RS60933B1 - Derivati tetrahidroizohinolina - Google Patents

Derivati tetrahidroizohinolina

Info

Publication number
RS60933B1
RS60933B1 RS20201139A RSP20201139A RS60933B1 RS 60933 B1 RS60933 B1 RS 60933B1 RS 20201139 A RS20201139 A RS 20201139A RS P20201139 A RSP20201139 A RS P20201139A RS 60933 B1 RS60933 B1 RS 60933B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
dihydroisoquinolin
dichlorophenyl
ethanone
chloro
Prior art date
Application number
RS20201139A
Other languages
English (en)
Inventor
Anne Valade
Eric Jnoff
Ali Ates
Pierre Burssens
David Skolc
Zara Sands
Benoît Mathieu
Original Assignee
UCB Biopharma SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB Biopharma SRL filed Critical UCB Biopharma SRL
Publication of RS60933B1 publication Critical patent/RS60933B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Područje pronalaska
[0001] Pronalazak se odnosi na derivate tetrahidroizohinolina i njihovu upotrebu u terapiji. Ovaj pronalazak se naročito odnosi na farmakološki aktivne supstituisane derivate tetrahidroizohinolina i njihove analoge. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane 3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il derivate i njihove analoge.
[0002] Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku su D1 pozitivni alosterni modulatori i prema tome su korisna kao farmaceutska sredstva za lečenje bolesti u kojima D1 receptori igraju ulogu.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Monoamin dopamin deluje preko dve porodice GPCR-a da modulira motoričku funkciju, mehanizme nagrađivanja, kognitivne procese i druge fiziološke funkcije. Konkretno, dopamin deluje na neurone preko D1-sličnih, koji sadrže dopamin D1 i D5, receptora koji se spajaju uglavnom sa GsG-proteinom i na taj način stimulišu produkciju cAMP-a, i D2-sličnih, koji sadrže D2, D3 i D4, receptora koji se spajaju sa Gi/qG-proteinima i koji smanjuju proizvodnju cAMP. Ovi receptori su široko eksprimirani u različitim regionima mozga. Konkretno, D1 receptori su uključeni u brojne fiziološke funkcije i procese ponašanja. D1 receptori su, na primer, uključeni u sinaptičku plastičnost, kognitivne funkcije i ka cilju usmerene motoričke funkcije, ali takođe i u procese nagrađivanja. Zbog svoje uloge u nekoliko fizioloških/neuroloških procesa, D1 receptori su uključeni u niz poremećaja, uključujući kognitivne i negativne simptome kod šizofrenije, kognitivno oštećenje vezano za klasičnu antipsihotičku terapiju, impulsivnost, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), Parkinsonovu bolest i srodne poremećaje pokreta, demenciju Hantingtonove bolesti sa Levijevim telima, Alchajmerovu bolest, kognitivno opadanje u starosti, blago kognitivno oštećenje (MCI), zavisnost od lekova, poremećaje spavanja i apatiju.
[0004] Pokazalo se da je teško razviti oralno biološki dostupne male molekule koji ciljaju D1 receptore. Do sada razvijene agoniste D1 karakterišu kateholne grupe i njihova klinička upotreba je stoga ograničena na invazivne terapije. Postizanje dovoljne selektivnosti takođe je izazov zbog visokog stepena homologije na mestu vezivanja liganda između podtipova dopaminskih receptora (npr. Dopamin D1 i D5). Takođe, D1 agonisti su povezani sa potencijalno ograničavajućim neželjenim događajima, uključujući diskineziju i hipotenziju. Pored toga, upotreba agonista D1 receptora je u životinjskim modelima povezana sa razvojem tolerancije.
[0005] Stoga postoji potreba za dizajniranjem novih sredstava koja ne sadrže kateholni deo i koji mogu modulisati D1 receptore na novom mestu kako bi se poboljšala selektivnost i smanjili neki neželjeni efekti.
[0006] Postojalo je veliko interesovanje za identifikaciju alosternih modulatora GPCR-a, i kao alata za razumevanje mehanizama receptora i kao potencijalnih terapeutskih agensa. GPCR-i predstavljaju najveću porodicu površinskih receptora ćelija i veliki broj lekova na tržištu direktno aktivira ili blokira signalne puteve posredovane ovim receptorima. Međutim, za neke GPCR-e (npr. Peptidne receptore), se pokazalo izazovnim razvijanje malih molekula ili postizanje dovoljne selektivnosti zbog visokog stepena homologije na mestu vezivanja liganda između podtipova (npr. dopamin D1 i D5 ili D2 i D3). Prema tome, mnoga istraživanja lekova su preusmerena na identifikaciju malih molekula koji ciljaju mesta razli čita od ortosternih prirodnih agonista. Ligandi koji se vezuju za ova mesta indukuju konformacionu promenu u GPCR i na taj način alosterno modulišu funkciju receptora. Alosterni ligandi imaju širok spektar aktivnosti, uključujući sposobnost da potenciraju (pozitivni alosterni modulator, PAM) ili umanje uticaje (negativni alosterični modulator, NAM) endogenog liganda, utičući na afinitet i/ili efikasnost. Kao i selektivnost podtipa, alosterni modulatori mogu pokazati i druge potencijalne prednosti iz perspektive otkri ća leka, poput nedostatka direktnog delovanja ili intrinzičke efikasnosti; samo pojačavajući efekat nativnog transmitera tamo gde i kada je oslobođen; smanjenu sklonost ka indukovanju desenzibilizacije koja nastaje usled stalne izloženosti agonistu, kao i smanjenu sklonost da izaziva neželjene efekte povezane sa ciljevima.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
[0007] Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku pojačavaju dejstvo D1 agonista ili endogenih liganda na D1 receptore putem alosternog mehanizma, pa su prema tome D1 pozitivni alosterni modulatori (D1 PAM).
[0008] Jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su D1 PAM, su stoga korisna u lečenju i/ili prevenciji bolesti i poremećaja u kojima D1 receptori igraju ulogu. Takve bolesti uključuju kognitivne i negativne simptome kod šizofrenije, kognitivno oštećenje povezano sa klasičnom antipsihotičnom terapijom, impulsivnost, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), Parkinsonovu bolest i srodne poremećaje pokreta, Hantingtonovu bolest, demenciju sa Levijevim telima, Alchajmerovu bolest, kognitivno opadanje u starosti, blago kognitivno oštećenje (MCI), zavisnost od lekova, poremećaje spavanja i apatiju.
[0009] Predmetni pronalazak obezbeđuje naročito derivate tetrahidroizohinolina i njihove analoge koji su korisni za lečenje i/ili prevenciju bolesti u kojima D1 receptori igraju ulogu.
[0010] Hemijska imena i/ili strukture sledećih derivata tetrahidroizohinolina su uneti u on-line registar STN Chemical Abstracts Service, pod sledećim registarskim brojevima (RN), bez opisa bilo kojih sredstava za pravljenje i/ili upotrebu takvih jedinjenja:
RN1340700-29-9 (2- (2-fluorofenil)-1-[(1R)-1-metil-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinil]-1-etan;
RN 336825-30-0 (3,4-dihidro-1-metil-N-(2-metilfenil)-2(1H)-izohinolinkarboksamid);
RN 336825-18-4 (N-(2,6-dimetilfenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamid);
RN 336825-17-3: (N-(2,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamid)
RN 336825-16-2 (N-(2,3-dihlorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamid);
RN 336825-12-8 (N-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamid); i
RN 336825-07-1: (N-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamid).
[0011] Međunarodna patentna prijava WO 2013/051869 A1 otkriva određene 3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il derivate koji su NK2 antagonisti.
[0012] Međunarodna patentna prijava WO 2008/109336 A1 otkriva određena jedinjenja tetrahidroizohinolina koja su modulatori histaminskih H3 receptora.
[0013] Međunarodna patentna prijava WO 2014/193781 A1, objavljena 4. decembra 2014. godine, otkriva određene 3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il derivate korisne za lečenje kognitivnih oštećenja povezanih sa Parkinsonovom bolešću ili Šizofrenijom.
[0014] Međutim, nijedna od ovih prijava patenata ne otkriva niti predla že konkretne derivate tetrahidrohinolina kao što je obezbeđeno ovim pronalaskom.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0015] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I-A) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
U kojoj
R<1>je vodonik, halogen, cijano ili hidroksi; C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkil-sulfonil ili (C1-6-alkilsulfonil)amino, bilo koja od grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata;
R<2>je vodonik, cijano ili halogen; ili C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, (C1-6alkilsulfonil)amino (C1-6) alkil), C1-6alkilamido, (C1-6alkilacil) amino, (C1-6alkilacil) amino (C1-6alkil) ili heteroaril, bilo koja od grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata; ili
R<1>i R<2 su>vezani da sa susednom aromatičnom grupom formiraju heterocikl formule (i):
u kojoj R<2b>je vodonik ili C1-6-alkilsulfonil;
R<3>je halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi ili cijano;
R<4>je vodonik, halogen, C1-6alkil, hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarboniloksi ili C1-6alkilami-nokarboniloksi;
R<4'>je vodonik, halogen ili C1-6alkil; ili R<4>i R<4'>zajedno formiraju okso grupu;
R<5>je vodonik, cijano ili hidroksi; ili C1-6alkil; C1-6-alkilsulfonil, C1-6-alkilsulfonilamino; C1-6-alkilsulfonilamino(C1-6alkil), heterocikl, C1-6alkilacilamino (C1-6alkil), C1-6alkilureido (C1-6alkil), C1-6alkilkarbamat (C1-6alkil); amido; C1-6alkoksikarboniloksi (C1-6alkil); amino grupa; N-cijano-S-(C1-6-alkil)sulfonimidoil, N,S-(di-C1-6-alkil)sulfonimidoil, aminosulfinil; C1-6-alkilsulfinil; aminosulfonil; (di-C1-6-alkil) (oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino, amino(C1-6-alkil) ili amido(C1-6-alkil); bilo koja od grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik ili (C1-6-alkilsulfonil) amino;
X je CR<9>ili N; gde je R<9>vodonik, halogen ili C1-6-alkil supstituisan sa hidroksi;
Z je CH ili N; i
pri čemu jedinjenje nije 2-(2-fluorofenil)-1-[(1R)-1-metil-3,4-dihidro-2 (1H) -izohinolinil]-1-etanon [0016] Takođe ovde otkriveno je jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde
R<1>je vodonik, halogen, cijano ili hidroksi; ili C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil ili (C1-6-alkilsulfonil) amino, bilo koja od grupa može biti supstituisana jednom ili više supstituenata;
R<2>je vodonik, cijano ili halogen; ili C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, (C1-6alkilsulfonil)amino(C1-6)alkil), C1-6alkilamido, (C1-6alkilacil) amino, (C1-6alkilacil)amino (C1-6alkil) ili heteroaril, bilo koja od grupa može biti supstituisana jednim ili više supstituenata; ili
R<1>i R<2>su vezani zajedno da bi sa susednom aromatičnom grupom formirali heterocikl formule (i):
u kojoj R<2b>je vodonik ili C1-6alkilsulfonil;
R<3>je halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi ili cijano;
R<4>je vodonik, halogen, C1-6alkil, hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarboniloksi ili C1-6alkilaminokarboniloksi;
R<4'>je vodonik, halogen ili C1-6alkil; ili R<4>i R<4'>zajedno čine okso grupu;
R<5>je vodonik, cijano ili hidroksi; ili C1-6alkil; C1-6-alkilsulfonil, C1-6-alkilsulfonilamino; C1-6-alkilsulfonilamino-no (C1-6alkil), heterocikl, C1-6alkilacilamino (C1-6alkil); C1-6alkilureido (C1-6alkil); C1-6alkilkarbamat (C1-6alkil); amido; C1-6alkoksikarboniloksi (C1-6alkil); amino grupa; N-cijano-S-(C1-6-alkil) sulfonimidoil, N,S- (di-C1-6-alkil) sulfonimidoil, aminosulfinil; C1-6-alkilsulfinil; aminosulfonil; (di-C1-6-alkil) (oksido) -λ<6>-sulfaniliden-amino-; amino (C1-6alkil); ili amido ( C1-6alkil); bilo koja od grupa može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik ili (C1-6-alkilsulfonil) amino;
X je CR<9>ili N; gde R<9>je vodonik, halogen, C1-6-alkil supstituisan sa hidroksi ili C1-6alkilsulfinil;
Z je CH ili N; i Y je CH2ili NH.
[0017] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I-A) kako je gore definisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji.
[0018] U drugom aspektu, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I-A) kako je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u le čenju i/ili prevenciji bolesti i/ili poremećaja u kojima D1 receptori igraju ulogu.
[0019] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I-A) kako je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji kognitivnih i negativnih simptoma kod šizofrenije, kognitivnih oštećenja povezanih sa klasičnom antipsihotičkom terapijom, impulsivnost, poremećaj pažnje sa hiper-aktivnošću (ADHD), Parkinsonove bolesti i sa njom poveznih poremećaja pokreta, Hantingtonove bolesti; demencije sa Levijevim telima, Alchajmerove bolesti, kognitivnog opadanja u starosti, blagog kognitivnog oštećenja (MCI), zavisnosti od lekova, poremećaja spavanja ili apatije.
[0020] U određenom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I-A) kako je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u le čenju i/ili prevenciji Parkinsonove bolesti.
[0021] Kada se za bilo koju od grupa u gore navedenim jedinjenjima formule (I) ka že da je opciono supstituisana, ova grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana jednim ili vi še supstituenata. Tipično, takve grupe će biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim, dva ili tri supstituenta. Primeri supstituenata uključuju "C1-6alkil", "C3-8cikloalkil", "amino", "acil", "aciloksi", "acilamino", "amido", "alkoksikarbonil", "ureido", "karbamat","aril", "heterocikl", "heteroaril", "heterocikloalkil", "sulfanil ", "sulfinil", "sulfonil", "alkoksi", "Odabrani primeri soli prema predstavljenom pronalasku uključuju soli trifluoroacetata i hidrohloridne soli.
[0022] Predmetni pronalazak u svom obimu obuhvata soli gore navedenih jedinjenja formule (I-A). Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja formule (I-A) će biti farmaceutski prihvatljive soli. Međutim, druge soli mogu biti korisne u pripremi jedinjenja koja se koriste u ovom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Opisani su standardni principi koji su u osnovi izbora i pripreme farmaceutski prihvatljivih soli na primer, u Priručniku o farmaceutskim solima: svojstva, izbor i upotreba, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Odabrani primeri soli prema ovom pronalasku uključuju soli trifluoroacetata i hidrohloridne soli.
[0023] Predmetni pronalazak svojim obimoom obuhvata solvate jedinjenja formule (I) gore. Takvi solvati mogu biti formirani sa uobičajenim organskim rastvaračima ili vodom.
[0024] Takođe su otkriveni i ko-kristali jedinjenja formule (I). Tehnički izraz "ko-kristal" se koristi da opiše situaciju u kojoj su neutralne molekularne komponente prisutne u kristalnom jedinjenju u odre đenom stehiometrijskom odnosu. Priprema farmaceutskih ko-kristala omogućava da se izvrše modifikacije kristalnog oblika aktivnog farmaceutskog sastojka, što zauzvrat može da izmeni njegova fizičko-hemijska svojstva bez ugrožavanja njegove predviđene biološke aktivnosti (videti Farmaceutske soli i ko-kristali, ur. J. Wouters&L. Quere, RSC Publishing, 2012).
[0025] Izraz "vodonik", kako se ovde koristi, obuhvata sve izotopske oblike atoma vodonika. Prema tome, svaki pojedinačni atom vodonika prisutan u formuli (I) ili u formulama prikazanim u daljem tekstu mo že biti prisutan kao<1>H,<2>H (deuterijum) ili<3>H (tricijum) atom, po mogućnosti<1>H.
[0026] Izraz "hidroksi", kako se ovde koristi, predstavlja grupu formule -OH.
[0027] "Halogen" se odnosi na atome fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0028] "Cijano" se odnosi na -CN.
[0029] "Nitro" se odnosi na -NO2.
[0030] "C1-6alkil" ili "C1-4alkil" se odnosi na alkil grupu koja predstavlja zasićene, monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju ravne (nerazgranate) ili razgranate celine ili njihove kombinacije i sadrže 1 do 6 atoma ugljenika, ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri za C1-4alkil grupe su metil, etil, npropil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil. "C1-4" ili " C1-6alkil" grupe mogu biti supstituisane jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, hidroksi, cijano, amido, alkoksi, sulfonilamino. Posebne alkil grupe prema ovom pronalasku su metil, etil, 2,2,2-trifluoroetil, propil. Dodatne alkil grupe uklju čuju difluorometil, trifluorometil, izopropil i 2,2-difluoroetil.
[0031] Termin "C1-6-alkil hidroksi" ili "(hidroksi) C1-6-alkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkil kako je gore definisan supstituisan sa jednim ili više "hidroksi". Primer C1-6-alkil hidroksi grupe prema predstavljenom pronalasku je hidroksimetil.
[0032] "C1-6alkoksi" se odnosi na grupu formule -O-R u kojoj R je supstituisani ili nesupstituisani "C1-6alkil". Primer alkoksi grupa prema predstavljenom pronalasku su metoksi, 2-(metilamino)-2-oksoetoksi ili 2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi.
[0033] "C3-8cikloalkil" se odnosi na zasićenu karbocikličnu grupu od 3 do 8 atoma ugljenika koja ima jedan prsten (npr. cikloheksil) ili više kondenzovanih prstenova (npr. norbornil). Cikloalkil uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično.
[0034] "Aril" se odnosi na nezasićenu aromatičnu karbocikličnu grupu sa 6 do 14 atoma ugljenika koja ima jedan prsten (npr. fenil) ili više kondenzovanih prstenova (npr. naftil). "Aril" grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, cijano, amido, hidroksi ili heterocikl. Aril uključuje fenil i slično.
[0035] "Heterocikl" se odnosi na zasićeni ili nezasićeni sistem prstena koji, pored atoma ugljenika sadrži, najmanje jedan hetero atom, kao što su azot, kiseonik i/ili sumpor. "Heterocikl" uključuje i "heteroaril" i "heterocikloalkil". Nezasićeni heterocikli uključuju dihidroimidazolil, naročito 1- (metilsulfonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il.
[0036] "Heteroaril" se odnosi na monocikličnu heteroaromatičnu ili bicikličku ili tricikličnu heteroaromatičnu grupu sa kondenzovanim prstenom. Posebni primeri heteroaromati čnih grupa uključuju opciono supstituisani piridil, oksazolil, pirazolil ili triazolil. Primeri heteroaril grupa prema predstavljenom pronalasku uključuju 1-metil-1H-pirazol-3-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, 1H-1,2,4-triazol-3-il, piridin-3-il, 6-amino-piridin-3-il, 2-amino-piridin-4-il, 2-amino-piridin-3-il, 1H-pirazol-4- il, 3-cijano-1H-pirazol-4-il, 3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il, 3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il i 2H-1,2,3-triazol-4-il.
[0037] "Heterocikloalkil" se odnosi na C3-8cikloalkil grupu prema gornjoj definiciji, u kojoj su 1 do 3 atoma ugljenika zamenjeni heteroatomima izabranim iz grupe koju čine O, S, NR, R je definisan kao vodonik, acil ili C1-6alkil. Poželjni heterocikloalkil uključuje pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil i sli čno. Primeri heterocikloalkil grupa prema predstavljenom pronalasku su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, azetidin-1-il i tetrahidro-2H-piran-4-il.
[0038] "Amino grupa" se odnosi na grupu -NRR' u kojoj je svaki R, R' nezavisno vodonik, "C1-6alkil", "C3-8cikloalkil", "heterocikl", "aril" i gde R i R', zajedno sa atom azota za koji su vezani, opciono mogu da formiraju 3-8-člani heterocikloalkil prsten. "C1-6alkilamino" se odnosi na grupu -NRR' u kojoj R je H ili C1-6alkil i R' je C1-6alkil. Primeri amino grupa prema ovom pronalasku su amino, metilamino i dimetilamino.
[0039] "Amido" se odnosi na grupu -C(=O)NRR', u kojoj svaki R, R' je nezavisno vodonik, "C1-6alkil", "C3-8ciklokloalkil", "heterocikl", "aril", i u kojoj R i R', zajedno sa atomom azota za koji su vezani, opciono mogu da formiraju 3-8-člani heterocikloalkilni prsten. "C1-6alkilamido" se odnosi na grupu -C (=O)NRR' u kojoj R je H ili "C1-6alkil", a R' je "C1-6alkil". "Heterociklilamido" se odnosi na grupu -C (=O)NRR' u kojo jedan od R ili R' je "heterocikl". "C3-8heterocikloalkilamido" se odnosi na grupu -C (=O)NRR', u kojoj R i R', zajedno sa atomom azota za koji su vezani, opciono mogu da formiraju 3-8-člani heterocikloalkilni prsten. Primeri amido grupa prema ovom pronalasku uključuju karbamoil, metilkarbamoil (takođe se naziva i metilaminokarbonil), dimetilkarbamoil (takođe se naziva dimetilaminokarbonil), etilkarbamoil (takođe se naziva etilaminokarbonil) i izopropilkarbamoil (takođe se naziva izokarbonil).
[0040] "Acil" se odnosi na grupu -C(=O)R u kojoj R je "C1-6alkil", "C3-8cikloalkil", "heterocikl" ili "aril". "C1-6alkilacil" se odnosi na grupu -C(=O)R, u kojoj R je "C1-6alkil". Primer acil grupe prema ovom pronalasku je acetil.
[0041] "Acilamino" se odnosi na grupu -NHC(=O)R u kojoj R je "C1-6alkil", "C3-8cikloalkil", "heterocikl" ili "aril". "(C1-6-alkilacil) amino" se odnosi na grupu -NHC(=O)R, u kojoj R je "C1-6alkil". Primer acilamino grupe prema prema ovom pronalasku je acetamido.
[0042] Izraz "alkoksikarbonil" se odnosi na grupu -C(O)OR u kojoj R uključuje "C1-6alkil", "C3-8cikloalkil", „heterocikl“ ili „aril“. "C1-6alkoksikarbonil" se odnosi na grupu -C(O)OR u kojoj R je "C1-6alkil". Primer alkoksi- karbonil prema ovom pronalasku je metoksikarbonil.
[0043] "Alkoksikarboniloksi" se odnosi na grupu -OC(O)OR u kojoj R uključuje "C1-6alkil", "C3-8cikloalkil", "heterocikl" ili "aril". "C1-6alkoksikarboniloksi" se odnosi na grupu –OC (O)OR u kojoj R je "C1-6alkil". Primer alkoksi-karboniloksi je metoksikarboniloksi.
[0044] "Aminokarboniloksi" se odnosi na grupu -OC(O) NRR' u kojoj su R i R' definisani kao gore za amino grupe. "C1-6aminokarboniloksi" se odnosi na grupu -OC(O)NRR' u kojoj R je H ili "C1-6alkil", a R' je "C1-6alkil".
[0045] "Sulfonil" kako se ovde koristi se odnosi na grupu formule "-SO2-R" u kojoj R je "C1-6alkil", "C3_8cikloalkil", "heterocikl" ili "aril". "C1-6alkilsulfonil" se odnosi na sulfonil grupu u kojoj R je "C1-6alkil". Primeri sulfonil grupe prema ovom pronalasku su metilsulfonil i (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) sulfonil.
[0046] "Sulfinil" se odnosi na grupu formule "-S(O)-R" u kojoj R je "C1-6alkil", "C3-8cikloalkil", "heterocikl" ili "aril". "C1-6alkilsulfinil" se odnosi na sulfinil grupu u kojoj R je "C1-6alkil".
[0047] "Sulfanil" se odnosi na grupu formule "-SR" u kojoj R je "C1-6alkil", "C3-8cikloalkil", "heterocikl" ili "aril". "C1-6alkilsulfanil" se odnosi na sulfanil grupu u kojoj R je "C1-6alkil".
[0048] "Sulfonilamino", kako se ovde koristi se odnosi na grupu formule -NRSO2-R' u kojoj su R i R' kako je gore definisano za amino grupu. "(C1-6-alkilsulfonil) amino" se odnosi na grupu formule -NHSO2-R' u kojoj R' je "C1-6alkil". Primer sulfonilamino grupe prema ovom pronalasku je (metilsulfonil) amino.
[0049] "Aminosulfonil" kako se ovde koristi se odnosi na grupu formule -SO2-NRR 'u kojoj R i R' su kako je ovde definisano za amino grupu. "C1-6alkilaminosulfonil" se odnosi na aminosulfonil grupu u kojoj R je H ili "C1-6alkil", a R' je "C1-6alkil". "Heterociklilaminosulfonil" se odnosi na grupu -SO2-NRR' u kojoj jedan od R ili R' je "heterocikl". "C3-8-heterocikloalkilaminosulfonil" se odnosi na grupu -SO2-NRR', u kojoj R i R', zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu opciono da formiraju 3-8-člani heterocikloalkilni prsten. Primeri aminosulfonil grupa prema predstavljenom pronalasku su sulfamoil, metilsulfamoil (takođe se naziva i metilaminosulfonil), etilsulfamoil (takođe se naziva etilaminosulfonil), (2,2,2-trifluoroetil) sulfamoil, propan-2-ilsulfamoil, pirolidin-1-ilsulfonil, piperidin-1-ilsulfonil, azetidin-1-ilsulfonil, (1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfamoil, (1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfa-moil , 1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfamoil.
[0050] "Aminosulfinil" kako se ovde koristi se odnosi na grupu formule -SO-NRR' u kojoj su R i R' kako je gore definisano za amino grupu. "C1-6alkilaminosulfinil" se odnosi na aminosulfinil grupu u kojoj R je vodonik ili "C1-6alkil", a R' je "C1-6alkil".
[0051] "Okso", kako se ovde koristi, se odnosi na =O.
[0052] "Ureido", kako se ovde koristi, se odnosi na grupu formule -NHC(O)NRR' u kojoj R i R' su kako je ovde definisano za amino grupu. Primer ureida je (metoksikarbonil)amino. "C1-6alkilureido" se odnosi na grupu formule -NHC(O)NRR' u kojoj R je vodonik ili "C1-6alkil", a R' je "C1-6alkil".
[0053] "Karbamat", kako se ovde koristi, se odnosi na grupu formule -NRC(O)OR' u kojoj R i R' su kako je ovde definisano za amino grupu. "C1-6alkilkarbamat" se odnosi na grupu formule -NRC(O)OR' u kojoj R je vodonik ili "C1-6alkil", a R' je "C1-6alkil".
[0054] "C1-6-alkil karbamat" kako se ovde koristi, se odnosi na "C1-6alkil" supstituisan karbamatom kako je gore definisano.
[0055] "N-cijano-S-(C1-6-alkil) sulfonimidoil" se odnosi na grupu formule -SR(O)(N-CN) u kojoj R je "C1-6alkil".
[0056] "N,S-(di-C1-6-alkil)sulfonimidoil" se odnosi na grupu formule -SR(O)(N-R') u kojoj R i R' su "C1-6alkil".
[0057] "(Di-C1-6-alkil)(oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino" se odnosi na grupu formule -N=S(O)RR' u kojoj R i R' su "C1-6alkil "ili R i R' zajedno sa atomom S formiraju" C3-8heterocikloalkil".
[0058] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
u kojoj R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<4'>, R<5>, R<6>, R<7>, X, Z i Y su kako je gore definisano,
sa izuzetkom sledećih jedinjenja:
2-(2-fluorofenil)-1-[(1R)-1-metil-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinil]-1-etan;
3,4-dihidro-1-metil-N-(2-metilfenil)-2(1H)-izohinolin-karboksamid;
N-(2,6-dimetilfenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamid;
N-(2,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamid;
N- (2,3-dihlorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamid;
N-(2-bromfenil)-3,4-dihidro-1-metil-2 (1H) -izohinolinkarboksamid; i
N-(2-fluorofenil) -3,4-dihidro-1-metil-2 (1H) -izohinolinkarboksamid.
[0059] Ovde su takođe otkriveni derivati tetrahidroizohinolina prema formuli I,
u kojoj
R<1>je vodonik, halogen, hidroksi, C1-6-alkil hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil ili (C1-6-alkilsulfonil) amino;
R<2>je vodonik, halogen, C1-6alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C1-6-alkil hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, cijano, C1-6alkilamido, pirazolil ili grupa formule -CH2R<2a>, -NHR<2a>ili -CH2NHR<2a>u kojoj R<2a>je izabran od C1-6alkilacila ili C1-6alkilsulfonila;
[0060] Alternativno, R<1>i R<2>su vezani zajedno da sa susednom aromatičnom grupom formiraju bicikl formule (i):
u kojoj R<2b>je vodonik ili C1-6alkilsulfonil;
R<3>je halogen, C1-6alkil ili C1-6alkoksi;
R<4>je vodonik, halogen, C1-6alkil, hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarboniloksi ili C1-6amino-karboniloksi;
R<4'>je vodonik, halogen, C1-6alkil; ili R<4>i R<4'>zajedno čine okso grupu;
R<5>je vodonik, cijano, hidroksi, amino, karbamoil, sulfamoil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilaminosulfinil, C1-6alkil-sulfonil opciono supstituisan sa C1-6alkoksi ili heterociklom, N-cijano-S-(C1-6-alkil) sulfonimidoil, N,S-(di-C1-6-alkil)sulfonimidoil, (di-C1-6-alkil)(oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino, (C1-6-alkilsulfonil)amino; ili R<5>je C1-6alkil mono- ili polisupstituisan sa hidroksi, halogenom, C1-6alkilsulfanilom, C1-6alkilsulfonilom, (C1-6-alkilsulfonil)amino, (C1-6-alkilacil)amino, C1-6alkilureido, C1-
6alkilkarbamatom, C1-6alkoksikarboniloksi; ili R<5>je heterocikl opciono mono- ili polisupstituisan sa C1-
6alkilom ili C1-6alkilsulfonilom; ili R<5>je amido grupa izabrana između C1-6alkilamida, opciono monoili polisupstituisanih halogenom, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilamida, C3-8heterocikloalkilamido opciono mono- ili polisupstituisanog C1-6alkilom, halogenima ili hidroksi; ili R5 je aminosulfonil grupa izabrana između C1-6alkilaminosulfonila opciono supstituisanog sa jednim ili više halogena ili cijano, heterociklilaminosulfonil ili C3-8heterocikloalkilaminosulfonil opciono supstituisan sa jednim ili više halogena;
R<6>je vodonik
R<7>je ili vodonik ili (C1-6-alkilsulfonil)amino;
X je ili CR<9>ili N, gde R<9>je vodonik, halogen ili C1-6-alkil hidroksi.
Z je CH; i
Y je ili CH2ili NH.
[0061] Ovde su takođe otkriveni derivati tetrahidroizohinolina formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli,
u kojoj
R<1>je vodonik, halogen, hidroksi, C1-6-alkilhidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil ili (C1-6-alkilsulfonil)amino;
R<2>je vodonik, halogen, C1-6alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C1-6-alkil hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, cijano, C1-6alkilamido, pirazolil ili grupa formule -CH2R<2a>, -NHR<2a>ili -CH2NHR<2a>, u kojoj je R<2a>odabran između C1-6alkilacila ili C1-6alkilsulfonila; ili
R<1>i R<2 su>vezani zajedno da sa susednom aromatičnom grupom formiraju bicikl formule (i):
u kojoj R<2b>je vodonik ili C1-6alkilsulfonil; i
R<3>je halogen, C1-6alkil ili C1-6alkoksi;
R<4>je vodonik, halogen, C1-6alkil, hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarboniloksi ili C1-6amino-karboniloksi;
R<4'>je vodonik, halogen, C1-6alkil; ili R<4>i R<4'>zajedno čine okso grupu;
R<5>je vodonik, cijano, hidroksi, amino, karbamoil, sulfamoil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilaminosulfinil, C1-6alkil-sulfonil, opciono supstituisan sa C1-6alkoksi ili heterociklom, N-cijano-S-(C1-6-alkil) sulfonimidoil, N,S-(di-C1-6-alkil)sulfonimidoil, (di-C1-6-alkil)(oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino, (C1-6-alkilsulfonil)amino; ili R<5>je C1-6alkil mono- ili polisupstituisan sa hidroksi, halogenom, C1-6alkilsulfanilom, C1-6alkilsulfonilom, (C1-6-alkilsulfonil)amino, (C1-6-alkilacil)amino, C1-6alkilureido, C1-
6alkilkarbamat, C1-6alkoksikarboniloksi; ili R<5>je heterocikl opciono mono- ili polisupstituisan sa C1-6alkilom ili C1-6alkilsulfonilom; ili R<5>je amido grupa izabrana između C1-6alkilamida, opciono mono- ili
1
polisupstituisanih halogenom, supstituisanog ili nesupstituisanog sa heterociklilamidom, C3-8heterociklalkilamido opciono mono- ili polisupstituisan sa C1-6alkilom, halogenima ili hidroksi; ili R<5>je aminosulfonil grupa izabrana između C1-6alkilaminosulfonila opciono supstituisana sa jednim ili više halogena ili cijano, heterociklilaminosulfonila ili C3-8heterociklalkilaminosulfonil opciono supstituisan sa jednim ili više halogena;
R<6>je vodonik
R<7>je ili vodonik ili (C1-6-alkilsulfonil) amino;
X je ili CR<9>ili N, gde je R<9>vodonik, halogen ili C1-6-alkil hidroksi.
Z je CH; i
Y je ili CH2ili NH;
sa izuzetkom sledećih jedinjenja:
2-(2-fluorofenil)-1-[(1R)-1-metil-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinil]-1-etanon;
3,4-dihidro-1-metil-N-(2-metilfenil)-2(1H)-izohinolinkarboksamid;
N-(2,6-dimetilfenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamid;
N-(2,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamid;
N-(2,3-dihlorofenil) -3,4-dihidro-1-metil-2(1H) -izohinolinkarboksamid;
N-(2-bromfenil) -3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamid; i
N-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2 (1H) -izohinolinkarboksamid.
[0062] Dalje realizacije i aspekti ovde predstavljenih jedinjenja formule (I) su dati u nastavku.
[0063] U prvoj realizaciji, R<1>je vodonik. U drugoj realizaciji, R<1>je halogen. U posebnom aspektu ovog izvođenja R<1>je bromo. U trećoj realizaciji, R<1>je cijano. U četvrtoj realizaciji, R<1>je hidroksi. U petoj realizaciji, R<1>je opciono supstituisani C1-6alkil. U jednom aspektu te realizacije, R<1>je C1-6alkil. U drugom aspektu ove realizacije, R<1>je C1-6alkil supstituisan sa hidroksi. U određenom aspektu ove realizacije, R<1>je hidroksimetil. U šestoj realizaciji, R<1>je opciono supstituisani C1-6alkoksi. U jednom aspektu ove realizacije, R<1>je C1-6alkoksi. U određenom aspektu pomenute realizacije, R<1>je metoksi. U sedmoj realizaciji, R<1>je opciono supstituisani C1-6alkil-sulfanil. U jednom aspektu ove realizacije, R<1>je C1-6alkilsulfanil. U određenom aspektu ove realizacije, R<1>je metilsulfanil. U osmoj realizaciji, R<1>je opciono supstituisani C1-6alkilsulfinil. U jednom aspektu ove realizacije, R<1>je C1-6alkilsulfinil. U određenom aspektu ove realizacije, R<1>je metilsulfinil. U devetoj realizaciji, R<1>je opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil. U jednom aspektu ove realizacije, R<1>je C1-6alkilsulfonil. U određenom aspektu ove realizacije, R<1>je metilsulfonil. U desetoj realizaciji, R<1>je opciono supstituisani (C1-6-alkilsulfonil) amino. U jednom aspektu ove realizacije, R<1>je (C1-6-alkilsulfonil)amino. U određenom aspektu ove realizacije, R1 je (metilsulfonil)amino.
[0064] Primeri opcionih supstituenata na R<1>uključuju halogen ili hidroksi. Posebni primeri opcionih supstituenata na R<1>uključuju hidroksi.
[0065] U jednoj realizaciji, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj R<1>je vodonik, halogen, cijano ili hidroksi; C1-6alkil supstituisan sa hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil ili (C1-6-alkilsulfonil) amino.
[0066] U posebnoj realizaciji, R<1>je vodonik, halogen, hidroksi, C1-6-alkil supstituisan sa hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil ili (C1-6-alkilsulfonil) amino.
[0067] Pogodno, R<1>je vodonik, bromo, cijano, hidroksi, hidroksimetil, metoksi, metilsulfanil, metilsulfinil, metilsulfonil, ili (metilsulfonil) amino. Ilustrativno, R<1>je vodonik, halogen, hidroksi, hidroksimetil, metoksi, metil-sulfanil, metilsulfinil, metilsulfonil ili (metilsulfonil) amino.
[0068] Naročito R<1>je vodonik, bromo, metoksi, metilsulfanil ili (metilsulfonil) amino.
[0069] U određenom ostvarenju, R<1>je vodonik ili (metilsulfonil) amino. U poželjnoj realizaciji, R<1>je vodonik.
[0070] U prvoj realizaciji, R<2>je vodonik. U drugoj realizaciji, R<2>je cijano. U trećoj realizaciji, R<2>je halogen. U jednom aspektu ove realizacije, R<2>je hloro. U drugom aspektu ove realizacije, R<2>je fluoro. U četvrtoj realizaciji, R<2>je opciono supstituisani C1-6alkil. U jednom aspektu ove realizacije, R<2>je C1-6alkil. U određenom aspektu ove realizacije, R<2>je metil. U drugom aspektu ove realizacije, R<2>je C1-6alkil supstituisan sa hidroksi. U određenom aspektu ove realizacije, R<2>je hidroksimetil. U sledećem aspektu ove realizacije R<2>je C1-6alkil supstituisan sa jednim ili više halogena. U određenom aspektu ove realizacije, R<2>je trifluorometil. U petoj realizaciji, R<2>je opciono supstituisani C1-6alkoksi. U jednom aspektu ove realizacije, R<2>je C1-6alkoksi. U određenom aspektu pomenute realizacije, R<2>je metoksi. U šestoj realizaciji, R<2>je opciono supstituisani C1-6alkilsulfanil. U jednom aspektu ove realizacije, R<2>je C1-6alkilsulfanil. U određenom aspektu ove realizacije, R<2>je metilsulfanil. U sedmoj realizaciji, R<2>je opciono supstituisani C1-6alkilsulfinil. U jednom aspektu ove realizacije, R<2>je C1-6alkilsulfinil. U određenom aspektu ove realizacije, R<2>je metilsulfinil. U osmoj realizaciji, R<2>je opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil. U jednom aspektu ove realizacije, R<2>je C1-6alkilsulfonil. U određenom aspektu ove realizacije, R<2>je metilsulfonil. U devetoj realizaciji, R<2>je opciono supstituisani (C1-6-alkilsulfonil)amino. U jednom aspektu ove realizacije, R<2>je (C1-6-alkilsulfonil)amino. U određenom aspektu ove realizacije, R2 je (metilsulfonil) amino. U desetoj realizaciji, R<2>je opciono supstituisani (C1-6alkilsulfonil)amino (C1-6alkil). U jednom aspektu ove realizacije, R<2>je (C1-6alkilsulfonil) amino (C1-6alkil). U određenom aspektu ove realizacije, R<2>je metilsulfonilaminometil. U jedanaestoj realizaciji, R<2>je opciono supstituisani C1-6alkilamido. U jednom aspektu ove realizacije, R<2>je C1-6alkilamido. U određenom aspektu ove realizacije, R<2>je metilkarbamoil. U dvanaestoj realizaciji, R<2>je opciono supstituisani (C1-6alkilacil) amino. U jednom aspektu ove realizacije, R<2>je (C1-6alkilaci) lamino. U određenom aspektu ove realizacije, R<2>je acetamido. U trinaestoj realizaciji, R<2>je opciono supstituisani (C1-6alkilacil) amino (C1-6alkil). U jednom aspektu ove realizacije, R<2>je (C1-6alkilacil) amino (C1-6alkil). U određenom aspektu ove realizacije, R<2>je acetilaminometil. U četrnaestoj realizaciji, R<2>je opciono supstituisani heteroaril. U jednom aspektu ove realizacije, R<2>je heteroaril. U određenom aspektu ove realizacije R<2>je pirazolil.
[0071] Primeri opcionih supstituenata na R<2>uključuju halogen, hidroksi, C1-6alkilsulfonil i C1-6alkilacil. Pogodni supstituenti za R<2>uključuju halogen i hidroksi. Posebni primeri opcionih supstituenata na R<2>uključuju fluoro i hidroksi.
[0072] U jednoj realizaciji, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj R<2>je vodonik, cijano, halogen, C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa hidroksi, C1-6alkil supstituisan jednim ili više halogena, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, (C1-6-alkilsulfonil)amino, (C1-6alkilsulfonil) amino(C1-6alkil), C1-6alkilamido, (C1-6alkilacil)amino, (C1-6alkilacil) amino (C1-6alkil) ili heteroaril.
[0073] U još jednoj realizaciji, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj R<2>je vodonik, halogen, C1-6alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C1-6-alkil hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, cijano, C1-6alkilamido, pirazolil ili grupa formule -CH2R<2a>, -NHR<2a>ili -CH2NHR<2a>u kojoj je R<2a>odabran od C1-6alkilacil ili C1-6alkilsulfonil.
[0074] Ilustrativno, R<2>je vodonik, halogen, metil, trifluorometil, hidroksimetil, metoksi, metilsulfanil, metilsulfinil, metilsulfonil, cijano, metilkarbamoil, 1H-pirazol-4-il ili grupa formule -CH2R<2a>, -NHR<2a>ili -CH2NHR<2a>gde je R<2a>odabran između acetil ili metilsulfonil.
[0075] Odgovarajuće, R<2>je hloro, metil, trifluorometil, metoksi, metilsulfanil ili cijano.
[0076] Prikladno, R<2>je halogen ili cijano.
[0077] Naročito, R<2>je hloro ili cijano.
[0078] Poželjno je da R<2>bude hloro.
[0079] U alternativnoj realizaciji R<1>i R<2>su povezani zajedno da bi sa susednom aromatičnom grupom formirali bicikl formule (i):
u kojoj R<2b>je vodonik ili metilsulfonil.
[0080] U prvoj alternativnoj realizaciji, R<1>i R<2>su vezani zajedno da sa susednom aromatičnom grupom formiraju opciono supstituisanu 1H-pirolo[2,3-b] piridin-4-il grupu.
[0081] U drugoj alternativnoj realizaciji, R<1>i R<2>su vezani zajedno da sa susednom aromatičnom grupom formiraju opciono supstituisanu 1H-indol-4-il grupu.
[0082] U određenoj aletrantivnoj realizaciji, R<1>i R<2>su povezani zajedno da bi formirali sa susednom aromatičnom grupom 5-metilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-4-il ili 5-hloro-1H- indol-4-il.
[0083] U prvoj realizaciji, R<3>je halogen. U jednom aspektu ove realizacije, R<3>je hloro. U drugom aspektu ove realizacije, R<3>je bromo. U drugoj realizaciji, R<3>je C1lkil. U određenom aspektu ove realizacije, R3-6a
je metil. U trećoj realizaciji, R<3>je C1-6alkoksi. U određenom aspektu ove realizacije, R<3>je metoksi. U četvrtoj realizaciji, R<3>je cijano.
[0084] U jednoj realizaciji, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj R<3>je halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi ili cijano.
[0085] U jednom aspektu te realizacije, R<3>je halogen, metil, metoksi ili cijano.
[0086] U određenom aspektu te realizacije, R<3>je halogen ili cijano.
[0087] U daljem određenom aspektu te realizacije, R<3>je hloro ili cijano.
[0088] U sledećoj realizaciji, R<3>je halogen, C1-6alkil ili C1-6alkoksi.
[0089] U jednom aspektu te realizacije, R<3>je halogen, metil ili metoksi.
[0090] U određenom aspektu te realizacije, R<3>je bromo ili hloro. U poželjnom aspektu te realizacije, R<3>je hloro. Generalno, R<4>je vodonik, halogen, C1-6alkil, hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarboniloksi ili C1 -6alkilaminokarboniloksi.
[0091] U prvoj realizaciji, R<4>je vodonik. U drugoj realizaciji, R<4>je halogen. U jednom aspektu ove realizacije, R<4>je fluoro. U trećoj realizaciji, R<4>je C1-6alkil. U određenom aspektu pomenute realizacije, R<4>je metoksi. U petoj realizaciji, R<4>je hidroksi. U šestoj realizaciji, R<4>je C1-6alkilsulfonil. U određenom aspektu ove realizacije, R<4>je metilsulfonil. U sedmoj realizaciji, R<4>je C1-6alkoksikarboniloksi. U određenom aspektu ove realizacije, R<4>je (metoksikarbonat) bonil) oksi. U osmoj realizaciji, R<4>je C1-6alkilaminokarboniloksi. U određenom aspektu ove realizacije, R<4>je (metilkarbamoil) oksi.
1
[0092] Pogodno, R<4>je vodonik, halogen, metil, hidroksi, metoksi, metilsulfonil, (metoksikarbonil) oksi ili (metilkarbamoil) oksi.
[0093] Naročito R<4>je vodonik, hidroksi, (metoksikarbonil) oksi ili (metilkarbamoil) oksi.
[0094] Ilustrativno, R<4>je vodonik, hidroksi ili (metilkarbamoil) oksi.
[0095] Naročito R<4>je vodonik.
[0096] Generalno, R<4'>je vodonik, halogen ili C1-6alkil.
[0097] U prvoj realizaciji, R<4'>je vodonik. U drugoj realizaciji, R<4'>je halogen. U određenom aspektu ove realizacije, R<4'>je fluoro. U trećoj realizaciji, R<4'>je C1-6alkil. U određenom aspektu ove realizacije, R<4'>je metil.
[0098] Pogodno, R<4'>je vodonik, halogen, metil.
[0099] Naročito R<4'>je vodonik.
[0100] U alternativnoj realizaciji, R<4>i R<4'>zajedno čine okso grupu.
