ES2821821T3 - Derivados de tetrahidroisoquinolina - Google Patents

Derivados de tetrahidroisoquinolina Download PDF

Info

Publication number
ES2821821T3
ES2821821T3 ES15775688T ES15775688T ES2821821T3 ES 2821821 T3 ES2821821 T3 ES 2821821T3 ES 15775688 T ES15775688 T ES 15775688T ES 15775688 T ES15775688 T ES 15775688T ES 2821821 T3 ES2821821 T3 ES 2821821T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
dihydroisoquinolin
dichlorophenyl
ethanone
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15775688T
Other languages
English (en)
Inventor
Anne Valade
Eric Jnoff
Ali Ates
Pierre Burssens
David Skolc
Zara Sands
Benoît Mathieu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Biopharma SRL
Original Assignee
UCB Biopharma SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB Biopharma SRL filed Critical UCB Biopharma SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2821821T3 publication Critical patent/ES2821821T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, **(Ver fórmula)** En donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano o hidroxi; alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o (alquilsulfonilo C1-6)amino, cuyos grupos pueden estar cualesquiera sustituidos por uno o más sustituyentes; R2 es hidrógeno, ciano o halógeno; o alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, (alquilsulfonilo C1-6)amino(alquilo C1-6), alquilamido C1-6, (alquilacilo C1-6)amino, (alquilacilo C1- 6)amino(alquilo C1-6) o heteroarilo, cuyos grupos pueden estar cualesquiera sustituidos por uno o más sustituyentes; o R1 y R2 están enlazados entre sí para formar con el grupo aromático adyacente un heterociclo de fórmula (i): **(Ver fórmula)** en donde R2b es hidrógeno o alquilsulfonilo C1-6; R3 es halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o ciano; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6 o alquilaminocarboniloxi C1-6; R4' es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; o R4 y R4' juntos forman un grupo oxo; R5 es hidrógeno, ciano o hidroxi; o alquilo C1-6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfonilamino C1-6; alquilsulfonilamino C1-6(alquilo C1-6), heterociclo, alquilacilamino C1-6(alquilo C1-6), alquilureido C1-6(alquilo C1-6), alquilcarbamato C1-6(alquilo C1-6); amido; alcoxicarboniloxi C1-6(alquilo C1-6); grupo amino; N-ciano-S-(alquilo C1-6)sulfonimidoili, N,S-(dialquilo C1-6)sulfonimidoilo, aminosulfinilo; alquilsulfinilo C1-6; aminosulfonilo; (di-alquilo C1-6)(óxido)-λ6- sulfanilideno-amino, amino(alquilo C1-6), o amido(alquilo C1-6); cuyos grupos pueden estar cualesquiera opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o (alquilsulfonilo C1-6)amino; X es CR9 o N; en donde R9 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 sustituido por hidroxi; Z es CH o N; y en donde el compuesto no es 2-(2-fluorofenil)-1-[(1R)-1-metil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil]-1-etanona.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tetrahidroisoquinolina
Campo de la invención
La invención se refiere a derivados de tetrahidroisoquinolina y su uso en terapia. En particular, la presente invención se refiere a derivados de tetrahidroisoquinolina sustituidos farmacológicamente activos y análogos de estos. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo sustituidos y análogos de estos.
Los compuestos según la presente invención son moduladores alostéricos positivos de D1 y, por consiguiente, beneficiosos como agentes farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades en las que participan los receptores D1.
Antecedentes de la invención
La monoamina dopamina actúa a través de dos familias de GPCR para modular la motricidad, mecanismos de gratificación, procesos cognitivos y otras funciones fisiológicas. Específicamente, la dopamina actúa sobre las neuronas a través de receptores que comprenden dopamina D1 y D5, similares a D1, que se acoplan principalmente a la proteína Gs G y estimulan, de este modo, la producción de cAMP, y similares a D2, que comprenden los receptores D2, D3 y D4, que se acoplan a las proteínas Gi/qG y que atenúan la producción de cAMP. Estos receptores se expresan ampliamente en diferentes regiones del cerebro. En particular, los receptores D1 participan en numerosas funciones fisiológicas y procesos conductuales. Los receptores D1 participan, por ejemplo, en la plasticidad sináptica, la función cognitiva y la motricidad dirigida a un objetivo, pero también en procesos de gratificación. Debido a su participación en varios procesos fisiológicos/neurológicos, los receptores D1 se han relacionado con una variedad de trastornos que incluyen síntomas cognitivos y negativos en esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia antipsicótica clásica, impulsividad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD, por sus siglas en inglés), enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, afectación cognitiva relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve (MCI, por sus siglas en inglés), drogadicción, trastornos del sueño, apatía
El desarrollo de moléculas pequeñas biodisponibles oralmente dirigidas a receptores D1 ha resultado difícil. Los agonistas de D1 desarrollados hasta el momento se caracterizan por un resto catecol y su uso clínico, por lo tanto, se ha limitado a terapias invasivas. Lograr la selectividad suficiente también ha sido un desafío debido al alto grado de homología en el sitio de unión a ligando entre los subtipos de receptores de dopamina (p. ej., dopamina D1 y D5). Los agonistas de D1 también se asocian a eventos adversos potencialmente limitantes que incluyen disquinesia e hipotensión. Además, el uso de agonistas del receptor D1 se ha asociado al desarrollo de tolerancia en modelos animales.
Por lo tanto, existe la necesidad de diseñar nuevos agentes que no contengan un resto catecol y que puedan modular receptores D1 en un sitio nuevo para mejorar la selectividad y reducir algunos efectos secundarios.
Ha habido gran interés en la identificación de moduladores alostéricos de GPCR, como herramientas para comprender los mecanismos del receptor y como posibles agentes terapéuticos. Los GPCR representan la mayor familia de receptores de la superficie celular y una gran cantidad de fármacos comercializados activan o bloquean directamente las vías de señalización mediadas por estos receptores. Sin embargo, para algunos GPCR (p. ej., receptores peptídicos), ha sido un desafío desarrollar moléculas pequeñas o lograr la selectividad suficiente debido al alto grado de homología en el sitio de unión a ligando entre los subtipos (p. ej., dopamina D1 y D5 o D2 y D3). Por consiguiente, gran parte de la investigación de fármacos se ha desplazado a la identificación de moléculas pequeñas que se dirigen a sitios distintos del agonista ortoestérico natural. Los ligandos que se unen a estos sitios inducen un cambio conformacional en el GPCR y, de este modo, modulan alostéricamente la función del receptor. Los ligandos alostéricos tienen una gama diversa de actividades que incluyen la capacidad de potenciar (modulador alostérico positivo, PAM, por sus siglas en inglés) o atenuar (modulador alostérico negativo, NAM, por sus siglas en inglés) los efectos del ligando endógeno, al afectar la afinidad y/o eficacia. Además de selectividad para el subtipo, los moduladores alostéricos pueden presentar otras posibles ventajas desde la perspectiva del descubrimiento de fármacos, tales como una falta de efecto directo o eficacia intrínseca; potenciar solamente el efecto del transmisor natural donde y cuando se libera; propensión reducida a inducir la desensibilización que surge de la exposición constante a un agonista, así como propensión reducida a inducir efectos secundarios relacionados con la diana.
Compendio de la invención
Los compuestos según la presente invención potencian el efecto de los agonistas de D1 o el ligando endógeno en los receptores D1 a través de un mecanismo alostérico y son, por lo tanto, moduladores alostéricos positivos de D1 (D1 PAM, por sus siglas en inglés).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son D1 PAM, por lo tanto, son beneficiosos en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos en los que participan los receptores D1. Dichas enfermedades incluyen síntomas cognitivos y negativos en esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia antipsicótica clásica, impulsividad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados, enfermedad de Huntington demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, afectación cognitiva relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve (MCI), drogadicción, trastornos del sueño y apatía.
La presente invención proporciona, en particular, derivados de tetrahidroisoquinolina y análogos de estos, que son beneficiosos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades en las que participan los receptores D1.
Los nombres y/o estructuras químicas de los siguientes derivados de tetrahidroisoquinolina se han ingresado en el registro en línea STN Chemical Abstracts Service, con los siguientes números de registro (RN, por sus siglas en inglés), sin ninguna descripción de medios para preparar y/o usar dichos compuestos:
RN1340700-29-9 (2-(2-fluorofenil)-1 -[(1 R)-1 -metil-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil]-1 -etanona;
RN 336825-30-0 (3,4-dihidro-1 -metil-N-(2-metilfenil)-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida);
RN 336825-18-4 (N-(2,6-dimetilfenil)-3,4-dihidro-1 -metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida);
RN 336825-17-3: (N-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1 -metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida)
RN 336825-16-2 (N-(2,3-diclorofenil)-3,4-dihidro-1 -metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida);
RN 336825-12-8 (N-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-isoquinolinacarboxamida); y
RN 336825-07-1: (N-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida).
La solicitud de patente internacional núm. WO 2013/051869 A1 describe ciertos derivados de 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo que son antagonistas de NK2.
La solicitud de patente internacional núm. WO2008/109336 A1 describe ciertos compuestos de tetrahidroisoquinolina que son moduladores de los receptores H3 de histamina.
La solicitud de patente internacional núm. WO 2014/193781 A1, publicada el 4 de diciembre de 2014, describe ciertos derivados de 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Parkinson o la esquizofrenia.
Sin embargo, ningunas de estas solicitudes de patente, describe ni sugiere los derivados de tetrahidroquinolina exactos como se proporcionan en la presente invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000003_0001
en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, ciano o hidroxi; alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alquilsulfanilo C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6 o (alquilsulfonilo C1-6)amino, cuyos grupos pueden estar cualesquiera sustituidos por uno o más sustituyentes; R2 es hidrógeno, ciano o halógeno; o alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alquilsulfanilo C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6 , alquilsulfonilamino C1-6 , (alquilsulfonilo C1-6)amino(alquilo C1-6), alquilamido C1-6 , (alquilacilo C1-6)amino, (alquilacilo C1-6)amino(alquilo C1-6) o heteroarilo, cuyos grupos pueden estar cualesquiera sustituidos por uno o más sustituyentes; o R1 y R2 están enlazados entre sí para formar con el grupo aromático adyacente un heterociclo de fórmula (i):
Figure imgf000004_0001
en donde R2b es hidrógeno o alquilsulfonilo Ci-6;
R3 es halógeno, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 o ciano;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 , hidroxi, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 , alcoxicarboniloxi C1-6 o alquilaminocarboniloxi C1 -6 ;
R4' es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 ; o R4 y R4' juntos forman un grupo oxo;
R5 es hidrógeno, ciano o hidroxi; o alquilo C1-6 ; alquilsulfonilo C1-6 ; alquilsulfonilamino C1-6 ; alquilsulfonilamino C1-6(alquilo C1-6), heterociclo, alquilacilamino C1-6(alquilo C1-6), alquilureido C1-6(alquilo C1-6), alquilcarbamato C1-6(alquilo C1-6); amido; alcoxicarboniloxi C1-6(alquilo C1-6); grupo amino; N-ciano-S-(alquilo C1-6)sulfonimidoili, N,S-(dialquilo C1-6)sulfonimidoilo, aminosulfinilo; alquilsulfinilo C1-6 ; aminosulfonilo; (di-alquilo C1-6)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino, amino(alquilo C1-6) o amido(alquilo C1-6); cuyos grupos pueden estar cualesquiera opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno o (alquilsulfonilo C1-6)amino;
X es CR9 o N; en donde R9 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 sustituido por hidroxi;
Z es CH o N; y
en donde el compuesto no es 2-(2-fluorofenil)-1 -[(1 R)-1 -metil-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil]-1 -etanona
También se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000004_0002
en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, ciano o hidroxi; o alquilo C1-6 , alcoxi C1-6, alquilsulfanilo C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6 o (alquilsulfonilo C1-6)amino, cuyos grupos pueden estar cualesquiera sustituidos por uno o más sustituyentes;
R2 es hidrógeno, ciano o halógeno; o alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alquilsulfanilo C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6 , alquilsulfonilamino C1-6 , (alquilsulfonilo C1-6)amino(alquilo C1-6), alquilamido C1-6 , (alquilacilo C1-6)amino, (alquilacilo C1-6)amino(alquilo C1-6) o heteroarilo, cuyos grupos pueden estar cualesquiera sustituidos por uno o más sustituyentes; o
R1 y R2 están enlazados entre sí para formar con el grupo aromático adyacente un heterociclo de fórmula (i):
Figure imgf000005_0001
en donde R2b es hidrógeno o alquilsulfonilo Ci-6;
R3 es halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o ciano;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6 o alquilaminocarboniloxi C1-6;
R4’ es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; o R4 y R4’ juntos forman un grupo oxo;
R5 es hidrógeno, ciano o hidroxi; o alquilo C1- 6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfonilamino C1-6; alquilsulfonilamino C1-6(alquilo C1-6), heterociclo, alquilacilamino C 1-6(alquilo C1-6); alquilureido C1-6(alquilo C1-6); alquilcarbamato C1-6(alquilo C1-6); amido; alcoxicarboniloxi C1 -6(alquilo C1-6); grupo amino; N-ciano-S-(alquilo C1-6)sulfonimidoili, N,S-(dialquilo C 1-6)sulfonimidoilo, aminosulfinilo; alquilsulfinilo C1-6; aminosulfonilo; (di-alquilo C1-6)(óxido)-Á6-sulfanilideno-amino; amino(alquilo C1-6); o amido(alquilo C1-6); cuyos grupos pueden estar cualesquiera opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno o (alquilsulfonilo C1-6)amino;
X es CR9 o N; en donde R9 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido por hidroxi o alquilsulfinilo C1-6;
Z es CH o N; y
Y es CH2 o NH.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I-A), según se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I-A), según se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y/o trastornos en los que participan los receptores D1.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I-A), según se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento y/o prevención de síntomas cognitivos y negativos en esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia antipsicótica clásica, impulsividad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados, enfermedad de Huntington; demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, afectación cognitiva relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve (MCI), drogadicción, trastornos del sueño o apatía.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I-A), según se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Parkinson.
Cuando cualquier de los grupos en los compuestos de fórmula (I) indicados anteriormente se señala como opcionalmente sustituido, este grupo puede estar insustituido, o sustituido por uno o más sustituyentes. Típicamente, dichos grupos estarán insustituidos, o sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes incluyen "alquilo C1-6", "cicloalquilo C3-8", "amino", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "amido", "alcoxicarbonilo", "ureido", "carbamato", "arilo", "heterociclo", "heteroarilo", "heterocicloalquilo", "sulfanilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "trihalometilo", "ciano", "hidroxi" y similares. Los sustituyentes adecuados para cada grupo particular de compuestos de fórmula (I) se describen adicionalmente en la presente más adelante en la presente memoria descriptiva.
La presente invención incluye dentro de su alcance sales de los compuestos de fórmula (I-A) indicada anteriormente. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I-A) serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los principios estándares subyacentes a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables se describen, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Los ejemplos de sales seleccionados según la presente invención incluyen sales de trifluoroacetato y sales de hidrocloruro.
La presente descripción incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula (I) indicada anteriormente. Dichos solvatos se pueden formar con disolvente orgánicos comunes o agua.
También se describen cocristales de los compuestos de fórmula (I).. El término técnico "cocristal" se usa para describir la situación donde componentes moleculares neutros están presentes dentro de un compuesto cristalino en una relación estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos permite que se hagan modificaciones a la forma cristalina de un ingrediente farmacéutico activo, que a su vez pueden alterar las propiedades fisicoquímicas sin comprometer su actividad biológica prevista (ver Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012).
El término "hidrógeno", según se usa en la presente memoria, abarca todas las formas isotópicas del átomo de hidrógeno. Por lo tanto, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas más adelante en la presente memoria, puede estar presente como un átomo 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferiblemente 1H.
El término "hidroxi", según se usa en la presente memoria, representa un grupo de fórmula -OH.
"Halógeno" se refiere a átomos de fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Ciano" se refiere a -CN.
"Nitro" se refiere a -NO2.
"Alquilo C1-6" o "alquilo C1-4" se refiere a un grupo alquilo que representa radicales de hidrocarburo saturados, monovalentes que tienen restos lineales (no ramificados) o ramificados o combinaciones de estos, y contiene 1 a 6 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-4 son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo. Los grupos "alquilo C1-4" o "C1-6" pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, amido, alcoxi, sulfonilamino. Los grupos alquilo particulares según la presente invención son metilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, propilo. Los grupos alquilo adicionales incluyen difluorometilo, trifluorometilo, isopropilo y 2,2-difluoroetilo.
El término "alquilo C1-6 hidroxi" o "(hidroxi)alquilo C1-6", según se usa en la presente memoria, se refiere a un alquilo según se definió anteriormente sustituido por uno o más "hidroxi". Un ejemplo de grupo alquilo C1-6 hidroxi grupo según la presente invención es hidroximetilo.
"Alcoxi C1-6" se refiere a grupo de fórmula -O-R donde R es un "alquilo C1-6" sustituido o insustituido. Un ejemplo de grupos alcoxi según la presente invención es metoxi, 2-(metilamino)-2-oxoetoxi o 2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi.
"Cicloalquilo C3-8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un anillo simple (p. ej., ciclohexilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., norbornilo). Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo simple (p. ej., fenilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., naftilo). Los grupos "arilo" pueden estar insustituidos o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, amido, hidroxi 0 heterociclo. Arilo incluye fenilo y similares.
"Heterociclo" se refiere a un sistema de anillo saturado o insaturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un hetero átomo, tal como nitrógeno, oxígeno y/o azufre. "Heterociclo" incluye "heteroarilo" y "heterocicloalquilo". Los heterociclos insaturados incluyen dihidroimidazolilo, en particular, 1 -(metilsulfonil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o heteroaromático de anillo fusionado bicíclico o tricíclico. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, oxazolilo, pirazolilo o triazolilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos heteroarilo según la presente invención incluyen 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo, piridina-3-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, 2-amino-piridin-4-ilo, 2-aminopiridin-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 3-ciano-1H-pirazol-4-ilo, 3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilo, 3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-ilo y 2H-1,2,3-triazol-4-ilo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo C3-8 según la definición anterior, en el que 1 a 3 átomos de carbono se reemplazan por hetero átomos elegidos del grupo que consiste en O, S, NR, R que se define como hidrógeno, acilo o alquilo C1-6. El heterocicloalquilo preferido incluye pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y similares. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo según la presente invención son pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, azetidin-1-ilo y tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
"Grupo amino" se refiere al grupo -NRR’ donde cada R, R’ es independientemente hidrógeno, "alquilo C1-6", "cicloalquilo C3-8", "heterociclo", "arilo" y donde R y R’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están acoplados, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Alquilamino Ci-6" se refiere al grupo -NRR’ en donde R es H o alquilo C1-6 y R’ es alquilo C1-6. Los ejemplos de grupos amino según la presente invención son amino, metilamino y dimetilamino.
"Amido" se refiere al grupo -C(=O)NRR’ donde cada R, R’ es independientemente hidrógeno, "alquilo C1-6", "cicloalquilo C3-8", "heterociclo", "arilo" y donde R y R’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están acoplados, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Alquilamido C1-6" se refiere al grupo -C(=O)NRR’ en donde R es H o "alquilo C1-6" y R’ es "alquilo C1-6". "Heterociclilamido" se refiere al grupo -C(=O)NRR’ en donde uno de R o R’ es un "heterociclo". "Heterocicloalquilamido C3-8" se refiere al grupo -C(=O)NRR’ en donde R, R’ junto con el átomo de nitrógeno al cual están acoplados, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. Los ejemplos de grupos amido según la presente invención incluyen carbamoilo, metilcarbamoilo (también denominado metilaminocarbonilo), dimetilcarbamoilo (también denominado dimetilaminocarbonilo), etilcarbamoilo (también denominado etilaminocarbonilo) e isopropilcarbamoilo (también denominado isopropilaminocarbonilo).
"Acilo" se refiere al grupo -C(=O)R donde R es "alquilo C1-6", "cicloalquilo C3-8", "heterociclo" o "arilo". "Alquiladlo C1-6" se refiere al grupo -C(=O)R donde R es "alquilo C1-6". Un ejemplo de grupo acilo según la presente invención es acetilo.
"Acilamino" se refiere al grupo -NHC(=O)R donde R es "alquilo C1-6", "cicloalquilo C3-8", "heterociclo" o "arilo". "(Alquiladlo C1-6)amino" se refiere al grupo -NHC(=O)R donde R es "alquilo C1-6". Un ejemplo de grupo acilamino según la presente invención es acetamido.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR en donde R incluye "alquilo C1-6", "cicloalquilo C3-8", "heterociclo" o "arilo". "Alcoxicarbonilo C1-6" se refiere al grupo -C(O)OR en donde R es "alquilo C1-6". Un ejemplo de grupo alcoxicarbonilo según la presente invención es metoxicarbonilo.
"Alcoxicarboniloxi" se refiere al grupo -OC(O)OR en donde R incluye "alquilo C1-6", "cicloalquilo C3-8", "heterociclo" o "arilo". "Alcoxicarboniloxi C1-6" se refiere al grupo -OC(O)OR en donde R es "alquilo C1-6". Un ejemplo de alcoxicarboniloxi es metoxicarboniloxi.
"Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(O)NRR’ en donde R y R’ se definen como anteriormente para los grupos amino. "Aminocarboniloxi C 1-6" se refiere al grupo -OC(O)NRR’ en donde R es H o "alquilo C1-6" y R’ es "alquilo C1-6".
"Sulfonilo", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula "-SO2-R" en donde R es "alquilo C1-6", "cicloalquilo C3-8", "heterociclo" o "arilo". "Alquilsulfonilo C1-6" se refiere a un grupo sulfonilo en donde R es un "alquilo C1-6". Los ejemplos de grupo sulfonilo según la presente invención son metilsulfonilo y (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonilo.
"Sulfinilo" se refiere a un grupo de fórmula "-S(O)-R" en donde R es "alquilo C1-6", "cicloalquilo C3-8", "heterociclo" o "arilo". "Alquilsulfinilo C1-6" se refiere a un grupo sulfinilo en donde R es un "alquilo C1-6".
"Sulfanilo" se refiere a un grupo de fórmula "-S-R" en donde R es "alquilo C1-6", "cicloalquilo C3-8", "heterociclo" o "arilo". "Alquilsulfanilo C1-6" se refiere a un grupo sulfanilo en donde R es un "alquilo C1-6".
"Sulfonilamino", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula -NRSO2-R’ en donde R y R’ son como se definieron en la presente memoria anteriormente para el grupo amino. "(Alquilsulfonilo C1-6)amino", se refiere a un grupo de fórmula -NHSO2-R’ en donde R’ es "alquilo C1-6". Un ejemplo de grupo sulfonilamino según la presente invención es (metilsulfonilo)amino.
"Aminosulfonilo", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula -SO2-NRR’ en donde R y R’ son como se definieron en la presente memoria anteriormente para el grupo amino. "Alquilaminosulfonilo C1-6" se refiere al grupo aminosulfonilo en donde R es H o "alquilo C1-6" y R’ es "alquilo C1-6". "Heterociclilaminosulfonilo" se refiere al grupo -SO2-NRR’ en donde uno de R o R’ es un "heterociclo". "Heterocicloalquilaminosulfonilo C3-8" se refiere al grupo -SO2-NRR’ en donde R y R’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están acoplados, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. Un ejemplo de grupos aminosulfonilo según la presente invención son sulfamoilo, metilsulfamoilo (también denominado metilaminosulfonilo), etilsulfamoilo (también denominado etilaminosulfonilo), (2,2,2-trifluoroetil)sulfamoilo, propan-2-ilsulfamoilo, pirrolidin-1-ilsulfonilo, piperidin-1-ilsulfonilo, azetidin-1 -ilsulfonilo, (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)sulfamoilo, (1 -metil-1 H-pirazol-5-il)sulfamoilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfamoilo.
"Aminosulfinilo", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula -SO-NRR’ en donde R y R’ son como se definieron en la presente memoria anteriormente para el grupo amino. "Alquilaminosulfinilo C1-6" se refiere al grupo aminosulfinilo en donde R es hidrógeno o "alquilo C1-6" y R’ es "alquilo C1-6".
"Oxo", según se usa en la presente memoria, se refiere a =O.
"Ureido", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NRR’ en donde R y R’ son como se definieron en la presente memoria anteriormente para el grupo amino. Un ejemplo de ureido es (metoxicarbonil)amino. "Alquilureido Ci-6" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NRR’ en donde R es hidrógeno o "alquilo C1-6" y R’ es "alquilo C1-6".
"Carbamato", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula -NRC(O)OR’ en donde R y R’ son como se definieron en la presente memoria anteriormente para el grupo amino. "Alquilcarbamato C1-6" se refiere a un grupo de fórmula -NRC(O)OR’ en donde R es hidrógeno o "alquilo C1-6" y R’ es "alquilo C1-6".
"Alquilo C1-6 carbamato", según se usa en la presente memoria, se refiere a un "alquilo C1-6" sustituido por un carbamato según se definió anteriormente en la presente memoria. "N-ciano-S-(alquil C1-6)sulfonimidoilo" se refiere a un grupo de fórmula -SR(O)(N-CN) en donde R es "alquilo C1-6". "N,S-(di-alquil C1-6)sulfonimidoilo" se refiere a un grupo de fórmula -SR(O)(N-R’) en donde R y R’ son "alquilo C1-6". "(Di-alquil C1-6)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino" se refiere a un grupo de fórmula -N=S(O)RR’ en donde R y R’ son "alquilo C1-6" o R y R’ junto con el átomo de S forman un "heterocicloalquilo C3-8"
También se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000008_0001
en donde
R1, R2, R3, R4, R4’, R5, R6, R7, X, Z e Y como se definieron anteriormente, con la excepción de los siguientes compuestos:
2-(2-fluorofenil)-1 -[(1 R)-1 -metil-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil]-1 -etanona;
3,4-dihidro-1-metil-N-(2-metilfenil)-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida;
N-(2,6-dimetilfenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida;
N-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida;
N-(2,3-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida;
N-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1 -metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida; y
N-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida.
También se describen en la presente memoria derivados de tetrahidroisoquinolina según la fórmula I,
Figure imgf000008_0002
en donde,
R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 hidroxi, alcoxi C1-6, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo Ci-6 o (alquilsulfonilo Ci-6)amino;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6 insustituido o sustituido por uno o más halógenos, alquilo Ci-6 hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, ciano, alquilamido C1-6, pirazolilo, o un grupo de fórmula -CH2 R2a, -NHR2a o -CH2NHR2a en donde R2a se selecciona de alquilacilo Ci-6 o alquilsulfonilo Ci-6;
Alternativamente, R1 y R2 están enlazados entre sí para formar con el grupo aromático adyacente un biciclo de fórmula (i):
Figure imgf000009_0001
en donde R2b es hidrógeno o alquilsulfonilo Ci-6;
R3 es halógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, alcoxicarboniloxi Ci-6 o aminocarboniloxi Ci-6; R4’ es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6; o R4 y R4’ juntos forman un grupo oxo;
R5 es hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfinilo Ci-6, alquilaminosulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6 opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-6 o heterociclo, N-ciano-S-(alquil Ci-6)sulfonimidoilo, N,S-(dialquil Ci-6)sulfonimidoilo, (di-alquil Ci-6)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino, (alquilsulfonilo Ci-6)amino; o R5 es alquilo Ci-6 mono o polisustituido por hidroxi, halógeno, alquilsulfanilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, (alquilsulfonilo Ci-6)amino, (alquilacilo Ci-6)amino, alquilureido Ci-6, alquilcarbamato Ci-6, alcoxicarboniloxi Ci-6; o R5 es un heterociclo opcionalmente mono o polisustituido por alquilo Ci-6 o alquilsulfonilo Ci-6; o R5 es un grupo amido seleccionado de alquilamido Ci-6 opcionalmente mono o polisustituido por halógeno, heterociclilamido insustituido o sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente mono o polisustituido por alquilo Ci-6, halógeno o hidroxi; o R5 es un grupo aminosulfonilo seleccionado de alquilaminosulfonili Ci-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o ciano, heterociclilaminosulfonilo o heterocicloalquilaminosulfonilo C3-8 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; R6 es hidrógeno
R7 es hidrógeno o (alquilsulfonilo Ci-6)amino;
X es CR9 o N, en donde R9 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-6 hidroxi.
