0.1mmol)和(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(商购，15mg，0.1mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入COMU(53.26mg，0.12mmol)和DIPEA(40μL，0.23mmol)。将该混合物在35℃搅拌过夜，然后加入水(2mL)。将该反应混合物通过Isolute相分离筒,用DCM萃取两次(2mL)，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到18mg 2-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮28。
收率:48％。
LCMS(ES+):368(M+H)+,93.6％纯度。
C.4. 5-氯-4-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代-乙基}吡啶-3-甲腈29的合成。
将(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(商购，34.95mg，0.24mmol)溶于DCM(4mL)中。在室温，加入三甲基铝(179.66mg，0.26mL，0.26mmol)。将该混合物搅拌45min。然后加入(3-氯-5-氰基吡啶-4-基)乙酸甲酯a38(50mg，0.24mmol)。将该混合物搅拌过夜。加入另外量的三甲基铝(179.66mg，0.26mL，0.26mmol)，并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物用MeOH、水淬灭，然后超声处理，过滤，用MeOH洗涤两次。然后将该溶液通过酸性柱，用MeOH洗涤两次，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到50mg 5-氯-4-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}吡啶-3-甲腈29，为橙色油状物。
收率:64％。
LCMS(ES+):326/328/330(M+H)+,100％纯度。
C.5.N-({2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)甲磺酰胺30的合成。
C.5.1. 1-(5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯-苯基)乙酮a69的合成。
可根据类似于方法A的方法使用5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a41和(2,6-二氯苯基)乙酸作为原料合成化合物a69。条件:DMF,DIPEA(4当量),60℃,2h。
收率:100％(粗品)。
C.5.2.LCMS(ES+):414/416/418(M+H)+,70％纯度。2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈a70的合成。
在氩气下，将1-(5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a69(0.5g，0.85mmol)溶于DMF(2mL)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(99mg，85μmol)和氰化锌(0.20g，1.69mmol)。将管密封，并在微波辐照下在150℃加热1h。将该反应混合物过滤，用EtOAc洗涤两次，并减压浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后减压浓缩，得到580mg 2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈a70，为黄色的油状物，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
LCMS(ES+):359/361/363(M+H)+。
C.5.3. 1-[5-(氨基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮三氟乙酸盐a71的合成。
将2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈a70(0.07g，0.19mmol)溶于MeOH(3mL)中。加入氯化镍(II)(2mg，10μmol)，并将该混合物在0℃冷却。历经3h分批加入硼氢化钠(21mg，0.57mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入5NHCl水溶液直至酸性pH。将该混合物搅拌几分钟，然后加入MeOH。将该溶液通过酸性柱，用MeOH洗涤两次。使用2N氨的甲醇溶液洗脱产物。将该氨溶液减压浓缩。将残余物经反相色谱(酸性模式，LCMS制备型)纯化两次，得到30mg 1-[5-(氨基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮三氟乙酸盐a71，为黄色的油状物。
收率:42％。
LCMS(ES+):363/365/367(M+H)+,978％纯度。
C.5.4.N-({2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)甲磺酰胺30。
将1-[5-(氨基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮三氟乙酸盐a71(20mg，42μmol)溶于DCM(3mL)中。加入DIPEA(15μL，84μmol)和甲磺酰氯(3μL，42μmol)。将该混合物在室温搅拌70h，并减压浓缩。经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到10mg N-({2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)甲磺酰胺30，为白色固体。
收率:54％。
LCMS(ES+):441/443/445(M+H)+,98％纯度。
C.6.方法C。2-(2,6-二氯苯基)-1-[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮31的合成。
在管中在氩气下将1-(5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a69(50mg，0.12mmol)、3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸(25mg，0.18mmol)和K2CO3(51mg，0.36mmol)溶于1,4-二噁烷(3mL)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(14mg，0.01mmol)。将管密封，并在微波辐照下在130℃加热1.5h。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc稀释，超声处理，搅拌，过滤，用EtOAc洗涤两次，然后减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，然后在Et2O中研磨，得到14mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮31，为黄色固体。
收率:27％。
LCMS(ES+):429/431/433(M+H)+,100％纯度。
可根据类似于方法C.6的方法合成以下化合物。当商购可得时，原料由其CAS登记号码确定。
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代
乙基}苄腈135
LCMS(ES+):402/404(M+H)+,100％纯度。
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代
乙基}苄腈136
LCMS(ES+):402/404(M+H)+,100％纯度。
2-{2-[(1S)-5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代
乙基}-3-氯苄腈三氟乙酸盐137
LCMS(ES+):417/419(M+H)+,98％纯度。
3-氯-2-{2-[(1S)-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2
(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈138
LCMS(ES+):420/422(M+H)+,98％纯度。
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-
基]-2-氧代乙基}苄腈139
LCMS(ES+):405/407(M+H)+,96％纯度。
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧
代乙基}苄腈140
LCMS(ES+):391/393(M+H)+,100％纯度。
3-氯-2-{2-[(1S)-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2
(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈141
LCMS(ES+):419/421(M+H)+,100％纯度。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2
(1H)-基]乙酮142
LCMS(ES+):400/402/404(M+H)+,91％纯度。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2
(1H)-基]乙酮143
LCMS(ES+):425/427/429(M+H)+,91％纯度。1-[(1S)-5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲 基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮144
LCMS(ES+):426/428/430(M+H)+,97％纯度。
外观:黄色固体。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢
异喹啉-2(1H)-基]乙酮145
LCMS(ES+):428/430/432(M+H)+,96％纯度。
外观:米色固体。
C.7.(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈32的合成。
将2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-甲腈a70经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，然后经手性分离(SFC,Whelko 01(R,R),50*227mm,360mL/min,220nm,25℃,洗脱剂:20至25％MeOH)纯化，得到20mg(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈32，为米白色固体。
收率:4％。
LCMS(ES+):359/361/363(M+H)+,100％纯度。
手性分析(LC,Whelko-01(R,R),250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 10.91min(其他对映异构体在13.62min)，100％ee。
C.8.N-{2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}甲磺酰胺33的合成。
C.8.1. 1-(7-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯-苯基)乙酮a72的合成。
可根据类似于方法A的方法使用7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐a47和(2,6-二氯苯基)乙酸作为原料合成化合物a72。条件:DMF,DIPEA(4当量)，室温，过夜。纯化:反相色谱(碱性模式，标准LC)。
收率:26％(粗品)。
LCMS(ES+):412/414/416/418(M+H)+,100％纯度。
C.8.2.N-{2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}甲磺酰胺33的合成。
在氩气下将磷酸三钾(79mg，0.36mmol)在水(0.5mL)中的溶液、1-(7-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a72(50mg，0.12mmol)和甲磺酰胺(23mg，0.24mmol)溶于DMF(3mL)中。加入(1R,2R)-(-)-1,2-二氨基环己烷(5.8μL，48μmol)和CuI(4.6mg，24μmol)。将该混合物在150℃搅拌13天。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc稀释，超声处理，搅拌，过滤，用EtOAc洗涤两次，然后减压浓缩。将残余物经反相色谱(碱性模式，LCMS制备型)纯化两次，得到12mg N-{2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}甲磺酰胺33，为白色固体。
收率:23％。
LCMS(ES+):427/429/431(M+H)+,100％纯度。
C.9.N-({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)甲磺酰胺34的合成。
C.9.1. 1-[(1S)-5-(氨基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a73的合成。
将(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈32(435g，1.21mmol)溶于MeOH(10mL)中。加入氯化镍(II)(14mg，60μmol)，并将该混合物在0℃冷却。加入硼氢化钠(92mg，2.42mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。在0℃加入氯化镍(II)(14mg，60μmol)和硼氢化钠(92mg，2.42mmol)，并将该混合物在室温。由于该反应非常缓慢，历经3天分三批加入硼氢化钠(276mg，7.26mmol)。将该反应混合物在室温总共搅拌7天，然后在0℃冷却。加入5N HCl水溶液直至达到酸性pH，将该混合物搅拌几分钟，然后加入MeOH。使该溶液通过酸性柱，用MeOH洗涤两次。使用2N氨的甲醇溶液将产物洗脱。将该氨溶液减压浓缩。将残余物经反相色谱(酸性模式，LCMS制备型)纯化两次，得到190mg 1-[(1S)-5-(氨基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a73，为黄色的油状物。
收率:43％。
LCMS(ES+):363/365/367(M+H)+。
C.9.2.N-({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)甲磺酰胺34的合成。
将1-[(1S)-5-(氨基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a73(20mg，55μmol)溶于DCM(850μL)中。加入DIPEA(19μL，0.11μmol)和甲磺酰氯(4μL，55μmol)。将该混合物在室温搅拌48h，然后减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到4mg N-({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)甲磺酰胺34，为白色固体。
收率:19％。
LCMS(ES+):441/443/435(M+H)+,100％纯度。
C.10.N-({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)乙酰胺35的合成。
将1-[(1S)-5-(氨基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a73(20mg，55μmol)溶于DCM(3mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(19μL，0.11mmol)和乙酰氯(4μL，55μmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到5mg N-({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)乙酰胺35，为白色固体。
收率:25％。
LCMS(ES+):405/407/409(M+H)+,100％纯度。
C.11. 1-({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)-3-甲基脲36的合成。
将1-[(1S)-5-(氨基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a73(20mg，55μmol)溶于DCM(3mL)中。加入(甲基亚氨基)(氧代)甲烷(3mg，55μmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到5.7mg 1-({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)-3-甲基脲36，为白色固体。
收率:25％。
LCMS(ES+):420/422/424(M+H)+,99.2％纯度。
C.12.({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)氨基甲酸甲酯37的合成。
将1-[(1S)-5-(氨基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a73(20mg，55μmol)溶于DCM(2mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(19μL，0.11mmol)和氯甲酸甲酯(4μL，55μmol)。将该混合物在室温搅拌4h，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到9.5mg({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)氨基甲酸甲酯37，为黄色胶状物。
收率:41％。
LCMS(ES+):421/423/425(M+H)+,97.7％纯度。
C.13. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮38的合成。
C.13.1. 1-[(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a69-(S)的合成。
可根据类似于方法A的方法使用(1S)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐a41-(S)和(2,6-二氯苯基)乙酸作为原料合成化合物a69-(S)。条件:DCM,TEA(3当量)，室温，过夜。纯化条件:柱色谱使用40％在正庚烷中的DCM作为洗脱剂。
收率:86％。
LCMS(ES+):412/414/416/418(M+H)+,99％纯度。
C.13.2.(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四-氢异喹啉-5-甲酸甲酯a74的合成。
向1-[(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a69-(S)(2g，4.84mmol)在MeOH(100mL)中的混悬液中加入二溴[(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘]钯(II)(420mg，0.47mmol)和DIPEA(2.6mL，15mmol)。将该混合物在高压釜中在120℃在8巴一氧化碳压力下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩。将该粗品倾入EtOAc(300mL)中，并用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)、1N HCl水溶液(100mL)和水(250mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到1.17g(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯a74，为白色固体。
收率:61％。
LCMS(ES+):392/394/396(M+H)+,99％纯度。
C.13.3. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮38的合成。
在室温向(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲酸甲酯a74(660mg，1,68mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入硼氢化锂(380mg，16,57mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，倾入EtOAc(100mL)中，并用1N HCl水溶液(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物首先经柱色谱使用2％在DCM中的MeOH纯化。接着将90mg粗制的化合物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到49mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮38，为白色固体。
收率:8％。
LCMS(ES+):364/366/368(M+H)+,99％纯度。
C.14.(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺39的合成。
C.14.1.(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸a75的合成。
将(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯a74(650mg，1.66mmol)溶于1,4-二噁烷(10mL)中。加入5NNaOH水溶液(1.66mL，8.28mmol)。将该混合物在80℃搅拌过夜，然后使其温至室温。加入12N HCl水溶液直至达到酸性pH。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc稀释。超声处理后形成沉淀，过滤，并用EtOAc洗涤两次。将滤液在真空下浓缩，得到550mg(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸a75，为黄色胶状物，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:88％(粗品)。
LCMS(ES+):378/380/382(M+H)+。
C.14.2.方法B。(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺39的合成。
将(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸a75(50mg，0.13mmol)溶于DMF(1mL)中。加入DIPEA(117μL，0.66mmol)、BOP(70mg，0.16mmol)和氨(7N，在MeOH中，57μL，0.40mmol)。将该混合物在70℃搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc稀释，然后用1N HCl水溶液和饱和的NaHCO3水溶液连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到27mg(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺39，为黄色的油状物。
收率:54％。
LCMS(ES+):377/379/381(M+H)+,98％纯度。
可根据类似于方法B的方法合成以下化合物。
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺
40。
LCMS(ES+):391/393/395(M+H)+,97.7％纯度。
外观:米白色固体。
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,N,1-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰 胺41。LCMS(ES+):405/407/409(M+H)+,96.8％纯度。
外观:黄色的油状物。
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-
5-甲酰胺42。
LCMS(ES+):419/421/423(M+H)+,100％纯度。
外观:白色固体。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-3,4-二氢异喹啉-2 (1H)-基]乙酮43。
LCMS(ES+):459/461/463(M+H)+,100％纯度。
外观:白色固体。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]-3,4-二氢 异喹啉-2(1H)-基]乙酮44。LCMS(ES+):445/447/449(M+H)+,100％纯度。
外观:白色固体。
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢
异喹啉-5-甲酰胺45。
LCMS(ES+):431/433/435(M+H)+,100％纯度。
外观:白色固体。
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N-乙基-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰
胺46。
LCMS(ES+):405/407/409(M+H)+,95％纯度。
外观:白色固体。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(吗啉-4-基羰基)-3,4-二氢异喹啉-2