[0101] U prvoj realizaciji, R<5>je vodonik. U drugoj realizaciji, R<5>je cijano. U trećoj realizaciji, R<5>je hidroksi.
[0102] U četvrtoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkil. U prvom aspektu te realizacije, R<5>je opciono supstituisani metil. U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani etil. U trećem aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani izopropil. U četvrtom aspektu ove realizacije, R5je opciono supstituisani propil.
[0103] U petoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6-alkilsulfonil. U prvom aspektu ove realizacije, R5 je opciono supstituisani metilsulfonil. U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani etilsulfonil, U trećem aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani izopropilsulfonil.
[0104] U šestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6-alkilsulfonilamino. U jednom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani metilsulfonilamino.
[0105] U sedmoj realizaciji, R<5>je C1-6-alkilsulfonilamino (C1-6alkil). U prvom aspektu ove realizacije, R5 je opciono supstituisani metilsulfonilaminometil. U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani metilsulfonilaminoetil.
[0106] U osmoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani heterocikl. U prvom aspektu ove realizacije R<5>je opciono supstituisani oksazolil. U drugom aspektu, R<5>je opciono supstituisani piridinil. U trećem aspektu, R<5>je opciono supstituisani pirazolil. U četvrtom aspektu, R<5>je opciono supstituisani triazolil. U petom aspektu, R<5>je opciono supstituisani morfolinil. U šestom aspektu, R<5>je opciono supstituisani 4,5-dihidroimidazolil.
[0107] U devetoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkilacilamino(C1-6alkil). U prvom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani (metilkarbonilamino) metil. U drugom aspektu, R<5>je opciono supstituisani (metilkarbonilamino)etil.
[0108] U desetoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkilureido(C1-6alkil). U jednom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani (metilureido) metil.
[0109] U jedanaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkilkarbamat (C1-6alkil). U jednom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani (metilkarbamat) metil.
[0110] U dvanaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani amido. U prvom aspektu ove realizacije, R5 je karbamoil. U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkilamido. U trećem aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani C3-8heterocikloalkilamido. U četvrtom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani heterociklilamido.
[0111] U trinaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkoksikarboniloksi (C1-6alkil). U jednom aspektu, R<5>je opciono supstituisani (metoksikarboniloksi) metil.
[0112] U četrnaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisana amino grupa. U jednom aspektu ove realizacije, R<5>je amino.
[0113] U petnaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani N-cijano-S-(C1-6-alkil) sulfonimidoil. U jednom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani N-cijano-S- (metil) sulfonimidoil.
[0114] U šesnaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani N, S-(di-C1-6-alkil) sulfonimidoil. U prvom aspektu, R<5>je opciono supstituisani N-metil-S-metil-sulfonimidoil. U drugom aspektu, R<5>je opciono supstituisani N-etil-S-metil-sulfonimidoil.
[0115] U sedamnaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani aminosulfinil. U jednom aspektu, R<5>je opciono supstituisani C1-6-alkilaminosulfinil.
[0116] U osamnaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6-alkilsulfinil. U jednom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani metilsulfinil.
[0117] U devetnaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani aminosulfonil. U prvom aspektu ovog izvođenja, R<5>je sulfamoil. U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkilaminosulfonil. U trećem aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani heterociklilaminosulfonil. U četvrtom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani C3-8heterocikloalkilaminosulfonil.
[0118] U dvadesetoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani (di-C1-6-alkil)(oksido)-λ<6>-sulfanilidenamino. U prvom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani (1-oksidotetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-iliden)amino. U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani (di-metil) (oksido) -λ<6>-sulfaniliden-amino. U trećem aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani (4-oksido-1,4-λ<4>-oksatijan-4-iliden) amino.
[0119] U dvadeset prvoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani amino (C1-6alkil). U prvom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani C3-8heterocikloalkilamino (C1-6alkil). U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkilamino (C1-6alkil).
[0120] U dvadeset drugoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani amido (C1-6alkil). U prvom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani karbamoil (C1-6alkil). U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisan sa 3-8 cikloalkilamido (C1-6-alkil). U trećem aspektu, R<5>je opciono supstituisani C3-8heterocikloalkilamido (C1-6alkil).
[0121] U jednoj realizaciji prema ovom otkriću, R<5>je vodonik, cijano, hidroksi, amino, karbamoil, sulfamoil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilaminosulfinil, C1-6alkilsulfonil opciono supstituisan sa C1-6alkoksi ili heterocikl, N-cijano-S-(C1-6-alkil) sulfonimidoil, N, S-(di-C1-6-alkil)sulfonimidoil, (di-C1-6-alkil) (oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino, (C1-6-alkilsulfonil) amino; ili R<5>je C1-6alkil mono- ili polisupstituisan sa hidroksi, halogen, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfonil, (C1-6-alkilsulfonil)amino, (C1-6-alkilacil)amino, C1-6alkilureido, C1-6alkilkarbamat, C1-6alkoksikarboniloksi; ili R<5>je heterocikl, opciono mono- ili polisupstituisan sa C1-6alkilom ili C1-6alkilsulfonilom; ili R<5>je amido grupa izabrana od C1-6alkilamida, opciono mono- ili polisupstituisana halogenom, supstituisan ili nesupstituisan heterociklilamid, C3-8heterocikloalkilamido opciono mono- ili polisupstituisan sa C1-6alkilom, halogenima ili hidroksi; ili R<5>je aminosulfonil grupa izabrana između C1-6alkilaminosulfonila opciono supstituisan sa jednim ili više halogena ili cijano, heterociklilaminosulfonil ili C3-8heterocikloalkilaminosulfonil opciono supstituisan sa jednim ili vi še halogena.
[0122] Tipično, R<5>je vodonik, cijano ili hidroksi; ili metil, etil, izopropril, propil, metilsulfonil,
1
etilsulfonil, izopropil-sulfonil, metilsufonilamino, metilsulfonilaminometil, metilsulfonilaminoetil, piridinil, pirazolil, triazolil, morfolinil, oksazolil, 4,5-dihidroimidazolil, (metilkarbonilamino) metil, (metilkarbonilamino)etil, (metilureido)metil, (metilkarbamat)metil, karbamoil, metilkarbamoil, (dimetil) karbamoil, (izopropil) karbamoil, (etil) karbamoil, (diizopropil) karbamoil, pirolidin-1-il-karbonil, morfolin-1-ilkarbonil-ilkarbonil, piridinilamido, (triazolil) amido, (metoksikarboniloksi) metil, (metilsulfanil) metil, amino, N-cijano-S-(metil)sulfon-imidoil, N-metil-S-metil-sulfonimidoil, N-etil-S-metil-sulfonimidoil, (dimetilamino) sulfinil, metilsulfinil, sulfa- moil, (metilamino) sulfonil, (etilamino) sulfonil, (izopropilamino)sulfonil, triazolilaminosulfonil, (pirolidinil-1-il)sulfonil, (1-oksidotetrahidro-1H-λ<4>-tiofen-1-iliden)amino, (di-metil)(oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino, (4-oksido-1,4-λ<4>-oksatijan-4-iliden)amino, (morfolin-il)etil, (metilamino)etil, karbamoilmetil, ciklopropilamidometil ili oksetanilamidometil, od kojih svaki opciono može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata.
[0123] Tipični primeri opcionih supstituenata na R<5>uključuju jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana od halogena, hidroksi, cijano, okso, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfanil, (metil)oksazolil, morfolinil, tetrahidropiranil, amino, trifluorometil i (di-metil)(oksido)- λ<6>-sulfanilidenamino.
[0124] Ilustrativni primeri opcionih supstituenata na R<5>uključuju jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između hloro, fluoro, hidroksi, cijano, okso, metil, metoksi, metilsulfanil, metilsulfonil, [(5-metil)-1,2-oksazol-3-il], tetrahidro-piran-4-il, morfolin-4-il, amino, trifluorometil i (di-metil) (oksido)- λ<6>-sulfaniliden-amino.
[0125] U određenom aspektu, prema ovom otkriću, R<5>je vodonik, cijano, hidroksi, amino, metilsulfinil, (dimetilamino) sulfinil, N-cijano-S-metilsulfonimidoil,N,S-dimetilsulfonimidoil ili (1-oksidotetrahidro- 1H-1λ<4>-tiofen-1-iliden)amino; ili R<5>je C1-4alkil grupa, mono- ili polisupstituisana halogenom, hidroksi, (metoksikarbonil) oksi, metilsulfanilom ili metilsulfonilom; ili R<5>je heterocikl odabran od 1, 2-oksazol-4-il ili 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il i po izboru supstituisan sa metilom ili metilsulfonilom; ili R<5>je grupa izabrana između -(CH2)nNHR<5a>, -CONR<5b>R<5c>ili -SO2R<5d>gde je R<5a>acetil, metilkarbamoil, metilsulfonil, metoksikarbonil ili supstituisani ili nesupstituisani pirinidin; n je 0, 1 ili 2; R<5b>je vodonik ili C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro, supstituisani ili nesupstituisani triazolil ili supstituisani ili nesupstituisani piridinil.
[0126] R<5c>je vodonik ili C1-4alkil.
[0127] Alternativno, R<5b>i R<5c>zajedno sa azotom formiraju prsten odabran od supstituisanog ili nesupstituisanog pirolidinila, supstituisanog ili nesupstituisanog morfolinila ili supstituisanog ili nesupstituisanog piperidinila.
[0128] R<5d>je amino, supstituisani ili nesupstituisani pirolidinil; ili R<5d>je C1-4alkil opciono supstituisan sa metoksi, supstituisani ili nesupstituisani piridinil, supstituisani ili nesupstituisani 1,2-oksazolil ili supstituisani ili nesupstituisani tetrahidro-2H-piranil; ili R<5d>je amino grupa mono- ili disupstituisana sa C1-4alkilom opciono supstituisanim sa fluoro, cijano ili supstituisanim ili nesupstituisanim triazolilom.
[0129] Tipične vrednosti R<5>uključuju vodonik, cijano, hidroksi, (hidroksi) metil, (metilsulfanil)metil, (metilsulfonil)metil, (trifluorometil)(hidroksi)metil, [(dimetil)(oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino]metil, (hidroksi)(difluoro)etil, (amino)(difluoro)etil, (morfolinil)(difluoro)etil, (hidroksi)izopropil, (hidroksi) propil, metilsulfonil, [(5-metil))-1,2-oksazol-3-il]metilsulfonil, (tetrahidro-2H-piran-4-il) metilsulfonil, (metoksi)metilsulfonil, etilsulfonil, izopropilsulfonil, N-cijano-S-(metil)sulfonimidoil, N-metil-S-metilsulfonimidoil, N-etil-S-metil-sulfonimidoil, (dimetil-amino)sulfinil, metilsulfinil, sulfamoil, (metilamino)sulfonil, (trifluorometil)metilaminosulfonil, (cijano)metil-aminosulfonil, (etilamino) sulfonil, (izopropilamino)sulfonil, triazolilaminosulfonil, (difluoro) pirolidinil-1-il-sulfonil, (1-oksidotetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-iliden) amino, (di-metil)(oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino, (4-oksido-1,4-λ<4>-oksatijan-4-iliden)amino, (morfolilin-il)etil, (metilamino)(difluoro)etil, (karbamoil)(difluoro) metil, ((metil)ciklopropil))amido(difluoro)metil i ((metil)oksetanil)amido(difluoro) metil.
[0130] U prvom određenom ostvarenju prema ovom otkriću, R<5>je vodonik, hidroksi, amino, N, S-dimetilsulfonimidoil ili (1-oksidotetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-iliden) amino; ili R<5>je C1-4alkil grupa supstituisana hidroksi, halogenom, metilsulfanilom, metilsulfonilom ili (metoksikarbonil)-oksi; ili je R<5>1,2-oksazol-4-il
1
supstituisan metilom. Dodatne R<5>grupe prema ovom konkretnom rešenju uključuju C1-4alkil grupu supstituisanu sa amino, metilkarbonil, morfolinil, karbamoil, (N-(1-metil)ciklopropil) aminokarbonil ili 1-(metil)oksetanil)aminokarbonil; piridin-2-il, piridin-3il supstituisan sa amino, piridin-4-il supstituisan sa amino, 1H-pirazol-4-il opciono supstituisan sa cijano, trifluorometil ili metil, 2H-1,2,3-triazol-4il ili morfolinil supstituisan okso grupom; di-metil) (oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino, (4-oksido-1,4-λ<4>-oksatijan-4-iliden)amino,N-etil-S-metil-sulfonimidoil i [(dimetil)(oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino]metil.
[0131] U prvom aspektu realizacije, R<5>je vodonik, hidroksi, amino, N, S-dimetil-sulfonimidoil, (1-oksidotetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-iliden)amino, hidroksimetil, (metilsulfanil)metil, (metilsulfonil) metil, [(metoksikarbonil)oksi]metil, 1-hidroksietil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil ili 3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il. Dodatne R<5>grupe, prema ovom određenom aspektu, uključuju 1,1-difluoro-2-hidroksietil, 2-amino-1,1-difluoroetil, 1-acetamido-2,2-difluor-oetil, 1,1-difluoro-2(morfolin-4-il)etil, 1,1-difluoro-2-(metilamino)etil, (karbamoil)(difluoro)metil, (N-(1-metil)ciklopropil))aminokarbonil)(difluoro) metil, N-(1-metil)oksetan-3-il))aminokarbonil)(difluoro)metil, 1-hidroksi-propil, piridin-2-il, 6-amino-piridin-3-il, 2-amino-piridin-4-il, 2-amino-piridin-3-il, 1H-pirazol-4-il, 3-cijano-1H-pirazol-4-il,3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il, 2H-1,2,3-triazol-4-il, morfolin-3-on, (dimetil)(oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino, (4-oksido-1,4-λ<4>-oksatijan-4-iliden) amino, N-etil-S-metilsulfonimidoil i [(di-metil)(oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino]metil.
[0132] U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je vodonik, hidroksi, hidroksimetil, (metilsulfanil) metil, 1-hidroksietil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil ili 3,5-dimetil-1,2 -oksazol-4-il.
[0133] U drugoj posebnoj realizaciji prema ovom otkriću, R<5>je grupa formule -(CH2)nNHR<5a>u kojoj R<5a>je acetil, metilsulfonil ili metoksikarbonil, a n je 0, 1 ili 2.
[0134] U određenom aspektu ove realizacije, R<5>je grupa formule -(CH2)nNHR<5a>u kojoj R<5a>je metilsulfonil i n je 0 ili 1
[0135] U trećoj posebnoj realizaciji prema ovom otkriću, R5je -CONR<5b>R<5c>gde R<5b>je C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili triazolil; R<5c>je vodonik ili C1-4alkil; ili R<5b>i R<5c>zajedno sa azotom formiraju prsten odabran od pirolidinila, opciono mono- ili di-supstituisanog metilom ili fluorom, morfolinila ili piperidinila supstituisanih trifluorometilom.
[0136] U posebnom aspektu ove realizacije, R<5>je -CONR<5b>R<5c>gde je R<5b>etil, 2-propanil, 2,2,2-trifluoroetil, 4H-1,2,4-triazol-3-il; R<5c>je vodonik ili 2-propanil; ili R<5b>i R<5c>zajedno sa azotom formiraju prsten odabran od pirolidin-1-il, 2-metilpirolidin-1-il, 2,5-dimetilpirolidin-1-il, 3,3-difluoropirolidin-1-il, morfolinil ili 4-(trifluor-metil)-piperidin-1-il.
[0137] U drugom posebnom aspektu ove realizacije, R<5>je -CONR<5b>R<5c>, pri čemu R<5b>je 2-propanil, 2,2,2-trifluoroetil, 4H-1,2,4-triazol-3-il; R<5c>je vodonik ili 2-propanil; ili R<5b>i R<5c>formiraju zajedno sa azotom 2,5-dimetil-pirolidin-1-il.
[0138] U četvrtoj posebnoj realizaciji prema ovom otkriću, R<5>je -SO2R<5d>gde R<5d>je amino, pirolidinil supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili R<5d>je C1-4alkil opciono supstituisan sa metoksi, piridinil, metil-1,2-oksazolil ili tetrahidro-2H-piranil; ili R<5d>je amino grupa supstituisana sa C1-4alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro, cijano ili triazolil.
[0139] U posebnom aspektu ove realizacije, R<5>je -SO2R<5d>gde R<5d>je amino, 3,3-difluoropirolidin-1-il, metil, metoksimetil, etil, 2-propanil, piridin-3-ilmetil, (5-metil-1,2-oksazol-3-il) metil, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil, metilamino, (cijanometil) amino, etilamino, (2,2,2-trifluoroetil)amino, propan-2-ilamino ili (4H-1,2,4-triazol-3-il)amino.
[0140] U drugom određenom aspektu ove realizacije, R<5>je -SO2R<5d>, pri čemu R<5d>je metil, metoksimetil, etil, 2-propanil, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil, metilamino, (cijanometil)amino, etilamino, (2,2,2-trifluoroetil) amino, propan-2-ilamino ili (4H-1,2,4-triazol-3-il) amino.
[0141] Odabrani primeri R<5>grupa su vodonik, hidroksi, amino, cijano, metilsulfinil, (dimetilamino) sulfinil, N, S-dimetilsulfonimidoil, (1-oksidotetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-iliden)amino, N-cijano-S-metilsulfonimidoil, hidroksimetil, (metilsulfanil)metil, ((metilsulfonil)metil, [(metoksikarbonil)metil, [(metoksikarbonil)metil,
1
1-hidroksietil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil, 3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il, 1-(metilsulfonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, (acetilamino)metil, (metil-sulfonil)amino, [(metilsulfonil) amino]metil, 2-[(metilsulfonil)amino]etil, [(metil-karbamoil)amino]metil, [(metoksikarbonil) amino] metil, karbamoil, metil-karbamoil, dimetilkarbamoil, etilkarbamoil, (2,2,2-trifluoroetil) karbamoil, propan-2-ilkarbamoil, dipropan-2-ilkarbamoil, 4H-1,2,4-triazol-3-ilkarbamoil, piridin- 2-il-karbamoil, pirolidin-1-ilkarbonil, (2-metilpirolidin-1-il) karbonil, (2,5-dimetilpirolidin-1-il) karbonil, (3-hidroksipirolidin-1-il)karbonil, (3,3-difluoropirolidin-1-il)karbonil, morfolin-4-ilkarbonil, [4-(trifluorometil)piperidin-1-il]karbonil, sulfamoil, pirolidin-1-ilsulfonil, (3,3-difluoropirolidin-1-il) sulfonil, metilsulfonil, (metoksimetil) sulfonil, etilsulfonil, propan-2-ilsulfonil, (piridin-3-il, metil) sulfonil (5-metil-1,2-oksazol-3-il) metil] sulfonil, (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) sulfonil, metilsulfamoil, (cijanometil) sulfamoil, etilsulfamoil, (2,2,2-trifluoroetil) sulfamoil, propan-2-ilsulfamoil, (4H-1,2,4-triazol-3-il) sulfamoil, 1,1-difluoro-2-hidroksietil, 2-amino-1,1-difluoroetil, 1-acetamido-2,2-difluoroetil, 1,1-difluoro-2(morfolin-4-il) etil, 1,1-difluoro-2- (metilamino) etil, (karbamoil) (difluoro) metil, (N-(1-metil)ciklopropil))aminokarbonil)(difluoro)metil, N-(1-metil) oksetan-3-il))aminokarbonil)(difluoro)metil, 1-hidroksi-propil, piridin-2-il, 6-amino-piridin-3-il, 2-aminopiridin-4-il, 2-amino-piridin-3-il, 1H-pirazol-4-il, 3-cijano-1H-pirazol-4-il, 3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il, 2H-1,2,3-triazol-4-il, morfolin-3-on, (di-metil)(oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino, (4-oksido-1,4-λ<4>-oksatijan-4-iliden)amino, N-etil-S-metil-sulfonimidoil ili [(dimetil) (oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino]metil.
[0142] Odabrani primeri R<5>grupa su vodonik, hidroksi, amino, cijano, metilsulfinil, (dimetilamino) sulfinil, N,S-dimetilsulfonimidoil, (1-oksidotetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-iliden)amino, N-cijano-S-metilsulfonimidoil, hidroksimetil, (metilsulfanil)metil, (metilsulfonil)metil, [(metoksikarbonil)oksi] metil, 1-hidroksietil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil, 3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il, 1-(metilsulfonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, (acetilamino)metil, (metil-sulfonil)amino, [(metilsulfonil)amino]metil, 2-[(metilsulfonil)amino]etil, [(metil-karbamoil)amino]metil, [(metoksikarbonil)amino]metil, karbamoil, metil-karbamoil, dimetilkarbamoil, etilkarbamoil, (2,2,2-trifluoroetil) karbamoil, propan-2-ilkarbamoil, dipropan-2-ilkarbamoil, 4H-1,2,4-triazol-3-ilkarbamoil, piridin-2-il-karbamoil, pirolidin-1-ilkarbonil, (2-metilpirolidin-1-il) karbonil, (2,5-dimetilpirolidin-1-il) karbonil, (3-hidroksipirolidin-1-il) karbonil, (3,3-difluoropirolidin-1- il) karbonil, morfolin-4-ilkarbonil, [4- (trifluorometil) piperidin-1-il] karbonil, sulfamoil, pirolidin-1-ilsulfonil, (3,3-difluoropirolidin-1-il) sulfonil, metilsulfonil, (metoksimetil) sulfo- nil, etilsulfonil, propan-2-ilsulfonil, (piridin-3-ilmetil)sulfonil, [(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metil]sulfonil, (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) sulfonil, metilsulfamoil, (cijano-metil) sulfamoil, etilsulfamoil, (2,2,2-trifluoroetil) sulfamoil, propan-2-ilsulfamoil ili (4H-1,2,4-triazol)-3-il)sulfamoil.
[0143] U poželjnoj realizaciji, R<5>grupe mogu biti odabrane od vodonika, hidroksi, amino, N,S-dimetilsulfon-imidoil, (1-oksidotetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-iliden)amino, hidroksimetil, (metilsulfanil) metil, (metilsulfonil)metil, [(metoksikarbonil) oksi] metil, 1-hidroksietil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil, 3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il, (acetilamino)metil, (metilsulfonil)amino, [(metilsulfonil)amino]metil, 2-[(metilsulfonil) amino]etil, [(metoksi-karbonil)amino]-metil, etilkarbamoil, (2,2,2-trifluoroetil)) karbamoil, dipropan-2-ilkarbamoil,4H-1,2,4-triazol-3-il-karbamoil, pirolidin-1-ilkarbonil, (2-metilpirolidin-1-il)karbonil, (2,5-dimetilpirolidin-1-il)karbonil, (3,3-difluor-opirolidin-1-il) karbonil, morfolin-4-ilkarbonil, [4- (trifluorometil) piperidin-1-il] karbonil, sulfamoil, (3,3-difluoropiro-rolidin- 1-il) sulfonil, metilsulfonil, (metoksimetil)sulfonil, etilsulfonil, propan-2-ilsulfonil, (piridin-3-ilmetil) sulfonil, [(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metil]sulfonil, (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonil, metil-sulfamoil, (cijanometil)sulfamoil, etilsulfamoil, (2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil, propan-2-ilsulfamoil i (4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil.
[0144] U posebno poželjnoj realizaciji, R<5>grupe mogu biti odabrane od vodonika, hidroksi, hidroksimetil, (metilsulfanil) metil, 1-hidroksietil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil, 3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il, (metilsulfonil)amino, [(metilsulfonil)amino]metil, 2-[(metilsulfonil)amino]etil, (2,2,2-trifluoroetil)karbamoil, dipropan-2-il-karbamoil, 4H-1,2,4-triazol-3-ilkarbamoil, (2,5-dimetilpirolidin-1-il)karbonil, [4-(trifluorometil) piperidin-1-il]karbonil, metil-sulfonil, (metoksimetil) sulfonil, etilsulfonil, propan-2-ilsulfonil, (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonil, metilsulfamoil, (cijanometil) sulfamoil, etilsulfamoil, (2,2,2-trifluoroetil))sulfamoil, propan-2-ilsulfamoil i (4H-1,2,4-triazol-3-il) sulfamoil.
[0145] Tipično, R<6>je vodonik.
[0146] U prvoj realizaciji, R<7>je vodonik. U drugoj realizaciji, R<7>je (C1-6alkisulfonil) amino.
[0147] Ilustrativno, R<7>je ili vodonik ili (metilsulfonil) amino. U poželjnoj realizaciji, R<7>je vodonik.
1
[0148] U prvoj realizaciji, X je CR<9>. U prvom aspektu ove realizacije, R<9>je vodonik. U drugom aspektu ove realizacije R<9>je halogen. U trećem aspektu ove realizacije, R<9>je C1-6alkil supstituisan sa hidroksi. U četvrtom aspektu ove realizacije, R<9>je C1-6-alkilsulfinil, na primer metilsulfinil.
[0149] U drugoj realizaciji, X je N.
[0150] U specifičnoj realizaciji, X je ili CR<9>ili N, gde R<9>je vodonik, halogen ili hidroksimetil.
[0151] U sledećoj specifičnoj realizaciji, X je CR<9>gde je R<9>vodonik ili fluoro, poželjno vodonik.
[0152] U određenoj realizaciji, X je N. U drugoj posebnoj realizaciji, X je CH.
[0153] U jednoj realizaciji, Z je CH.
[0154] U jednoj realizaciji, Y je CH2.
[0155] U drugoj realizaciji, Y je NH.
[0156] U posebnoj realizaciji, 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il ima (S) konfiguraciju.
[0157] U još jednoj posebnoj realizaciji, 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il ima (R) konfiguraciju.
[0158] Dalje su ovde otkriveni derivati tetrahidroizohinolina prema formuli I,
u kojoj
R<1>je vodonik, halogen, hidroksi, hidroksimetil, metoksi, metilsulfanil, metilsulfinil, metilsulfonil, hidroksimetil ili (metilsulfonil) amino;
R<2>je vodonik, halogen, metil, trifluorometil, hidroksimetil, metoksi, metilsulfanil, metilsulfinil, metilsulfonil, cijano, metilkarbamoil, 1H-pirazol-4-il ili grupa formule -CH2R<2a>, -NHR<2a>ili -CH2NHR<2a>, gde je R<2a>odabran između acetil ili metilsulfonil;
ili su R<1>i R<2>vezani tako da sa susednom aromatičnom grupom formiraju bicikl formule (i):
u kojoj R<2b>je vodonik ili metilsulfonil.
R<3>je halogen, metil ili metoksi.
R<4>je vodonik, halogen, metil, hidroksi, metoksi, metilsulfonil, (metoksikarbonil) oksi ili (metilkarbamoil) oksi.
R<4'>je vodonik, halogen, metil; ili R<4>i R<4'>zajedno čine okso grupu.
R<5>je vodonik, cijano, hidroksi, amino, metilsulfinil, (dimetilamino) sulfinil, N-cijano-S-metilsulfonimidoil, N, S-dimetilsulfonimidoil ili (1-oksidotetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-iliden) amino; ili
R<5>je C1-4alkil grupa, mono- ili polisupstituisana halogenom, hidroksi, (metoksikarbonil)oksi,
1
metilsulfanilom ili metilsulfonilom; ili R<5>je heterocikl odabran između 1,2-oksazol-4-il ili 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il i po izboru supstituisan sa metilom ili metilsulfonilom; ili R<5>je grupa izabrana između - (CH2)nNHR<5a>, -CONR<5b>R<5c>ili -SO2R<5d>gde
R<5a>je acetil, metilkarbamoil, metilsulfonil, metoksikarbonil ili supstituisani ili nesupstituisani piridinil.
n je 0, 1 ili 2.
R<5b>je vodonik ili C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro, supstituisani ili nesupstituisani triazolil ili supstituisani ili nesupstituisani piridinil. R<5c>je vodonik ili C1-4alkil; ili R<5b>i R<5c>zajedno sa azotom formiraju prsten odabran između supstituisanog ili nesupstituisanog pirolidinila, supstituisanog ili nesupstituisanog morfolinila ili supstituisanog ili nesupstituisanog piperidinila.
R<5d>je amino, supstituisani ili nesupstituisani pirolidinil; ili R<5d>je C1-4alkil opciono supstituisan sa metoksi, supstituisani ili nesupstituisani piridinil, supstituisani ili nesupstituisani 1,2-oksazolil ili supstituisani ili nesupstituisani tetrahidro-2H-piranil; ili je R<5d>amino grupa mono- ili disupstituisana sa C1-4alkilom, opciono zamenjenom sa fluoro, cijano ili supstituisanim ili nesupstituisanim triazolilom.
R<6>je vodonik.
R<7>je ili vodonik ili (metilsulfonil) amino.
X je ili CR<9>ili N, gde R<9>je vodonik, halogen ili hidroksimetil.
Z je CH ili N; i
Y je ili CH2ili NH.
[0159] Određena podgrupa jedinjenja formule (I) prema ovom otkriću predstavljena je derivatima tetrahidroizohinolina formule IA,
u kojoj R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<4 '>, R<5>, R<6>, R<7>, X i Z su definisani kao gore za jedinjenja formule I sa izuzetkom 2-(2-fluorofenil)-1-[(1R)-1-metil-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinil]-1-etanon. Određena podgrupa jedinjenja formule (IA) prema predstavljenom pronalasku predstavljena su jedinjenjima formule (I-A-A) ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli,
pri čemu R<2>, R<3>i R<5>su kako je gore definisano.
Pogodno, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I-A-A) gde su
R<2>i R<3>nezavisno halogen ili cijano, i
2
R<5>je vodonik, cijano ili hidroksi; ili C1-6alkil, C1-6-alkilsulfonil, C1-6-alkilsulfonilamino; C1-6-alkilsulfonilamino (C1-6alkil), heterocikl, C1-6alkilacilamino (C1-6alkil); C1-6alkilureido (C1-6alkil), C1-6alkilkarbamat (C1-6alkil), amido, C1-6alkoksikarboniloksi (C1-6alkil), amino; N-cijano-S-(C1-6-alkil) sulfonimidoil, N, S-(di-C1-6-alkil) sulfonimidoil, aminosulfinil, Ci-6-alkilsulfinil; aminosulfonil, (di-C1-6-alkil) (oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino; amino(C1-6alkil) ili amido(C1-6alkil), bilo koja od grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata.
[0160] Dalje realizacije i aspekti jedinjenja formule (I-A-A) koja su ovde otkrivena izloženi su u nastavku.
[0161] U jednoj realizaciji, R<2>predstavlja halogen. U određenom aspektu ove realizacije, R<2>predstavlja hloro. U još jednoj realizaciji, R<2>predstavlja cijano.
[0162] U jednoj realizaciji, R<3>predstavlja halogen. U određenom aspektu ove realizacije, R<3>predstavlja hloro. U još jednoj realizaciji, R<3>predstavlja cijano.
[0163] U prvoj realizaciji, R<5>je vodonik. U drugoj realizaciji, R<5>je cijano. U trećoj realizaciji, R<5>je hidroksi.
[0164] U četvrtoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkil. U prvom aspektu te realizacije, R<5>je opciono supstituisani metil. U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani etil. U trećem aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani izopropil. U četvrtom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani propil.
[0165] U petoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6-alkilsulfonil. U prvom aspektu ove realizacije, R5 je opciono supstituisani metilsulfonil. U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani etilsulfonil. U trećem aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani izopropilsulfonil.
[0166] U šestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6-alkilsulfonilamino. U jednom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani metilsulfonilamino.
[0167] U sedmoj realizaciji, R<5>je C1-6-alkilsulfonilamino (C1-6alkil). U prvom aspektu ove realizacije, R5 je opciono supstituisani metilsulfonilaminometil. U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani metilsulfonilaminoetil.
[0168] U osmoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani heterocikl. U prvom aspektu ovog ostvarenja, R<5>je opciono supstituisani oksazolil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<5>je opciono supstituisani piridinil. U trećem aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani pirazolil. U trećem aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani triazolil. U četvrtom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani morfolinil. U petom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani 4,5-dihidroimidazolil.
[0169] U devetoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkilacilamino (C1-6alkil). U prvom aspektu ovog izvođenja, R<5>je opciono supstituisani (metilkarbonilamino) metil. U drugom aspektu, R<5>je opciono supstituisani (metilkarbonilamino) etil.
[0170] U desetoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkilureido (C1-6alkil). U jednom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani (metilureido) metil.
[0171] U jedanaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkilkarbamat (C1-6alkil). U jednom aspektu ove realizacije; R<5>je opciono supstituisani (metilkarbamat) metil.
[0172] U dvanaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani amido. U prvom aspektu ove realizacije, R<5>je karbamoil. U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkilamido. U trećem aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani C3-8heterocikloalkilamido. U četvrtom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani heterociklilamido.
[0173] U trinaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkoksikarboniloksi (C1-6alkil). U jednom aspektu, R<5>je opciono supstituisani (metoksikarboniloksi) metil.
[0174] U četrnaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisana amino grupa. U jednom aspektu ove realizacije, R<5>je amino.
[0175] U petnaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani N-cijano-S- (C1-6-alkil) sulfonimidoil. U jednom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani N-cijano-S-(metil) sulfonimidoil.
[0176] U šesnaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani N, S-(di-C1-6-alkil) sulfonimidoil. U prvom aspektu, R<5>je opciono supstituisani N-metil-S-metil-sulfonimidoil. U drugom aspektu, R<5>je opciono supstituisani N-etil-S-metil-sulfonimidoil.
[0177] U sedamnaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani aminosulfinil. U jednom aspektu, R<5>je opciono supstituisani C1-6-alkilaminosulfinil.
[0178] U osamnaestoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani C1-6-alkilsulfinil. U jednom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani metilsulfinil.
[0179] U devetnaestoj realizaciji; R<5>je opciono supstituisani aminosulfonil. U prvom aspektu ove realizacije, R<5>je sulfamoil. U drugom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkilaminosulfonil. U trećem aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani heterociklilaminosulfonil. U četvrtom aspektu ove realizacije, R<5>je opciono supstituisani C3-8heterocikloalkilaminosulfonil.
[0180] U dvadesetoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani (di-C1-6-alkil) (oksido)-λ<6>-sulfaniliden- amino. U prvom aspektu ovog izvođenja, R<5>je opciono supstituisani (1-oksidotetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-iliden) amino. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<5>je opciono supstituisani (di-metil) (oksido)-λ<6>-sulfanilidenamino. U trećem aspektu ovog izvođenja, R<5>je opciono supstituisani (4-oksido-1,4-λ<4>-oksatijan-4-iliden) amino.
[0181] U dvadeset prvoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani amino (C1-6alkil). U prvom aspektu ovog izvođenja, R<5>je opciono supstituisani C3-8heterocikloalkilamino (C1-6alkil). U drugom aspektu ovog izvođenja, R<5>je opciono supstituisani C1-6alkilamino (C1-6alkil).
[0182] U dvadeset drugoj realizaciji, R<5>je opciono supstituisani amido (C1-6alkil). U prvom aspektu ovog izvođenja, R<5>je opciono supstituisani karbamoil (C1-6alkil). U drugom aspektu ovog izvođenja, R<5>je opciono supstituisan sa 3-8 cikloalkilamido (C1-6-alkil). U trećem aspektu, R<5>je opciono supstituisani C3_8 heterocikloalkilamido (C1-6alkil).
[0183] U posebnoj realizaciji, R<5>je vodonik, cijano, hidroksi, amino, karbamoil, sulfamoil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilaminosulfinil, C1-6alkilsulfonil opciono supstituisan sa C1-6alkoksi ili heterociklom, N-cijano-S- (C1-6-alkil) sulfo- fonimidoil, N, S-(di-C1-6-alkil) sulfonimidoil, (di-C1-6-alkil) (oksido) -λ<6>-sulfaniliden-amino, (C1-6-alkilsulfonil)amino; ili R<5>je C1-6alkil mono- ili polisupstituisan hidroksi, halogenom, C1-6alkilsulfanilom, C1-6alkilsulfonilom, (C1-6-alkilsulfonil) amino, (C1-6-alkilacil) amino, C1-6alkilureido, C1-6alkilkarbamat, C1-6alkoksikarboniloksi; ili R<5>je heterocikl, opciono mono- ili polisupstituisan sa C1-6alkilom ili C1-6alkilsulfonilom; ili R<5>je amido grupa izabrana između C1-6alkilamida, opciono mono- ili polisupstituisanih halogenom, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilamida, C3-8heterocikloalkilamido opciono mono- ili polisupstituisan sa C1-6alkil, halogeni ili hidroksi; ili R<5>je aminosulfonil grupa izabrana između C1-6alkilaminosulfonila opciono supstituisanog sa jednim ili više halogena ili cijano, heterociklilaminosulfonil ili C3-8heterocikloalkilaminosulfonil po izboru supstituisanih sa jednim ili više halogena.
[0184] U daljem određenom ostvarenju, R<5>je vodonik, cijano, hidroksi, amino, metilsulfinil, (dimetilamino) sulfinil, N-cijano-S-metilsulfonimidoil, N, S-dimetilsulfonimidoil ili (1-oksidotetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-iliden)amino-; ili R<5>je C1-4alkil grupa, mono- ili polisupstituisana halogenom, hidroksi, (metoksikarbonil) oksi, metilsulfanilom ili metilsulfonilom; ili R<5>je heterocikl odabran između 1,2-oksazol-4-il ili 4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il i po izboru supstituisan sa metilom ili metilsulfonilom; ili R<5>je grupa izabrana između -(CH2)nNHR<5a>, -CONR<5b>R<5c>ili -SO2R<5d>gde je R<5a>acetil, metilkarbamoil, metilsulfonil, metoksikarbonil ili supstituisani ili nesupstituisani piridinil; n je 0, 1 ili 2; R<5b>je vodonik ili C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro, supstituisani ili nesupstituisani triazolil ili supstituisani ili nesupstituisani piridinil.
[0185] Ilustrativno, R<5>je C1-6alkil aminosulfonil opciono supstituisan sa trifluorometil; C1-6alkil po izboru supstituisan sa hidroksi, halogenom, karbamoilom ili trifluorometilom; pirazolil opciono supstituisan sa trifluorometil ili metil; ili (di-C1-6-alkil)(oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino.
[0186] U određenom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na podgrupu tetrahidroizohinolina predstavljenih formulom (I-A-A) kako je gore definisano, sa izuzetkom 2-(2-fluorofenil)-1-[(1R)-1-metil-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinil]-1-etanon.
[0187] Sledeća posebna podgrupa jedinjenja formule (I) prema ovom otkriću predstavljena je derivatima tetrahidroizohinolina formule (I-B),
u kojoj R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<4 '>, R<5>, R<6>, R<7>, X i Z su definisani kao gore za jedinjenja formule I.
[0188] Ovo otkriće se takođe odnosi na podklasu tetrahidroizohinolina predstavljenih formulom (I-B) kako je gore definisano, sa izuzetkom
3,4-dihidro-1-metil-N-(2-metilfenil)-2(1H)-izohinolinkarboksamida;
N- (2,6-dimetilfenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamida;
N- (2,4-dihlorofenil) -3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamida;
N- (2,3-dihlorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamida;
N- (2-bromfenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamida; i
N- (2-fluorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-izohinolinkarboksamida.
[0189] Specifična jedinjenja u skladu sa ovim otkrićem uključuju svako od jedinjenja čija je priprema opisana u pratećim primerima, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, i njihovi kristali.
[0190] Specifična jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su ona koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od:
2-(2,6-dihlorofenil)-1-(1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il )etanon;
2-(2,6-dihlorofenil) -1-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il]etanon;
2-(2,6-dihlorofenil) -1-[(1R) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il]etanon;
2-(3,5-dihloropiridin-4-il)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il]etanon;
N-{(1R)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il} metansulfonamid;
N-{(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il} metansulfonamid;
2,4-dihloro-3- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril;
2- (2,6-dihlorofenil) -1- (4,4-difluoro-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il) etanon;
2- (2, 6-dihlorofenil) -1- [4,4-difluoro-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2
2- (2,6-dihlorofenil)-1- (1,4,4-trimetil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il) etanon;
2- (3-bromo-2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2- (3,5-dihloropiridin-4-il)-1-[(1S) -5-(hidroksimetil)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (5-hloro-1H-pirolo [2,3-b] piridin-4-il)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
N-{(1S)-2-[(2-hloro-6-metilfenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il}metansulfonamid;
N-{(1S)-2-[(2-hloro-6-cijanofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il}metansulfonamid;
2- (3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2- (2-bromo-6-metoksifenil)-1-[(1 S)-1-metil-3, 4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2- (3-hloro-5-metilpiridin-4-il)-1-[(1 S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1 H) -il] etanon;
3-hloro-2- {2 - [(1S, 4R) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril;
2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S, 4R) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
3-hloro-2- {2 - [(1S, 4S) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril;
2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2-(3,5-dihloropiridin-4-il)-1-[(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon; 3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril; 2- (3,5-dihloropiridin-4-il) -1 - [(1S, 4R) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2-(2,6-dihloro-4-fluorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2-hloro-6-metoksifenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2- [2-hloro-6- (trifluorometil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
5-hloro-4- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} piridin-3-karbonitril;
N - ({2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il} metil) metansulfonamid; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H) -il] etanon; (1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karbonitril;
N- {2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il} metansulfonamid;
N-({(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il} metil)metansulfonamid; N - ({(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il} metil) acetamid;
1-({(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il} metil) -3-metilurea; metil ({(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il} metil) karbamat;
2- (2,6-dihlorofenil)-1- [(1S) -5- (hidroksimetil) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
(1S) -2- [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamid;
(1S)-2- [(2,6-dihlorofenil) acetil] -N, 1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamid;
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -N, N, 1-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamid;
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-N-(propan-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamid; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(pirolidin-1-ilkarbonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(2-metilpirolidin-1-il)karbonil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon;
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamid; (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -N-etil-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamid;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(morfolin-4-ilkarbonil) -3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-{[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin2(1H)-il]etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[(2,5-dimetilpirolidin-1-il)karbonil]-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H) -il]etanon;
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamid;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-{[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-il]karbonil}-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)karbonil]-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]etanon;
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-N,N-di(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamid; (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-N-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamid;
2-[2-hloro-6-(hidroksimetil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]etanon;
3-hloro-N-metil-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzamid;
2- [2,6-dihloro-4- (hidroksimetil) fenil] -1- (1-metil-3, 4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il) etanon;
{(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il} metil metil karbonat;
3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril;
N-(2,4-dihloro-3-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}fenil)metansulfonamid;
2-[2,6-dihloro-3-(metilsulfanil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon;
N-(3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzil) metansulfonamid;
N- (3-hloro-2-{2-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzil) acetamid;
2- [2,6-dihloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon;
2- [2,6-dihloro-3- (metilsulfinil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon;
2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(metilsulfanil) metil] -3,4-dihidroizohinolin-2(1H) -il] etanon;
2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H) -il] etanon;
N- (3-hloro-2-{2-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H) -il]-2-oksoetil}fenil) metansulfonamid;
N- (3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H) -il] -2-oksoetil} fenil) acetamid;
1 - [(1S)-5-amino-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] -2- (2,6-dihlorofenil)etanon;
2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[1-hidroksietil] -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon;
N-(2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il} etil) metansulfonamid; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[1-(metilsulfonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3,4-dihidro-izohinolin-2(1H) -il] etanon;
2-[2-hloro-6-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]etanontrifluoro-acetat; (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-2,3-dihidroizohinolin-4(1H)-on;
2- {2,6-dihloro-4- [metilsulfinil] fenil} -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
[2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(N-cijano-S-metilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etnon; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(N,S-dimetilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon; (1S) -2 -[(2,6-dihlorofenil)acetil]-N,N,1-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-sulfinamid;
2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -1-metil-5-[(S) -metilsulfinil] -3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[metilsulfinil] -3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil] -N, 1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-sulfonamid;
2-(2,6-dihlorofenil)-1 - [(1S) -5-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2
2-[2-hloro-6-(metilsulfanil) fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2-[2-hloro-6-(metilsulfinil) fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2-[2-hloro-6-(metilsulfonil) fenil]-1-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2-[5-hloro-1-(metilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H))-il] etnonon trifluoroacetat;
3,5-dihloro-4-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} piridin-2 (1H) -on;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(propan-2-ilsulfonil) -3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(etilsulfonil) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
3-metoksi-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril;
2-{2-hloro-6-[(metilsulfonil) metil] fenil} -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(metilsulfonil)metil] -3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-metoksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S, 4R) -4-metoksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
(1S,4S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-il metilkarbamat;
(1S,4S)-2- [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-il-metil-karbonat;
(1S, 4R)-2- [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3, 4-tetrahidroizohinolin-4-il metil karbonat;
2-[2,6-dihloro-3-(hidroksimetil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5- (pirolidin-1-ilsulfonil) -3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
(1S) -2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -N-etil-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-sulfonamid;
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-N- (propan-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-sulfonamid;
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-sulfonamid; (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5 -sulfonamid;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)sulfonil]-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H) -il]etanon;
(1S) -N- (cijanometil) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-sulfonamid; (1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-sulfonamid;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-{[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metil]sulfonil}-3,4-dihidroizo-hinolin-2 (1H) -il] etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(piridin-3-ilmetil)sulfonil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonil]-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il]etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[(metoksimetil)sulfonil]-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(1-oksidotetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-iliden)amino]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H))-il]etanon;
2-(3,5-dihloropiridin-4-il)-1-[(1S)-1-metil-5-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-3,4-dihidroizohinolin -2(1H)-il]etanon;
3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-((1-R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil) -3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril;
2
3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzonitril;
N-(2,6-dihlorofenil) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksamid;
(1S) -N- (2,6-dihlorofenil) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksamid;
(1R)-N-(2,6-dihlorofenil) -1-metil-3, 4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksamid;
(1S)-N-(2,6-dihlorofenil)-1-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksamid;
(1S, 4S) -N- (2,6-dihlorofenil) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksamid;
(1S, 4R) -N- (2,6-dihlorofenil) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksamid;
(1S) -N- (2,6-dihlorofenil) -5- (hidroksimetil) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksamid;
(1S) -N- (2,6-dihlorofenil) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksamid;
(1S) -N- (2-bromo-6-fluorofenil) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksamid;
(1S)-N- (2-bromfenil) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksamid;
(1S) -N- (2,6-dimetilfenil) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksamid;
(1S) -N- (5-bromo-2-hlorofenil) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksamid;
(1S) -N-(2-hloro-6-metilfenil) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H)-karboksamid;
(1S) -N-(2-bromo-6-metoksifenil) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid;
2-(2-hloro-6-fluorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H) -il]etanon;
2-(5-hloro-1H-indol-4-il)-1-[(1S)-1-metil-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil] -3,4 -dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(piridin-3-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril;
3-hloro-2-{2-[(1S) -1-metil-5-(piridin-4-il) -3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril;
2-{2-[(1S)-5-(6-aminopiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}-3-hlorobenzonitril trifluoroacetat;
3-hloro-2-{2-[(1S)-5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril;
3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril; 3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzonitril;
3-hloro-2-{2-[(1S)-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril;
1-[(1S)-5-(6-aminopiridin-3-il) -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il]-2-(2,6-dihlorofenil) etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon;
1-[(1S)-5-(6-aminopiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il]-2-(2,6-dihlorofenil) etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-{[dimetil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(4-oksido-1,4-λ<4>-oksatijan-4-iliden)amino]-3,4-dihidroizo-hinolin-2(1H)-il] etanon;
3-hloro-2-{2-[(1S)-5-{[dimetil (oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il]-2-oksoetil} benzonitril;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(N-etil-S-metilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-({[dimetil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}metil)-1-metil-3,4-dihidroizo-hinolin-2 (1H) -il] etanon;
2
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon; 1-[(1S)-5-(2-amino-1,1-difluoroetil)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-dihlorofenil) etanon; N-(2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il}-2,2-difluoroetil) acetamid; 2- (2,6-dihlorofenil)-1 - [(1S) -5- [1,1-difluoro-2- (morfolin-4-il) etil] -1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 ( 1H) -il] etanon;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[1,1-difluoro-2-(metilamino)etil]-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il ] etanon;
2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il}-2,2-difluoroacetamid;
2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il}-2,2-difluoro-N-(1- metilciklopropil) acetamid;
2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il}-2,2-difluoro-N-(3-metiloksetan-3-il) acetamid;
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il) -3, 4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] etanon;
2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5- (3-hidroksipropil)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] etanon;
6 - [(1 S) -2- [2- (2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1 H-izohinolin-5-il] morfolin-3-on;
4-{(1S)-2-[(2-hloro-6-cijanofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il}-1H-pirazol-3-karbonitril; 3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril;
2-{2-[(1S)-5-(2-aminopiridin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}-3-hlorobenzonitril trifluoroacetat; i
3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzonitril
[0191] Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku se mogu koristiti u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.