Z es CH; y
Y es CH2 o NH.
También se describen en la presente memoria derivados de tetrahidroisoquinolina de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de estos,
Figure imgf000009_0002
en donde,
R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo Ci-6 hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilsulfanilo Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6 o (alquilsulfonilo Ci-6)amino;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6 insustituido o sustituido por uno o más halógenos, alquilo Ci-6 hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilsuIfanilo Ci-6, alquiisulfinilo Ci-6, alquiisulfonilo Ci-6, ciano, alquilamido Ci-6, pirazolilo, o un grupo de fórmula -CH2 R2a, -NHR2a o -CH2NHR2a en donde R2a se selecciona de alquilacilo Ci-6 o alquilsulfonilo Ci-6; o
R1 y R2 están enlazados entre sí para formar con el grupo aromático adyacente un biciclo de fórmula (i):
Figure imgf000010_0001
en donde R2b es hidrógeno o alquilsulfonilo Ci-6; y
R3 es halógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, alcoxicarboniloxi Ci-6 o aminocarboniloxi Ci-6; R4’ es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6; o R4 y R4’ juntos forman un grupo oxo;
R5 es hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfinilo Ci-6, alquilaminosulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6 opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-6 o heterociclo, N-ciano-S-(alquil Ci-6)sulfonimidoilo, N,S-(dialquil Ci-6)sulfonimidoilo, (di-alquil Ci-6)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino, (alquilsulfonilo Ci-6)amino; o R5 es alquilo Ci-6 mono o polisustituido por hidroxi, halógeno, alquilsulfanilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, (alquilsulfonilo Ci-6)amino, (alquilacilo Ci-6)amino, alquilureido Ci-6, alquilcarbamato Ci-6, alcoxicarboniloxi Ci-6; o R5 es un heterociclo opcionalmente mono o polisustituido por alquilo Ci-6 o alquilsulfonilo Ci-6; o R5 es un grupo amido seleccionado de alquilamido Ci-6 opcionalmente mono o polisustituido por halógeno, heterociclilamido insustituido o sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente mono o polisustituido por alquilo Ci-6, halógeno o hidroxi; o R5 es un grupo aminosulfonilo seleccionado de alquilaminosulfonili Ci-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o ciano, heterociclilaminosulfonilo o heterocicloalquilaminosulfonilo C3-8 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; R6 es hidrógeno
R7 es hidrógeno o (alquilsulfonilo Ci-6)amino;
X es CR9 o N, en donde R9 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-6 hidroxi.
Z es CH; y
Y es CH2 o NH;
con la excepción de los siguientes compuestos:
2-(2-fluorofenil)-i -[(i R)-i -metil-3,4-dihidro-2(i H)-isoquinolinil]-i -etanona;
3,4-dihidro-i-metil-N-(2-metilfenil)-2(i H)-isoquinolinacarboxamida;
N-(2,6-dimetilfenil)-3,4-dihidro-i-metil-2(i H)-isoquinolinacarboxamida;
N-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-i-metil-2(i H)-isoquinolinacarboxamida;
N-(2,3-diclorofenil)-3,4-dihidro-i-metil-2(i H)-isoquinolinacarboxamida;
N-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-i-metil-2(i H)-isoquinolinacarboxamida); y
N-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-i-metil-2(i H)-isoquinolinacarboxamida.
Las realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (I) descritos en la presente memoria se exponen más adelante.
En una primera realización, R1 es hidrógeno. En una segunda realización, R1 es halógeno. En un aspecto particular de esta realización, R1 es bromo. En una tercera realización, R1 es ciano. En una cuarta realización, R1 es hidroxi. En una quinta realización, R1 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de dicha realización, R1 es alquilo Ci-6. En otro aspecto de esta realización, R1 es alquilo Ci-6 sustituido por hidroxi. En un aspecto particular de esta realización, R1 es hidroximetilo. En una sexta realización, R1 es alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 es alcoxi Ci-6. En un aspecto particular de dicha realización, R1 es metoxi. En una séptima realización, R1 es alquilsulfanilo Ci-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 es alquilsulfanilo Ci-6. En un aspecto particular de esta realización, R1 es metilsulfanilo. En una octava realización, R1 es alquilsulfinilo
i0
Ci-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 es alquilsulfinilo Ci-6. En un aspecto particular de esta realización, R1 es metilsulfinilo. En una novena realización, R1 es alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 es alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R1 es metilsulfonilo. En una décima realización, R1 es (alquilsulfonilo C1-6)amino opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 es (alquilsulfonilo C1-6)amino. En un aspecto particular de esta realización, R1 es (metilsulfonilo)amino.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales en R1 incluyen halógeno o hidroxi. Los ejemplos particulares de sustituyentes opcionales en R1 incluyen hidroxi.
En una realización, la presente descripción proporciona compuestos de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano o hidroxi; alquilo C1-6 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-6, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o (alquilsulfonilo C1-6)amino.
En una realización particular, R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-6, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o (alquilsulfonilo C1-6)amino.
Adecuadamente, R1 es hidrógeno, bromo, ciano, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo o (metilsulfonil)amino. Ilustrativamente, R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo o (metilsulfonil)amino.
Particularmente, R1 es hidrógeno, bromo, metoxi, metilsulfanilo o (metilsulfonil)amino.
En una realización particular, R1 es hidrógeno o (metilsulfonilo)amino. En una realización preferida, R1 es hidrógeno.
En una primera realización, R2 es hidrógeno. En una segunda realización, R2 es ciano. En una tercera realización, R2 es halógeno. En un aspecto de esta realización, R2 es cloro. En otro aspecto de esta realización, R2 es fluoro. En una cuarta realización, R2 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es alquilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R2 es metilo. En otro aspecto de esta realización, R2 es alquilo C1-6 sustituido por hidroxi. En un aspecto particular de esta realización, R2 es hidroximetilo. En un aspecto adicional de esta realización, R2 es alquilo C1-6 sustituido por uno o más halógenos. En un aspecto particular de esta realización, R2 es trifluorometilo. En una quinta realización, R2 es alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es alcoxi C1-6. En un aspecto particular de dicha realización, R2 es metoxi. En una sexta realización, R2 es alquilsulfanilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es alquilsulfanilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R2 es metilsulfanilo. En una séptima realización, R2 es alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es alquilsulfinilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R2 es metilsulfinilo. En una octava realización, R2 es alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R2 es metilsulfonilo. En una novena realización, R2 es (alquilsulfonilo C1-6)amino opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es (alquilsulfonilo C1-6)amino. En un aspecto particular de esta realización, R2 es (metilsulfonilo)amino. En una décima realización, R2 es (alquilsulfonilo C 1-6)amino(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es (alquilsulfonilo C1-6)amino(alquilo C 1-6). En un aspecto particular de esta realización, R2 es metilsulfonilaminometilo. En una decimoprimera realización, R2 es alquilamido C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es alquilamido C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R2 es metilcarbamoilo. En una decimosegunda realización, R2 es (alquilacilo C1-6)amino opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es (alquilacilo C1-6)amino. En un aspecto particular de esta realización, R2 es acetamido. En una decimotercera realización, R2 es (alquilacilo C1-6)amino(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es (alquilacilo C1-6)amino(alquilo C1-6). En un aspecto particular de esta realización, R2 es acetilaminometilo. En una decimocuarta realización, R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es heteroarilo. En un aspecto particular de esta realización, R2 es pirazolilo.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales en R2 incluyen halógeno, hidroxi, alquilsulfonilo C1-6 y alquilacilo C1-6. Los sustituyentes adecuados en R2 incluyen halógeno e hidroxi. Los ejemplos particulares de sustituyentes opcionales en R2 incluyen fluoro e hidroxi.
En una realización, la presente descripción proporciona compuestos de fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido por hidroxi, alquilo C1-6 sustituido por uno o más halógenos, alcoxi C1-6, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, (alquilsulfonilo C1-6)amino, (alquilsulfonilo C1-6)amino(alquilo C1-6), alquilamido C1-6, (alquilacilo C1-6)amino, (alquilacilo C1-6)amino(alquilo C1-6) o heteroarilo.
En otra realización, la presente descripción proporciona compuestos de fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 insustituido o sustituido por uno o más halógenos, alquilo C1-6 hidroxi, alcoxi C1-6, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, ciano, alquilamido C1-6, pirazolilo, o un grupo de fórmula -CH2 R2a, -NHR2a o -CH2NHR2a en donde R2a se selecciona de alquilacilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6.
Ilustrativamente, R2 es hidrógeno, halógeno, metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, ciano, metilcarbamoilo, 1 H-pirazol-4-ilo o un grupo de fórmula -CH2 R2a, -NHR2a o -CH2NHR2a en donde R2a se selecciona de acetilo o metilsulfonilo.
Oportunamente, R2 es cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, metilsulfanilo o ciano.
Adecuadamente, R2 es halógeno o ciano.
Particularmente, R2 es cloro o ciano.
Preferiblemente, R2 es cloro.
En una realización alternativa, R1 y R2 están enlazados entre sí para formar con el grupo aromático adyacente un biciclo de fórmula (i):
Figure imgf000012_0001
En una primera realización alternativa, R1 y R2 están enlazados entre sí para formar con el grupo aromático adyacente un grupo 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo opcionalmente sustituido.
En una segunda realización alternativa, R1 y R2 están enlazados entre sí para formar con el grupo aromático adyacente un grupo 1 H-indol-4-ilo opcionalmente sustituido.
En una realización alternativa particular, R1 y R2 están enlazados entre sí para formar con el grupo aromático adyacente un 5-metilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo o 5-cloro-1 H-indol-4-ilo.
En una primera realización, R3 es halógeno. En un aspecto de esta realización, R3 es cloro. En otro aspecto de esta realización, R3 es bromo. En una segunda realización, R3 es alquilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R3 es metilo. En una tercera realización, R3 es alcoxi C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R3 es metoxi. En una cuarta realización, R3 es ciano.
En una realización, la presente descripción proporciona compuestos de fórmula (I) en donde R3 es halógeno, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 o ciano.
En un aspecto de dicha realización, R3 es halógeno, metilo, metoxi o ciano.
En un aspecto particular de dicha realización, R3 es halógeno o ciano.
En un aspecto particular adicional de dicha realización, R3 es cloro o ciano.
En otra realización, R3 es halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
En un aspecto de dicha realización, R3 es halógeno, metilo o metoxi.
En un aspecto particular de dicha realización, R3 es bromo o cloro. En un aspecto preferido de dicha realización, R3 es cloro. Generalmente, R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6 , alquilsulfonilo C1-6 , alcoxicarboniloxi C1-6 o alquilaminocarboniloxi C1-6.
En una primera realización, R4 es hidrógeno. En una segunda realización, R4 es halógeno. En un aspecto de esta realización, R4 es fluoro. En una tercera realización, R4 es alquilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R4 es metilo. En una cuarta realización, R4 es alcoxi C1-6. En un aspecto particular de dicha realización, R4 es metoxi. En una quinta realización, R4 es hidroxi. En una sexta realización, R4 es alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R4 es metilsulfonilo. En una séptima realización, R4 es alcoxicarboniloxi C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R4 es (metoxicarbonil)oxi. En una octava realización, R4 es alquilaminocarboniloxi C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R4 es (metilcarbamoil)oxi.
Adecuadamente, R4 es hidrógeno, halógeno, metilo, hidroxi, metoxi, metilsulfonilo, (metoxicarbonil)oxi o (metilcarbamoil)oxi.
Particularmente, R4 es hidrógeno, hidroxi, (metoxicarbonil)oxi o (metilcarbamoil)oxi.
Ilustrativamente, R4 es hidrógeno, hidroxi o (metilcarbamoil)oxi.
Particularmente, R4 es hidrógeno.
Generalmente, R4’ es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-6.
En una primera realización, R4' es hidrógeno. En una segunda realización, R4' es halógeno. En un aspecto particular de esta realización, R4' es fluoro. En una tercera realización, R4' es alquilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R4' es metilo.
Adecuadamente, R4' es hidrógeno, halógeno, metilo.
Particularmente, R4' es hidrógeno.
En una realización alternativa, R4 y R4' forman juntos un grupo oxo.
En una primera realización, R5 es hidrógeno. En una segunda realización, R5 es ciano. En una tercera realización, R5 es hidroxi.
En una cuarta realización, R5 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de dicha realización, R5 es metilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es etilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R5 es isopropilo opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esta realización, R5 es propilo opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R5 es alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es metilsulfonilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es etilsulfonilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R5 es isopropilsulfonilo opcionalmente sustituido. En una sexta realización, R5 es alquilsulfonilamino C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R5 es metilsulfonilamino opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R5 es alquilsulfonilamino C 1-6 (alquilo C1-6). En un primer aspecto de esta realización, R5 es metilsulfonilaminometilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es metilsulfonilaminoetilo opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R5 es un heterociclo opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es oxazolilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto, R5 es piridinilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto, R5 es pirazolilo opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto, R5 es triazolilo opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto, R5 es morfolinilo opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto, R5 es 4,5-dihidroimidazolilo opcionalmente sustituido.
En una novena realización, R5 es alquilacilamino C1-6 (C1-6 alquilo) opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es (metilcarbonilamino)metilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto, R5 es (metilcarbonilamino)etilo opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R5 es alquilureido C1-6 (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R5 es (metilureido)metilo opcionalmente sustituido.
En una decimoprimera realización, R5 es alquilcarbamato C1-6 (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R5 es (metilcarbamato)metilo opcionalmente sustituido.
En una decimosegunda realización, R5 es amido opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es carbamoilo. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es alquilamido C1-6 opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R5 es heterocicloalquilamido C3-8 opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esta realización, R5 es heterocicloamido opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R5 es alcoxicarboniloxi C1-6 (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un aspecto, R5 es (metoxicarboniloxi)metilo opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R5 es grupo amino opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R5 es amino.
En una decimoquinta realización, R5 es N-ciano-S-(alquilo C1-6)sulfonimidoilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R5 es N-ciano-S-(metil)sulfonimidoilo opcionalmente sustituido.
En una decimosexta realización, R5 es N,S-(di-alquilo C 1-6)sulfonimidoilo opcionalmente sustituido. En un primer aspecto, R5 es N-metil-S-metil-sulfonimidoilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto, R5 es N-etil-S-metilsulfonimidoilo opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R5 es aminosulfinilo opcionalmente sustituido. En un aspecto, R5 es alquilaminosulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R5 es alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R5 es metilsulfinilo opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R5 es aminosulfonilo opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es sulfamoilo. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es alquilaminosulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R5 es heterociclilaminosulfonilo opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esta realización, R5 es heterocicloalquilaminosulfonilo C3-8 opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R5 es (di-alquilo C1-6)(óxido)-A6-sulfanilidenoamino opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es (1-oxidotetrahidro-1H-1A4-tiofen-1-ilideno)amino opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es (di-metil)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R5 es (4-óxido-1,4-A4-oxatian-4-ilideno)amino opcionalmente sustituido.
En una vigesimoprimera realización, R5 es amino(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es heterocicloalquilamino C3-8 (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es alquilamino C1-6 (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido.
En una vigesimosegunda realización, R5 es amido(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es carbamoilo(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es cicloalquilamido C3-8(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto, R5 es heterocicloalquilamido C3-8 (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido.
En una realización según la presente descripción, R5 es hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfinilo C1-6, alquilaminosulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-6 o heterociclo, N-ciano-S-(alquil C1-6)sulfonimidoilo, N,S-(dialquil C 1-6)sulfonimidoilo, (di-alquil C1-6)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino, (alquilsulfonilo C 1-6)amino; o R5 es alquilo C1-6 mono o polisustituido por hidroxi, halógeno, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, (alquilsulfonilo C1-6)amino, (alquilacilo C1-6)amino, alquilureido C1-6, alquilcarbamato C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6; o R5 es un heterociclo opcionalmente mono o polisustituido por alquilo C1-6 o alquilsulfonilo C1- 6; o R5 es un grupo amido seleccionado de alquilamido C1-6 opcionalmente mono o polisustituido por halógeno, heterociclilamido insustituido o sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente mono o polisustituido por alquilo C1-6, halógeno o hidroxi; o R5 es un grupo aminosulfonilo seleccionado de alquilaminosulfonili C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o ciano, heterociclilaminosulfonilo o heterocicloalquilaminosulfonilo C3-8 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
Típicamente, R5 es hidrógeno, ciano o hidroxi; o metilo, etilo, isoproprilo, propilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metilsufonilamino, metilsulfonilaminometilo, metilsulfonilaminoetilo, piridinilo, pirazolilo, triazolilo, morfolinilo, oxazolilo, 4,5-dihidroimidazolilo, (metilcarbonilamino)metilo, (metilcarbonilamino)etilo, (metilureido)metilo, (metilcarbamato)metilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, (dimetil)carbamoilo, (isopropil)carbamoilo, (etil)carbamoilo, (diisopropil)carbamoilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, morfolin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, pirridinilamido, (triazolil)amido, (metoxicarboniloxi)metilo, (metilsulfanil)metilo, amino, N-ciano-S-(metil)sulfonimidoilo, N-metil-S-metilsulfonimidoilo, N-etil-S-metil-sulfonimidoilo, (dimetilamino)sulfinilo, metilsulfinilo, sulfamoilo, (metilamino)sulfonilo, (etilamino)sulfonilo, (isopropilamino)sulfonilo, triazolilaminosulfonilo, (pirrolidinil-1 -il)sulfonilo, (1 -oxidotetrahidro-1 H-1 A4-tiofen-1-ilideno)amino, (di-metil)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino, (4-oxido-1,4-A4-oxatian-4-ilideno)amino, (morfolinil)etilo, (metilamino)etilo, carbamoilmetilo, ciclopropilamidometilo o oxetanilamidometilo, cuyos grupos pueden estar cualesquiera opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R5 incluyen uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, oxo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfanilo C1-6, (metil)oxazolilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, amino, trifluorometilo y (di-metil)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino.
Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes opcionales en R5 incluyen uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, hidroxi, ciano, oxo, metilo, metoxi, metilsulfanilo, metilsulfonilo, [(5-metil)-1,2-oxazol-3-ilo], tetrahidro-piran-4-ilo, morfolin-4-ilo, amino, trifluorometilo y (di-metil)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino.
En un aspecto particular según la presente descripción, R5 es hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, metilsulfinilo, (dimetilamino)sulfinilo, N-ciano-S-metilsulfonimidoilo, N,S-dimetilsulfonimidoilo o (1-oxidotetrahidro-1H-1A4-tiofen-1-ilideno)amino; o R5 es un grupo alquilo C1-4 mono o polisustituido por halógeno, hidroxi, (metoxicarbonil)oxi, metilsulfanilo o metilsulfonilo; o R5 es un heterociclo seleccionado de 1,2-oxazol-4-ilo o 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo y opcionalmente sustituido por metilo o metilsulfonilo; o R5 es un grupo seleccionado de -(CH2)nNHR5a, -CONR5bR5c o -SO2 R5d en donde R5a es acetilo, metilcarbamoilo, metilsulfonilo, metoxicarbonilo, o piridinilo sustituido o insustituido; n es 0, 1 o 2; R5b es hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, un triazolilo sustituido o insustituido o un piridinilo sustituido o insustituido.
R5c es hidrógeno o alquilo C1-4.
Alternativamente, R5b y R5c forman junto con el nitrógeno un anillo seleccionado de un pirrolidinilo sustituido o insustituido, un morfolinilo sustituido o insustituido o un piperidinilo sustituido o insustituido.
R5d es amino, un pirrolidinilo sustituido o insustituido; o R5d es un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por metoxi, un piridinilo sustituido o insustituido, un 1,2-oxazolilo sustituido o insustituido o un tetrahidro-2H-piranilo sustituido o insustituido; o R5d es un grupo amino mono o disustituido por un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por un fluoro, ciano o un triazolilo sustituido o insustituido.
Los valores típicos de R5 incluyen hidrógeno, ciano, hidroxi, (hidroxi)metilo, (metilsulfanil)metilo, (metilsulfonil)metilo, (trifluorometil)(hidroxi)metilo, [(dimetil)(oxido)-A6-sulfanilideno-amino]metilo, (hidroxi)(difluoro)etilo, (amino)(difluoro)etilo, (morfolinil)(difluoro)etilo, (hidroxi)isopropilo, (hidroxi)propilo, metilsulfonilo, [(5 metil)-1,2-oxazol-3- il]metilsulfonilo, (tetrahidro-2H-piran-4-i)metilsulfonilo, (metoxi)metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metilsufonilamino, metilsulfonilaminometilo, metilsulfonilaminoetilo, oxazolilo, piridinilo, (amino)piridinilo, pirazolilo, (ciano)pirazolilo, (trifluorometil)pirazolilo, (metil)pirazolilo, (dimetil)pirazolilo, triazolilo, (oxo)morfolinilo, (dimetil)oxazolilo, (metilsulfonil)4,5-dihidroimidazolilo, (metilcarbonilamino)metilo, (metilcarbonilamino)(difluoro)etilo, (metilureido)metilo, (metilcarbamato)metilo, carbamoilo, (trifluorometil)metilamido, (dimetil)amido, (isopropil)amido, (etil)amido, (diisopropil)amido, (metil)pirrolidin-1 -il-carbonilo, (dimetil)pirrolidin-1 -il-carbonilo, (hidroxi)pirrolidin-1 -ilcarbonilo, (difluoro)pirrolidin-1 -il-carbonilo, pirrolidin-1 -il-carbonilo, morfolin-1 -ilcarbonilo, (trifluorometil)piperidin-1 -ilcarbonilo, piridinilamido, (triazolil)amido, (metoxicarboniloxi)metilo, amino, N-ciano-S-(metil)sulfonimidoilo, N-metil-S-metil-sulfonimidoilo, N-etil-S-metil-sulfonimidoilo, (dimetilamino)sulfinilo, metilsulfinilo, sulfamoilo, (metilamino)sulfonilo, (trifluorometil)metilaminosulfonilo, (ciano)metilaminosulfonilo, (etilamino)sulfonilo, (isopropilamino)sulfonilo, triazolilaminosulfonilo, (difluoro)pirrolidinil-1 -il-sulfonilo, (1-oxidotetrahidro-1 H-1A4-tiofen-1-ilideno)amino, (di-metil)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino, (4-oxido-1,4-A4-oxatian-4-ilideno)amino, (morfolilin-il)etilo, (metilamino)(difluoro)etilo, (carbamoil)(difluoro)metilo, ((metil)ciclopropil))amido(difluoro)metilo y ((metil)oxetanil)amido(difluoro)metilo.
En una primera realización particular según la presente descripción, R5 es hidrógeno, hidroxi, amino, N,S-dimetilsulfonimidoilo o (1-oxidotetrahidro-1H-1A4-tiofen-1-ilideno)amino; o R5 es un grupo alquilo C1-4 sustituido por hidroxi, halógeno, metilsulfanilo, metilsulfonilo o (metoxicarbonil)-oxi; o R5 es un 1,2-oxazol-4-ilo sustituid por metilo. Los grupos R5 adicionales según esta realización particular incluyen grupo alquilo C1-4 sustituido por amino, metilcarbonilo, morfolinilo, carbamoilo, (N-(1-metil)ciclopropil)aminocarbonilo o 1-(metil)oxetanil)aminocarbonilo; piridina-2-ilo, piridina-3ilo sustituido por amino, piridina-4-ilo sustituid por amino, 1 H-pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido por ciano, trifluorometilo o metilo, 2H-1,2,3-triazol-4-ilo o morfolinilo sustituid por un grupo oxo; di-metil)(óxido)-A6-sulfanilidenoamino, (4-óxido-1,4-A4-oxatian-4-ilideno)amino, N-etil-S-metil-sulfonimidoilo y [(dimetil)(óxido)-A6-sulfanilidenoamino]metilo.
En un primer aspecto de la realización, R5 es hidrógeno, hidroxi, amino, N,S-dimetil-sulfonimidoilo, (1-oxidotetrahidro1 H-1 A4-tiofen-1-ilideno)amino, hidroximetilo, (metilsulfanil)metilo, (metilsulfonil)metilo, [(metoxicarbonil)oxi]metilo, 1 -hidroxietilo, 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietilo o 3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-ilo. Los grupos R5 adicionales según este aspecto particular incluyen 1, 1 -difluoro-2-hidroxietilo, 2-amino-1,1-difluoroetilo, 1-acetamido-2.2- difluoroetilo, 1, 1 -difluoro-2(morfolin-4-il)etilo, 1,1-difluoro-2-(metilamino)etilo, (carbamoil)(difluoro)metilo, (N-(1-metil)ciclopropil))aminocarbonil)(difluoro)metilo, N-(1-metil)oxetan-3-il))aminocarbonil)(difluoro)metilo, 1-hidroxipropilo, piridina-2-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, 2-amino-piridin-4-ilo, 2-amino-piridin-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 3-ciano-1H-pirazol-4-i, 3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilo, 2H-1,2,3-triazol-4-ilo, morfolin-3-ona, (di-metil)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino, (4-oxido-1,4-A4-oxatian-4-ilideno)amino, N-etil-S-metil-sulfonimidoilo y [(di-metil)(oxido)-A6-sulfanilideno-amino]metilo.
En un segundo aspecto de esta realización, R5 es hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, (metilsulfanil)metilo, 1 -hidroxietilo, 2.2.2- trifluoro-1 -hidroxietilo o 3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-ilo.
En una segunda realización particular según la presente descripción, R5 es un grupo de fórmula -(CH2)nNHR5a en donde R5a es acetilo, metilsulfonilo o metoxicarbonilo, y n es 0, 1 o 2.
En un aspecto particular de esta realización, R5 es un grupo de fórmula -(CH2)nNHR5a en donde R5a es metilsulfonilo y n es 0 o 1.
En una tercera realización particular según la presente descripción, R5 es -CONR5bR5c en donde R5b es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, o triazolilo; R5c es hidrógeno o alquilo C1-4; o R5b y R5c forman junto con el nitrógeno un anillo seleccionado de pirrolidinilo opcionalmente mono o disustituido por metilo o fluoro, morfolinilo, o piperidinilo sustituid por trifluorometilo.
En un aspecto particular de esta realización, R5 es -CONR5bR5c en donde R5b es etilo, 2-propanilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo; R5c es hidrógeno o 2-propanilo; o R5b y R5c forman junto con el nitrógeno un anillo seleccionado de pirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, morfolinilo o 4- (trifluorometil)-piperidin-1-ilo.
En un otro aspecto particular de esta realización, R5 es -CONR5bR5c en donde R5b es etilo, 2-propanilo, 2.2.2- trifluoroetilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo; R5c es hidrógeno o 2-propanilo; o R5b y R5c forman junto con el nitrógeno 2,5-dimetilpirrolidin-1 -ilo.
En una cuarta realización particular según la presente descripción, R5 es -SO2 R5d en donde R5d es amino, pirrolidinilo sustituido por uno o más fluoro; o R5d es un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por metoxi, piridinilo, metil-1,2-oxazolilo o tetrahidro-2H-piranilo; o R5d es un grupo amino sustituido por un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, ciano o triazolilo.
En un aspecto particular de esta realización, R5 es -SÜ2 R5d en donde R5d es amino, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, metilo, metoximetilo, etilo, 2-propanilo, piridin-3-ilmetilo, (5-metil-1,2-oxazol-3-il)metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, metilamino, (cianometil)amino, etilamino, (2,2,2-trifluoroetil)amino, propan-2-ilamino o (4H-1,2,4-triazol-3- il)amino.
En otro aspecto particular de esta realización, R5 es -SÜ2 R5d en donde R5d es metilo, metoximetilo, etilo, 2-propanilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, metilamino, (cianometil)amino, etilamino, (2,2,2-trifluoroetil)amino, propan-2-ilamino o (4H-1,2,4-triazol-3-il)amino.