(1H)-基]乙酮47。
LCMS(ES+):447/449/451(M+H)+,100％纯度。
外观:白色固体。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-3,4-
二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮48。
LCMS(ES+):513/515/517(M+H)+,100％纯度。
外观:黄色固体。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-1-甲基-3,4-
二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮49。
LCMS(ES+):459/461/463(M+H)+,96％纯度。
外观:白色固体。
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,3,4-
四氢异喹啉-5-甲酰胺50。
LCMS(ES+):444/446/448(M+H)+,93.7％纯度。
外观:白色固体。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-{[3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基-3,4-二氢
异喹啉-2(1H)-基]乙酮51。
LCMS(ES+):447/449/451(M+H)+,100％纯度。
外观:白色固体。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-1-甲基-3,4-二
氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮52。
LCMS(ES+):467/469/471(M+H)+,100％纯度。
外观:淡黄色油状物。
C.15.(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N,N-二(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺53的合成。
将(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸a75(200mg，0.53mmol)溶于DCM(2mL)中。加入亚硫酰氯(193μL，2.64mmol)。将该混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用DCM(2mL)稀释。将该溶液冷却至0℃。加入二异丙胺(347μL，2.64mmol)。将该混合物在室温搅拌1h。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc稀释，然后用0.5N HCl水溶液和饱和的NaHCO3水溶液连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到19mg(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N,N-二(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺53，为黄色固体。
收率:8％。
LCMS(ES+):461/463/465(M+H)+,100％纯度。
C.16.(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺54的合成。
在室温向(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺39(85mg，0.22mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入2-溴吡啶(53mg，0.34mmol)、磷酸三钾(98mg，0.45mmol)、(1R,2R)-(-)-1,2-二氨基环己烷(27μL，0.225mmol)和CuI(21mg，0.11mmol)。将该混合物在120℃搅拌3天。将该反应混合物冷却至室温，并用1N HCl水溶液淬灭，然后用DCM萃取三次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到26mg(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺54，为黄色固体。
收率:25％。
LCMS(ES+):454/456/458(M+H)+,99.4％纯度。
C.17. 2-[2-氯-6-(羟基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮55的合成。
C.17.1. 2-(2-氯-6-碘苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a76的合成。
可根据类似于方法A的方法使用(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉和(2-氯-6-碘)乙酸作为原料合成化合物a76。条件:DCM,TEA(3当量)，室温，过夜。
收率:45％(粗品)。
LCMS(ES+):426/428(M+H)+。
C.17.2. 3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸甲酯a77的合成。
在室温将2-(2-氯-6-碘苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a76(350mg，0.82mmol)溶于MeOH(15mL)中。加入TEA(170mg，1.64mmol)和((S)-BINAP)PdBr2(73mg，0.08mmol)。在60℃将该混合物置于CO气氛下5h。将该反应混合物经过滤，用MeOH洗涤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用高至2％在DCM中的MeOH纯化，得到55mg 3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸甲酯a77。
收率:19％。
LCMS(ES+):358/360/362(M+H)+。
C.17.3. 2-[2-氯-6-(羟基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮55的合成。
将3-氯-2-[2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]苯甲酸甲酯a77(15mg，0.04mmol)的溶液溶于THF(3mL)中，冷却至0℃，并加入氢化铝锂(5mg，0.13mmol)。将该混合物在室温搅拌4h，然后用1N HCl水溶液(1mL)淬灭，并用DCM萃取。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到3mg2-[2-氯-6-(羟基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮55，为米色固体。
收率:22％。
LCMS(ES+):330/332/334(M+H)+,100％纯度。
C.18. 3-氯-N-甲基-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺56的合成。
C.18.1. 3-氯-2-[2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]苯甲酸a78的合成。
在室温将3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸甲酯a77(40mg，0.11mmol)溶于THF/水的混合液(4:1，5mL)中。加入氢氧化锂(8mg，0.34mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，并用1N HCl水溶液淬灭，然后用DCM萃取三次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到34mg 3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸a78，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:88％(粗品)。
LCMS(ES+):344/346/348(M+H)+。
C.18.2. 3-氯-N-甲基-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺56的合成。
在室温将3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸a78(16mg，0.05mmol)和盐酸甲胺(3.2mg，0.05mmol)溶于DCM(3mL)中。然后，加入TEA(14mg，0.14mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻鎓六氟磷酸盐(23mg，0.05mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物溶于DCM(25mL)中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到4mg 3-氯-N-甲基-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺56，为白色固体。
收率:24％。
LCMS(ES+):357/359/361(M+H)+,100％纯度。
C.19. 2-[2,6-二氯-4-(羟基甲基)苯基]-1-(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮57的合成。
C.19.1. 3,5-二氯-4-[2-(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯a79的合成。
可根据类似于方法A的方法使用1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉和[2,6-二氯-4-(甲氧基羰基)苯基]乙酸a3b作为原料合成化合物a79。条件:DCM,DIPEA(5当量)，室温，过夜。收率:140％(粗品)。
LCMS(ES+):392/394/396(M+H)+。
C.19.2. 2-[2,6-二氯-4-(羟基甲基)苯基]-1-(1-甲基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基)乙酮57的合成。
将3,5-二氯-4-[2-(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯a79(100mg，0.18mmol)溶于THF(3mL)中。加入硼氢化锂(10μL，0.36mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。通过加入1NHCl水溶液将该反应混合物淬灭，然后减压浓缩。将残余物溶于1NHCl水溶液中，并用DCM萃取两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在Et2O中研磨，得到58mg 2-[2,6-二氯-4-(羟基甲基)苯基]-1-(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮57，为白色固体。
收率:89％。
LCMS(ES+):364/366/368(M+H)+,100％纯度。
C.20. 甲基碳酸{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基酯58的合成。
将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮38(25mg，68μmol)溶于DCM(2mL)中。加入DIPEA(24μL，0.14mmol)和氯甲酸甲酯(5μL，68μmol)。将该混合物在室温搅拌。历经30天的时间四次加入氯甲酸甲酯(5μL，68μmol)。将该反应混合物减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到16mg甲基碳酸{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基酯58，为黄色胶状物。
收率:55％。
LCMS(ES+):422/424/426(M+H)+,100％纯度。
C.21. 3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代-乙基}苄腈59的合成。
将2-(2-氯-6-碘苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a76(40mg，0.09mmol)溶于DMF(3mL)中。加入氰化锌(22mg，0.19mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(10mg，0.05mmol)。将该混合物置于在微波辐照下在150℃达1h。将该反应混合物溶于DCM(25mL)中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到5mg 3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈59，为黄色的油状物。
收率:20％。
LCMS(ES+):325/327/329(M+H)+,94％纯度。
C.22.N-(2,4-二氯-3-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯基)甲磺酰胺60的合成。
在室温向2-(3-溴-2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮11(100mg，0.24mmol)在DMF(600μL)中的溶液中加入甲基磺酰胺(46mg，0.48mmol)、CuI(9mg，48μmol)、(1R,2R)-(-)-1,2-二氨基环己烷(11mg，96μmol)和磷酸三钾(159mg，0.72mmol)。将该混合物在150℃搅拌3天。将该反应混合物冷却至室温，用水淬灭，然后用EtOAc萃取三次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到33mg N-(2,4-二氯-3-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯基)甲磺酰胺60，为棕色固体泡沫。
收率:30％。
LCMS(ES+):427/429/431(M+H)+,91.1％纯度。
C.23. 2-[2,6-二氯-3-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮61的合成。
在-78℃将正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，105μL，0.26mmol)加入2-(3-溴-2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮11(100mg，0.24mmol)在THF(1mL)中的溶液中。将该混合物在-78℃搅拌10min.，然后加入二甲基二硫化物(45mg，0.48mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌1h，然后用水淬灭，并用EtOAc萃取三次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到19mg 2-[2,6-二氯-3-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮61，为棕色油状物。
收率:21％。
LCMS(ES+):380/382/384(M+H)+,92.3％纯度。
C.24.N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄基)甲磺酰胺62的合成。
C.24.1. 2-[2-(氨基甲基)-6-氯苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a80的合成。
在室温将3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈59溶于MeOH(20mL)中，然后加入氯化镍(II)(1g，4mmol)。将该混合物冷却至0℃，然后加入硼氢化钠(162mg，4.29mmol)。将该混合物在室温搅拌5天，并在50℃搅拌2天。将该反应混合物冷却至0℃，用2N HCl水溶液淬灭，经酸性柱过滤，然后用2M氨在MeOH中的溶液冲洗。将该氨溶液减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到50mg 2-[2-(氨基甲基)-6-氯-苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a80。
收率:14％。
LCMS(ES+):329/331(M+H)+。
C.24.2.N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄基)甲磺酰胺62的合成。
在室温将DIPEA(26μL，0.15mmol)加入2-[2-(氨基甲基)-6-氯-苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a80(25mg，76μmol)在DCM(4mL)中的溶液中。将该反应混合物冷却至0℃，并加入甲磺酰氯(9mg，76μmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后溶于DCM(25mL)中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到10mg N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄基)甲磺酰胺62，为无色油状物。
收率:32％。
LCMS(ES+):407/409(M+H)+,95％纯度。
C.25.N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄基)乙酰胺63的合成。
在室温将DIPEA(26μL，0.15mmol)加入2-[2-(氨基甲基)-6-氯苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a80(25mg，0.07mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。将该反应混合物冷却至0℃，并加入乙酰氯(6mg，76μmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后溶于DCM(25mL)中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到6.5mg N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄基)乙酰胺63，为无色油状物。
收率:23％。
LCMS(ES+):371/373(M+H)+,94％纯度。
C.26. 2-[2,6-二氯-3-(甲磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮64&2-[2,6-二氯-3-(甲基亚磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮65的合成。
在室温将2-[2,6-二氯-3-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮61(120mg，0.31mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入3-氯过氧苯甲酸(94mg，0.41mmol)。将该混合物在室温搅拌3h，然后用饱和的NaHCO3水溶液萃取三次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到2个级分:
-16mg 2-[2,6-二氯-3-(甲磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮64，为棕色油状物。
收率:12％。
LCMS(ES+):412/414/416(M+H)+,95％纯度。
-47mg 2-[2,6-二氯-3-(甲基亚磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮65，为白色固体(经柱色谱使用0至20％在DCM中的MeOH作为洗脱剂第二次纯化后)。
收率:37％。
LCMS(ES+):396/398/400(M+H)+,96.9％纯度。
C.27. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮66的合成。
C.27.1. 1-[(1S)-5-(溴甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a81的合成。
在室温向2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮38(202mg，0.55mmol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加三溴化磷(100μL，1.0mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM(100mL)稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到234mg 1-[(1S)-5-(溴甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a81。
收率:94％(粗品)。
LCMS(ES+):428/430/432(M+H)+。
C.27.2. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮66的合成。
在室温向1-[(1S)-5-(溴甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a81(23mg，54μmol)在THF(1mL)中的溶液中加入甲醇钠(4mg，54μmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到8mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮66，为油状物。
收率:38％。
LCMS(ES+):394/396/398(M+H)+,98％纯度。
C.28. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮67的合成。
C.28.1. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲基硫基)-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮a82的合成。
在室温将甲醇钠(360mg，4.84mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(112mg，0.19mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(90mg，97μmol)和1-[(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a69-(S)(400mg，0.97mmol)溶于甲苯(8mL)中。将该混合物在微波辐照下在150℃搅拌15min。将该反应混合物冷却至室温，过滤，并减压浓缩，得到460mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲基硫基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a82，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:125％(粗品)。
LCMS(ES+):380/382/384(M+H)+。
C.28.2. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮67的合成。
在室温将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲基硫基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a82(4.6g，12.10mmol)溶于DCM(640mL)中，并加入3-氯过氧苯甲酸(7.6g，33.88mmol)。将该混合物在室温搅拌16h，然后用饱和的NaHCO3水溶液萃取三次，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到1.55g 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮67，为米白色固体。
收率:31％。
LCMS(ES+):412/414/416(M+H)+,100％纯度。
C.29.N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代-乙基}苯基)甲磺酰胺68的合成。
C.29.1. 2-(2-氯-6-硝基苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a83的合成。
可根据类似于方法A的方法使用(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉和(2-氯-6-硝基苯基)乙酸作为原料合成化合物a83。条件:DCM,DIPEA(1.2当量)，室温，过夜。纯化条件:反相色谱(碱性模式，LC标准)。
收率:66％。
LCMS(ES+):345/347(M+H)+。
C.29.2. 2-(2-氨基-6-氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a84的合成。
在室温将2-(2-氯-6-硝基苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a83(500mg，1.45mmol)溶于AcOH(20mL)中，并加入铁(405mg，7.25mmol)。将该混合物在室温搅拌16h，并减压浓缩。将该反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液中和，然后用EtOAc萃取三次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到456mg 2-(2-氨基-6-氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a84，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