[0192] Kako se ovde koristi, termin «kombinovana terapija» se odnosi na administraciju jedinjenja Formule I zajedno sa najmanje jednim dodatnim farmaceutskim ili lekovitim sredstvom (npr. antiparkinsonik ili antišizofrenik), bilo uzastopno ili istovremeno.
[0193] Ovde su takođe otkriveni, upotreba kombinacije jedinjenja Formule I i jednog ili vi še dodatnih farmaceutski aktivnih sredstava. Ako se administrira kombinacija aktivnih sredstava, onda ona mogu biti administrirana sekvencijalno ili istovremeno, u odvojenim doznim oblicima ili kombinovani u jedini čnom doznom obliku.
[0194] Razni farmaceutski aktivni agensi mogu biti izabrani za upotrebu zajedno sa jedinjenjem Formule I, u zavisnosti od bolesti, poremećaja ili stanja koje treba lečiti.
[0195] Farmaceutski aktivna sredstva koja se mogu koristiti u kombinaciji sa kompozicijama iz ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja,
Levodopu (ili njen metil ili etil estar), samostalno ili u kombinaciji sa inhibitorom DOPA dekarboksilaze (npr. Karbidopa (SINEMET®, CARBILEV®, PARCOPA®));
Antagoniste receptora za N-metil-D-aspartat (NMDA) kao što su memantin (NAMENDA®, AXURA®, EBIXA®) ili amantadin (SYMMETREL®);
Inhibitore monoaminooksidaze (MAO) kao što su selegilin (EMSAM®, ZELAPAR®) ili razagilin (AZILATECT®);
Inhibitore katehol-O-metil transferaze (COMT) poput entakapona (COMTAN®, STALEVO®) ili tolkapona (TAS-MAR®);
Agoniste receptora za dopamin kao što su ropinirol (REQUIP®, REPREVE®, RONIROL®, ADARTEL®), pramipeksol (MIRAPEKS®, MIRAPEKSIN®, SIFROL®), rotigotin (NEUPRO®), piribedil (TRASTAL®, TRIVASTAN®, PRONO-RAN®), apomorfin (APOKYN®);
Antagoniste adenozina 2A kao što je istradefilin (NOURIAST®);
Antiholinergike poput benztropina (COGENTIN®); i
2
Inhibitore acetilholinesteraze kao što su donepezil hidrohlorid (ARICEPT®, MEMAC®), rivastigmin (EXELON®, NIMVASTID®).
[0196] Primeri dodatnih terapijskih sredstava ili klasa uključuju, bez ograničenja, antipsihotike (antišizofrenike) poput paliperidona, bifeprunoksa, ziprasidona, risperidona, aripiprazola, olanzapina i kvijetapina; inhibitore ponovnog preuzimanja norepinefrina poput antidepresiva, selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), triciklične tercijarne ili sekundarne amine (amitriptilin, klomipramin, desipramin, imipramin); anksiolitike poput benzodiazepina (alprazolam, klonazepam, diazepam, lorazepam);
[0197] Stimulanse kao što su metilfenidat, dekstroamfetamin, modafinil, atomoksetin, klonidin; i sedativno-hipnotička sredstva kao što su zolpidem, eszopiklon, ramelteon.
[0198] "Farmaceutski prihvatljive soli" prema pronalasku uključuju terapeutski aktivne, netoksične oblike kiselina ili baznih soli koje jedinjenja formule I mogu da formiraju.
[0199] Oblik kisele adicione soli jedinjenja formule IA koji se javlja u slobodnom obliku kao baza se mo že dobiti tretiranjem slobodne baze odgovarajućom kiselinom kao što je neorganska kiselina, na primer, halogenovodonik kao što je hlorovodonična ili bromovodonična, sumporna, azotna, fosforna i slično; ili organska kiselina, kao što je, na primer, sirćetna, trifluorosirćetna, oksalna, hidroksisirćetna, propanska, mlečna, piruvična, malonska, jantarna, maleinska, fumarnka, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklaminska, salicilna, p-aminosalicilna, pamoinska i slično.
[0200] Pronalazak se takođe odnosi na sve stereoizomerne oblike kao što su enantiomerni i dijastereoizomerni oblici jedinjenja formule I ili njihove sme še (uključujući sve moguće smeše stereoizomera).
[0201] U pogledu ovog pronalaska, pozivawe na jedinjenje ili jedinjenja treba da obuhvati to jedinjenje u svakom od njegovih mogućih izomernih oblika i njihovih smeša, osim ako se ne govori o određenom izomernom obliku posebno. Takođe su obuhvaćene bilo koje deuterisane varijante jedinjenja formule I-A, pri čemu deuterizacija može biti na bilo kojoj poziciji.
[0202] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu postojati u različitim polimorfnim oblicima. Iako nisu izričito naznačeni u gornjoj formuli, namera je da takvi oblici budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0203] Neka jedinjenja formule I mogu takođe da postoje u tautomernim oblicima. Takvi oblici, mada nisu eksplicitno navedeni u gornjoj formuli, treba da budu obuhva ćeni obimom ovog pronalaska. Primeri tautomera uključuju keto tautomere (CH2C = O) → enol (CH = CHOH) ili taudomere amida (NHC = O) → hidroksiimin (N = COH). Formula (I) i formule prikazane u daljem tekstu treba da predstavljaju sve pojedinačne tautomere i sve njihove moguće smeše, osim ako nije drugačije naznačeno ili prikazano.
[0204] Predmetno otkriće svojim obimom takođe obuhvata oblike pro-lekova jedinjenja formule I i njegove različite pod-opsege i pod-grupe.
[0205] Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su korisna u lečenju i/ili prevenciji različitih ljudskih bolesti. Tu spadaju kognitivni i negativni simptomi kod šizofrenije, kognitivna oštećenja povezana sa klasičnom antipsihotičnom terapijom, impulsivnost, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), Parkinsonova bolest i srodni poremećaji pokreta, Huntingtonova bolest; demencija sa Levi telima, Alchajmerova bolest, starosno kognitivno opadanje, blago kognitivno o štećenje (MCI), zavisnost od droga, poremećaj spavanja i apatija.
[0206] Aktivnost u bilo kojoj od gore pomenutih terapijskih indikacija ili poreme ćaja se naravno može utvrditi izvođenjem odgovarajućih kliničkih ispitivanja na način koji je poznat stručnjaku u odgovarajućoj oblasti za određenu indikaciju i/ili u dizajnu kliničkih studija generalno.
[0207] Za lečenje bolesti, jedinjenja formule I-A ili I-A-A ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koristiti u efikasnoj dnevnoj dozi i primenjivati u obliku farmaceutskog preparata.
[0208] Prema tome, druga realizacija ovog pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadr ži efikasnu količinu jedinjenja formule I-A ili I-A-A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim diluentom ili nosačem.
[0209] Za pripremu farmaceutske kompozicije prema pronalasku, jedno ili vi še jedinjenja formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se blisko pomešaju sa farmaceutskim diluentom ili nosačem u skladu sa konvencionalnim tehnikama farmaceutskog mešanja koje su poznate stručnjaku u praksi.
2
[0210] Pogodni diluenti i nosači mogu imati širok spektar oblika u zavisnosti od željenog načina administracije, npr. oralno, rektalno, parenteralno ili intranazalno.
[0211] Farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se, na primer, davati oralno, parenteralno, tj. intravenozno, intramuskularno ili subkutano, intratekalno, inhalacijom ili intranazalno.
[0212] Farmaceutske smeše pogodne za oralnu primenu mogu biti čvrste supstance ili tečnosti i mogu, na primer, biti u obliku tableta, pilula, dražeja, želatinskih kapsula, rastvora, sirupa, žvakaćih guma i slično.
[0213] U tu svrhu aktivni sastojak se može mešati sa inertnim diluentom ili netoksičnim farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što su skrob ili laktoza. Po potrebi, ove farmaceutske kompozicije mogu takođe da sadrže vezivo kao što je mikrokristalna celuloza, tragakant guma ili želatin, sredstvo za raspadanje poput alginske kiseline, lubrikant kao što je magnezijum stearat, sredstvo za klizanje kao što je koloidni silicijum dioksid, zaslađivač kao što je saharoza ili saharin ili agense za bojenje ili sredstvo za aromatizaciju kao što su pepermint ili metil salicilat.
[0214] Pronalazak takođe uključuje kompozicije koje mogu kontrolisano oslobađati aktivnu supstancu. Farmaceutske smeše koje se mogu koristiti za parenteralnu primenu su u konvencionalnom obliku, kao što su vodeni ili uljni rastvori ili suspenzije, koji se generalno nalaze u ampulama, špricevima za jednokratnu upotrebu, staklenim ili plastičnim bočicama ili kontejnerima za infuziju.
[0215] Pored aktivnog sastojka, ovi rastvori ili suspenzije mogu opciono da sadrže i sterilni diluent kao što je voda za injekcije, fiziološki slani rastvor, ulja, polietilen glikole, glicerin, propilen glikol ili druge sintetičke rastvarače, antibakterijska sredstva kao što je benzil alkohol, antioksidanse poput askorbinske kiseline ili natrijum bisulfita, helatna sredstva kao što je etilen diamin-tetra-sirćetna kiselina, pufere poput acetata, citrata ili fosfata i agense za pode šavanje osmolarnosti, kao što je natrijum hlorid ili dekstroza.
[0216] Ovi farmaceutski oblici se pripremaju primenom metoda koje rutinski koriste farmaceuti.
[0217] Količina aktivnog sastojka u farmaceutskim kompozicijama može pasti unutar širokog opsega koncentracija i zavisi od različitih faktora kao što su pol, starost, težina i zdravstveno stanje pacijenta, kao i od načina primene. Prema tome, količina jedinjenja formule I u kompozicijama za oralnu primenu je najmanje 0.5 mas% i može biti do 80 mas% u odnosu na ukupnu težinu smeše.
[0218] Ovde je takođe otkriveno da se jedinjenja formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu davati samostalno ili u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim sastojcima. Neograni čavajući primeri takvih dodatnih jedinjenja koja se mogu navesti za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku su antivirusna sredstva, antispastici (npr. Baklofen), antiemetici, antimani čna sredstva za stabilizaciju raspoloženja, analgetici (npr. Aspirin, ibuprofen, paracetamol), narkoti čni analgetici, lokalni anestetici, opioidni analgetici, litijumove soli, antidepresivi (npr. mianserin, fluoksetin, trazodon), triciklični antidepresivi (npr. imipramin, desipramin), antikonvulzivi (npr. valprojska kiselina, karbamazepin, fenitoin), antipsihotici (npr. risperidon, haloperidol), neuroleptici, benzodiazepini (npr. diazepam, klonazepam), fenot, klonazepam) blokatori kanala, amfetamin, klonidin, lidokain, meksiletin, kapsaicin, kofein, kvetiapin, antagonisti serotonina, β-blokatori, antiaritmici, triptani, derivati ergotina i amantadin.
[0219] U kompozicijama za parenteralnu administraciju, količina jedinjenja formule I koja je prisutna je najmanje 0.5 mas.% i može biti do 33 mas% u odnosu na ukupnu težinu smeše. Za poželjne parenteralne kompozicije, jedinična doza je u rasponu od 0.5 mg do 3000 mg jedinjenja formule I.
[0220] Dnevna doza može pasti unutar širokog opsega doznih jedinica jedinjenja formule I i uglavnom je u opsegu od 0.5 do 3000 mg. Međutim, podrazumeva se da se određene doze mogu prilagoditi određenim slučajevima u zavisnosti od individualnih zahteva, prema nahođenju lekara.
[0221] Jedinjenja formule I prema ovom otkriću se mogu pripremiti analogno konvencionalnim postupcima što je razumljivo stručnjaku u tehnici organske hemijske sinteze.
[0222] Prema jednoj realizaciji, neka jedinjenja opšte formule I-A (jedinjenja formule I u kojima je Y CH2)se mogu dobiti reakcijom kiseline formule II sa aminom formule III (ili odgovarajućom solju) prema jednačini:
[0223] Ova reakcija se može izvesti u prisustvu klasičnih sredstava za kuplovanje kao što su derivati benzotriazolila (BOP i slično) ili derivati uronijuma (COMU® i slično) ili drugih reagensa poznatih stručnjaku u prisustvu baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin u rastvaraču kao što je N, N-dimetilformamid ili dihlorometan na temperaturi u rasponu od 20 do 60 ° C.
[0224] Alternativno, neka jedinjenja formule IA (jedinjenja formule I u kojima Y je CH2, i u kojima X je azot) mogu se dobiti polazeći od odgovarajućeg alkil estra II', u kome R<8>je alkil grupa, sa aminom formule III (ili odgovarajućom soli) u prisustvu derivata trialkilaluminijuma prema jednačini:
[0225] Ova reakcija se može izvesti u rastvaraču kao što je dihlorometan na sobnoj temperaturi.
[0226] Jedinjenja II' se mogu dobiti analogno konvencionalnim postupcima kako ih razume stru čnjak u oblasti organske hemijske sinteze.
[0227] Prema još jednom izvođenju, neka jedinjenja opšte formule I-B (jedinjenja formule I u kojoj Y je NH) se mogu dobiti reakcijom izocijanata formule IV sa aminom formule III (ili odgovaraju ćom solju) u skladu sa jednačinom:
[0228] Ova reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin u rastvaraču kao što su dihlorometan i tetrahidrofuran od 20 ° C do 60 ° C.
[0229] Alternativno, neka jedinjenja formule I-B se mogu dobiti reakcijom anilina formule V sa aminom formule III (ili odgovarajućom solju) prema jednačini:
1
[0230] Ova reakcija se može izvesti upotrebom trifosgena u prisustvu baze kao što je trietilamin u polarnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na 60 °C.
[0231] Anilini formule V su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti u skladu sa bilo kojim postupkom poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.
[0232] Alternativno, neka jedinjenja opšte formule I se mogu se dobiti konverzijom funkcionalne grupe na već sastavljenim analozima jedinjenja opšte formule I (I-A, I-B), koristeći postupke opisane u literaturi ili poznate stručnjaku u tehnici.
[0233] Konkretno, jedinjenja I u kojima R<5>je -(CH2)n-NHR<5a>, n = 1 i R<5a>je metilsulfonil, acetil, metilkarbamoil ili metoksikarbonil se mogu pripremiti polazeći od jedinjenja VI gde R<5>je -(CH2)-NH2u skladu sa bilo kojim postupkom poznatim stručnjaku u ovoj oblasti. Jedinjenje VI u kojem R<5>je -(CH2)-NH2se može dobiti prema bilo kojoj metodi poznatoj stručnjaku, počevši od intermedijera VII, gde R<5>je atom halogena, poželjno brom ili jod.
[0234] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima je R<5>C1-4alkil grupa supstituisana hidroksilnom ili (metoksikarbonil) oksi grupom mogu se dobiti počev od intermedijera VIII u kojoj je R<5>alkoksikarbonil prema postupcima poznatim stručnjaku. Intermedijer VIII se može pripremiti polazeći od intermedijera VII u kome R<5>je atom halogena, poželjno brom ili jod.
[0235] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<5>je -CONR<5b>R<5c>se mogu dobiti kuplovanjem polazeći od intermedijera IX u kojem R<5>je karboksilna kiselina. Intermedijer IX se može pripremiti polazeći od intermedijera VIII u kome R<5>je alkoksikarbonil prema postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.
[0236] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<5>je C1-4alkil grupa supstituisana metilsulfonilom ili metilsulfonilom se mogu dobiti polazeći od jedinjenja formule I u kojoj R<5>je C1-4alkil grupa supstituisana sa hidroksilom prema postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.
[0237] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<5>je -S(O)nR<5d>, n = 1 ili 2 i R<5d>je C1-4alkil, se mogu dobiti oksidacijom intermedijera X u kojem R<5>je SR<5d>, R<5d>ima istu definiciju kao gore prema bilo kojoj metodi poznatoj stručnjaku. Intermedijer X u kojem R<5>je SR<5d>se može pripremiti polazeći od intermedijera VII u kojem R<5>je atom halogena, poželjno brom ili jod.
[0238] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<5>je -SO2R<5d>i R<5d>je amino, supstituisani ili nesupstituisani pirolidinil; ili R<5d>je C1-4alkil supstituisan supstituisanim ili nesupstituisanim piridinilom, supstituisani ili nesupstituisani 1,2-oksazolil ili supstituisani ili nesupstituisani tetrahidro-2H-piranil; ili R<5d>je amino grupa mono- ili disupstituisana sa C1-4alkilom, opciono supstituisanim sa fluorom, cijano ili supstituisani ili nesupstituisani triazolil
[0239] može biti pripremljen reakcijom intermedijera XI gde R<5>je natrijum sulfinatna so sa primarnim ili sekundarnim aminom u prisustvu N-bromosukcinimida; ili sa alkil bromidom u polarnom rastvara ču kao što je dimetil-sulfoksid. Intermedijer XI u kojem R<5>je natrijum sulfinatna so, može biti pripremljen kuplovanjem od intermedijera VII u kojem R<5>je atom halogena, poželjno brom ili jod, u prisustvu natrijum metabisulfita, tetrabutilamonijum bromida, paladijumove soli, po željno paladijum(II) acetat, 1,10-fenantrolina i trifenilfosfina u polarnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran.
[0240] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<5>je supstituisani ili nesupstituisani heterocikl kao što
2
je 1,2-oksazol-4-il se mogu dobiti kuplovanjem tipa Suzuki iz intermedijera VII, u kojem R<5>je atom halogena, poželjno brom ili jod, u prisustvu odgovarajuće borove kiseline ili estra, paladijumove soli kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i baza kao što je kalijum karbonat prema postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.
[0241] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima je R<5>amino grupa mogu se dobiti spajanjem intermedijera VII gdeR<5>je atom halogena, poželjno brom, sa natrijum-azidom u prisustvu soli bakra kao što je bakar jodid u prisustvu baze kao što je kalijum fosfat u polarnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid; ili bilo kojim postupkom poznatim stručnjaku.
[0242] Alternativno, jedinjenja I u kojima R<5>ili R<7>je -(CH<2>)<n>-NHR<5a>, n = 0 i R<5a>je metilsulfonil se mogu pripremiti polazeći od jedinjenja I u kojima R<5>ili R<7>je amino grupa u skladu sa bilo kojim postupkom poznatim stručnjaku. Alternativno, takva jedinjenja se mogu dobiti polazeći od intermedijera VII, u kojem R<5>je atom halogena, poželjno jod ili brom. Alternativno, jedinjenja I u kojima R<5>je -(CH<2>)n-NHR<5a>, n = 2 i R<5a>je metilsulfonil se mogu dobiti iz intermedijera XII u kojem R<5>je CH<2>-X, u kojem X je halogen, poželjno brom, prema bilo kojem postupku poznatom stručnjaku. Intermedijer XII može biti pripremljen polazeći od jedinjenja formule I u kojem R<5>je C1-4alkil grupa supstituisana hidroksilnom grupom.
[0243] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<5>je supstituisani ili nesupstituisani heterocikl kao što je 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il se mogu dobiti konverzijom intermedijera XIII, u kojem R<5>je aldehid, bilo kojim postupkom poznatim stručnjaku u ovoj oblasti. Intermedijer XIII se može dobiti oksidacijom jedinjenja formule I u kojoj R<5>je metil grupa supstituisana hidroksilnom grupom.
[0244] Alternativno, jedinjenja formule I i intermedijeri III (odeljak B.12) u kojima R<5>je C1-4alkil grupa supstituisana sa 1-hidroksietilom ili 2,2,2-trifluoro-1-hidroksietilom, se mogu pripremiti polaze ći od intermedijera XIII u kome R<5>je aldehid koristeći alkil metalne reagense ili (trifluorometil) trimetilsilan u prisustvu cezijum fluorida u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u polarnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid na visokoj temperaturi kao što je 75 °C; ili bilo kojim postupkom poznatim stručnjaku.
[0245] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima je R<5>(dimetilamino) sulfinil se mogu dobiti reakcijom intermedijera XIV sa metilacionim sredstvom kao što je jodometan u rastvaraču kao što je acetonitril na sobnoj temperaturi. Jedinjenja formule I u kojima R<5>je N, S-dimetilsulfonimidoil se mogu dobiti reakcijom istog intermedijera XIV sa formaldehidom i mravljom kiselinom na visokoj temperaturi kao što je 70 °C prema jednačini:
[0246] Intermedijer XIV može biti pripremljen decijanacijom jedinjenja formule I u kome R<5>je (metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden cijanamid prema jednačini:
[0247] Ova reakcija se može izvesti u prisustvu vodenog rastvora sumporne kiseline na 100 °C.
[0248] Alternativno, jedinjenje formule I u kome R<5>je (metil) oksido-λ<6>-sulfaniliden cijanamid se može dobiti oksidacijom intermedijera XV u kome R<5>je metil sulfaniliden cijanamid prema jednačini:
[0249] Ova reakcija se može izvesti u prisustvu oksidacionog sredstva kao što je m-CPBA u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u polarnom rastvaraču kao što je etanol na sobnoj temperaturi.
[0250] Intermedijer XV se može dobiti reakcijom intermedijera X u kome R<5>je SR<5d>, R<5d>je metil grupa, prema jednačini:
[0251] Ova reakcija se može izvesti upotrebom cijanamida u prisustvu N-bromosukcinimida i baze kao što je kalijum terc-butoksid u polarnom rastvaraču kao što je metanol na sobnoj temperaturi.
[0252] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<5>je heterocikl kao što je (1-oksidotetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-iliden) amino se mogu dobiti kuplovanjem intermedijera VII u kome R<5>je halogen, poželjno brom ili jod, sa sulfoksiminom u prisustvu paladijumove soli, kao što je paladijum (II) acetat, fosfin kao što je bis (difenil-fosfino)-1,1'-binaftil i baze kao što je cezijum-karbonat.
[0253] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<5>je -(CH2)n-R<5e>, n = 1, R<5e>je (dialkiloksidosulfaniliden) amin se može dobiti iz intermedijera XII, u kojem R<5>je CH2-X, pri čemu X je halogen, poželjno brom ili jod, prema bilo kojem postupku poznatom stručnjaku.
[0254] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<5>je 1,1-difluoro-2-hidroksietil se mogu dobiti redukcijom intermedijera XXVIII u kojem R<5>je alkil-2,2-difluoroacetat, prema postupcima poznatim stručnjaku. Intermedijer XXVIII se može dobiti kuplovanjem intermedijera VII, u kojem R<5>je halogen, poželjno jod, sa alkil bromodifluoroacetatom u prisustvu bakra. Alternativno, jedinjenja formule I u
4
kojima R<5>je 1,2, 3-triazol-4-il se mogu dobiti kondenzovanjem intermedijera XXIX, u kojem R<5>je alkin sa natrijum-azidom, prema postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti. Intermedijer XXIX se može pripremiti kuplovanjem intermedijera VII u kome R<5>je halogen, poželjno brom ili jod, sa alkinom u prisustvu soli bakra kao što je bakar jodid, paladijumova so kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0) i baze kao što je trietilamin.
[0255] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<2>ili R<9>je hidroksimetil se mogu dobiti redukcijom intermedijera XVI u kojem R<2>ili R<9>je alkoksikarbonil, prema bilo kojem postupku poznatom stručnjaku u ovoj oblasti.
[0256] Intermedijer XVI se može pripremiti polazeći od intermedijera XVII u kojem R<2>ili R<9>je halogen, poželjno jod, prema bilo kojem postupku poznatom stručnjaku.
[0257] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima je R<2>alkilkarbamoil mogu se dobiti kuplovanjem intermedijera XVIII, u kojem R<2>je karboksilna kiselina sa aminom, prema bilo kojem postupku poznatom stručnjaku u ovoj oblasti. Intermedijer XVIII se može pripremiti hidrolizom intermedijera XVI.
[0258] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<2>ili R<9>je grupa formule -CH2NHR<2a>ili -CH2NHR<9>' u kojem R<2a>je odabran između acetil ili metilsulfonil, a R<9'>je odabran između acetil, metoksikarbonil ili metilsulfonil, se mogu pripremiti polazeći od jedinjenja formule I u kojem R<2>ili R<9>je cijano prema bilo kojem postupku poznatom stručnjaku u ovoj oblasti.
[0259] Jedinjenja formule I u kojima R<2>ili R<9>je cijano se mogu dobiti kuplovanjem, pomoću paladijuma, intermedijera XVII sa cink-cijanidom ili prema bilo kojem postupku poznatom stru čnjaku u ovoj oblasti.
[0260] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<2>je -NHR<2a>gde R<2a>ima istu definiciju kao gore, se mogu pripremiti polazeći od intermedijera XIX, gde R<2>je amino, prema bilo kojem postupku poznatom stručnjaku u ovoj oblasti. Intermedijer XIX se može pripremiti redukcijom intermedijera XX, pri čemu R<2>je nitro, prema bilo kojem postupku poznatom stručnjaku u ovoj oblasti.
[0261] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<1>, R<2>ili R<9>je metilsulfonil ili metilsulfinil se mogu dobiti oksidacijom jedinjenja formule I u kojoj R<1>, R<2>ili R<9>je metilsulfanil prema bilo kojem postupku poznatom stručnjaku u ovoj oblasti. Jedinjenja formule I u kojima R<1>, R<2>ili R<9>je metilsulfanil se mogu dobiti kuplovanjem pomoću paladijuma, intermedijera XVII sa natrijum tiometoksidom ili prema bilo kojem postupku poznatom stručnjaku u ovoj oblasti. Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<1>, R<2>ili R<9>je metilsulfanil se mogu pripremiti izmenom metal-halogen i naknadnom supstitucijom sa dimetildisulfidom polazeći od intermedijera XVII.
[0262] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<1>je (metilsulfonil) amino grupa, se mogu dobiti kuplovanjem intermedijera XVII u kome R<1>je halogen, poželjno brom ili jod, sa metansulfonamidom u prisustvu soli bakra kao što je bakar jodid u prisustvu baze kao što je kalijum fosfat u polarnom rastvaraču kao što je N, N-dimetilformamid.
[0263] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<2>je heterocikl, kao što je 1H-pirazol-4-il, se mogu dobiti kuplovanjem tipa Suzuki od intermedijera XVII, u kojem R<2>je atom halogena, poželjno brom ili jod, u prisustvu odgovarajuće borne kiseline i soli paladijuma kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0), prema postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.
[0264] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<2>je grupa formule -CH2R<2a>i R<2a>se biraju između acetila ili metilsulfonila, se mogu pripremiti u skladu sa bilo kojim postupkom poznatim stru čnjaku, počev od jedinjenja formule I u kojima R<2 je>hidroksimetil.
[0265] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima su R<1>i R<2>vezani da bi sa susednom aromatičnom grupom formirali bicikl i u kojima R<2b>je alkilsulfonil, se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule I u kojoj R<2b>je vodonik sa alkilsulfonil hloridom prema postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.
[0266] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<4>i R<4'>zajedno formiraju karbonilnu grupu se mogu dobiti oksidacijom jedinjenja formule I u kojoj R<4>je hidroksi koristeći oksidaciono sredstvo kao što je Dess-Martinov perjodinan ili prema bilo kojem drugom postupku poznatom stručnjaku.
[0267] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<4>je metoksi se mogu dobiti metilacijom jedinjenja formule I u kojem R<4>je hidroksil sa bazom kao što je natrijum hidrid i alkilujućim sredstvom kao što je metil jodid ili prema bilo kojoj drugoj metodi poznatoj stručnjaku u ovoj oblasti.
[0268] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<4>je (metoksikarbonil)oksi ili (metilkarbamoil)oksi se mogu dobiti alkilovanjem jedinjenja formule I u kojoj R<4>je hidroksil sa bazom kao što je diidopropilamin i sredstvom za alkilovanje prema bilo kojem postupku poznatom stručnjaku u ovoj oblasti.
[0269] Alternativno, jedinjenja formule I u kojima R<4>je metilsulfonil se mogu dobiti oksidacijom intermedijera XXI, u kojem R<4>je metilsulfanil, prema bilo kojem postupku poznatom stručnjaku uovoj oblasti. Intermedijer XXI se može pripremiti supstitucijom jedinjenja formule I u kojima R<4>je hidroksil, prema bilo kojem postupku poznatom stručnjaku u ovoj oblasti.
[0270] Kiseline formule II se mogu pripremiti konverzijom funkcionalnih grupa primenom postupaka opisanih u literaturi ili poznatih stručnjaku u ovoj oblasti. Konkretno, mogu se dobiti hidrolizom odgovarajućih cijanida formule XXII ili alkil estara formule XXIII. Cijanidi ili alkil esteri se mogu pripremiti prema klasičnim postupcima koji su opisani u literaturi ili poznati stručnjaku u ovoj oblasti.
[0271] Amini formule III su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti klasičnim transformacijama funkcionalnih grupa prema postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.
[0272] Neki amini formule III u kojima R<4>ili R<4'>je hidroksil se mogu dobiti deprotekcijom N-zaštićenih intermedijera formule XXIV ili XXV, u kojima je P zaštitna grupa kao što je p-toluensulfonil prema jednačini:
[0273] Ova reakcija se može izvesti pomoću klasičnih agensa za deprotekciju kao što je natrijum u tečnom amonijaku u polarnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. Intermedijeri formule XXIV ili XXV se mogu pripremiti enantioselektivnom redukcijom intermedijera formule XXVI u kojoj R<4>i R<4'>zajedno formiraju keto grupu prema jednačini:
[0274] Ova reakcija se može izvesti upotrebom hiralnog redukcionog agensa kao što je derivat oksazaborolidin borana u polarnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. Intermedijer formule XXVI se može pripremiti ciklizacijom intermedijera XXVII, na primer korišćenjem reakcije tipa Friedel-Crafts ili bilo kojim postupkom poznatim stručnjaku u ovoj oblasti. Intermedijer XXVII se može pripremiti transformacijom funkcionalnih grupa u skladu sa bilo kojim postupkom poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.
PRIMERI
[0275] Sledeći primeri ilustruju kako jedinjenja obuhvaćena formulom (I) mogu biti sintetizovana. Svi primeri koji ne spadaju u patentne zahteve obuhvaćeni su u svrhu reference.
[0276] Sve reakcije koje uključuju reagense osetljive na vazduh ili vlagu izvedene su u atmosferi azota ili argona korišćenjem osušenih rastvarača i staklenih predmeta. Eksperimenti koji zahtevaju mikrotalasno zračenje se izvode u mikrotalasnoj pećnici Biotage Initiator Sixty nadograđenoj verzijom 2.0 operativnog softvera. Eksperimenti se izvode da se potrebna temperatura postigne što brže (maksimalna snaga zračenja: 400 V, bez spoljnog hlađenja). Komercijalni rastvarači i reagensi su se uglavnom koristili bez daljeg prečišćavanja, uključujući bezvodne rastvarače kada je to prikladno (obično proizvodi Sure-Seal<TM>kompanije Aldrich Chemical Company ili AcroSeal<TM>kompanije ACROS Organics). Generalno su reakcije praćene tankoslojnom hromatografijom, HPLC ili analizom masene spektrometrije.
[0277] HPLC analize su izvedene pomoću HPLC sistema serije Agilent 1100 montiranog sa kolonom Waters XBridge MS C18, 5 pm, 150X4.6 mm. Gradijent se kreće od 100% rastvarača A (rastvor voda/ACN/amonijum-formijat 85/5/10 (v/v/v)) do 100% rastvarača B (rastvor voda/ACN/amonijum-format 5/85/10 (v/v/v) tokom 6 minuta sa zadržavanjem na 100% B od 5 minuta, brzina protoka je podešena na 8 mL/min tokom 6 minuta. zatim povećana na 3 ml/min tokom 2 min sa zadržavanjem na 3 ml/min tokom 3 minuta. Split od 1/25 se koristi neposredno pre API izvora. Hromatografija se izvodi na 45 °C. Rastvor amonijum-formijata (pH 8.5) se priprema rastvaranjem amonijum-formata (630 mg) u vodi (1 L) i dodavanjem 30% amonijum-hidroksida (500µl).
[0278] Masena spektrometrijska merenja u LC-MS modu se izvode na sledeći način:
- za kiselu eluciju, analize se vrše korišćenjem:
1. Metode A = Za LC-MS analizu je korišćen jednostavni QDA Waters kvadrupolni maseni spektrometar. Ovaj spektrometar je opremljen ESI izvorom i UPLC Acquity Hclass sa diodnim detektorom (210 do 400 nm). Podaci se prikupljaju u punom MS skeniranju od m/z 50 do 1000 u pozitivnom režimu sa kiselom elucijom. Separacija reverzne faze se izvodi na 45 °C na koloni Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm (2.1 x 50 mm) za kiselu eluciju. Gradijentno eluiranje se vrši sa voda (rastvarač A), ACN (rastvarač B), voda/ACN/mravlja kiselina 0.5% (rastvarač C). Brzina protoka HPLC: 0.6 ml/min do 0.7 ml/min, zapremina ubrizgavanja: 1 µl. Pun protok u MS.
2. Metod B = Za LC-MS analizu je korišćen jednostruki kvadrupolni maseni spektrometar SQD Waters. Ovaj spektrometar je opremljen ESI izvorom i UPLC Waters sa detektorom diodnog niza (210 do 400 nm)
[0279] MS parametri: ESI kapilarni napon 3.0 kV. Napon konusa i ekstraktora 25 i 2 V, respektivno. Temperatura bloka izvora 130 °C. Temperatura desolvacije 370 °C. Protok gasa u konusu 120 L/h (azot), Protok gasa tokom desolvacije 800 L/h. Napon multiplikatora 470 V. Podaci se prikupljaju u punom MS opsegu od m/z 50 do 750 u pozitivnom i negativnom režimu.
[0280] LC parametri: Separacija reverzne faze se vrši na 45 °C na koloni Acquity UPLC HSS T3 C18 (1.7 µm, 2.1 x 100 mm). Gradijentno eluiranje je vršeno mravljom kiselinom 0.5 ml/L u ACN/vodi 5/95 (pH∼ 3) (rastvarač A1), Mravlja kiselina 0.375 ml/L ACN (rastvarač B1). Brzina protoka HPLC: 0.4 µl/min do 0.5 ml / min, zapremina ubrizgavanja: 0.4 µl. Pun protok u MS.
- za baznu eluciju, analize se vrše korišćenjem:
3. Metode C = Za LC-MS analizu je korišćen QM Waters trostruki kvadrupolni maseni spektrometar. Ovaj spektrometar je opremljen ESI izvorom i HPLC Waters 2795 kvaternarnom pumpom sa diodnim detektorskim nizom (210 do 400 nm).
[0281] MS parametri: ESI kapilarni napon 2.8 kV, napon konusa i ekstraktor 30 i 2 V, respektivno, temperatura bloka izvora 120 °C, temperatura rastvaranja 320 ° C, protok gasa konusa 120 L/h (azot), protok gasa za desolvaciju 550 L/h. Napon multiplajera 600 V. Podaci se prikupljaju u punom MS opsegu od m/z 50 do 750 u pozitivnom režimu sa kiselom elucijom i u pozitivnom i negativnom režimu sa baznom elucijom.
[0282] LC parametri: Separacija reverzne faze je izvedena na 45 °C na koloni Waters XBridge MS C18 (3.5 µm, 100 x 4.6 mm) za bazno eluiranje. Gradijentno eluiranje se vrši sa voda (rastvarač A), ACN (rastvarač B), amonijum-format u vodi 630 mg/ L 500 µl/L NH4OH 30% (rastvarač D) (pH∼ 8.5). HPLC brzina protoka: 8 ml/min do 3 ml/min, zapremina ubrizgavanja: 5 µl. Odnos splittinga je podešen na /- 150 µl za MS.
[0283] Neke reakcione smeše bi se mogle tretirati upotrebom Isolute® separatorskih faznih kertridža (od Biotage), kiselih kolona ili SPE (Solid Phase Extraction) kertridža za hvatanje i oslobađanje (čvrsta faza). sirov materijali se mogu prečistiti hromatografijom sa normalnom fazom, (kiselom ili baznom) hromatografijom reverzne faze, hiralnom separacijom ili rekristalizacijom.
[0284] Normalna reverzno-fazna hromatografija se izvodi na silikagel kolonama (100:200 mesh silikagel ili Puriflash®-50SIHC-JP kolona kompanije Interchim).
[0285] Preparativna hromatografija sa reverznom fazom se izvodi na sledeći način:
- LC-MS (Basic mode, LC-MS prep) sa trostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrom SQD ili QM Waters je korišćen za LC-MS prečišć avanje. Ovaj spektrometar je opremljen ESI izvorom i Prep LC controller Waters kvaternarne pumpe sa diodnim detektorskim nizom (210 do 400 nm).
[0286] MS parametri: ESI kapilarni napon 3 kV. Napon na konusu i ekstraktoru je 10. Temperatura bloka izvora je 120 °C. Temperatura rastvaranja 300 °C. Protok gasa u konusu 30 L/h (azot), Protok gasa za desolvaciju 650 L/h. Podaci su prikupljeni u punom MS opsegu od m/z 100 do 700 u pozitivnom režimu sa kiselom ili baznom elucijom.
[0287] LC parametri: Reverzna separacija faza je izvedena na sobnoj temperaturi na Sunfire prep OBD C18 koloni (5 µm, 30 x 50 mm) za kiselu eluciju i na XBridge prep OBD C18 koloni (5 µm, 30 x 50 mm) za baznu eluciju. Gradijentna elucija se vrši vodom (rastvarač A), ACN (rastvarač B), voda/ACN/ TFA: 49.5/49.5/1, v/v/v (rastvarač C) (pH∼ 1), Amonijum bikarbonat u vodi 8 g/L 500 µl/L NH4OH 30 % (rastvarač D) (pH 8.5). HPLC protok: 35 mL/min do 60 mL/min, zapremina ubrizgavanja: 1 ml. Odnos splittinga je podešen na /- 1/6000 u MS.
- Standardna kisela ili bazna reverzno-fazna hromatografija (kiseli ili bazni režim, standardni LC) je izvedena na sobnoj temperaturi na koloni Kromasil C18 (10 mm, 8 k 19 cm) za kiselo ili neutralno ispiranje i koloni Kromasil Eterniti ili Eterniti KST (10 mm, 8 k 14 cm) za osnovnu eluciju. Gradijentno eluiranje se vrši vodom (rastvarač A), ACN (rastvarač B), voda/TFA : 98/2 v/v (pH∼1) OR: voda/NH4OH 99.5/0.5 v/v (pH∼10) (rastvarač C).
Kiseli "40-70" gradijent program
[0288]
Bazni "20-50" gradijent program
[0289]
[0290] Stručnjaku će biti jasno da se različita vremena zadržavanja (RT) mogu dobiti za LCMS podatke ako se koriste različiti analitički uslovi.
[0291] Preparativne Hiralne Hromatografske separacije su izvedene na tečno faznoj hromatografiji ili instrumentima superkritične tečne hromatografije (SFC) sa različitim smešama nižih alkohola i C5 do C8 linearnih, razgranatih ili cikličnih alkana pri 360 mL/min. Smeše rastvarača kao i kolone su opisane u pojedinačnim procedurama.
[0292] Proizvodi su generalno sušeni pod vakuumom pre konačnih analiza i podvrgavanja biološkim ispitivanjima.
[0293] NMR spektri su snimani na BRUKER AVANCE 400 MHz NMR Spektrometru opremljenom Linux radnom stanicom sa softverom XWIN NMR 3.5 i inverznom<1>H/BB sondom od 5 mm, ili BRUKER DRX 400 NMR opremljenim sa Fuel running XWIN NMR 2.6 softverom i inverznom 5 mm<1>H/<13>C/<19>F trostrukom sondom. Jedinjenje se proučava u rastvoru d6-dimetilsulfoksida (ili d3-hloroforma) na temperaturi sonde od 300 K i u koncentraciji od 10 mg/ml. Instrument je blokiran na deuterijumskom signalu d6-dimetilsulfoksida (ili d3-hloroforma). Hemijski pomaci su dati u ppm ka nižem polju (downfield) u odnosu na interni standard TMS (tetrametilsilan).
Skraćenice/najčešće korišćenih reagenasa
[0294]
ACN: Acetonitril
AcOH: Sirćetna kiselina
BINAP: (2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftil
BOP: (Benzotriazol-1-iloksi) tris (dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfat
Slani rastvor: Zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida
tBuONO: terc-butil nitrit
CBS: katalizator Corey-Bakshi-Shibata
COMU: (1-Cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminoksi)dimetilamino-morfolino-karbenijum heksafluoro-fosfat dba: dibenzilidenacetonat
DCM: Dihlorometan
DMAP: 4-(Dimethylamino)piridin
DMF: N, N-dimetilformamid
DMSO: dimetilsulfoksid
dppf: 1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen
ES<+>: Elektroraspršivanje Pozitivna lonizacija
EtOH: Etanol
Et 2O: Dietil etar
EtOAc: Etil acetat
H: Sat
HCI: Hlorovodonična kiselina
K2CO3: kalijum karbonat
LC: Tečna hromatografija
LCMS: Masna spektrometrija tečne hromatografije
MeOH: Metanol
MgSO4: Magnezijum sulfat
MIDA: N-metiliminodiacetna kiselina
min.: minuti
NaOH: Natrijum hidroksid
Na2SO4: Natrijum sulfat
NMR: Nuklearna magnetna rezonanca
PdCl2(dppf): [1,1’-bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)
Pd2(dba)3: Tris (dibenzilideneaceton) dipaladijum (0)
iPrOH: izopropanol
PTSA: ptoluensulfonska kiselina
st: sobna temperatura
TEA: Trietil amin
THF: Tetrahidrofuran
TLC: Tankoslojna Hromatografija
cAMP: ciklični adenosinemonofosfat
EC20/50: koncentracija koja daje 20%/50% od maksimalnog odziva
Erel: relativna efikasnost
HEPES: 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina
HTRF: homogena vremenski rešena fluorescencija
IBMX: 3-izobutil-1-metilksantin.
4
INTERMEDIJERI
A. Sinteza kiselina formule II ili odgovarajućeg metil estra.
A.1. Sinteza (3-bromo-2,6-dihlorofenil) sirćetne kiseline a2.
[0295]
CAS Br.118-69-4 a1 a2 komercijalni
A.1.1. Sinteza (3-bromo-2,6-dihlorofenil) acetonitrila a1.
[0296] Rastvoru 1-bromo-3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzena (komercijalni, 15 g, 44,66 mmol) u ACN (250 ml), su dodati trimetilsililcijanid (7 g, 71.2 mmol) i tetrabutilamonijum fluorid (18.5 g, 71.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, koncentrovana pod vakuumom a ostatak prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 5% EtOAc u heksanima kao eluentom da se dobije 10 g (3-bromo-2,6-dihlorofenil) acetonitril a1.
Prinos: 80%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H).
A.1.2. Sinteza (3-bromo-2,6-dihlorofenil) sirćetne kiseline a2.
[0297] Rastvor (3-bromo-2,6-dihlorofenil) acetonitrila a1 (10 g, 38 mmol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini/vodi (120 ml, 1:1) je refluksovan 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena da se dobije 10 g (3-bromo-2,6-dihlorofenil) sirćetne kiseline a2.