Los ejemplos seleccionados de grupos R5 son hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, metilsulfinilo, (dimetilamino)sulfinilo, N,S-dimetilsulfonimidoilo, (1-oxidotetrahidro-1 H-1 A4-tiofen-1-ilideno)amino, N-ciano-S-metilsulfonimidoilo, hidroximetilo, (metilsulfanil)metilo, (metilsulfonil)metilo, [(metoxicarbonil)oxi]metilo, 1 -hidroxietilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, 3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-ilo, 1 -(metilsulfonil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, (acetilamino)metilo, (metil-sulfonil)amino, [(metilsulfonil)amino]metilo, 2-[(metilsulfonil)amino]etilo, [(metil-carbamoil)amino]metilo, [(metoxicarbonil)amino]metilo, carbamoilo, metil-carbamoilo, dimetilcarbamoilo, etilcarbamoilo, (2,2,2- trifluoroetil)carbamoilo, propan-2-ilcarbamoilo, dipropan-2-ilcarbamoilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilcarbamoilo, piridin-2-ilcarbamoilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, (2-metilpirrolidin-1 -il)carbonilo, (2,5-dimetilpirrolidin-1 -il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-1 -il)carbonilo, (3,3-difluoropirrolidin-1 -il)carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, [4-(trifluorometil)piperidin-1- il]carbonilo, sulfamoilo, pirrolidin-1-ilsulfonilo, (3,3-difluoropirrolidin-1-il)sulfonilo, metilsulfonilo, (metoximetil)sulfonilo, etilsulfonilo, propan-2-ilsulfonilo, (piridin-3-ilmetil)sulfonilo, [(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]sulfonilo, (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonilo, metilsulfamoilo, (ciano-metil)sulfamoilo, etilsulfamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)sulfamoilo, propan-2-ilsulfamoilo, (4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoilo, 1,1 -difluoro-2-hidroxietilo, 2-amino-1,1-difluoroetilo, 1 acetamido-2,2-difluoroetilo, 1,1-difluoro-2(morfolin-4-il)etilo, 1,1-difluoro-2-(metilamino)etilo, (carbamoil)(difluoro)metilo, (N-(1-metil)ciclopropil))aminocarbonil)(difluoro)metilo, N-(1 -metil)oxetan-3-il))aminocarbonil)(difluoro)metilo, 1 -hidroxipropilo, piridina-2-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, 2-amino-piridin-4-ilo, 2-amino-piridin-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 3-ciano-1H-pirazol-4-i, 3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 3,5-dimetil-1H-pirazol4-ilo, 2H-1,2,3-triazol-4-ilo, morfolin-3-ona, (di-metil)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino, (4-oxido-1,4-A4-oxatian-4-ilideno)amino, N-etil-S-metil-sulfonimidoilo o [(dimetil)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino]metilo.
Los ejemplos seleccionados de grupos R5 son hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, metilsulfinilo, (dimetilamino)sulfinilo, N,S-dimetilsulfonimidoilo, (1-oxidotetrahidro-1 H-1 A4-tiofen-1-ilideno)amino, N-ciano-S-metilsulfonimidoilo, hidroximetilo, (metilsulfanil)metilo, (metilsulfonil)metilo, [(metoxicarbonil)oxi]metilo, 1 -hidroxietilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, 3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-ilo, 1 -(metilsulfonil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, (acetilamino)metilo, (metil-sulfonil)amino, [(metilsulfonil)amino]metilo, 2-[(metilsulfonil)amino]etilo, [(metil-carbamoil)amino]metilo, [(metoxicarbonil)amino]metilo, carbamoilo, metil-carbamoilo, dimetilcarbamoilo, etilcarbamoilo, (2,2,2- trifluoroetil)carbamoilo, propan-2-ilcarbamoilo, dipropan-2-ilcarbamoilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilcarbamoilo, piridin-2- ilcarbamoilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, (2-metilpirrolidin-1 -il)carbonilo, (2,5-dimetilpirrolidin-1 -il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-1 -il)carbonilo, (3,3-difluoropirrolidin-1 -il)carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, [4-(trifluorometil)piperidin-1- il]carbonilo, sulfamoilo, pirrolidin-1-ilsulfonilo, (3,3-difluoropirrolidin-1-il)sulfonilo, metilsulfonilo, (metoximetil)sulfonilo, etilsulfonilo, propan-2-ilsulfonilo, (piridin-3-ilmetil)sulfonilo, [(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]sulfonilo, (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonilo, metilsulfamoilo, (ciano-metil)sulfamoilo, etilsulfamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)sulfamoilo, propan-2-ilsulfamoilo o (4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoilo.
En una realización preferida, los grupos R5 pueden seleccionarse de hidrógeno, hidroxi, amino, N,S-dimetilsulfonimidoilo, (1 -oxidotetrahidro-1 H-1 A4-tiofen-1 -ilideno)amino, hidroximetilo, (metilsulfanil)metilo, (metilsulfonil)metilo, [(metoxicarbonil)oxi]metilo, 1 -hidroxietilo, 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietilo, 3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-ilo, (acetilamino)metilo, (metilsulfonil)amino, [(metilsulfonil)amino]metilo, 2-[(metilsulfonil)amino]etilo, [(metoxicarbonil)amino]-metilo, etilcarbamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, dipropan-2-ilcarbamoilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilcarbamoilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, (2-metilpirrolidin-1 -il)carbonilo, (2,5-dimetilpirrolidin-1 -il)carbonilo, (3,3-difluoropirrolidin-1 -il)carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, [4-(trifluorometil)piperidin-1 -il]carbonilo, sulfamoilo, (3,3-difluoropirrolidin-1-il)sulfonilo, metilsulfonilo, (metoximetil)sulfonilo, etilsulfonilo, propan-2-ilsulfonilo, (piridin-3-ilmetil)sulfonilo, [(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]sulfonilo, (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonilo, metilsulfamoilo, (cianometil)sulfamoilo, etilsulfamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)sulfamoilo, propan-2-ilsulfamoilo y (4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoilo. En una realización particularmente preferida, los grupos R5 pueden seleccionarse de hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, (metilsulfanil)metilo, (metilsulfonil)metilo, [(metoxicarbonil)oxi]metilo, 1 -hidroxietilo, 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietilo, 3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-ilo, (metilsulfonil)amino, [(metilsulfonil)amino]metilo, 2- [(metilsulfonil)amino]etilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, dipropan-2-ilcarbamoilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilcarbamoilo, (2,5-dimetilpirrolidin-1 -il)carbonilo, [4-(trifluorometil)piperidin-1 -il]carbonilo, metil-sulfonilo, (metoximetil)sulfonilo, etilsulfonilo, propan-2-ilsulfonilo, (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonilo, metilsulfamoilo, (cianometil)sulfamoilo, etilsulfamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)sulfamoilo, propan-2-ilsulfamoilo y (4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoilo.
Típicamente, R6 es hidrógeno.
En una primera realización, R7 es hidrógeno. En una segunda realización, R7 es (alquilsulfonilo C1-6)amino.
Ilustrativamente, R7 es hidrógeno o (metilsulfonil)amino. En una realización preferida, R7 es hidrógeno. En una primera realización, X es CR9. En un primer aspecto de esta realización, R9 es hidrógeno. En un segundo aspecto de esta realización, R9 es halógeno. En un tercer aspecto de dicha realización, R9 es alquilo C1-6 sustituido por hidroxi. En un cuarto aspecto de dicha realización, R9 es alquilsulfinilo Ci-6, por ejemplo, metilsulfinilo.
En una segunda realización, X es N.
En una realización específica, X es CR9 o N, en donde R9 es hidrógeno, halógeno o hidroximetilo.
En una realización específica adicional, X es CR9, en donde R9 es hidrógeno o fluoro, preferiblemente, hidrógeno. En una realización particular, X es N. En otra realización particular, X es CH.
En una realización, Z es CH.
En una realización, Y es CH2.
En una segunda realización, Y es NH.
En una realización particular, el 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilo tiene la configuración (S).
En otra realización particular, el 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilo tiene la configuración (R). También se describen en la presente memoria derivados de tetrahidroisoquinolina según la fórmula I,
Figure imgf000017_0001
en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroximetilo o (metilsulfonil)amino;
R2 es hidrógeno, halógeno, metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, ciano, metilcarbamoilo, 1 H-pirazol-4-ilo o un grupo de fórmula -CH2 R2a, -NHR2a o -CH2NHR2a en donde R2a se selecciona de acetilo o metilsulfonilo;
o R1 y R2 están enlazados entre sí para formar con el grupo aromático adyacente un biciclo de fórmula (i):
Figure imgf000017_0002
R3 es halógeno, metilo o metoxi.
R4 es hidrógeno, halógeno, metilo, hidroxi, metoxi, metilsulfonilo, (metoxicarbonil)oxi o (metilcarbamoil)oxi.
R4’ es hidrógeno, halógeno, metilo; o R4 y R4’ juntos forman un grupo oxo.
R5 es hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, metilsulfinilo, (dimetilamino)sulfinilo, N-ciano-S-metilsulfonimidoilo, N,S-dimetilsulfonimidoilo o (1-oxidotetrahidro-1H-1A4-tiofen-1-ilideno)amino; o R5 es un grupo alquilo C1-4 mono o polisustituido por halógeno, hidroxi, (metoxicarbonil)oxi, metilsulfanilo o metilsulfonilo; o R5 es un heterociclo seleccionado de 1,2-oxazol-4-ilo o 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo y opcionalmente sustituido por metilo o metilsulfonilo; o R5 es un grupo seleccionado de -(CH2)nNHR5a, -CONR5bR5c o -SÜ2 R5d en donde
R5a es acetilo, metilcarbamoilo, metilsulfonilo, metoxicarbonilo, o piridinilo sustituido o insustituido. n es 0, 1 o 2.
R5b es hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, un triazolilo sustituido o insustituido o un piridinilo sustituido o insustituido.
R5c es hidrógeno o alquilo C1-4;
o R5b y R5c forman junto con el nitrógeno un anillo seleccionado de un pirrolidinilo sustituido o insustituido, un morfolinilo sustituido o insustituido o un piperidinilo sustituido o insustituido.
R5d es amino, un pirrolidinilo sustituido o insustituido; o R5d es un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por metoxi, un piridinilo sustituido o insustituido, un 1,2-oxazolilo sustituido o insustituido o un tetrahidro-2H-piranilo sustituido o insustituido; o R5d es un grupo amino mono o disustituido por un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por un fluoro, ciano o un triazolilo sustituido o insustituido.
R6 es hidrógeno.
R7 es hidrógeno o (metilsulfonil)amino.
X es CR9 o N, en donde R9 es hidrógeno, halógeno o hidroximetilo.
Z es CH o N; y
Y es CH2 o NH.
Una subclase particular de compuesto de fórmula (i) según la presentes descripción se representa mediante derivados de tetrahidroisoquinolina de fórmula I-A,
Figure imgf000018_0001
en donde R1, R2, R3, R4, R4’, R5, R6, R7, X y Z se definen como anteriormente para compuestos de fórmula I. con la excepción de 2-(2-fluorofenil)-1-[(1R)-1-metil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil]-1-etanona.Un subgrupo particular de compuestos de fórmula (I-A) según la presente invención se representa mediante compuestos de fórmula (I-A-A), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos,
Figure imgf000018_0002
en donde R2, R3 y R5 son como se definieron anteriormente.
Adecuadamente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I-A-A) en donde
R2 y R3 son independientemente halógeno o ciano y
R5 es hidrógeno, ciano o hidroxi; o alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfonilamino C1-6; alquilsulfonilamino C1-6(alquilo C1-6), heterociclo, alquilacilamino C 1-6(alquilo C1-6); alquilureido C1-6(alquilo C1-6), alquilcarbamato C1-6(alquilo C1-6), amido, alcoxicarboniloxi C1 -6(alquilo C1-6), amino; N-ciano-S-(alquilo C1-6)sulfonimidoili, N,S-(di-alquilo C1-6)sulfonimidoilo, aminosulfinilo, alquilsulfinilo C1-6; aminosulfonilo, (di-alquilo C1-6)(óxido)-Á6-sulfanilideno-amino; amino(alquilo C1-6), o amido(alquilo C1-6); cuyos grupos pueden estar cualesquiera opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.
Las realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (I-A-A) se describen en la presente memoria y se exponen más adelante.
En una realización, R2 representa halógeno. En un aspecto particular de esta realización, R2 representa cloro. En otra realización, R2 representa ciano.
En una realización, R3 representa halógeno. En un aspecto particular de esta realización, R3 representa cloro. En otra realización, R3 representa ciano.
En una primera realización, R5 es hidrógeno. En una segunda realización, R5 es ciano. En una tercera realización, R5 es hidroxi. En una cuarta realización, R5 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de dicha realización, R5 es metilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es etilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R5 es isopropilo opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esta realización, R5 es propilo opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R5 es alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es metilsulfonilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es etilsulfonilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R5 es isopropilsulfonilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R5 es alquilsulfonilamino C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R5 es metilsulfonilamino opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R5 es alquilsulfonilamino C 1-6 (alquilo C1-6). En un primer aspecto de esta realización, R5 es metilsulfonilaminometilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es metilsulfonilaminoetilo opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R5 es heterociclo C 1-6 opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es oxazolilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es piridinilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R5 es pirazolilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R5 es triazolilo opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esta realización, R5 es morfolinilo opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esta realización, R5 es 4,5-dihidroimidazolilo opcionalmente sustituido.
En una novena realización, R5 es alquilacilamino C1-6 (C1-6 alquilo) opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es (metilcarbonilamino)metilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto, R5 es (metilcarbonilamino)etilo opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R5 es alquilureido C1-6 (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R5 es (metilureido)metilo opcionalmente sustituido.
En una decimoprimera realización, R5 es alquilcarbamato C1-6 (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización; R5 es (metilcarbamato)metilo opcionalmente sustituido.
En una decimosegunda realización, R5 es amido opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es carbamoilo. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es alquilamido C1-6 opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R5 es heterocicloalquilamido C3-8 opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esta realización, R5 es heterocicloamido opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R5 es alcoxicarboniloxi C1-6 (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un aspecto, R5 es (metoxicarboniloxi)metilo opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R5 es grupo amino opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R5 es amino.
En una decimoquinta realización, R5 es N-ciano-S-(alquilo C1-6)sulfonimidoilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R5 es N-ciano-S-(metil)sulfonimidoilo opcionalmente sustituido.
En una decimosexta realización, R5 es N,S-(di-alquilo C 1-6)sulfonimidoilo opcionalmente sustituido. En un primer aspecto, R5 es N-metil-S-metil-sulfonimidoilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto, R5 es N-etil-S-metilsulfonimidoilo opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R5 es aminosulfinilo opcionalmente sustituido. En un aspecto, R5 es alquilaminosulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R5 es alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R5 es metilsulfinilo opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización; R5 es aminosulfonilo opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es sulfamoilo. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es alquilaminosulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R5 es heterociclilaminosulfonilo opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esta realización, R5 es heterocicloalquilaminosulfonilo C3-8 opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R5 es (di-alquilo C1-6)(óxido)-A6-sulfanilidenoamino opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es (1-oxidotetrahidro-1H-1A4-tiofen-1-ilideno)amino opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es (di-metil)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R5 es (4-óxido-1,4-A4-oxatian-4-ilideno)amino opcionalmente sustituido.
En una vigesimoprimera realización, R5 es amino(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es heterocicloalquilamino C3-8 (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es alquilamino C1-6 (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido.
En una vigesimosegunda realización, R5 es amido(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R5 es carbamoilo(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 es cicloalquilamido C3-8(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto, R5 es heterocicloalquilamido C3-8 (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido.
En una realización particular, R5 es hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfinilo C1-6, alquilaminosulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-6 o heterociclo, N-ciano-S-(alquil C1-6)sulfonimidoilo, N,S-(dialquil C1-6)sulfonimidoilo, (di-alquil C1-6)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino, (alquilsulfonilo C1-6)amino; o R5 es alquilo C1-6 mono o polisustituido por hidroxi, halógeno, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, (alquilsulfonilo C1-6)amino, (alquilacilo C1-6)amino, alquilureido C1-6, alquilcarbamato C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6 ; o R5 es un heterociclo opcionalmente mono o polisustituido por alquilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6; o R5 es un grupo amido seleccionado de alquilamido C1-6 opcionalmente mono o polisustituido por halógeno, heterociclilamido insustituido o sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente mono o polisustituido por alquilo C1-6, halógeno o hidroxi; o R5 es un grupo aminosulfonilo seleccionado de alquilaminosulfonili C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o ciano, heterociclilaminosulfonilo o heterocicloalquilaminosulfonilo C3-8 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
En una realización particular adicional, R5 es hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, metilsulfinilo, (dimetilamino)sulfinilo, N-ciano-S-metilsulfonimidoilo, N,S-dimetilsulfonimidoilo o (1-oxidotetrahidro-1H-1A4-tiofen-1-ilideno)amino; o R5 es un grupo alquilo C1-4 mono o polisustituido por halógeno, hidroxi, (metoxicarbonil)oxi, metilsulfanilo o metilsulfonilo; o R5 es un heterociclo seleccionado de 1,2-oxazol-4-ilo o 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo y opcionalmente sustituido por metilo o metilsulfonilo; o R5 es un grupo seleccionado de -(CH2)nNHR5a, -CONR5bR5c o -SO2 R5d en donde R5a es acetilo, metilcarbamoilo, metilsulfonilo, metoxicarbonilo, o piridinilo sustituido o insustituido; n es 0, 1 o 2; R5b es hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, un triazolilo sustituido o insustituido o un piridinilo sustituido o insustituido.
Ilustrativamente, R5 es alquilo C1-6 aminosulfonilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, carbamoilo o trifluorometilo; pirazolilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo o metilo; o (di-alquilo C1-6)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino.
En un aspecto particular, la presente invención se refiere al subgrupo de tetrahidroisoquinolinas representadas por la fórmula (I-A-A) como se definió anteriormente con la excepción de 2-(2-fluorofenil)-1 -[(1 R)-1 -metil-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil]-1 -etanona.
Otra subclase particular de compuesto de fórmula (I) según la presentes descripción se representa mediante derivados de tetrahidroisoquinolina de fórmula (I-B),
Figure imgf000020_0001
en donde R1, R2, R3, R4, R4’, R5, R6, R7, X y Z se definen como anteriormente para compuestos de fórmula I.
La presente descripción también se refiere a la subclase de tetrahidroisoquinolinas representadas por la fórmula (I-B) como se definió anteriormente con la excepción de
3.4- dihidro-1-metil-N-(2-metilfenil)-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida;
N-(2,6-dimetilfenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida;
N-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1 -metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida;
N-(2,3-diclorofenil)-3,4-dihidro-1 -metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida;
N-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida); y
N-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1 H)-isoquinolinacarboxamida.
Los compuestos específicos según la presente descripción incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos acompañantes, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos y cocristales de estos.
Los compuestos específicos según la presente descripción son los seleccionados del grupo que consiste en:
2-(2,6-diclorofenil)-1 -(1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 R)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
N-{(1 R)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metanosulfonamida;
N-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metanosulfonamida;
2.4- dicloro-3-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -(4,4-difluoro-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[4,4-difluoro-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona,;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -(1,4,4-trimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etanona;
2-(3-bromo-2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-(hidroximetil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
N-{(1S)-2-[(2-cloro-6-metilfenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metanosulfonamida;
N-{(1S)-2-[(2-cloro-6-cianofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metanosulfonamida;
2-(3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2-bromo-6-metoxifenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2- (3-cloro-5-metilpiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
3- cloro-2-{2-[(1S,4R)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
2- (2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S,4R)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
3- cloro-2-{2-[(1S,4S)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S,4S)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2- (3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
3- cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S,4R)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-1 -[(1 S,4S)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2-cloro-6-metoxifenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
5-cloro-4-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}piridina-3-carbonitrilo;
N-({2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)metanosulfonamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbonitrilo;
N-{2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}metanosulfonamida;
N-({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)metanosulfonamida;
N-({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)acetamida;
1 -({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)-3-metilurea;
({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)carbamato de metilo;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(hidroximetil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N,1 -dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N,N,1 -trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida;
(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(2-metilpirrolidin-1 -il)carbonil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N-etil-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-{[4-(trifluorometil)piperidin-1 -il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(2,5-dimetilpirrolidin-1 -il)carbonil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]carbonil}-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(3,3-d ifluoropirrolidin-1 -il)carbonil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N,N-di(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida;
(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida;
2- [2-cloro-6-(hidroximetil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
3- cloro-N-metil-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzamida;
2- [2,6-dicloro-4-(hidroximetil)fenil]-1 -(1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etanona;
metil carbonato de {(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metilo;
3- cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
N-(2,4-dicloro-3-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}fenil)metanosulfonamida;
2-[2,6-dicloro-3-(metilsulfanil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
N-(3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}bencil)metanosulfonamida;
N-(3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}bencil)acetamida;
2-[2,6-dicloro-3-(metilsulfonil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; 2-[2,6-dicloro-3-(metilsulfinil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
N-(3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}fenil)metanosulfonamida;
N-(3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}fenil)acetamida;
1 -[(1 S)-5-amino-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
N-(2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}etil)metanosulfonamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[1 -(metilsulfonil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
trifluoroacetato de 2-[2-cloro-6-(1 H-pirazol-4-il)fenil]-1 -[(1 S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-2,3-dihidroisoquinolin-4(1 H)-ona;
2-{2,6-dicloro-4-[metilsulfinil]fenil}-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
[2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(N-ciano-S-metilsulfonimidoil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(N,S-dimetilsulfonimidoil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N,N,1 -trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfinamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(S)-metilsulfinil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[metilsulfinil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N,1 -dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-[2-cloro-6-(metilsulfanil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-[2-cloro-6-(metilsulfinil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-[2-cloro-6-(metilsulfonil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
trifluoroacetato de 2-[5-cloro-1 -(metilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
3,5-dicloro-4-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}piridin-2(1 H)-ona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(propan-2-ilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2- (2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(etilsulfonil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
3- metoxi-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
2-{2-cloro-6-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(metilsulfonil)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S,4S)-4-metoxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S,4R)-4-metoxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
metilcarbamato de (1 S,4S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo;
metilcarbonato de (1 S,4S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo;
metilcarbonato de (1 S,4R)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo;
2-[2,6-dicloro-3-(hidroximetil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-4-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N-etil-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)sulfonil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; (1S)-N-(cianometil)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-{[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]sulfonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(piridin-3-ilmetil)sulfonil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(metoximetil)sulfonil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(1 -oxidotetrahidro-1 H-1 A4-tiofen-1 -ilideno)amino]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-((1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2- (3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-((1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; 3- cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-5-((1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxo-etil}benzonitrilo; 3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-5-((1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo; N-(2,6-diclorofenil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
(1 S)-N-(2,6-diclorofenil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
(1 R)-N-(2,6-diclorofenil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
(1S)-N-(2,6-diclorofenil)-1-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
(1 S,4S)-N-(2,6-diclorofenil)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
(1 S,4R)-N-(2,6-diclorofenil)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
(1S)-N-(2,6-diclorofenil)-5-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
(1S)-N-(2,6-diclorofenil)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
(1 S)-N-(2-bromo-6-fluorofenil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
(1 S)-N-(2-bromofenil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
(1 S)-N-(2,6-dimetilfenil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
(1 S)-N-(5-bromo-2-clorofenil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
(1 S)-N-(2-cloro-6-metilfenil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
(1 S)-N-(2-bromo-6-metoxifenil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida;
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2- (5-cloro-1 H-indol-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; 3- cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(piridin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(piridin-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
trifluoroacetato de 2-{2-[(1 S)-5-(6-aminopiridin-3-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}-3-clorobenzonitrilo;
3-cloro-2-{2-[(1 S)-5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo; 3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-5-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
3-cloro-2-{2-[(1 S)-5-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
1 -[(1 S)-5-(6-aminopiridin-3-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
1 -[(1 S)-5-(6-aminopiridin-3-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-{[dimetil(óxido)-A6-sulfanilideno]amino}-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; 2- (2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(4-óxido-1,4-A4-oxatian-4-ilideno)amino]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; 3- cloro-2-{2-[(1S)-5-{[dimetil(óxido)-A6-sulfanilideno]amino}-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(N-etil-S-metilsulfonimidoil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-({[dimetil(óxido)-A6-sulfanilideno]amino}metil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
1 -[(1 S)-5-(2-amino-1,1-difluoroetil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona;
N-(2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoroetil)acetamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[1, 1 -difluoro-2-(morfolin-4-il)etil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[1,1-difluoro-2-(metilamino)etil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoroacetamida;
2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoro-N-(1 -metilciclopropil)acetamida;
2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoro-N-(3-metiloxetan-3-il)acetamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2- (2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(3-hidroxipropil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
6-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-5-il]morfolin-3-ona;
4- {(1 S)-2-[(2-cloro-6-cianofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-1 H-pirazol-3-carbonitrilo;
3- cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo; trifluoroacetato de 2-{2-[(1 S)-5-(2-aminopiridin-4-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}-3-clorobenzonitrilo; y
3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo.
Los compuestos según la presente invención se pueden usar en monoterapia o politerapia.
Según se usa en la presente memoria, el término "politerapia" se refiere a la administración del compuesto de fórmula I junto con al menos un agente farmacéutico o medicinal adicional (p. ej., agente antiparkinsoniano o antiesquizofrenia), en modo secuencial o simultáneo.
También se describen en la presente memoria, el uso de una combinación de un compuesto de fórmula I y uno o más agente(s) farmacéuticamente activo(s) adicional(es). Si se administra una combinación de agentes activos, se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente, en formas de dosificación separadas o combinados en una forma de dosificación unitaria.
Se pueden seleccionar varios agentes farmacéuticamente activos para su uso junto con el compuesto de Fórmula I, dependiendo de la enfermedad, trastorno o afección que se tratará.
Los agentes farmacéuticamente activos que se pueden usar en combinación con las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación:
Levodopa (o su éster de metilo o etilo), solo o en combinación con un inhibidor de dopa descarboxilasa (p. ej., carbidopa (SINEMET®, CARBILEV®, PARCOPA®));
Antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA, por sus siglas en inglés) tal como memantina (NAMENDA®, AXURA®, EBIXA®) o amantadina (SYMMETREL®);
Inhibidores de monoamina oxidasa (MAO, por sus siglas en inglés) tal como selegilina (EMSAM®, ZELAPAR®) o rasagilina (AZILATECT®);
Inhibidores de catocol-O-metil transferasa (COMT, por sus siglas en inglés) como entacapona (COMTAN®, STALEVO®) o tolcapona (TASMAR®);
Agonistas del receptor de dopamina tal como ropinirol (REQUIP®, REPREVE®, RONIROL®, ADARTEL®), pramipexole (MIRAPEX®, MIRAPEXIN®, SIFROL®), rotigotine (NEUPRO®), piribedil (TRASTAL®, TRIVASTAN®, PRONORAN®), apomorfina (APOKYN®);
Antagonista de adenosina 2A tal como istradefilina (NOURIAST®); Anticolinérgicos como benztropina (COGENTIN®); e
Inhibidores de acetilcolinesterasa tal como hidrocloruro de donepezil (ARICEPT®, MEMAC®), rivastigmina (EXELON®, NIMVASTID®).
Los ejemplos de agentes terapéuticos o clases adicionales incluyen, sin limitación: antipsicóticos (antiesquizofrenia) como paliperidona, bifeprunox, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, olanzapina y quietapina; antidepresivos como inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI, por sus siglas en inglés), tricíclicos de amina terciaria o secundaria (amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina); antiansiedad como benzodiazepinas (alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam);
Estimulantes como metilfenidato, dextroamfetamina, modafinilo, atomoxetina, clonidina; y agentes sedativoshipnóticos como zolpidem, eszopiclona, ramelteon.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" según la invención incluyen formas de sal de ácido o base no tóxicas, terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula I son capaces de formar.
La forma de sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula I-A que se produce en su forma libre como una base se puede obtener al tratar la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un hidrácido como clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, acético, trifluoroacético, oxálico, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulónico, ciclámico, salicílico, paminosalicílico, pamoico y similares.
La invención también se refiere a todas las formas estereoisoméricas tales como las formas enantioméricas y diastereoisoméricas de los compuestos de fórmula I o mezclas de estos (incluidas todas las mezclas posibles de estereoisómeros).
Con respecto a la presente invención, la referencia a un compuesto o compuestos pretende abarcar dicho compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y mezclas de estas, a menos que se haga referencia a la forma isomérica particular específicamente. Además, están comprendidas cualesquiera variantes deuteradas de los compuestos de fórmula I-A, con lo cual la deuteración podría significar en cualquier posición.
Los compuestos según la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que dichas formas estén incluidas en el alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmula I también pueden existir en formas tautoméricas. Aunque dichas formas no se indican explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que estén incluidas en el alcance de la presente invención. Los ejemplos de tautómeros incluyen tautómeros ceto (CH2C=O)^enol (CH=CHOH) o tautómeros amida (NHC=O)^hidroxiimina (N=COH). La fórmula (I) y las fórmulas representadas más adelante en la presente memoria pretenden representar todos los tautómeros individuales y todas las posibles mezclas de estos, a menos que se indique o muestre de cualquier otra manera.