LCMS(ES+):315/317(M+H)+,100％纯度。
C.29.3.N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯基)甲磺酰胺68的合成。
在室温将2-(2-氨基-6-氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a84(50mg，0.16mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入DIPEA(31mg，0.24mmol)和甲磺酰氯(19mg，0.17mmol)。将该混合物在室温搅拌2h，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到11mg N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯基)甲磺酰胺68，为米白色固体。
收率:18％(2步骤)。
LCMS(ES+):393/395(M+H)+,99.1％纯度。
C.30.N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酰胺69的合成。
在室温将2-(2-氨基-6-氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a84(50mg，0.12mmol)溶于DCM(5mL)中，然后DIPEA(32μL，0.18mmol)和乙酰氯(10mg，0.20mmol)。将该混合物在室温搅拌2h，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤三次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到12mg N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酰胺69，为米白色固体。
收率:28％。
LCMS(ES+):357/359(M+H)+,100％纯度。
C.31. 1-[(1S)-5-氨基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮70的合成。
向1-[(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a69-(S)(413mg，1.0mmol)和叠氮化钠(975mg，15.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入磷酸三钾(657mg，3.0mmol)、碘化亚铜(40mg，0.21mmol)和(1R,2R)-(-)-1,2-二氨基环己烷(50μL，0.40mmol)。将该混合物在120℃搅拌过夜，然后冷却至室温。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用盐水(250mL)洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到245mg 1-[(1S)-5-氨基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮70，为固体。
收率:70％。
LCMS(ES+):349/351/353(M+H)+,100％纯度。
C.32. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1-羟基乙基]-1-甲基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体A 71&B 72的合成。
C.32.1.(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛a85的合成。
向2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮38(370mg，1,01mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入二氧化锰(1g，11.5mmol)，并将该反应混合物在室温过夜。将该反应混合物经SPE注射器过滤。将滤液在真空下浓缩，得到337mg(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲醛a85，为淡黄色固体，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:87％(粗品)。
LCMS(ES+):362/364/366(M+H)+。
C.32.2. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1-羟基乙基]-1-甲基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体71&72的合成。
在-78℃向(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲醛a85(254mg，0.70mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加甲基碘化镁(3M在Et2O中的溶液，500μL，2mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用1N HCl水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到70mg外消旋物2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1-羟基乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮(收率:26％)。手性分离(SFC,Chiralcel OD,50*266mm,360mL/min,220nm,40℃,洗脱剂:20％MeOH)，得到:
-24mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1-羟基乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体A 71，为棕色粘稠油状物。
收率:9％
LCMS(ES+):378/380/382(M+H)+,97.2％纯度。
手性分析(LC,Chiralcel OD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:MeOH/DEA 100/0.1):RT 4.27min,100％ee。
-33mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1-羟基乙基]-1-甲基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体B 72，为棕色粘稠油状物。
收率:12％
LCMS(ES+):378/380/382(M+H)+,98％纯度。
手性分析(LC,Chiralcel OD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:MeOH/DEA 100/0.1):RT 5.44min,100％ee。
C.33.N-(2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基}乙基)甲磺酰胺73的合成。
C.33.1.{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}乙腈a86的合成。
在室温向1-[(1S)-5-(溴甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a81(169mg，0.39mmol)在DMF(3mL，38.94mmol)中的溶液中加入氰化钠(21mg，0,43mmol)，并将该混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)和水(100mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到120mg{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}乙腈a86，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:82％(粗品)。
LCMS(ES+):373/375/377(M+H)+。
C.33.2. 1-[(1S)-5-(2-氨基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a87的合成。
在室温向{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}乙腈a86(120mg，0.32mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加硼烷二甲硫醚络合物(2M在THF中的溶液，160μL，0.32mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。然后加入另外量的硼烷二甲硫醚络合物(2M在THF中的溶液，160μL，0.32mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用1N HCl溶液(2mL)淬灭，并在室温搅拌2h，然后通过加入氨水溶液中和。然后将该混合物用DCM萃取两次(20mL)，将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到120mg1-[(1S)-5-(2-氨基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a87，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:80％(粗品)。
LCMS(ES+)377/379/381(M+H)+。
C.33.3.N-(2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基}乙基)甲磺酰胺73的合成。
向1-[(1S)-5-(2-氨基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a87(120mg，0.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(150μL，1.1mmol)，并将该混合物搅拌5min。加入甲磺酰氯(20μL，0.30mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用1N HCl水溶液(3mL)淬灭。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到31mg N-(2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}乙基)甲磺酰胺73，为固体。
收率:26％。
LCMS(ES+):455/457/459(M+H)+,99％纯度。
C.34. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[1-(甲磺酰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮74的合成。
C.34.1. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a88的合成。
将(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲醛a85(50mg，0.1380mmol)溶于DCM(1mL)中，并在室温加入乙二胺(10μL，0.14mmol)。将该混合物在室温搅拌2h，然后冷却至0℃，并加入N-溴琥珀酰亚胺(25mg，0.14mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，并减压浓缩。将残余物溶于MeOH中，并将得到的溶液通过酸性柱。将产物用2N氨的甲醇溶液洗脱，并减压浓缩。在Et2O中研磨，得到40mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a88，为米白色固体。
收率:72％。
LCMS(ES+):402/404/406(M+H)+,81％纯度。
C.34.2. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[1-(甲磺酰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮74的合成。
在0℃向2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a88(37mg，92μmol)和TEA(25μL，0.18mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(9μL，0.11mmol)。在室温搅拌45min后，将该反应混合物用1N HCl水溶液(50mL)淬灭，然后用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，并用DCM萃取三次(20mL)。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LC-MS制备型)，得到32mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[1-(甲磺酰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮74，为白色固体。
收率:72％。
LCMS(ES+):480/482/484(M+H)+,92.5％纯度。
C.35. 2-[2-氯-6-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮三氟乙酸盐75的合成。
在室温将2-(2-氯-6-碘苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a76(20mg，47μmol)、四(三苯基膦)钯(0)(5.5mg，5μmol)、1H-吡唑-4-硼酸(11mg，94μmol)和2N饱和的K2CO3水溶液(500μL)的混合物在1,4-二噁烷(1mL)中搅拌，然后在130℃在微波辐照下搅拌50min。将该反应混合物冷却至室温，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(酸性模式，LCMS制备型)，得到15mg 2-[2-氯-6-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮三氟乙酸盐75，为无色油状物。
收率:65％。
LCMS(ES+):366/368(M+H)+,97.1％纯度。
C.36.(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮76的合成。
C.36.1. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a89的合成。
可根据类似于方法A的方法使用(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a65和(2,6-二氯苯基)乙酸作为原料合成化合物a89。条件:DMF,DIPEA(2.5当量)，室温，过夜。纯化条件:反相色谱(碱性模式，LCMS制备型)。
收率:60％。
LCMS(ES+):350/352/354(M+H)+,100％纯度。
C.36.2.((1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮76的合成。
在室温将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a89(30mg，86μmol)和戴斯-马丁试剂(Dess-Martinperiodinane)(102mg，0.24mmol)溶于DCM(7mL)中。将该混合物在室温搅拌40h，然后过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到8mg((1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮76，为米白色固体玻璃。
收率:28％。
LCMS(ES+):348/350/352(M+H)+,92％纯度。
C.37. 2-{2,6-二氯-4-[甲基亚磺酰基]苯基}-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体77的合成。
C.37.1. 2-(4-溴-2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a90的合成。
可根据类似于方法A的方法使用(4-溴-2,6-二氯苯基)乙酸a8和(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉合成化合物a90。条件:DCM,TEA(3当量)，室温，过夜。纯化条件:柱色谱使用0至4％在DCM中的MeOH。
收率:90％。
LCMS(ES+):412/414/416(M+H)+。
C.37.2. 2-[2,6-二氯-4-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮a91的合成。
在室温将2-(4-溴-2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a90(400mg，0.97mmol)和甲硫醇钠(238mg，3.4mmol)溶于甲苯(10mL)中。加入DIPEA(250mg，1.94mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(114mg，0.19mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(89mg，97μmol)，并将该混合物在微波辐照下在150℃搅拌80min。将该反应混合物溶于DCM(25mL)中，然后用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用0至2％在DCM中的MeOH纯化，得到222mg2-[2,6-二氯-4-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a91。
收率:60％。
LCMS(ES+):380/382/384(M+H)+。
C.37.3. 2-{2,6-二氯-4-[甲基亚磺酰基]苯基}-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体77的合成。
将2-[2,6-二氯-4-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a91(180mg，0.47mmol)溶于DCM(10mL)中。将该混合物冷却至0℃，并加入3-氯过氧苯甲酸(53mg，0.24mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min，然后溶于DCM(25mL)中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2)使用0至4％在DCM中的MeOH纯化，得到95mg外消旋物2-{2,6-二氯-4-[甲基亚磺酰基]苯基}-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮，为黄色胶状物(收率:51％)。手性分离(SFC,Chiralpak AS,50*265mm,360mL/min,220nm,40℃,洗脱剂:20％iPrOH，18min.，然后30％iPrOH，24min.，然后40％iPrOH，27min.)，随后经反相色谱(碱性模式，LCMS制备型)，得到7mg 2-{2,6-二氯-4-[甲基亚磺酰基]苯基}-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体77，为白色固体。
收率:15％。
LCMS(ES+):396/398/400(M+H)+,100％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak AS-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 13.9min,(其它对映异构体在9.98min),100％ee。
C.38.[2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N-氰基-S-甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮78的合成。
C.38.1.[{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}(甲基)-λ4-硫]氨腈a92的合成。
将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲基硫基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a82(900mg，2.34mmol)、氨腈(130mg，3.10mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(957mg，5.32mmol)和叔丁醇钾(407mg，4.5mmol)在MeOH(20mL)中混合。将该混合物在室温搅拌42h，然后用DCM(200mL)稀释，并用饱和的硫代硫酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用0至5％在DCM中的MeOH作为洗脱剂纯化。在Et2O中研磨，得到995mg[{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}(甲基)-λ4-硫]氨腈a92(非对映异构体的混合物)，为白色固体。
收率:100％。
LCMS(ES+):420/422/424(M+H)+。
C.38.2.[2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N-氰基-S-甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮78的合成。
将非对映异构体[{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}(甲基)-λ4-硫]氨腈a92(100mg，0.24mmol)的混合物、3-氯过氧苯甲酸(80mg，0.36mmol)和碳酸钾(100mg，0.71mmol)在EtOH(1mL)中混合。将该混合物在室温搅拌48h，然后用DCM(150mL)稀释，并用饱和的硫代硫酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用从0至5％在DCM中的MeOH作为洗脱剂纯化，得到50mg[2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N-氰基-S-甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮78(非对映异构体的混合物)，为白色固体。
收率:48％。
LC-MS(ES+):436/438/440(M+H)+,100％纯度。
C.39.[2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N,S-二甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮79和异构体146和147的合成
C.39.1. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(S-甲基亚胺磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a93的合成。
将非对映异构体[2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N-氰基-S-甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮78(436mg，1.00mmol)的混合物溶于50％硫酸水溶液(4mL)中。将该混合物在100℃搅拌4h。将该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(50mL)稀释，并用1N HCl水溶液(50mL)洗涤三次。将水层用固体碳酸氢钠碱化，并用DCM萃取三次(50mL)。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到120mg2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(S-甲基亚胺磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a93(非对映异构体的混合物)，为白色固体。
收率:29％。
LCMS(ES+):411/413/415(M+H)+。
C.39.2. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N,S-二甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮79的合成。
将非对映异构体2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(S-甲基-亚胺磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a93(55mg，0.13mmol)的混合物溶于甲醛水溶液(1.5mL)和甲酸(0.5mL)的混合液中。将该混合物在70℃搅拌8天，然后用水稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化。将有机层用DCM萃取，经SPE筒洗脱，并将滤液在真空下浓缩，得到60mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N,S-二甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮79(收率:12％,LCMS(ES+):425/427/429(M+H)+).)