Prinos: 92%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H).
A.2. Sinteza [2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil)fenil]sirćetna kiselina a3.
[0298]
[0299] Rastvoru (3-bromo-2,6-dihlorofenil)sirćetne kiseline a2 (2.3 g, 8.1 mmol) u MeOH (100 ml) dodaju se TEA (1.6 g, 16.24 mmol) i PdCl2. (dppf) (0.59 g, 0.81 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 120 °C u atmosferi ugljen-monoksida tokom 8 h, zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 40% EtOAc u heksanima kao eluentoom da se dobije 1.5 g [2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil)fenil]sirćetna kiselina a3.
Prinos: 70%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.78 – 7.59 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3,.87 (s, 3H).
[0300] [2,6-dihloro-4- (metoksikarbonil) fenil] sirćetna kiselina a3b može se sintetizovati postupkom analognim gore opisanom postupku korišćenjem (4-bromo-2,6-dihlorofenil) sirćetne kiseline.
A.3. Sinteza (2,6-dihloro-3-cijanofenil) sirćetne kiseline a6.
[0301]
A.3.1. Sinteza (3-karbamoil-2,6-dihlorofenil) sir ć etne kiseline a4.
[0302] Rastvor [2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil)fenil]sirćetne kiseline a3 (1,5 g, 5.7 mmol) u metanolnom amonijaku (40 ml) je zagrevan u čeličnoj bombi na 120 °C tokom 8 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod vakuumom, da se dobije 1 g (3-karbamoil-2,6-dihlorofenil) sirćetne kiseline a4.
Prinos: 71% (sirov).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 4.9 Hz, 2H).
A.3.2. Sinteza metil (3-karbamoil-2,6-dihlorofenil) acetata a5.
[0303] TEA (0.81 g, 8 mmol) je dodat rastvoru (3-karbamoil-2,6-dihlorofenil) sirćetne kiseline a4 (1 g, 4 mmol) u DCM (50 ml) na 0 ° C, i reakciona smeša je mešana 10 min. Dodat je metil hloroformiat (0.8 g, 8.8 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i me šana 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, zatim je dodat EtOAc. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom, da se dobije 0.7 g metil (3-karbamoil-2,6-dihlorofenil) acetata a5.
Prinos: 66%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.73 – 7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ), 4.046 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
A.3.3. Sinteza (2,6-dihloro-3-cijanofenil) sirćetne kiseline a6.
[0304] U rastvor metil (3-karbamoil-2,6-dihlorofenil) acetata a5 (0.7 g, 2.83 mmol) u DCM (50 ml) na 0 °C dodati su TEA (2.8 g, 28.34 mmol) i trifluorosirćetna kiselina anhidrid (2.9 g, 14.17 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, koncentrovana pod vakuumom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u MeOH (10 ml), zatim je dodat 5N vodeni rastvor NaOH (5 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana pod vakuumom. Vodeni sloj je zaki šeljen razblaženim vodenim rastvorom HCI. Jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, da se dobije 0.5 g (2,6-dihloro-3-cijanofenil) sirćetne kiseline a6.
Prinos: 77% (sirov).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H).
A.4. Sinteza (4-bromo-2,6-dihlorofenil) sirćetne kiseline a8.
[0305] A.4.1. Sinteza (4-bromo-2,6-dihlorofenil) acetonitrila a7.
komercijalni
[0306] U rastvor 5-bromo-2-(bromometil)-1,3-dihlorobenzena (komercijalni, 15 g, 47.6 mmol) u ACN (150 ml) na 0 °C dodati su trimetilsililcijanid (9 ml, 71.4 mmol) i tetrabutilamonijum fluorid (18.63 g, 71.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 15% EtOAc u heksanima kao eluentom da bi se dobilo 11.7 g (4-bromo-2,6-dihlorofenil) acetonitrila a7.
Prinos: 93%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 2H), 4,16 (s, 2H).
A.4.2. Sinteza (4-bromo-2,6-dihlorofenil) sirćetne kiseline a8.
[0307] Koncentrovana sumporna kiselina (50 ml) je dodavana u kapima u rastvor (4-bromo-2,6-dihlorofenil) acetonitrila a7 (10 g, 38 mmol) u vodi (50 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim zagrevana na 120 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i jedinjenje je ekstrahovano EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je triturisan tri puta sa Et2O da bi se dobilo 7.29 g (4-bromo-2,6-dihlorofenil) sirćetne kiseline a8.
Prinos: 66%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).
A.5. Sinteza (2,6-dihloro-4-cijanofenil) sirćetne kiseline a11.
[0308] A.5.1. Sinteza terc-butil (4-bromo-2,6-dihlorofenil) acetata a9.
[0309] Rastvoru (4-bromo-2,6-dihlorofenil) sirćetne kiseline a8 (7.2 g, 25.26 mmol) u terc-butanolu (50 ml) dodaju se di-terc-butil dikarbonat (8.7 ml, 37.89 mmol) ) i DMAP (0.31 g, 2.52 mmol). Reakciona sme ša je zagrevana na 50 °C tokom 16 h, koncentrovana pod vakuumom i ugašena rastvorom 2N vodenog rastvora HCl. Jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 10% EtOAc u heksanima kao eluent da se dobije 7.02 g terc-butil (4-bromo-2,6-dihlorofenil) acetata a9.
Prinos: 82%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
A.5.2. Sinteza terc-butil (2,6-dihloro-4-cijanofenil) acetata a10.
4
[0310] Rastvor terc-butil (4-bromo-2,6-dihlorofenil) acetata a9 (2 g, 5.88 mmol) u DMF (20 ml) je degaziran argonom 10 minuta. Dodati su Pd2(dba)3(0.54 g, 0.59 mmol), PdCl2(dppf) (0.43 g, 0.59 mmol) i cink-cijanid (0.55 g, 4.7 mmol) i reakciona smeša je dalje degasirana argonom 15 minuta . Reakciona smeša je zagrevana 12 sati na 100 ° C, filtrirana kroz Celite® i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 10% EtOAc u heksanima kao eluent da se dobije 0.8 g terc-butil (2,6-dihloro-4-cijanofenil) acetata a10.
Prinos: 47%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 1.3 Hz, 9H).
A.5.3. Sinteza (2,6-dihloro-4-cijanofenil)sirćetne kiseline a11.
[0311] U rastvor terc-butil (2,6-dihloro-4-cijanofenil) acetata a10 (1,8 g, 6,29 mmol) u suvom DCM (15 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (5 ml) na 0 ° C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je ispran tri puta sa heksanima da bi se dobilo 1,38 g (2,6-dihloro-4-cijanofenil) sirćetne kiseline a11 u obliku sive čvrste supstance.
Prinos: 96%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 3.97 (s, 2H).
A.6. Sinteza (3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) sirćetne kiseline a16.
[0312]
A.6.1. Sinteza 3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-amina a12.
[0313] Rastvoru 2-metoksipiridin-4-amina (komercijalni, 30 g, 241,6 mmol) u ACN (1 L) na sobnoj temperaturi, u obroke je dodat N-hlorosukcinimid (129 g, 966,6 mmol) i reakciona sme ša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je razblažen sa 20% vodenim rastvorom K2CO3(500 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 50% EtOAc u heksanima kao eluentu da se dobije 35.1 g 3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-amina a12.
Prinos: 75%. LCMS: 194 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 – 7.91 (m, 1H), 6. 50 (s, 2H), 3.80 – 3.97 (m, 3H).
A.6.2. Sinteza 3,5-dihloro-4-jodo-2-metoksipiridina a13.
[0314] Rastvoru Cul-a (59 g, 311 mmol) u ACN-u (1000 ml) dodavan je kap po kap na 50 °C tBuONO (93 ml, 777 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 30 minuta. U frakcijama je dodat rastvor 3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-amina a12 (30 g, 155 mmol) u ACN (500 ml) (smeša je mešana na 80 °) C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je rastvoren sa EtOAc (100 ml) i heksanima (2 L). Dobijena suspenzija je propuštena kroz kratki sloj silikagela i filtrat je koncentrovan pod vakuumom, da se dobije 34.9 g 3,5-dihloro-4-jodo-2-metoksipiridina a13 u obliku bledo žute čvrste supstance
Prinos: 74%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 – 8.34 (m, 1H), 3.87 – 4.00 (m, 3H).
A.6.3. Sinteza terc-butil cijano(3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) acetata a14.
[0315] U rastvor 3,5-dihloro-4-jodo-2-metoksipiridin a13 (10 g, 32.9 mmol), terc-butil 2-cijanoacetata (9.4 ml, 65.8 mmol), cezijum karbonata (42.9 g, 131.6 mmol) u DMF (160 ml) je dodat Cul (0.63 g, 3.29 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i neutralisana sa 6N vodenim rastvorom HC1. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, koristeći 20% EtOAc u heksanima kao eluent, da se dobije 6.7 g terc-butil cijano (3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) acetata a14.
Prinos: 64%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 8.39 – 8.53 m, 1H, 6.32 (s, 1H), 3.92 – 4.07 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
A.6.4. Sinteza (3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) acetonitrila a15.
[0316] Rastvoru terc-butil cijano (3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) acetata a14 (20 g, 63.05 mmol) u DCM (500 ml) dodat je TFA (80 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je refluksovana 2 h, koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je neutralisan zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 13.5 g (3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) acetonitrila a15 u obliku žute čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg korišćenja. prečišćavanje.
Prinos: 98% (sirov).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 – 8.47 (m, 1H), 4.19 – 4.30 (m, 2H), 3.86 – 4.06 (m, 3H).
A.6.5. Sinteza (3, 5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) sirćetna kiselina a16.
[0317] Zasićeni vodeni rastvor NaOH (93.5 ml, 933 mmol) je dodat rastvoru (3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) acetonitrila a15 (13.5 g, 62 mmol) u EtOH (300 mL) i smeša je refluksovana 12 h, zatim su dodati voda i amonijum hlorid (60 g). Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom, a vodeni sloj je zakišeljen do pH 5 sa 6N vodenim rastvorom HCl. Jedinjenje je ekstrahovano rastvorom 5% MeOH u DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 5% MeOH u DCM kao eluent. Produkt reakcije je dalje ispran sa 50% DCM u heksanima, filtriran i osušen da se dobije 5 g (3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) sirćetne kiseline a16 u obliku beličaste čvrste supstance.
Prinos: 34%.
LCMS: 237 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d6) 58.03 – 8.18 (m, 1H), 3.99 (d, J = 3,02 Hz, 3H), 3.26 – 3.42 (m, 2H).4 A.7. Sinteza (2-bromo-6-metoksifenil) sirćetne kiseline a18.
[0318]
125712-05-8 a17 a18
komercijalni
A.7.1. Sinteza (2-bromo-6-metoksifenil) acetonitrila a17.
4
[0319] Trimetilsilil cijanid (7.4 ml, 59.35 mmol) i tetrabutilamonijum fluorid (1M rastvor u THF, 59.4 ml, 59.35 mmol) dodavani su u kapima u rastvor 1-bromo-2-(bromometil)-3-metoksibenzena (komercijalni, 11 g, 39.56 mmol) u ACN (100 ml) na 0 ° C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h, koncentrovana pod vakuumom i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, koristeći 5% EtOAc u heksanima kao eluent, da se dobije 6. 8 g (2-bromo-6-metoksifenil) acetonitrila a17.
Prinos: 76%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 – 7.35 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
A.7.2. Sinteza (2-bromo-6-metoksifenil) sirćetne kiseline a18.
[0320] Rastvoru (2-bromo-6-metoksifenil) acetonitrila a17 (13 g, 58.6 mmol) u EtOH (100 ml) su dodati vodeni 10N rastvor NaOH (34.82 g, 870.5 mmol) i voda (87 mL). Reakciona smeša je mešana na 105 ° C tokom 12 sati, zatim koncentrovana pod vakuumom i vodeni sloj je zakišeljen do pH 2 sa 1N vodenim rastvorom HCI. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 5% MeOH u DCM kao eluent da bi se dobilo 8.53 g (2-bromo-6-metoksifenil) sirćetne kiseline a18.
Prinos: 60%.
LCMS: 245 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 7.17 – 7.27 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 6.36, 2.85 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 – 3.74 (m, 2H).
A.8. Sinteza (3-hloro-5-metilpiridin-4-il) sirćetne kiseline a22.
[0321]
A.8.1. Sinteza 3-hloro-4-jodo-5-metilpiridina a19.
[0322] Rastvoru 3-hloro-5-metilpiridin-4-amina (komercijalni, 6 g, 42.25 mmol) u vodenom rastvoru tetrafluoroborne kiseline (60 ml) na 0 °C dodat je kap po kap rastvor natrijum nitrita (29.15 g), 422.5 mmol) u vodi (20 ml). Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta, a zatim je dodat u kapima u rastvor kalijum jodida (11.22 g, 67.6 mmol) u acetonu/vodi (1:1, 50 ml). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, neutralisana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, pomoću 4% EtOAc u heksanima kao eluentom, da se dobije 5.1 g 3-hloro-4-jodo-5-metilpiridina a19.
Prinos: 48%.
LCMS: 254 (M H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
A.8.2. Sinteza 3-hloro-5-metil-4- (prop-2-en-1-il)piridina a20.
[0323] 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (2.49 g, 14.82 mmol) i CsF (3 g, 19.76 mmol) dodani su u rastvor 3-hloro- 4-jodo-5-metilpiridin a19 (2,5 g, 9,88 mmol) u DMF / THF (1:1, 60 ml), a reakciona smeša je 20 minuta degazirana argonom. Dodan je Pd (PPh3) 4 (1.13 g, 0.98 mmol) i reakciona sme ša je
4
dalje degazirana 10 minuta, a zatim ostavljena da se zagreva na 120 ° C tokom 5 sati. Reakciona sme ša je koncentrovana u vakuumu i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 5% EtOAc u heksanima kao eluent da se dobije 805 mg 3-hloro-5-metil-4-(prop-2-en-1-il)piridina a20. Prinos: 48%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.77 - 5.95 (m, 1H), 5.09 (d, J = 9.93 Hz, 1H), 4.91-5.00 (m , 31H), 3.54 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
A.8.3. Sinteza metil (3-hloro-5-metilpiridin-4-il) acetata a21.
[0324] U rastvor 3-hloro-5-metil-4- (prop-2-en-1-il) piridin a20 (0,4 g, 2,39 mmol) u suvom DCM (15 ml) na -78 °C je dodat 2.5M metanolni rastvor NaOH (12 mL) i reakciona smeša je mešana 2 sata u atmosferi ozona. Reakciona smeša je ugašena vodom i koncentrovana pod vakuumom. Jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc, organski sloj je ispran vodom, preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 15% EtOAc u heksanima kao eluent da se dobije 225 mg metil (3-hloro-5-metilpiridin-4-il) acetata a21.
Prinos: 47%.
LCMS: 200 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDC13-d) δ 8.41 - 8.49 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). A.8.4. Sinteza (3-hloro-5-metilpiridin-4-il) sirćetne kiseline a22.
[0325] Rastvor NaOH (715 mg, 17.88 mmol) u vodi (11 ml) je dodat rastvoru metil (3-hloro-5-metilpiridin-4-il) acetata a21 (0.89 g, 4.47 mmol) u MeOH (54 ml) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je ugašena amonijum hloridom (1.4 g) i vodom. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, zatim ekstrahovana sa 5% MeOH u DCM. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa Et2O da bi se dobilo 0.45 g (3-hloro-5-metilpiridin-4-il) sirćetne kiseline a22.
Prinos: 54%.
LCMS: 186 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 58.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 3.87 – 3.96 (m, 2H), 2.33 - 2.41 (m, 3H).
A.9. Sinteza (2,6-dihloro-4-fluorofenil) sirćetne kiseline a24.
[0326]
A.9.1. Sinteza 1,3-dihloro-5-fluoro-2- (prop-2-en-1-il) benzena a23.
[0327] Rastvoru alil bromida (21.6 ml, 249.9 mmol) u degasovanom ACN (80 ml) je dodat terc-butil nitrit (3.99 ml, 33.22 mmol). Rastvor 2,6-dihloro-4-fluoroanilina (3 g, 16.66 mmol) je dodat u ACN (5 ml) u kapima u roku od 20 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 min. i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 1% EtOAc u heksanima kao eluent da se dobije 1.4 g 1,3-dihloro-5-fluoro-2-(prop-2-en-1-il) benzena a23.
Prinos: 41%
LCMS: 205 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.91-5.82 (m, 1H), 5.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H ), 3.596 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
4
A.9.2. Sinteza (2,6-dihloro-4-fluorofenil) sirćetne kiseline a24.
[0328] U rastvor 1,3-dihloro-5-fluoro-2-(prop-2-en-1-il)benzen a23 (2 g, 9.803 mmol) u smeši ACN/ CCl4/voda (1:1:1.5, 70 ml) je dodat RuCl3(80 mg, 0.38 mmol), a zatim NaJO4(20.88 g, 98.03 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a zatim je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni pomoću 15% EtOAc u heksanima kao eluentom da se dobije 1.15 g (2,6-dihloro-4-fluorofenil) sirćetne kiseline a24.
Prinos: 53%
LCMS: 223 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H).
A.10. Sinteza (5-hloro-1H-indazol-4-il) sirćetne kiseline a28.
[0329]
A.10.1. Sinteza 5-hloro-4-jodo-1H-indazola a25.
[0330] Rastvoru 5-hloro-1H-indazol-4-amina (komercijalni, 2 g, 11.97 mmol) u 6 N vodenom rastvoru HCl (150 ml) na 0 °C je dodat rastvor NaNO2(1.23 g, 17.96 mmol) u vodi (25 ml). Smeša je mešana na 0 ° C tokom 30 minuta, zatim je u kapima dodat rastvor KJ (3.97 g, 23.94 mmol u vodi (25 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, razblažena sa EtOAc i isprana zasić enim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en kolonskom hromatografijom korišćenjem 20% EtOAc u heksanima kao eluentu, da se dobije 2.8 g 5-hloro-4-jodo-1H-indazola a25.
Prinos: 84%.
LCMS: 279 (M H)<+>.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, IH), 7,88 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H). A. 10.2. Sinteza 5-hloro-4-jodo-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazola a26.
[0331] Rastvoru 5-hloro-4-jodo-1H-indazola a25 (5 g, 17.9 mmol) u hloroformu (250 ml) je dodat PTSA (0.68 g, 3.5 mmol), zatim dihidropiran (4.5 g, 53.9 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u EtOAc, zatim sukcesivno ispiran vodom, zasić enim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom. Organski sloj je osu šen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni korišćenjem 7% EtOAc u heksanima kao eluentu da se dobije 4 g 5-hloro-4-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazola a26.
Prinos: 61%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.82 – 3.57 (m, 2H), 2.08 – 1.92 (m, 2H), 1.83 – 1.66 (m, 4H)
A.10.3. Sinteza terc-butil[5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il] (cijano) acetata a27.
4
[0332] Rastvoru 5-hloro-4-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol a26 (2 g, 5,52 mmol) u DMF (15 ml) su dodati Cul (0.2 g, 1.1 mmol), cezijum-karbonat (4.5 g, 13.8 mmol) i terc-butil 2-cijanoacetat (1.55 g, 11.04 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 ° C tokom 16 sati, zatim je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 6% EtOAc u heksanima kao eluent da se dobije 1.55 g terc-butil[5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1 H-indazol-4-il] (cijano) acetata a27.
Prinos: 75%.
LCMS: 376 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.92 (d, J6 = 9.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.44 – 2.34 (m, 2H), 2.07 – 1.95 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 9H).
A.10.4. Sinteza (5-hloro-1H-indazol-4-il) sirćetne kiseline a28.
[0333] Mešani rastvor terc-butil [5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il] (cijano) acetata a27 (3 g, 8.0 mmol) u 6 N vodenom rastvoru HCI (30 ml) je zagrevan na 95 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je bazifikovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i isprana sa EtOAc. Vodeni sloj je zakišeljen do pH 5 sa 6 N vodenim rastvorom HCl i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa Et2O da se dobije 1.2 g (5-hloro-1H-indazol-4-il) sirćetne kiseline a28.
Prinos: 71%.
LCMS: 211 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8, 1H), 7. 36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H).
A.11. Sinteza (5-hloro-1 H-pirolo [2,3-b] piridin-4-il) sirćetne kiseline a32.
[0334]
A. 11.1. Sinteza (5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)metanola a29.
[0335] 5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbaldehid (komercijalni, 450 mg, 2.49 mmol) je rastvoren u Me-OH/THF (1:1, 30 ml) na 0 °C. Dodat je natrijum borohidrid (189 mg, 4.98 mmol). Smeša je mešana nekoliko minuta na 0 °C, a zatim zagrejana do st. Reakciona smeša je sipana na catch and release kiselu kolonu (5g). Proizvod je otpušten pomoću 1M rastvora amonijaka u MeOH (20 ml) i koncentrovan pod vakuumom da se dobije 474 mg sirovog (5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il) metanola a29 koji je u sledećem koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 104% (sirov).
LCMS (ES<+>): 183/185 (M H)<+>.
A. 11.2. Sinteza (5-hloro-1 H-pirolo [2,3-b] piridin-4-il) metil metansulfonata a30.
[0336] Rastvoru (5-hloro-1H-pirolo [2,3-b] piridin-4-il) metanola a29 (475 mg, 2.60 mmol) u DCM (27 ml) na 0 °C su dodati DIPEA (686 mg, 5.20 mmol) i metansulfonil hlorid (448.3 mg, 3.90 mmol). Smeša je mešana nekoliko minuta na 0 °C, a zatim zagrejana do st. Reakciona sme ša je koncentrovana pod vakuumom, da se dobije sirov (5-hloro-1H-pirolo [2,3-b]piridin-4-il)metil metansulfonat a30 kao žuto ulje
4
koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
A.11.3. Sinteza (5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)acetonitrila a31.
[0337] sirov (5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)metil metansulfonat a30 (678 mg, 2.60 mmol) je rastvoren u DMSO (9 ml) na sobnoj temperaturi. Dodat je natrijum cijanid (255 mg, 5.20 mmol). Sme ša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, zatim ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osu šen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen baznom hromatografijom reverzne faze da se dobije 112 mg (5-hloro-1 H-pirolo [2,3-b]piridin-4-il)acetonitrila a31.
Prinos: 22.5%.
LCMS (ES<+>): 192/194 (M H)<+>, čistoća 100%.
A. 11.4. Sinteza (5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)sirćetne kiseline a32.
[0338] [5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)acetonitril a31 (112.4 mg, 0.59 mmol) je rastvoren u smeši vode (2 ml) i koncentrovane H2SO4(2 ml). Smeša je mešana na 110 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, neutralisana zasićenim vodenim rastvorom NaOH, a zatim filtrirana. U filtrat je dodat EtOH, a smeša je filtrirana drugi put. Filtrat je uparen pod vakuumom, da se dobije 121 mg (5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il) sirćetne kiseline a32 u obliku beličaste čvrste supstance.
Prinos: 98%.
LCMS (ES<+>): 210/212 (M+H)<+>.
A.12. Sinteza metil (3-hloro-5-cijanopiridin-4-il) acetata a38.
[0339]
A. 12.1. Sinteza terc-butil metil(3-hloro-5-nitropiridin-4-il)propandioata a33.
[0340] Rastvoru natrijum hidrida (1.33 g, 33.42 mmol) u DMF (40 ml) na 0 °C je u kapima dodat terc-butil metil malonat (5.65 ml, 33.42 mmol) u DMF (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim je u kapima na 0 °C dodat 3,4-dihloro-5-nitropiridin (4.3 g, 22.28 mmol) u DMF (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 h, zatim zakišeljena do pH 3 sa 2N vodenim rastvorom HCl. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa Et2O. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni primenom 20% EtOAc u heksanima da se dobije 3.83 g terc-butil metil (3-hloro-5-nitropiridin-4-il) propandioata a33 u obliku svetlo žute čvrste supstance.
Prinos: 52%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 5.37 - 5.51 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
A. 12.2. Sinteza metil (3-hloro-5-nitropiridin-4-il)acetata a34.
[0341] TFA (27 mL) je na sobnoj temperaturi dodat u rastvor terc-butil metil (3-hloro-5-nitropiridin-4-il) propandioata a33 (11.5 g, 34.84 mmol) u DCM (200 mL). Reakciona smeša je refluksovana 2 sata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je dodat DCM i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, da se dobije 7.9 g sirovog metil (3-hloro-5-nitropiridin-4-il) acetata a34 koji je u sledećem koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Prinos (sirov): 98%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.09 - 9.21 (m, 1H) 8.74 - 8.98 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.64 - 3.83 (m, 3H).
A.12.3. Sinteza metil (3-amino-5-hloropiridin-4-il) acetata a35.
[0342] Rastvoru metil (3-hloro-5-nitropiridin-4-il) acetata a34 (1 g, 4.33 mmol) u MeOH (125 ml) dodato je gvožđe u prahu (3.63 g, 65 mmol) i amonijum hlorid (3.47 g, 65 mmol). Reakciona smeša je refluksovana 16 sati, filtrirana kroz Celite® i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i smeša je isprana vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, koristeći 5% MeOH u DCM kao eluent, da se dobije 0.53 g 5 metil(3-amino-5-hloropiridin-4-il) acetata a35 u obliku bele čvrste supstance.
Prinos: 61%.
LCMS: 201 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).
A. 12.4. Sinteza metil bromo (3-bromo-5-hloropiridin-4-il) acetata a36.
[0343] Rastvoru CuBr2(1.11 g, 4.98 mmol) u ACN (15 ml) na 50 ° C je dodat tBuONO (1.5 ml, 12.45 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 30 minuta. Dodat je metil(3-amino-5-hloropiridin-4-il) acetat a35 (0.5 g, 2. 49 mmol) kao čvrsto jedinjenje i reakciona smeša je dalje refluksovana 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz Celite®. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije 0.57 g metil bromo(3-bromo-5-hloropiridin-4-il) acetata a36 kao lepljiva čvrsta supstanca.
Prinos: 68%.
LCMS: 344 (M H)<+>.
A. 12.5. Sinteza metil (3-bromo-5-hloropiridin-4-il) acetata a37.
[0344] Rastvoru metil bromo (3-bromo-5-hloropiridin-4-il) acetata a36 (2.1 g, 6.11 mmol) u MeOH (50 ml) dodavani su u kapima na st indijum metal (1.75 g, 15.28 mmol). ) i AcOH (3.5 ml, 61.11 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osu šen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, da se dobije 1.6 g sirovog metil (3-bromo-5-hloropiridin-4-il) acetata a37 u obliku bledo žutog ulja koje je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 99% (sirov).
LCMS (ES<+>): 265 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.62 – 3.72 (m, 3H).
A. 12.6. Sinteza metil (3-hloro-5-cijanopiridin-4-il) acetata a38.
[0345] Rastvor metil (3-bromo-5-hloropiridin-4-il) acetata a37 (0.2 g, 0.76 mmol) i cink cijanida (60 g, 0.53 mmol) u DMF (8 ml) je degaziran argonom 30 min. Dodati su PdCl2(dppf) (55 mg, 0.76 mmol) i Pd2(dba)3(70 mg, 0.76 mmol) i smeša je dalje degazirana 10 min. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 16 sati, a zatim je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz Celite®. Filtrat je ispran vodom i organski sloj osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 10% EtOAc u heksanima kao eluent da se dobije 0.12 g metil (3-hloro-5-cijanopiridin-4-il)acetata a38 kao svetlo žuto ulje.
Prinos: 75%.
1
LCMS (ES<+>): 211 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H) 8.98 (s, 1H) 4.10 (s, 2H) 3.69 (s, 3H).
A.13. Sinteza 2- (5-hloro-1 H-indol-4-il) sirćetne kiseline a111.
[0346]
A.13.1. Sinteza 1-(benzensulfonil)-4-nitro-indola a106.
[0347] U rastvor 4-nitro-1H-indola (25 g, 154.32 mmol) u ACN (250 ml), DIPEA (29. Dodato je 5 ml, 169.75 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je ohlađena na 0 ° C i dodat je benzensulfonil hlorid (23 mL, 185.18 mmol). Reakcija je zagrevana na 80 ° C tokom 3 sata. Po završetku, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 34.95 g 1- (benzensulfonil)-4-nitro-indola a106.
Prinos: 97% (sirov).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 – 8.39 (m, 1H), 8.26 – 8.17 (m, 2H), 8.12 – 8.04 (m, 2H), 7.78 – 7.68 (m, 1H), 7.676 – 7.54 (m, 3H), 7.38 – 7.26 (m, 1H).
A.13.2. Sinteza 1-(benzensulfonil)indol-4-amina a107.
[0348] U mešani rastvor 1-(benzensulfonil)-4-nitro-indola a106 (25 g, 82.78 mmol) u MeOH (250 ml), dodati su Fe (69.53 g, 1241.72 mmol) i NH4CI (67.05 g, 1241.72 mmol) i reakciona smeša je zagrevana 15 sati pod refluksom. Po završetku, reakcija je filtrirana kroz Celite® i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 10% EtOAc u heksanima kao eluent da se dobije 7 g 1-(benzensulfonil) indol-4-amina a107.
Prinos: 31%
LCMS (ES<+>): 273 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.72 – 7.49 (m, 4H), 7.14 – 6.91 (m, 3H), 6.35 (d, J = 77 Hz, 1H) 6.55 (s, 2H).
A. 13.3. Sinteza 1- (benzensulfonil)-5-hloro-indol-4-amina a108.
[0349] U mešani rastvor 1-(benzensulfonil)indol-4-amina a107 (35.36 g, 130 mmol) u DCM (300 ml) na 0 °C je dodat rastvor N-hlorosukcinimida (17.29 g, 130 mmol) u DCM (100 ml). Smeša je mešana na istoj temperaturi 1 h, a zatim na sobnoj temperaturi 1 h. Po zavr šetku, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 10% EtOAc u n-heksanima kao eluent da bi se dobilo 14.8 g 1- (benzensulfonil)-5-hloroindol-4-amina a108,
Prinos: 37%,
2
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.76 - 7.54 (m, 4H), 7.09 (dd, J = 17.3, 3.3 Hz, 3H), 5.82 (s, 2H).
A.13.4. Sinteza 1-(benzensulfonil)-5-hloro-4-jod-indola a109.
[0350] U rastvor 1-(benzensulfonil)-5-hloro-indol-4-amina a108 (13.8 g, 45.09 mmol) u 12N vodenom rastvoru HCI (414 ml) na 0 ° C, u kapima je dodat rastvor NaNO2(7. 77 g, 112.74 mmol) u vodi (70 ml). Smeša je mešana 30 min na istoj temperaturi. Zatim je u kapima dodat rastvor KJ (74.84 g, 450.9 mmol) u vodi (137 mL) na 0 °C i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku, reakcija je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 10% EtOAc u heksanima kao eluent da bi se dobilo 17.2 g 1-(benzensulfonil)-5-hloro-4-jod-indola a109.
Prinos: 92%
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.85 (m, 4H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 61H), 6.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H).
A. 13.5. Sinteza etil 2-[1-(benzensulfonil)-5-hloro-indol-4-il]acetata a110.
[0351] Mešanom rastvoru aktiviranog cinka (12.23 g, 188.2 mmol) u suvom THF (75 ml) dodat je hlorotrimetilsilan (2.39 ml, 18.82 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, nakon čega je dodat u kapima etil bromo acetat (8.3 ml, 75.41 mmol) na sobnoj temperaturi. Molarnost Reformatski reagensa izmerena je metodom titracije (LiCI i jod metoda). 1-(benzensulfonil)-5-hloro-4-jod-indol a109 (5 g, 11.97 mmol) je rastvoren u THF (50 ml) i pročišćen argonom 15 minuta. Dodan je Pd (t-Bu3P)2(0.608 g, 1.19 mmol), nakon čega je dodat Reformatski reagens. Reakcija je zagrevana na 65 °C tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 10% EtOAc u heksanima kao eluent da se dobije 3.34 g etil 2-[1-(benzensulfonil)-5-hloro-indol-4-il]acetata a110.
Prinos: 74% (sirov).
LCMS (ES<+>): 378 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 2H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (t , J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.12 (k, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
A.13.6. Sinteza 2-(5-hloro-1H-indol-4-il) sirćetne kiseline a111.
[0352] U mešani rastvor etil 2-[1-(benzensulfonil)-5-hloro-indol-4-il]acetata a10 (4.547 g, 12.06 mmol) u EtOH (40 ml), je dodat 3N vodeni rastvor NaOH (20 mL). Smeša je zagrevana 8 sati pod refluksom. Nakon završetka, reakcija je uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom, zakišeljen do pH 2 pomoću 1N vodenog rastvora HCl i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, osu šen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, da bi se dobilo 2.5 g 2-(5-hloro-1H-indol-4-il) sirćetne kiseline a111.
Prinos: 99%
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (d, 6 J = 8.6 Hz, 1H), 6.50-6.52 (m, 1H), 3.91 (s, 2H).
B. Sinteza amina formule III.
B.1. Sinteza 5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina a41.
[0353]
B.1.1. Sinteza 7-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H-[1,3]oksazolo[2,3-a]izohinolin-2,3-diona a39.
[0354] U rastvor N-[2-(2-bromfenil)etil]acetamida (106.5 g, 439.8 mmol) u DCM (1.5 L) u kapima je dodat na 0 °C oksalil hlorid (72 ml, 792.3 mmol). Smeša je mešana na 0 ° C tokom 2 sata, zatim je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana 3 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0 ° C i u 2 porcije je dodat železo hlorid (86 g, 530.2 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, mešana preko noći na sobnoj temperaturi, razblažena sa DCM (2.5 L) i zatim ugašena na 0 ° C sa 12M koncentrovanim rastvorom amonijaka (200 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 108 g 7-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H-[1,3]oksazolo[2,3-a]izohinolin-2,3-diona a39 kao smeđa čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 83%.
LCMS (ES<+>): 296/298 (M H)<+>.
B.1.2. Sinteza 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolina a40.
[0355] Suspenziji 7-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H-[1,3]oksazolo[2,3-a]izohinolin-2,3-diona a39 (108 g, 364.72 mmol) u MeOH (1.5 L) je dodavana u kapima na st sumporna kiselina (75 mL). Reakciona sme ša je mešana preko noći na 65 °C, a zatim ugašena na 0 °C sa 15M koncentrovanim rastvorom amonijaka (300 mL). Smeša je koncentrovana pod vakuumom i dodata je voda (300 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan 6 puta sa DCM (1 L). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, da bi se dobilo 86.44 g 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolina a40 u obliku smeđe čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 95%.
HPLC (Bazni režim) RT 4.75 min, čistoća 87%.
B.1.3. Sinteza 5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina a41.
[0356] U rastvor 5-bromo-1-metil-3, 4-dihidroizohinolin a40 (86.44 g, 347.1 mmol) u EtOH (2 L) je dodat na 0 ° C natrijum borohidrid (13.2 g, 349 mmol) u porcijama (13<∗>1 g). Smeša je mešana na 0 ° C tokom 2 sata, a zatim je dodat 5N vodeni rastvor HCl (250 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je EtOH koncentrovan pod vakuumom. Dodat je DCM (1 L) i sme ša je ugašena na 0 ° C sa 6M koncentrovanim rastvorom amonijaka (400 ml). Organski sloj je ekstrahovan dva puta sa DCM (500 ml), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 83 g 5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina a41 u obliku smeđe čvrste supstance koji je u sledećem koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 85%.
HPLC (Bazni režim) RT 4.53 min, čistoća 80%.
B.2. Sinteza terc-butil 5-bromo-1-metil-3, 4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a42 i enantiomera, i (1S)-5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorida a41-(S).
4
B.2.1. Sinteza terc-butil 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksilata a42.
[0358] U rastvor 5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina a41 (78 g, 276 mmol) u DCM (1 L) dodat je TEA (160 ml, 1136 mmol) na 0 °C. Zatim je rastvor di-terc-butil dikarbonata (65 g, 294.8 mmol) u DCM (250 mL) dodat u kapima na 0 ° C. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i ugašena vodom (100 ml). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je triturisan dva puta u smeši MeOH/heksana (1: 2, 450 ml) da bi se dobilo 63 g terc-butil 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksilata a42 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 70%.
HPLC (Bazni režim) RT 6.59 min, 98% čistoće.
B.2.2. Sinteza terc-butil(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a42-(S) i terc-butil (1R) -5-bromo-1-metil- 3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a42-(R).
[0359] Hiralno razdvajanje (SFC, Whelko 01(R,R), 50*227 mm, 360 ml/min, 220 nm, 25 °C, eluent: od 20% iPrOH) racemata terc-butil 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat a42 daje:
- 25.1 g terc-butil(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a42-(S) u čvrstom obliku.
Prinos: 40%.
HPLC (Bazni režim) RT 6.59 min, čistoća 91%.
Hiralna analiza (LC, Whelko-01 (R,R), 250<∗>4.6 mm, 1 ml/min, 220 nm, 30 °C, eluent: iPrOH/nheptan/DEA 50/50/0.1) RT 4.86 min, 97.7% ee.
- 29.3 g terc-butil(1R)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a42-(R) u čvrstom obliku.
Prinos: 46%.
HPLC (Bazni režim) RT 6.59 min, čistoća 98%.
Hiralna analiza (LC, Whelko-01 (R,R), 250<∗>4.6 mm, 1 ml/min, 220 nm, 30 °C, eluent: iPrOH/nheptan /DEA 50/50/0.1) RT 5.62 min, 92.4% ee.
B.2.3. Sinteza (1S)-5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorida a41-(S).
[0360] U rastvor terc-butil (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a42-(S) (10 g, 30.7 mmol) u EtOH (250) mL) je dodat 4N rastvor HCI u dioksanu (32 mL, 128 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da se dobije 8 g (1S) -5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorida a41-(S) koji je u sledećim koracima korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 99% (sirov).
HPLC (Bazni režim) RT 4.41 min, čistoća 99.2%.
B.3. Sinteza N-(8-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il) metansulfonamid hidrohlorida a44.
[0361]
B.3.1. Sinteza terc-butil 5-azido-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a43.
[0362] U rastvor terc-butil 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a42 (295 mg, 0.9 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) u Schlenk epruvete su sekvencijalno dodavane na sobnoj temperaturi natrijum azid (145 mg, 2.23 mmol), CuJ (35 mg, 0.18 mmol), N,N'-dimetil-1,2-cikloheksandiamin (60 ml, 0.4 mmol) i rastvor trikalijum fosfata (590 mg, 2,69 mmol) u vodi (500 ml). Epruveta je degazirana pod vakuumom i mešana preko noći na 120 °C u uljnom kupatilu. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 ml) i ekstrahovana dva puta sa DCM (100 ml). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 282 mg terc-butil 5-azido-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a43 koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 85% (sirovo).
LCMS (ES<+>): 233 (M H)<+>.
B.3.2. Sinteza N- (8-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il) metansulfonamid hidrohlorida a44.
[0363] U rastvor terc-butil 5-azido-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a43 (282 mg, 0.98 mmol) u THF-u (10 ml) i vodi (2 ml) je dodat trifenilfosfin (266 mg, 1 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim zagrevana na 60 ° C preko noći. Dodata je voda (2 mL). Reakciona smeša je zagrevana 2 sata na 75 ° C, a zatim je koncentrovana u vakuumu. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa DCM (50 ml), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirov terc-butil 5-amino-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -karboksilat.
[0364] U rastvor terc-butil 5-amino-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (256 mg, 0.976 mmol) u DCM (5 ml) su dodati na st TEA (0.7) mL, 5 mmol) i metansulfonil hlorid (150 mmL, 1.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim je koncentrovana da bi se dobio sirov terc-butil 5-(metansulfonamido)-1-metil-3,4-dihidro izohinolin-2(1H)-karboksilat. LCMS (ES<+>): 339 (MH).
[0365] U rastvor terc-butil 5-(metansulfonamido)-1-metil-3,4-dihidro izohinolin-2(1H)-karboksilata (332 mg, 0.97 mmol) u EtOH (3 ml) na sobnoj temperaturi je dodat zasićeni vodeni rastvor HCl u EtOH (3 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je triturirsan u diizopropil etru da se dobije 83 mg N-(8-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il) metansulfonamid hidrohlorid a44. Prinos: 21% (3 koraka).
LCMS (ES<+>): 241 (M H)<+>.
B.4. Sinteza 7-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorida a47.
[0366]
B.4.1. Sinteza 9-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H- [1,3] oksazolo [2,3-a] izohinolin-2,3-diona a45.
[0367] N-[2-(4-bromfenil)etil]acetamid (1.1 g, 4.5 mmol) je rastvoren u DCM (20 ml) i smeša je ohlađena na 0 °C. U kapima je dodat oksalil hlorid (0.43 ml, 5.0 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je gvožđe hlorid (0.88 g, 5.5 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je ugašena vodom, a zatim ekstrahovana dva puta sa DCM. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, da se dobije 1.4 g 9-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H-[1,3]oksazolo[2,3-a]izohinolin-2,3-diona a45 u obliku smeđe čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 100% (sirov).
LCMS (ES<+>): 296/298 (M H)<+>.
B.4.2. Sinteza 7-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolina a46.
[0368] U 9-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H- [1,3] oksazolo [2,3-a] izohinolin-2,3-dion a45 (1.4 g, 4.7 mmol) rastvoren u EtOH (20 ml) je dodata sumporna kiselina (1 ml). Smeša je mešana na 60 ° C preko noći, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u MeOH (30 ml) i smeša je mešana na 60 °C 2 dana. Dodat je vodeni rastvor amonijaka (20-30%) do baznog pH. Reakciona sme ša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je ispran dva puta sa EtOAc, filtriran i filtrat koncentrovan pod vakuumom da se dobije 800 mg 7-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolina a46 kao crvena guma koja se u sledećem koraku koristi bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 76% (sirov).
LCMS (ES<+>): 224/226 (M+H)<+>.
B.4.3. Sinteza 7-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorida a47.
[0369] 7-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin a46 (0,8 g, 3,57 mmol) je rastvoren u EtOH (30 ml) i smeša je ohlađena na 0 ° C. Dodat je natrijum borohidrid (0.15 g, 3.92 mmol). Smeša je mešana na 0 ° C tokom 2 sata. Smeša je ugašena 5N vodenim rastvorom HCl do kiselog pH. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je sipan u iPrOH sonifikovan, me šan, filtriran, opran dva puta sa iPrOH, zatim koncentrovan pod vakuumom, da se dobije 1.1 g 7-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorida a47 kao narandžasto ulje koje je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 120% (sirov).
LCMS (ES<+>): 226/228 (M H)<+>.
B.5. Sinteza metil(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilata a49.
[0370]
B.5.1. Sinteza 2-terc-butil 5-metil(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2,5(1H) -dikarboksilata a48.
[0371] U suspenziju terc-butil (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a42-(S) (4 g, 12.26 mmol) u MeOH (100 mL) u autoklav su dodati DIPEA (7 mL, 39.38 mmol) i dibromo [(S)- (-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]paladijum(II) (480 mg 0.52 mmol). Zatim je autoklav presurizovan ugljenmonoksidom na pritisak od 8 bara, i smeša je mešana preko noći na 80 °C. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, a ostatak sipan u DCM (300 mL). Organski sloj je ispran sa 1N vodenim rastvorom HCl (100 ml), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 3.6 g 2-terc-butil 5-metil (1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2,5 (1H)-dikarboksilat a48 kao čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 87% (sirov).
LCMS (ES<+>): 250 (M H)<+>.
B.5.2. Sinteza metil (1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilata a49.
[0372] U rastvor 2-terc-butil 5-metil(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2,5(1H)-dikarboksilata a48 (1.8 g, 4.7 mmol) u EtOH (50 ml) ) je dodat 4N rastvor HCI u dioksanu (30 ml, 120 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DCM (200 mL). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 ml), osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da se dobije 1.8 g metil (1S)-1-metil-1,2,3,4- tetrahidroizohinolin-5-karboksilata a49 kao žuto ulje koje je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 93% (sirov).
HPLC (Bazni režim) RT 3.66 min.
B.6. Sinteza N-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il] metansulfonamid hidrohlorida a51.
[0373]
B.6.1. Sinteza terc-butil(1S)-1-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a50.
[0374] U rastvor terc-butil (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a42-(S) (2 g, 6.1 mmol) i metansulfonamida (1.17) g, 12.1 mmol) u DMF (20 ml) u Schlenkovoj epruveti su dodati trikalijum fosfat (4.02 g, 18.4 mmol), CuJ (584 mg, 3.07 mmol) i (1R,2R)-()-1,2-diamino-cikloheksan (0.74 ml, 6.2 mmol). Epruveta je degazirana i mešana u uljnom kupatilu na 150 °C preko noći. Reakciona smeša je sipana u EtOAc (250 ml) i uzastopno ispirana slanim rastvorom (250 ml), 1N vodenim rastvorom HCI (100 ml) i vodom (250 ml). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 1.5 g terc-butil(1S)-1-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a50 koji je u sledećem koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 72% (sirov).
LCMS: 285 (M H)<+>.
B.6.2. Sinteza N-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]metansulfonamid hidrohlorida a51.
[0375] U rastvor terc-butil(1S)-1-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a50 (1.5 g, 4.4 mmol) u EtOH (20 mL) je na sobnoj temperaturi dodat 4N rastvor HCI u dioksanu (20 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je koncentrovana pod vakuumom da se dobije 1g N-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il] metansulfonamid hidrohlorida a51 u obliku žuto- zelena čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 82% (sirov).
LCMS: 240 (M H)<+>.
B.7. Sinteza 4,4-difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina a55.
[0376]
B.7.1. Sinteza etil (2-acetilfenil)(difluoro)acetata a52.
[0377] 1-(2-bromfenil)etanon (komercijalni, 1 g, 5.02 mmol), etil bromodifluoroacetat (1.04 g, 5.02 mmol) i bakar (639 mg, 10 mmol) su rastvoreni u DMSO (12 ml). Smeša je degazirana pod argonom, a zatim je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana. Reakciona smeša je filtrirana. Dodati su EtOAc (50 ml), voda (20 ml). Smeša je dva puta ekstrahovana slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni primenom DCM kao eluenta da bi se dobilo 950 mg etil (2-acetilfenil) (difluoro) acetata a52 kao obojeno ulje. Prinos: 78%.