La presente descripción también incluye dentro de su alcance formas de profármaco de los compuestos de fórmula I y sus diversos subalcances y subgrupos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son beneficiosos en el tratamiento y/o prevención de varias dolencias humanas. Estas incluyen síntomas cognitivos y negativos en esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia antipsicótica clásica, impulsividad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados, enfermedad de Huntington demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, afectación cognitiva relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve (MCI), drogadicción, trastornos del sueño y apatía.
La actividad en cualquiera de las indicaciones terapéuticas o trastornos mencionados anteriormente se puede determinar, por supuesto, al llevar a cabo ensayos clínicos adecuados de un modo conocido para un experto en la técnica relevante para la indicación particular y/o en el diseño de ensayos clínicos en general.
Para tratar enfermedades, los compuestos de fórmula I-A o I-A-A o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden emplear en una dosificación diaria eficaz y administrar en forma de una composición farmacéutica.
Por lo tanto, otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I-A o I-A-A o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Para preparar una composición farmacéutica según la invención, uno o más de los compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de estos se mezcla íntimamente con un diluyente o portador farmacéutico según las técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales conocidas por el profesional experto.
Los diluyentes y portadores adecuados pueden tomar una amplia variedad de formas que dependen de la vía de administración deseada, p. ej., oral, rectal, parenteral o intranasal.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos según la invención pueden, por ejemplo, administrarse oralmente, parenteralmente, es decir, intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente, intratecalmente, por inhalación o intranasalmente.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden ser sólidos o líquidos y pueden, por ejemplo, estar en forma de comprimidos, pastillas, grageas, cápsulas de gelatina, disoluciones, jarabes, gomas de mascar y similares.
Con este fin, el ingrediente activo se puede mezclar con un diluyente inerte o un portador farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como almidón o lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas también pueden contener un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un desintegrante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio, un fluidificante tal como dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina o agentes colorantes o un agente saborizante tal como menta piperita o salicilato de metilo. La invención también contempla composiciones que pueden liberar la sustancia activa de manera controlada. Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar para administración parenteral están en una forma convencional tal como disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, generalmente contenidas en ampollas, jeringas desechables, viales de cristal o plástico o contenedores para infusión.
Además del ingrediente activo, estas disoluciones o suspensiones pueden contener también, opcionalmente, un diluyente estéril tal como agua para inyección, una disolución salina fisiológica, aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes tales como ácido etilenodiaminatetraacético, tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la osmolaridad tales como cloruro de sodio o dextrosa.
Estas formas farmacéuticas se preparan al usar métodos que usan habitualmente los farmacéuticos.
La cantidad de ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas puede estar dentro de un amplio intervalo de concentraciones y depende de una variedad de factores tales como el sexo, la edad, el peso y la afección médica del paciente, así como del método de administración. Por lo tanto, la cantidad de compuesto de fórmula I en composiciones para administración oral es al menos 0,5 % en peso y puede ser de hasta 80 % en peso con respecto al peso total de la composición.
También se describe en la presente memoria que los compuestos de fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, se pueden administrar solos o en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos. Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos adicionales que se pueden mencionar para su uso en combinación con los compuestos según la invención son antivíricos, antiespásticos (p. ej., baclofen), antieméticos, agentes estabilizantes del estado anímico antimanícos, analgésicos (p. ej., aspirina, ibuprofeno, paracetamol), analgésicos narcóticos, anestésicos tópicos, analgésicos opiáceos, sales de litio, antidepresivos (p. ej., mianserina, fluoxetina, trazodona), antidepresivos tricíclicos (p. ej., imipramina, desipramina), anticonvulsivos (p. ej., ácido valproico, carbamazepina, fenitoína), antipsicóticos (p. ej., risperidona, haloperidol), neurolépticos, benzodiazepinas (p. ej., diazepam, clonazepam), fenotiazinas (p. ej., clorpromazina), bloqueantes de canales de calcio, anfetamina, clonidina, lidocaína, mexiletina, capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de serotonina, p-bloqueantes, antiarrítmicos, triptanos, derivados de ergot y amantadina.
En composiciones para administración parenteral, la cantidad de compuesto de fórmula I presente es al menos 0,5 % en peso y puede ser de hasta 33 % en peso con respecto al peso total de la composición. Para las composiciones parenterales preferidas, la unidad de dosificación está en el intervalo de 0,5 mg a 3000 mg de compuestos de fórmula I.
La dosis diaria puede estar dentro de un amplio intervalo de unidades de dosificación del compuesto de fórmula I y está generalmente en el intervalo de 0,5 a 3000 mg. Sin embargo, debe entenderse que las dosis específicas se pueden adaptar a casos particulares dependiendo de los requisitos individuales, según la opinión del médico.
Los compuestos de fórmula I según la presente descripción se pueden preparar de manera análoga a métodos convencionales como los entiende el experto en la técnica de la química orgánica sintética.
Según una realización, algunos compuestos de fórmula general I-A (compuestos de fórmula I en donde Y es CH2) se pueden preparar mediante la reacción de un ácido de fórmula II con una amina de fórmula III (o una sal correspondiente) según la ecuación:
Figure imgf000028_0001
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de agentes de acoplamiento clásicos tales como derivados de benzotriazolilo (BOP y similares) o derivados de uronio (COMU® y similares) u otros reactivos conocidos para el experto en la técnica, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano a una temperatura que varía de 20 a 60 °C.
Alternativamente, algunos compuestos de fórmula I-A (compuestos de fórmula I en donde Y es CH2 y en donde X es nitrógeno) se pueden preparar a partir de éster de alquilo correspondiente II', en el que R8 es un grupo alquilo, con una amina de fórmula III (o una sal correspondiente) en presencia de un derivado de trialquilaluminio según la ecuación:
Figure imgf000028_0002
Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como diclorometano a temperatura ambiente.
Los compuestos II' se pueden preparar de manera análoga a métodos convencionales como los entiende el experto en la técnica de la química orgánica sintética.
Según otra realización, algunos compuestos de fórmula general I-B (compuestos de fórmula I en donde Y es NH) se pueden preparar mediante la reacción de un isocianato de fórmula IV con una amina de fórmula III (o una sal correspondiente) según la ecuación:
Figure imgf000029_0001
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano de 20 a 60 °C.
Alternativamente, algunos compuestos de fórmula I-B se pueden preparar mediante la reacción de una anilina de fórmula V con una amina de fórmula III (o una sal correspondiente) según la ecuación:
Figure imgf000029_0002
Esta reacción se puede llevar a cabo al usar trifosgeno en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano a 60 °C.
Las anilinas de fórmula V están disponibles comercialmente o se pueden preparar según cualquier método adecuado conocido para el experto en la técnica.
Alternativamente, algunos compuestos que tienen la fórmula general I se pueden preparar mediante conversión del grupo funcional en análogos ya ensamblados de compuestos que tienen la fórmula general I (I-A, I-B), al usar procedimientos descritos en la literatura o conocidos para el experto en la técnica.
En particular, los compuestos I en donde R5 es -(CH2)n-NHR5a, n=1 y R5a es metilsulfonilo, acetilo, metilcarbamoilo o metoxicarbonilo se pueden preparar a partir de los compuestos Vi en donde R5 es -(CH2)-NH2 según cualquier procedimiento conocido para el experto en la técnica. El compuesto VI en donde R5 es -(CH2)-NH2 se puede preparar según cualquier método conocido para el experto en la técnica a partir de un intermediario VII en donde R5 es un átomo de halógeno, preferencialmente, bromo o yodo.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R5 es un grupo alquilo C1-4 sustituido por hidroxilo o (metoxicarbonil)oxi se pueden preparar a partir de un intermediario VIII en donde R5 es alcoxicarbonilo según métodos conocidos para el experto en la técnica. El intermediario VIII se puede preparar a partir de un intermediario VII en donde R5 es un átomo de halógeno, preferencialmente, bromo o yodo.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R5 es -CONR5bR5c se pueden preparar mediante acoplamiento a partir de un intermediario IX en donde R5 es ácido carboxílico. El intermediario IX se puede preparar a partir de un intermediario VIII en donde R5 es alcoxicarbonilo según métodos conocidos para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R5 es un grupo alquilo C1-4 sustituido por metilsulfanilo o metilsulfonilo se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula I en donde R5 es un grupo alquilo C1-4 sustituido por hidroxilo según métodos conocidos para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R5 es -S(O)nR5d, n=1 o 2 y R5d es un alquilo C1-4 se pueden preparar mediante la oxidación de un intermediario X en donde R5 es SR5d, R5d tiene la misma definición que la indica anteriormente según cualquier método conocido para el experto en la técnica. El intermediario X en donde R5 es SR5d se puede preparar a partir de un intermediario VII en donde R5 es un átomo de halógeno, preferencialmente, bromo o yodo.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R5 es -SÜ2R5d y R5d es un amino, un pirrolidinilo sustituido o insustituido; o R5d es un alquilo Ci-4 sustituido por un piridinilo sustituido o insustituido, un 1,2-oxazolilo sustituido o insustituido o un tetrahidro-2H-piranilo sustituido o insustituido; o R5d es un grupo amino mono o disustituido por un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido por un fluoro, ciano o un triazolilo sustituido o insustituido
se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario XI en donde R5 es una sal de sulfinato de sodio con una amina primaria o secundaria en presencia de N-bromosuccinimida; o con un alquil bromuro en un disolvente polar tal como dimetilsulfóxido. El intermediario XI en donde R5 es una sal de sulfinato de sodio se puede preparar mediante acoplamiento a partir del intermediario VII en donde R5 es un átomo de halógeno, preferencialmente bromo o yodo, en presencia de metabisulfito de sodio, bromuro de tetrabutilamonio, una sal de paladio, preferiblemente, acetato de paladio (II), 1,10-fenantrolina y trifenilfosfina en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R5 es un heterociclo sustituido o insustituido tal como 1,2-oxazol-4-ilo se pueden preparar mediante acoplamiento de tipo Suzuki a partir de un intermediario VII en donde R5 es un átomo de halógeno, preferencialmente, bromo o yodo, en presencia del ácido borónico o éster eorrespondiente, una sal de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base tal como carbonato de potasio según métodos conocidos para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R5 es un grupo amino se pueden preparar mediante acoplamiento del intermediario VII en donde R5 es un átomo de halógeno, preferencialmente, bromo, con azida de sodio en presencia de una sal de cobre tal como yoduro de cobre en presencia de una base tal como fosfato de potasio en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida; o mediante cualquier método conocido para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos I en donde R5 o R7 es -(CH2)n-NHR5a, n=0 y R5a es metilsulfonilo se pueden preparar a partir de los compuestos I en donde R5 o R7 es un grupo amino según cualquier procedimiento conocido para el experto en la técnica. Alternativamente, dichos compuestos podrían prepararse a partir del intermediario VII en donde R5 es un átomo de halógeno, preferencialmente, yodo o bromo. Alternativamente, los compuestos I en donde R5 es -(CH2)n-NHR5a, n=2 y R5a es metilsulfonilo se pueden preparar a partir del intermediario XII en donde R5 es CH2-X en donde X es un halógeno, preferiblemente, bromo, según cualesquiera métodos conocidos para el experto en la técnica. El intermediario XII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula I en donde R5 es un grupo alquilo C1-4 sustituido por hidroxilo.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R5 es un heterociclo sustituido o insustituido tal como 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo se pueden preparar mediante la conversión de un intermediario XIII en donde R5 es un aldehído mediante cualquier método conocido para el experto en la técnica. El intermediario XIII se puede preparar mediante oxidación del compuesto de fórmula I en donde R5 es un grupo metilo sustituido por hidroxilo.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I e intermediarios III (sección B.12) en donde R5 es un grupo alquilo C1-4 sustituido por 1 -hidroxietilo o 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietilo se pueden preparar a partir de un intermediario XIII en donde R5 es un aldehido al usar reactivos de metal alquilo o (trifluorometil)trimetilsilano en presencia de fluoruro de cesio en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida a una temperatura alta tal como 75 °; o mediante cualquier método conocido para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R5 es un (dimetilamino)sulfinilo se pueden preparar mediante la reacción del intermediario XIV con un agente metilante tal como yodometano en un disolvente tal como acetonitrilo a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula I en donde R5 es N,S-dimetilsulfinimidoilo se pueden preparar mediante la reacción del intermediario XIV con un formaldehído o ácido fórmico a una temperatura alta tal como 70 °C según la ecuación:
El intermediario XIV se puede preparar mediante descianación de un compuesto de fórmula I en el que R5 es (metil)óxido-A6-sulfanilideno cianamida según la ecuación:
Figure imgf000031_0001
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una disolución acuosa de ácido sulfúrico a 100 °C.
Alternativamente, el compuesto de fórmula I en el que R5 es (metil)óxido-A6-sulfanilideno cianamida se puede preparar mediante la oxidación de un intermediario XV en el que R5 es metil sufanilideno cianamida según la ecuación:
Figure imgf000031_0002
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente oxidante tal como m-CPBA en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente polar tal como etanol a temperatura ambiente.
El intermediario XV se puede preparar mediante la reacción de un intermediario X en donde R5 es SR5d, R5d es un grupo metilo, según la ecuación:
Figure imgf000031_0003
Esta reacción se puede llevar a cabo al usar cianamida en presencia de N-bromosuccinimida y una base tal como terc-butóxido de potasio en un disolvente polar tal como metanol a temperatura ambiente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R5 es un heterociclo tal como (1 -oxidotetrahidro-1 H-1 A4-tiofen-1-ilideno)amino se pueden preparar mediante el acoplamiento del intermediario VII en donde R5 es un halógeno, preferiblemente, bromo o yodo, con sulfoximina en presencia de una sal de paladio, tal como acetato de paladio(II), una fosfina tal como bis(difenilfosfino)-1, 1 ’-binaftilo y una base tal como carbonato de cesio.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R5 es -(CH2)n-R5e, n=1 y R5e es (dialquiloxidosulfanilideno)amina se pueden preparar a partir del intermediario XII en donde R5 es CH2-X en donde X es un halógeno, preferiblemente, bromo o yodo, según cualesquiera métodos conocidos para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R5 es 1,1 -difluoro-2-hidroxietilo se pueden preparar mediante la reducción de un intermediario XXVIII en donde R5 es alquil-2,2-difluoroacetato según métodos conocidos para el experto en la técnica. El intermediario XXVIII se pueden preparar mediante el acoplamiento del intermediario VII en donde R5 es un halógeno, preferiblemente, bromo o yodo, con bromodifluoroacetato de alquilo en presencia de cobre. Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R5 es 1,2,3-triazol-4-ilo se pueden preparar mediante la condensación de un intermediario XXIX en donde R5 es alquino con azida de sodio según métodos conocidos para el experto en la técnica. El intermediario XXIX se puede preparar mediante el acoplamiento del intermediario VII en donde R5 es un halógeno, preferiblemente, bromo o yodo, con un alquino en presencia de una sal de cobre tal como yoduro de cobre, una sal de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base tal como trietilamina.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R2 o R9 es hidroximetilo se pueden preparar mediante la reducción de un intermediario XVI en donde R2 o R9 es alcoxicarbonilo según cualquier método conocido para el experto en la técnica.
El intermediario XVI se puede preparar a partir de un intermediario XVII en donde R2 o R9 es un halógeno, preferiblemente, yodo, según cualquier método conocido para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R2 es alquilcabamoilo se pueden preparar mediante el acoplamiento de un intermediario XVIII en donde R2 es un ácido carboxílico con una amina según cualquier método conocido para el experto en la técnica. El intermediario XVIII se puede preparar mediante hidrólisis de un intermediario XVI.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R2 o R9 es un grupo de fórmula -CH2NHR2a o -CH2NHR9’ en donde R2a se selecciona de acetilo o metilsulfonilo y R9’ se selecciona de acetilo, metoxicarbonilo o metilsulfonilo se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula I en donde R2 o R9 es ciano según cualquier método conocido para el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula I en donde R2 o R9 es ciano se pueden preparar mediante el acoplamiento con paladio de un intermediario XVII con cianuro de zinc o según cualquier método conocido para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R2 es -NHR2a en donde R2a tiene la misma definición que se indicó anteriormente, se pueden preparar a partir de un intermediario XIX en donde R2 es amino según cualquier método conocido para el experto en la técnica. El intermediario XIX se puede preparar mediante la reducción de un intermediario XX en donde R2 es nitro según cualquier método conocido para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R1, R2 o R9 es un metilsulfonilo o un metilsulfinilo, se pueden preparar mediante la oxidación de un compuesto de fórmula I en donde R1, R2 o R9 es un metilsulfanilo según cualquier método conocido para el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula I en donde R1, R2 o R9 es un metilsulfanilo se pueden preparar mediante el acoplamiento con paladio de un intermediario XVII con tiometóxido de sodio o según cualquier método conocido para el experto en la técnica. Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R1, R2 o R9 es un metilsulfanilo se pueden preparar mediante intercambio metal-halógeno y la posterior sustitución con dimetildisulfuro a partir de un intermediario XVII.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R1 es un grupo (metilsulfonil)amino se pueden preparar mediante el acoplamiento de un intermediario XVII en donde R1 es un halógeno, preferiblemente, bromo o yodo, con metanosulfonamida en presencia de una sal de cobre tal como yoduro de cobre en presencia de una base tal como fosfato de potasio en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R2 es un heterociclo tal como 1 H-pirazol-4-ilo se pueden preparar mediante acoplamiento de tipo Suzuki a partir de un intermediario XVII en donde R2 es un átomo de halógeno, preferiblemente, bromo o yodo, en presencia del ácido borónico correspondiente y una sal de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) según métodos conocidos para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R2 es un grupo de fórmula -CH2R2a y R2a se selecciona de acetilo o metilsulfonilo, se pueden preparar según cualquier método conocido para el experto en la técnica a partir de compuestos de fórmula I en donde R2 es hidroximetilo.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en los que R1 y R2 están enlazados entre sí para formar con el grupo aromático adyacente un biciclo y en donde R2b es alquilsulfonilo se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula I en donde R2b es hidrógeno con cloruro de alquilsulfonilo según métodos conocidos para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R4 y R4' forman juntos un grupo carbonilo se pueden preparar mediante la oxidación de compuestos de fórmula I en donde R4 es hidroxi al usar un agente oxidante tal como periodinano de Dess-Martin o según cualquier otro método conocido para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R4 es metoxi se pueden preparar mediante la metilación de compuestos de fórmula I en donde R4 es hidroxilo con una base tal como hidruro de sodio y un agente alquilante tal como yoduro de metilo o según cualquier otro método conocido para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R4 es (metoxicarbonil)ox¡ o (metilcarbamoil)ox¡ se pueden preparar mediante la alquilación de compuestos de fórmula I en donde R4 es hidroxilo con una base tal como diidopropilamina y un agente alquilante según cualquier método conocido para el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R4 es metilsulfonilo se pueden preparar mediante la oxidación de un intermediario XXI en donde R4 es metilsulfanilo según cualquier método conocido para el experto en la técnica. El intermediario XXI se puede preparar mediante la sustitución de compuestos de fórmula I en donde R4 es hidroxilo según cualquier método conocido para el experto en la técnica.
Los ácidos de fórmula II se pueden preparar mediante conversión del grupo funcional al usar procedimientos descritos en la literatura o conocidos para el experto en la técnica. En particular, se pueden preparar mediante hidrólisis de los cianuros correspondientes de fórmula XXII o ésteres de alquilo de fórmula XXIII. Los cianuros o ésteres de alquilo se pueden preparar según procedimientos clásicos descritos en la literatura o conocidos para el experto en la técnica.
Las aminas de fórmula III están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante transformaciones de grupos funcionales clásicas según métodos conocidos para el experto en la técnica.
Algunas aminas de fórmula III en donde R4 o R4’ es hidroxilo se pueden preparar mediante la desprotección de intermediarios protegidos en N de fórmula XXIV o XXV, en donde P es un grupo protector tal como p-toluenosulfonilo según la ecuación:
Figure imgf000033_0001
Esta reacción se puede llevar a cabo al usar agentes desprotectores clásicos tales como sodio en amoníaco líquido en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano. Los intermediarios de fórmula XXIV o XXV se pueden preparar mediante reducción enantioselectiva de un intermediario de fórmula XXVI en donde R4 y R4’ forman juntos un grupo ceto según la ecuación:
Figure imgf000033_0002
Esta reacción se puede llevar a cabo al usar un agente reductor quiral tal como un derivado borano de oxazaborolidina en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano. El intermediario de fórmula XXVI se puede preparar mediante la ciclización de un intermediario XXVII, por ejemplo, al usar la reacción de tipo Friedel-Crafts o mediante cualquier método conocido para el experto en la técnica. El intermediario XXVII se puede preparar mediante transformaciones de grupos funcionales según cualquier procedimiento conocido para el experto en la técnica.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran cómo se pueden sintetizar los compuestos abarcados por la fórmula (I). Cualesquiera Ejemplos que no entran dentro de las reivindicaciones se incluyen como referencia.
Todas las reacciones que implicaron reactivos sensibles al aire o humedad se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno o argón al usar disolventes secos y cristalería. Los experimentos que requieren irradiación con microondas se llevan a cabo en un horno de microondas Biotage Initiator Sixty actualizado con la versión 2.0 del programa informático operativo. Los experimentos se ejecutan para alcanzar la temperatura requerida lo más rápido posible (potencia de irradiación máxima: 400 W, sin enfriamiento externo). Los disolventes y reactivos comerciales generalmente se usaron sin purificación adicional, incluidos disolventes anhidros, según corresponda (generalmente productos Sure-SealTM de Aldrich Chemical Company o AcroSeal™ de ACROS Organics). En general, después de las reacciones se realizaron los análisis de cromatografía de capa delgada, HPLC o espectrometría de masas.
Los análisis de HPLC se llevaron a cabo con el sistema de HPLC serie Agilent 1100 ensamblado con una columna Waters XBridge MS C18, 5 pm, 150X4. de 6 mm. El gradiente se ejecuta de 100 % de disolvente A (disolución de agua/ACN/formiato de amonio 85/5/10 (v/v/v)) a 100 % de disolvente B (disolución de agua/ACN/formiato de amonio 5/85/10 (v/v/v) en 6 min, con una retención a 100 % de B de 5 minutos. La velocidad de flujo se fija en 8 mL/min durante 6 min, después se aumenta a 3 mL/min durante 2 min, con una retención en 3 mL/min durante 3 minutos. Se usa una división de 1/25 justo antes de la fuente de API. La cromatografía se lleva a cabo a 45 °C. La disolución de formiato de amonio (pH~8,5) es prepara mediante la disolución de formiato de amonio (630 mg) en agua (1 L) y la adición de hidróxido de amonio al 30 % (500 pL).
Las mediciones de la espectrometría de masas en modo LC-MS se llevan a cabo de la siguiente manera:
- para la e lución ¿cicla, los análisis se llevan a cabo con e l uso de:
1. M étodo A = Un espectrómetro de masas cuadrupolo simple QDA Waters se usa para el análisis LC-MS. Este espectrómetro está equipado con una fuente de ESI y una UPLC Acquity Hclass con detector de matriz de diodos (210 a 400 nm). Los datos se adquieren en un barrido de MS completo de m/z 50 a 1000 en modo positivo con una elución ácida. La separación de la fase inversa se lleva a cabo a 45 °C en una columna Waters Acquity UPLC HSS T31,8 pm (2,1 x 50 mim) para la elución ácida. La elución en gradiente se realiza con Agua (disolvente A), ACN (disolvente B), Agua/ACN/Ácido Fórmico 0,5% (disolvente C). Velocidad de flujo de HPLC: 0,6 ml/min a 0,7 mL/min, volumen de inyección: 1 pL. Flujo total en MS.
2. Método B = Un espectrómetro de masas cuadrupolo simple SQD Waters se usa para el análisis LC-MS. Este espectrómetro está equipado con una fuente de ESI y una UPLC Waters con detector de matriz de diodos (210 a 400 nm)
Parám etros de M S: Voltaje de capilar de ESI 3,0 kV. Voltaje de cono y extractor 25 y 2 V, respectivamente. Temperatura del bloque de fuente 130 °C. Temperatura de desolvatación 370 °C. Flujo de gas de cono 120 L/h (Nitrógeno), flujo de gas de desolvatación 800 L/h. Voltaje de multiplicador 470 V. Los datos se adquieren en un barrido de MS completo de m/z 50 a 750 en modo positivo y negativo.
Parám etros de LC : La separación de la fase inversa se lleva a cabo a 45 °C en una columna Acquity UPLC HSS T3 C18 (1,7 pm, 2,1 x 100 mm).La elución en gradiente se realiza con ácido fórmico 0,5 mL/L en ACN/agua 5/95 (pH-3) (disolvente A1), ácido fórmico 0,375 mL/L ACN (disolvente B1). Velocidad de flujo de HPLC: 0,4 ml/min a 0,5 mL/min, volumen de inyección: 0,4 pL. Flujo total en MS.
- para la e lución básica, los análisis se llevan a cabo con e l uso de:
3. M étodo C = Un espectrómetro de masas cuadrupolo triple QM Waters se usa para el análisis LC-MS. Este espectrómetro está equipado con una fuente de ESI y una bomba cuaternaria de HPLC Waters 2795 con detector de matriz de diodos (210 a 400 nm).
Parám etros de M S: Voltaje de capilar de ESI 2,8 kV, Voltaje de cono y extractor 30 y 2 V, respectivamente, Fuente bloque temperatura 120 °C, Temperatura de desolvatación 320 °C, Flujo de gas de cono 120 L/h (Nitrógeno), flujo de gas de desolvatación 550 L/h. Voltaje de multiplicador 600 V. Los datos se adquieren en un barrido de MS completo de m/z 50 a 750 en modo positivo con una elución ácida y en los modos positivo y negativo con una elución básica.
Parám etros de LC : La separación de la fase inversa se lleva a cabo a 45 °C en una columna Waters XBridge MS C18 (3,5 pm, 100 x 4,6 mm) para la elución básica. La elución con gradiente se realiza con agua (disolvente A), ACN (disolvente B), formiato de amonio en agua 630 mg/L 500 pL/L NH4OH al 30 % (disolvente D) (pH-8,5). Velocidad de flujo de HPLC: 8 ml/min a 3 mL/min, volumen de inyección: 5 pL. La relación de división se fija en /- 150 pL a MS.
Algunas mezclas de reacción se podrían tratar con el uso de cartuchos de separación de fase Isolute® (de Biotage), columnas ácidas o cartuchos de agarre y liberación SPE (Extracción en fase sólida). Los materiales brutos se podrían purificar mediante cromatografía en fase normal, cromatografía en fase inversa (ácida o básica), separación quiral o recristalización.
La cromatografía en fase inversa normal se lleva a cabo con el uso de columnas de gel de sílice (gel de sílice de malla 100:200 o columnas Puriflash®-50SIHC-JP de Interchim).
La cromatografía en fase inversa preparativa se lleva a cabo de la siguiente manera:
- Purificación LC-MS (modo básico, LC-MS prep) al usar un espectrómetro de masas cuadrupolo triple SQD o QM Waters que se usa para la purificación LC-MS. Este espectrómetro está equipado con una fuente de ESI y una bomba cuaternaria de controlador de Prep LC Waters con detector de matriz de diodos (210 a 400 nm).
Parám etros de M S: Voltaje de capilar de ESI 3 kV. Voltaje de cono y extractor 10. Fuente bloque temperatura 120 °C; Temperatura de desolvatación 300 °C. Flujo de gas de cono 30 L/h (Nitrógeno). Flujo de gas de desolvatación 650 L/h. Los datos se adquieren en un barrido de MS completo de m/z 100 a 700 en modo positivo con una elución ácida o básica.
Parám etros de LC : La separación en fase inversa se llevó a cabo a rt en una columna Sunfire prep OBD C18 (5 pm, 30 x 50 mm) para la elución ácida, una columna XBridge prep OBD C18 (5 pm, 30 x 50 mm) para la elución básica. La elución con gradiente se realiza con agua (disolvente A), ACN (disolvente B), agua/ACN/TFA: 49,5/49,5/1, v/v/v (disolvente C) (pH-1), bicarbonato de amonio en agua 8 g/L 500 pL/L NH4OH al 30 % (disolvente D) (pH-8,5).Velocidad de flujo de HPLC: 35 ml/min a 60 mL/min, volumen de inyección: 1 mL. La relación de división se fija en /- 1/6000 a MS.