手性分离(SFC,Chiralpak IC,78*380mm,200mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:100％EtOH)，随后经反相色谱(碱性模式，LCMS制备型)，得到:
-12mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N,S-二甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体A 146，为无色油状物。
收率:21％。
LCMS(ES+):425/427/429(M+H)+,100％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak IC,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/DEA100/0.1):RT 9.88min,100％ee。
-7mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N,S-二甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体B 147，为无色油状物。
收率:12％。
LCMS(ES+):425/427/429(M+H)+,98％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak IC,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/DEA100/0.1)RT 13.42min,97.8％ee。
C.40.(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,N,1-三甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-亚磺酰胺80的合成。
在室温将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(S-甲基亚胺磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a93(45mg，0.11mmol)溶于ACN(1mL)中。加入碘甲烷(14μl,0.22mmol)，并将该混合物在50℃搅拌4h。将该反应混合物冷却至室温，用饱和的碳酸钠水溶液(50mL)淬灭，并用DCM萃取三次(50mL)。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到5mg(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,N,1-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-亚磺酰胺80，为白色固体。
收率:10％。
LCMS(ES+):425/427/429(M+H)+,90％纯度。
C.41. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[甲基亚磺酰基]-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体81&82的合成。
将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲基硫基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a82(90mg，0.24mmol)溶于水和丙酮的混合液(1:10，22mL)中。在0℃加入(145mg，0.24mmol)。将该混合物搅拌40h，然后冷却至室温。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后用10％硫代硫酸钠水溶液、1N HCl水溶液、饱和的碳酸钠水溶液和盐水连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，随后经手性分离(SFC,Chiralcel OD,50*266mm,360mL/min,220nm,40℃,洗脱剂:20％iPrOH)纯化，得到:
-8mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[甲基亚磺酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体A 81，为米色固体,
收率:8％。
LCMS(ES+):396/398/400(M+H)+,纯度99.4％。
手性分析(LC,Chiralcel OD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 7.71min,100％ee。
-8mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[甲基亚磺酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮异构体B 82，为米色固体。
收率:8％。
LCMS(ES+):396/398/400(M+H)+纯度99.5％
手性分析(LC,Chiralcel OD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 9.45min,97％ee。
C.42. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮83&(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺84的合成。
C.42.1.(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰氯a94的合成。
如下制备溶液A:在5℃将亚硫酰氯(122μmL,1.69mmol)加入水(2mL)中，并将该溶液在室温搅拌过夜。加入氯化铜(I)(30mg，0.31mmol)，并在5℃保持搅拌。
在0℃向1-[(1S)-5-氨基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮70(107mg，0.31mmol)在HCl 37％(2mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(30mg，0.43mmol)在水(10mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃搅拌15min.，然后在5℃滴加至溶液A中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM萃取三次(20mL)。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到170mg(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰氯a94(LCMS:432/434/436(M+H+))和2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮83((LCMS:350/352/354(M+H+))的比例20:80的混合物。将该粗制的混合物未经进一步纯化地用于下一个步骤。
C.42.2. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮83和(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,1-二甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-磺酰胺84的合成。
在室温向在DCM(5mL)中的a94和83(170mg)的20:80的混合物中加入甲胺在EtOH(33％,84μL，0.65mmol)中的溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用盐水洗涤，并用DCM萃取三次(10mL)。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(酸性模式，LC-MS制备型)，随后经手性分离(SFC,Chiralpak AS,50*265mm,360mL/min,220nm,40℃,洗脱剂:20％MeOH)纯化，得到:
-6mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮83，为红色固体，收率:5.6％。
-LCMS(ES+):350/352/354(M+H)+,99％纯度。
-手性分析(LC,Chiralpak AS-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/DEA 100/0.1)RT 3.58min,97.9％ee。
-4.5mg(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺84，为黄色的油状物
收率:3％。
LCMS(ES+):427/429/431(M+H)+,90％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak AS-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/DEA 100/0.1)RT 4.84min,100％ee。
C.43. 2-[2-氯-6-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮85的合成。
在室温将甲醇钠(89mg，5.87mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(28mg，0.23mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(22mg，0.12mmol)、DIPEA(409μL，2.35mmol)和2-(2-氯-6-碘苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a76(500mg，1.17mmol)溶于甲苯(8mL)中。将该混合物在微波辐照下在150℃搅拌15min。将该反应混合物冷却至室温，过滤，并减压浓缩，得到630mg粗制的2-[2-氯-6-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮85，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
将20mg该粗品经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到15mg纯的2-[2-氯-6-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮85，为米色油状物。
LCMS(ES+):346/348(M+H)+,97.6％纯度。
C.44.2-[2-氯-6-(甲基亚磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮86和2-[2-氯-6-(甲磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮87的合成。
在室温将2-[2-氯-6-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮85(200mg，0.58mmol)溶于DCM(10mL)中。加入3-氯过氧苯甲酸(199mg，0.87mmol)。将该混合物在室温搅拌1h，然后用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取三次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到:
-115mg 2-[2-氯-6-(甲基亚磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮86，为米白色固体。
收率:55％。
LCMS(ES+):362/364(M+H)+,95.3％纯度。
-30mg 2-[2-氯-6-(甲磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮87，为米白色固体。
收率:14％。
LCMS(ES+):378/380(M+H)+,89％纯度。
C.45. 2-[5-氯-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮三氟乙酸盐88的合成。
在室温将甲磺酰氯(3μL，38.95μmol)溶于DCM(1mL)中，然后加入DIPEA(10μL，57.51μmol)和2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮13(13mg，38.26mmol)。将该混合物在室温搅拌280h，然后用水淬灭，并用DCM萃取两次。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，随后酸性模式，LC-MS制备型)，得到6mg 2-[5-氯-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮三氟乙酸盐88，为棕色油状物。
收率:31％。
LCMS(ES+):418/420(M+H)+,88.6％纯度。
C.46. 3,5-二氯-4-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}吡啶-2(1H)-酮89的合成。
将2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮16(100mg，0.27mmol)溶于ACN(10mL)中，然后在室温加入碘化钠(41mg，0.27mmol)和三甲基氯硅烷(40μL，0.27mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入另外量的碘化钠(41mg，0.27mmol)和三甲基氯硅烷(40μL，0.27mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2天，然后减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，然后在Et2O中研磨，得到83mg 3,5-二氯-4-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}吡啶-2(1H)-酮89，为米色固体。
收率:85％。
LCMS(ES+):351/353/355(M+H)+,100％纯度。
C.47. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(丙-2-基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮90的合成。
C.47.1. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(丙-2-基硫基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a95的合成。
在室温将1-[(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a69-(S)(200mg，0.48mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(22mg，24μmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(28mg，50μmol)、DIPEA(169μL，0.97mmol)、氢化钠(60％在油中的混悬液、97mg，2.40mmol)和2-丙硫醇(184mg，2.40mmol)在甲苯(2mL)中混合在一起。将该混合物在微波辐照下在150℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(250mL)稀释，并用水(50mL)、1N HCl水溶液、饱和的碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到200mg粗制的2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(丙-2-基硫基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a95，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:100％(粗品)。
LCMS(ES+):394/396/398(M+H)+。
可根据上文所述的方法使用a69-(S)和乙硫醇作为原料合成2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(乙基硫基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a96。
收率:100％(粗品)。
LCMS(ES+):394/396/398(M+H)+。
C.47.2. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(丙-2-基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮90的合成。
将粗制的2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(丙-2-基硫基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a95(200mg，0.40mmol)和3-氯过氧苯甲酸(300mg，1mmol)溶于氯仿(5mL)中。将该混合物在室温搅拌16h，用DCM(150mL)稀释，并用饱和的碳酸钠水溶液(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到20mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(丙-2-基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮90，为白色固体。
收率:10％。
LCMS(ES+):440/442/444(M+H)+,99.5％纯度。
可根据上文所述的方法使用a96作为原料合成2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(乙基磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮91。经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到120mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(乙基磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮91，为米白色固体。
收率:59％。
LCMS(ES+):426/428/430(M+H)+,100％纯度。
C.48. 3-甲氧基-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈92的合成。
在氩气下，将2-(2-溴-6-甲氧基苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮17(100mg，0.27mmol)溶于DMF(5mL)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(31mg，27μmol)和氰化锌(63mg，0.53mmol)。将该混合物在微波辐照下在150℃搅拌1h，然后过滤。将滤液用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到28mg 3-甲氧基-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈92，为无色油状物。
收率:32％。
LCMS(ES+):321(M+H)+,95％纯度。
C.49. 2-{2-氯-6-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮92b的合成。
C.49.1. 2-[2-(溴甲基)-6-氯苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a97的合成。
在室温将2-[2-氯-6-(羟基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮55(340mg，1.03mmol)溶于DCM(20mL)中。在室温滴加三溴化磷(307mg，1.13mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到390mg2-[2-(溴甲基)-6-氯苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a97，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:96％(粗品)。
LCMS(ES+):392/394/396(M+H)+。
C.49.2. 2-[2-氯-6-(甲基硫基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a98的合成。
在室温将2-[2-(溴甲基)-6-氯苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a97(390mg，0.99mmol)溶于THF(15mL)中。加入甲硫醇钠(73mg，0.99mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物溶于DCM(100mL)中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到390mg 2-[2-氯-6-(甲基硫基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a98，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:109％(粗品)。
LCMS(ES+):360/362(M+H)+。
C.49.3. 2-{2-氯-6-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮92b的合成。
将2-[2-氯-6-(甲基硫基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a98(90mg，0.25mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入3-氯过氧苯甲酸(140mg，0.62mmol)。将该混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物溶于DCM(25mL)中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到23mg 2-{2-氯-6-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮92b，为白色固体。
收率:24％。
LCMS(ES+):392/394(M+H)+,96％纯度。
C.50. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(甲磺酰基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮93的合成。
向2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮66(165mg，0.42mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入氯过氧苯甲酸(400mg，1.74mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物溶于DCM(100mL)中，并用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和1N HCl水溶液连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到70mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(甲磺酰基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮93，为白色固体。
收率:35％。
LCMS(ES+):426/428/430(M+H)+,93％纯度。
C.51. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4S)-4-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮94的合成。
在室温将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮22(100mg，0.28mmol)溶于THF(5mL)中，然后加入氢化钠(60％，在矿物油中，11mg，0.28mmol)。将该混合物在室温搅拌20min，并加入碘甲烷(41mg,0.28mmol)。将该混合物在室温搅拌16h。将该反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取两次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到69mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4S)-4-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮94，为米色油状物。
收率:66％。
LCMS(ES+):364/366/368(M+H)+,97.8％纯度。
可根据上文所述的方法使用2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮20作为原料合成2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4R)-4-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮95。经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到26mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4R)-4-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮95，为无色油状物。