LCMS (ES<+>): 243 (M H)<+>, čistoća 96.3%.
B.7.2. Sinteza 2- (2,4-dimetoksibenzil) -4,4-difluoro-1-metil-1,4-dihidroizohinolin-3(2H)-ona a53.
[0378] 2,4-dimetoksibenzilamin (517 mg, 3.09 mmol), etil (2-acetilfenil) (difluoro) acetat a52 (500 mg, 2.06 mmol), titanijum (IV) izopropoksid (1.79 g, 6.19 mmol) su rastvoreni u MeOH (7.5 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 5 min. mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je natrijum borohidrid (118 mg, 3.09 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 88 h, a zatim je ugašena sa 1N vodenim rastvorom NaOH i mešana 30 min. na st. Nastala čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 1/1 sme ši vode i EtOAc. Ova smeša je ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom (Bazni režim, standardni LC) da se dobije 215 mg 2-(2,4-dimetoksibenzil)-4,4-difluoro-1-metil-1,4-dihidroizohinolin-3(2H)-ona a53.
Prinos: 30%.
LCMS (ES<+>): 348 (M H)<+>.
B.7.3. Sinteza 2- (2,4-dimetoksibenzil) -4,4-difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina a54.
[0379] 2-(2,4-dimetoksibenzil)-4,4-difluoro-1-metil-1,4-dihidroizohinolin-3(2H)-on a53 (215 mg, 0.62 mmol) je rastvoren u DCM (10 ml) na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor boran dimetil sulfidnog kompleksa (2M rastvor u THF, 1.5 ml, 3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 55 °C tokom 4 sata, ohlađena na sobnu temperaturu i ugašena sa 1/1 rastvorom MeOH/voda. Smeša je sipana u catch and release kiselu kolonu (2<∗>5 g). Proizvod je oslobođen eluiranjem sa 1M rastvorom amonijaka u metanolu (20 ml) i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 222 mg sirovog 2-(2,4-dimetoksi-benzil)-4,4-difluoro-1-metil-1, 2,3,4-tetrahidroizohinolina a54 u obliku bezbojnog ulja.
Prinos: 107% (sirov).
LCMS (ES<+>): 334 (M H)<+>, čistoća 95%.
B.7.4. Sinteza 4,4-difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina a55. 25
[0380] 2-(2,4-dimetoksibenzil)-4,4-difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin a54 (223 mg, 0.67 mmol) je rastvoren u 4N rastvoru HCI u 1,4-dioksanu (2 mL) na sobnoj temperaturi. Sme ša je mešana na 80 ° C tokom 16 sati, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u vodi i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, da se dobije 108 mg 4,4-difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina a55 u vidu obojenog ulja koje je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 74% (sirov).
LCMS (ES<+>): 184 (M H)<+>.
B.8. Sinteza [(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]metanol hidrohlorida a57.
[0381]
B.8.1. Sinteza terc-butil(1S)-5-(hidroksimetil)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a56.
[0382] U rastvor 2-terc-butil 5-metil(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2,5(1H)-dikarboksilata a48 (2.24 g, 5.87 mmol) u THF (50 ml)) je dodat litijum borohidrid (850 mg, 37.07 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (300 mL) i ugašena 1N vodenim rastvorom HC1 (100 mL). Reakciona smeša je mešana 1h. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa DCM (200 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 2 g tercbutil(1S)-5-(hidroksimetil)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a56 koji je u sledećem koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 98% (sirov).
HPLC (Bazni režim) RT 4.98 min, 80% čistoća.
B.8.2. Sinteza [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il] metanol hidrohlorida a57.
[0383] U rastvor terc-butil(1S)-5-(hidroksimetil)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a56 (2 g, 5.77 mmol) u EtOH (50 ml) je dodat 4N rastvor HCl u 1,4-dioksanu (15 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je triturisan u Et2O da bi se dobilo 1.28 g [(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]metanol hidrohlorida a57 u obliku čvrste supstance.
Prinos: 94%.
LCMS (ES<+>): 178 (M H)<+>.
B.9. Sinteza (1S,4S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-ola a63-(S, S).
[0384]
B.9.1. Sinteza metil{[(1S)-1-feniletil]amino}acetata a58.
[0385] U rastvor metil 2-bromoacetata (25.25 g, 164.9 mmol) u THF (125 ml) je dodat TEA (49 ml, 352.2 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na 0 ° C i polako je dodavan (1S)-1-feniletanamin (komercijalni, 20 g, 165 mmol) tokom 10 minuta. Reakciona sme ša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati, filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM (180 mL), ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, koristeći 20% EtOAc u heksanima kao eluent, da se dobije 19.6 g metil{[(1S)-1-feniletil]amino}acetata a58.
Prinos: 61%.
LCMS (ES<+>): 194 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.34 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 8.75, 4.26 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 6.43 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.16 - 3.22 (m, 1H),3.10 (s, 1H) 2.39 (brs, 1H), 1.25 (d, J = 6.73 Hz, 3H).
B.9.2. Sinteza metil{[(4-metilfenil)sulfonil][(1S)-1-feniletil]amino}acetata a59.
[0386] U rastvor metil{[(1S)-1-feniletil]amino}acetata a58 (30 g, 155.4 mmol) u DCM (300 ml) je dodat TEA (65.5 ml, 470.9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, a zatim je ohlađena na 0 ° C i dodavan je 4-toluensulfonil hlorid (32.6 g, 170.9 mmol) tokom 15 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati, zatim sukcesivno ispirana vodom (350 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (350 mL) i 1N vodenim rastvorom HCI (300 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 30% EtOAc u heksanima kao eluent da se dobije 32 g metil {[(4-metilfenil) sulfonil] [(1S) -1-feniletil] amino} acetata a59.
Prinos: 59%.
LCMS (ES<+>): 348 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 7.24 - 7.31 (m, 3H), 7.13 – 7.23 (m, 2H), 4.99 (q, J = 6.77 Hz, 1H), 3.92 - 4.02 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
B.9.3. Sinteza {[(4-metilfenil) sulfonil] [(1S)-1-feniletil] amino} sirćetne kiseline a60.
[0387] Rastvoru metil{[(4-metilfenil)sulfonil][(1S)-1-feniletil]amino}acetata a59 (52 g, 149.8 mmol) u MeOH (500 ml) na 0 ° C je dodat 50% vodeni rastvor NaOH (17 ml, 644.2 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. MeOH je uklonjen pod vakuumom, a vodeni sloj je zaki šeljen sa 1N vodenim rastvorom HCI. Proizvod je ekstrahovan sa 5% rastvorom MeOH u DCM. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 42 g {[(4-metilfenil) sulfonil] [(1S)-1-feniletil]amino}sirćetne kiseline a60.
Prinos: 84% (sirov) .
LCMS (ES<+>): 334 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.37 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 3H), 7.15 – 7.20 (m, 2H), 4.93 (q, J = 6.98 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 18.14 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 18.14 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.98 Hz, 3H).
B.9.4. Sinteza (1S)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroizohinolin-4 (1H)-ona a61.
[0388] U rastvor {[(4-metilfenil) sulfonil][(1S)-1-feniletil]amino}sirćetne kiseline a60 (42 g, 126 mmol) u suvom DCM (480 ml) na 0 ° C, dodat je tionil hlorid (50 g, 420 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je dodat DCM (450 mL) i ohlađen na 0 ° C. Dodan je AlCI3 (56 g, 420 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtrirani koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 20% EtOAc u heksanima kao eluent da se dobije 16.3 g (1S)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroizohinolin-4(1H)-ona a61.
Prinos: 42%.
1
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.11 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 5.33 (q, J = 6.90 Hz, 1H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 4.24 -4.34 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.33 Hz, 3H).
B.9.5. Sinteza (1S,4S)-1-metil-2-[(4-metilfenil) sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizo-hinolin-4-ola a62-(S, S).
[0389] U rastvor (1S)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroizohinolin-4(1H)-ona a61 (8 g, 25.4 mmol) u THF (240) mL) na -25 ° C je dodat (S)-2-metil-CBS-oksazaborolidin (1.4 g, 5.07 mmol). Zatim je dodat rastvor kompleksa boran dimetil sulfida (2M rastvor u THF, 12.7 ml, 25.4 mmol) i reakciona smeša je održavana između -15 °C i - 20 °C tokom 2 sata. Zatim je dodat TLC koji pokazuje prisustvo polaznog materijala, rastvora kompleksa boran dimetil sulfida (2M rastvor u THF, 6.3 ml, 12.7 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa MeOH i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 50% Et2O u heksanima kao eluenta da se dobije 4 g (1S,4S)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-ola a62-(S, S).
Prinos: 50%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 3H), 7.11 - 7.26 (m, 3H), 5.38 -5.48 (m, 1H), 4.89 (q, J = 6.90 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 3.88 Hz, 1H), 3.49 - 3.57 (m, 2H), 2.28 - 2.38 (m, 3H), 1.17 - 1.29 (m, 3H).
Prema istom postupku može biti sintetisan (1S,4R)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-ol a62-(S,R) korišćenjem (R)-2-metil-CBS-oksazaborolidina kao reagensa.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 7.68 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.14 – 7.24 (m, 3H), 5.66 (d, J = 6.47 Hz, 1H), 5.03 (q, J = 6.47 Hz, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 13.36, 6.47 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.36, 10.35 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.90 Hz, 3H).
B.9.6. Sinteza (1S,4S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-ol a63-(S, S).
[0390] Tečni amonijak je generisan u tikvici sa dva grla i okruglim dnom kondenzovanjem gasovitog amonijaka na -78 °C. Natrijum metal (2.9 g, 126. 2 mmol) je dodavan u rastvor tečnog amonijaka tokom čega se boja tečnog amonijaka menjala iz bezbojne u tamnoplavu. Rastvor (1S,4S)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-ola a62-(S,S) (4 g, 12.61 mmol) u THF (20 ml) je dodavano u kapima na -78 °C i smeša je mešana 5 minuta. Reakciona smeša je ugašena amonijum hloridom (5 g) na istoj temperaturi i reakciona masa je dala gustu belu čvrstu supstancu. Ostatak je razblažen vodom i rastvor je zatim ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, osu šen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 10% MeOH u DCM kao eluenta da se dobije 1.03 g (1S,4S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-ola a63-(S,S) .
Prinos: 50%.
LCMS ((ES<+>) :): 164 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 7.39 - 7.48 (m, 1H), 7.07 - 7.23 (m, 3H), 4.48 (t, J = 5.95 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 6.62 Hz, 1H), 3.29 (brs, 2H), 3.17 (dd, J = 11.91, 4.85 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 12.13, 8.16 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.62 Hz, 3H).
Prema istom postupku može biti sintetisan(1S,4R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-ol a63-(S,R) iz (1S,4R)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-ola a62-(S,R).
LCMS ((ES<+>)): 164 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.08 - 7.25 (m, 3H), 4.37 (t, J = 4.19 Hz, 1H), 3.84 -3.96 (m, 1H), 3.15 - 3.47 (m, 1H), 2.88 - 2.96 (m, 2H), 1.29 - 1.41 (m, 3H).
2
B.10. Sinteza 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-ol a65.
[0391]
B.10.1. Sinteza(1S)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-ol a64.
[0392] (1S)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroizohinolin-4(1H)-on a61 (700 mg, 2.22 mmol) je rastvoren u MeOH (20 ml) na sobnoj temperaturi. Dodat je natrijum borohidrid (117 mg, 3.11 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim je ugašena vodom i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da se dobije 691 mg (1S)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-ola a64.
Prinos: 98% (sirov).
LCMS (ES<+>): 318 (M H)<+>.
B.10.2. Sinteza (1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-ola a65.
[0393] U zatvorenoj epruveti je rastvoren (1S)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-ol a64 (806 mg, 2.5 mmol) u THF (24 ml) na sobnoj temperaturi. Dodat je litijumaluminijum-hidrid (290 mg, 7.6 mmol) i smeša je mešana preko noći na 60 °C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena vodom (1 ml), zatim uzastopno isprana sa 5N vodenim rastvorom NaOH i dva puta vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Organski sloj je osu šen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 364 mg (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-ola a65.
Prinos: 88% (sirov).
LCMS (ES<+>): 164.1 (M H)<+>.
B.11. Sinteza (1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorida a68.
[0394]
B.11.1. Sinteza terc-butil(1S)-1-metil-5-(metilsulfanil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a66.
[0395] Terc-butil (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat a42-(S) (1g, 3.06 mmol), natrijum tiometoksid (1.13 g, 15.33 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (355 mg, 0.61 mmol), tris(dibenziliden aceton)dipaladijum(0)(281 mg, 0.31 mmol), DIPEA (1.1 ml, 6.13 mmol) su rastvoreni u toluenu (20 ml). Smeša je mešana na 150 °C tokom 25 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom (Bazni režim, standardni LC) da se dobije 604 mg tercbutil(1S)-1-metil-5-(metilsulfanil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a66.
Prinos: 67%.
LCMS (ES<+>): 238 (M H)<+>, 100% čistoća.
B.11.2. Sinteza terc-butil(1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata a67.
[0396] Terc-butil(1S)-1-metil-5-(metilsulfanil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat a66 (450 mg, 1.53 mmol) rastvoren je u DCM (80 ml) na sobnoj temperaturi. Dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (790 mg, 3.53 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata, zatim ekstrahovana dva puta zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom (Bazni režim, standardni LC) da bi se dobilo 303 mg terc-butil(1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroizokino-linija-2(1H)-karboksilata a67. Prinos: 61%.
LCMS (ES<+>): 270 (M H)<+>, 100% čistoća.
B.11.3. Sinteza (1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorida a68.
[0397] Terc-butil (1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat a67 (303 mg, 0.93 mmol) je rastvoren u 4N rastvoru HCI u 1, 4-dioksanu (6 ml) na sobnoj temperaturi. Sme ša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 210 mg (1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorida a68 koji je u sledećem koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 100% (sirov).
LCMS (ES<+>): 226 (M H)<+>, čistoća 100%.
B.12. Sinteza 2,2,2-trifluoro-1-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]etanola a114 i izomera a114-A i a114-B.
[0398]
Sinteza terc-butil (1S) -5-formil-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a112.
[0399] U suspenziju terc-butil (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a42-(S) (21.77 g, 66.65 mmol) u toluenu ( 400 ml) u autoklavu su dodati N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin (21.53 ml, 133.5 mmol), butildi-1-adamantilfosfin (3.78 g, 10 mmol) i paladijum (II) acetat (764 mg, 3.34 mmol). Reaktor je ispran azotom i stavljen pod pritisak od 5 bara Syngas-a (CO/H21:1). Reakciona smeša je zagrevana na 120 °C tokom 16 sati, a zatim je filtrirana kroz Celite®. Organski sloj je dva puta ispran vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan toluenom. Kombinovani organski slojevi su osu šeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom pomoću 20% heptana u DCM kao eluenta da bi se dobilo 10.56 g terc-butil(1S)-5-formil-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a12.
Prinos: 58%.
LCMS (ES<+>): 176 (-Boc)/220 (-izopren) (M H)<+>, 100% čistoća.
B.12.1. Sinteza terc-butil(1S)-1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksi-latena113 i izomera a113 - (1S, 1S) i a113- (1S, 1R).
[0400] U rastvor terc-butil (1S)-5-formil-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a112 (5.19 g, 18.9 mmol) u DMF (50 ml) je dodat cezijum-fluorid (5.84 g, 37.7 mmol) i trifluorometilsilan (6 ml, 40 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C preko noći. Reakciona smeša je sipana u EtOAc (200 ml), zatim uzastopno ispirana vodom (100 ml), slanim rastvorom (2 x 100 ml) i vodom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem 2% MeOH u DCM kao eluenta da bi se dobilo 2.72 g terc-butil(1S)-1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a113 (Prinos: 41%,
LCMS (ES<+>): 290 (-izopren) (M H)<+>, 100% čistoća). Hiralna separacija (LC, Chiralcel OD, 80<∗>480, 200 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluent: EtOH/heptan 10/90) od 1.05 g a113 je dala:
4
- 472 mg terc-butil(1S)-1-metil-5-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksi-kasno a113-(1S,1S).
Prinos: 7%.
(ES<+>): 246 (-Boc) / 290 (-izopren) (M H)<+>, čistoća 100%. Hiralna analiza (LC, Chiralcel OD, 150<∗>4.6 mm, 1.5 ml/min, 220 nm, 30 °C, eluent: EtOH / heptan / DEA 10/90 / 0.1): RT 1.72 min, 100% ee. - 514 mg terc-butil(1S)-1-metil-5-((1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a113-(1S, 1R).
Prinos: 8%.
LCMS (ES<+>): 246 (-Boc) / 290 (-izopren) (M H) , čistoća 100%. Hiralna analiza (LC, Chiralcel OD, 150<∗>4.6 mm, 1,5 ml/min, 220 nm, 30 °C, eluent: EtOH/heptan/DEA 10/90 / 0.1): RT 4.12 min, 100% ee.
B.12.2. Sinteza 2,2,2-trifluoro-1-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]etanolhidrohlorid a114.
[0401] U rastvor terc-butil(1S)-1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a113 (1,67 g, 4,83 mmol) u EtOH (40 ml) na 0 ° C dodat je 4N rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (10 ml, 288 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo 1.3 g 2,2,2-trifluoro-1-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]etanol hidrohlorida a114.
Prinos: 96%.
LCMS (ES<+>): 246 (M H)<+>.
[0402] Izomeri a114-(1S,1S) i a114-(1R,1S) se mogu sintetizovati prema istoj metodi koristeći tercbutil(1S)-1-metil-5-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat a113-(1S,1S) i terc-butil(1S)-1-metil-5-((1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat a113-(1S,1R) kao polazni materijal.
(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]etanol hidrohlorid a114-(1S,1S)
[0403] Prinos: 96%.
[0404] LCMS (ES<+>): 246 (M H)<+>. Čistoća 100%.
(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il] etanol hidrohlorid a114-(1R,1S) [0405] Prinos: 98%
[0406] LCMS (ES<+>): 246 (M H)<+>, čistoća 100%.
B.13. Sinteza terc-butil(1S)-5-(3-metoksi-3-okso-propil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a116.
[0407]
B.13.1. Sinteza terc-butil(1S)-5-[(E)-3-metoksi-3-okso-prop-1-enil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a115.
[0408] U rastvor terc-butil(1S)-5-formil-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a112 (420 mg, 1.52 mmol) u THF (15 ml) dodat je metil (trifenilfosforaniliden) acetat (510 mg, 1.52 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 60 ° C, a zatim koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 480 mg tercbutil(1S)-5-[(E)-3-metoksi-3-okso-prop-1-enil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a115 koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0409] Prinos: 95% (sirov).
[0410] LCMS (ES<+>): 232 (M H)<+>.
B.13.2. Sinteza terc-butil(1S)-5-(3-metoksi-3-okso-propil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a116.
[0411] U rastvor sirovog terc-butil(1S)-5-[(E)-3-metoksi-3-okso-prop-1-enil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a115 (480 mg, 1.45 mmol) u EtOH (10 ml, 171.32 mmol) je dodat Pd/C. Reakciona smeša je pod pritiskom vodonika od 14 bara, mešana preko noći na sobnoj temperaturi i filtrirana pomoću SPE šprica. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo 820 mg terc-butil(1S)-5-(3-metoksi-3-okso-propil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a116 koji je u sledećem koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 85% (sirov).
LCMS (ES<+>): 234 (M H)+.
B.13.3. Sinteza metil 3 -[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il] propanoata hidrohlorida a117.
[0412] U rastvor sirovog terc-butil(1S)-5-(3-metoksi-3-okso-propil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a116 (820 mg, 1.23) u MeOH (10 ml) je dodat 4N rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (5 ml, 20 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo 600 mg metil 3-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il] propanoat hidrohlorida a117.
Prinos: 90% (sirov).
LCMS (ES<+>): 234 (M H)<+>, čistoća 50%.
B.14. Sinteza 6-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]morfolin-3-ona hidrohloridne soli a123 i a124.
[0413]
a 121 Izomer A a 123 Izomer A
a 122 Izomer B a 124 Izomer B
B.14.1. Sinteza terc-butil(1S)-5-(1-hidroksi-2-nitro-etil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a118.
[0414] Terc-butil(1S)-5-formil-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat a12 (5 g, 18.16 mmol) je razblažen u smeši nitrometana i EtOH (3:1, 20 ml). Posle dodavanja trietilamina (51 ml, 0.36 mmol), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Isparljivi sastojci su upareni pod vakuumom, a zatim je ostatak prečišćen kolonskom hromatografijom primenom 0.45% MeOH u DCM (+0.05% NH4OH) da se dobije 2.8 g terc-butil(1S)-5-(1-hidroksi-2-nitro-etil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a118
Prinos: 46%.
LCMS (ES<+>): 237 (-Boc) (M H)<+>.
B.14.2. Sinteza terc-butil (1S)-5-(2-amino-1-hidroksi-etil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a119.
[0415] U autoklavu terc-butil(1S)-5-(1-hidroksi-2-nitro-etil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a118 (2.8 g, 8.3 mmol) i Raney Nickel (100 mg) su pomešani u dioksanu (50 ml). Reakciona smeša je presurizovana na pritisak od 20 bara vodonika i zagrevana na 40 ° C uz snažno mešanje tokom 48 h. Smeša je filtrirana kroz Celite® i koncentrovana pod vakuumom da se dobije 2.6g sirovog terc-butil(1S)-5-(2-amino-1-hidroksi-etil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a119 koji je u sledećem koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 100% (sirov).
LCMS (ES<+>): 307 (M H)<+>.
B.14.3. Sinteza terc-butil(1S)-5-[2-[(2-hloroacetil)amino]-1-hidroksi-etil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a120.
[0416] Trietilamin (3.6 mL, 25.5 mmol) je dodat na kapima na sobnoj temperaturi u sme šu terc-butil (1S)-5-(2-amino-1-hidroksi-etil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a119 (2.6 g, 8.5 mmol) i hloroacetil hlorid (0.68 ml, 8.5 mmol) u DCM (50 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je razblažena DCM (150 ml) i uzastopno isprana 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 3.2 g terc-butil(1S)-5-[2-[(2-hloroacetil)amino]-1-hidroksi-etil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a120, koji je u sledećem koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 100% (sirov)
LCMS (ES<+>): 283/285 (-Boc) (M H)<+>
B.14.4. Sinteza terc-butil (1S)-1-metil-5-(5-oksomorfolin-2-il)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilatnih izomera A a121 i B a122.
[0417] Kalijum terc-butoksid (665 mg, 5.75 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (1S)-5-[2-[(2-hloroacetil)amino]-1-hidroksi-etil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata a120 (2.0 g, 5.2 mmol) u 2-propanolu (50 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 sati, zatim koncentrovana pod vakuumom, ostatak je razblažen sa EtOAc (150 ml), zatim sukcesivno ispiran sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom (Bazni režim, LCMS prep) da bi se dobila smeša 2 dijastereoizomera. Izomeri su direktno odvojeni hiralnom separacijom (SFC, Chiralpak AS, 50<∗>265, 360 ml/min, 220 nm, 35 ° C, eluent: 15% MeOH) da bi se dobilo:
- 180 mg terc-butil(1S)-1-metil-5-[5-oksomorfolin-2-il]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat izomera A a121.
Prinos: 10%.
LCMS (ES<+>): 247 (-Boc) / 291 (-izopren) (M H)<+>.
Hiralna analiza (LC, Chiralpak AD, 150 ∗ 4.6 mm, 1.5 ml/min, 220 nm, 30 °C, eluent: EtOH/heptan /DEA 50/50/ 0.1): RT 2.37 min, 100% ee.
- 180 mg terc-butil(1S)-1-metil-5-[5-oksomorfolin-2-il]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat izomera B a122.
Prinos: 10%.
LCMS (ES<+>): 247 (-Boc) / 291 (-izopren) (M H)<+>.
Hiralna analiza (LC, Chiralpak AD, 150 ∗ 4.6 mm, 1.5 ml/min, 220 nm, 30 °C, eluent: EtOH/heptan/ DEA 50/50/0.1): ST 1.82 min, 96.6% ee.
B.14.5. Sinteza 6-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]morfolin-3-on hidrohlorid izomera A a123 i a124.
[0418] U rastvor terc-butil (1S)-1-metil-5-[5-oksomorfolin-2-il]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat izomera A a121 (150 mg, 0.43 mmol) u Et2O (2 ml), dodat je 4N rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (2 ml, 8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, da se dobije 123 mg 6-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il] morfolin-3-on hidrohlorid izomera A a123.
Prinos: 100% (sirov).
LCMS (ES<+>): 245 (M H)<+>.
[0419] Jedinjenje a124 se može sintetizovati prema istoj metodi korišćenjem terc-butil (1S)-1-metil-5- [5-okso-morfolin-2-il]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat izomera B a122 kao polaznog materijala.
6-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]morfolin-3-on hidrohlorid izomer B a124
[0420] Prinos: 100% (sirov).
[0421] LCMS (ES<+>): 245 (M H)<+>.
PRIMERI
C. Sinteza jedinjenja formule IA.
C.1. Metod A. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-(1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etanona 1 i enantiomera.
[0422]
CAS Br 6575-24-2 CAS Br 4965-09-7
komercijalni komercijalni
[0423] 2,6-Dihlorofenilsirćetna kiselina (komercijalna, 535 mg, 2.61 mmol) je rastvorena u DMF (4 ml). Na st su dodati 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (komercijalni, 384 mg, 2.61 mmol) i TEA (1.1 ml, 7.80 mmol), a zatim je dodat BOP (1.15 g, 2.61 mmol). Smeša je mešana preko noći na 60 °C. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 ml), a zatim sukcesivno ispirana sa 1N vodenim rastvorom HCI (100 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prvo prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 50% DCM u heksanima, a zatim reverzno faznom hromatografijom (Bazni režim, standardni LC) da bi se dobilo 300 mg racemata 2-(2,6-dihlorofenil)-1-(1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il) etanon 1 (Prinos: 34%, LCMS (ES<+>): 334/336/338 (M H)<+>, čistoća 99.1%).
[0424] Hiralno razdvajanje (SFC, Chiralpak IA, 50<*>266 mm, 360 ml/min, 220 nm, 25 °C, eluent: od 20 do 35% iPrOH) je dalo:
- 125 mg 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]etanona 2 kao čvrsto.
Prinos: 14%.
(ES<+>): 334/336/338 (M H)<+>, čistoća 100%.
analiza (LC, Chiralpak AD, 250<∗>4.6 mm, 1 ml/min, 220 nm, 30 °C, eluent: iPrOH/n-heptan/ DEA 50/50/0.1): RT 10.51 min, 100% ee.
- 128 mg 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1R)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]etanona 3 kao čvrsto. Prinos:
15%.
LCMS (ES<+>): 334/336/338 (M H)<+>, čistoća 100%.
Hiralna analiza (LC, Chiralpak AD, 250<∗>4.6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluent: iPrOH/n-heptan / DEA 50/50/ 0.1) RT 6.73 min, 100% ee.
[0425] Sledeć a jedinjenja mogu biti sintetisana prema metodi analognoj metodi A. Kada su komercijalno dostupni, polazni materijali su identifikovani njihovim brojevima iz CAS registra.
- (3,5-dihloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3.4-dihidroizohinolin-2 (1H) -vletanon 4.
[0426] Hiralno razdvajanje (SFC, Vhelko-01 (R, R), 50 * 227 mm, 360 ml / min, 220 nm, 25 ° C, eluent: od 20 do 30 % EtOH/MeOH) dalo je 112 mg 2 - (3,5-dihloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 4 kao čvrste supstanca. LCMS (ES ): 335/337/339 (M H) , čisto ć a 100%.
[0427] Hiralna analiza (LC, Vhelko-01 (R, R), 250 * 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / nheptan / DEA 50/50 / 0,1) RT 9,00 min (drugi enantiomer: RT 13,41 min), 100% ee. N - {(1R) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metansulfonamid 5 i N - {(1S) - 2- [(2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-5-il} metansulfonamid 6.
[0428] Hiralno razdvajanje (SFC, Chiralpak AD, 50 * 216 mm, 360 ml / min, 220 nm, 25 ° C, eluent: 20% EtOH tokom 13 minuta, zatim 30 % EtOH tokom 19 minuta, zatim 50% EtOH) dalo je:
- 12 mg N - {(1R) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metansulfonamida 5 u obliku žutog ulja.
Prinos: 13%. LCMS (ES ): 427/429/431 (M H) ,
čisto ć a 98%.
- Hiralna analiza (LC, Chiralpak AD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / nheptan / DEA 50/50 / 0,1) RT 6,37 min, 98% ee .12 mg N - {(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metansulfonamida 6 u obliku žutog ulja. Prinos: 13%.
LC-MS (ES ): 427/439/431 (M H) , čisto ć a 97,1%.
Hiralna analiza (LC, Chiralpak AD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / nheptan / DEA 50/50 / 0,1) RT 9,93 min, 99,5% ee.
2,4-dihloro-3-{2 -[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril 7.
[0429] LC-MS (ES ): 359/361/363 (M H) , 100% čisto ć a.
[0430] Izgled: bela čvrsta supstanca.
2- (2,6-dihlorofenil) -1- (4,4-difluoro-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -vl) etanon 8.
[0431] LCMS (ES ): 370/372/374 (M H) , čisto ć a 99,4%.
[0432] Izgled: bež čvrsta masa.
2- (2,6-dihlorofenil) -1- [4,4-difluoro-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon, izomer B 9.
[0433] Hiralno razdvajanje (SFC, Chiralpak AD, 50 * 216 mm, 360 ml / min, 220 nm, 25 ° C, eluent: od 20% iPrOH) dalo je 28 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1- [4,4-difluoro-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon izomer B9 kao bež ulje.
Prinos: 41%.
LCMS (ES ): 370/372/374 (M H) , čisto ć a 95,2%.
Hiralna analiza (LC, Chiralpak AD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: iPrOH / n-heptan / DEA 50/50 / 0,1) RT 5,29 min (drugi enantiomer: RT 4,72 min), 100% ee.
2-(2,6-dihlorofenil) -1- (1,4,4-trimetil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il) etanon 10.
[0434] LCMS (ES ): 362/364/366 (M H) , čisto ć a 99,7%.
[0435] Izgled: bela čvrsta supstanca.
2- (3-bromo-2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizoguinolin-2 (1H) -il] etanon 11.
[0436] LC-MS (ES ): 414/416/418 (M H) , 100% čisto ć a.
[0437] Izgled: prljavo bela čvrsta supstanca.
2-(3,5-dihloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -5- (hidroksimetil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -vletanon 12.
[0438] LCMS (ES ): 365/367/369 (M H) , čisto ć a 100%.
[0439] Izgled: bela čvrsta supstanca.
1
2- (5-hloro-1H-pirolo [2,3-b] piridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -vletanon 13.
[0440] LCMS (ES ): 340/342 (M H) , čisto ć a 100%.
[0441] Izgled: prljavo bela čvrsta supstanca.
N - {(1S) -2 - [(2-hloro-6-metilfenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metansulfonamid 14.
[0442] LCMS (ES ): 407/409 (M H) , 100% čisto ć a.
[0443] Izgled: lepljivo smeđe ulje.
N-{(1S)-2-[(2-hloro-6-cijanofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metansulfonamid 15.
[0444] LCMS (ES ): 418/420 (M H) , čisto ć a 95,2%.
[0445] Izgled: lepljivo smeđe ulje.
2-(3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -vletanon 16.
[0446] LCMS (ES ): 365/367/369 (M H) , 100% čisto ć a.
[0447] Izgled: prljavo bela čvrsta supstanca
2- (2-bromo-6-metoksifenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 17.
[0448] LCMS (ES ): 374/376 (M H) , čisto ć a 97,3%.
2- (3-hloro-5-metilpiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 18.
[0449] LCMS (ES ): 315/317 (M H) , čisto ć a 100%.
3-hloro-2- {2 - [(1S, 4R) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} -benzonitril 19.
[0450] LCMS (ES ): 341/343 (M H) , čisto ć a 100%.
[0451] Hiralna analiza (LC, Chiralpak AD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / nheptan / DEA 50/50 / 0,1) RT 5,78 min (drugi enantiomer: RT 11,88 min), 94,5% ee.
[0452] Izgled: bela čvrsta supstanca.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S, 4R) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il]-etanon 20.
[0453] LCMS (ES ): 350/352/354 (M H) , 100% čisto ć a.
[0454] Hiralna analiza (LC, Chiralpak AD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / nheptan / DEA 50/50 / 0,1) RT 4,37 min, 96,1% ee. [0455]
[0455] Izgled: bež čvrsta masa.
3-hloro-2-{2 -[(1S, 4S)-4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil}-benzonitril 21.
[0456] LCMS (ES ): 341/343 (M H) , čisto ć a 99,3%.
[0457] Hiralna analiza (LC, Chiralpak AD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / nheptan / DEA 50/50 / 0,1) RT 11,88 min (drugi enantiomer: RT 5,78 min), 96,2% ee.
[0458] Izgled: bež čvrsta masa.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S, 4S) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -vletanon 22.
[0459] LCMS (ES ): 350/352/354 (M H) , 100% čisto ć a.
[0460] Hiralna analiza (LC, Chiralpak AD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / nheptan / DEA 50/50 / 0,1) RT 6,03 min, 99,3% ee.
[0461] Izgled: bela čvrsta supstanca.
2-(3,5-dihloropiridin-4-il)-1-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] etanon 23.
[0462] LCMS (ES ): 413/415/417 (M H) , čisto ć a 100%.
[0463] Izgled: prljavo belo ulje.
2
3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril 24.
[0464] LCMS (ES ): 403/405 (M H) , čisto ć a 97,9%.
[0465] Izgled: prljavo belo ulje.
2-(3,5-dihloropiridin-4-il) -1-[(1S, 4R) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanon 25.
[0466] LCMS (ES ): 351/353/355 (M H) , 100% čisto ć a.
[0467] Izgled: prljavo bela čvrsta supstanca.
2-(2,6-dihloro-4-fluorofenil)-1-[(1S,4R)-4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] etanon 26.
[0468] LCMS (ES ): 368/370/372 (M H) , čisto ć a 93,2%.
[0469] Izgled: prljavo bela čvrsta supstanca.
2-[2 -[(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-dihvdro-1H-izokinolin-2-il] -2-okso-etil] -3-hloro-benzonitril a125
[0470] LCMS (ES ): 403/405/407 (M H) , 100% čisto ć a.
[0471] Izgled: bela čvrsta supstanca.
2-(2-hloro-6-fluorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-vlleth- anonom izomer A 132 i izomer B 133.
[0472] Hiralno razdvajanje (LC, Chiralcel OJ, 50 * 450 mm, 80 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: 100% MeOH) dalo je:
- 18 mg 2- (2-hloro-6-fluorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon izomer A 132 u obliku ulja . Prinos: 30%. LCMS (ES ): 416/418 (M H) , 100% čisto ć a.
Hiralna analiza (LC, Chiralpak OJ-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: MeOH / DEA 100 / 0,1) RT 4,34 min, 100% ee.
- 18 mg 2- (2-hloro-6-fluorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [2,2,2-trifluoro-1-hvdroksietil] -3,4-dihidroizokvinolin-2 (1H) -il] etanon izomer B 133 u obliku čvrste supstance . Prinos: 30%.
LCMS (ES ): 416/418 (M H) , 100% čisto ć a.
Hiralna analiza (LC, Chiralpak OJ-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: MeOH / DEA 100 / 0,1) RT 5,50 min, 99,6% ee.2- (5-hloro-1H-indol-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil] -3,4 -dihidroizokinolin-2 (1H) -vlet-anon 134.
[0473] LC-MS (ES ): 427/439/441 (M H) , čisto ć a 99%.
[0474] Izgled: čvrsta supstanca žute boje.
C.2. Sinteza 2-(2-hloro-6-metoksifenil)-1-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] etanona 27.
[0475]
[0476] Rastvoru (2-hloro-6-metoksifenil) sirć etne kiseline (komercijalna, 20 mg, 0,1 mmol) i (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina (komercijalna, 15 mg , 0,1 mmol) u DCM (1 ml) dodati su COMU (53,26 mg, 0,12 mmol) i DIPEA (40 ml, 0,23 mmol). Smeša je mešana na 35 °C preko noć i, zatim je dodata voda (2 mL). Reakciona smeša je propuštena kroz fazu uloška separatora Isolute®, ekstrahovana dva puta sa DCM (2 ml) i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 18 mg 2-(2-hloro-6-metoksifenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 27. Prinos: 54%. LCMS (ES ): 330 (M H) , čisto ć a 91,9%.
C.3 Sinteza 2-[2-hloro-6- (trifluorometil) fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizo-hinolin-2(1H)-il] etanona 28.
[0477]
[0478] U rastvor [2-hloro-6- (trifluorometil) fenil] sirć etne kiseline (komercijalna, 24 mg, 0,1 mmol) i (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (komercijalni , 15 mg, 0,1 mmol) u DCM (1 ml) dodati su COMU (53,26 mg, 0,12 mmol) i DIPEA (40 ml, 0,23 mmol). Smeša je mešana na 35 °C preko noć i, zatim je dodata voda (2 mL). Reakciona smeša je propuštena kroz fazu uloška izolucionog separatora, ekstrahovana dva puta sa DCM (2 ml) i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 18 mg 2- [2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 28. Prinos: 48%. LCMS (ES ): 368 (M H) , čisto ć a 93,6%.
C.4. Sinteza 5-hloro-4-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} piridin-3-karbonitrila 29.
[0479]
[0480] (1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (komercijalni, 34,95 mg, 0,24 mmol) rastvoren je u DCM (4 ml). Na sobnoj temperaturi je dodat trimetilaluminijum (179,66 mg, 0,26 ml, 0,26 mmol). Smeša je mešana 45 min. Zatim je dodat metil (3-hloro-5-cijanopiridin-4-il) acetat a38 (50 mg, 0,24 mmol). Sme ša je mešana preko noć i. Dodata je dodatna količina trimetilaluminijuma (179,66 mg, 0,26 ml, 0,26 mmol) i smeša je mešana preko noć i. Reakciona smeša je ugašena sa MeOH, voda je zatim obrađena ultrazvukom, filtrirana, isprana dva puta sa MeOH. Zatim je rastvor propu šten kroz kiselu kolonu, ispran dva puta sa MeOH i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS preparat) da bi se dobilo 50 mg 5-hloro-4- {2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] -2-oksoetil} piridin-3-karbonitril 29 kao narandžasto ulje. Prinos: 64%. LCMS (ES ): 326/328/330 (M H) , 100% čisto ć a.
4
C.5. Sinteza N-({2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-5-il}metil) metan sulfonamida 30.
[0481]
C.5.1. Sinteza 1-(5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il)-2-(2,6-dihlorofenil) etanona a69.
[0482] Jedinjenje a69 može se sintetizovati metodom analognim metodu A, koristeć i 5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin a41 i (2,6-dihlorofenil) sirć etnu kiselinu kao početne materijale. Uslovi: DMF, DIPEA (4 eq), 60 ° C, 2h. Prinos: 100% (sirovi). LCMS (ES ): 414/416/418 (M H) , čisto ć a 70%.
C.5.2. Sinteza 2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karbonitril a70.
[0483] Pod argonom, 1- (5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il) -2- (2,6-dihlorofenil) etanon a69 (0,5 g, 0,85 mmol) je rastvoren u DMF (2 ml). Dodati su tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (99 mg, 85 mmol) i cink cijanid (0,20 g, 1,69 mmol). Cev je zatvorena i zagrevana na 150 ° C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je filtrirana, isprana dva puta sa EtOAc i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa EtOAc, ispran dva puta zasić enim rastvorom NaHC03, jednom sa slanim rastvorom, zatim koncentrovan pod vakuumom, da bi se dobilo 580 mg 2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3, 4-tetrahidroizokinolin-5-karbonitril a70 kao žuto ulje koje je korišć eno u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS (ES ): 359/361/363 (M H) .
C.5.3. Sinteza 1-[5-(aminometil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-dihlorofenil)etanona trifluoroacetata a71.
[0484] 2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karbonitril a70 (0,07 g, 0,19 mmol) je rastvoren u MeOH (3 ml). Dodan je nikl (II) hlorid (2 mg, 10 mmol) i smeša je ohlađena na 0 °C. Natrijum borohidrid (21 mg, 0,57 mmol) je dodat u obrocima tokom 3 sata. Reakciona sme ša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, zatim je dodat 5N vodeni rastvor HC1 do kiselog pH. Sme ša je mešana nekoliko minuta, a zatim je dodat MeOH. Rastvor je propušten kroz kiselu kolonu, ispran dva puta sa MeOH. Proizvod se eluira pomoć u 2N metanolnog rastvora amonijaka. Rastvor amonijaka je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en dva puta hromatografijom reverzne faze (kiseli režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 30 mg 1-[5-(aminometil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il]-2-(2,6-dihlorofenil) etanon trifluoroacetat a71 kao žuto ulje. Prinos: 42%. LCMS (ES ): 363/365/367 (M H) , čisto ć a 978%.
C.5.4. N-({2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metil) metansulfonamid 30.
[0485] 1-[5-(aminometil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il]-2-(2,6-dihlorofenil)etanon trifluoroacetat a71 (20 mg, 42 mmol) je rastvoren u DCM (3 ml). Dodati su DIPEA (15 ml, 84 mmol) i metan sulfonilhlorid (3 ml, 42 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 70 h i koncentrovana pod vakuumom. Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) dobijeno je 10 mg N - ({2 -[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il} metil)metansulfonamid 30 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 54%. LCMS (ES ): 441/443/445 (M H) , čisto ć a 98%.
C.6. Metod C. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 31.
[0486]
[0487] 1-(5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il) -2- (2,6-dihlorofenil) etanon a69 (50 mg, 0,12 mmol), 3,5 -dimetilizoksazol-4-borna kiselina (25 mg, 0,18 mmol) i K2CO3(51 mg, 0,36 mmol) rastvoreni su u 1,4-dioksanu (3 ml) u epruveti pod argonom. Dodan je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (14 mg, 0,01 mmol). Epruveta je zapečać ena i zagrevana na 130 °C tokom 1,5 h pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa EtOAc, ultrazvučno obrađen, mešan, filtriran, ispran dva puta sa EtOAc, pa koncentrovan u vakuumu. Ostatak je pre čišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS preparat), zatim triturisan u Et20 da bi se dobilo 14 mg 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[5-(3,5-dimetil-1,2- oksazol-4-il) -1-metil-3,4-dihidroizo-hinolin-2 (1H) -il] etanon 31 u obliku žute čvrste supstance. Prinos: 27%. LCMS (ES ): 429/431/433 (M H) , 100% čisto ć a.
[0488] Sledeć a jedinjenja mogu se sintetizovati prema metodu analognom metodu C.6. Kad je komercijalno dostupan, početni materijal se identifikuje brojevima CAS registra.
3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(piridin-3-il) -3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] -2-oksoetil}benzonitril 135
[0489] LCMS (ES ): 402/404 (M H) , čisto ć a 100%.
3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5- (piridin-4-il) -3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il]-2-oksoetil} benzonitril 136
[0490] LCMS (ES ): 402/404 (M H) , 100% čisto ć a.
2-{2-[(1S)-5-(6-aminopiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}-3-hlorobenzonitril trifluoroa- cetat 137
[0491] LCMS (ES ): 417/419 (M H) , čisto ć a 98%.
3-hloro-2-{2-[(1S)-5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril 138
[0492] LCMS (ES ): 420/422 (M H) , čisto ć a 98%.
3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2- oksoetil} benzonitril 139
[0493] LCMS (ES ): 405/407 (M H) , čisto ć a 96%.
3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzonitril 140 [0494] LCMS (ES ): 391/393 (M H) , čistoć a 100%.
3-hloro-2-{2-[(1S)-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril 141
[0495] LCMS (ES ): 419/421 (M H) , 100% čisto ć a.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-vletanon 142 [0496] LCMS (ES ): 400/402/404 (M H) , čisto ć a 91%.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]etanon 143
[0497] LCMS (ES ): 425/427/429 (M H) , čisto ć a 91%. 1-[(1S)-5-(6-aminopiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-dihlorofenil) etanon 144
[0498] LCMS (ES ): 426/428/430 (M H) , čisto ć a 97%.
[0499] Izgled: čvrsta supstanca žute boje.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-vlethanone 145
[0500] LCMS (ES ): 428/430/432 (M H) , čisto ć a 96%.
[0501] Izgled: bež čvrsta supstanca.
C.7. Sinteza (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karbonitrila 32.
[0502]
[0503] 2-[2-(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-karbonitril a70 je prečišć en hromatografijom obrnute faze (osnovni režim, standardni LC ), zatim hiralnim razdvajanjem (SFC, Whelko 01 (R, R), 50 ∗ 227 mm, 360 ml / min, 220 nm, 25 ° C, eluent: od 20 do 25% MeOH) da bi se dobilo 20 mg (1S )-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karbonitril 32 u obliku beličaste čvrste supstance. Prinos: 4%. LCMS (ES ): 359/361/363 (M H) , 100% čisto ć a.
[0504] Hiralna analiza (LC, Whelko-01 (R, R), 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / nheptan / DEA 50/50 / 0,1) RT 10,91 min (drugi enantiomer na 13,62 min), 100% ee. C.8.
Sinteza N-{2-[(2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-7-il} metansulfonamida 33.
[0505]
C.8.1. Sinteza 1-(7-bromo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il) -2- (2,6-dihlorofenil) etanona a72.
[0506] Jedinjenje a72 se može sintetizovati metodom analognim metodu A primenom 7-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidrohlorida a47 i (2,6-dihlorofenil) sirć etne kiseline kao početnih materijala. Uslovi: DMF, DIPEA (4 eq), rt, preko noć i. Prečiš ć avanje: reverznofazna hromatografija (osnovni režim, standardni LC). Prinos: 26% (sirovi). LCMS (ES ): 412/414/416/418 (M H) , 100% čisto ć a.