- La cromatografía en fase inversa ácida o básica estándar (modo ácido o básico, LC estándar) se lleva a cabo a rt en una columna Kromasil C18 (10 pm, 8 x 19 cm) para la elución ácida o neutra y una columna Kromasil Eternity o Eternity XT (10 pm, 8 x 14 cm) para la elución básica. La elución con gradiente se realiza con agua (disolvente A), ACN (disolvente B), agua/TFA: 98/2 v/v (pH-1) O: agua/NH4OH 99,5/0,5 v/v (pH-10) (disolvente C).
Programa de gradiente "40-70" ácido
Figure imgf000035_0001
Programa de gradiente "20-50" básico
Figure imgf000035_0002
Será evidente para el experto en la técnica que se pueden obtener diferentes tiempos de retención (RT, por sus siglas en inglés) para los datos de LCMS que se pueden obtener si se usan condiciones analíticas diferentes.
Las separaciones cromatográficas quirales preparativas se llevan a cabo con el uso de instrumentos de cromatografía en fase líquida o cromatografía con fluido supercrítico (SFC, por sus siglas en inglés) con varias mezclas de alcoholes inferiores y alcanos C5 A C8 lineales, ramificados o cíclicos en 360 mL/min. Las mezclas de disolventes, así como las columnas se describen en los procedimientos individuales.
Los productos generalmente se secaron al vacío antes de los análisis finales y el envío para la evaluación biológica. Los espectros de NMR se registraron en un espectrómetro BRUKER AVANCE 400 MHz NMR ensamblado con una estación de trabajo Linux que ejecutaba el programa informático XWIN NMR 3.5 y un cabezal de sonda de 1H/BB de 5 mm inverso, o BRUKER DrX 400 NMR ensamblado con SG Fuel que ejecutaba el programa informático XWIN NMR 2.6 y un cabezal de sonda triple 1H/13C/19F de geometría inversa de 5 mm. El compuesto se estudia en una disolución de d6-dimetilsulfóxido (o d3-cloroformo) a una temperatura de sonda de 300 K y a una concentración de 10 mg/mL. El instrumento se bloquea en la señal de deuterio de d6-dimetilsulfóxido (o d3-cloroformo). Los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm campo abajo desde TMS (tetrametilsilano) tomado como estándar interno.
Abreviaturas/reactivos recurrentes
ACN: Acetonitrilo
AcOH: Ácido acético
BINAP: (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftilo
BOP: Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
Salmuera: Disolución de cloruro de sodio acuosa saturada
íBuONO: nitrito de terc-butilo
CBS: Catalizador de Corey-Bakshi-Shibata
COMU: Hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio. dba: dibencilidenoacetonato
DCM: Diclorometano
DIPEA: Diisopropiletilamina
DMAP: 4-(Dimetilamino)piridina
DMF: W,W-Dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
dppf: 1,1 ’-Bis(difenilfosfino)ferroceno
ES+: Ionización por electronebulización positiva
EtOH: Etanol
Et2O: Éter dietílico
EtOAc: Acetato de etilo
h: Hora
HCI: Ácido clorhídrico
K2CO3 : Carbonato de potasio
LC: Cromatografía de líquidos
LCMS: Cromatografía de líquidos Espectrometría de masas
MeOH: Metanol
MgSO4: Sulfato de magnesio
MIDA: Ácido N-metiliminodiacético
min.: minutos
NaOH: Hidróxido de sodio
Na2SO4: Sulfato de sodio
NMR: Resonancia magnética nuclear
PdCl2(dppf): [1,1 ’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(M)
Pd2(dba)3: T ris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)
/'PrOH: isopropanol
PTSA: ácido ptoluenosulfónico
rt: temperatura ambiente
TEA: Trietilamina
THF: Tetrahidrofurano
TLC: Cromatografía de capa delgada
cAMP: adenosinamonofosfato cíclico
CE20/50: concentración que produce el 20 %/50 % de la respuesta máxima
Erel: eficacia relativa
HEPES: Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
HTRF: fluorescencia con resolución temporal homogénea
IBMX: 3-Isobutil-1-metilxantina.
INTERMEDIARIOS
A. Síntesis de ácidos de fórmula II o éster de metilo correspondiente.
A.1 Síntesis de ácido (3-bromo-2,6-diclorofenil)acético a2.
Figure imgf000037_0001
A.1.1. Síntesis de (3-bromo-2,6-diclorofenil)acetonitrilo a1.
A una disolución de 1-bromo-3-(bromometil)-2,4-diclorobenceno (comercial, 15 g, 44,66 mmol) en ACN (250 mL) se agregaron trimetilsililcianuro (7 g, 71,2 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (18,5 g, 71,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 15 min., se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 5 % en hexanos como eluyente para proporcionar 10 g de (3-bromo-2,6-diclorofenil)acetonitrilo a1.
Rendimiento: 80 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H).
A.1.2. Síntesis de ácido (3-bromo-2,6-diclorofenil)acético a2.
Una disolución de (3-bromo-2,6-diclorofenil)acetonitrilo al (10 g, 38 mmol) en ácido sulfúrico/agua concentrados (120 mL, 1:1) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y se vertió en agua helada. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 10 g de ácido (3-bromo-2,6-diclorofenil)acético a2.
Rendimiento: 92 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H).
A.2 Síntesis de ácido [2,6-dicloro-3-(metoxicarbonil)fenil]acético a3.
Figure imgf000037_0002
A una disolución de ácido (3-bromo-2,6-diclorofenil)acético a2 (2,3 g, 8,1 mmol) en MeOH (100 mL) se agregaron TEA (1,6 g, 16,24 mmol) y PdCl2(dppf) (0,59 g, 0,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en atmósfera de monóxido de carbono durante 8 h, después se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 40 % en hexanos como eluyente para proporcionar 1,5 g de ácido [2,6-dicloro-3-(metoxicarbonil)fenil]acético a3.
Rendimiento: 70 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,81 (s, 1H), 7,78 - 7,59 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
El ácido [2,6-dicloro-4-(metoxicarbonil)fenil]acético a3b se puede sintetizar según un método análogo al método descrito anteriormente al usar ácido (4-bromo-2,6-diclorofenil)acético.
A.3 Síntesis de ácido (2,6-dicloro-3-cianofenil)acético a6.
Figure imgf000038_0001
A.3.1. Síntesis de ácido (3-carbamoil-2,6-diclorofenil)acético a4.
Se calentó una disolución de ácido [2,6-dicloro-3-(metoxicarbonil)fenil]acético a3 (1,5 g, 5,7 mmol) en amoníaco metanólico (40 mL) en una bomba de acero a 120 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y se concentró al vacío para proporcionar 1 g de ácido (3-carbamoil-2,6-diclorofenil)acético a4.
Rendimiento: 71 % (bruto).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,90 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 4,9 Hz, 2H).
A.3.2. Síntesis de (3-carbamoil-2,6-diclorofenil)acetato de metilo a5.
Se agregó TEA (0,81 g, 8 mmol) a una disolución de ácido (3-carbamoil-2,6-diclorofenil)acético a4 (1 g, 4 mmol) en DCM (50 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se agregó cloroformiato de metilo (0,8 g, 8,8 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta rt y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, después se agregó EtOAc. El sólido precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 0,7 g de (3-carbamoil-2,6-diclorofenil)acetato de metilo a5.
Rendimiento: 66 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 57,98 (s, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
A.3.3. Síntesis de ácido (2,6-dicloro-3-cianofenil)acético a6.
A una disolución de (3-carbamoil-2,6-diclorofenil)acetato de metilo a5 (0,7 g, 2,83 mmol) en DCM (50 mL) a 0 °C se agregaron TEA (2,8 g, 28,34 mmol) y anhídrido trifluoroacético (2,9 g, 14,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h, se concentró al vacío y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (10 mL), después se agregó una disolución acuosa 5N de NaOH (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h y se concentró al vacío. La capa acuosa se acidificó con una disolución acuosa diluida de HCl. El compuesto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 0,5 g de ácido (2,6-dicloro-3-cianofenil)acético a6.
Rendimiento: 77 % (bruto).
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 512,95 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H).
A.4. Síntesis de ácido (4-bromo-2,6-diclorofenil)acético a8.
Figure imgf000038_0002
A.4.1. Síntesis de (4-bromo-2,6-diclorofenil)acetonitrilo a7.
A una disolución de 5-bromo-2-(bromometil)-1,3-diclorobenceno (comercial, 15 g, 47,6 mmol) en ACN (150 mL) a 0 °C se agregaron trimetilsililcianuro (9 mL, 71,4 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (18,63 g, 71,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h, después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 15 % en hexanos como eluyente para proporcionar 11,7 g de (4-bromo-2,6-diclorofeniljacetonitrilo a7. Rendimiento: 93 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,93 (s, 2H), 4,16 (s, 2H).
A.4.2. Síntesis de ácido (4-bromo-2,6-diclorofenil)acético a8.
Se agregó ácido sulfúrico concentrado (50 mL) por goteo a una disolución de (4-bromo-2,6-diclorofenil)acetonitrilo a7 (10 g, 38 mmol) en agua (50 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min., después se calentó a 120 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y el compuesto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró tres veces con Et2O para proporcionar 7,29 g de ácido (4-bromo-2,6-diclorofenil)acético a8.
Rendimiento: 66 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 512,77 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 3,85 (s, 2H).
A.5. Síntesis de ácido (2,6-dicloro-4-cianofenil)acético a11.
Figure imgf000039_0001
A una disolución de ácido (4-bromo-2,6-diclorofenil)acético a8 (7,2 g, 25,26 mmol) en terc-butanol (50 mL) se agregaron dicarbonato de di-terc-butilo (8,7 mL, 37,89 mmol) y DMAP (0,31 g, 2,52 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 16 h, se concentró al vacío y se aplacó con una disolución de una disolución acuosa 2N de HCl. El compuesto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 10 % en hexanos como eluyente para proporcionar 7,02 g de (4-bromo-2,6-diclorofenil]acetato de terc-butilo a9.
Rendimiento: 82 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 57,81 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
A.5.2. Síntesis de (2,6-dicloro-4-cianofenil)acetato de terc-butilo a10.
Una disolución de (4-bromo-2,6-diclorofenil)acetato de terc-butilo a9 (2 g, 5,88 mmol) en DMF (20 mL) se desgasificó con argón durante 10 min. Se agregaron Pd2(dba)3 (0,54 g, 0,59 mmol), PdCb(dppf) (0,43 g, 0,59 mmol) y cianuro de zinc (0,55 g, 4,7 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó adicionalmente con argón durante 15 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 12 h, se filtró a través de Celite® y el filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 10 % en hexanos como eluyente para proporcionar 0,8 g de (2,6-dicloro-4-cianofenil]acetato de terc-butilo a10. Rendimiento: 47 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,14 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 1,3 Hz, 9H).
A.5.3. Síntesis de ácido (2,6-dicloro-4-cianofenil)acético a11.
A una disolución de (2,6-dicloro-4-cianofenil)acetato de terc-butilo a10 (1,8 g, 6,29 mmol) en DCM seco (15 mL) se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h, se concentró al vacío y el residuo se lavó tres veces con hexanos para proporcionar 1,38 g de ácido (2,6-dicloro-4-cianofenil)acético a11 como un sólido gris. Rendimiento: 96 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 512,94 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 3,97 (s, 2H).
A.6. Síntesis de ácido (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il)acético a16.
Figure imgf000040_0001
A.6.1. Síntesis de 3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-amina a12.
A una disolución de 2-metoxipiridin-4-amina (comercial, 30 g, 241,6 mmol) en ACN (1 L) a rt, se agregó N-clorosuccinimida (129 g, 966,6 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se diluyó con una disolución acuosa al 20 % de K2CO3 (500 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 50 % en hexanos como eluyente para proporcionar 35,1 g de 3,5-dicloro-2-metoxipridin-4-amina a12.
Rendimiento: 75 %.
LCMS: 194 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dfe) 57,70 - 7,91 (m, 1H), 6,50 (s, 2H), 3,80 - 3,97 (m, 3H).
A.6.2. Síntesis de 3,5-dicloro-4-yodo-2-metoxipiridina a13.
A una disolución de CuI (59 g, 311 mmol) en ACN (1000 mL) se agregó por goteo a 50 °C tBuONO (93 mL, 777 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 30 min. Una disolución de 3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-amina a12 (30 g, 155 mmol) en ACN (500 mL) se agregó en fracciones (se observó la evolución del gas nitrógeno) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió con EtOAc (100 mL) y hexanos (2 L). La suspensión resultante se pasó a través de un lecho de sílice corto y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 34,9 g de 3,5-dicloro-4-yodo-2-metoxipiridina a13 como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 74 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dfe) 58,19 - 8,34 (m, 1H), 3,87 - 4,00 (m, 3H).
A.6.3. Síntesis de ciano(3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il)acetato de terc-butilo a14.
A una disolución de 3,5-dicloro-4-yodo-2-metoxipiridina a13 (10 g, 32,9 mmol), 2-cianoacetato de terc-butilo (9,4 ml, 65,8 mmol), carbonato de cesio (42,9 g, 131,6 mmol) en DMF (160 mL) se agregó CuI (0,63 g, 3,29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se neutralizó con una disolución acuosa 6N de HCl. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente para proporcionar 6,7 g de ciano(3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il)acetato de terc-butilo a14.
Rendimiento: 64 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dfe) 58,39 - 8,53 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,92 - 4,07 (m, 3H), 1,42 (s, 9H).
A.6.4. Síntesis de (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il)acetonitrilo a15.
A una disolución de ciano(3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il)acetato de terc-butilo a14 (20 g, 63,05 mmol) en DCM (500 mL) se agregó TFA (80 mL) a rt. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se concentró al vacío y el residuo se neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 13,5 g de (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il)acetonitrilo a15 como un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 98 % (bruto).
1H NMR (400 MHz, DMSO-dfe) 58,31 - 8,47 (m, 1H), 4,19 - 4,30 (m, 2H), 3,86 - 4,06 (m, 3H).
A.6.5. Síntesis de ácido (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il)acético a16.
Una disolución acuosa saturada de NaOH (93,5 mL, 933 mmol) se agregó a una disolución de (3,5-dicloro-2 metoxipiridin-4-il)acetonitrilo a15 (13,5 g, 62 mmol) en EtOH (300 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h, después se agregaron agua y cloruro de amonio (60 g). El disolvente se concentró al vacío y la capa acuosa se acidificó hasta pH 5 con una disolución acuosa 6N de HCl. El compuesto se extrajo con una disolución de MeOH al 5 % en DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar MeOH al 5 %en DCM como eluyente. El producto de reacción se lavó adicionalmente con DCM al 50 % en hexanos, se filtró y se secó para proporcionar 5 g de ácido (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il)acético a16 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 34 %.
LCMS: 237 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-a4) 58,03 - 8,18 (m, 1H), 3,99 (d, J = 3,02 Hz, 3H), 3,26 - 3,42 (m, 2H).
A.7. Síntesis de ácido (2-bromo-6-metoxifenil)acético a18.
Figure imgf000041_0001
A.7.1. Síntesis de (2-bromo-6-metoxifenil)acetonitrilo a17.
Se agregaron trimetilsililcianuro (7,4 mL, 59,35 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (disolución 1M en THF, 59,4 mL, 59,35 mmol) por goteo a una disolución de 1 -bromo-2-(bromometil)-3-metoxibenceno (comercial, 11 g, 39,56 mmol) en ACN (100 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1,5 h, se concentró al vacío y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 5 % en hexanos como eluyente para proporcionar 6,8 g de (2-bromo-6-metoxifenil)acetonitrilo a17.
Rendimiento: 76 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dfe) 57,24 - 7,35 (m, 2H), 7,12 - 7,18 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
A.7.2. Síntesis de ácido (2-bromo-6-metoxifenil)acético a18.
A una disolución de (2-bromo-6-metoxifenil)acetonitrilo a17 (13 g, 58,6 mmol) en EtOH (100 mL) se agregaron una disolución acuosa 10N de NaOH (34,82 g, 870,5 mmol) y agua (87 mL). La mezcla de reacción se agitó a 105 °C durante 12 h, después se concentró al vacío y la capa acuosa se acidificó hasta pH 2 con una disolución acuosa 1N de HCl. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó Cui sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar MeOH al 5 % en DCM como eluyente para proporcionar 8,53 g de ácido (2-bromo-6-metoxifenil)acético a18.
Rendimiento: 60 %.
LCMS: 245 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 512,34 (s, 1H), 7,17 - 7,27 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 6,36, 2,85 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 - 3,74 (m, 2H).
A.8. Síntesis de ácido (3-cloro-5-metilpiridin-4-il)acético a22.
Figure imgf000041_0002
A.8.1. Síntesis de 3-cloro-4-yodo-5-metilpiridina a19.
A una disolución de 3-cloro-5-metilpiridin-4-amina (comercial, 6 g, 42,25 mmol) en ácido tetrafluorobórico acuoso (60 mL) a 0 °C se agregó por goteo una disolución de nitrito de sodio (29,15 g, 422,5 mmol) en agua (20 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min., después se agregó por goteo a una disolución de yoduro de potasio (11,22 g, 67,6 mmol) en acetona/agua (1:1,50 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min., se neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 4 % en hexanos como eluyente para proporcionar 5,1 g de 3-cloro-4-yodo-5-metilpiridina a19.
Rendimiento: 48 %.
LCMS: 254 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCls) 58,33 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 2,48 (s, 3H).
A.8.2. Síntesis de 3-cloro-5-metil-4-(prop-2-en-1 -il)piridina a20.
Se agregaron 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,49 g, 14,82 mmol) y CsF (3 g, 19,76 mmol) a una disolución de 3-cloro-4-yodo-5-metilpiridina a19 (2,5 g, 9,88 mmol) en DMF/THF (1:1,60 mL), y la mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 20 min. Se agregó Pd(PPh3)4 (1,13 g, 0,98 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó adicionalmente durante 10 min., después se dejó calentar hasta 120 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 5 % en hexanos como eluyente para proporcionar 805 mg de 3-cloro-5-metil-4-(prop-2-en-1-il)piridina a20.
Rendimiento: 48 %.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 5,77 - 5,95 (m, 1H), 5,09 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 4,91 - 5,00 (m, 1H), 3,54 (d, J = 5,87 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H).
A.8.3. Síntesis de (3-cloro-5-metilpiridin-4-il)acetato de metilo a21.
A una disolución de 3-cloro-5-metil-4-(prop-2-en-1 -il)piridina a20 (0,4 g, 2,39 mmol) en DCM seco (15 mL) a -78 °C se agregó una disolución metanólica 2,5M de NaOH (12 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h en atmósfera de ozono. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se concentró al vacío. El compuesto se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua, sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 15 % en hexanos como eluyente para proporcionar 225 mg de (3-cloro-5-metilpiridin-4-il)acetato de metilo a21.
Rendimiento: 47 %.
LCMS: 200 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCls-d) 58,41 - 8,49 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). A.8.4. Síntesis de ácido (3-cloro-5-metilpiridin-4-il)acético a22.
Una disolución de NaOH (715 mg, 17,88 mmol) en agua (11 mL) se agregó a una disolución de (3-cloro-5- metilpiridin-4-il)acetato de metilo a21 (0,89 g, 4,47 mmol) en MeOH (54 mL) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio (1,4 g) y agua. La mezcla se concentró al vacío, después se extrajo con MeOH al 5 % en DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et2O para proporcionar 0,45 g de ácido (3-cloro-5-metilpiridin-4-il)acético a22. Rendimiento: 54 %.
LCMS: 186 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-dt) 58,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 3,87 - 3,96 (m, 2H), 2,33 - 2,41 (m, 3H).
A.9 Síntesis de ácido (2,6-dicloro-4-fluorofenil)acético a24.
A.9.1. Síntesis de 1,3-dicloro-5-fluoro-2-(prop-2-en-1 -il)benceno a23.
A una disolución de bromuro de alilo (21,6 mL, 249,9 mmol) en ACN desgasificado (80 mL) se agregó nitrito de terc- butilo (3,99 mL, 33,22 mmol). Una disolución de 2,6-dicloro-4-fluoroanilina (3 g, 16,66 mmol) en ACN (5 mL) se agregó por goteo en 20 min. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 90 min. y se concentró al vacío. El residuo se recogió con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 1 % en hexanos como eluyente para proporcionar 1,4 g de 1,3-dicloro-5-fluoro-2-(prop-2-en-1-il)benceno a23.
Rendimiento: 41 %
LCMS: 205 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 57,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,91-5,82 (m, 1H), 5,07 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,59 (d, J = 5,2 Hz, 2H).
A.9.2. Síntesis de ácido (2,6-dicloro-4-fluorofenil)acético a24.
A una disolución de 1,3-dicloro-5-fluoro-2-(prop-2-en-1-il)benceno a23 (2 g, 9,803 mmol) en una mezcla de ACN/CCU/agua (1:1:1,5, 70 mL) se agregó RuCta (80 mg, 0,38 mmol) después NaIO4 (20,88 g, 98,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h, después se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 15 % en hexanos como eluyente para proporcionar 1,15 g de ácido (2,6-dicloro-4-flurofenil)acético a24.
Rendimiento: 53 %
LCMS: 223 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 512,73 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H).
A.10 Síntesis de ácido (5-cloro-1H-indazol-4-il)acético a28.
Figure imgf000043_0001
A.10.1. Síntesis de 5-cloro-4-yodo-1H-indazol a25.
A una disolución de 5-cloro-1H-indazol-4-amina (comercial, 2 g, 11,97 mmol) en una disolución acuosa 6N de HCl (150 mL) a 0 °C se agregó una disolución de NaNO2 (1,23 g, 17,96 mmol) en agua (25 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min., después se agregó una disolución de KI (3,97 g, 23,94 mmol en agua (25 mL) por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h, se diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente para proporcionar 2,8 g de 5­ cloro-4-yodo-1H-indazol a25.
Rendimiento: 84 %.
LCMS: 279 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 513,56 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
A. 10.2. Síntesis de 5-cloro-4-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol a26.
A una disolución de 5-cloro-4-yodo-1 H-indazol a25 (5 g, 17,9 mmol) en cloroformo (250 mL) se agregaron PTSA (0,68 g, 3,5 mmol), después dihidropirano (4,5 g, 53,9 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h y se concentró al vacío. El residuo se recogió con EtOAc, después se lavó sucesivamente con agua, una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 7 % en hexanos como eluyente para proporcionar 4 g de 5-cloro-4-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol a26.
Rendimiento: 61 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 57,93 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 9,5, 2,4 Hz, 1H), 3,82 - 3,57 (m, 2H), 2,08 - 1,92 (m, 2H), 1,83 - 1,66 (m, 4H).
A.10.3. Síntesis de [5-cloro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-4-il](ciano)acetato de terc-butilo a27.
A una disolución de 5-cloro-4-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol a26 (2 g, 5,52 mmol) en DMF (15 mL) se agregaron CuI (0,2 g, 1,1 mmol), carbonato de cesio (4,5 g, 13,8 mmol) y 2-cianoacetato de terc-butilo (1,55 g, 11,04 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 16 h, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 6 % en hexanos como eluyente para proporcionar 1,55 g de [5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-1H-indazol-4-il](ciano)acetato de terc-butilo a27.
Rendimiento: 75 %.
LCMS: 376 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58,35 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,92 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,44 - 2,34 (m, 2H), 2,07 - 1,95 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,42 (m, 9H).
A.10.4. Síntesis de ácido (5-cloro-1H-indazol-4-il)acético a28.
Una disolución agitada de [5-cloro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-4-il](ciano)acetato de terc-butilo a27 (3 g, 8,0 mmol) en una disolución acuosa 6 N de HCl (30 mL) se calentó a 95 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se acidificó hasta pH 5 con una disolución acuosa 6N de HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et2O para proporcionar 1,2 g de ácido (5-cloro-1 H-indazol-4-il)acético a28.
Rendimiento: 71 %.
LCMS: 211 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,21 (s, 1H), 12,52 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H).
A.11. Síntesis de ácido (5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)acético a32.
Figure imgf000044_0001
A. 11.1. Síntesis de (5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metanol a29.
Se disolvió 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbaldehído (comercial, 450 mg, 2,49 mmol) en MeOH/THF (1:1, 30 mL) a 0 °C. Se agregó borohidruro de sodio (189 mg, 4,98 mmol). La mezcla se agitó durante unos pocos min. a 0 °C después se calentó hasta rt. La mezcla de reacción se vertió sobre una columna ácida de agarre y liberación (5 g). El producto se liberó mediante una disolución 1M de amoníaco en MeOH (20 mL) y se concentró al vacío para proporcionar 474 mg de (5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metanol a29 bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 104 % (bruto).
LCMS (ES+): 183/185 (M+H)+.
A. 11.2. Síntesis de metanosulfonato de (5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilo a30.
A una disolución de (5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metanol a29 (475 mg, 2,60 mmol) en DCM (27 mL) a 0 °C se agregaron DIPEA (686 mg, 5,20 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (448,3 mg, 3,90 mmol). La mezcla se agitó durante unos pocos min. a 0 °C después se calentó hasta rt. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar metanosulfonato de (5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilo a30 bruto como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A.11.3. Síntesis de (5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)acetonitrilo a31.
Se disolvió metanosulfonato de (5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilo a30 bruto (678 mg, 2,60 mmol) en DMSO (9 mL) a rt. Se agregó cianuro de sodio (255 mg, 5,20 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 , después se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa básica para proporcionar 112 mg de (5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)acetonitrilo a31.
Rendimiento: 22,5 %.
LCMS (ES+): 192/194 (M+H)+, 100 % de pureza.
A. 11.4. Síntesis de ácido (5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)acético a32.
Se disolvió (5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)acetonitrilo a31 (112,4 mg, 0,59 mmol) en una mezcla de agua (2 mL) y H2SO4 concentrado (2 mL). La mezcla se agitó a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaOH, después se filtró. Se agregó EtOH al filtrado, y la mezcla se filtró una segunda vez. El filtrado se evaporó al vacío para proporcionar 121 mg de ácido (5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)acético a32 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 98 %.
LCMS (ES+): 210/212 (M+H)+.
A.12. Síntesis de (3-cloro-5-cianopiridin-4-il)acetato de metilo a38.
Figure imgf000045_0001
A. 12.1. Síntesis de (3-cloro-5-nitropiridin-4-il)propanodioato de terc-butil metilo a33.
A una disolución de hidruro de sodio (1,33 g, 33,42 mmol) en DMF (40 mL) a 0 °C se agregó por goteo malonato de terc-butil metilo (5,65 mL, 33,42 mmol) en DMF (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min, después se agregó 3,4-dicloro-5-nitropiridina (4,3 g, 22,28 mmol) en DMF (10 mL) por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 6 h, después se acidificó hasta pH 3 con una disolución acuosa 2N de HCl. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 20 % en hexanos para proporcionar 3,83 g de (3-cloro-5-nitropiridin-4-il)propanodioato de terc-butil metilo a33 como un sólido amarillo pálido.
Rendimiento: 52 %.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 59,15 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 5,37 - 5,51 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
A. 12.2. Síntesis de (3-cloro-5-nitropiridin-4-il)acetato de metilo a34.
Se agregó TFA (27 mL) a rt a una disolución de (3-cloro-5-nitropiridin-4-il)propanodioato de terc-butil metilo a33 (11,5 g, 34,84 mmol) en DCM (200 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo se recogió con DCM y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 7,9 g de (3-cloro-5-nitropiridin-4-il)acetato de metilo a34 bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento (bruto): 98 %.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 59,09 - 9,21 (m, 1H) 8,74 - 8,98 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,64 - 3,83 (m, 3H).
A.12.3. Síntesis de (3-amino-5-cloropiridin-4-il)acetato de metilo a35.
A una disolución de (3-cloro-5-nitropiridin-4-il)acetato de metilo a34 (1 g, 4,33 mmol) en MeOH (125 mL) se agregaron hierro en polvo (3,63 g, 65 mmol) y cloruro de amonio (3,47 g, 65 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con EtOAc y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar MeOH al 5 % en DCM como eluyente para proporcionar 0,53 g de (3-amino-5-cloropiridin-4-il)acetato de metilo a35 como un sólido blanco.
Rendimiento: 61 %.