收率:25％。
LCMS(ES+):364/366/368(M+H)+,94％纯度。
C.52.甲基氨基甲酸(1S,4S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基酯96的合成。
在室温将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮22(100mg，0.28mmol)溶于THF(5mL)中，然后加入氢化钠(60％，在矿物油中，11mg，0.28mmol)。将该混合物在室温搅拌20min，并加入(甲基亚氨基)(氧代)甲烷(18mg，0.31mmol)。将该混合物在室温搅拌64h。将该反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取两次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到54mg甲基氨基甲酸(1S,4S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基酯96，为米白色固体。
收率:47％。
LCMS(ES+):407/409/411(M+H)+,95％纯度。
C.53.甲基碳酸(1S,4S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-4-基酯97的合成。
在室温将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮22(100mg，0.28mmol)溶于DCM(5mL)中，然后加入DIPEA(61μL，0.60mmol)和氯甲酸甲酯(23μL，0.91mmol)。将该混合物在室温搅拌10天。将该反应混合物用水淬灭，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，并用DCM萃取三次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到11mg甲基碳酸(1S,4S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基酯97，为无色油状物。
收率:9％。
LCMS(ES+):408/410/412(M+H)+,96％纯度。
C.54.甲基碳酸(1S,4R)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基酯98的合成。
在室温将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮20(100mg，0.28mmol)溶于THF(5mL)中，然后加入氢化钠(60％，在矿物油中，25mg，0.63mmol)。将该混合物在室温搅拌20min，并加入氯甲酸甲酯(33μL，0.86mmol)。将该混合物在室温搅拌64h。将该反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取三次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到27mg甲基碳酸(1S,4R)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基酯98，为无色油状物。
收率:23％。
LCMS(ES+):408/410/412(M+H)+,93％纯度。
C.55. 2-[2,6-二氯-3-(羟基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲基-磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮99的合成。
C.55.1. 2,4-二氯-3-{2-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸甲酯a99的合成。
可根据类似于方法A的方法使用[2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基]乙酸a3和(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐a68合成化合物a99。条件:DCM,DIPEA(2.5当量)，室温，过夜。纯化条件:反相色谱(碱性模式，LC标准)。
收率:84％。
LCMS(ES+):470/472/474(M+H)+,95.3％纯度。
C.55.2. 2-[2,6-二氯-3-(羟基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲基-磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮99的合成。
在室温将2,4-二氯-3-{2-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸甲酯a99(200mg，0.42mmol)溶于THF(10mL)中，然后加入LiBH4(34mg，1.58mmol)。将该混合物在室温搅拌16h。将该反应混合物用1N HCl水溶液淬灭，然后用EtOAc萃取两次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LC标准)，得到163mg 2-[2,6-二氯-3-(羟基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮99，为无色油状物。
收率:86％。
LC-MS(ES+):442/444/446(M+H)+,100％纯度。
C.56. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮100的合成。
C.56.1.甲磺酸(1S,4S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-4-基酯a100的合成。
在室温将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮22(200mg，0.57mmol)溶于DCM(5mL)中，然后加入DIPEA(152μL，0.86mmol)和甲磺酰氯(47μL，0.60mmol)。将该混合物在室温搅拌16h。将该反应混合物用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到244mg甲磺酸(1S,4S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基酯a100，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:100％(粗品)。
C.56.2. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-4-(甲基硫基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a101的合成。
在室温将甲磺酸(1S,4S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基酯a100(244mg，0.57mmol)溶于DMF(15mL)中，并加入甲硫醇钠(126mg，1.71mmol)。将该混合物在65℃搅拌96h。将该反应混合物冷却至室温，用水(10mL)淬灭，并用EtOAc萃取三次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到240mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-4-(甲基硫基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a101，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
收率:110％(粗品)。
LCMS(ES+):380/382/384(M+H)+。
C.56.3. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮100的合成。
在室温将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-4-(甲基硫基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a101(0.5706mmol)溶于DCM(30mL)中，并加入3-氯过氧苯甲酸(256mg，1.14mmol)。将该混合物在室温搅拌16h。将该反应混合物用2N Na2S2O4水溶液淬灭，并用DCM萃取三次。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，随后第二次经反相色谱(酸性模式，LCMS制备型)纯化，得到11mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮100，为米色油状物。
收率:5％(3步骤)。
LCMS(ES+):412/414/416(M+H)+,91％纯度。
C.57. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮101的合成。
C.57.1. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-碘-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a102的合成。
在惰性气氛下，将1-[(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a69-(S)(1.50g，3.63mmol)溶于1,4-二噁烷(15mL)中，然后在室温加入碘化钠(2.18g，14.5mmol)、碘化亚铜(138mg，0.72mmol)和N,N'-二亚甲基二胺(158μL，1.45mmol)。将该混合物在120℃搅拌48h。将该反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，然后连续用1N HCl水溶液(50mL)、饱和的碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.3g 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-碘-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a102，为米白色固体。
收率:78％。
LCMS(ES+):460/462/464(M+H)+。
C.57.2.(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-亚磺酸钠a103的合成。
在氩气下，将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-碘-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a102(200mg，0.43mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中。加入焦亚硫酸钠(169mg，0.87mmol)、甲酸钠(66mg，0.95mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(101mg，87μmol)、1,10-菲咯啉(24mg，0.13mmol)。通过三次使用真空/氩气的序列从Schlenck管中除去氧气。将该混合物在70℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温，得到(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-亚磺酸钠a103在二甲基亚砜中的溶液，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
LCMS(ES+):398/400/402(M+H)+。
C.57.3.方法D。2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮101的合成。
向(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-亚磺酸钠a103(100mg，0.24mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的溶液中加入THF(3mL)和吡咯烷(40μL，0.48mmol)。将该混合物在0℃冷却。加入N-溴琥珀酰亚胺(87mg，0.48mmol)。将该混合物在室温搅拌1h。将该反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到26mg2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮102，为黄色的油状物。
收率:23％。
LCMS(ES+):467/469/471(M+H)+,100％纯度。
可根据类似于方法D的方法合成化合物102、103、104、105、106和107。
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N-乙基-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰
胺102。
经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到36mg化合物102，为黄色的油状物。
收率:34％。
LCMS(ES+):441/443/445(M+H)+,92.9％纯度。
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-
5-磺酰胺103。
经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到26mg化合物103，为黄色的油状物。
收率:24％。
LCMS(ES+):455/457/459(M+H)+,100％纯度。
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢
异喹啉-5-磺酰胺104。
经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到25mg(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺104，为橙色油状物。
收率:21％。
LCMS(ES+):495/497/499(M+H)+,94.3％纯度。
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,3,4-
四氢异喹啉-5-磺酰胺105。
经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到8mg(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺105，为橙色油状物。
收率:7％。
LCMS(ES+):480/482/484(M+H)+,81.2％纯度。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-1-甲基-3,4-
二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮106。
经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到30mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮106，为橙色油状物。
收率:41％。
LCMS(ES+):503/505/507(M+H)+,86.7％纯度。
(1S)-N-(氰基甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-
5-磺酰胺107。
经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到8mg(1S)-N-(氰基甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺107，为橙色油状物。
收率:12％。
LCMS(ES+):452/454/456(M+H)+,98.9％纯度。
C.58.(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺108的合成。
将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-碘-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a102(500mg，1.08mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中。加入焦亚硫酸钠(421mg，2.18mmol)、甲酸钠(166mg，2.40mmol)、乙酸钯(25mg，0.10mmol)和1,10-菲咯啉(59mg，0.32mmol)。将该混合物在70℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至0℃，用THF(5mL)稀释，并用气氨饱和。小心地滴加N-溴琥珀酰亚胺(1.36g，7.55mmol)在THF(10mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌64h。将该反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并用1N HCl水溶液(50mL)、饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经SFC柱色谱(柱2-乙基吡啶)使用20％MeOH纯化，得到350mg(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺108，为白色固体。
收率:67％。
LCMS(ES+),413/415/417(M+H)+,100％纯度。
C.59.方法E。2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磺酰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮109的合成。
向(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-亚磺酸钠a103(100mg，0.24mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的溶液中加入(溴甲基)-5-甲基异噁唑(84mg，0.48mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩。将残余物倾入EtOAc中，超声处理，并搅拌。将沉淀过滤掉，用EtOAc冲洗两次，然后将滤液在真空下浓缩。将残余物经反相色谱纯化(酸性模式，LCMS制备型，然后碱性模式，LCMS制备型)，得到30mg2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磺酰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮109，为橙色油状物。
收率:25％。
LCMS(ES+):493/495/497(M+H)+,95.3％纯度。
可根据类似于方法E的方法合成化合物110和111。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]-3,4-二氢异
喹啉-2(1H)-基]乙酮110。
经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到10mg化合物110，为橙色油状物。
收率:8％。
LCMS(ES+):389/391/393(M+H)+,90.8％纯度。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基]-3,
4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮111。
经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到30mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮111，为橙色油状物。
收率:30％。
LCMS(ES+):496/498/500(M+H)+,100％纯度。
C.60. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(甲氧基甲基)磺酰基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮112的合成。
C.60.1. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(甲氧基甲基)硫基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a104的合成。
将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-碘-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a102(100mg，0.21mmol)溶于DMF(5mL)中。加入碘化亚铜(4mg，20μmol)、硫(21mg，0.65mmol)和碳酸钾(60mg，0.43mmol)。将该混合物在90℃搅拌64h。将该反应混合物冷却至室温，用Et2O(100mL)稀释，并用1N HCl水溶液(50mL),1N NaOH水溶液(50mL)和盐水(50mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物溶于THF(10mL)中，并加入硼氢化钠(50mg，1.31mmol)。将该混合物在40℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温，并加入2-溴甲基甲醚(212μL，1.1mmol)。将该混合物在室温搅拌1h。将该反应混合物用DCM(50mL)稀释，然后用水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗制的2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(甲氧基甲基)硫基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a104，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。
LCMS(ES+):424/426/428(M+H)+。
C.60.2. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(甲氧基甲基)磺酰基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮112的合成。
将粗制的2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(甲氧基甲基)硫基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a104(100mg，0.25mmol)溶于DCM(5mL)中，并在室温加入3-氯过氧苯甲酸(140mg，0.50mmol)。将该混合物在室温搅拌2h。然后将该反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用饱和的碳酸钠水溶液(50mL)洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到15mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(甲氧基甲基)磺酰基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮112，为白色固体。
收率:14％(2步骤)。
LCMS(ES+):442/444/446(M+H)+,96.5％纯度。
C.61.方法F。2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮113的合成。
在密封管中将1-[(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a69-(S)(100mg，0.24mmol)、碳酸铯(118mg，0.36mmol)、醋酸钯(II)(5.5mg，24μmol)、(+/-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(23mg，40μmol)、1-亚氨基硫烷-1-氧化物(商购，36mg，0.30mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中混合。将该混合物在110℃搅拌64h。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用1N HCl水溶液(20mL)和饱和的碳酸钠水溶液(20mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到10mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮113，为黄色的油状物。
收率:9％。
LCMS(ES+):451/453/455(M+H)+,100％纯度。
根据类似于方法F的方法合成以下化合物。当商购可得时，原料由其CAS登记号码确定。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-{[二甲基(氧化)-λ6-硫]氨基}-1-甲基-3,4-二氢 异喹啉-2(1H)-基]乙酮148
LC-MS(ES+):425/427/429(M+H)+,100％纯度。
外观:白色固体。
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(4-氧化-1,4λ4-氧硫杂环己烷-4-亚基)
氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮149
LC-MS(ES+):467/469/471(M+H)+,98.5％纯度。
外观:白色固体。
3-氯-2-{2-[(1S)-5-{[二甲基(氧化)-λ6-硫]氨基}-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2
(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈150
LC-MS(ES+):416/4181(M+H)+,100％纯度。