C.8.2. Sinteza N-{2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-7-il}metansulfonamida 33.
[0507] 1-(7-bromo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-dihlorofenil) etanon a72 (50 mg, 0,12 mmol), metansulfonamid (23) mg, 0,24 mmol) i rastvor kalijum-fosfatnog tribaza (79 mg, 0,36 mmol) u vodi (0,5 ml) rastvoreni su u DMF (3 ml) pod argonom. Dodati su (1R, 2R)-(-) - 1,2-diaminocikloheksan (5.8 ml, 48 mmol) i CuI (4.6 mg, 24 mmol). Smeša je mešana na 150 ° C tokom 13 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa EtOAc, ultrazvučno obrađen, mešan, filtriran, ispran dva puta sa EtOAc, pa koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišć en dva puta hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 12 mg N-{2-[(2,6-dihlorofenil)acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina -7-il} metansulfonamid 33 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 23%. LCMS (ES ): 427/429/431 (M H) , 100% čisto ć a.
C.9. Sinteza N-({(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-hinolin-5-il}metil) metansulfonamida 34.
[0508]
C.9.1. Sinteza 1-[(1S)-5-(aminometil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-dihlorofenil) etanona a73.
[0509] (1S)-2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karbonitril 32 (435 g, 1,21 mmol) je rastvoren u MeOH ( 10 ml). Dodan je nikl (II) hlorid (14 mg, 60 mmol) i smeša je ohlađena na 0 ° C. Dodan je natrijum borohidrid (92 mg, 2,42 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Na 0 ° C dodani su nikl (II) hlorid (14 mg, 60 mmol) i natrijum borohidrid (92 mg, 2,42 mmol) i smeša je bila na sobnoj temperaturi. Kako je reakcija bila vrlo spora i natrijum borohidrid (276 mg, 7,26 mmol) je dodavan u 3 obroka tokom 3 dana. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi ukupno 7 dana, a zatim je ohlađena na 0 °C. Dodan je 5N vodeni rastvor HC1 dok se ne postigne kiseli pH, smeša je mešana nekoliko minuta, a zatim je dodat MeOH. Rastvor je propu šten kroz kiselu kolonu, ispran dva puta sa MeOH. Proizvod je eluiran pomoć u 2N metanolskog rastvora amonijaka. Rastvor amonijaka je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en dva puta hromatografijom reverzne faze (kiseli režim, LCMS preparat) da bi se dobilo 190 mg 1 - [(1S) -5- (aminometil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il ] -2- (2,6-dihlorofenil) etanon a73 kao žuto ulje. Prinos: 43%. LCMS (ES ): 363/365/367 (M H) .
C.9.2. Sinteza N-({(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-5-il}metil) metansulfonamida 34.
[0511] 1 - [(1S) -5- (aminometil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanon a73 (20 mg, 55) mmol) je rastvoren u DCM (850 mL). Dodati su DIPEA (19 ml, 0,11 mmol) i metan sulfonilhlorid (4 ml, 55 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 h, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 4 mg N - ({(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3 , 4-tetrahidroizokinolin-5-il} metil) metansulfonamid 34 u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 19%. LCMS (ES ): 441/443/435 (M H) , čisto ć a 100%.
C.10. Sinteza N-({(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-5-il} metil)acetamid 35.
[0511]
[0512] 1 - [(1S) -5- (aminometil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanon a73 (20 mg, 55) mmol) je rastvoren u DCM (3 mL). Dodati su N, N-Diizopropil etilamin (19 ml, 0,11 mmol) i acetil hlorid (4 ml, 55 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona sme ša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobio 5 mg N-({(1S)-2 -[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3 , 4-tetrahidroizokinolin-5-il} metil) acetamid 35 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 25%. LCMS (ES ): 405/407/409 (M H) , 100% čisto ć a.
C.11. Sinteza 1-({(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-5-il} metil)-3-metilurea 36.
[0513]
[0514] 1 - [(1S) -5- (aminometil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanon a73 (20 mg, 55) mmol) je rastvoren u DCM (3 mL). Dodat je (metilimino) (okso) metan (3 mg, 55 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona sme ša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 5,7 mg 1 -({(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3 , 4- tetrahidroizokinolin-5-il} metil) -3-metilurea 36 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 25%. LCMS (ES ): 420/422/424 (M H) , čisto ć a 99,2%.
C.12. Sinteza metil({(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il}metil) karbamat 37.
[0515]
[0516] 1 - [(1S) -5- (aminometil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanon a73 (20 mg, 55) mmol) je rastvoren u DCM (2 mL). Dodati su N, N-Diizopropil etilamin (19 ml, 0,11 mmol) i metil hloroformat (4 ml, 55 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 9,5 mg metil ({(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2, 3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metil) karbamat 37 u obliku žute gume. Prinos: 41%. LCMS (ES ): 421/423/425 (M H) , čisto ć a 97,7%.
C.13. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(hidroksimetil)-1-metil-3,4-dihidro-izohinolin-2(1H)-il] etnonona 38.
[0517]
C.13.1. Sinteza 1-[(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanona a69-(S).
[0518] Jedinjenje a69-(S) može se sintetizovati metodom analognim metodu A, koristeć i (1S) -5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidrohlorid a41-(S) i ( 2,6-dihlorofenil) sirć etnu kiselinu kao početne materijale. Uslovi: DCM, TEA (3 eq), rt, preko noć i. Uslovi prečiš ć avanja: hromatografija na koloni upotrebom 40% DCM u n-heptanu kao eluentu. Prinos: 86%. LCMS (ES ): 412/414/416/418 (M H) , čisto ć a 99%.
C.13.2. Sinteza metil(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksilata a74.
1
[0519] U suspenziji 1-[(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanona a69- (S ) (2 g, 4,84 mmol) u MeOH (100 ml) dodat je dibromo [(S) - (-) - 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftil] paladijum (II) ( 420 mg, 0,47 mmol) i DIPEA (2,6 ml, 15 mmol). Smeša je mešana preko noć i na 120 ° C u autoklavu pod pritiskom ugljenmonoksida na 8 bara. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je sipan u EtOAc (300 mL) i uzastopno ispran zasić enim vodenim rastvorom NaHC03 (100 mL), 1N vodenim rastvorom HCI (100 mL) i vodom (250 mL). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 1,17 g metil (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksilat a74 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 61%. LCMS (ES ): 392/394/396 (M H) , čisto ć a 99%.
C. 13.3. Sinteza 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5- (hidroksimetil) -1-metil-3,4-dihidro-izohinolin-2 (1H) -il] etnon 38.
[0520] U rastvor metil (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksilatena74 (660 mg, 1 , 68 mmol) u THF (10 ml) je dodat na sobnoj temperaturi litijum borohidrida (380 mg, 16,57 mmol). Smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, sipana u EtOAc (100 ml) i isprana sa 1N vodenim rastvorom HCI (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prvo prečišć en hromatografijom na koloni primenom 2 % MeOH u DCM. Drugo prečišć avanje hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS preparat) je izvedeno na 90 mg sirovog jedinjenja da bi se dobilo 49 mg 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(hidroksimetil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 38 u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 8 %. LCMS (ES ): 364/366/368 (M H) , čisto ć a 99%.
C.14. Sinteza (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksamida 39.
[0521]
C.14.1. Sinteza (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksilne kiseline a75.
[0522] Metil (1S)-2 -[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksilat a74 (650 mg, 1,66 mmol) je rastvoren u 1 , 4-dioksan (10 ml). Dodat je 5N vodeni rastvor NaOH (1,66 ml, 8,28 mmol). Smeša je mešana na 80 ° C preko noć i, a zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Dodat je 12N vodeni rastvor HCl dok se ne postigne kiseli pH. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa EtOAc. Posle ultrazvučne obrade formiran je talog, filtriran i ispran dva puta sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, dajuć i 550 mg (1S) -2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksilne kiseline a75 u obliku žute gume koja je korišć ena u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 88% (sirovi). LCMS (ES ): 378/380/382 (M H) .
C.14.2. Metod B. Sinteza (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksamida 39.
[0523] (1S) -2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karbonske kiseline a75 (50 mg, 0,13 mmol) rastvoren je u DMF (1 ml). Dodati su DIPEA (117 ml, 0,66 mmol), BOP (70 mg, 0,16 mmol) i amonijak (7N u MeOH, 57 ml, 0,40 mmol). Smeša je mešana na 70 °C preko noć i. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa EtOAc, zatim uzastopno ispran sa 1N vodenim rastvorom HC1 i zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i
2
koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 27 mg (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksamid 39 kao žuto ulje. Prinos: 54%. LCMS (ES ): 377/379/381 (M H) , čisto ć a 98%.
[0524] Sledeć a jedinjenja mogu se sintetizovati prema metodu analognom metodu B.
(1S) -2-[(2,6-dihlorofenil) acetil]-N, 1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksamid 40.
[0525] LCMS (ES ): 391/393/395 (M H) , čisto ć a 97,7%.
[0526] Izgled: prljavo bela čvrsta supstanca.
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -N, N, 1-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksamid 41. LCMS (ES ): 405/407/409 (M H) , čisto ć a 96,8%.
[0527] Izgled: žuto ulje.
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-N-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksamid 42.
[0528] LCMS (ES ): 419/421/423 (M H) , 100% čisto ć a.
[0529] Izgled: bela čvrsta supstanca.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(pirolidin-1-ilkarbonil)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-vletanon 43.
[0530] LCMS (ES ): 459/461/463 (M H) , 100% čisto ć a.
[0531] Izgled: bela čvrsta supstanca.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(2-metilpirolidin-1-il)karbonil]-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]etanon 44. LCMS (ES ): 445/447/449 (M H) , 100% čisto ć a.
[0532] Izgled: bela čvrsta supstanca.
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksamid 45.
[0533] LCMS (ES ): 431/433/435 (M H) , 100% čisto ć a.
[0534] Izgled: bela čvrsta supstanca.
(1S) -2-[(2,6-dihlorofenilacetil] -N-etil-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksamid 46.
[0534] LCMS (ES ): 405/407/409 (M H) , čisto ć a 95%.
[0535] Izgled: bela čvrsta supstanca.
2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(morfolin-4-ilkarbonil)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-vletanon 47.
[0537] LCMS (ES ): 447/449/451 (M H) , 100% čisto ć a.
[0538] Izgled: bela čvrsta supstanca.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-{[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]karbonil}-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) - il] etanon 48.
[0539] LCMS (ES ): 513/515/517 (M H) , 100% čisto ć a.
[0540] Izgled: žuta čvrsta supstanca.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[(2,5-dimetilpirolidin-1-il) karbonil] -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etnone 49.
[0541] LCMS (ES ): 459/461/463 (M H) , 96 % čisto ć e.
[0542] Izgled: bela čvrsta supstanca.
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5 -karboksamid 50.
[0543] LCMS (ES ): 444/446/448 (M H) , čisto ć a 93,7%.
[0544] Izgled: bela čvrsta supstanca.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5- {[3-hidroksvpvrrolidin-1-il] karbonil} -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etilanone 51.
[0545] LCMS (ES ): 447/449/451 (M H) , 100% čisto ć a.
[0546] Izgled: bela čvrsta supstanca.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)karbonil]-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etnone 52.
[0547] LCMS (ES ): 467/469/471 (M H) , 100% čisto ć a.
[0548] Izgled: svetlo žuto ulje.
C.15. Sinteza (1S) -2 -[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-N, N-di (propan-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksamida 53.
4
[0550] (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karbonska kiselina a75 (200 mg, 0,53 mmol) je rastvorena u DCM (2 ml). Dodat je tionil hlorid (193 ml, 2,64 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa DCM (2 mL). Rastvor je ohlađen na 0 °C. Dodat je diizopropilamin (347 ml, 2,64 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa EtOAc, a zatim uzastopno ispran sa 0,5N vodenim rastvorom HC1 i zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 19 mg (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-N, N-di (propan-2) -il) -1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-5-karboksamid 53 kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 8%. LCMS (ES ): 461/463/465 (M H) , 100% čisto ć a.
C.16. Sinteza (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-N-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksamida 54.
[0551]
[0552] U rastvor (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksamida 39 (85 mg, 0,22 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodati su 2-bromopiridin (53 mg, 0,34 mmol), kalijum-fosfat tribazik (98 mg, 0,45 mmol), (1R, 2R) - (-) - 1,2-diaminocikloheksan (27 mL, 0,225 mmol) i CuI (21 mg, 0,11 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 120 °C tokom 3 dana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena sa 1N vodenim rastvorom HCl, zatim je tri puta ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 26 mg (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-N- (piridin-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksamid 54 kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 25%. LCMS (ES ): 454/456/458 (M H) , čisto ć a 99,4%.
C.17. Sinteza 2-[2-hloro-6-(hidroksimetil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizo-hinolin-2 (1H)-il] etanona 55.
[0553]
C.17.1. Sinteza 2-(2-hloro-6-jodofenil)-1-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona a76.
[0554] Jedinjenje a76 se može sintetizovati metodom analognim metodu A, koristeć i (1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin i (2-hloro-6-jodo) sirć etnu kiselinu kao početne materijale. Uslovi: DCM, TEA (3 ek), rt, preko no ć i. Prinos: 45% (sirovi). LCMS (ES ): 426/428 (M H) .
C.17.2. Sinteza metil 3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzoata a77.
[0555] 2-(2-hloro-6-jodofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] etanon a76 (350 mg, 0.82 mmol) je rastvoren u MeOH (15 ml) na sobnoj temperaturi. Dodati su TEA (170 mg, 1,64 mmol) i ((S) -BINAP) PdBr2 (73 mg, 0,08 mmol). Smeša je stavljena u atmosferu CO na 60 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite®, isprana MeOH i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je pre čišć en hromatografijom na koloni silika gela koristeć i do 2 % MeOH u DCM da bi se dobilo 55 mg metil 3-hloro-2-{2-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokvinolin-2 (1H))-il] -2-oksoetil} benzoat a77. Prinos: 19%. LCMS (ES ): 358/360/362 (M H) .
C.17.3. Sinteza 2-[2-hloro-6-(hidroksimetil)fenil]-1- [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizo-hinolin-2 (1H) -il] etanona 55.
[0556] Rastvor metil 3-hloro-2- [2-[(1S) -1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il] -2-oksoetil] benzoata a77 (15 mg, 0,04 mmol) je rastvoren u THF (3 ml), ohlađen na 0 ° C i dodat je litijum-aluminijum-hidrid (5 mg, 0,13 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata, zatim je ugašena sa 1N vodenim rastvorom HCI (1 mL) i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je dva puta ispran zasić enim vodenim rastvorom NaHC03, osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 3 mg 2-[2-hloro-6-(hidroksimetil)fenil]-1 -[(1S)-1-metil-3,4- dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 55 kao bež čvrsta supstanca. Prinos: 22%. LCMS (ES ): 330/332/334 (M H) , 100% čisto ć a.
C.18. Sinteza 3-hloro-N-metil-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] -2-oksoetil} benzamida 56.
[0557]
C.18.1. Sinteza 3-hloro-2-[2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il]-2-oksoetil] benzojeve kiseline a78.
[0558] Metil 3-hloro-2-{2-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il]-2-oksoetil} benzoat a77 (40 mg, 0,11 mmol) je rastvoren u smeši THF/voda (4: 1,5 ml) na sobnoj temperaturi. Dodat je litijum hidroksid (8 mg, 0,34 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona sme ša je ohlađena na 0 ° C i ugašena sa 1N vodenim rastvorom HCl, a zatim ekstrahovana tri puta sa DCM. Organski sloj je osu šen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 34 mg 3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] - 2-oksoetil} benzojeve kiseline a78 upotrebljene u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 88% (sirovi). LCMS (ES ): 344/346/348 (M H) .
C.18.2. Sinteza 3-hloro-N-metil-2- {2 -[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] -2-oksoetil} benzamida 56.
[0559] 3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzojeva kiselina a78 (16 mg, 0,05 mmol) i metilamin hidrohlorid (3,2 mg, 0,05 mmol) rastvoreni su u DCM (3 ml) na sobnoj temperaturi. Zatim su dodati TEA (14 mg, 0,14 mmol) i benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (23 mg, 0,05 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona smeša je dodata DCM (25 mL) i isprana dva puta zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 4 mg 3-hloro-N-metil-2- {2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] -2-oksoetil} benzamid 56 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 24%. LCMS (ES ): 357/359/361 (M H) , 100% čisto ć a.
C.19. Sinteza 2- [2,6-dihloro-4- (hidroksimetil) fenil]-1-(1-metil-3,4-dihidroizo-kinolin-2 (1H) -il) etanona 57.
[0560]
C.19.1. Sinteza metil 3,5-dihloro-4- [2-(1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il)-2-oksoetil] benzoata a79.
[0561] Jedinjenje a79 se može sintetizovati postupkom analognim postupku A, koristeć i 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin i [2,6-dihloro-4- (metoksikarbonil) fenil] sir ć etne kiseline a3b kao polaznog materijala. Uslovi: DCM, DIPEA (5 ek), rt, preko noć i. Prinos: 140% (sirovi). LCMS (ES ): 392/394/396 (M H) .
C.19.2. Sinteza 2-[2,6-dihloro-4-(hidroksimetil)fenil]-1-(1-metil-3,4-dihidro-izokinolin-2(1H)-il) etanona 57.
[0562] Metil 3,5-dihloro-4-[2-(1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il)-2-oksoetil] benzoat a79 (100 mg, 0,18 mmol) je rastvoren u THF (3 ml). Dodat je litijum borohidrid (10 ml, 0,36 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 1N vodenog rastvora HC1, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 1N vodenom rastvoru HC1 i ekstrahovan dva puta sa DCM. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je triturisan u Et20 da bi se dobilo 58 mg 2- [2,6-dihloro-4- (hidroksimetil) fenil] -1- (1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il) etanona 57 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 89%. LCMS (ES ): 364/366/368 (M H) , čisto ć a 100%.
C.20. Sinteza {(1S) -2-[(2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-5-il} metil-karbonata 58.
[0563]
[0564] 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -5- (hidroksimetil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 38 (25 mg, 68 mmol) je rastvoren u DCM (2 mL). Dodati su DIPEA (24 ml, 0,14 mmol) i metil hloroformiat (5 ml, 68 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Metil hloroformiat (5 ml, 68 mmol) je dodat četiri puta tokom perioda od 30 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 16 mg {(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroizokinolin-5-il}metil karbonat 58 u obliku žute gume. Prinos: 55%. LCMS (ES ): 422/424/426 (M H) , čisto ć a 100%.
C.21. Sinteza 3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] -2-oksoetil} benzonitrila 59.
[0565]
[0566] 2-(2-hloro-6-jodofenil)-1 -[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a76 (40 mg, 0,09 mmol) je rastvoren u DMF (3 ml). Dodati su cink cijanid (22 mg, 0,19 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (10 mg, 0,05 mmol). Smeša je stavljena pod zračenje mikrotalasa na 150 ° C tokom 1 sata. Reakciona smeša je dodata DCM (25 mL) i isprana dva puta zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 5 mg 3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2- oksoetil} benzonitril 59 kao žuto ulje. Prinos: 20%. LCMS (ES ): 325/327/329 (M H) , čisto ć a 94%.
C.22. Sinteza N-(2,4-dihloro-3-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}fenil) metansulfonamida 60.
[0567]
[0568] U rastvor 2-(3-bromo-2,6-dihlorofenil)-1- [(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanona 11 (100 mg , 0,24 mmol) u DMF (600 ml) dodati su metilsulfonamid (46 mg, 0,48 mmol), CuI (9 mg, 48 mmol), (1R, 2R) - (-) - 1,2-diaminocikloheksan (11 mg, 96 mmol) i kalijum-fosfat tribazni (159 mg, 0,72 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 150 °C tokom 3 dana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena vodom, a zatim ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 33 mg N-(2,4-dihloro-3-{2 -[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] -2-oksoetil} fenil) metansulfonamid 60 kao braon čvrsta pena. Prinos: 30%. LCMS (ES ): 427/429/431 (M H) , čisto ć a 91,1%.
C.23. Sinteza 2-[2,6-dihloro-3- (metilsulfanil) fenil] -1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidro-izohinolin-2 (1H) -il] etanone 61.
[0569]
[0570] N-butillitijum (2.5M rastvor u heksanima, 105 mL, 0.26 mmol) je dodat rastvoru 2-(3-bromo-2,6-dihlorofenil) -1-[(1S) -1-metil- 3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 11 (100 mg, 0,24 mmol) u THF (1 ml) na -78 ° C. Smeša je mešana na -78 ° C tokom 10 minuta, a zatim je dodat dimetil disulfid (45 mg, 0.48 mmol). Reakciona smeša je mešana na - 78 °C tokom 1 sata, zatim je ugašena vodom i tri puta ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran možganom, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) daju ć i 19 mg 2-[2,6-dihloro-3- (metilsulfanil) fenil] -1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 61 kao smeđe ulje. Prinos: 21%. LCMS (ES ): 380/382/384 (M H) , čisto ć a 92,3%.
C.24. Sinteza N-(3-hloro-2- {2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il]-2-oksoetil} benzil) metansulfonamida 62.
[0571]
C.24.1. Sinteza 2-[2-(aminometil) -6-hlorofenil]-1-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona a80.
[0572] 3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril 59 je rastvoren u Me-OH (20 ml). ) na sobnoj temperaturi, zatim je dodat nikl (II) hlorid (1 g, 4 mmol). Sme ša je ohlađena na 0 °C, a zatim je dodat natrijum borohidrid (162 mg, 4.29 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 dana i na 50 °C 2 dana. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, ugašena sa 2N vodenim rastvorom HCl, filtrirana kroz kiselu kolonu, koja je zatim isprana sa 2M rastvorom amonijaka u MeOH. Rastvor amonijaka je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 50 mg 2- [2-(aminometil)-6-hloro-fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4 -dihidro-1 H-izokinolin-2-il] etanon a80. Prinos: 14%. LCMS (ES ): 329/331 (M H) .
C.24.2. Sinteza N-(3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzil) metansulfonamida 62.
[0573] DIPEA (26 ml, 0,15 mmol) je dodat rastvoru 2-[2-(aminometil)-6-hloro-fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidro- 1H-izokinolin-2-il] etanon a80 (25 mg, 76 mmol) u DCM (4 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je metansulfonil hlorid (9 mg, 76 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i, zatim je dodata DCM (25 ml) i isprana dva puta zasi ć enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 10 mg N-(3-hloro-2-{2-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) )-il]-2-oksoetil} benzil) metansulfonamid 62 u obliku bezbojnog ulja. Prinos: 32%. LCMS (ES ): 407/409 (M H) , 95% čisto ć e.
C.25. Sinteza N-(3-hloro-2-{2 -[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzil) acetamida 63.
[0574]
[0575] DIPEA (26 ml, 0,15 mmol) je dodat rastvoru 2-[2-(aminometil)-6-hlorofenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon a80 (25 mg, 0,07 mmol) u DCM (4 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je acetil hlorid (6 mg, 76 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i, zatim je dodata DCM (25 ml) i isprana dva puta zasi ć enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 6,5 mg N-(3-hloro-2-{2-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzil) acetamid 63 u obliku bezbojnog ulja. Prinos: 23%. LCMS (ES ): 371/373 (M H) , čisto ć a 94%.
C.26. Sinteza 2- [2,6-dihloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidro-izohinolin-2 (1H) -il] etanona 64 i 2-[2,6-dihloro-3-(metilsulfinil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] etanon 65.
[0576]
[0577] 2-[2,6-dihloro-3-(metilsulfanil) fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] etanon 61 (120 mg, 0,31 mmol) je rastvoren u DCM (5 ml) na sobnoj temperaturi i dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (94 mg, 0,41 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata, a zatim je tri puta ekstrahovana zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) dajuć i 2 frakcije:
- 16 mg 2-[2,6-dihloro-3-(metilsulfonil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizo-hinolin-2(1H)-il] etanona 64 kao smeđe ulje. Prinos: 12%. LCMS (ES ): 412/414/416 (M H) , čisto ć a 95%.
- 47 mg 2-[2,6-dihloro-3-(metilsulfinil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizo-hinolin-2(1H)-il] etanona 65 kao bela čvrsta supstanca (nakon drugog prečišć avanja hromatografijom na koloni koristeć i 0 do 20 % MeOH u DCM kao eluent). Prinos: 37%. LCMS (ES ): 396/398/400 (M H) , 96,9% čisto ć e.
C.27. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(metilsulfanil) metil] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] etanona 66.
[0578]
C.27.1. Sinteza 1 - [(1S) -5- (bromometil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanona a81.
[0579] U rastvor 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(hidroksimetil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanona 38 ( 202 mg, 0,55 mmol) u DCM (3 ml) dodat je u kapima fosfor tribromid (100 ml, 1,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, zatim je razblažena DCM (100 ml) i isprana zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 234 mg 1-[(1S)-5- (bromometil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2 - (2,6-dihlorofenil) etanon a81. Prinos: 94% (sirovi). LCMS (ES ): 428/430/432 (M H) .
1
C.27.2. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanona 66.
[0580] U rastvor 1-[(1S)-5-(bromometil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-dihlorofenil) etnonona a81 (23 mg, 54 mmol) u THF (1 ml) dodat je natrijum metoksid (4 mg, 54 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, zatim filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 8 mg 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon 66 kao ulje. Prinos: 38%. LCMS (ES ): 394/396/398 (M H) , čisto ć a 98%.
C.28. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidro-izohinolin-2(1H)-il]etnon 67.
[0581]
C.28.1. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfanil)-3,4-dihidro-izohinolin-2(1H)-il] etanona a82.
[0582] Natrijum metoksid (360 mg, 4,84 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (112 mg, 0,19 mmol), tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0) (90 mg, 97 mmol) i 1-[(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] -2-(2,6-dihlorofenil) etanon a69 - (S) (400 mg) , 0,97 mmol) rastvoreno je u toluenu (8 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 150 °C tokom 15 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 460 mg 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -1-metil-5- (metilsulfanil) -3,4-dihidro -1H-izokinolin-2-il] etanon a82 koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 125% (sirovi). LCMS (ES ): 380/382/384 (M H) .
C.28.2. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidro-izohinolin-2 (1H) -il] etnon 67.
[0583] 2-(2,6-dihlorofenil) -1-[(1S) -1-metil-5-(metilsulfanil)-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il] etanon a82 (4.6 g , 12,10 mmol) rastvori se u DCM (640 ml) na sobnoj temperaturi i doda se 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (7,6 g, 33,88 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, zatim je tri puta ekstrahovana zasić enim vodenim rastvorom NaHC03, osušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 1,55 g 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4 -dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon 67 u obliku beličaste čvrste supstance. Prinos: 31%. LCMS (ES ): 412/414/416 (M H) , 100% čisto ć a.
2
C.29. Sinteza N-(3-hloro-2- {2-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} fenil) metansulfonamida 68.
[0584]
C.29.1. Sinteza 2- (2-hloro-6-nitrofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona a83.
[0585] Jedinjenje a83 može se sintetizovati metodom analognim metodu A, koristeć i (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin i (2-hloro-6-nitrofenil) sirć etnu kiselinu kao početne materijale. Uslovi: DCM, DIPEA (1,2 eq), rt, preko noć i. Uslovi prečiš ć avanja: reverznofazna hromatografija (osnovni režim, LC standard). Prinos: 66%. LCMS (ES ): 345/347 (M H) .
C.29.2. Sinteza 2- (2-amino-6-hlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona a84.
[0586] 2-(2-hloro-6-nitrofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon a83 (500 mg, 1,45 mmol) je rastvoren u AcOH (20 ml) na sobnoj temperaturi i dodato je gvožđe (405 mg, 7,25 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i koncentrovana pod vakuumom. Reakciona sme ša je neutralisana zasić enim vodenim rastvorom NaHC03, a zatim ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 456 mg 2-(2-amino-6-hlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H )-il] etanon a84 koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS (ES ): 315/317 (M H) , 100% čisto ć a.
C.29.3. Sinteza N-(3-hloro-2-{2 -[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}fenil) metansulfonamid 68.
[0587] 2- (2-amino-6-hlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon a84 (50 mg, 0,16 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi, zatim su dodati DIPEA (31 mg, 0.24 mmol) i metansulfonil hlorid (19 mg, 0.17 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 11 mg N-(3-hloro-2- {2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} fenil) metansulfonamid 68 u obliku beličaste čvrste supstance. Prinos: 18% (2 koraka). LCMS (ES ): 393/395 (M H) , čisto ć a 99,1%.
C.30. Sinteza N-(3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] -2-oksoetil} fenil) acetamida 69.
[0588]
[0589] 2-(2-amino-6-hlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon a84 (50 mg, 0,12 mmol) je rastvoren u DCM (5 ml) na sobnoj temperaturi, zatim DIPEA (32 ml, 0,18 mmol) i acetil hlorid (10 mg, 0,20 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i isprana tri puta zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 12 mg N-(3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H))-il]-2-oksoetil}fenil) acetamid 69 u obliku beličaste čvrste supstance. Prinos: 28%. LCMS (ES ): 357/359 (M H) , 100% čisto ć a.
C.31. Sinteza 1-[(1S)-5-amino-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanona 70.
[0590]
[0591] U rastvor 1-[(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il]-2-(2,6-dihlorofenil) etanona a69-(S) (413 mg, 1,0 mmol) i natrijum azid (975 mg, 15,0 mmol) u DMF (5 ml) dodati su tribazni kalijum fosfat (657 mg, 3,0 mmol), bakar jodid (40 mg, 0,21 mmol) i (1R, 2R) - (-) - 1,2-diaminocikloheksan (50 ml, 0,40 mmol). Smeša se meša preko noć i na 120 °C, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Reakciona sme ša je razblažena sa EtOAc (100 ml) i isprana dva puta sa slanim rastvorom (250 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 245 mg 1-[(1S) -5-amino-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il]-2-(2,6-dihlorofenil) etanon 70 kao čvrsta supstanca. Prinos: 70%. LCMS (ES ): 349/351/353 (M H) , čisto ć a 100%.
4
C.32. Sinteza izomera 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[1-hidroksietil]-1-metil-3,4-dihidro-izohinolin-2(1H)-il] etonon-a A 71 i B 72.
[0592]
C.32.1. Sinteza (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karbaldehida a85.
[0593] U rastvor 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(hidroksimetil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanona 38 ( 370 mg, 1,01 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) dodat je mangan-dioksid (1 g, 11,5 mmol) i reakciona smeša je preko noć i bila na rt. Reakciona smeša se filtrira na SPE špricu. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 337 mg (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karbal-dehida a85. kao žuć kasta čvrsta supstanca koriš ć ena u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 87% (sirovi). LCMS (ES ): 362/364/366 (M H) .
C.32.2. Sinteza izomera 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[1-hidroksietil]-1-metil-3,4-dihidro-izohinolin-2(1H) -il] etonona 71 i 72.
[0594] U rastvor (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karbaldehida a85 (254 mg, 0,70 mmol) u THF (5 ml) je dodat kap po kap metilmagnezijum jodid (3M rastvor u Et20, 500 ml, 2 mmol) na -78 ° C. Smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona sme ša je razblažena DCM (100 ml) i isprana 1N vodenim rastvorom HCI. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 70 mg racemata 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[1-hidroksietil]-1-metil- 3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon (Prinos: 26%). Hiralno razdvajanje (SFC, Chiralcel OD, 50 ∗ 266 mm, 360 ml / min, 220 nm, 40 ° C, eluent: od 20% MeOH) dalo je:
- 24 mg izomera 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[1-hidroksietil]-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanona A 71 kao braon lepljivo ulje. Prinos: 9% LCMS (ES ): 378/380/382 (M H) , čistoć a 97,2%. Hiralna analiza (LC, Chiralcel OD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: MeOH / DEA 100 / 0,1): RT 4,27 min, 100% ee.
- 33 mg izo(2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5- [1-hidroksietil] -1-metil-3,4-dihidro-izohinolin-2 (1H) -il] etanona B 72 kao braon lepljivo ulje. Prinos: 12% LCMS (ES ): 378/380/382 (M H) , čistoć a 98%. Hiralna analiza (LC, Chiralcel OD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: MeOH / DEA 100 / 0,1): RT 5,44 min, 100% ee.
C.33. Sinteza N-(2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-5-il}etil) -metansulfonamida 73.
[0595]
C.33.1. Sinteza {(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-5-il}acetonitrila a86.
[0596] U rastvor 1-[(1S)-5-(bromometil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-dihlorofenil) etnonona a81 (169 mg, 0,39 mmol) u DMF (3 ml, 38,94 mmol) dodat je natrijum cijanid (21 mg, 0,43 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana preko noć i na 60 ° C. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml) i uzastopno isprana zasić enim vodenim rastvorom NaHC03(100 ml), slanim rastvorom (100 ml) i vodom (100 ml). Organski sloj je osušen preko, MgS04filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 120 mg {(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- 5-il} acetonitril a86 koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 82% (sirovi). LCMS (ES ): 373/375/377 (M H) . C.33.2.
Sinteza 1-[(1S)-5-(2-aminoetil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanona a87.
[0597] U rastvor {(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} acetonitrila a86 (120 mg, 0,32 mmol) u THF (5 ml), u kapima se dodaje boran dimetil sulfid kompleks (2M rastvor u THF, 160 ml, 0,32 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša se meša preko noć i na sobnoj temperaturi. Zatim je dodata dodatna količina boran dimetil sulfid kompleksa (2M rastvor u THF, 160 ml, 0,32 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa 1N rastvorom HCI (2 mL) i mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim neutralisana dodavanjem rastvora amonijaka u vodi. Smeša je zatim ekstrahovana dva puta sa DCM (20 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 120 mg 1 - [(1S) -5- (2-aminoetil) -1-metil-3 , 4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanon a87 koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 80% (sirovi). LCMS (ES ) 377/379/381 (M H) .
C.33.3. Sinteza N- (2 - {(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-5-il} etil) -metansulfonamida 73.
[0598] U rastvor 1 - [(1S) -5- (2-aminoetil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanona a87 (120 mg, 0,25 mmol) u DCM (10 ml) dodat je TEA (150 ml, 1,1 mmol) i smeša je mešana 5 min. Dodat je metansulfonil hlorid (20 ml, 0,30 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, ugašena 1N vodenim rastvorom HCI (3mL). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 31 mg N-(2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-1,2, 3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} etil) metansulfonamid 73 kao čvrsta supstanca. Prinos: 26%. LCMS (ES ): 455/457/459 (M H) , čisto ć a 99%. C.34.
Sinteza 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [1- (metilsulfonil) -4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il] -3,4 -dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 74.
[0599]
C.34.1. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -5- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) ) -il] etanon a88.
[0600] [1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karbaldehid a85 (50 mg, 0,1380 mmol) je rastvoren u DCM ( 1 mL) i etilendiamin (10 mL, 0.14 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, zatim je ohlađena na 0 ° C i dodat je N-bromosukcinimid (25 mg, 0,14 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je dodat MeOH i rezultirajući rastvor je propušten kroz kiselu kolonu. Proizvod je eluiran sa 2N metanolnim rastvorom amonijaka i koncentrovan pod vakuumom. Trituracijom u Et20 dobijeno je 40 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) -1-metil-3, 4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a88 u obliku beličaste čvrste supstance. Prinos: 72%. LCMS (ES ): 402/404/406 (M H) , čisto ć a 81%
C.34.2. Sinteza 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [1- (metilsulfonil) -4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il] -3, 4-di-hidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 74.
[0601] U rastvor 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3,4- dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona a88 (37 mg, 92 mmol) i TEA (25 ml, 0,18 mmol) u DCM (5 ml), dodat je metansulfonil hlorid (9 ml, 0,11 mmol) na 0 ° C. Posle 45 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je ugašena sa 1N vodenim rastvorom HC1 (50 ml), zatim je isprana zasić enim vodenim rastvorom NaHC03(50 ml) i ekstrahovana tri puta sa DCM (20 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LC-MS priprema) da bi se dobilo 32 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S) - 1-metil-5- [1- (metilsulfonil) ) -4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 74 u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 72%. LCMS (ES ): 480/482/484 (M H) , čisto ć a 92,5%.
C.35. Sinteza 2-[2-hloro-6-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizo-kinolin-2 (1H) -il] etanona trifluoroacetat 75.
[0602]
[0603] Smeša 2-(2-hloro-6-jodofenil)-1 -[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona a76 (20 mg, 47 mmol ), tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (5,5 mg, 5 mmol), 1H-pirazol-4-borna kiselina (11 mg, 94 mmol) i 2N zasić eni vodeni rastvor K2CO3(500 ml) su mešani u 1, 4-dioksan (1 ml) na sobnoj temperaturi, zatim na 130 °C tokom 50 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je pre čišć en hromatografijom reverzne faze (kiseli režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 15 mg 2-[2-hloro-6- (1H-pirazol-4-il) fenil] -1-[(1S) -1- metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon trifluoroacetat 75 u obliku bezbojnog ulja. Prinos: 65%. LCMS (ES ): 366/368 (M H) , čisto ć a 97,1%. C.36.
Sinteza (1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-2,3-dihidroizokinolin-4 (1H)-ona 76.
[0604]
C.36.1. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanona a89.
[0605] Jedinjenje a89 se može sintetizovati postupkom analognim postupku A, koristeć i (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-ol a65 i (2,6-dihlorofenil) sirć etne kiseline kao polazni materijal. Uslovi: DMF, DIPEA (2,5 eq), rt, preko noć i. Uslovi prečiš ć avanja: reverznofazna hromatografija (osnovni režim, LCMS priprema). Prinos: 60%. LCMS (ES ): 350/352/354 (M H) , 100% čisto ć a.
C.36.2. Sinteza ((1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-2,3-dihidroizokinolin-4 (1H) -ona 76.
[0606] 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a89 (30 mg, 86 mmol) i Dess-Martin periodinane (102 mg, 0,24 mmol) rastvoreni su u DCM (7 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 sati, zatim je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 8 mg ((1S) -2-[(2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-2,3-dihidroizokinolin-4 (1H)-ona 76 u obliku beličaste čvrste čaše. Prinos: 28%. LCMS (ES ): 348/350/352 (M H) , čisto ć a 92%.
C.37. Sinteza 2-{2,6-dihloro-4-[metilsulfinil]fenil}-1- [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona izomera 77.
[0607]
C.37.1. Sinteza 2-(4-bromo-2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizo-hinolin-2 (1H) -il] etanona a90.
[0608] Jedinjenje a90 se može sintetizovati postupkom analognim postupku A, koristeć i (4-bromo-2,6-dihlorofenil) sir ć etnu kiselinu a8 i (1S)-1-metil-1,2,3,4- tetrahidroizokinolin. Uslovi: DCM, TEA (3 ek), rt, preko noć i. Uslovi prečiš ć avanja: hromatografija na koloni primenom 0 do 4% MeOH u DCM. Prinos: 90%. LCMS (ES ): 412/414/416 (M H) .
C.37.2. Sinteza 2- [2,6-dihloro-4-(metilsulfanil) fenil]-1-[(1S) -1-metil-3,4-dihidro-izohinolin-2 (1H) -il] etanona a91.
[0609] 2-(4-bromo-2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a90 (400 mg, 0,97 mmol) i metilsulfanilsatrijum (238 mg, 3,4 mmol) su rastvoreni u toluenu (10 ml) na sobnoj temperaturi. Dodati su DIPEA (250 mg, 1,94 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (114 mg, 0,19 mmol) i tris (dibenziliden-aceton) dipaladijum (0) (89 mg, 97 mmol) i smeša je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150 ° C tokom 80 minuta. Reakciona smeša je dodata DCM (25 mL), zatim je dva puta isprana zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni primenom od 0 do 2 % MeOH u DCM da bi se dobilo 222 mg 2-[2,6-dihloro-4-(metilsulfanil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a91. Prinos: 60%. LCMS (ES ): 380/382/384 (M H) .
C.37.3. Sinteza 2-{2,6-dihloro-4-[metilsulfinil] fenil} -1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etinona izomera 77.
[0610] 2- [2,6-dihloro-4- (metilsulfanil) fenil] -1 -[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a91 (180 mg, 0,47 mmol) je rastvoreno u DCM (10 ml). Smeša se ohlađena na 0°C i dodata je 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (53 mg, 0,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta, zatim je dodata DCM (25 mL) i isprana dva puta zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Si02), koristeć i od 0 do 4 % MeOH u DCM, da bi se dobilo 95 mg racemata 2-{2,6-dihloro-4-[metilsulfinil] fenil} -1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanon u obliku žute gume (prinos: 51%). Hiralno razdvajanje (SFC, Chiralpak AS, 50 * 265 mm, 360 ml / min, 220 nm, 40 ° C, eluent: 20% iPrOH 18 min., zatim 30% iPrOH 24 min., zatim 40% iPrOH 27 min.), prać eno hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS preparat) dalo je 7 mg 2- {2,6-dihloro-4- [metilsulfinil] fenil} -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona izomera 77 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 15%. LCMS (ES ): 396/398/400 (M H) , 100% čistoć a. Hiralna analiza (LC, Chiralpak AS-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: iPrOH / n-heptan / DEA 50/50 / 0,1) RT 13,9 min, (Ostali enantiomer na 9,98 min), 100% ee.
C.38. Sinteza [2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -5- (N-cijano-S-metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 78.
[0611]
C.38.1. Sinteza [{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-5-il}(metil)-l4-sulfaniliden-a ] cijanamida a92.
[0612] 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -1-metil-5- (metilsulfanil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a82 (900 mg, 2,34) mmol), cijanamid (130 mg, 3,10 mmol), N-bromosukcinimid (957 mg, 5,32 mmol) i kalijum terc-butoksid (407 mg, 4,5 mmol) pomešani su u MeOH (20 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 42 sata, zatim je razblažena DCM (200 ml) i uzastopno isprana zasić enim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni primenom 0 do 5 % MeOH u DCM kao eluentu. Trituracijom u Et20 dobijeno je 995 mg [{(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} (metil)-l4-sulfaniliden] cijanamid a92 (smeša dijastereoizomera) u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 100%. LCMS (ES ): 420/422/424 (M H) .
C.38.2. Sinteza [2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(N-cijano-S-metilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il ] etanon 78.
[0613] Smeša diastereoizomera [{(1S) -2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} (metil) -l4- sulfaniliden] cijanamid a92 (100 mg, 0,24 mmol), 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (80 mg, 0,36 mmol) i kalijum karbonat (100 mg, 0,71 mmol) pomešani su u EtOH (1 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati, zatim je razblažena DCM (150 ml) i uzastopno isprana zasić enim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni koriste ć i od 0 do 5 % MeOH u DCM kao eluent dajuć i 50 mg [2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5- (N-cijano-S- metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] etanona 78 (smeša dijastereoizomera) u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 48%. LC-MS (ES ): 436/438/440 (M H) , 100% čisto ć a.
C.39. Sinteza [2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(N,S-dimetilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 79 i izomeri 146 i 147
[0614]
C.39.1. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil) -1 -[(1S) -1-metil-5- (S-metilsulfonimidoil) -3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanona a93.
[0615] Smeša diastereoizomera [2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5- (N-cijano-S-metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) ) -il] etanona 78 (436 mg, 1,00 mmol) je rastvorena u 50 % vodenom rastvoru sumporne kiseline (4 ml). Smeša je mešana na 100 ° C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana tri puta sa 1N vodenim rastvorom HCI (50 mL). Vodeni sloj je bazifikovan čvrstim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan tri puta sa DCM (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 120 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S)-1-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)-3,4-dihidroizokinolin- 2(1H)-il] etanona a93
(smeša dijastereoizomera) u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 29%. LCMS (ES ): 411/413/415 (M H) .
C.39.2. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(N,S-dimetilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 79.
[0616] Smeša diastereoizomera 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(S-metil-sulfonimidoil)-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona a93 (55 mg, 0,13 mmol) je rastvorena u smeši vodenog rastvora formaldehida (1,5 ml) i mravlje kiseline (0,5 ml). Smeša se meša na 70 ° C tokom 8 dana, zatim je razblažena vodom i zasić enim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je ekstrahovan DCM-om i eluiran kroz SPE uložak. i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 60 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1 -[(1S)-5-(N, S-dimetilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolina-2(1H)-il]etanon 79
1
(Prinos: 12%, LCMS (ES ): 425/427/429 (M H) ).) Hiralno razdvajanje (SFC, Chiralpak IC, 78 ∗ 380 mm, 200 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: od 100% EtOH), prać eno hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS preparat) dalo je:
- 12 mg izomera 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -5- (N, S-dimetilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona A 146 kao bezbojno ulje. Prinos: 21%. LCMS (ES ): 425/427/429 (M H) , čistoć a 100%. Hiralna analiza (LC, Chiralpak IC, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / DEA 100 / 0,1): RT 9,88 min, 100% ee.
- 7 mg 2- (2,6-dihlorofenil)-1 - [(1S) -5- (N, S-dimetilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etil- izomer anona B 147 kao bezbojno ulje. Prinos: 12%. LCMS (ES ): 425/427/429 (M H) , čistoć a 98%. Hiralna analiza (LC, Chiralpak IC, 250 * 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / DEA 100 / 0,1) RT 13,42 min, 97,8% ee.
C.40. Sinteza (1S) -2 -[(2,6-dihlorofenil) acetil] -N, N, 1-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfinamida 80.
[0617]
[0618] 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(S-metilsulfonimidoil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a93 (45 mg) , 0,11 mmol) rastvoren je u ACN (1 ml) na sobnoj temperaturi. Dodat je jodometan (14 ml, 0,22 mmol) i smeša je mešana na 50 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasić enim vodenim rastvorom natrijum karbonata (50 ml) i ekstrahovana tri puta sa DCM (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 5 mg (1S) -2 -[(2,6-dihlorofenil) acetil] -N, N, 1-trimetil-1,2,3 , 4-tetrahidroizokinolin-5-sulfinamida 80 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 10%. LCMS (ES ): 425/427/429 (M H) , čisto ć a 90%.