LCMS: 201 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dfe) 57,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
A. 12.4. Síntesis de bromo(3-bromo-5-cloropiridin-4-il)acetato de metilo a36.
A una disolución de CuBr2 (1,11 g, 4,98 mmol) en ACN (15 mL) a 50 °C se agregó tBuONO (1,5 mL, 12,45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 30 min. Se agregó (3-amino-5-cloropiridin-4-il)acetato de metilo a35 (0,5 g, 2,49 mmol) como un compuesto sólido y la mezcla de reacción se calentó a reflujo adicionalmente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró al vacío, el residuo se recogió con EtOAc y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 0,57 g de bromo(3-bromo-5-cloropiridin-4-il)acetato de metilo a36 como un sólido pegajoso. Rendimiento: 68 %.
LCMS: 344 (M+H)+.
A. 12.5. Síntesis de (3-bromo-5-cloropiridin-4-il)acetato de metilo a37.
A una disolución de bromo(3-bromo-5-cloropiridin-4-il)acetato de metilo a36 (2,1 g, 6,11 mmol) en MeOH (50 mL) se agregaron por goteo a rt metal indio (1,75 g, 15,28 mmol) y AcOH (3,5 mL, 61,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 h y se concentró al vacío. El residuo se recogió con EtOAc y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1,6 g de (3-bromo-5-cloropiridin-4-il)acetato de metilo a37 bruto como un aceite amarillo pálido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 99 % (bruto).
LCMS (ES+): 265 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dfe) 58,75 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,62 - 3,72 (m, 3H).
A. 12.6. Síntesis de (3-cloro-5-cianopiridin-4-il)acetato de metilo a38.
Una disolución de (3-bromo-5-cloropiridin-4-il)acetato de metilo a37 (0,2 g, 0,76 mmol) y cianuro de zinc (60 g, 0,53 mmol) en DMF (8 mL) se desgasificó con argón durante 30 min. Se agregaron PdCb(dppf) (55 mg, 0,76 mmol) y Pd2(dba)3 (70 mg, 0,76 mmol) y la mezcla se desgasificó adicionalmente con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h, después se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 10 % en hexanos como eluyente para proporcionar 0,12 g de (3-cloro-5-cianopiridin-4-il)acetato de metilo a38 como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 75 %.
LCMS (ES+): 211 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 59,04 (s, 1H) 8,98 (s, 1H) 4,10 (s, 2H) 3,69 (s, 3H).
A.13. Síntesis de ácido 2-(5-cloro-1H-indol-4-il)acético a111.
Figure imgf000047_0001
A.13.1. Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-4-nitro-indol a106.
A una disolución de 4-nitro-1 H-indol (25 g, 154,32 mmol) en ACN (250 mL), se agregó DIPEA (29,5 mL, 169,75 mmol) a rt. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se agregó cloruro de bencensulfonilo (23 mL, 185,18 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. Después de completarse, la reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 34,95 g de 1-(bencenosulfonil)-4-nitro-indol a106.
Rendimiento: 97 % (bruto).
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58,47 - 8,39 (m, 1H), 8,26 - 8,17 (m, 2H), 8,12 - 8,04 (m, 2H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 3H), 7,38 - 7,26 (m, 1H).
A.13.2. Síntesis de 1-(bencenosulfonil)indol-4-amina a107.
A una disolución agitada de 1-(bencenosulfonil)-4-nitro-indol a106 (25 g, 82,78 mmol) en MeOH (250 mL), se agregaron Fe (69,53 g, 1241,72 mmol) y NH4Cl (67,05 g, 1241,72 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 15 h. Después de completarse, la reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 10 % en hexanos como eluyente para proporcionar 7 g de 1-(bencenosulfonil)indol-4-amina a107.
Rendimiento: 31 %
LCMS (ES+): 273 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 57,95 - 7,85 (m, 2H), 7,72 - 7,49 (m, 4H), 7,14 - 6,91 (m, 3H), 6,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H).
A. 13.3. Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-5-cloro-indol-4-amina a108.
A una disolución agitada de 1-(bencenosulfonil)indol-4-amina a107 (35,36 g, 130 mmol) en DCM (300 mL) a 0 °C, se agregó una disolución de W-clorosuccinimida (17,29 g, 130 mmol) en DCM (100 mL). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h, después a rt durante 1 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 10 % en n-hexanos como eluyente para proporcionar 14,8 g de 1-(bencenosulfonil)-5-cloro-indol-4-amina a108.
Rendimiento: 37 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,95 - 7,87 (m, 2H), 7,76 - 7,54 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 17,3, 3,3 Hz, 3H), 5,82 (s, 2H). A.13.4. Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-5-cloro-4-yodo-indol a109.
A una disolución de 1-(bencenosulfonil)-5-cloro-indol-4-amina a108 (13,8 g, 45,09 mmol) en una disolución acuosa 12N de HCl (414 mL) a 0 °C, se agregó una disolución de NaNO2 (7,77 g, 112,74 mmol) en agua (70 mL) por goteo. La mezcla se agitó durante 30 min a la misma temperatura. Después se agregó una disolución de KI (74,84 g, 450,9 mmol) en agua (137 mL) por goteo a 0 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. Después de completarse, la reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 10 % en hexanos como eluyente para proporcionar 17,2 g de 1-(bencenosulfonil)-5-cloro-4-yodo-indol a109.
Rendimiento: 92 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,05 - 7,85 (m, 4H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H).
A. 13.5. Síntesis de 2-[1-(bencenosulfonil)-5-cloro-indol-4-il]acetato de etilo a110.
A una disolución agitada de zinc activado (12,23 g, 188,2 mmol) en THF seco (75 mL), se agregó clorotrimetilsilano (2,39 mL, 18,82 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 15 min con la posterior adición por goteo de bromo acetato de etilo (8,3 mL, 75,41 mmol) a rt. La molaridad del reactivo de Reformatsky se midió mediante el método de valoración (método con LiCI y yodo). Se disolvió 1-(bencenosulfonil)-5-cloro-4-yodo-indol a109 (5 g, 11,97 mmol) en THF (50 mL) y se purgó con argón durante 15 min. Se agregó Pd(t-Bu3P)2 (0,608 g, 1,19 mmol) con la posterior adición del reactivo de Reformatsky. La reacción se calentó a 65 °C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 10 % en hexanos como eluyente para proporcionar 3,34 g de 2-[1-(bencenosulfonil)-5-cloro-indol-4-il]acetato de etilo a110. Rendimiento: 74 % (bruto).
LCMS (ES+): 378 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58,00 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 2H), 7,94 - 7,85 (m, 2H), 7,71 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
A. 13.6. Síntesis de ácido 2-(5-cloro-1H-indol-4-il)acético a111.
A una disolución agitada de 2-[1-(bencenosulfonil)-5-cloro-indol-4-il]acetato de etilo a110 (4,547 g, 12,06 mmol) en EtOH (40 mL), se agregó una disolución acuosa 3N de NaOH (20 mL). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 8 h. Después de completarse, la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 2 al usar una disolución acuosa 1N de HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 2,5 g de ácido 2-(5-cloro-1 H-indol-4-il)acético a111. Rendimiento: 99 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 512,31 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,50-6,52 (m, 1H), 3,91 (s, 2H).
B. Síntesis de aminas de fórmula III.
B.1. Síntesis de 5-bromo-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41.
Figure imgf000048_0001
B.1.1. Síntesis de 7-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H-[1,3]oxazolo[2,3-a]isoquinolina-2,3-diona a39.
A una disolución de W-[2-(2-bromofenil)etil]acetamida (106,5 g, 439,8 mmol) en DCM (1,5 L) se agregó por goteo a 0 °C cloruro de oxalilo (72 mL, 792,3 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, después se dejó calentar hasta rt y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió después hasta 0 °C y se agregó cloruro férrico (86 g, 530,2 mmol) en 2 porciones. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta rt, se agitó durante la noche a rt, se diluyó con DCM (2,5 L) y después se inactivó a 0 °C con una disolución concentrada 12M de amoníaco (200 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 108 g de 7-bromo-10b-metil-6,10bdihidro-5H-[1,3]oxazolo[2,3-a]isoquinolina-2,3-diona a39 como un sólido marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 83 %.
LCMS (ES+): 296/298 (M+H)+.
B.1.2. Síntesis de 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a40.
A una suspensión de 7-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H-[1,3]oxazolo[2,3-a]isoquinolina-2,3-diona a39 (108 g, 364,72 mmol) en MeOH (1,5 L) se agregó por goteo a rt ácido sulfúrico (75 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65 °C, después se inactivó a 0 °C con una disolución concentrada 15M de amoníaco (300 mL). La mezcla se concentró al vacío y se agregó agua (300 mL). La capa acuosa se extrajo 6 veces con DCM (1 L). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 86,44 g de 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a40 como un sólido marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 95 %.
HPLC (modo básico) RT 4,75 min, 87 % de pureza.
B.1.3. Síntesis de 5-bromo-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41.
A una disolución de 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a40 (86,44 g, 347,1 mmol) en EtOH (2 L) se agregó a 0 °C borohidruro de sodio (13,2 g, 349 mmol) en porciones (13*1 g). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, después se agregó una disolución acuosa 5N de HCl (250 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt, después se concentró EtOH al vacío. Se agregó DCM (1 L) y la mezcla se inactivó a 0 °C con una disolución concentrada 6M de amoníaco (400 mL). La capa orgánica se extrajo dos veces con DCM (500 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 83 g de 5-bromo-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41 como un sólido marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 85 %.
HPLC (modo básico) RT 4,53 min, 80 % de pureza.
B.2. Síntesis de 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a42 y enantiómeros, y hidrocloruro de (1S)- 5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41-(S)-
Figure imgf000049_0001
B.2.1. Síntesis de 5-bromo-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo a42.
A una disolución de 5-bromo-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41 (78 g, 276 mmol) en DCM (1 L) se agregó TEA (160 mL, 1136 mmol) a 0 °C. Después se agregó una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (65 g, 294,8 mmol) en DCM (250 mL) por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt y se inactivó con agua (100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró dos veces en una mezcla de MeOH/hexanos (1:2, 450 mL) para proporcionar 63 g de 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a42 como un sólido blanco.
Rendimiento: 70 %.
HPLC (modo básico) RT 6,59 min, 98 % de pureza.
B.2.2. Síntesis de (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a42-(S) y (1R)-5-bromo-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo a42-(R).
La separación quiral (SFC, Whelko 01 (R,R), 50*227 mm, 360 mL/min, 220 nm, 25 °C, eluyente: desde iPrOH al 20 %) del racemato 5-bromo-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo a42 proporcionó:
- 25,1 g de (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo a42-(S) como un sólido.
Rendimiento: 40 %.
HPLC (modo básico) RT 6,59 min, 91 % de pureza.
El análisis quiral (LC, Whelko-01 (R,R), 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 4,86 min, 97,7 % ee.
- 29,3 g de (1 R)-5-bromo-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo a42-(R) como un sólido. Rendimiento: 46 %.
HPLC (modo básico) RT 6,59 min, 98 % de pureza.
El análisis quiral (LC, Whelko-01 (R,R), 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 5,62 min, 92,4 % ee.
B.2.3. Síntesis de hidrocloruro de (1S)-5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41-(S).
A una disolución de (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a42-(S) (10 g, 30,7 mmol) en EtOH (250 mL) se agregó una disolución 4N de HCl en dioxano (32 mL, 128 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt, después se concentró al vacío. El sólido resultante se secó al vacío para proporcionar 8 g de hidrocloruro de (1S)-5 bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41-(S) que se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional.
Rendimiento: 99 % (bruto).
HPLC (modo básico) RT 4,41 min, 99,2 % de pureza.
B.3. Síntesis de hidrocloruro de N-(8-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)metanosulfonamida a44.
Figure imgf000050_0001
B.3.1. Síntesis de 5-azido-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo a43.
A una disolución de 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a42 (295 mg, 0,9 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) en un tubo Sclenk se agregaron secuencialmente a rt azida de sodio (145 mg, 2,23 mmol), Cul (35 mg, 0,18 mmol), W,W'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (60 pL, 0,4 mmol) y una disolución de fosfato de potasio tribásico (590 mg, 2,69 mmol) en agua (500 pL). El tubo se desgasificó al vacío y se agitó durante la noche a 120 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mL) y se extrajo dos veces con DCM (100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 282 mg de 5-azido-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a43 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 85 % (bruto).
LCMS (ES+): 233 (M+H)+.
B.3.2. Síntesis de hidrocloruro de N-(8-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)metanosulfonamida a44.
A una disolución de 5-azido-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a43 (282 mg, 0,98 mmol) en THF (10 mL) y agua (2 mL) se agregó trifenilfosfina (266 mg, 1 mmol) a rt. La mezcla se agitó a rt durante 1 h, después se calentó a 60 °C durante la noche. Se agregó agua (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 2 h, después se concentró al vacío. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM (50 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 5-amino-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo bruto. A una disolución de 5-amino-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (256 mg, 0,976 mmol) en DCM (5 mL) se agregaron a rt TEA (0,7 mL, 5 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (150 pmL, 1,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min, después se concentró para proporcionar 5-(metanosulfonamido)-1 -metil-3,4 dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo bruto.
LCMS (ES+): 339 (M-H).
A una disolución de 5-(metanosulfonamido)-1-metil-3,4-dihidro isoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (332 mg, 0,97 mmol) en EtOH (3 mL) se agregó a rt una disolución acuosa saturada de HCl en EtOH (3 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter diisopropílico para proporcionar 83 mg de hidrocloruro de N-(8-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)metanosulfonamida a44.
Rendimiento: 21 % (3 etapas).
LCMS (ES+): 241 (M+H)+.
B.4. Síntesis de hidrocloruro de 7-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a47.
Figure imgf000051_0001
B.4.1. Síntesis de 9-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H-[1,3]oxazolo[2,3-a]isoquinolina-2,3-diona a45.
Se disolvió W-[2-(4-bromofenil)etil]acetamida (1,1 g, 4,5 mmol) en DCM (20 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de oxalilo (0,43 mL, 5,0 mmol) por goteo y la mezcla se agitó a rt durante la noche. Se agregó cloruro férrico (0,88 g, 5,5 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, después se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1,4 g de 9-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H-[1,3]oxazolo[2,3-a]isoquinolina-2,3-diona a45 como un sólido marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 100 % (bruto).
LCMS (ES+): 296/298 (M+H)+.
B.4.2. Síntesis de 7-bromo-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina a46.
A 9-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H-[1,3]oxazolo[2,3-a]isoquinolina-2,3-diona a45 (1,4 g, 4,7 mmol) disuelta en EtOH (20 mL) se agregó ácido sulfúrico (1 mL). La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (30 mL) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 días. Se agregó una disolución acuosa de amoníaco (20-30 %) hasta pH básico. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se lavó dos veces con EtOAc, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 800 mg de 7 bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a46 como una goma roja que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 76 % (bruto).
LCMS (ES+): 224/226 (M+H)+.
B.4.3. Síntesis de hidrocloruro de 7-bromo-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a47.
Se disolvió 7-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a46 (0,8 g, 3,57 mmol) en EtOH (30 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó borohidruro de sodio (0,15 g, 3,92 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con una disolución acuosa 5N de HCl hasta pH ácido. La mezcla se agitó a rt durante 30 min. y después se concentró al vacío. El residuo se vertió en iPrOH, se sonicó, se agitó, se filtró, se lavó dos veces con iPrOH, después se concentró al vacío para proporcionar 1,1 g de hidrocloruro de 7-bromo-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a47 como un aceite anaranjado que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 120 % (bruto).
LCMS (ES+): 226/228 (M+H)+.
B.5 Síntesis de (1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo a49.
Figure imgf000052_0001
B.5.1. Síntesis de (1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2,5(1 H)-dicarboxilato de 2-terc-butil 5-metilo a48.
A una suspensión de (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a42-(S) (4 g, 12,26 mmol) en MeOH (100 mL) en un autoclave se agregaron DIp Ea (7 mL, 39,38 mmol) y dibromo[(S)-(-)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil]paladio(N) (480 mg, 0,52 mmol). El autoclave después se presurizó con monóxido de carbono a 8 bars, y la mezcla se agitó durante la noche a 80 °C. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se vertió en DCM (300 mL). La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa 1N de HCl (100 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 3,6 g de (1S)-1-metil3,4-dihidroisoquinolina-2,5(1 H)-dicarboxilato de 2-terc-butil 5-metilo a48 como un sólido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 87 % (bruto).
LCMS (ES+): 250 (M+H)+.
B.5.2. Síntesis de (1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo a49.
A una disolución de (1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2,5(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butil 5-metilo a48 (1,8 g, 4,7 mmol) en EtOH (50 mL) se agregó una disolución 4N de HCl en dioxano (30 mL, 120 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt, después se concentró al vacío. El residuo se recogió con DCM (200 mL). La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1,8 g de (1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo a49 como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 93 % (bruto).
HPLC (modo básico) RT 3,66 min.
B.6 Síntesis de hidrocloruro de N-[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]metanosulfonamida a51.
Figure imgf000052_0002
B.6.1. Síntesis de (1 S)-1 -metil-5-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo a50.
A una disolución de (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a42-(S) (2 g, 6,1 mmol) y metanosulfonamida (1,17 g, 12,1 mmol) en DMF (20 mL) en un tubo Sclenk se agregaron fosfato de potasio tribásico (4,02 g, 18,4 mmol), CuI (584 mg, 3,07 mmol) y (1R,2R)-()-1,2-diaminociclohexano (0,74 mL, 6,2 mmol). El tubo se desgasificó y se agitó en un baño de aceite a 150 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (250 mL) y se lavó sucesivamente con salmuera (250 mL), una disolución acuosa 1N de HCl (100 mL) y agua (250 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1,5 g de (1 S)-1 -metil-5-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a50 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 72 % (bruto).
LCMS: 285 (M+H)+.
B.6.2. Síntesis de hidrocloruro de N-[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]metanosulfonamida a51.
A una disolución de (1S)-1-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a50 (1,5 g, 4,4 mmol) en EtOH (20 mL) se agregó a rt una disolución 4N de HCl en dioxano (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche, después se concentró al vacío para proporcionar 1 g de hidrocloruro de N-[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin5-il]metanosulfonamida a51 como un sólido amarillo-verde que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 82 % (bruto).
LCMS: 240 (M+H)+.
B.7. Síntesis de 4,4-difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a55.
Figure imgf000053_0001
B.7.1. Síntesis de (2-acetilfenil)(difluoro)acetato de etilo a52.
Se disolvieron 1 -(2-Bromofenil)etanona (comercial, 1 g, 5,02 mmol), bromodifluoroacetato de etilo (1,04 g, 5,02 mmol) y cobre (639 mg, 10 mmol) en DMSO (12 mL). La mezcla se desgasificó en argón, después se agitó a rt durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró. Se agregaron EtOAc (50 mL), agua (20 mL), la mezcla se extrajo dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar DCM como eluyente para proporcionar 950 mg de (2-acetilfenil)(difluoro)acetato de etilo a52 como un aceite de color.
Rendimiento: 78 %.
LCMS (ES+): 243 (M+H)+, 96,3 % de pureza.
B.7.2. Síntesis de 2-(2,4-dimetoxibencil)-4,4-difluoro-1 -metil-1,4-dihidroisoquinolin-3(2H)-ona a53.
Se disolvieron 2,4-dimetoxibencilamina (517 mg, 3,09 mmol), (2-acetilfenil)(difluoro)acetato de etilo a52 (500 mg, 2,06 mmol), isopropóxido de Titanio(IV) (1,79 g, 6,19 mmol) en MeOH (7,5 mL) a rt. Después de 5 min. de agitación a rt, se agregó borohidruro de sodio (118 mg, 3,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 88 h, después se inactivó con una disolución acuosa 1N de NaOH y se agitó 30 min. a rt. El sólido formado se filtró y enjuagó con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla 1/1 de agua y EtOAc. Esta mezcla se extrajo tres veces mediante EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 215 mg de 2-(2,4-dimetoxibencil)-4,4-difluoro-1 -metil-1,4-dihidroisoquinolin-3(2H)-ona a53. Rendimiento: 30 %.
LCMS (ES+): 348 (M+H)+.
B.7.3. Síntesis de 2-(2,4-dimetoxibencil)-4,4-difluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a54.
Se disolvió 2-(2,4-dimetoxibencil)-4,4-difluoro-1-metil-1,4-dihidroisoquinolin-3(2H)-ona a53 (215 mg, 0,62 mmol) en DCM (10 mL) a rt. Se agregó una disolución de complejo de borano dimetil sulfuro (disolución 2M en THF, 1,5 mL, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 4 h, después se enfrió hasta rt y se inactivó con una disolución 1/1 de MeOH/agua. La mezcla se vertió sobre una columna ácida de agarre y liberación (2*5 g). El producto se liberó mediante elución con una disolución 1M de amoníaco metanólico (20 mL) y se concentró al vacío para proporcionar 222 mg de 2-(2,4-dimetoxibencil)-4,4-difluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a54 bruta como un aceite incoloro.
Rendimiento: 107 % (bruto).
LCMS (ES+): 334 (M+H)+, 95 % de pureza.
B.7.4. Síntesis de 4,4-difluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a55.
Se disolvió 2-(2,4-dimetoxibencil)-4,4-difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a54 (223 mg, 0,67 mmol) en una disolución 4N de HCl en 1,4-dioxano (2 mL) a rt. La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h, después se concentró al vacío. El residuo se recogió con agua y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 108 mg de 4,4-difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a55 como un aceite de color que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 74 % (bruto).
LCMS (ES+): 184 (M+H)+.
B.8. Síntesis de hidrocloruro de [(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]metanol a57.
Figure imgf000054_0001
B.8.1. Síntesis de (1 S)-5-(hidroximetil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo a56.
A una disolución de (1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2,5(1 H)-dicarboxilato de 2-terc-butil 5-metilo a48 (2,24 g, 5,87 mmol) en THF (50 mL) se agregó borohidruro de litio (850 mg, 37,07 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a rt. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (300 mL) y se inactivó con una disolución acuosa 1N de HCl (100 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La fase acuosa se extrajo nuevamente con DCM (200 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 2 g de (1 S)-5-(hidroximetil)-1 -metil3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a56 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 98 % (bruto).
HPLC (modo básico) RT 4,98 min, 80 % de pureza.
B.8.2. Síntesis de hidrocloruro de [(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]metanol a57.
A una disolución de (1 S)-5-(hidroximetil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo a56 (2 g, 5,77 mmol) en EtOH (50 mL) se agregó una disolución 4N de HCl en 1,4-dioxano (15 mL) a rt. La mezcla se agitó durante la noche a rt, después se concentró al vacío. El residuo se trituró en Et2O para proporcionar 1,28 g de hidrocloruro de [(1S)-1-metil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]metanol a57 como un sólido.
Rendimiento: 94 %.
LCMS (ES+): 178 (M+H)+.
B.9. Síntesis de (1S,4S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a63-(S,S).
Figure imgf000054_0002
B.9.1. Síntesis de {[(1 S)-1 -feniletil]amino}acetato de metilo a58.
A una disolución de 2-bromoacetato de metilo (25,25 g, 164,9 mmol) en THF (125 mL) se agregó TEA (49 mL, 352,2 mmol) y la mezcla se agitó a rt o 15 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se agregó (1 S)-1 -feniletanamina (comercial, 20 g, 165 mmol) lentamente en un período de 10 min. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 h, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (180 mL), se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente para proporcionar 19,6 g de {[(1S)-1-feniletil]amino}acetato de metilo a58.
Rendimiento: 61 %.
LCMS (ES+): 194 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 57,27 - 7,34 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 8,75, 4,26 Hz, 1H), 3,74 (q, J = 6,43 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,16 - 3,22 (m, 1 H),3,10 (s, 1H) 2,39 (brs, 1H), 1,25 (d, J = 6,73 Hz, 3H).
B.9.2. Síntesis de {[(4-metilfenil)sulfonil][(1S)-1-feniletil]amino}acetato de metilo a59.
A una disolución de {[(1S)-1-feniletil]amino}acetato de metilo a58 (30 g, 155,4 mmol) en DCM (300 mL) se agregó TEA (65,5 mL, 470,9 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 15 min., después se enfrió hasta 0 °C y se agregó cloruro de 4-toluenosulfonilo (32,6 g, 170,9 mmol) en un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 h, después se lavó sucesivamente con agua (350 mL), una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (350 mL) y una disolución acuosa 1N de HCl (300 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 30 % en hexanos como eluyente para proporcionar 32 g de {[(4-metilfenil)sulfonil][(1S)-1-feniletil]amino}acetato de metilo a59.
Rendimiento: 59 %.
LCMS (ES+): 348 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 57,80 (d, J = 7,68 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,68 Hz, 2H), 7,24 - 7,31 (m, 3H), 7,13 - 7,23 (m, 2H), 4,99 (q, J = 6,77 Hz, 1H), 3,92 - 4,02 (m, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
B.9.3. Síntesis de ácido {[(4-metilfenil)sulfonil][(1S)-1-feniletil]amino}acético a60.
A una disolución de {[(4-metilfenil)sulfonil][(1S)-1-feniletil]amino}acetato de metilo a59 (52 g, 149,8 mmol) en MeOH (500 mL) a 0 °C se agregó una disolución acuosa al 50 % de NaOH (17 mL, 644,2 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 3 h. Se retiró MeOH al vacío y la capa acuosa se acidificó con una disolución acuosa 1N de HCl. El producto se extrajo con una disolución de MeOH al 5 % en DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 42 g de ácido {[(4-metilfenil)sulfonil][(1 S)-1 -feniletil]amino}acético a60.
Rendimiento: 84 % (bruto)..
LCMS (ES+): 334 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-db) 57,81 (d, J = 8,37 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 3H), 7,15 - 7,20
(m, 2H), 4,93 (q, J = 6,98 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 18,14 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 18,14 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,98 Hz, 3H).
B.9.4. Síntesis de (1 S)-1 -metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4(1 H)-ona a61.
A una disolución de ácido {[(4-metilfenil)sulfonil][(1 S)-1 -feniletil]amino}acético a60 (42 g, 126 mmol) en DCM seco (480 mL) a 0 °C, se agregó cloruro de tionilo (50 g, 420 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió con DCM (450 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó AlCh (56 g, 420 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente para proporcionar 16,3 g de (1 S)-1 -metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4(1 H)-ona a61.
Rendimiento: 42 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 57,49 - 7,59 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,11 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 5,33 (q, J = 6,90 Hz, 1H), 4,41 - 4,49 (m, 1H), 4,24 - 4,34 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,47 (d, J = 7,33 Hz, 3H).
B.9.5. Síntesis de (1S,4S)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-4-ol a62-(S,S).
A una disolución de (1 S)-1 -metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4(1 H)-ona a61 (8 g, 25,4 mmol) en THF (240 mL) a -25 °C se agregó (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1,4 g, 5,07 mmol). Después, se agregó una disolución de complejo de borano dimetil sulfuro (disolución 2M en THF, 12,7 mL, 25,4 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo entre -15 °C y -20 °C durante 2 h. La TLC mostró la presencia de material de partida, se agregó adicionalmente disolución de complejo borano dimetil sulfuro (disolución 2M en THF, 6,3 mL, 12,7 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar Et2O al 50 % en hexanos como eluyente para proporcionar 4 g de (1S,4S)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a62-(S,S).
Rendimiento: 50 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 57,75 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,11 - 7,26 (m, 3H), 5,38 - 5,48 (m, 1H), 4,89 (q, J = 6,90 Hz, 1H), 4,64 (q, J = 3,88 Hz, 1H), 3,49 - 3,57 (m, 2H), 2,28 - 2,38 (m, 3H), 1,17 - 1,29 (m, 3H). Se pueden sintetizar (1S,4R)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a62-(S,R) según el mismo procedimiento al usar (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina como reactivo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57,68 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,38 - 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,76 Hz, 2H), 7,14 - 7,24 (m, 3H), 5,66 (d, J = 6,47 Hz, 1H), 5,03 (q, J = 6,47 Hz, 1H), 4,30 - 4,39 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 13,36, 6,47 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 13,36, 10,35 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,90 Hz, 3H).
B.9.6. Síntesis de (1S,4S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a63-(S,S).