外观:米色固体。
C.62.方法G。2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮114的合成。
向(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲醛a85(100mg，0.28mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入K2CO3(10mg，72μmol)、氟化铯(100mg，0.64mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(100μL，0.7mmol)。将该混合物在75℃搅拌，然后再次加入氟化铯(100mg，0.64mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(100μL，0.7mmol)。将该反应混合物在75℃搅拌过夜，然后用EtOAc(100mL)稀释，并用1N HCl水溶液和水连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到25mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮114，为固体。
收率:21％
LCMS(ES+):432/434/436(M+H)+,94.8％纯度。
可根据类似于方法G的方法合成化合物115、116和117。
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-
3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]乙酮115。
外消旋物2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮的手性拆分(SFC,Chiralpak AD,50*216mm,360mL/min,220nm,40℃,洗脱剂:20％MeOH)，得到14mg 2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮115，为固体。
收率:33％。
LCMS(ES+)433/435/437(M+H)+,98.8％纯度。
手性分析(LC,Chiralpak AD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1):RT 3.86min(其他对映异构体，5.08min),99.8％ee。
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-
2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈116和3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟
基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈117。
外消旋物3-氯-2-[2-[(1S)-1-甲基-5-[2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]苄腈的手性拆分(SFC,Chiralcel OD,50*266mm,360mL/min,220nm,40℃,洗脱剂:20％MeOH)，得到:
-23mg 3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈116，为粘性的油状物。
收率:50％。
LCMS(ES+):423/425/427(M+H)+,98.8％纯度。
手性分析(LC,Chiralcel OD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1):RT 4.08min,100％ee。
-23mg 3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈117，为固体。
收率:50％。
LCMS(ES+)423/425/427(M+H)+,84.7％纯度。
手性分析(LC,Chiralcel OD-H,250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:EtOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1):RT 5.84min,99.3％ee。
C.63. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N-乙基-S-甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮151的合成。
在室温将K2CO3(51mg，0.36mmol)和碘甲烷(12μL，0.14mmol)加入2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(S-甲基亚胺磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮a93(50mg，0.12mmol)在ACN(2mL)中的溶液中。将该混合物在微波辐照下在80℃搅拌4h。将该反应混合物溶于DCM(25mL)中，然后用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到17mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N-乙基-S-甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮151。
收率:32％。
LCMS(ES+):439/441/443(M+H)+。
C.64.2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-({[二甲基(氧化)-λ6 -硫]氨基}甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮152的合成。
向1-[(1S)-5-(溴甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a81(100mg，0.23)在DMF(2mL)中的溶液中加入(二甲亚磺酰亚基)胺(23mg，0.232mmol)，并将该反应混合物在100℃搅拌2h。经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到14mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-({[二甲基(氧化)-λ6 -硫]氨基}甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮152，为粘性的油状物。
收率:13％。
LCMS(ES+):439/441/443(M+H)+,91％纯度。
C.65. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮153的合成。
C.65.1. 2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟乙酸乙酯a126的合成。
将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-碘-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a102(1.38g，3.00mmol)、溴二氟乙酸乙酯(746m g，3.6mmol)、铜(381mg，6.00mmol)在脱气的DMSO(6mL)中混合。将该反应混合物在室温搅拌3h，然后用EtOAc(150mL)稀释，并用饱和的NH4Cl水溶液(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.37g粗制的2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟乙酸乙酯a126。
收率:100％(粗品)。
LCMS(ES+)456/458/460(M+H)+。
C.65.2. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮153的合成。
将2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟乙酸盐a126(456mg，1.0mmol)和硼氢化钠(76mg，2.0mmol)在MeOH(8mL)中混合。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后用DCM(50mL)稀释，并用饱和的NH4Cl水溶液(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到380mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(1,1-二氟-2-羟基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮153，为白色固体。
收率:92％。
LCMS(ES+)414/416/418(M+H)+,91.5％纯度。
C.66. 1-[(1S)-5-(2-氨基-1,1-二氟乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮154和N-(2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟乙基)乙酰胺155的合成。
C.66.1.三氟甲磺酸[2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟乙基]酯a127的合成。
在惰性气氛下，将2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(1,1-二氟-2-羟基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮153(260mg，0.63mmol)、三氟甲磺酸酐(110μL，0.69mmol)和三乙胺(270μL，1.88mmol)在DCM(10mL)中混合。将该反应混合物在室温搅拌15h，然后用DCM(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到343mg三氟甲磺酸[2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟乙基]酯a127。
收率:100％(粗品)。
LCMS(ES+):546/548/550(M+H)+。
C.66.2. 1-[(1S)-5-(2-氨基-1,1-二氟乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮154的合成。
将三氟甲磺酸[2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟乙基]酯a127(200mg，0.36mmol)在DMF(3mL)中的溶液用氨饱和。在密封管中将该反应混合物在80℃搅拌3h。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(酸性模式，LCMS制备型)，得到151mg 1-[(1S)-5-(2-氨基-1,1-二氟乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮154，为黄色胶状物。
收率:100％。
LCMS(ES+)::413/415/417(M+H)+,98％纯度。
C.66.3.N-(2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟乙基)乙酰胺155的合成。
将1-[(1S)-5-(2-氨基-1,1-二氟乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮154(100mg，0.24mmol)、三乙胺(100μL，0.7mmol)和乙酰氯(40μL，0.6mmol)在DCM(2mL)中混合。将该反应混合物在80℃搅拌3h，然后用EtOAc(50mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(酸性模式，LCMS制备型)，得到9mg N-(2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟乙基)乙酰胺155，为米白色固体。
收率:8％。
LCMS(ES+):455/457/459(M+H)+,92％纯度。
C.67. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1,1-二氟-2-(吗啉-4-基)乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮156的合成。
将三氟甲磺酸[2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟-乙基]酯a127(25mg，0.05mmol)用吗啉(500μL)稀释。将该反应混合物在80℃搅拌3h，然后用EtOAc(50mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到10mg2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1,1-二氟-2-(吗啉-4-基)乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮156，为米白色固体。
收率:45％。
LCMS(ES+):483/485/487(M+H)+,97％纯度。
C.68. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1,1-二氟-2-(甲基氨基)乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮157的合成。
将三氟甲磺酸[2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟乙基]酯a127(55mg，0.10mmol)用33％wt甲胺在EtOH(1mL)中的溶液稀释。将该反应混合物在室温搅拌15h。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(酸性模式，然后碱性模式，LCMS制备型)，得到7mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1,1-二氟-2-(甲基氨基)乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮157，为无色胶状物。
收率:17％。
LCMS(ES+):427/429/431(M+H)+,99％纯度。
C.69. 2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟乙酰胺158的合成。
将2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟乙酸乙酯a126(600mg，1.32mmol)用饱和的氨的甲醇溶液(2mL)稀释。将该反应混合物在80℃在密封的高压釜中搅拌48h，然后减压浓缩，得到562mg 2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟乙酰胺158，为黄色固体。
收率:100％。
C.70.LCMS(ES+):427/429/431(M+H)+,94％纯度。2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺159的合成。
C.70.1. 2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟乙酸a128的合成。
在室温向2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟乙酸乙酯a126(1.93g，4.23mmol)在EtOH(20mL)和水(5mL)中的溶液中加入KOH(240mg，4.28mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用5N HCl水溶液(5mL)淬灭，在室温搅拌1h。减压除去EtOH，然后将水层用DCM萃取三次(100mL)。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到564mg 2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟乙酸a128。
收率:31％。
LCMS(ES+):428/430/432(M+H)+。
C.70.2. 2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺159的合成。
向2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟-乙酸a128(280mg，0.65mmol)和1-甲基环丙胺盐酸盐(75mg，0.66mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入BOP(325mg，0.72mmol)，并将该反应混合物搅拌5min。然后，加入DIPEA(0.5mL，3mmol)，并将该反应混合物在60℃搅拌过夜。将DIPEA(0.5mL，3mmol)再次加入该反应混合物中，将其在90℃搅拌2天。然后将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(100mL)、1N HCl水溶液(100mL)、盐水(100mL)和水(100mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到35mg 2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺159，为固体。
收率:11％。
LCMS(ES+):481/483/485(M+H)+,95％纯度。
可根据与上文所述的方法类似的方法使用2-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]-2,2-二氟乙酸a128和3-甲基氧杂环丁-3-胺盐酸盐合成2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟-N-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙酰胺160。
收率:10％。
LCMS(ES+):497/499/501(M+H)+,80％纯度。
外观:固体
C.71. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮161的合成。
C.71.1. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a129的合成。
向在三乙胺(10mL，70.98mmol)中的1-[(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮a69-(S)(1g，2.42mmol)中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.52mL，3.63mmol)、碘化亚铜(46mg，0.24mmol)、Pd(PPh3)4(0.14g，0.12mmol)。将该反应混合物在回流下搅拌过夜，然后用水(50mL)淬灭。将残余的混合物用DCM(50mL)萃取三次。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到723mg2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a129，为橙色油状物。
收率:69％。
LCMS(ES+):430/432/434(M+H)+。
C.71.2. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-乙炔基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a130的合成。
向2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a129(723mg，1.68mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入K2CO3(0.46g，3.36mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用1N HCl水溶液(20mL)淬灭。将残余的混合物用DCM(50mL)萃取三次。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由二氧化硅垫过滤、并用DCM洗脱纯化，得到478mg 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-乙炔基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a130，为米色固体。
收率:79％。
LCMS(ES+):358/360/362(M+H)+。
C.71.3. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮161的合成。
向2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-乙炔基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a130(200mg，0.56mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入叠氮化钠(0.11g，1.69mmol)。将该反应混合物在微波辐照下在160℃搅拌5h，然后用水(20mL)淬灭。将残余的混合物用DCM(20mL)萃取三次。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到25mg2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮161，为白色固体。
收率:11％。
LCMS(ES+):401/403/405(M+H)+,99％纯度。
C.72. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(3-羟基丙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮162的合成。
C.72.1. 3-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]丙酸甲酯a131的合成。
向3-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙酸甲酯盐酸盐a117(820mg，1.82mmol)和2,6-二氯苯基乙酸(390mg，1.86mmol)在ACN(10mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(420mg，2.19mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(115mg，0.75mmol)。将该混合物在室温搅拌15min，然后在0℃滴加4-甲基吗啉(0.6mL，5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。将该混合物倾入水(100mL)中，并用EtOAc萃取三次(3*100mL)。将有机层用1N HCl水溶液和水(250mL)洗涤两次，然后经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到195mg 3-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]丙酸甲酯a131。
收率:25％
LCMS(ES+):420/422/424(M+H)+。
C.72.2. 2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(3-羟基丙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮162的合成。
在室温向3-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]丙酸甲酯a131(33mg，78μmol)在THF(2mL)中的溶液中分批加入硼氢化锂(10mg，0.43mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(1mL)淬灭，并在室温搅拌1h。加入DCM(10mL)，搅拌30min后，使该混合物通过SPE柱。将滤液在真空下浓缩，并将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到1.2mg2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(3-羟基丙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮162，为固体。
收率:4％
LCMS(ES+):392/394/396(M+H)+。
C.73. 6-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]吗啉-3-酮异构体A 163的合成。
将1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(111mg，0.8mmol)加入2,6-二氯苯基乙酸(150mg，0.72mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将该溶液在室温搅拌15min，然后将其在室温加入6-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]吗啉-3-酮盐酸盐异构体A a123(150mg，0.53mmol)和三乙胺(224μL，1.59mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物用EtOAc(50mL)稀释。将有机层用1N HCl水溶液(2*20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2*20mL)连续洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过在Et2O(5mL)中研磨纯化，得到80mg 6-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]吗啉-3-酮异构体A 163，为白色固体。
收率:35％。