C.41. Sinteza izomera 81 i 822- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -1-metil-5- [metilsulfinil] -3,4-dihidro-izohinolin-2(1H) -il] etanona.
[0619]
1 1
[0620] 2-(2,6-dihlorofenil) -1-[(1S)-1-metil-5- (metilsulfanil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a82 (90 mg, 0,24 mmol) rastvoren je u smeši vode i acetona (1:10, 22 ml). Na 0 ° C je dodat Okone® (145 mg, 0.24 mmol). Smeša je mešana 40 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 ml), a zatim je uzastopno isprana sa 10 % vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, 1N vodenim rastvorom HCI, zasić enim vodenim rastvorom natrijum karbonata i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) pra ć en hiralnim razdvajanjem (SFC, Chiralcel OD, 50 * 266 mm, 360 ml / min, 220 nm, 40 ° C, eluent: 20% iPrOH) da bi se dobio prinos :
- 8 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S) -1-metil-5- [metilsulfinil] -3,4-dihidroizo-hinolin-2 (1H) -il] etanona izomera A 81 kao bež čvrsta masa, Prinos: 8%. LCMS (ES ): 396/398/400 (M H) , čistoć a 99,4%. Hiralna analiza (LC, Chiralcel OD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: iPrOH / n-heptan / DEA 50/50 / 0,1) RT 7,71 min, 100% ee.
- 8 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1 -[(1S) -1-metil-5- [metilsulfinil] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona izomera B 82 kao bež jednobojna masa. Prinos: 8%. LCMS (ES ): 396/398/400 (M H) čistoć a 99,5% Hiralna analiza (LC, Chiralcel OD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: iPrOH / n-heptan / DEA 50/50 / 0,1) RT 9,45 min, 97% ee. C.42. Sinteza 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 83 i (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-N,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-5-sulfonamid 84.
[0621]
C.42.1. Sinteza (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonil hlorida a94.
[0622] Rastvor A je pripremljen na sledeć i način: tionil hlorid (122 mmL, 1,69 mmol) je dodat u vodu (2 ml) na 5 ° C i rastvor je mešan preko noć i na sobnoj temperaturi. Dodan je bakar-hlorid (I) (30 mg, 0,31 mmol) i mešanje je održano na 5 °C.
[0623] U rastvor 1-[(1S)-5-amino-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il]-2-(2,6-dihlorofenil) etanona 70 (107 mg , 0,31 mmol) u HCI 37 % (2 ml) je dodat rastvor natrijum nitrita (30 mg, 0,43 mmol) u vodi (10 ml) na 0 ° C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 15 minuta, zatim je dodavana u kapima na 5 ° C u rastvor A. Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim je ekstrahovana tri puta sa DCM (20 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 170 mg smeše (1S) -2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4- tetrahidroizokinolin-5-sulfonil hlorid a94 (LCMS: 432/434/436 (M H )) i 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S)- 5-hidroksi-1-metil-3,4 -dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 83 ((LCMS: 350/352/354 (M H )) u omjeru 20:80. Sirova smeša je korišć ena bez daljeg prečiš ć avanja u slede ć em koraku.
1 2
C.42.2. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -5-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 83 i (1S) -2- [(2,6-dihlorofenil)acetil] -N,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-5-sulfonamid 84.
[0624] U smešu 20:80 a94 i 83 (170 mg) u DCM (5 ml) dodat je rastvor metilamina u EtOH (33 %, 84 ml, 0,65 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, zatim isprana slanim rastvorom i ekstrahovana tri puta sa DCM (10 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (kiseli režim, LC-MS priprema), prać eno hiralnim razdvajanjem (SFC, Chiralpak AS, 50 ∗ 265 mm, 360 ml/min, 220 nm, 40 °C, eluent: 20% MeOH ) da se dobije:
- 6 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1 -[(1S) -5-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 83 u obliku crvene čvrste supstance. Prinos: 5,6 % - LCMS (ES ): 350/352/354 (M H) , čistoć a 99%. - Hiralna analiza (LC, Chiralpak AS-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / DEA 100 / 0,1) RT 3,58 min, 97,9% ee.
- 4,5 mg (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-N,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamida 84 u obliku žutog ulja Prinos: 3%. LCMS (ES ): 427/429/431 (M H) , čistoć a 90%. Hiralna analiza (LC, Chiralpak AS-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / DEA 100 / 0,1) RT 4,84 min, 100% ee.
C.43. Sinteza 2-[2-hloro-6- (metilsulfanil) fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizo-kinolin-2(1H)-il] etanona 85.
[0625]
[0626] Natrijum metoksid (89 mg, 5,87 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (28 mg, 0,23 mmol), tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0) (22 mg, 0,12 mmol) , DIPEA (409 ml, 2,35 mmol) i 2- (2-hloro-6-jodofenil) -1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizo-kinolin-2(1H) -il] etanon a76 (500 mg, 1,17 mmol) rastvoren je u toluenu (8 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 150 °C tokom 15 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 630 mg sirovog 2- [2-hloro-6-(metilsulfanil)fenil] -1-[(1 S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolina -2 (1H) -il] etanon 85 upotrebljen u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja.
[0627] Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) 20 mg ove sirove sirovine daje 15 mg čistog 2-[2-hloro-6-(metilsulfanil) fenil] -1 - [(1S) -1- metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 85 kao bež ulje. LCMS (ES ): 346/348 (M H) , čisto ć a 97,6%.
1
C.44. Sinteza 2-[2-hloro-6-(metilsulfinil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizo-hinolin-2 (1H) -il] etanona 86 i 2-[2 -hloro-6-(metilsulfonil) fenil]-1- [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 87.
[0628]
[0629] 2-[2-hloro-6- (metilsulfanil) fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon 85 (200 mg, 0,58 mmol ) je rastvoren u DCM (10 ml) na sobnoj temperaturi. Dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (199 mg, 0,87 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim je ugašena zasić enim vodenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana tri puta sa DCM. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo:
- 115 mg 2-[2-hloro-6- (metilsulfinil) fenil] -1-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 86 kao čvrste bele supstance. Prinos: 55%. LCMS (ES ): 362/364 (M H) , čistoć a 95,3 %.
- 30 mg 2-[2-hloro-6-(metilsulfonil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 87 kao čvrste bele supstance. Prinos: 14%. LCMS (ES ): 378/380 (M H) , čisto ć a 89 %.
C.45. Sinteza 2-[5-hloro-1-(metilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-4-il]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin - 2(1H)-il] etanon trifluoroacetat 88.
[0630]
[0631] Metansulfonil hlorid (3 ml, 38,95 mmol) rastvoren je u DCM (1 ml) na sobnoj temperaturi, zatim DIPEA (10 ml, 57,51 mmol) i 2- (5-hloro-1 H-pirolo [2,3-b] dodan je piridin-4-il)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 13 (13 mg, 38,26 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 280 sati, zatim je ugašena vodom i ekstrahovana dva puta sa DCM. Organski sloj je ispran zasić enim vodenim rastvorom NaHC03, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, pra ć en kiselim režimom, LC-MS preparat) da bi se dobilo 6 mg 2-[5-hloro-1-(metilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidro-izokinolin-2(1H)-il] etanon trifluoroacetat 88 u obliku smeđeg ulja. Prinos: 31%. LCMS (ES ): 418/420 (M H) , čisto ć a 88,6%.
1 4
C.46. Sinteza 3,5-dihloro-4-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} piridin-2(1H)-ona 89.
[0632]
[0633] 2-(3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il)-1-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 16 (100 mg) , 0,27 mmol) je rastvoren u ACN (10 ml), zatim su na sobnoj temperaturi dodati natrijum jodid (41 mg, 0,27 mmol) i hlorotrimetilsilan (40 ml, 0,27 mmol). Smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Dodate su dodatne količine natrijum jodida (41 mg, 0,27 mmol) i hlorotrimetilsilana (40 ml, 0,27 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC), zatim triturisan u Et20 da bi se dobilo 83 mg 3,5-dihloro-4-{2 -[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolina -2 (1H) -il] -2-oksoetil} piridin-2(1H)-ona 89 kao bež čvrsta supstanca. Prinos: 85%. LCMS (ES ): 351/353/355 (M H) , čistoć a 100%.
C.47. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(propan-2-ilsulfonil)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etnonona 90 .
[0634]
C.47.1. Sinteza 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (propan-2-ilsulfanil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona a95.
[0635] 1-[(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il]-2-(2,6-dihlorofenil) etanon a69- (S) (200 mg) , 0,48 mmol), tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0) (22 mg, 24 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilksanten (28 mg, 50 mmol), DIPEA (169 ml, 0,97 mmol), natrijum-hidrid (60% suspenzija u ulju, 97 mg, 2,40 mmol) i 2-propanetiol (184 mg, 2,40 mmol) pomešani su zajedno u toluenu (2 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 150 ° C tokom 2 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim razblažena EtOAc (250 ml) i uzastopno isprana vodom (50 ml), 1N vodenim rastvorom HCl, zasić enim vodenim rastvorom natrijum karbonata (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajuć i 200 mg sirovog 2-(2,6-dihlorofenil) -1-[(1S)-1-metil-5-(propan-2-ilsulfanil)-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a95 koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 100% (sirovi). LCMS (ES ): 394/396/398 (M H) .
[0636] 2-(2,6-dihlorofenil)-1- [(1S) -5- (etilsulfanil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a96 može se sintetizovati prema napred opisanom koriste ć i a69- (S) i etanetiol kao početne materijale. Prinos: 100% (sirovi). LCMS (ES ): 394/396/398 (M H) .
1
C.47.2. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (propan-2-ilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 90.
[0637] Sirovi 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (propan-2-ilsulfanil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etilanon a95 (200 mg, 0,40 mmol) i 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (300 mg, 1 mmol) rastvoreni su u hloroformu (5 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, razblažena DCM (150 ml) i isprana zasić enim vodenim rastvorom natrijum karbonata (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 20 mg 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(propan-2-ilsulfonil)-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 90 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 10%. LCMS (ES ): 440/442/444 (M H) , čisto ć a 99,5%.
[0638] 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(etilsulfonil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 91 može se sintetizovati prema napred opisanom postupku koriste ć i a96 kao polazni materijal.
Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS preparat) dobijeno je 120 mg 2-(2,6-dihlorofenil) -1-[(1S)-5-(etilsulfonil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanona 91 u obliku beličaste čvrste supstance. Prinos: 59%. LCMS (ES ): 426/428/430 (M H) , 100% čisto ć a.
C.48. Sinteza 3-metoksi-2-{2 -[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitrila 92.
[0639]
[0640] Pod argonom, 2-(2-bromo-6-metoksifenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 17 (100 mg, 0,27 mmol) ) je rastvoren u DMF (5 ml). Dodati su tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (31 mg, 27 mmol) i cink cijanid (63 mg, 0,53 mmol). Smeša je mešana na 150 ° C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem, a zatim je filtrirana. Filtrat je razblažen sa EtOAc, dva puta uzastopno ispran zasić enim vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 28 mg 3-metoksi-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril 92 kao bezbojno ulje. Prinos: 32%. LCMS (ES ): 321 (M H) , čisto ć a 95%.
C.49. Sinteza 2- {2-hloro-6-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] etnon 92b.
[0641]
1
C.49.1. Sinteza 2-[2-(bromometil)-6-hlorofenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidro-1H-sokinolin-2-il] etanona a97.
[0642] 2-[2-hloro-6-(hidroksimetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 55 (340 mg, 1,03 mmol) ) je rastvoren u DCM (20 ml) na sobnoj temperaturi. Fosfor tribromid (307 mg, 1,13 mmol) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi i smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena DCM (100 ml) i isprana dva puta zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 390 mg 2- [2- (bromometil) -6-hlorofenil] -1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] etnon a97 koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečišć avanja. Prinos: 96% (sirovi). LCMS (ES ): 392/394/396 (M H) .
C.49.2. Sinteza 2-[2-hloro-6-(metilsulfanilmetil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il] etanona a98.
[0643] 2-[2-(bromometil)-6-hlorofenil] -1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] etanon a97 (390 mg, 0,99 mmol) rastvoren je u THF (15 ml) na sobnoj temperaturi. Dodat je natrijum tiometoksid (73 mg, 0,99 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona smeša je dodata DCM (100 ml) i isprana dva puta zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 390 mg 2- [2-hloro-6- (metilsulfanilmetil) fenil] -1 -[(1S) -1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il] etanon a98 koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečišć avanja. Prinos: 109% (sirovi). LCMS (ES ): 360/362 (M H) .
C.49.3. Sinteza 2- {2-hloro-6 - [(metilsulfonil) metil] fenil} -1-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 92b.
[0644] 2-[2-hloro-6- (metilsulfanilmetil) fenil]-1 -[(1S) -1-metil-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il] etanon a98 (90 mg, 0,25 mmol) je rastvoren u DCM (5 mL) i dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (140 mg, 0.62 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je dodata DCM (25 mL) i isprana zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 23 mg 2- {2-hloro-6 -[(metilsulfonil) metil] fenil} -1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon 92b kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 24%. LCMS (ES ): 392/394 (M H) , 96% čistoć e.
C.50. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5 - [(metilsulfonil) metil] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 93.
[0645]
[0646] U rastvor 2-(2,6-dihlorofenil) -1-[(1S) -1-metil-5-[(metilsulfanil) metil]-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 66 (165 mg, 0,42 mmol) u DCM (5 ml) i hloroperoksibenzoeva kiselina (400 mg, 1,74 mmol). Smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona sme ša je dodata DCM (100 mL) i uzastopno isprana zasić enim vodenim rastvorom NaHC03(50 mL) i 1N vodenim rastvorom HCI. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 70 mg 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(metilsulfonil) metil]- 3,4-dihidroizo-kinolin-2(1H)-il]etanona 93 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 35%. LCMS (ES ): 426/428/430 (M H) , čisto ć a 93%.
1
C.51. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1 -[(1S, 4S) -4-metoksi-1-metil-3,4-dihidro-izohinolin-2 (1H) -il] etanona 94.
[0647]
[0648] 2-(2,6-dihlorofenil)-1 - [(1S, 4S) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 22 (100 mg, 0,28 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat natrijum hidrid (60 % u mineralnom ulju, 11 mg, 0.28 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta i dodat je jodmetan (41 mg, 0,28 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 69 mg 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S, 4S)-4-metoksi-1-metil-3,4 -dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 94 kao bež ulje. Prinos: 66%. LCMS (ES ): 364/366/368 (M H) , čisto ć a 97,8%.
[0649] 2-(2,6-dihlorofenil)-1 - [(1S, 4R) -4-metoksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 95 može se sintetizovati prema na napred opisanom postupku upotrebom 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S,4R) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanona 20 kao početnog materijala. Prečišć avanjem reverznofaznom hromatografijom (osnovni režim, standardni LC) dobijeno je 26 mg 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S, 4R) -4-metoksi-1-metil-3,4-dihidroizoksinolinolina -2 (1H) -il] etanona 95 kao bezbojno ulje. Prinos: 25%. LCMS (ES ): 364/366/368 (M H) , čisto ć a 94%.
C.52. Sinteza (1S,4S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-4-il metilkarbamata 96.
[0650]
[0651] 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S,4S)-4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 22 (100 mg, 0,28 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat natrijum hidrid (60 % u mineralnom ulju, 11 mg, 0.28 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta i dodat je (metilimino) (okso) metan (18 mg, 0,31 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 64 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 54 mg (1S,4S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4
- tetrahidroizokinolin-4-il metilkarbamat 96 u obliku beličaste čvrste supstance. Prinos: 47%. LCMS (ES ): 407/409/411 (M H) , čisto ć a 95%.
1
C.53. Sinteza (1S, 4S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il-metil-karbonata 97.
[0652]
[0653] 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S, 4S) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 22 (100 mg, 0,28 mmol) je rastvoren u DCM (5 mL) na sobnoj temperaturi, zatim su dodati DIPEA (61 mL, 0.60 mmol) i metil hloroformiat (23 mL, 0.91 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 dana. Reakciona smeša je ugašena vodom, isprana zasić enim vodenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana tri puta sa DCM. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 11 mg (1S, 4S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4 -tetrahidroizokinolin-4-il metil karbonata 97 kao bezbojno ulje. Prinos: 9%. LCMS (ES ): 408/410/412 (M H) , čisto ć a 96%.
C.54. Sinteza (1S, 4R)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-4-il-metilkarbonata 98.
[0654]
[0655] 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S,4R) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 20 (100 mg, 0,28 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat natrijum hidrid (60 % u mineralnom ulju, 25 mg, 0.63 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta i dodat je metil hloroformat (33 ml, 0.86 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 64 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 27 mg (1S, 4R)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil] -1-metil-1,2,3,4 -tetrahidroizokinolin-4-il metil karbonat 98 kao bezbojno ulje. Prinos: 23%. LCMS (ES ): 408/410/412 (M H) , čistoć a 93%.
C.55. Sinteza 2-[2,6-dihloro-3-(hidroksimetil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-5-(metil-sulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 99.
[0656]
1
C.55.1. Sinteza metil 2,4-dihloro-3- {2-[(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzoata a99.
[0657] Jedinjenje a99 se može sintetizovati postupkom analognim postupku A, koristeć i [2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) fenil] sir ć etnu kiselinu a3 i (1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidrohlorid a68. Uslovi: DCM, DIPEA (2,5 eq), rt, preko noć i. Uslovi prečiš ć avanja: reverznofazna hromatografija (osnovni režim, LC standard). Prinos: 84%. LCMS (ES ): 470/472/474 (M H) , čistoć a 95,3%.
C.55.2. Sinteza 2-[2,6-dihloro-3-(hidroksimetil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-5-(metil-sulfonil)-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 99.
[0658] Metil 2,4-dihloro-3- {2 -[(1S) -1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzoat a99 (200 mg, 0,42 mmol) je rastvoren u THF (10 ml) na sobnoj temperaturi, zatim je dodat LiBH4 (34 mg, 1,58 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je ugašena sa 1N vodenim rastvorom HCI, zatim ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski sloj je osu šen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LC standard) da bi se dobilo 163 mg 2- [2,6-dihloro-3- (hidroksimetil) fenil]-1-[(1S)-1-metil- 5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 99 kao bezbojno ulje. Prinos: 86%. LC-MS (ES ): 442/444/446 (M H) , 100% čistoć a.
C.56. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-4-(metilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 100.
[0659]
11
C.56.1. Sinteza (1S, 4S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il metansulfonata a100.
[0660] 2-(2,6-dihlorofenil)-1- [(1S, 4S) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 22 (200 mg, 0,57 mmol) je rastvoren u DCM (5 mL) na sobnoj temperaturi, zatim su dodati DIPEA (152 mL, 0.86 mmol) i metansulfonil hlorid (47 mL, 0.60 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je isprana slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 244 mg (1S, 4S) -2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4 -tetrahidroizokinolin-4-il metansulfonat a100 koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 100% (sirovi).
C.56.2. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1- [(1S) -1-metil-4- (metilsulfanil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] etilanone a101.
[0661] (1S, 4S) -2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il metansulfonat a100 (244 mg, 0,57 mmol) je rastvoren u DMF (15 ml) na sobnoj temperaturi i dodat je natrijum tiometoksid (126 mg, 1,71 mmol). Smeša je mešana na 65 °C tokom 96 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 240 mg 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -1-metil-4- (metilsulfanil) -3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanon a101 koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 110% (sirovi). LCMS (ES ): 380/382/384 (M H) .
C.56.3. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanona 100.
[0662] 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-4-(metilsulfanil)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]etanon a101 (0,5706 mmol) je rastvoreno u DCM (30 ml) na sobnoj temperaturi i dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (256 mg, 1,14 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je ugašena sa 2N vodenim rastvorom Na2S2O4i ekstrahovana tri puta sa DCM. Organski sloj je ispran zasić enim vodenim rastvorom NaHC03, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC), pra ć en hromatografijom reverzne faze (kiseli režim, LCMS preparat) da bi se dobilo 11 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S ) -1-metil-4- (metilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 100 kao bež ulje. Prinos: 5% (3 koraka). LCMS (ES ): 412/414/416 (M H) , čisto ć a 91%.
C.57. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -1-metil-5- (pirolidin-1-ilsulfonil)-3,4-dihidroizokinolin- 2 (1H) -il] etanon 101.
[0663]
C.57.1. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -5-jodo-1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il] etanona a102.
[0664] U inertnoj atmosferi, 1-[(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-dihlorofenil) etanon a69- (S) (1,50 g, 3,63 mmol) je rastvoreno u 1,4-dioksanu (15 ml), zatim natrijum jodidu (2,18 g, 14,5 mmol), bakrenom jodidu (138 mg, 0,72 mmol) i N, N'-dimetilendiaminu (158 ml, 1,45 mmol) je dodato na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 120 ° C tokom 48 sati. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (150 ml), a zatim uzastopno ispere sa 1N vodenim rastvorom HCI (50 ml), zasić enim vodenim rastvorom natrijum karbonata (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Organski sloj se osuši preko MgS04, filtrira se i koncentruje pod vakuumom, dajuć i 1,3 g 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-jodo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il ] etanon a102 kao beličasta čvrsta supstanca. Prinos: 78%. LCMS (ES ): 460/462/464 (M H) .
C.57.2. Sinteza natrijum (1S)-2 -[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfinata a103.
[0665] Pod argonom, 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5-jodo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a102 (200 mg, 0,43 mmol) rastvoren je u dimetil sulfoksidu (3 ml). Dodati su natrijum metabisulfit (169 mg, 0,87 mmol), natrijum format (66 mg, 0,95 mmol), tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (101 mg, 87 mmol), 1,10-fenantrolin (24 mg, 0,13 mmol). Kiseonik je uklonjen iz Schlenckove cevi korišć enjem sekvence vakuum / argon tri puta. Smeša je mešana na 70 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša se ohladi na sobnoj temperaturi dajuć i natrijum (1S)-2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfat a103 kao rastvor u dimetil sulfoksidu koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS (ES ): 398/400/402 (M H) .
C.57.3. Metod D. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil) -1-[(1S) -1-metil-5- (pirolidin-1-ilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 101.
[0666] U rastvor natrijuma (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfinata a103 (100 mg, 0,24 mmol) u dimetil sulfoksid (1 ml) dodati su THF (3 ml) i pirolidin (40 ml, 0,48 mmol). Smeša je ohlađena na 0 °C. Dodat je N-bromosukcinimid (87 mg, 0,48 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, uzastopno isprana sa 1N vodenim rastvorom HC1, zasić enim vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 26 mg 2-(2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (pirolidin-1-ilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 102 kao žuto ulje. Prinos: 23%. LCMS (ES ): 467/469/471 (M H) , 100% čisto ć a.
[0667] Jedinjenja 102, 103, 104, 105, 106 i 107 mogu se sintetizovati u skladu sa postupkom analognim metodu D.
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-N-etil-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid 102.
[0668] Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS preparat) dobijeno je 36 mg jedinjenja 102 u obliku žutog ulja. Prinos: 34%. LCMS (ES ): 441/443/445 (M H) , čisto ć a 92,9%.
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-N- (propan-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid 103.
[0669] Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) dobija se 26 mg jedinjenja 103 u obliku žutog ulja. Prinos: 24%. LCMS (ES ): 455/457/459 (M H) , čisto ć a 100%.
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid 104.
[0670] Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) dobija se 25 mg (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-N- (2,2,2 -trifluoroetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid 104 kao narandžasto ulje. Prinos: 21%. LCMS (ES ): 495/497/499 (M H) , čisto ć a 94,3%.
(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid 105.
[0671] Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) dobija se 8 mg (1S) -2 -[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-N- (4H-1,2 , 4-triazol-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid 105 kao narandžasto ulje. Prinos: 7%. LCMS (ES ): 480/482/484 (M H) , čisto ć a 81,2%.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)sulfonil]-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon 106.
[0672] Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) dobijeno je 30 mg 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[(3,3-difluoropirolidin-1- il) sulfonil] -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 106 kao organsko ulje. Prinos: 41%. LCMS (ES ): 503/505/507 (M H) , čisto ć a 86,7%.
(1S)-N-(cijanometil)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid 107.
[0673] Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) dobijeno je 8 mg (1S) -N- (cijanometil)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid 107 kao narandžasto ulje. Prinos: 12%. LCMS (ES ): 452/454/456 (M H) , čisto ć a 98,9%.
C.58. Sinteza (1S)-2 -[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamida 108.
[0674]
[0675] 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-jod-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanon a102 (500 mg, 1,08 mmol) rastvoren je u dimetil sulfoksidu (5 ml). Dodati su natrijum metabisulfit (421 mg, 2,18 mmol), natrijum format (166 mg, 2,40 mmol), paladijum acetat (25 mg, 0,10 mmol) i 1,10-fenantrolin (59 mg, 0,32 mmol). Smeša je mešana na 70 ° C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, razblažena sa THF (5 ml) i zasić ena gasnim amonijakom. N-bromosukcinimid (1,36 g, 7,55 mmol) u rastvoru u THF (10 ml) pažljivo je dodat u kapima. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 64 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (150 ml) i uzastopno isprana sa 1N vodenim rastvorom HCI (50 ml), zasić enim vodenim rastvorom NaHC03(50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en SFC hromatografijom na koloni (kolona 2-etilpiridin) upotrebom 20 % MeOH da bi se dobilo 350 mg (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid 108 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 67%. LCMS (ES ), 413/415/417 (M H) , 100% čisto ć a.
C.59. Metod E. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - {[(5-metil-1,2-oksazol-3-il) metil] sulfonil} - 3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 109.
[0676]
11
[0677] U rastvor natrijuma (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfinata a103 (100 mg, 0,24 mmol) u dimetil sulfoksid (1mL) je dodat (bromometil) -5-metilizoksazol (84 mg, 0.48 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak se sipa u EtOAc, obrađuje ultrazvukom i meša. Talog se odfiltrira, ispere dva puta sa EtOAc, a zatim se filtrat koncentruje pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (kiseli režim, preparat LCMS, zatim u osnovnom režimu, preparat LCMS) da bi se dobilo 30 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S) -1-metil-5 -{[(5-metil-1,2-oksazol-3-il) metil] sulfonil} -3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanon 109 kao narandžasto ulje. Prinos: 25%. LCMS (ES ): 493/495/497 (M H) , čisto ć a 95,3%.
[0678] Jedinjenja 110 i 111 mogu se sintetizovati prema metodu analognom metodu E.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(piridin-3-ilmetil)sulfonil]-3,4-dihidroizo-kinolin-2(1H)-il]etanon 110.
[0679] Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) dobija se 10 mg jedinjenja 110 u obliku narandžastog ulja. Prinos: 8%. LCMS (ES ): 389/391/393 (M H) , čisto ć a 90,8%.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5 -[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) sulfonil] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il ] etanon 111.
[0680] Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) dobijeno je 30 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S) -1-metil-5-[(tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)sulfonil]-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 111 kao narandžasto ulje. Prinos: 30%. LCMS (ES ): 496/498/500 (M H) , 100% čisto ć a. C.60. Sinteza 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S)-5-[(metoksimetil) sulfonil] -1-metil-3,4-dihidroizokinolin- 2(1H) -il] etanon 112.
[0681]
C.60.1. Sinteza 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -5 -[(metoksimetil)sulfanil]-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona a104.
[0682] 2-(2,6-dihlorofenil) -1- [(1S) -5-jodo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a102 (100 mg, 0,21 mmol) rastvoren je u DMF (5 ml). Dodati su bakarni jodid (4 mg, 20 mmol), sumpor (21 mg, 0,65 mmol) i kalijum karbonat (60 mg, 0,43 mmol). Smeša je mešana na 90 °C tokom 64 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa Et20 (100 mL) i uzastopno isprana sa 1N vodenim rastvorom HCI (50 mL), 1N vodenim rastvorom NaOH (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je osušen preko MgS04,filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u THF (10 ml) i dodat je natrijum borohidrid (50 mg, 1,31 mmol). Smeša je mešana na 40 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je 2-bromometilmetileter (212 mL, 1.1 mmol). Sme ša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena DCM (50 ml), a zatim isprana vodom (50 ml). Organski sloj se osuši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom, dajuć i sirovi 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(metoksimetil) sulfanil] -1-metil-3,4- dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a104 koji se koristi u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS (ES ): 424/426/428 (M H) .
C.60.2. Sinteza 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[(metoksimetil)sulfonil] -1-metil-3,4-dihidroizokinolin- 2 (1H) -il] etanon 112.
[0683] Sirovi 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[(metoksimetil) sulfanil]-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon a104 ( 100 mg, 0,25 mmol) je rastvoren u DCM (5 ml) i na sobnoj temperaturi je dodata 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (140 mg, 0,50 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena DCM (50 ml) i isprana dva puta zasić enim vodenim rastvorom natrijum karbonata (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) daju ć i 15 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S)-5-[(metoksimetil) sulfonil]-1-metil- 3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon 112 u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 14% (2 koraka). LCMS (ES ): 442/444/446 (M H) , 96,5% čisto ć e.
C.61. Metod F. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5 -[(1-oksidotetrahidro-1H-1l4-tiofen-1-iliden) amino] -3 ,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 113.
[0684]
[0685] 1 -[(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanon a69- (S) (100 mg) , 0,24 mmol), cezijum karbonat (118 mg, 0,36 mmol), paladijum (II) acetat (5,5 mg, 24 mmol), (+/-) -2,2'-bis (difenil-fosfino) -1,1 ' -binaftil (23 mg, 40 mmol), 1-iminotiolan 1-oksid (komercijalni, 36 mg, 0,30 mmol) pomešani su u 1,4-dioksanu (2 ml) u zatvorenoj cevi. Smeša je mešana na 110 °C tokom 64 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i sukcesivno isprani sa 1N vodenim rastvorom HCI (20 ml) i zasić enim vodenim rastvorom natrijum karbonata (20 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 10 mg 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -1-metil-5 -[(1-oksidotetrahidro-1H -1l4-tiofen-1-iliden) amino] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 113 kao žuto ulje. Prinos: 9%. LCMS (ES ): 451/453/455 (M H) , 100% čisto ć a.
[0686] Sledeć a jedinjenja su sintetizovana postupkom analognim Metodu F. Kada su komercijalno dostupni, polazni materijali se identifikuju njihovim CAS brojevima.
2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5 - {[dimetil (oksido) -A6-sulfaniliden] amino} -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 148
[0687] LC-MS (ES ): 425/427/429 (M H) , 100% čisto ć a.
[0688] Izgled: bela čvrsta supstanca.
2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(4-oksido-1,4l4-oksatijan-4-iliden)aminol-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) ) -il] etanon 149
[0689] LC-MS (ES ): 467/469/471 (M H) , čisto ć a 98,5%.
11
[0690] Izgled: bela čvrsta supstanca.
3-hloro-2- {2-r(1S)-5 -{[dimetil (oksido) -A6-sulfanilidenlaminol-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] -2-oksoetil ) benzonitril 150
[0691] LC-MS (ES ): 416/4181 (M H) , 100% čisto ć a.
[0692] Izgled: bež jednobojan.
C.62. Metod G. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 114.
[0693]
[0694] U rastvor (1S)-2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karbaldehida a85 (100 mg, 0,28 mmol) u DMF (3 ml) su dodati K2C03(10 mg, 72 mmol), cezijum fluorid (100 mg, 0,64 mmol) i (trifluorometil) trimetilsilan (100 ml, 0,7 mmol). Smeša je mešana na 75 °C, a zatim su ponovo dodati cezijum-fluorid (100 mg, 0,64 mmol) i (trifluorometil) trimetilsilan (100 ml, 0,7 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na 75 °C, zatim je razblažena sa EtOAc (100 ml) i uzastopno isprana sa 1N vodenim rastvorom HC1 i vode. Organski sloj se osuši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) dajuć i 25 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S)-1-metil-5-((1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 114 kao čvrsta supstanca. Prinos: 21% LCMS (ES ): 432/434/436 (M H) , čisto ć a 94,8%.
[0695] Jedinjenja 115, 116 i 117 mogu se sintetizovati prema postupku analognom postupku G. 2- (3,5-dihloropiridin-4-il)-1-[(1S) -1-metil-5 -((1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-3,4-dihidro-izokinolin- 2 (1H) -il] etanon 115.
[0696] Hiralna rezolucija (SFC, Chiralpak AD, 50 * 216 mm, 360 ml / min, 220 nm, 40 ° C, eluent: 20% MeOH) racemata 2-(3,5-dihloropiridin-4-il)-1-[(1S)-1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)
-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etnonon daje 14 mg 2- ( 3,5-dihloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-5 - ((1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil) -3,4-dihidroizohinolin- 2 (1H) -il] etanon 115 kao čvrsta supstanca. Prinos: 33%. LCMS (ES ) 433/435/437 (M H) , čisto ć a 98,8%.
[0697] Hiralna analiza (LC, Chiralpak AD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / nheptan / DEA 50/50 / 0,1): RT 3,86 min ( drugi enantiomer na 5,08 min), 99,8% ee.
3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5 - ((1R) -2,2,2-trifluoro-1-hidroksvetil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il ] -2-oksoetil} benzonitril 116 i 3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5 - ((1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil) -3 , 4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril 117.
[0698] Hiralna rezolucija (SFC, Chiralcel OD, 50 * 266 mm, 360 ml / min, 220 nm, 40 ° C, eluent: 20% MeOH) racemata 3-hloro-2- [2-[(1S) -1-metil-5- [2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil] -3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il] -2-okso-etil] benzoni-tril daje:
- 23 mg 3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5 -((1R) -2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil) -3,4-dihidro-izohinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril 116 kao lepljivo ulje. Prinos: 50%. LCMS (ES ): 423/425/427 (M H) , čistoć a 98,8%. Hiralna analiza (LC, Chiralcel OD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / n-heptan / DEA 50/50 / 0,1): RT 4,08 min, 100% ee.
11
- 23 mg 3-hloro-2- {2 - [(1S)-1-metil-5-((1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil) -3,4-dihidroizo-kinolin- 2 (1H) -il] -2-oks- oetil} benzonitril 117 kao čvrsta supstanca. Prinos: 50%. LCMS (ES ) 423/425/427 (M H) , čistoć a 84,7%. Hiralna analiza (LC, Chiralcel OD-H, 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: EtOH / n-heptan / DEA 50/50 / 0,1): RT 5,84 min, 99,3% ee .
C.63. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(N-etil-S-metilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 151 .
[0699]
[0700] K2CO3(51 mg, 0,36 mmol) i jodometan (12 ml, 0,14 mmol) dodaju se u rastvor 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 -(S-metilsulfonimidoil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon a93 (50 mg, 0,12 mmol) u ACN (2 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 80 ° C tokom 4 sata. Reakciona smeša je dodata DCM (25 mL), zatim isprana zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 17 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1 -[(1S) -5- (N-etil-S-metilsulfonimidoil) -1 -metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 151. Prinos: 32%. LCMS (ES ): 439/441/443 (M H) .
C.64. Sinteza 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S) -5 -({[dimetil (oksido) -A6-sulfaniliden] amino} metil)-1-metil-3,4-di-hidroizokinolin- 2 (1H) -il] etanon 152.
[0701]
[0702] U rastvor 1-[(1S)-5-(bromometil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-dihlorofenil) etnonona dodat je a81 (100 mg, 0,23) u DMF (2 ml) (dimetansulfiniliden) amin (23 mg, 0,232 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100 ° C tokom 2 sata. Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) dobijeno je 14 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S)-5 - ({[dimetil (oksido) -A6-sulfaniliden] amino} metil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanona 152 kao lepljivo ulje. Prinos: 13%. LCMS (ES ): 439/441/443 (M H) , čisto ć a 91%.
11
C.65. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 153.
[0703]
C.65.1. Sinteza etil 2 -[(1S) -2- [2- (2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il] -2,2-difluoroacetat a126.
[0704] 2- (2,6-dihlorofenil)-1- [(1S) -5-jodo-1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il] etanon a102 (1,38 g, 3,00 mmol ), etil bromodifluoroacetat (746 mg, 3,6 mmol), bakar (381 mg, 6,00 mmol) su pomešani u degaziranom DMSO (6 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata, zatim je razblažena sa EtOAc (150 ml) i isprana zasić enim vodenim rastvorom NH4CI (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajuć i 1,37 g sirovog etil 2 - [(1S) -2- [2- (2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-3,4- dihidro-1 H-izokinolin-5-il] -2,2-difluoroacetat a126. Prinos: 100% (sirovi). LCMS (ES ) 456/458/460 (M H) .
C.65.2. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil) -1- [(1S) -5- (1,1-difluoro-2-hidroksietil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 153.
[0705] 2-[(1S)-2-[2-(2,6-dihlorofenil)acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il] -2,2-difluoroacetat a126 (456 mg, 1,0 mmol) i natrijum borohidrid (76 mg, 2,0 mmol) se mešaju u MeOH (8 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, zatim je razblažena DCM (50 ml) i isprana zasić enim vodenim rastvorom NH4CI (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04,filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 380 mg 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1 S)-5-(1,1-difluoro-2-hidroksi-etil) -1-metil-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il] etanon 153 u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 92%. LCMS (ES ) 414/416/418 (M H) , čisto ć a 91,5%.
C.66. Sinteza 1-[(1S)-5-(2-amino-1,1-difluoroetil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanona 154 i N- (2 - {(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} -2,2 -difluoroetil) acetamida 155.
[0706]
11
C.66.1. Sinteza [2-[(1S)-2-[2-(2,6-dihlorofenil)acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il] -2,2-difluoroetil] trifluorometansulfonata a127.
[0707] U inertnoj atmosferi, 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5- (1,1-difluoro-2-hidroksi-etil) -1-metil-3,4-dihidro- 1H-izokinolin-2-il] etanon 153 (260 mg, 0,63 mmol), trifluorometansulfonski anhidrid (110 ml, 0,69 mmol) i trietilamin (270 ml, 1,88 mmol) se mešaju u DCM (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 sati, zatim je razblažena DCM (50 ml) i isprana vodom (50 ml). Organski sloj je osušen iznad MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 343 mg [2 -[(1S)-2- [2- (2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il] -2,2-difluoroetil] trifluorometansulfonat a127. Prinos: 100% (sirovi). LCMS (ES ): 546/548/550 (M H) .
C.66.2. Sinteza 1-[(1S) -5- (2-amino-1,1-difluoroetil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-dihlorofenil) etanona 154.
[0708] Rastvor [2-[(1S) -2- [2- (2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il]-2-2-difluoroetil] trifluorometansulfonat a127 (200 mg, 0,36 mmol) u DMF (3 ml) je zasić en amonijakom. Reakciona smeša je mešana na 80 ° C tokom 3 sata u zatvorenoj cevi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i isprana vodom (20 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (kiseli režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 151 mg 1-[(1S)-5-(2-amino-1,1-difluor-oetil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-dihlorofenil) etanona 154 u obliku žute gume. Prinos: 100%. LCMS (ES ):: 413/415/417 (M H) , čisto ć a 98%.
C.66.3. Sinteza N-(2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} -2,2-difluoroetil) acetamid 155.
[0709] 1-[(1S) -5- (2-amino-1,1-difluoroetil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etnon 154 (100 mg, 0,24 mmol), trietilamin (100 ml, 0,7 mmol) i acetil hlorid (40 ml, 0,6 mmol) pomešani su u DCM (2 ml). Reakciona smeša je mešana na 80 ° C tokom 3 sata, zatim je razblažena sa EtOAc (50 ml) i isprana vodom (20 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (kiseli režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 9 mg N-(2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] - 1-metil-1,2 , 3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} -2,2-difluoroetil) acetamid 155 u obliku beličaste čvrste supstance. Prinos: 8%. LCMS (ES ): 455/457/459 (M H) , čisto ć a 92%.
C.67. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[1,1-difluoro-2- (morfolin-4-il) etil] -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon 156.
[0710]
[0711] [2 - [(1S) -2-[2- (2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-5-il] -2,2- difluoro-etil] trifluorometansulfonat a127 (25 mg, 0,05 mmol) razblažen je morfolinom (500 ml). Reakciona smeša je mešana na 80 ° C tokom 3 sata, zatim je razblažena sa EtOAc (50 ml) i isprana vodom (20 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04,filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 10 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5- [1,1-difluoro-2-(morfolina-4-il) etil]-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanona 156 u obliku beličaste čvrste supstance. Prinos: 45%. LCMS (ES ): 483/485/487 (M H) , čisto ć a 97%.
11
C.68. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[1,1-difluoro-2-(metilamino)etil] -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 157.
[0711]
[0713] [2 -[(1S) -2- [2- (2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-5-il] -2,2- difluoroetil] trifluorometansulfonat a127 (55 mg, 0,10 mmol) razblažen je rastvorom od 33 % od težine metilamina u EtOH (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i isprana vodom (20 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom reverzne faze (kiseli režim, a zatim bazni režim, LCMS preparat) dajuć i 7 mg 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[1,1-difluoro-2-(metilamino)etil]-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanona 157 kao bezbojna guma. Prinos: 17%. LCMS (ES ): 427/429/431 (M H) , čisto ć a 99%.
C.69. Sinteza 2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il}-2,2-difluoroacetamida 158.
[0714]
[0715] Etil 2-[(1S)-2-[2- (2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il] -2,2-difluoroacetat a126 (600 mg, 1,32 mmol) je razblažen zasić enim metanolnim rastvorom amonijaka (2 ml). Reakciona smeša je mešana na 80 ° C tokom 48 sati u zatvorenom autoklavu, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 562 mg 2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} -2,2-difluoroacetamid 158 kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 100%. C.70. LCMS (ES ): 427/429/431 (M H) , čisto ć a 94%.
12
Sinteza 2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il}-2,2-difluoro-N-(1-metilciklopropil) acetamid 159.
[0716]
C.70.1. Sinteza 2-[(1S)-2-[2-(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il]-2,2-difluoroacetatne kiseline a128.
[0717] U rastvor etil 2 -[(1S) -2- [2- (2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il] -2,2-difluoroacetat a126 (1,93 g, 4,23 mmol) u EtOH (20 ml) i vode (5 ml) je dodat KOH (240 mg, 4,28 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, ugašena sa 5N vodenim rastvorom HCI (5 mL), mešana na sobnoj temperaturi 1 h. EtOH je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a zatim je vodeni sloj ekstrahovan tri puta sa DCM (100 ml). Organski sloj je osu šen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 564 mg 2 -[(1S) -2- [2- (2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-5-il] -2,2-difluorosir ć etne kiseline a128. Prinos: 31%. LCMS (ES ): 428/430/432 (M H) .
C.70.2. Sinteza 2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} -2,2-difluoro-N- ( 1-metilciklopropil) acetamida 159.
[0718] U rastvor 2-[(1S)-2-[2-(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il]
-2,2-difluorosir ć etne kiseline a128 (280 mg, 0,65 mmol) i 1-metilciklopropanamin hidrohlorida (75 mg, 0,66 mmol) u DMF (4 ml) dodati su BOP (325 mg, 0,72 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 5 h. Zatim je dodat DIPEA (0,5 ml, 3 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noć i na 60 ° C. DIPEA (0,5 ml, 3 mmol) je ponovo dodat u reakcionu smešu koja je mešana na 90 ° C tokom 2 dana. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (50 ml) i uzastopno isprana vodom (100 ml), 1N vodenim rastvorom HCI (100 ml), slanim rastvorom (100 ml) i vodom (100 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 35 mg 2 -{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3, 4- tetrahidroizokinolin-5-il} -2,2-difluoro-N-(1-metilciklopropil) acetamida 159 kao čvrsta supstanca. Prinos: 11%. LCMS (ES ): 481/483/485 (M H) , čisto ć a 95%.
[0719] 2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il}-2,2-difluoro-N-(3-metiloksetan-3-il) acetamid 160 se može sintetizovati postupkom analognim napred opisanom postupku koristeć i 2-[(1S)-2-[2-(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-12-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il]-2,2-difluorosir ć etnu kiselinu i hidroklorid 3- metiloksetan-3-amina. Prinos: 10%.
LCMS (ES ): 497/499/501 (M H) , čisto ć a 80%.
Izgled: čvrst
C.71. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il) -3,4-dihidroizokinolin-2(1H))-il] etanona 161.
[0720]
C.71.1. Sinteza 2- (2,6-dihlorofenil) -1- [(1S)-1-metil-5- (2-trimetilsililetinil) -3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il] etanona a129.
[0721] U 1-[(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanon a69 - (S) (1 g, 2,42 mmol) u trietilaminu (10 ml, 70,98 mmol), dodat je trimetilsililacetilen (0,52 ml, 3,63 mmol), bakar jodid (46 mg, 0,24 mmol), Pd (PPh3) 4 (0,14 g, 0,12 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i pod refluksom, zatim je ugašena vodom (50 mL). Preostala smeša je ekstrahovana tri puta sa DCM (50 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 ml), osušen iznad MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 723 mg 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S)-1-metil-5- (2-trimetilsi-liletinil) -3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il] etanona a129 kao narandžasto ulje. Prinos: 69%. LCMS (ES ): 430/432/434 (M H) .
C.71.2. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -5-etinil-1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il] etanona a130.
[0722] U rastvor 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5- (2-trimetilsililetinil) -3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il] etanona a129 (723 mg, 1,68 mmol) u MeOH (15 ml) dodat je K2C03(0,46 g, 3,36 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim je uga šena sa 1N vodenim rastvorom HCI (20 mL). Preostala smeša je ekstrahovana tri puta sa DCM (50 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 ml), osušen iznad MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en filtriran kroz silicijum dioksid i eluiran sa DCM dajuć i 478 mg 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-etinil-1-metil-3,4-dihidro-1H -izokinolin-2-il] etanon a130 kao bež čvrsta supstanca. Prinos: 79%. LCMS (ES ): 358/360/362 (M H) .
C.71.3. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)) -il] etanona 161.