Se generó amoníaco líquido en un matraz de fondo redondo de dos cuellos al condensar amoníaco gaseoso a -78 °C. Se agregó metal de sodio (2,9 g, 126,2 mmol) a la disolución de amoníaco líquido, durante este procedimiento el color del amoníaco líquido cambió de incoloro a azul oscuro. Una disolución de (1 S,4S)-1 -metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a62-(S,S) (4 g, 12,61 mmol) en THF (20 mL) se agregó por goteo a -78 °C y la mezcla se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio (5 g) a la misma temperatura y una masa de reacción condujo a un sólido blanco espeso. El residuo se diluyó con agua y la disolución después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar MeOH al 10 % en DCM como eluyente para proporcionar 1,03 g de (1S,4S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin4-ol a63-(S,S).
Rendimiento: 50 %.
LCMS ((ES+):): 164 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57,39 - 7,48 (m, 1H), 7,07 - 7,23 (m, 3H), 4,48 (t, J = 5,95 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 6,62 Hz, 1H), 3,29 (brs, 2H), 3,17 (dd, J = 11,91,4,85 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 12,13, 8,16 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,62 Hz, 3H). Se puede sintetizar (1 S,4R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a63-(S,R) según el mismo procedimiento a partir de (1 S,4R)-1 -metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a62-(S,R).
LCMS ((ES+):): 164(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57,31 - 7,39 (m, 1H), 7,08 - 7,25 (m, 3H), 4,37 (t, J = 4,19 Hz, 1H), 3,84 - 3,96 (m, 1H), 3,15 - 3,47 (m, 1H), 2,88 - 2,96 (m, 2H), 1,29 - 1,41 (m, 3H).
B.10 Síntesis de 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a65.
Figure imgf000056_0001
B.10.1. Síntesis de (1S)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-ol a64.
Se disolvió (1 S)-1 -metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4(1 H)-ona a61 (700 mg, 2,22 mmol) se disolvió en MeOH (20 mL) a rt. Se agregó borohidruro de sodio (117 mg, 3,11 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 30 min., después se inactivó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 691 mg de (1 S)-1 -metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-4-ol a64.
Rendimiento: 98 % (bruto).
LCMS (ES+): 318 (M+H)+.
B.10.2. Síntesis de (1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a65.
En un tubo sellado, se disolvió (1S)-1-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a64 (806 mg, 2,5 mmol) en THF (24 mL) a rt. Se agregó hidruro de litio aluminio (290 mg, 7,6 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se inactivó con agua (1 mL), después se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 5N de NaOH y dos veces con agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 364 mg de (1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a65.
Rendimiento: 88 % (bruto).
LCMS (ES+): 164,1 (M+H)+.
B.11 Síntesis de hidrocloruro de (1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a68.
Figure imgf000057_0001
B.11.1. Síntesis de (1S)-1-metil-5-(metilsulfanil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo a66.
Se disolvieron (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a42-(S) (1 g, 3,06 mmol), tiometóxido de sodio (1,13 g, 15,33 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (355 mg, 0,61 mmol), tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(0) (281 mg, 0,31 mmol), DIPEA (1,1 mL, 6,13 mmol) en tolueno (20 mL) a rt. La mezcla se agitó a 150 °C durante 25 min con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 604 mg de (1 S)-1-metil-5-(metilsulfanil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo a66.
Rendimiento: 67 %.
LCMS (ES+): 238 (M+H)+, 100 % de pureza.
B.11.2. Síntesis de (1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo a67.
Se disolvió (1S)-1-metil-5-(metilsulfanil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a66 (450 mg, 1,53 mmol) en DCM (80 mL) a rt. Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (790 mg, 3,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 h, después se extrajo dos veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 303 mg de (1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a67.
Rendimiento: 61 %.
LCMS (ES+): 270 (M+H)+, 100 % de pureza.
B.11.3. Síntesis de hidrocloruro de (1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a68.
Se disolvió (1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a67 (303 mg, 0,93 mmol) en una disolución 4N de HCl en 1,4-dioxano (6 mL) a rt. La mezcla se agitó a rt durante la noche, después se concentró al vacío para proporcionar 210 mg de hidrocloruro de (1 S)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a68 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 100 % (bruto).
LCMS (ES+): 226 (M+H)+, 100 % de pureza.
B.12. Síntesis de 2,2,2-trifluoro-1 -[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]etanol a114 e isómeros a114-A y a114-B.
Figure imgf000057_0002
Síntesis de (1S)-5-formil-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a112.
A una suspensión de (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a42-(S) (21,77 g, 66,65 mmol) en tolueno (400 mL) en un autoclave se agregaron N,N,N’,N’-tetrametiletilenodiamina (21,53 mL, 133,5 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (3,78 g, 10 mmol) y acetato de paladio(II) (764 mg, 3,34 mmol). El reactor se purgó con nitrógeno y se colocó a 5 bar de Syngas (CO/H2 1:1). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 16 h, después se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La capa orgánica se lavó dos veces con agua. La capa acuosa se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar heptano al 20 % en DCM como eluyente para proporcionar 10,56 g de (1S)-5-formil-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tercbutilo a112.
Rendimiento: 58 %.
LCMS (ES+): 176 (-Boc) / 220 (-isopreno) (M+H)+, 100 % de pureza.
B.12.1. Síntesis de (1 S)-1 -metil-5-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a113 e isómeros a113-(1 S,1 S) y a113-(1 S,1 R).
A una disolución de (1S)-5-formil-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a112 (5,19 g, 18,9 mmol) en DMF (50 mL) se agregaron fluoruro de cesio (5,84 g, 37,7 mmol) y trifluorometilsilano (6 mL, 40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (200 mL), después se lavó sucesivamente con agua (100 mL), salmuera (2 x 100 mL) y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar MeOH al 2 % en DCM como eluyente para proporcionar 2,72 g de (1S)-1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a113 (Rendimiento: 41 %, LCMS (ES+): 290 (-isopreno) (M+H)+, 100 % de pureza). La separación quiral (LC, Chiralcel, 80*480, 200 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/heptano 10/90) de 1,05 g de a113 proporcionó:
- 472 mg de (1 S)-1 -metil-5-((1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a113-(1S,1S).
Rendimiento: 7 %.
LCMS (ES+): 246 (-Boc) / 290 (-isopreno) (M+H)+, 100 % de pureza.
El análisis quiral (LC, Chiralcel OD, 150*4,6 mm, 1,5 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/heptano/DEA 10/90/0,1):
RT 1,72 min, 100 % ee.
- 514 mg de (1 S)-1 -metil-5-((1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a113-(1S,1R).
Rendimiento: 8 %.
LCMS (ES+): 246 (-Boc) / 290 (-isopreno) (M+H)+, 100 % de pureza.
El análisis quiral (LC, Chiralcel OD, 150*4,6 mm, 1,5 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/heptano/DEA 10/90/0,1):
RT 4,12 min, 100 % ee.
B.12.2. Síntesis de hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-1 -[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]etanol a114.
A una disolución de (1 S)-1 -metil-5-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a113 (1,67 g, 4,83 mmol) en EtOH (40 mL) a 0 °C se agregó una disolución 4N de ácido clorhídrico en dioxano (10 mL, 288 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar 1,3 g de hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-1 -[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]etanol a114.
Rendimiento: 96 %.
LCMS (ES+): 246 (M+H)+.
Los isómeros a114-(1S,1S) y a114-(1R,1S) se pueden sintetizar según el mismo método al usar respectivamente (1S)-1 -metil-5-((1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a113-(1S,1S) y (1S)-1 -metil-5-((1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a113-(1 S,1 R) como material de partida.
Hidrocloruro de (1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]etanol a114-(1 S,1 S)
Rendimiento: 96 %.
LCMS (ES+): 246 (M+H)+, 100 % de pureza.
Hidrocloruro de (1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]etanol a114-(1R, 1S) Rendimiento: 98 %.
LCMS (ES+): 246 (M+H)+, 100 % de pureza.
B.13. Síntesis de (1S)-5-(3-metoxi-3-oxo-propil)-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a116.
Figure imgf000059_0001
B.13.1. Síntesis de (1S)-5-[(E)-3-metoxi-3-oxo-prop-1-enil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tercbutilo a115.
A una disolución de (1S)-5-formil-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a112 (420 mg, 1,52 mmol) en THF (15 mL) se agregó (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (510 mg, 1,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C, después se concentró al vacío para proporcionar 480 mg de (1S)-5-[(E)-3-metoxi-3- oxo-prop-1-enil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a115 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 95 % (bruto).
LCMS (ES+): 232 (M+H)+.
B.13.2. Síntesis de (1S)-5-(3-metoxi-3-oxo-propil)-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a116.
A una disolución de (1S)-5-[(E)-3-metoxi-3-oxo-prop-1-enil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tercbutilo a115 bruto (480 mg, 1,45 mmol) en EtOH (10 mL, 171,32 mmol) se agregó Pd/C. La mezcla de reacción se presurizó a 14 bars de hidrógeno, se agitó durante la noche a rt y se filtró con una jeringa SPE. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar 820 mg de (1S)-5-(3-metoxi-3-oxo-propil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2 carboxilato de terc-butilo a116 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 85 % (bruto).
LCMS (ES+): 234 (M+H)+.
B.13.3. Síntesis de hidrocloruro de 3-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propanoato de metilo a117. A una disolución de (1S)-5-(3-metoxi-3-oxo-propil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a116 bruto (820 mg, 1,23) en MeOH (10 mL) se agregó una disolución 4N de ácido clorhídrico en dioxano (5 mL, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar 600 mg de hidrocloruro de 3-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propanoato de metilo a117.
Rendimiento: 90 % (bruto).
B.14. LCMS (ES+): 234 (M+H)+, 50 % de pureza. Síntesis de sales de hidrocloruro de 6-[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]morfolin-3-ona a123 y a124.
Figure imgf000060_0001
B.14.1. Síntesis de (1S)-5-(1-hidroxi-2-nitro-etil)-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo
a118
Se diluyó (1S)-5-formil-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a112 (5 g, 18,16 mmol) en una mezcla de nitrometano y EtOH (3:1, 20 mL). Después de la adición de trietilamina (51 pL, 0,36 mmol), la mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 días. Las sustancias volátiles se evaporaron al vacío, después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar MeOH al 0,45 % en DCM (+ NH4OH al 0,05 %) para proporcionar 2,8 g de (1 S)-5-(1 -hidroxi-2-nitro-etil)- 1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a118 Rendimiento: 46 %.
LCMS (ES+): 237 (-Boc) (M+H)+.
B.14.2. Síntesis de (1S)-5-(2-amino-1-hidroxi-etil)-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo
a119
En un autoclave, se mezclaron (1S)-5-(1-hidroxi-2-nitro-etil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tercbutilo a118 (2,8 g, 8,3 mmol) y níquel de Ranoy (100 mg) en dioxano (50 mL). La mezcla de reacción se presurizó a 20 bars de hidrógeno y se calentó a 40 °C con agitación vigorosa durante 48 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para proporcionar 2,6 g del (1S)-5-(2-amino-1-hidroxi-etil)-1 metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a119 bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 100 % (bruto).
LCMS (ES+): 307 (M+H)+.
B.14.3. Síntesis de (1S)-5-[2-[(2-cloroacetil)amino]-1-hidroxi-etil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina2-carboxilato de terc-butilo a120.
Se agregó trietilamina (3,6 mL, 25,5 mmol) por goteo a rt a una mezcla de (1S)-5-(2-amino-1-hidroxietil)-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a119 (2,6 g, 8,5 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,68 mL, 8,5 mmol) en DCM (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h, después se diluyó con DCM (150 mL) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (50 mL) y una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 3,2 g de (1S)-5-[2-[(2-cloroacetil)amino]-1-hidroxi-etil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a120 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 100 % (bruto).
LCMS (ES+): 283/285 (-Boc) (M+H)+
B.14.4. Síntesis de los isómeros de (1S)-1-metil-5-(5-oxomorfolin-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo A a121 y B a122.
Se agregó terc-butóxido de potasio (665 mg, 5,75 mmol) a una disolución de (1 S)-5-[2-[(2-cloroacetil)amino]-1 -hidroxietil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a120 (2,0 g, 5,2 mmol) en 2-propanol (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 15 h, después se concentró al vacío, el residuo se diluyó con EtOAc (150 mL), después se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (50 mL) y una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 mL).La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar una mezcla de 2 diastereoisómeros. Los isómeros se separaron directamente mediante separación quiral (SFC, Chiralpak AS, 50*265, 360 mL/min, 220 nm, 35 °C, eluyente: MeOH al 15 %) para proporcionar:
- 180 mg del isómero A de (1 S)-1 -metil-5-[5-oxomorfolin-2-il]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a121
Rendimiento: 10 %.
LCMS (ES+): 247 (-Boc) / 291 (-isopreno) (M+H)+.
Análisis quiral (LC, Chiralpak AD, 150*4,6 mm, 1,5 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/heptano/DEA 50/50/0,1): RT 2,37 min, 100 % ee.
- 180 mg del isómero B de (1 S)-1 -metil-5-[5-oxomorfolin-2-il]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a122
Rendimiento: 10 %.
LCMS (ES+): 247 (-Boc) / 291 (-isopreno) (M+H)+.
Análisis quiral (LC, Chiralpak AD, 150*4,6 mm, 1,5 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/heptano/DEA 50/50/0,1): RT 1,82 min, 96,6 % ee.
B. 14.5. Síntesis de los isómeros de hidrocloruro de 6-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]morfolin-3-ona A a123 y a124.
A una disolución del isómero A de (1 S)-1 -metil-5-[5-oxomorfolin-2-il]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de tercbutilo a121 (150 mg, 0,43 mmol) en Et2O (2 mL) se agregó una disolución 4N de ácido clorhídrico en dioxano (2 mL, 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 4 h. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar 123 mg de isómeros A de hidrocloruro de 6-[(1S)-1 metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]morfolin-3-ona A a123.
Rendimiento: 100 % (bruto).
LCMS (ES+): 245 (M+H)+.
El compuesto a124 se puede sintetizar según el mismo método al usar el isómero B de (1S)-1-metil-5-[5-oxomorfolin-2-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a122 como material de partida.
Isómero B de hidrocloruro de 6-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]morfolin-3-ona a124 Rendimiento: 100 % (bruto).
LCMS (ES+): 245 (M+H)+.
Ejemplos
C. Síntesis de compuestos de fórmula I-A.
C.1. Método A. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-(1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etanona 1 y enantiómeros.
Figure imgf000061_0001
Se disolvió ácido 2,6-diclorofenilacético (comercial, 535 mg, 2,61 mmol) en DMF (4 mL). Se agregaron 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (comercial, 384 mg, 2,61 mmol) y TEA (1,1 mL, 7,80 mmol) a rt, después se agregó BOP (1,15 g, 2,61 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL), después se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de HCl (100 mL), una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó primero mediante cromatografía en columna de gel de sílice al usar 50 % de DCM en hexanos, después mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 300 mg del racemato 2-(2,6-diclorofenil)-1-(1-metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)etanona 1 (Rendimiento: 34 %, LCMS (ES+): 334/336/338 (M+H)+, 99,1% de pureza).
La separación quiral (SFC, Chiralpak IA, 50*266 mm, 360 mL/min, 220 nm, 25 °C, eluyente: de 20 a 35 %de iPrOH) proporcionó:
- 125 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(7S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 2 como un sólido.
Rendimiento: 14 %.
LCMS (ES+): 334/336/338 (M+H)+, 100 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak AD, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1): RT 10,51 min, 100 % ee.
- 128 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 R)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 3 como un sólido.
Rendimiento: 15 %.
LCMS (ES+): 334/336/338 (M+H)+, 100 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak AD, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 6,73 min, 100 % ee.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar según un método análogo al Método A. Cuando están disponibles comercialmente, los materiales de partida se identifican mediante sus números en el Registro CAS.
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-vlletanona 4.
La separación quiral (SFC, Whelko-01 (R,R), 50*227 mm, 360 mL/min, 220 nm, 25 °C, eluyente: de 20 a 30 % de EtOH/MeOH) proporcionó 112 mg de 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 4 como un sólido.
LCMS (ES+): 335/337/339 (M+H)+, 100 % de pureza.
El análisis quiral (LC, Whelko-01 (R,R), 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 9,00 min (otro enantiómero: RT 13,41 min), 100 % ee.
N-{(1 R)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metanosulfonamida 5 y N-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-5-il}metanosulfonamida 6.
La separación quiral (SFC, Chiralpak AD, 50*216 mm, 360 mL/min, 220 nm, 25 °C, eluyente: EtOH al 20 % durante 13 min, después EtOH al 30 % durante 19 min, después EtOH al 50 %) proporcionó:
- 12 mg de N-{(1R)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metanosulfonamida 5 como un aceite amarillo.
Rendimiento: 13 %.
LCMS (ES+): 427/429/431 (M+H)+, 98 % de pureza.
- El análisis quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 6,37 min, 98 % ee. 12 mg de N-{(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5 il}metanosulfonamida 6 como un aceite amarillo.
Rendimiento: 13 %.
LC-MS (ES+): 427/439/431 (M+H)+, 97,1 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 9,93 min, 99,5 % ee.
2,4-dicloro-3-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 7.
LC-MS (ES+): 359/361/363 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
2-(2,6-diclorofenil)-1 -(4,4-difluoro-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-vl)etanona 8.
LCMS (ES+): 370/372/374 (M+H)+, 99,4 % de pureza.
Aspecto: sólido beis.
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[4,4-difluoro-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona, isómero B 9.
La separación quiral (SFC, Chiralpak AD, 50*216 mm, 360 mL/min, 220 nm, 25 °C, eluyente: de iPrOH al 20 %) proporcionó 28 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[4,4-difluoro-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona isómero B 9 como un aceite beis.
Rendimiento: 41 %.
LCMS (ES+): 370/372/374 (M+H)+, 95,2 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 5,29 min (otro enantiómero: RT 4,72 min), 100 % ee.
2-(2,6-diclorofenil)-1-(1,4,4-trimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etanona 10.
LCMS (ES+): 362/364/366 (M+H)+, 99,7 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
2-(3-bromo-2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoguinolin-2(1 H)-il]etanona 11.
LC-MS (ES+): 414/416/418 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanquecino.
2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-[(1S)-5-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-vlletanona 12.
LCMS (ES+): 365/367/369 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-vlletanona 13.
LCMS (ES+): 340/342 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanquecino.
N-{(1S)-2-[(2-cloro-6-metilfenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metanosulfonamida 14.
LCMS (ES+): 407/409 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: aceite marrón pegajoso.
N-{(1S)-2-[(2-cloro-6-cianofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metanosulfonamida 15.
LCMS (ES+): 418/420 (M+H)+, 95,2 % de pureza.
Aspecto: aceite marrón pegajoso.
2-(3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-vlletanona 16.
LCMS (ES+): 365/367/369 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanquecino.
2-(2-bromo-6-metoxifenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 17.
LCMS (ES+): 374/376 (M+H)+, 97,3 % de pureza.
2- (3-cloro-5-metilpiridin-4-il)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 18.
LCMS (ES+): 315/317 (M+H)+, 100 % de pureza.
3- cloro-2-{2-[(1S,4R)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}-benzonitrilo 19.
LCMS (ES+): 341/343 (M+H)+, 100 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 5,78 min (otro enantiómero: RT 11,88 min, 94,5 % ee.
Aspecto: sólido blanco.
2- (2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S,4R)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-etanona 20.
LCMS (ES+): 350/352/354 (M+H)+, 100 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 4,37 min, 96,1 % ee.
Aspecto: sólido beis.
3- cloro-2-{2-[(1 S,4S)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}-benzonitrilo 21.
LCMS (ES+): 341/343 (M+H)+, 99,3 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 11,88 min (otro enantiómero: RT 5,78 min, 96,2 % ee.
Aspecto: sólido beis.
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S,4S)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-vlletanona 22.
LCMS (ES+): 350/352/354 (M+H)+, 100 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 6,03 min, 99,3 % ee.
Aspecto: sólido blanco.
2- (3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 23.
LCMS (ES+): 413/415/417 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: aceite blanquecino.
3- cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 24.
LCMS (ES+): 403/405 (M+H)+, 97,9 % de pureza.
Aspecto: aceite blanquecino.
2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S,4R)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 25.
LCMS (ES+): 351/353/355 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanquecino.
2-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-1 -[(1 S,4R)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 26.
LCMS (ES+): 368/370/372 (M+H)+, 93,2 % de pureza.
Aspecto: sólido blanquecino.
2-[2-[(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-oxo-etil]-3-cloro-benzonitrilo a125
LCMS (ES+): 403/405/407 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-vlletanona isómero A 132 e isómero B 133.
La separación quiral (LC, Chiralcel OJ, 50*450, 80 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: MeOH al 100 %) proporcionó:
- 18 mg de 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona isómero A 132 como un aceite.
Rendimiento: 30 %.
LCMS (ES+): 416/418 (M+H)+, 100 % de pureza.
- Análisis quiral (LC, Chiralpak OJ-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: MeOH/ DEA 100/0,1) RT 4,34 min, 100 % ee.
- 18 mg de 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]-3,4-dihidroisoquinoMn-2(1 H)-il]etanona isómero B 133 como un sólido.
Rendimiento: 30 %.
LCMS (ES+): 416/418 (M+H)+, 100 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak OJ-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: MeOH/ DEA 100/0,1) RT 5,50 min, 99,6 % ee.
2-(5-cloro-1 H-indol-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-vlletanona 134.
LC-MS (ES+): 427/439/441 (M+H)+, 99 % de pureza.
Aspecto: sólido amarillo.
C.2 Síntesis de 2-(2-cloro-6-metoxifenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 27.
Figure imgf000066_0001
A una disolución de ácido (2-cloro-6-metoxifenil)acético (comercial, 20 mg, 0,1 mmol) y (1 S)-1 -metil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (comercial, 15 mg, 0,1 mmol) en DCM (1 mL) se agregaron COMU (53,26 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (40 |uL, 0,23 mmol). La mezcla se agitó a 35 °C durante la noche, después se agregó agua (2 mL). La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de separador de fases Isolute®, se extrajo dos veces con DCM (2 mL) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 18 mg de 2-(2-cloro-6-metoxifenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 27.
Rendimiento: 54 %.
LCMS (ES+): 330 (M+H)+, 91,9 % de pureza.
C.3 Síntesis de 2-[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1 H)-il]etanona 28.
Figure imgf000066_0002
A una disolución de ácido [2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]acético (comercial, 24 mg, 0,1 mmol) y (1S)-1 metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (comercial, 15 mg, 0,1 mmol) en DCM (1 mL) se agregaron COMU (53,26 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (40 |uL, 0,23 mmol). La mezcla se agitó a 35 °C durante la noche, después se agregó agua (2 mL). La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de separador de fases Isolute, se extrajo dos veces con DCM (2 mL) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 18 mg de 2-[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 28. Rendimiento: 48 %.
LCMS (ES+): 368 (M+H)+, 93,6 % de pureza.
C.4 Síntesis de 5-cloro-4-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}piridina-3-carbonitrilo 29.
Figure imgf000067_0001
Se disolvió (1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (comercial, 34,95 mg, 0,24 mmol) en DCM (4 mL). A rt, se agregó trimetilaluminio (179,66 mg, 0,26 mL, 0,26 mmol). La mezcla se agitó durante 45 min. Después se agregó (3-cloro-5-cianopiridin-4-il)acetato de metilo a38 (50 mg, 0,24 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Se agregó una cantidad adicional de trimetilaluminio (179,66 mg, 0,26 mL, 0,26 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH, agua, después se sonicó, se filtró y se lavó dos veces con MeOH. La disolución después se pasó a través de una columna ácida, se lavó dos veces con MeOH y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 50 mg de 5-cloro4-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}piridina-3-carbonitrilo 29 como un aceite anaranjado.
Rendimiento: 64 %.
LCMS (ES+): 326/328/330 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.5. Síntesis de N-({2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-5-il}metil)metanosulfonamida 30.
Figure imgf000067_0002
C.5.1. Síntesis de 1-(5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etanona a69.
El compuesto a69 se puede sintetizar según un método análogo al Método A al usar 5-bromo-1-metil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41 y ácido (2,6-diclorofenil)acético como materiales de partida. Condiciones: DMF, DIPEA (4 eq.), 60 °C, 2 h.
Rendimiento: 100 % (bruto).
C.5.2. LCMS (ES+): 414/416/418 (M+H)+, 70 % de pureza. Síntesis de 2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbonitrilo a70.
En argón, se disolvió 1-(5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etanona a69 (0,5 g, 0,85 mmol) en DMF (2 mL). Se agregaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (99 mg, 85 mmol) y cianuro de zinc (0,20 g, 1,69 mmol). El tubo se selló y se calentó a 150 °C durante 1 h con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó dos veces con EtOAc y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con una disolución saturada NaHCO3, una vez con salmuera, después se concentró al vacío para proporcionar 580 mg de 2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbonitrilo a70 como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS (ES+): 359/361/363 (M+H)+.
C.5.3. Síntesis de trifluoroacetato de 1-[5-(aminometil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a71.
Se disolvió 2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbonitrilo a70 (0,07 g, 0,19 mmol) en MeOH (3 mL). Se agregó cloruro de níquel (II) (2 mg, 10 pmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó borohidruro de sodio (21 mg, 0,57 mmol) en porciones en 3 h. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt, después se agregó una disolución acuosa 5N de HCl hasta pH ácido. La mezcla se agitó unos pocos minutos, después se agregó MeOH. La disolución se pasó a través de una columna ácida, se lavó dos veces con MeOH. El producto se eluyó al usar una disolución metanólica 2N de amoníaco. La disolución de amoníaco se concentró al vacío. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en fase inversa (modo ácido, LCMS prep) para proporcionar 30 mg de trifluoroacetato de 1-[5-(aminometil)-1-metil-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a71 como un aceite amarillo.
Rendimiento: 42 %.
LCMS (ES+): 363/365/367 (M+H)+, 978 % de pureza.
C.5.4. N-({2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)metanosulfonamida 30.
Se disolvió trifluoroacetato de 1-[5-(aminometil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a71 (20 mg, 42 pmol) en DCM (3 mL). Se agregaron DIPEA (15 mL, 84 pmol) y sulfonilcloruro de metano (3 mL, 42 pmol). La mezcla se agitó a rt durante 70 h y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó 10 mg de N-({2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)metanosulfonamida 30 como un sólido blanco.
Rendimiento: 54 %.
LCMS (ES+): 441/443/445 (M+H)+, 98 % de pureza.
C.6. Método C. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]etanona 31.
Figure imgf000068_0001
Se disolvieron 1-(5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etanona a69 (50 mg, 0,12 mmol), ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico (25 mg, 0,18 mmol) y K 2 CO 3 (51 mg, 0,36 mmol) en 1,4 dioxano (3 mL) en un tubo en argón. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (14 mg, 0,01 mmol). El tubo se selló y se calentó a 130 °C durante 1,5 h con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se sonicó, se agitó, se filtró, se lavó dos veces con EtOAc, después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep), después se trituró en Et 2 O para proporcionar 14 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 31 como un sólido amarillo.
Rendimiento: 27 %.
LCMS (ES+): 429/431/433 (M+H)+, 100 % de pureza.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar según un método análogo al Método C.6. Cuando están disponibles comercialmente, los materiales de partida se identifican mediante sus números en el Registro CAS.
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000069_0001
3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(piridin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 135
LCMS (ES+): 402/404 (M+H)+, 100 % de pureza.
3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(piridin-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 136
LCMS (ES+): 402/404 (M+H)+, 100 % de pureza.
T rifluoroacetato de 2-{2-[(1 S)-5-(6-aminopiridin-3-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}-3-clorobenzonitrilo 137
LCMS (ES+): 417/419 (M+H)+, 98 % de pureza.
3-cloro-2-{2-[(1S)-5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 138 LCMS (ES+): 420/422 (M+H)+, 98 % de pureza.
3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 139 LCMS (ES+): 405/407 (M+H)+, 96 % de pureza.
3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 140
LCMS (ES+): 391/393 (M+H)+, 100 % de pureza.
3-cloro-2-{2-[(1S)-5-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 141 LCMS (ES+): 419/421 (M+H)+, 100 % de pureza.
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-vlletanona 142
LCMS (ES+): 400/402/404 (M+H)+, 91 % de pureza.
2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 143
LCMS (ES+): 425/427/429 (M+H)+, 91 % de pureza. 1 -[(1 S)-5-(6-aminopiridin-3-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona 144
LCMS (ES+): 426/428/430 (M+H)+, 97 % de pureza.
Aspecto: sólido amarillo.