LCMS(ES+):433/435/437(M+H)+,89％纯度。
根据相同的方法使用6-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]吗啉-3-酮盐酸盐异构体B a124和(2,6-二氯苯基)乙酸作为原料合成6-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]吗啉-3-酮异构体B 164。通过在Et2O(5mL)中研磨纯化，得到125mg6-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]吗啉-3-酮异构体B 164，为白色固体。
收率:54％。
LCMS(ES+):433/435/437(M+H)+,93％纯度。
C.74. 4-{(1S)-2-[(2-氯-6-氰基苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-1H-吡唑-3-甲腈165的合成。
C.74.1. 3-氯-2-[2-[(1S)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]苄腈a132的合成。
在氩气下，将双(频哪醇)二硼(2.57g，9.91mmol)、醋酸钾(0.61mL，14.86mmol)和Pd(PPh3)4(578mg，0.49mmol)加入2-[2-[(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]-3-氯-苄腈a125(2g，4.95mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中。将该反应混合物在120℃搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物用EtOAc稀释，经过滤，并用EtOAc冲洗三次。将滤液在真空下浓缩，然后将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到1.95g 3-氯-2-[2-[(1S)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]苄腈a132，为白色固体。
收率:87％。
LCMS(ES+):451/453(M+H)+。
C.74.2. 4-{(1S)-2-[(2-氯-6-氰基苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-1H-吡唑-3-甲腈165的合成。
在氩气下，将Pd(PPh3)4(13mg，11μmol)和水(300μL，20mmol)加入3-氯-2-[2-[(1S)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]苄腈a132(50mg，0.11mmol)、4-溴-2H-吡唑-3-甲腈(28mg，0.16mmol)和碳酸钾(19μL，0.33mmol)在二噁烷(3mL)中的混悬液中。将该反应混合物在130℃搅拌60min。再反应90min后加入4-溴-2H-吡唑-3-甲腈(28mg，0.16mmol)和Pd(PPh3)4(13mg，11μmol)，60min后再次加入。然后将该反应混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc稀释，超声处理，过滤，并用EtOAc冲洗。将滤液在真空下浓缩。将残余物经SFC色谱纯化(柱:2-乙基吡啶，使用20％EtOH)，然后经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到3mg 4-{(1S)-2-[(2-氯-6-氰基苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-1H-吡唑-3-甲腈165，为黄色的油状物。
收率:6.5％。
LCMS(ES+):416/418(M+H)+,100％纯度。
可根据与上文所述的方法类似的方法使用3-氯-2-[2-[(1S)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]苄腈a132和3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-硼酸、频哪醇酯作为原料合成3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈166。经SFC色谱纯化(相:二醇，使用7％EtOH)，然后经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到12mg 3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈166，为白色固体。
收率:21％。
LCMS(ES+):459/461(M+H)+,100％纯度。
根据相同的方法使用3-氯-2-[2-[(1S)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]苄腈a132和2-氨基-4-溴吡啶作为原料合成2-{2-[(1S)-5-(2-氨基吡啶-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}-3-氯苄腈三氟乙酸盐167。经反相色谱纯化(酸性模式，LCMS制备型)，得到41mg2-{2-[(1S)-5-(2-氨基吡啶-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}-3-氯苄腈三氟乙酸盐167，为白色固体。
收率:69％。
LCMS(ES+):417/419(M+H)+,99％纯度。
C.75. 3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈168的合成。
在Schlenck管中，将2-[2-[(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]-3-氯-苄腈a125(100mg，0.25mmol)、2-吡啶基硼酸MIDA酯(90.6mg，0.37mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(10.4mg，12μmol)、醋酸铜(II)(23mL，0.12mmol)、磷酸三钾(112μL，1.24mmol)和二乙醇胺(26mg，0.25mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在氩气下在100℃搅拌24h。将该反应混合物用EtOAc稀释，然后用1N HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩/将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到37mg 3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈168，为黄色的油状物。
收率:37％。
LCMS(ES+):402/404(M+H)+,99％纯度。
式I-B的化合物的合成。
D.1.N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺118和对映异构体的合成。
向1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(商购，500mg，2.72mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入TEA(1.2mL，8.5mmol)和1,3-二氯-2-异氰酸根合苯(商购，522mg，2.72mmol)。将该混合物在60℃搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物溶于DCM(100mL)中，然后将该溶液用1NNaOH水溶液(50mL)和1N HCl水溶液(50mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，标准LC)，得到273mg N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺118，为白色固体。
收率:30％
LCMS(ES+):335/337/339(M+H)+,98.8％纯度。
N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺118(SFC,Whelko-01(R,R),50*227mm,360mL/min,220nm,25℃,洗脱剂:20至30％iPrOH)的手性分离，得到:
-115mg(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺119，为粘性固体。
收率:12％。
LCMS(ES+):335/337/339(M+H)+,100％纯度。
手性分析(LC,Whelko-01(R,R),250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1):RT 7.26min,92％ee。
-112mg(1R)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺120，为固体。
收率:12％。
LCMS(ES+):335/337/339(M+H)+,97.8％纯度。
手性分析(LC,Whelko-01(R,R),250*4.6mm,1mL/min,220nm,30℃,洗脱剂:iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1):RT 8.68min,99％ee。
D.2.(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-5-[(甲磺酰基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺121的合成。
向N-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]甲磺酰胺盐酸盐a51(100mg，0.36mmol)在THF(2mL)和DMF(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.2mL，1.08mmol)和1,3-二氯-2-异氰酸根合苯(商购，70mg，0.37mmol)。将该混合物在50℃搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到40mg(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-5-[(甲磺酰基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺121，为固体。
收率:26％。
LCMS(ES+):428/430/432(M+H)+,94.2％纯度。
D.3.(1S,4S)-N-(2,6-二氯苯基)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺122的合成。
向(1S,4S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a63-(S,S)(35mg，0.21mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入1,3-二氯-2-异氰酸根合苯(商购，50mg，0.26mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到32mg(1S,4S)-N-(2,6-二氯苯基)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺122，为米白色固体。
收率:42％。
LCMS(ES+):351/353/355(M+H)+,96％纯度。
D.4.(1S,4R)-N-(2,6-二氯苯基)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺123的合成。
向(1S,4R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇a63-(S,R)(35mg，0.21mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入1,3-二氯-2-异氰酸根合苯(商购，50mg，0.26mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到30mg(1S,4R)-N-(2,6-二氯苯基)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺123，为米白色固体。
收率:40％。
LCMS(ES+):351/353/355(M+H)+,96％纯度。
D.5.(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-甲酰胺124的合成。
D.5.1.(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四-氢异喹啉-5-甲酸甲酯a105的合成。
向(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯a49(230mg，1.12mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入1,3-二氯-2-异氰酸根合苯(商购，215mg，1.14mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩，得到320mg(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯a105，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
收率:62％(粗品)。
LCMS(ES+):393/395/397(M+H)+,85％纯度。
D.5.2.(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-甲酰胺124的合成。
向(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯a105(100mg，0.25mmol)在THF(3mL)中的溶液中一次加入硼氢化锂(35mg，1.53mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后再次加入硼氢化锂(35mg，1.53mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后用1N HCl水溶液(50mL)淬灭。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到50mg(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺124，为白色固体。
收率:54％。
LCMS(ES+):365/367/369(M+H)+,100％纯度。
D.6.(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-甲酰胺125的合成。
向(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐a68(70mg，0.27mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIPEA(57μL，0.32mmol)和1,3-二氯-2-异氰酸根合苯(商购，56mg，0.29mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水淬灭，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)，得到72mg(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺125，为无色玻璃状固体。
收率:65％。
LCMS(ES+):413/415/417(M+H)+,97.9％纯度。
D.7.化合物126至131的合成。
在0℃向苯胺(0.12mmol)在THF(800μL)中的溶液中加入三光气(21mg，0.07mmol)。将该混合物在室温搅拌1h30，然后加入TEA(70μL，0.50mmol)、(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(商购，27mg，0.12mmol)。将该混合物在室温搅拌1h，然后在60℃搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc(2mL)稀释，然后用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化(碱性模式，LCMS制备型)。
根据该方法合成化合物126、127、128、129、130和131。
(1S)-N-(2-溴-6-氟苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺126。
使用2-溴-6-氟苯胺作为原料制备化合物126
收率:52％。
LCMS(ES+):363(M+H)+,96.9％纯度。
(1S)-N-(2-溴苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺127。
使用2-溴-苯胺作为原料制备化合物127。
收率:65％。
LCMS(ES+):345(M+H)+,95％纯度。
(1S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺128。
使用2,6-二甲基苯胺作为原料制备化合物128
收率:48％。
LCMS(ES+):294(M+H)+,96.9％纯度。
(1S)-N-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺129。
使用5-溴-2-氯-苯胺作为原料制备化合物129
收率:39％。
LCMS(ES+):380(M+H)+,97.1％纯度。
(1S)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺130。
使用2-氯-6-甲基-苯胺作为原料制备化合物130
收率:41％。
LCMS(ES+):315(M+H)+,73.2％纯度。
(1S)-N-(2-溴-6-甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺131。
使用2-溴-6-甲氧基-苯胺作为原料制备化合物131
收率:48％。
LCMS(ES+):315(M+H)+,97.4％纯度。
E.cAMP HTRF测定。
本发明的化合物不直接激活多巴胺D1受体，而是通过变构机制增强D1激动剂或D1受体的内源性配体、多巴胺的作用，因此是D1正变构调节剂(D1PAM)。
多巴胺和其他D1激动剂本身直接激活多巴胺D1受体。
本测定允许分别测量在不存在多巴胺的情况下实施例化合物的作用(“活化测定法”)和在多巴胺存在下实施例化合物的作用(“增强测定法”)。
激活测定法测定HTRF测定中环磷酸腺苷(cAMP)的生成的刺激，将通过增加内源性激动剂多巴胺的浓度达到的cAMP的最大增加定义为100％活化。当测试的实施例化合物缺乏显著的直接激动剂样效应时，它们产生低于20％的活化(与多巴胺最大响应相比)(当以10μM的浓度存在时)。
增强试验测量化合物使由低阈值浓度的多巴胺产生的cAMP水平增加的能力。与最大响应(100％)相比，所用多巴胺([EC20])的浓度设计为产生20％的刺激，随着多巴胺浓度的增加可观察到最大响应。为了测量这种增强作用，我们将化合物浓度逐渐增加到多巴胺的[EC20]，并测量cAMP生产增加的增强作用。化合物的pEC50为产生50％的cAMP水平的增强作用的化合物浓度的-log10，并且Erel是相对功效，其定义为与通过增加多巴胺浓度产生的最大响应相比，化合物产生的最大％增强作用(Erel为1＝多巴胺最大响应)。
已经测试化合物的具体条件如下所述。
方法D1细胞培养
将细胞在37℃、5％CO2的潮湿气氛中培养。将细胞在含有10％胎牛血清(Lonza,Verviers,比利时)、400μg/mL遗传霉素100IU/mL青霉素和100IU/mL链霉素(Pen-Strep溶液,)的DMEM-F12+GlutaMAXTM-I培养基(Invitrogen,Merelbeke,比利时)中生长。使用表达多巴胺D1受体的LMtk(Ltk-)小鼠成纤维细胞(BioSignal Inc,Montreal,加拿大,now Perkin Elmer)，因为它们已显示有效偶联并产生强大的功能响应(Watts等人，1995)。
cAMP测定
使用来自CisBio(Codolet，France)的HTRF cAMP动态测定试剂盒测定细胞内环腺苷酸多肽(cAMP)的变化。使用均匀的时间分辨荧光技术，该测定基于细胞产生的天然cAMP和用染料d2标记的cAMP之间的竞争。示踪剂结合通过用穴状化合物(cryptate)标记的抗cAMP抗体测定。通过在不存在多巴胺的情况下进行测定来确定化合物单独的作用(激动作用)，而在存在EC20浓度的多巴胺的情况下测定化合物作为正变构调节剂(PAM)的作用。将细胞(20,000/孔)在384孔板在室温下孵育1小时，最终体积为20μL HBSS(Lonza，含钙、镁和HEPES缓冲液20mM，pH 7.4)，含有：异丁基甲基黄嘌呤(Sigma，0.1mM终浓度)，不同浓度的测试化合物(通常为10-9.5M至10-4.5M)，存在和不存在多巴胺(最终为1.1nM)。然后终止反应，根据制造商的说明书，通过加入在裂解缓冲液(10微升)中的d2检测试剂和在裂解缓冲液(10微升)中的穴状化合物(cryptate)试剂将细胞裂解。然后将其在室温下再孵育60分钟，并且根据制造商的说明书使用Envision读板器(PerkinElmer,Zaventem,比利时)用激光激发测定HTRF荧光发射比的变化。所有孵育一式两份，将结果与多巴胺的浓度-效应曲线进行比较。(10-11M至10-6M)。
数据分析
使用Excel和PRISM(GraphPad软件)分析数据以获得使用4参数对数方程的pEC50和Erel(DeLean等，1978)，其中Erel是测试化合物的拟合最大响应减去基础相对于该百分比表示的基数用定义为100％的多巴胺获得。
当在cAMP HTRF测定中测试时，实施例的化合物表现出大于或等于5.5的pEC50值；理想地大于或等于6.5；优选大于或等于7；更优选大于或等于8。
Claims (32)
1.式(I)的化合物或其可药用盐，
其中
R1是氢、卤素、氰基或羟基；C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或(C1-6-烷基磺酰基)氨基，所述基团中任一个可被一个或多个取代基取代；
R2是氢、氰基或卤素；或C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C1-6烷基磺酰基)氨基(C1-6烷基)、C1-6烷基酰氨基、(C1-6烷基酰基)氨基、(C1-6烷基酰基)氨基(C1-6烷基)或杂芳基，所述基团中任一个可被一个或多个取代基取代；或
R1和R2连接在一起与相邻的芳族基团形成式(i)的杂环:
其中R2b是氢或C1-6烷基磺酰基；
R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基；
R4是氢、卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基氧基或C1-6烷基氨基羰基氧基；
R4’是氢、卤素或C1-6烷基；或R4和R4’一起形成氧代基团；
R5是氢、氰基或羟基；或C1-6烷基；C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基磺酰基氨基；C1-6-烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)、杂环、C1-6烷基酰基氨基(C1-6烷基)、C1-6烷基脲基(C1-6烷基)、C1-6烷基氨基甲酸(C1-6烷基)酯；酰氨基；C1-6烷氧基羰基氧基(C1-6烷基)；氨基；N-氰基-S-(C1-6-烷基)亚胺磺酰基、N,S-(二-C1-6-烷基)亚胺磺酰基、氨基亚磺酰基；C1-6-烷基亚磺酰基；氨基磺酰基；(二-C1-6-烷基)(氧化)-λ6-硫-氨基、氨基(C1-6烷基)或酰氨基(C1-6烷基)；所述基团中任一个可任选地被一个或多个取代基取代；
R6是氢；
R7是氢或(C1-6烷基磺酰基)氨基；
X是CR9或N；其中R9是氢、卤素或被羟基取代的C1-6-烷基；
Z是CH或N；和
Y是CH2或NH。
2.根据权利要求1的化合物，由式(I-A)表示，或其可药用盐,
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、R7、X和Z如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的化合物，由式(I-B)表示，或其可药用盐，
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、R7、X和Z根据权利要求1中所定义。
4.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1是氢、卤素、羟基、C1-6-烷基羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或(C1-6-烷基磺酰基)氨基。
5.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中R2是氢、卤素、未被取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6-烷基羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氰基、C1-6烷基酰氨基、吡唑基或式-CH2R2a、-NHR2a或-CH2NHR2a的基团，其中R2a选自C1-6烷基酰基或C1-6烷基磺酰基。
6.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
7.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中
R5是氢、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基氨基亚磺酰基、任选地被C1-6烷氧基或杂环取代的C1-6烷基磺酰基、N-氰基-S-(C1-6-烷基)亚胺磺酰基、N,S-(二-C1-6-烷基)亚胺磺酰基、(二-C1-6-烷基)(氧化)-λ6-硫-氨基、(C1-6-烷基磺酰基)氨基；或R5是C1-6烷基，其被以下基团单取代或多取代：羟基、卤素、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6-烷基磺酰基)氨基、(C1-6-烷基酰基)氨基、C1-6烷基脲基、C1-6烷基氨基甲酸酯基、C1-6烷氧基羰基氧基；或R5是任选地被C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基单取代或多取代的杂环；或R5是酰氨基，其选自任选地被卤素单取代或多取代的C1-6烷基酰氨基、被取代的或未被取代的杂环基酰氨基、C3-8杂环烷基酰氨基，其任选地被以下基团单取代或多取代：C1-6烷基、卤素或羟基；或R5是氨基磺酰基，其选自任选地被一个或多个卤素或氰基取代的C1-6烷基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基或任选地被一个或多个卤素取代的C3-8杂环烷基氨基磺酰基。