[0723] U rastvor 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -5-etinil-1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il] etanona a130 (200 mg, 0,56 mmol) u DMF (2 ml) dodat je natrijum azid (0,11 g, 1,69 mmol). Reakciona smeša je mešana na 160 ° C tokom 5 sati pod mikrotalasnim zračenjem, a zatim je ugašena vodom (20 ml). Preostala smeša je ekstrahovana tri puta sa DCM (20 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (20 ml), osušen iznad MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni način rada, standardni LC) dajuć i 25 mg 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] etanon 161 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 11%. LCMS (ES ): 401/403/405 (M H) , čisto ć a 99%.
C.72. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(3-hidroksipropil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etnona 162.
[0724]
C.72.1. Sinteza metil 3-[(1S) -2- [2- (2,6-dihlorofenil)acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-5-il] propanoata a131.
[0725] U rastvor metil 3 -[(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il] propanoat hidrohlorida a117 (820 mg, 1,82 mmol) i 2,6-dihlorofeniloctene kiseline (390 mg, 1,86 mmol) u ACN (10 ml) dodati su 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (420 mg, 2,19 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (115 mg, 0,75 mmol). Smeša je mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi, zatim je u kapima dodat 4-metilmorfolin (0.6 mL, 5 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana u vakuumu. Smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (3 x 100 ml). Organski sloj je ispran dva puta sa 1N vodenim rastvorom HC1 i vodom (250 ml), zatim osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 195 mg metil 3-[(1S) -2-[2-(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-3,4 -dihidro-1 H-izokinolin-5-il] propanoata a131. Prinos: 25% LCMS (ES ): 420/422/424 (M H) .
C.72.2. Sinteza 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(3-hidroksipropil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etnona 162.
[0726] U rastvor metil 3 -[(1S) -2- [2- (2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il] propanoata a131 (33 mg, 78 mmol) u THF (2 ml) dodat je litijum borohidrid (10 mg, 0,43 mmol) u obrocima na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, zatim je uga šena vodom (1 ml) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dodan je DCM (10 mL) i, posle 30 minuta mešanja, smeša je propuštena kroz SPE kolonu. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, a ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS preparat) daju ć i 1,2 mg 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(3-hidroksipropil))-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanona 162 u obliku čvrste supstance. Prinos: 4% LCMS (ES ): 392/394/396 (M H) .
C.73. Sinteza 6 -[(1S) -2- [2-(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il] morfolin-3-ona izomera A 163 .
[0727]
12
[0728] 1-hloro-N,N, 2-trimetilpropenilamin (111 mg, 0,8 mmol) je dodat u rastvor 2,6-dihlorofenilne kiseline (150 mg, 0,72 mmol) u DCM (2 ml). Ovaj rastvor je meša se na sobnoj temperaturi 15 minuta, a zatim se doda rastvor 6-[(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il] morfolin-3-on hidrohlorida izomera A a123 (150 mg, 0,53 mmol) i trietilamin (224 ml, 1,59 mmol) u DCM (2 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je razblažen sa EtOAc (50 ml). Organski sloj je uzastopno ispran sa 1N vodenim rastvorom HC1 (2∗ 20 mL) i zasić enim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2∗ 20 mL), zatim osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišć en trituiranjem u Et20 (5 ml) daju ć i 80 mg 6-[(1S)-2-[2-(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H- izokinolin-5-il] morfolin-3-on izomera A 163 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 35%. LCMS (ES ): 433/435/437 (M H) , čisto ć a 89%.
[0729] 6-[(1 S)-2-[2- (2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-5-il] morfolin-3-on izomer B 164 je sintetisan u skladu sa istim postupkom primenom 6 -[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il] morfolin-3-ona hidrohlorida izomera B a124 i (2,6 -dihlorofenil) sirć etne kiseline kao početni materijala. Prečišć avanjem trituracijom u Et20 (5 ml) dobijen je 125 mg 6 - [(1S) -2- [2- (2,6-dihlorofenil) acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il] morfolin-3-on izomer B 164 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 54%. LCMS (ES ): 433/435/437 (M H) , čisto ć a 93%.
C.74. Sinteza 4-{(1S)-2-[(2-hloro-6-cijanofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il}-1H-pirazole- 3-karbonitril 165.
[0730]
C.74.1. Sinteza 3-hloro-2-[2- [(1S)-1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-izo-kinolin-2-il] -2-okso-etil] benzonitrila a132.
[0731] Pod argonom, rastvoru 2-[b] dodaju se bis (pinakolato) diboron (2,57 g, 9,91 mmol), kalijum acetat (0,61 ml, 14,86 mmol) i Pd (PPh3) 4 (578 mg, 0,49 mmol). 2 -[(1 S) -5-bromo-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il] -2-okso-etil] -3-hloro-benzonitril a125 (2 g, 4,95 mmol) u dioksanu (50 ml). Reakciona smeša je mešana preko noć i na 120 ° C, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa EtOAc, filtriran kroz Celite® i tri puta ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, zatim je ostatak prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 1,95 g 3-hloro-2-[2 - [(1S) -1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioks-aborolan-2-il) -3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il] -2-oksoetil] benzonitrila a132 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 87%. LCMS (ES ): 451/453 (M H) .
C.74.2. Sinteza 4 - {(1S) -2 - [(2-hloro-6-cijanofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} -1H-pirazole-3 -karbonitrila 165.
[0732] Pod argonom, Pd (PPh3) 4 (13 mg, 11 mmol) i voda (300 ml, 20 mmol) su dodati u suspenziju 3-hloro-2- [2 - [(1S) -1-metil -5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il] -2-okso-etil] benzonitrila a132 (50 mg, 0,11 mmol), 4-bromo-2H-pirazol-3-karbonitril (28 mg, 0,16 mmol) i kalijum karbonat (19 ml, 0,33 mmol) u dioksanu (3 ml). Reakciona smeša je mešana na 130 ° C tokom 60 minuta. Dodati su 4-bromo-2H-pirazol-3-karbonitril (28 mg, 0,16 mmol) i Pd (PPh3) 4 (13 mg, 11 mmol) nakon 90 minuta dodatne reakcije i još jednom nakon 60 minuta. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa EtOAc, ultrazvučno obrađen, filtriran i ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en SFC hromatografijom (kolona: 2-etilpiridin, upotrebom 20% EtOH), zatim hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 3 mg 4 -{(1S)-2 -[(2-hloro-6-cijanofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} -1H-pirazol-3-karbonitrila 165 kao žuto ulje. Prinos: 6,5%. LCMS (ES ): 416/418 (M H) , 100% čisto ć a.
[0733] 3-hloro-2-{2 - [(1S) -1-metil-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)- il] -2-oksoetil} benzonitril 166 se može sintetizovati u skladu sa postupkom analognim napred opsianim postupkom, koristeć i 3-hloro-2-[2-[(1S)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il] -2-okso-etil] benzonitril a132 i 3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-borna kiselina, ester pinakola kao početne materijale. Prečišć avanjem SFC hromatografijom (faza: diol, koriš ć enjem 7 % EtOH), zatim hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS preparat) dobija se 12 mg 3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5-[3- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il] -2-oksoetil} benzonitrila 166 u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 21%. LCMS (ES ): 459/461 (M H) , 100% čisto ć a.
[0734] 2-{2-[(1S)-5-(2-aminopiridin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}
-3- hlorobenzonitril trifluoroacetat 167 je sintetisan u skladu sa istim postupkom primenom 3-hloro-2- [2 -[(1S) -1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il) -3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il] -2-okso-etil] benzonitrila a132 i 2-amino-4-bromopiridina kao početnih materijala. Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (kiseli režim, preparat LCMS) dobijeno je 41 mg 2- {2 -[(1S)-5- (2-aminopiridin-4-il) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} -3-hlorobenzonitril trifluoroacetata 167 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 69%. LCMS (ES ): 417/419 (M H) , čisto ć a 99%.
C.75. Sinteza 3-hloro-2- {2-[(1S)-1-metil-5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitrila 168.
[0735]
[0736] U Schlenckovoj epruveti smeša 2-[2 -[(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il] -2-oksoetil] -3- hloro-benzonitrila a125 (100 mg, 0,25 mmol), MIDA estar 2-piridinilboronske kiseline (90,6 mg, 0,37 mmol), hloro (2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-izopropil-1,1'-bifenil) [2- (2-aminoetil) fenil] paladijum (II) metil-terc-butil etar adukt (10,4 mg, 12 mmol), bakar (II) acetat (23 ml, 0,12 mmol), kalijum fosfat tribazni (112 ml, 1,24 mmol) i dietanolamin (26 mg, 0,25 mmol) u DMF (1,5 ml) su mešani pod argonom na 100 ° C tokom 24 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, zatim uzastopno isprana sa 1N vodenim rastvorom HCI, zasić enim vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgS04,filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 37 mg 3-hloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(piridin-2-il)
-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] -2-oksoetil} benzonitrila 168 kao žuto ulje. Prinos: 37%. LCMS (ES ): 402/404 (M H) , čisto ć a 99%.
12
Sinteza jedinjenja formule I-B.
D.1. Sinteza N-(2,6-dihlorofenil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-karboksamida 118 i enantiomera.
[0737]
[0738] U rastvor 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidrohlorida (komercijalni, 500 mg, 2,72 mmol) u THF (5 ml) dodaju se TEA (1,2 ml, 8,5 mmol) i 1,3 -dihloro-2-izocijanatobenzen (komercijalno, 522 mg, 2,72 mmol). Smeša je mešana preko noć i na 60 °C, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je dodat DCM (100 mL), a zatim je rastvor sukcesivno ispran sa 1N vodenim rastvorom NaOH (50 mL) i 1N vodenim rastvorom HCI (50 mL). Organski sloj je osušen preko MgS04,filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, standardni LC) da bi se dobilo 273 mg N- (2,6-dihlorofenil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -karboksamida 118 u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 30% LCMS (ES ): 335/337/339 (M H) , čisto ć a 98,8%.
[0739] Hiralno razdvajanje N-(2,6-dihlorofenil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-karboksamida 118 (SFC, Whelko-01 (R, R), 50 ∗ 227 mm, 360 ml / min, 220 nm, 25 ° C, eluent: od 20 do 30% iPrOH):
- 115 mg (1S) -N- (2,6-dihlorofenil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -karboksamida 119 kao lepljiva čvrsta supstanca. Prinos: 12%. LCMS (ES ): 335/337/339 (M H) , 100% čistoć a. Hiralna analiza (LC, Whelko-01 (R, R), 250∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: iPrOH / n-heptan / DEA 50/50 / 0,1): RT 7,26 min , 92% ee.
- 112 mg (1R) -N- (2,6-dihlorofenil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -karboksamida 120 u obliku čvrste supstance. Prinos: 12%. LCMS (ES ): 335/337/339 (M H) , čistoć a 97,8%. Hiralna analiza (LC, Whelko-01 (R, R), 250 ∗ 4,6 mm, 1 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluent: iPrOH / n-heptan / DEA 50/50 / 0,1): RT 8,68 min , 99% ee.
D.2. Sinteza (1S)-N-(2,6-dihlorofenil)-1-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -karboksamida 121.
[0740]
[0741] U rastvor N -[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il] metansulfonamid hidrohlorida a51 (100 mg, 0,36 mmol) u THF (2 ml) i DMF (1 ml) dodaju se DIPEA (0,2 ml, 1,08 mmol) i 1,3-dihloro-2-izocijanatobenzen (komercijalno, 70 mg, 0,37 mmol). Smeša je mešana preko noć i na 50 ° C, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 40 mg (1S) -N- (2,6-dihlorofenil) -1-metil-5 - [(metilsulfonil) amino] -3,4 -dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamida 121 kao čvrsta supstanca. Prinos: 26%. LCMS (ES ): 428/430/432 (M H) ,
12
čisto ć a 94,2%.
D.3. Sinteza (1S,4S)-N- (2,6-dihlorofenil) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizo-kinolin-2 (1H)-karboksamida 122.
[0742]
[0743] U rastvor (1S, 4S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-ola a63-(S,S) (35 mg, 0,21 mmol) u DCM (2 ml) dodat je 1,3-dihloro-2-izocijanatobenzen (komercijalni, 50 mg, 0,26 mmol). Sme ša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je pre čiš ć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS preparat) dajuć i 32 mg (1S, 4S)-N-(2,6-dihlorofenil)-4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin 2 (1H)-karboksamid 122 u obliku beličaste čvrste supstance. Prinos: 42%. LCMS (ES ): 351/353/355 (M H) , čisto ć a 96%.
D.4. Sinteza (1S, 4R) -N- (2,6-dihlorofenil) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizo-kinolin-2 (1H) -karboksamida 123.
[0744]
[0745] U rastvor (1S, 4R) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-ol a63- (S, R) (35 mg, 0,21 mmol) u DCM (2 ml) dodat je 1,3-dihloro-2-izocijanotobenzen (komercijalni, 50 mg, 0,26 mmol). Smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je pre čiš ć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 30 mg (1S, 4R) -N- (2,6-dihlorofenil) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin- 2 (1H) -karboksamida 123 u obliku beličaste čvrste supstance. Prinos: 40%. LCMS (ES ): 351/353/355 (M H) , čisto ć a 96%.
D.5. Sinteza (1S) -N- (2,6-dihlorofenil) -5- (hidroksimetil) -1-metil-3,4-dihidro-izohinolin-2 (1H) -karboksamida 124.
[0746]
12
D.5.1. Sinteza metil (1S)-2 - [(2,6-dihlorofenil) karbamoil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksilata a105.
[0747] U rastvor metil (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksilata a49 (230 mg, 1,12 mmol) u THF (3 ml) dodat je 1,3-dihloro -2-izocijanatobenzen (komercijalni, 215 mg, 1,14 mmol). Smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovana pod vakuumom, da bi se dobilo 320 mg metil (1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) karbamoil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5 -karboksilat a105 koji je korišć en u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 62% (sirovi). LCMS (ES ): 393/395/397 (M H) , čisto ć a 85%.
D.5.2. Sinteza (1S) -N- (2,6-dihlorofenil)-5- (hidroksimetil) -1-metil-3,4-dihidro-izohinolin-2(1H) -karboksamida 124.
[0748] U rastvor metil (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)karbamoil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karboksilata a105 (100 mg, 0,25 mmol) u THF (3 ml) dodat je u jednom obroku litijum borohidrid (35 mg, 1,53 mmol). Smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, zatim je ponovo dodat litijum borohidrid (35 mg, 1,53 mmol) i smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 ml), a zatim ugašena sa 1N vodenim rastvorom HCI (50 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04,filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema) da bi se dobilo 50 mg (1S)-N-(2,6-dihlorofenil)-5-(hidroksimetil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-karboksamida 124 u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 54%. LCMS (ES ): 365/367/369 (M H) , 100% čisto ć a.
D.6. Sinteza (1S)-N-(2,6-dihlorofenil) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidro-izohinolin-2 (1H) -karboksamida 125.
[0749]
[0750] U rastvor (1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidrohlorida a68 (70 mg, 0,27 mmol) u DCM (2 ml) dodat je DIPEA (57 mL, 0,32 mmol) i 1,3-dihloro-2-izocijanatobenzen (komercijalni, 56 mg, 0,29 mmol). Smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, zatim je uga šena vodom i isprana zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, preparat LCMS) da bi se dobilo 72 mg (1S)-N-(2,6-dihlorofenil)-l-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin- 2(1H) -karboksamid 125 kao čvrsta staklena čvrsta supstanca. Prinos: 65%. LCMS (ES ): 413/415/417 (M H) , čisto ć a 97,9%.
12
D.7. Sinteza jedinjenja 126 do 131.
[0751]
[0752] Rastvoru anilina (0,12 mmol) u THF (800 ml) na 0 ° C, dodat je trifosgen (21 mg, 0,07 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h30, zatim TEA (70 ml, 0,50 mmol), (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidrobromid (komercijalno, 27 mg, 0,12 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim preko noć i na 60 ° C. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (2 ml), a zatim ispere zasić enim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04,filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (osnovni režim, LCMS priprema). jedinjenja 126, 127, 128, 129, 130 i 131 su sintetizovana slede ć im postupkom.
(1S) -N-(2-bromo-6-fluorofenil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-karboksamid 126.
[0753] Jedinjenje 126 je pripremljeno korišć enjem 2-bromo-6-fluoroanilina kao početnog materijala. Prinos: 52%. LCMS (ES ): 363 (M H) , 96,9 % čisto ć e.
(1S)-N-(2-bromfenil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-karboksamid 127.
[0754] Jedinjenje 127 je pripremljeno korišć enjem 2-bromo-anilina kao početnog materijala. Prinos: 65%. LCMS (ES ): 345 (M H) , čisto ć a 95 %.
(1S)-N-(2,6-dimetilfenil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-karboksamid 128.
[0755] Jedinjenje 128 je pripremljeno upotrebom 2,6-dimetilanilin-a kao početnog materijala. Prinos: 48%. LCMS (ES ): 294 (M H) , čisto ć a 96,9 %.
(1S)-N-(5-bromo-2-hlorofenil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-karboksamid 129.
[0756] Jedinjenje 129 je pripremljeno korišć enjem 5-bromo-2-hloro-anilina kao početnog materijala Prinos: 39%. LCMS (ES ): 380 (M H) , čisto ć a 97,1 %.
(1S)-N-(2-hloro-6-metilfenil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-karboksamid 130.
[0757] Jedinjenje 130 je pripremljeno korišć enjem 2-hloro-6-metil-anilina kao početnog materijala Prinos: 41%. LCMS (ES ): 315 (M H) , čisto ć a 73,2 %.
(1S)-N-(2-bromo-6-metoksifenil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -karboksamid 131.
[0758] Jedinjenje 131 je pripremljeno korišć enjem 2-bromo-6-metoksi-anilina kao početnog materijala. Prinos: 48%. LCMS (ES ): 315 (M H) , čisto ć a 97,4 %.
E. cAMP HTRF test.
[0759] Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku ne aktiviraju direktno dopaminski D1 receptor, ve ć pojačavaju efekat D1 agonista ili endogeni ligand na D1 receptore, dopamin, putem alosteri čnog mehanizma, pa su prema tome D1 pozitivni alosterični modulatori (D1 PAM ).
[0760] Dopamin i drugi D1 agonisti sami direktno aktiviraju dopaminski D1 receptor.
12
[0761] Ovaj test omoguć ava merenje efekata jedinjenja primera u odsustvu dopamina („test aktivacije“) i efekti jedinjenja primera u prisustvu dopamina („test potencijacije“).
[0762] Test aktivacije meri stimulaciju proizvodnje cikličnog adenosinemonofosfata (cAMP) u HTRF testu, sa maksimalnim poveć anjem cAMP pove ć anjem koncentracija endogenog agonista, dopamina, definisanog kao 100 % aktivacija. Kada ispitivana jedinjenja iz primera nemaju zna čajne direktne efekte slične agonistima, jer proizvode manje od 20 % aktivacije (u poređenju sa maksimalnim odgovorom dopamina) kada su prisutna u koncentraciji od 10 µM.
[0763] Analiza potencijacije meri sposobnost jedinjenja da poveć aju nivo cAMP proizvedenog niskopragovom koncentracijom dopamina. Koncentracija dopamina koji se koristi ([EC20]) dizajnirana je da proizvede 20 % stimulacije u poređenju sa maksimalnim odgovorom (100 %) primeć enim pove ć anjem koncentracije dopamina. Da bismo izmerili ovo potenciranje, inkubiramo rastuć e koncentracije jedinjenja sa [EC20] dopamina i merimo potencijaciju sa poveć anjem proizvodnje cAMP. PEC50 jedinjenja je -log10 koncentracije jedinjenja koje proizvodi 50 % potencijacije nivoa cAMP, a Erel je relativna efikasnost, definisana kao maksimalne % potencijacije proizvedenog od jedinjenja u pore đenju sa maksimalnim proizvedenim odgovorom poveć anjem koncentracije dopamina (Erel od 1 = maksimalni odgovor dopamina).
[0764] Konkretni uslovi u kojima su jedinjenja testirana opisani su ovde ni že.
METODE D1 Kultura ć elija
[0765] Ć elije su kultivisane na 37 °C u vlažnoj atmosferi od 5 % CO2. Ć elije su gajene u DMEM-F12 GlutaMAKSTM-I medijumu (GIBCO®, Invitrogen, Merelbeke, Belgija) koji sadr ži 10 % fetalnog goveđeg seruma (BioVhit- taker®, Lonza, Verviers, Belgija), 400 mg/ml Geneticin (GIBCO®) , 100 IU/ mL penicilina i 100 IU/mL streptomicina (Pen-Strep rastvor, BioVhittaker®). Kori šć ene su ć elije fibroblasta miša LMtk (Ltk-) koje eksprimiraju dopaminski D1 receptor (BioSignal Inc, Montreal, Kanada, sada Perkin Elmer), jer je pokazano da se efikasno spajaju i daju snažne funkcionalne odgovore (Vatts et al, 1995).
cAMP test
[0766] Merenje promena u unutarć elijskom cikličnom adenosinemonofopspatatu (cAMP) određeno je korišć enjem HTRF cAMP kompleta za dinamički test iz CisBio (Codolet, Francuska). Koriste ć i homogenu tehnologiju fluorescencije , test se zasniva na konkurenciji između nativnog cAMP koji proizvode ć elije i cAMP obeleženog bojom d2. Vezanje tragača određuje se antitelom protiv cAMP obeleženim kriptatom. Efekti samog jedinjenja (agonizam) određeni su izvođenjem testa u odsustvu dopamina, dok je efekat jedinjenja kao pozitivnog alosteričnog modulatora (PAM) određen u prisustvu EC20 koncentracije dopamina. Ć elije (20.000 po jažici) se inkubiraju u 384 ploče 1 sat na sobnoj temperaturi u konačnoj zapremini od 20 mLHBSS (Lonza, sa kalcijumom, magnezijumom i HEPES puferom 20 mM, pH 7,4) koji sadrže: izobutil metilksantin (Sigma, 0,1 mM konačni ), različite koncentracije ispitivanog jedinjenja (tipično 10- 9,5M do 10-4,5M) u prisustvu i odsustvu dopamina (1,1 nM konačni). Reakcija se zatim završava i ć elije liziraju dodavanjem d2 reagensa za detekciju u pufer za lizu (10 mikroL) i reagensa kriptata u puferu za lizu (10 mikrola) u skladu sa uputstvima proizvođača. To se zatim inkubira još 60 minuta na sobnoj temperaturi i promene u HTRF fluorescentnom emisionom odnosu utvr đene u skladu sa uputstvima proizvođača pomoć u čitača ploče Envision (Perkin Elmer, Zaventem, Belgija) uz lasersko uzbuđivanje. Sve inkubacije su izvedene u duplikatima i rezultati su upoređeni sa krivom koncentracijeefekta sa dopaminom. (10<-11>M do 10<-6>M).
Analiza podataka
[0767] Podaci su analizirani pomoć u Ekcel-a i PRISM-a (GraphPad Softvare) da bi se dobili pEC50 i Erel koristeć i 4-parametarsku logističku jednačinu (DeLean i sar., 1978) gde je Erel prilagođeni maksimalni odgovor ispitnog jedinjenja minus bazalni izražen u procentima u odnosu na onaj dobijen dopaminom koji je definisan kao 100 %.
[0768] Kada se testiraju u cAMP HTRF testu, jedinjenja primera pokazuju vrednosti pEC50 već e ili jednake 5,5; idealno već e od ili jednako 6,5; poželjno ve ć e od ili jednako 7; još poželjnije ve ć e ili jednako 8.
1

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I-A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
    pri čemu: R1je vodonik, halogen, cijano ili hidroksi; C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil ili (C1-6-alkilsulfonil) amino, od kojih bilo koja grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata; R2je vodonik, cijano ili halogen; ili C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, (C1-6alkilsulfonil) amino (C1-6alkil), C1-6alkilamido, (C1-6alkilacil) amino, (C1-6alkilacil) amino (C1-6alkil) ili heteroaril, od kojih bilo koja od grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata; ili R<1>i R<2>su zajedno povezani da bi sa susednom aromatičnom grupom formirali heterocikl formule (i):
    pri čemu je R<2b>vodonik ili C1-6alkilsulfonil; R<3>je halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi ili cijano; R<4>je vodonik, halogen, C1-6alkil, hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarboniloksi ili C1-6alkilaminokarboniloksi; R<4’>je vodonik, halogen iliC1-6alkil; ili R<4 i>R<4’>zajedno formiraju okso grupu; R<5>je vodonik, cijano ili hidroksi; ili C1-6alkil; C1-6-alkilsulfonil, C1-6-alkilsulfonilamino; C1-6-alkilsulfonilamino (C1-6alkil), heterocikl, C1-6alkilacilamino (C1-6alkil), C1-6alkilureido (C1-6alkil), C1-6alkilkarbamat (C1-6alkil); amido; C1-6alkoksikarboniloksi (C1-6alkil); amino grupa; N-cijano-S-(C1-6-alkil) sulfonimidoil, N, S-(di-C1-6-alkil) sulfonimidoil, aminosulfinil; C1-6-alkilsulfinil; aminosulfonil; (di-C1-6-alkil) (oksido)-A6-sulfaniliden-amino, amino (C1-6alkil) ili amido (C1-6alkil); od kojih bilo koja od grupa može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata; R<6>je vodonik; R<7>je vodonik ili (C1-6alkilsulfonil) amino; X je CR<9>ili N; ori čemu je R<9>vodonik, halogen ili CC1-6-alkil supstituisan hidroksijem; Z je CH ili N; i pri čemu jedinjenje nije 2-(2-fluorofenil)-1-[(1R)-1-metil-3,4-dihidro-2 (1H) -izokinolinil]-1-etanon.
  2. 2. Jedinjenje formule (IA), prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<1>vodonik, halogen, hidroksi, C1-6-alkil hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil ili (C1-6-alkilsulfonil) amino.
  3. 3. Jedinjenje formule (IA), prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<2>vodonik, halogen, C1-6alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C1-6-alkil hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, cijano, C1-6alkilamido, pirazolil ili grupa formule -CH2R<2a>, -NHR<2a>ili -CH2NHR<2a>pri čemu je R<2a>odabran od C1-6alkilacila ili C1-6alkilsulfonila.
  4. 4. Jedinjenje formule (I-A), prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<2>halogen ili cijano.
  5. 5. Jedinjenje formule (I-A), prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so pri čemu R<5>je vodonik, cijano, hidroksi, amino, karbamoil, sulfamoil, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilaminosulfinil, C1-6alkil-sulfonil, opciono supstituisan sa C1-6alkoksi ili heterociklom, N-cijano-S-(C1-6-alkil) sulfonimidoil, N, S-(di-C1-6-alkil) sulfonimidoil, (di-C1-6-alkil) (oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino, (C1-6-alkilsulfonil) amino; ili R<5>je C1-6alkil mono- ili polisupstituisan hidroksi, halogenom, C1-6alkilsulfanilom, C1-6alkilsulfonilom, (C1-6-alkilsulfonil) amino, (C1-6-alkilacil) amino, C1-6alkilureido, C1-6alkilkarbamat, C1-6alkoksikarboniloksi; ili R<5>je heterocikl opciono mono- ili polisupstituisan sa C1-6alkil ili C1-6alkilsulfonil; ili R<5>je amido grupa izabrana između C1-6alkilamida, opciono mono- ili polisupstituisanog halogenom, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilamida, C3-8heterocikloalkilamida opciono mono- ili polisupstituisanog sa C1-6alkilom, halogenima ili hidroksi; ili R<5>je aminosulfonil grupa izabrana između C1-6alkilaminosulfonila opciono supstituisanog sa jednim ili više halogena ili cijano, heterociklilaminosulfonilom ili C3-8heterocikloalkilaminosulfonil opciono supstituisan sa jednim ili vi še halogena.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno formulom (I-A-A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
    pri čemu su R<2>i R<3>nezavisno halogen ili cijano, i R<5>je vodonik, cijano ili hidroksi; ili C1-6alkil, C1-6-alkilsulfonil, C1-6-alkilsulfonilamino; C1-6-alkilsulfonilamino (C1-6alkil), heterocikl, C1-6alkilacilamino (C1-6alkil); C1-6alkilureido (C1-6alkil), C1-6alkilkarbamat (C1-6alkil), amido, C1-6alkoksikarboniloksi (C1-6alkil), amino; N-cijano-S-(C1-6-alkil) sulfonimidoil, N, S-(di-C1-6-alkil) sulfonimidoil, aminosulfinil, C1-6-alkilsulfinil; aminosulfonil, (di-C1-6-alkil) (oksido)-λ<6>-sulfaniliden-amino; amino (C1-6alkil) ili amido (C1-6alkil), bilo koja od grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata.
  7. 7. Jedinjenje formule (I-A) ili (I-A-A), prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<2>hloro ili cijano.
  8. 8. Jedinjenje formule (I-A) ili (I-A-A), prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<3>hloro ili cijano.
  9. 9. Jedinjenje formule (I-A) ili (I-A-A), prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<5>vodonik, hidroksi, hidroksimetil, (metilsulfanil) metil, 1-hidroksietil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil, 3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il, (metilsulfonil) amino, [(metilsulfonil) amino] metil, 2 -[(metilsulfonil) amino] etil, (2,2,2-trifluoroetil) karbamoil, dipropan-2-ilkarbamoil, 4H-1,2,4-triazol- 3-ilkarbamoil, (2,5-dimetilpirolidin-1-il) karbonil, [4- (trifluorometil) piperidin-1-il] karbonil, metil-sulfonil, (metoksimetil) sulfonil, etilsul-fonil, propan-2- ilsulfonil, (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) sulfonil, metilsulfamoil, (cijanometil) sulfamoil, etilsulfamoil, (2,2,2-trifluoroetil) sulfamoil, propan-2-ilsulfamoil ili (4H-1,2,4- triazol-3-il) sulfamoil.
  10. 10. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine 2- (2,6-dihlorofenil) -1- (1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il) etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1R) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (3,5-dihloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; N - {(1R) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metansulfonamid; N - {(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metansulfonamid; 2,4-dihloro-3- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril; 2- (2,6-dihlorofenil) -1- (4,4-difluoro-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il) etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1- [4,4-difluoro-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1- (1,4,4-trimetil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il) etanon; 2- (3-bromo-2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (3,5-dihloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -5- (hidroksimetil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (5-hloro-1H-pirolo [2,3-b] piridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; N - {(1S) -2 - [(2-hloro-6-metilfenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metansulfonamid; N - {(1S) -2 - [(2-hloro-6-cijanofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metansulfonamid; 2- (3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2-bromo-6-metoksifenil) -1 - [(1 S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2H) -il] etanon; 2- (3-hloro-5-metilpiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 3-hloro-2- {2 - [(1S, 4R) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S, 4R) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 3-hloro-2- {2 - [(1S, 4S) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (3,5-dihloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril; 2- (3,5-dihloropiridin-4-il) -1 - [(1S, 4R) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihloro-4-fluorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2-hloro-6-metoksifenil) -1 - [(1 S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1 H) -il] etanon; 2- [2-hloro-6- (trifluorometil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 5-hloro-4- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} piridin-3-karbonitril; N - ({2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metil) metansulfonamid; 2- (2,6-dihlorofenil) -1- [5- (3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; (1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-karbonitril; N- {2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-7-il} metansulfonamid; N - ({(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metil) metansulfonamid; N - ({(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metil) acetamid; 1 - ({(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metil) -3-metilurea; metil ({(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metil) karbamat; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5- (hidroksimetil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (pirolidin-1-ilkarbonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(2-metilpirolidin-1-il) karbonil] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon ; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (morfolin-4-ilkarbonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2-(2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5-{[4- (trifluorometil) piperidin-1-il] karbonil} -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) - il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(2,5-dimetilpirolidin-1-il) karbonil] -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il ] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5 - {[(3S) -3-hidroksipirolidin-1-il] karbonil} -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(3,3-difluoropirolidin-1-il) karbonil] -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il ] etanon; 2- [2-hloro-6- (hidroksimetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 3-hloro-N-metil-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzamid; 2- [2,6-dihloro-4- (hidroksimetil) fenil] -1- (1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il) etanon; {(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} metil metil karbonat; 3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril; N- (2,4-dihloro-3- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} fenil) metansulfonamid; 1 2- [2,6-dihloro-3- (metilsulfanil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; N- (3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzil) metansulfonamid; N- (3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzil) acetamid; 2- [2,6-dihloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- [2,6-dihloro-3- (metilsulfinil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(metilsulfanil) metil] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; N- (3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} fenil) metansulfonamid; N- (3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} fenil) acetamid; 1 - [(1 S) -5-amino-1 -metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5- [1-hidroksietil] -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; N- (2-{(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} etil) metansulfonamid; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [1- (metilsulfonil) -4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il] -3,4-dihidroizoki nolin-2 (1H) -il] etanon; 2- [2-hloro-6-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1-[(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon trifluoroacetat; (1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-2,3-dihidroizokinolin-4 (1H) -on; 2- {2,6-dihloro-4- [metilsulfinil] fenil} -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; [2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5- (N-cijano-S-metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5- (N, S-dimetilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etonon; (1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -N, N, 1-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfinamid; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(S) -metilsulfinil] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [metilsulfinil] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; (1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -N, 1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5-hidroksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- [2-hloro-6- (metilsulfanil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- [2-hloro-6- (metilsulfinil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- [2-hloro-6- (metilsulfonil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- [5-hloro-1- (metilsulfonil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-4-il] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) ) -il] etanon trifluoroacetat; 3,5-dihloro-4- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} piridin-2 (1H) -on; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (propan-2-ilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5- (etilsulfonil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 3-metoksi-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril; 2- {2-hloro-6 - [(metilsulfonil) metil] fenil} -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(metilsulfonil) metil] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-metoksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S, 4R) -4-metoksi-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; (1S, 4S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il metilkarbamat; (1S, 4S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il metil karbonat; (1S, 4R) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il metil karbonat; 2- [2,6-dihloro-3- (hidroksimetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-4- (metilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (pirolidin-1-ilsulfonil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; (1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -N-etil-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid; (1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-N- (propan-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid; (1S)-2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-N- (2,2,2-trifluoroetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid; (1S) -2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-N- (4H-1,2,4-triazol-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5 -sulfonamid; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(3,3-difluoropirolidin-1-il) sulfonil] -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il ] etanon; (1S) -N- (cijanometil) -2-[(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid; (1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-sulfonamid; 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S) -1-metil-5 - {[(5-metil-1,2-oksazol-3-il) metil] sulfonil} -3,4-dihidroizokinolin -2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S) -1-metil-5-[(piridin-3-ilmetil) sulfonil] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etonon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S)-1-metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonil]-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il ] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1-[(1S) -5-[(metoksimetil) sulfonil] -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etonon; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(1-oksidotetrahidro-1H-1l4-tiofen-1-iliden)amino]-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanon; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H))-il] etanon; 2-(3,5-dihloropiridin-4-il)-1-[(1S) -1-metil-5-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 3-hloro-2- {2-[(1S)-1-metil-5-((1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril; 3-hloro-2- {2 -[(1S) -1-metil-5-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril; 2-(2-hloro-6-fluorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon; 2-(5-hloro-1H-indol-4-il)-1-[(1S)-1-metil-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil]-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il] etanon; 3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (piridin-3-il) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril; 3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (piridin-4-il) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril; 2-{2 -[(1S) -5- (6-aminopiridin-3-il) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} -3-hlorobenzonitril trifluoroacetat; 3-hloro-2-{2-[(1S)-5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril; 3-hloro-2- {2-[(1S)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril; 3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (1H-pirazol-4-il) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril; 3-hloro-2- {2 - [(1S) -5- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] - 2-oksoetil} benzonitril; 1 - [(1S) -5- (6-aminopiridin-3-il) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (2-metilpiridin-3-il) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 1 - [(1S) -5- (6-aminopiridin-3-il) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-dihlorofenil) etanon; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)- il] etnonon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S) -5 -{[dimetil (oksido) -λ<6>-sulfaniliden] amino} -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2- (2,6-dihlorofenil) -1 - [(1S)-1-metil-5-[(4-oksido-1,4-λ<4>-oksatijan-4-iliden) amino] -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 3-hloro-2- {2 -[(1S) -5 -{[dimetil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzonitril; 2- (2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(N-etil-S-metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-({[dimetil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}metil)-1-metil-3,4-dihidroizo-hinolin-2(1H) -il] etanon; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etilanon; 1-[(1S)-5-(2-amino-1,1-difluoroetil)-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il]-2- (2,6-dihlorofenil) etanon; N-(2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} -2,2-difluoroetil) acetamid; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[1,1-difluoro-2-(morfolin-4-il)etil]-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon; 2-(2,6-dihlorofenil)-1-[(1S)-5-[1,1-difluoro-2-(metilamino)etil]-1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il] etanon; 2 -{(1S) -2 - [(2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il} -2,2-difluoroacetamid; 2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il}-2,2-difluoro-N-(1-metilciklopropil) acetamid; 2-{(1S)-2-[(2,6-dihlorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il}-2,2-difluoro-N-(3-metiloksetan-3-il) acetamid; 2-(2,6-dihlorofenil)-1 - [(1S) -1-metil-5- (2H-1,2,3-triazol-4-il) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) - il] etanon; 2-(2,6-dihlorofenil) -1-[(1S) -5- (3-hidroksipropil) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] etanon; 6 - [(1 S) -2- [2- (2,6-dihlorofenil) acetil] -1-metil-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-5-il] morfolin-3-on; 4 -{(1S)-2-[(2-hloro-6-cijanofenil) acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il}-1H-pirazol-3-karbonitril; 3-hloro-2- {2-[(1S) -1-metil-5- [3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3,4-dihidroizokinolin-2(1H) -il]-2-oksoetil} benzonitril; 2- {2-[(1S) -5- (2-aminopiridin-4-il) -1-metil-3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} -3-hlorobenzonitril trifluoroacetat; i 3-hloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (piridin-2-il) -3,4-dihidroizokinolin-2 (1H) -il] -2-oksoetil} benzonitril. 1
  11. 11. Jedinjenje formule (I-A) ili (I-A-A) kako je definisano u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u terapiji.
  12. 12. Jedinjenie formule (IA) ili (IAA) kako je definisano u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji kognitivnih i negativnih simptoma kod šizofrenije, kognitivnih ošteć enja povezanih sa klasičnom antipsihotičnom terapijom, impulsivnosti, poremeć aju pažnje sa hiperaktivnoš ć u (ADHD), Parkinsonove bolesti i srodnih poreme ć aja kretanja, Huntingtonove bolesti; demencije sa Lewi Body, Alchajmerove bolesti, opadanja kognicije usled starosti, blagog kognitivnog ošte ć enja (MCI), zavisnosti od droga, poreme ć aja spavanja ili apatije.
  13. 13. Jedinjenje formule (I-A) ili (I-A-A) kako definisano u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, ili farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji Parkinsonove bolesti.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija obuhvatajući jedinjenje formule (I-A) ili (I-A-A) kako je definisano u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20201139A 2014-10-08 2015-10-06 Derivati tetrahidroizohinolina RS60933B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14188174 2014-10-08
EP15775688.3A EP3204359B1 (en) 2014-10-08 2015-10-06 Tetrahydroisoquinoline derivatives
PCT/EP2015/073053 WO2016055479A1 (en) 2014-10-08 2015-10-06 Tetrahydroisoquinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60933B1 true RS60933B1 (sr) 2020-11-30

Family

ID=51790569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201139A RS60933B1 (sr) 2014-10-08 2015-10-06 Derivati tetrahidroizohinolina

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10105359B2 (sr)
EP (1) EP3204359B1 (sr)
JP (1) JP6622299B2 (sr)
CN (1) CN107001278B (sr)
BR (1) BR112017007123B1 (sr)
CA (1) CA2963951C (sr)
CY (1) CY1123417T1 (sr)
DK (1) DK3204359T3 (sr)
EA (1) EA035544B1 (sr)
ES (1) ES2821821T3 (sr)
HR (1) HRP20201469T1 (sr)
HU (1) HUE050664T2 (sr)
LT (1) LT3204359T (sr)
PL (1) PL3204359T3 (sr)
PT (1) PT3204359T (sr)
RS (1) RS60933B1 (sr)
SI (1) SI3204359T1 (sr)
WO (1) WO2016055479A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017144633A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S. A. Glycosidase inhibitors
WO2017178377A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Ucb Biopharma Sprl Tetrahydroisoquinoline derivatives
CN107698433A (zh) * 2017-09-12 2018-02-16 潍坊滨海石油化工有限公司 苯乙酸的制备方法
EP3717025B1 (en) 2017-12-01 2021-11-03 UCB Biopharma SRL Imaging agents
TWI725408B (zh) * 2018-04-20 2021-04-21 美商美國禮來大藥廠 多巴胺d1受體正向異位調節劑
MY210361A (en) * 2019-07-01 2025-09-13 UCB Biopharma SRL A substituted tetrahydroisoquinoline derivative as a d1 positive allosteric modulator
US12358890B2 (en) 2019-07-01 2025-07-15 UCB Biopharma SRL Substituted tetrahydroisoquinoline derivative as a D1 positive allosteric modulator
CA3181165A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-28 The Regents Of The University Of California Nurr1 receptor modulators and uses thereof
CN111943930B (zh) * 2020-08-25 2022-11-01 南京三元阳普医药科技有限公司 Lasmiditan的合成工艺
PL4200280T3 (pl) * 2020-10-07 2024-05-20 Eli Lilly And Company Pochodne fenylo-3,4-dihydroizochinolin-2(1h)-ylo-etan-1-onu jako dodatnie modulatory allosteryczne receptora dopaminy d1
US20240043400A1 (en) * 2020-12-03 2024-02-08 UCB Biopharma SRL Octahydroisoquinolinyl Derivatives
KR20230121867A (ko) * 2020-12-18 2023-08-21 유씨비 바이오파마 에스알엘 무정형 고체 분산체
CA3202993A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 UCB Biopharma SRL A substituted tetrahydroisoquinoline derivative as a d1 positive allosteric modulator
JP7734193B2 (ja) * 2020-12-18 2025-09-04 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル ２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１ｓ，３ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンのプロドラッグ
WO2022129303A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 UCB Biopharma SRL Dihydroisoquinolinyl derivatives
JP7824310B2 (ja) 2021-03-08 2026-03-04 イーライ リリー アンド カンパニー 幻覚及び認知症に関連する精神病の治療におけるメビダレン及び他のｄ１陽性アロステリックモジュレーターの使用
JP2024509272A (ja) 2021-03-09 2024-02-29 イーライ リリー アンド カンパニー パーキンソン病の進行を減速させるためのメビダレン及び他のｄ１ポジティブアロステリック調節因子の使用
CN114671810B (zh) * 2022-03-21 2024-03-22 济南鸿湾生物技术有限公司 一种咪唑苯脲的制备方法
CN115611768B (zh) * 2022-11-14 2024-03-05 郑州大学 一种3,4-二氯苯腈的合成方法
CN118724764B (zh) * 2024-06-07 2025-11-18 绍兴文理学院 一种芳基伯磺酰胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4766131A (en) * 1980-10-17 1988-08-23 Pennwalt Corporation 2-amino (or hydroxy) phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as analgesics
NZ533358A (en) * 2001-12-19 2007-05-31 Lundbeck & Co As H 3,4-Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl-derivatives for use as NK2 receptor antagonists
DK1749001T3 (da) * 2004-04-29 2010-06-28 Aventis Pharma Inc 3-piperidinylisochroman-5-ol som dopaminagonister
BRPI0808525A2 (pt) * 2007-03-01 2014-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos de tetraidroisoquinolina como moduladors do receptor de histamina h3

Also Published As

Publication number Publication date
ES2821821T3 (es) 2021-04-27
WO2016055479A1 (en) 2016-04-14
CA2963951C (en) 2023-02-28
DK3204359T3 (da) 2020-09-14
CN107001278B (zh) 2020-11-24
CY1123417T1 (el) 2021-12-31
US10105359B2 (en) 2018-10-23
LT3204359T (lt) 2020-10-12
EA035544B1 (ru) 2020-07-03
BR112017007123B1 (pt) 2023-01-31
EP3204359A1 (en) 2017-08-16
CA2963951A1 (en) 2016-04-14
CN107001278A (zh) 2017-08-01
BR112017007123A2 (pt) 2017-12-19
EP3204359B1 (en) 2020-07-01
JP6622299B2 (ja) 2019-12-18
HUE050664T2 (hu) 2020-12-28
EA201790785A1 (ru) 2017-10-31
PL3204359T3 (pl) 2021-03-22
PT3204359T (pt) 2020-09-24
SI3204359T1 (sl) 2020-10-30
US20170304292A1 (en) 2017-10-26
HRP20201469T1 (hr) 2020-12-11
JP2017530185A (ja) 2017-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2821821T3 (es) Derivados de tetrahidroisoquinolina
US9133122B2 (en) Amide compounds, compositions and uses thereof
CN109715613B (zh) 杂环化合物
CN113214287B (zh) Hpk1抑制剂及其使用方法
TW202229240A (zh) 新穎化合物
TW201710255A (zh) 雜環化合物
JPWO2014077401A1 (ja) 含窒素複素環化合物
JPWO2017069173A1 (ja) 複素環化合物
WO2019243999A1 (en) Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt
CA3103770A1 (en) Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
ES2960408T3 (es) Compuesto heterocíclico y su uso como modulador alostérico positivo del receptor M1 muscarínico colinérgico
WO2019189555A1 (ja) 複素環化合物
ES2729490T3 (es) Derivados de isoindolina
AU2019229188B2 (en) Substituted cyclohexyl compounds as NOP inhibitors
BR112019026096A2 (pt) composto, medicamento, métodos para modulação alostérica positiva do receptor muscarínico colinérgico m1 e para a profilaxia ou o tratamento de constipação, e, uso do composto
RU2809257C2 (ru) Новые гетероциклические соединения
HK40057478B (zh) Hpk1抑制剂及其使用方法
JP2026509587A (ja) トリアジン化合物およびその使用
TW201341380A (zh) 磺醯胺衍生物及其用途