8.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1是氢。
9.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中R4和R4’是氢。
10.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中R6是氢。
11.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中R7是氢。
12.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中X是CH。
13.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中Z是CH。
14.根据权利要求2的化合物，由式(I-A-A)表示，或其可药用盐；
其中R2、R3和R5根据权利要求1中所定义。
15.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中R2是卤素或氰基。
16.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是卤素或氰基。
17.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中R2是氯或氰基。
18.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是氯或氰基。
19.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，
其中R5是氢、羟基、氨基、氰基、甲基亚磺酰基、(二甲基氨基)亚磺酰基、N,S-二甲基亚胺磺酰基、(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基、N-氰基-S-甲基亚胺磺酰基、羟基甲基、(甲基硫基)甲基、(甲磺酰基)甲基、[(甲氧基羰基)氧基]甲基、1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基、3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基、1-(甲磺酰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、(乙酰基氨基)甲基、(甲基-磺酰基)氨基、[(甲磺酰基)氨基]甲基、2-[(甲磺酰基)氨基]乙基、[(甲基-氨基甲酰基)氨基]甲基、[(甲氧基羰基)氨基]甲基、氨基甲酰基、甲基-氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、丙-2-基氨基甲酰基、二丙-2-基氨基甲酰基、4H-1,2,4-三唑-3-基氨基甲酰基、吡啶-2-基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基、(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基、吗啉-4-基羰基、[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基、氨磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基、甲磺酰基、(甲氧基甲基)磺酰基、乙基磺酰基、丙-2-基磺酰基、(吡啶-3-基甲基)磺酰基、[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磺酰基、(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基、甲基氨磺酰基、(氰基-甲基)氨磺酰基、乙基氨磺酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基、丙-2-基氨磺酰基、(4H-1,2,4-三唑-3-基)氨磺酰基、1,1-二氟-2-羟基乙基、2-氨基-1,1-二氟乙基、1-乙酰氨基-2,2-二氟乙基、1,1-二氟-2(吗啉-4-基)乙基、1,1-二氟-2-(甲基氨基)乙基、(氨基甲酰基)(二氟)甲基、(N-(1-甲基)环丙基))氨基羰基)(二氟)甲基、N-(1-甲基)氧杂环丁-3-基))氨基羰基)(二氟)甲基、1-羟基-丙基、吡啶-2-基、6-氨基-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-4-基、2-氨基-吡啶-3-基、1H-吡唑-4-基、3-氰基-1H-吡唑-4-基、3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、吗啉-3-酮、(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基、(4-氧化-1,4-λ4-氧硫杂环己烷-4-亚基)氨基、N-乙基-S-甲基-亚胺磺酰基或[(二-甲基)(氧化)-λ6-硫-氨基]甲基。
20.根据前述权利要求中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，
其中R5是氢、羟基、羟基甲基、(甲基硫基)甲基、1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基、3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基、(甲磺酰基)氨基、[(甲磺酰基)氨基]甲基、2-[(甲磺酰基)氨基]乙基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、二丙-2-基氨基甲酰基、4H-1,2,4-三唑-3-基氨基甲酰基、(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)羰基、[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基、甲基-磺酰基、(甲氧基甲基)磺酰基、乙基磺酰基、丙-2-基磺酰基、(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基、甲基氨磺酰基、(氰基甲基)氨磺酰基、乙基氨磺酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基、丙-2-基氨磺酰基或(4H-1,2,4-三唑-3-基)氨磺酰基。
21.根据权利要求1的式(I)的化合物，其选自：
2-(2,6-二氯苯基)-1-(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1R)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
N-{(1R)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺酰胺；
N-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺酰胺；
2,4-二氯-3-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-(2,6-二氯苯基)-1-(4,4-二氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[4,4-二氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-(1,4,4-三甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
2-(3-溴-2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
N-{(1S)-2-[(2-氯-6-甲基苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺酰胺；
N-{(1S)-2-[(2-氯-6-氰基苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺酰胺；
2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2-溴-6-甲氧基苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3-氯-5-甲基吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-2-{2-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-2-{2-[(1S,4S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1-[(1S,4S)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
5-氯-4-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}吡啶-3-甲腈；
N-({2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)甲磺酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈；
N-{2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}甲磺酰胺；
N-({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)甲磺酰胺；
N-({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)乙酰胺；
1-({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)-3-甲基脲；
({(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)氨基甲酸甲酯；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,N,1-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N-乙基-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(吗啉-4-基羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N,N-二(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺；
2-[2-氯-6-(羟基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-N-甲基-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺；
2-[2,6-二氯-4-(羟基甲基)苯基]-1-(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
甲基碳酸{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基酯酯；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
N-(2,4-二氯-3-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯基)甲磺酰胺；
2-[2,6-二氯-3-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄基)甲磺酰胺；
N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄基)乙酰胺；
2-[2,6-二氯-3-(甲磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[2,6-二氯-3-(甲基亚磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯基)甲磺酰胺；
N-(3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酰胺；
1-[(1S)-5-氨基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1-羟基乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
N-(2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}乙基)甲磺酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[1-(甲磺酰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[2-氯-6-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮三氟乙酸盐；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮；
2-{2,6-二氯-4-[甲基亚磺酰基]苯基}-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
[2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N-氰基-S-甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N,S-二甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,N,1-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-亚磺酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(S)-甲基亚磺酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[甲基亚磺酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[2-氯-6-(甲基硫基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[2-氯-6-(甲基亚磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[2-氯-6-(甲磺酰基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-[5-氯-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮三氟乙酸盐；
3,5-二氯-4-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}吡啶-2(1H)-酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(丙-2-基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(乙基磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-甲氧基-2-{2-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-{2-氯-6-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1-[(1S)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(甲磺酰基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4S)-4-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,4R)-4-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S,4S)-甲基氨基甲酸2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基酯；
甲基碳酸(1S,4S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基酯；
甲基碳酸(1S,4R)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基酯；
2-[2,6-二氯-3-(羟基甲基)苯基]-1-[(1S)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-N-乙基-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
(1S)-N-(氰基甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-磺酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磺酰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[(甲氧基甲基)磺酰基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(1-氧化四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1R)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-5-[(甲磺酰基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S,4S)-N-(2,6-二氯苯基)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S,4R)-N-(2,6-二氯苯基)-4-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-5-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2-溴-6-氟苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2-溴苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
(1S)-N-(2-溴-6-甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[2,2,2-三氟-1-羟基乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(5-氯-1H-吲哚-4-基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-{2-[(1S)-5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}-3-氯苄腈三氟乙酸盐；
3-氯-2-{2-[(1S)-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
3-氯-2-{2-[(1S)-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
1-[(1S)-5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
1-[(1S)-5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-{[二甲基(氧化)-λ6-硫]氨基}-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-[(4-氧化-1,4-λ4-氧硫杂环己烷-4-亚基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
3-氯-2-{2-[(1S)-5-{[二甲基(氧化)-λ6-硫]氨基}-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(N-乙基-S-甲基亚胺磺酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-({[二甲基(氧化)-λ6-硫]氨基}甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
1-[(1S)-5-(2-氨基-1,1-二氟乙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮；
N-(2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟乙基)乙酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1,1-二氟-2-(吗啉-4-基)乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-[1,1-二氟-2-(甲基氨基)乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟乙酰胺；
2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺；
2-{(1S)-2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-2,2-二氟-N-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S)-5-(3-羟基丙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
6-[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基]吗啉-3-酮；
4-{(1S)-2-[(2-氯-6-氰基苯基)乙酰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}-1H-吡唑-3-甲腈；
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈；
2-{2-[(1S)-5-(2-氨基吡啶-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}-3-氯苄腈三氟乙酸盐；和
3-氯-2-{2-[(1S)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苄腈。
22.根据前述权利要求中任意一项中的式(I)的化合物或其可药用盐，其用于治疗法。
23.根据前述权利要求中任意一项中的式(I)的化合物或其可药用盐，其用于治疗和/或预防其中D1受体起作用的疾病和/或障碍。
24.根据前述权利要求中任意一项中的式(I)的化合物或其可药用盐，其用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和负面症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知障碍、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和相关运动障碍、亨利顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍或冷漠。
25.根据前述权利要求中任意一项中的式(I)的化合物或可药用盐，其用于治疗和/或预防帕金森病。
26.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任意一项中的式(I)的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
27.根据前述权利要求中任意一项中的式(I)的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防其中D1受体起作用的疾病和/或障碍。
28.根据前述权利要求中任意一项中的式(I)的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和负面症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知障碍、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和相关运动障碍、亨利顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍或冷漠。
29.根据前述权利要求中任意一项中的式(I)的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防帕金森病。
30.治疗和/或预防指示适于D1正变构调节剂的障碍的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的根据前述权利要求中任意一项中的式(I)的化合物或其可药用盐。
31.治疗和/或预防精神分裂症中的认知和负面症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知障碍、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和相关运动障碍、亨利顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍或冷漠的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的根据前述权利要求中任意一项中的式(I)的化合物或其可药用盐。
32.治疗和/或预防帕金森病的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的根据前述权利要求中任意一项中的式(I)的化合物或其可药用盐。
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