2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-vlletanona 145 LCMS (ES+): 428/430/432 (M+H)+, 96 % de pureza. Aspecto: sólido beis.
C.7 Síntesis de (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbonitrilo 32.
Figure imgf000070_0001
Se purificó 2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-5-carbonitrilo a70 mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar), después mediante separación quiral (SFC, Whelko 01 (R,R), 50*227 mm, 360 mL/min, 220 nm, 25 °C, eluyente: de 20 a 25 % de MeOH) para proporcionar 20 mg de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbonitrilo 32 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 4 %.
LCMS (ES+): 359/361/363 (M+H)+, 100 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Whelko-01 (R,R), 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 10,91 min (otro enantiómero a 13,62 min), 100 % ee.
C.8 Síntesis de N-{2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-7-il}metanosulfonamida 33.
Figure imgf000070_0002
C.8 1. Síntesis de 1 -(7-bromo-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etanona a72.
El compuesto a72 se puede sintetizar según un método análogo al Método A al usar hidrocloruro de 7-bromo-1-metil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a47 y ácido (2,6-diclorofenil)acético como materiales de partida. Condiciones: DMF, DIPEA (4 eq.), rt, durante la noche. Purificación: cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar). Rendimiento: 26 % (bruto).
LCMS (ES+): 412/414/416/418 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.8.2. Síntesis de N-{2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-7-il}metanosulfonamida 33. Se disolvieron 1-(7-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etanona a72 (50 mg, 0,12 mmol), metanosulfonamida (23 mg, 0,24 mmol) y una disolución de fosfato de potasio tribásico (79 mg, 0,36 mmol) en agua (0,5 mL) en DMF (3 mL) en argón. Se agregaron (1 R,2R)-(-)-1,2-Diaminociclohexano (5,8 pL, 48 pmol) y Cul (4,6 mg, 24 pmol). La mezcla se agitó a 150 °C durante 13 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se sonicó, se agitó, se filtró, se lavó dos veces con EtOAc, después se concentró al vacío. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 12 mg de N-{2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}metanosulfonamida 33 como un sólido blanco. Rendimiento: 23 %.
LCMS (ES+): 427/429/431 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.9. Síntesis de N-({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-5-il}metil)metanosulfonamida 34.
Figure imgf000070_0003
C.9.1. Síntesis de 1-[(1S)-5-(aminometil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a73.
Se disolvió (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbonitrilo 32 (435 g, 1,21 mmol) en MeOH (10 mL). Se agregó cloruro de níquel (II) (14 mg, 60 pmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó borohidruro de sodio (92 mg, 2,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt. Se agregaron cloruro de níquel (II) (14 mg, 60 pmol) y borohidruro de sodio (92 mg, 2,42 mmol) a 0 °C y la mezcla se a rt. Dado que la reacción iba muy lenta y se agregó borohidruro de sodio (276 mg, 7,26 mmol) en 3 porciones en 3 días. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 7 días en total, después se enfrió a 0 °C. Se agregó una disolución acuosa 5N de HCl hasta que se alcanzó pH ácido, la mezcla se agitó unos pocos minutos, después se agregó MeOH. La disolución se pasó a través de una columna ácida, se lavó dos veces con MeOH. El producto se eluyó al usar una disolución metanólica 2N de amoníaco. La disolución de amoníaco se concentró al vacío. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en fase inversa (modo ácido, LCMS prep) para proporcionar 190 mg de 1-[(1S)-5-(aminometil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6- diclorofenil)etanona a73 como un aceite amarillo.
Rendimiento: 43 %.
LCMS (ES+): 363/365/367 (M+H)+.
C.9.2. Síntesis de N-({(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-5-il}metil)metanosulfonamida 34.
Se disolvió 1-[(1S)-5-(aminometil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a73 (20 mg, 55 pmol) en DCM (850 pL). Se agregaron DIPEA (19 p.L, 0,11 pmol) y sulfonilcloruro de metano (4 pL, 55 pmol). La mezcla se agitó a rt durante 48 h, después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 4 mg de N-({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)metanosulfonamida 34 como un sólido blanco.
Rendimiento: 19 %.
LCMS (ES+): 441/443/435 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.10 Síntesis de N-({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-5-il}metil)acetamida 35.
Figure imgf000071_0001
Se disolvió 1-[(1S)-5-(aminometil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a73 (20 mg, 55 pmol) en DCM (3 mL). Se agregaron W,W-Diisopropiletilamina (19 pL, 0,11 mmol) y cloruro de acetilo (4 pL, 55 pmol). La mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 5 mg de N-({(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)acetamida 35 como un sólido blanco.
Rendimiento: 25 %.
LCMS (ES+): 405/407/409 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.11 Síntesis de 1 -({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-5-il}metil)-3-metilurea 36.
Figure imgf000072_0001
Se disolvió 1-[(1S)-5-(aminometil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a73 (20 mg, 55 |jmol) en DCM (3 mL). Se agregó (metilimino)(oxo)metano (3 mg, 55 jmol). La mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 5,7 mg de 1 -({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)-3-metilurea 36 como un sólido blanco.
Rendimiento: 25 %.
LCMS (ES+): 420/422/424 (M+H)+, 99,2 % de pureza.
C.12 Síntesis de ({(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)carbamato de metilo 37.
Figure imgf000072_0002
Se disolvió 1-[(1S)-5-(aminometil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a73 (20 mg, 55 jm ol) en DCM (2 mL). Se agregaron W,W-diisopropiletilamina (19 qL, 0,11 mmol) y cloroformiato de metilo (4 qL, 55 jmol). La mezcla se agitó a rt durante 4 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 9,5 mg de ({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)carbamato de metilo 37 como una goma amarilla.
Rendimiento: 41 %.
LCMS (ES+): 421/423/425 (M+H)+, 97,7 % de pureza.
C.13. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(hidroximetil)-1 -metil-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il]etanona 38.
Figure imgf000072_0003
C.13.1. Síntesis de 1 -[(1 S)-5-bromo-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a69-(S).
El compuesto a69-(S) se puede sintetizar según un método análogo al Método A al usar hidrocloruro de (1 S)-5-bromo-1- metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41-(S) y ácido (2,6-diclorofenil)acético como materiales de partida. Condiciones: DCM, TEA (3 eq.), rt, durante la noche. Condiciones de purificación: cromatografía en columna al usar DCM al 40% en n-heptano como eluyente.
Rendimiento: 86 %.
LCMS (ES+): 412/414/416/418 (M+H)+, 99 % de pureza.
C.13.2. Síntesis de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo a74.
A una suspensión de 1-[(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a69-(S) (2 g, 4,84 mmol) en MeOH (100 mL) se agregaron dibromo[(S)-(-)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil]paladio (II) (420 mg, 0,47 mmol) y DIPEA (2,6 mL, 15 mmol). La mezcla se agitó durante la noche 120 °C en un autoclave a una presión de monóxido de carbono a 8 bars. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El bruto se vertió en EtOAc (300 mL) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mL), una disolución acuosa 1N de HCl (100 mL) y agua (250 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 1,17 g de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo a74 como un sólido blanco.
Rendimiento: 61 %.
LCMS (ES+): 392/394/396 (M+H)+, 99 % de pureza.
C. 13.3. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(hidroximetil)-1 -metil-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il]etanona 38.
A una disolución de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo a74 (660 mg, 1,68 mmol) en THF (10 mL) se agregó a rt borohidruro de litio (380 mg, 16,57 mmol). La mezcla se agita durante la noche a rt, se vierte en EtOAc (100 mL) y se lava con una disolución acuosa 1N de HCl (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó primero mediante cromatografía en columna al usar MeOH al 2 % en DCM. Una segunda purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) se realizó en 90 mg del compuesto bruto para proporcionar 49 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(hidroximetil)- 1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 38 como un sólido blanco.
Rendimiento: 8 %.
LCMS (ES+): 364/366/368 (M+H)+, 99 % de pureza.
C.14. Síntesis de (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 39.
Figure imgf000073_0001
C.14.1. Síntesis de ácido (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxílico a75.
Se disolvió (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo a74 (650 mg, 1,66 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL). Se agregó una disolución acuosa 5N de NaOH (1,66 mL, 8,28 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche, después se dejó calentar hasta rt. Se agregó una disolución acuosa 12N de HCl hasta que se alcanzó pH ácido. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc. Después de la sonicación, se formó un precipitado, se filtró y se lavó dos veces con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 550 mg de ácido (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxílico a75 como una goma amarilla que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 88 % (bruto).
LCMS (ES+): 378/380/382 (M+H)+.
C.14.2. Método B. Síntesis de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 39.
Se disolvió ácido (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxílico a75 (50 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 mL). Se agregaron DIPEA (117 qL, 0,66 mmol), BOP (70 mg, 0,16 mmol) y amoníaco (7N en MeOH, 57 gL, 0,40 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, después se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de HCl y una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 27 mg de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 39 como un aceite amarillo.
Rendimiento: 54 %.
LCMS (ES+): 377/379/381 (M+H)+, 98 % de pureza.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar según un método análogo al método B.
Figure imgf000074_0001
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N,1 -dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 40.
LCMS (ES+): 391/393/395 (M+H)+, 97,7 % de pureza.
Aspecto: sólido blanquecino.
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N,N,1 -trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 41.
LCMS (ES+): 405/407/409 (M+H)+, 96,8 % de pureza.
Aspecto: aceite amarillo.
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-N-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 42.
LCMS (ES+): 419/421/423 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-vlletanona 43.
LCMS (ES+): 459/461/463 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(2-metilpirrolidin-1 -il)carbonil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 44.
LCMS (ES+): 445/447/449 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 45.
LCMS (ES+): 431/433/435 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenilacetil]-N-etil-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 46.
LCMS (ES+): 405/407/409 (M+H)+, 95 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-vlletanona 47.
LCMS (ES+): 447/449/451 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-{[4-(trifluorometil)piperidin-1 -il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona 48. LCMS (ES+): 513/515/517 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido amarillo.
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(2,5-dimetilpirrolidin-1 -il)carbonil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 49. LCMS (ES+): 459/461/463 (M+H)+, 96 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 50. LCMS (ES+): 444/446/448 (M+H)+, 93,7 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-{[3-hidroxvpvrrolidin-1 -il]carbonil}-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 51. LCMS (ES+): 447/449/451 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(3,3-d ifluoropirrolidin-1 -il)carbonil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 52. LCMS (ES+): 467/469/471 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: aceite amarillo claro.
C.15 Síntesis de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N,N-di(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 53.
Figure imgf000076_0001
Se disolvió ácido (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxílico a75 (200 mg, 0,53 mmol) en DCM (2 mL). Se agregó cloruro de tionilo (193 gL, 2,64 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM (2 mL). La disolución se enfrió hasta 0 °C. Se agregó diisopropilamina (347 gL, 2,64 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, después se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 0,5N de HCl y una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 19 mg de (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-N,N-di(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 53 como un sólido amarillo.
Rendimiento: 8 %.
LCMS (ES+): 461/463/465 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.16 Síntesis de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 54.
Figure imgf000076_0002
A una disolución de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 39 (85 mg, 0,22 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agregaron 2-bromopiridina (53 mg, 0,34 mmol), fosfato de potasio tribásico (98 mg, 0,45 mmol), (1 R,2R)-(-)-1,2-diaminociclohexano (27 gL, 0,225 mmol) y Cul (21 mg, 0,11 mmol) a rt. La mezcla se agitó a 120 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y se inactivó con una disolución acuosa 1N de HCl, después se extrajo tres veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 26 mg de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxamida 54 como un sólido amarillo.
Rendimiento: 25 %.
LCMS (ES+): 454/456/458 (M+H)+, 99,4 % de pureza.
C.17. Síntesis de 2-[2-cloro-6-(hidroximetil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1H)-il]etanona 55.
C.17.1. Síntesis de 2-(2-cloro-6-yodofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a76.
El compuesto a76 se puede sintetizar según un método análogo al Método A al usar (1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y ácido (2-cloro-6-yodo)acético como materiales de partida. Condiciones: DCM, TEA (3 eq.), rt, durante la noche. Rendimiento: 45 % (bruto).
LCMS (ES+): 426/428 (M+H)+.
C.17.2. Síntesis de 3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoato de metilo a77.
Se disolvió 2-(2-cloro-6-yodofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a76 (350 mg, 0,82 mmol) en MeOH (15 mL) a rt. Se agregaron TEA (170 mg, 1,64 mmol) y ((^S)-BINAP)PdBr2 (73 mg, 0,08 mmol). La mezcla se colocó en una atmósfera de CO a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se lavó con MeOH y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice al usar MeOH al 2 % en DCM para proporcionar 55 mg de 3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoato de metilo a77.
Rendimiento: 19 %.
LCMS (ES+): 358/360/362 (M+H)+.
C.17.3. Síntesis de 2-[2-cloro-6-(hidroximetil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1 H)-il]etanona 55.
Una disolución de 3-cloro-2-[2-[(7S)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-oxoetil]benzoato de metilo a77 (15 mg, 0,04 mmol) se disolvió en THF (3 mL), se enfrió hasta 0 °C y se agregó hidruro de litio-aluminio (5 mg, 0,13 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 4 h, después se inactivó con una disolución acuosa 1N de HCl (1 mL) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 3 mg de 2-[2-cloro-6-(hidroximetil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 55 como un sólido beis.
Rendimiento: 22 %.
LCMS (ES+): 330/332/334 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.18 Síntesis de 3-cloro-N-metil-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzamida 56.
Figure imgf000077_0001
C.18.1. Síntesis de ácido 3-cloro-2-[2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-oxoetil]benzoico a78.
Se disolvió 3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoato de metilo a77 (40 mg, 0,11 mmol) en una mezcla de THF/agua (4:1,5 mL) a rt. Se agregó hidróxido de litio (8 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con una disolución acuosa 1N de HCl, después se extrajo tres veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 34 mg de ácido 3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoico a78 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 88 % (bruto).
LCMS (ES+): 344/346/348 (M+H)+.
C.18.2. Síntesis de 3-cloro-N-metil-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzamida 56.
Se disolvieron ácido 3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoico a78 (16 mg, 0,05 mmol) y hidrocloruro de metilamina (3,2 mg, 0,05 mmol) en DCM (3 mL) a rt. Después, se agregaron TEA (14 mg, 0,14 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (23 mg, 0,05 mmol). La mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se recogió con DCM (25 mL) y se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 4 mg de 3-cloro-N-metil-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzamida 56 como un sólido blanco.
Rendimiento: 24 %.
LCMS (ES+): 357/359/361 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.19 Síntesis de 2-[2,6-dicloro-4-(hidroximetil)fenil]-1-(1-metil-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1 H)-il)etanona 57.
Figure imgf000078_0001
C.19.1. Síntesis de 3,5-dicloro-4-[2-(1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-2-oxoetil]benzoato de metilo a79.
El compuesto a79 se puede sintetizar según un método análogo al Método A al usar 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y ácido [2,6-dicloro-4-(metoxicarbonil)fenil]acético a3b como material de partida. Condiciones: DCM, DIPEA (5 eq.), rt, durante la noche. Rendimiento: 140 % (bruto).
LCMS (ES+): 392/394/396 (M+H)+.
C.19.2. Síntesis de 2-[2,6-dicloro-4-(hidroximetil)fenil]-1 -(1 -metil-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il)etanona 57.
Se disolvió 3,5-dicloro-4-[2-(1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]benzoato de metilo a79 (100 mg, 0,18 mmol) en THF (3 mL). Se agregó borohidruro de litio (10 pL, 0,36 mmol). La mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una disolución acuosa 1N de HCl, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una disolución acuosa 1N de HCl y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró en Et 2 Ü para proporcionar 58 mg de 2-[2,6-dicloro-4-(hidroximetil)fenil]-1-(1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etanona 57 como un sólido blanco. Rendimiento: 89 %.
LCMS (ES+): 364/366/368 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.20 Síntesis de metilcarbonato de {(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-5-il}metilo 58.
Figure imgf000078_0002
Se disolvió 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 38 (25 mg, 68 pmol) en DCM (2 mL). Se agregaron DIPEA (24 pL, 0,14 mmol) y cloroformiato de metilo (5 pL, 68 pmol). La mezcla se agitó a rt. Se agregó cloroformiato de metilo (5 pL, 68 pmol) cuatro veces en un período de 30 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 16 mg de metilcarbonato de {(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin5-il}metilo 58 como una goma amarilla.
Rendimiento: 55 %.
LCMS (ES+): 422/424/426 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.21 Síntesis de 3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 59.
Figure imgf000079_0001
Se disolvió 2-(2-cloro-6-yodofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a76 (40 mg, 0,09 mmol) en DMF (3 mL). Se agregaron cianuro de zinc (22 mg, 0,19 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (10 mg, 0,05 mmol). La mezcla se colocó en irradiación de microondas a 150 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se recogió con DCM (25 mL) y se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 5 mg de 3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2 oxoetil}benzonitrilo 59 como un aceite amarillo.
Rendimiento: 20 %.
LCMS (ES+): 325/327/329 (M+H)+, 94 % de pureza.
C.22 Síntesis de N-(2,4-dicloro-3-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}fenil)metanosulfonamida 60.
Figure imgf000079_0002
A una disolución de 2-(3-bromo-2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 11 (100 mg, 0,24 mmol) en DMF (600 qL) se agregaron metilsulfonamida (46 mg, 0,48 mmol), Cul (9 mg, 48 qmol), (1R,2R)-(-)-1,2-diaminociclohexano (11 mg, 96 qmol) y fosfato de potasio tribásico (159 mg, 0,72 mmol) a rt. La mezcla se agitó a 150 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se inactivó con agua, después se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 33 mg de N-(2,4-dicloro3-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}fenil)metanosulfonamida 60 como una espuma sólida marrón. Rendimiento: 30 %.
LCMS (ES+): 427/429/431 (M+H)+, 91,1 % de pureza.
C.23 Síntesis de 2-[2,6-dicloro-3-(metilsulfanil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il]etanona 61.
Figure imgf000079_0003
Se agregó n-Butillitio (disolución 2,5M en hexanos, 105 qL, 0,26 mmol) a una disolución de 2-(3-bromo-2,6 diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 11 (100 mg, 0,24 mmol) en THF (1 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min., después se agregó dimetildisulfuro (45 mg, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, después se inactivó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 19 mg de 2-[2,6-dicloro-3-(metilsulfanil)fenil]-1-[(1S)- 1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 61 como un aceite marrón.
Rendimiento: 21 %.
LCMS (ES+): 380/382/384 (M+H)+, 92,3 % de pureza.
C.24 Síntesis de N-(3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}bencil)metanosulfonamida 62.
Figure imgf000080_0001
C.24.1. Síntesis de 2-[2-(aminometil)-6-dorofenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a80.
Se disolvió 3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 59 en Me-OH (20 mL) a rt, después se agregó cloruro de níquel (II) (1 g, 4 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C, después se agregó borohidruro de sodio (162 mg, 4,29 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 5 días y a 50 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con una disolución acuosa 2N de HCl, se filtró a través de una columna ácida que después se enjuagó con una disolución 2M de amoníaco en MeOH. La disolución de amoníaco se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 50 mg de 2-[2-(aminometil)-6-clorofenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a80.
Rendimiento: 14 %.
LCMS (ES+): 329/331 (M+H)+.
C.24.2. Síntesis de N-(3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}bencil)metanosulfonamida 62.
Se agregó DIPEA (26 pL, 0,15 mmol) a una disolución de 2-[2-(aminometil)-6-cloro-fenil]-1-[(1S)-1-metil3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a80 (25 mg, 76 pmol) en DCM (4 mL) a rt. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se agregó cloruro de metanosulfonilo (9 mg, 76 pmol). La mezcla se agitó a rt durante la noche, después se recogió con DCM (25 mL) y se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 10 mg de N-(3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}bencil)metanosulfonamida 62 como un aceite incoloro.
Rendimiento: 32 %.
LCMS (ES+): 407/409 (M+H)+, 95 % de pureza.
C.25. Síntesis de N-(3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}bencil)acetamida 63.
Figure imgf000080_0002
Se agregó DIPEA (26 pL, 0,15 mmol) a una disolución de 2-[2-(aminometil)-6-clorofenil]-1-[(1S)-1-metil3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a80 (25 mg, 0,07 mmol) en DCM (4 mL) a rt. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se agregó cloruro de acetilo (6 mg, 76 pmol). La mezcla se agitó a rt durante la noche, después se recogió con DCM (25 mL) y se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 6,5 mg de N-(3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}bencil)acetamida 63 como un aceite incoloro.
Rendimiento: 23 %.
LCMS (ES+): 371/373 (M+H)+, 94 % de pureza.
C.26 Síntesis de 2-[2,6-dicloro-3-(metilsulfonil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-il]etanona 64 y 2-[2,6-dicloro-3-(metilsulfinil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 65.
Figure imgf000081_0001
Se disolvió 2-[2,6-dicloro-3-(metilsulfanil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 61 (120 mg, 0,31 mmol) en DCM (5 mL) a rt y se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (94 mg, 0,41 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 3 h, después se extrajo tres veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 2 fracciones:
- 16 mg de 2-[2,6-dicloro-3-(metilsulfonil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1H)-il]etanona 64 como un aceite marrón. Rendimiento: 12 %.
LCMS (ES+): 412/414/416 (M+H)+, 95 % de pureza.
- 47 mg de 2-[2,6-dicloro-3-(metilsulfinil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1 H)-il]etanona 65 como un sólido blanco (después de una segunda purificación mediante cromatografía en columna al usar MeOH al 0 a 20 % en DCM como eluyente). Rendimiento: 37 %.
LCMS (ES+): 396/398/400 (M+H)+, 96,9 % de pureza.
C.27 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona 66.
Figure imgf000081_0002
C.27.1. Síntesis de 1 -[(1 S)-5-(bromometil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a81. A una disolución de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]etanona 38 (202 mg, 0,55 mmol) en DCM (3 mL) se agregó por goteo tribromuro de fósforo (100 qL, 1,0 mmol) a rt. La mezcla se agitó durante la noche a rt, después se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 234 mg de 1-[(1S)-5-(bromometil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a81. Rendimiento: 94 % (bruto). LCMS (ES+): 428/430/432 (M+H)+.
C.27.2. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona 66. A una disolución de 1-[(1S)-5-(bromometil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a81 (23 mg, 54 mmol) en THF (1 mL) se agregó metóxido de sodio (4 mg, 54 mmol) a rt. La mezcla se agitó durante la noche a rt, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 8 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 66 como un aceite.
Rendimiento: 38 %.
LCMS (ES+): 394/396/398 (M+H)+, 98 % de pureza.
C.28 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il]etanona 67.
Figure imgf000082_0001
C.28.1. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfanil)-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il]etanona a82. Se disolvieron metóxido de sodio (360 mg, 4,84 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (112 mg, 0,19 mmol), tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(0) (90 mg, 97 mmol) y 1-[(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a69-(S) (400 mg, 0,97 mmol) en tolueno (8 mL) a rt. La mezcla se agitó a 150 °C durante 15 min con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 460 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfanil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-il]etanona a82 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 125 % (bruto).
LCMS (ES+): 380/382/384 (M+H)+.
C.28.2. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il]etanona 67. Se disolvió 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(metilsulfanil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a82 (4,6 g, 12,10 mmol) en DCM (640 mL) a rt y se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (7,6 g, 33,88 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 16 h, después se extrajo tres veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 1,55 g de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]etanona 67 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 31 %.
LCMS (ES+): 412/414/416 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.29 Síntesis de N-(3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}fenil)metanosulfonamida 68.
Figure imgf000082_0002
C.29.1. Síntesis de 2-(2-cloro-6-nitrofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a83.
Un compuesto a83 se puede sintetizar según un método análogo al Método A al usar (1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y ácido (2-cloro-6-nitrofenil)acético como materiales de partida. Condiciones: DCM, DIPEA (1,2 eq.), rt, durante la noche. Condiciones de purificación: cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar). Rendimiento: 66 %.
LCMS (ES+): 345/347 (M+H)+.
C.29.2. Síntesis 2-(2-amino-6-clorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a84.
Se disolvió 2-(2-cloro-6-nitrofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a83 (500 mg, 1,45 mmol) en AcOH (20 mL) a rt y se agregó hierro (405 mg, 7,25 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 16 h y se concentró al vacío. La mezcla de reacción se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, después se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 456 mg de 2-(2-amino-6-clorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a84 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS (ES+): 315/317 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.29.3. Síntesis de N-(3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}fenil)metanosulfonamida 68.
Se disolvió 2-(2-amino-6-clorofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a84 (50 mg, 0,16 mmol) en DCM (10 mL) a rt, después se agregaron DIPEA (31 mg, 0,24 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (19 mg, 0,17 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 11 mg de N-(3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}fenil)metanosulfonamida 68 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 18 % (2 etapas).
LCMS (ES+): 393/395 (M+H)+, 99,1 % de pureza.
C.30. Síntesis de N-(3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}fenil)acetamida 69.
Figure imgf000083_0001
Se disolvió 2-(2-amino-6-clorofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a84 (50 mg, 0,12 mmol) en DCM (5 mL) a rt, después DIPEA (32 pL, 0,18 mmol) y cloruro de acetilo (10 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 2 h y se lavó tres veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 12 mg de N-(3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]-2-oxoetil}fenil)acetamida 69 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 28 %.
LCMS (ES+): 357/359 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.31 Síntesis de 1 -[(1 S)-5-amino-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona 70.
Figure imgf000083_0002
A una disolución de 1-[(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a69-(S) (413 mg, 1,0 mmol) y azida de sodio (975 mg, 15,0 mmol) en d Mf (5 mL) se agregaron fosfato de potasio tribásico (657 mg, 3,0 mmol), yoduro de cobre (40 mg, 0,21 mmol) y (1R,2R)-(-)-1,2-diaminociclohexano (50 pL, 0,40 mmol). La mezcla se agita durante la noche a 120 °C, después se enfría hasta rt. La mezcla de reacción se diluyó EtOAc (100 mL) y se lavó dos veces con salmuera (250 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 245 mg de 1 -[(1 S)-5-amino-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona 70 como un sólido. Rendimiento: 70 %.
LCMS (ES+): 349/351/353 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.32 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-[1-hidroxietil]-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-il]etanona isómeros A 71 y B 72.
Figure imgf000084_0001
C.32.1. Síntesis de (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbaldehído a85.
A una disolución de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]etanona 38 (370 mg, 1,01 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se agregó dióxido de manganeso (1 g, 11,5 mmol) y la mezcla de reacción se durante la noche a rt. La mezcla de reacción se filtra en una jeringa SPE. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 337 mg de ácido (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbaldehide a85 como un sólido amarillento que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 87 % (bruto).
LCMS (ES+): 362/364/366 (M+H)+.
C.32.2. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il]etanona isómeros 71 y 72.
A una disolución de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbaldehído a85 (254 mg, 0,70 mmol) en THF (5 mL) se agregó por goteo yoduro de metilmagnesio (disolución 3M en Et2Ü, 500 qL, 2 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó durante la noche a rt. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó con una disolución acuosa 1N de HCl. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 70 mg de racemato 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-[1-hidroxietil]-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona (Rendimiento: 26 %). La separación quiral (SFC, Chiralcel OD, 50*266 mm, 360 mL/min, 220 nm, 40 °C, eluyente: de 20 % de MeOH) proporcionó:
- 24 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(7S)-5-[1-hidroxietil]-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona isómero A 71 como un aceite pegajoso marrón.
Rendimiento: 9 %
LCMS (ES+): 378/380/382 (M+H)+, 97,2 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralcel OD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: MeOH/ DEA 100/0,1): RT 4,27 min, 100 % ee.
- 33 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-[1-hidroxietil]-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-il]etanona isómero B 72 como un aceite pegajoso marrón.
Rendimiento: 12 %
LCMS (ES+): 378/380/382 (M+H)+, 98 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralcel OD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: MeOH/ DEA 100/0,1): RT 5,44 min, 100 % ee.
C.33. Síntesis de N-(2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il}etil)metanosulfonamida 73.
Figure imgf000085_0001
C.33.1. Síntesis de {(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-5-il}acetonitrilo a86.
A una disolución de 1 -[(1 S)-5-(bromometil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a81 (169 mg, 0,39 mmol) en d Mf (3 mL, 38,94 mmol) se agregó cianuro de sodio (21 mg, 0,43 mmol) a rt y la mezcla se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mL), salmuera (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 120 mg de {(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1- metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}acetonitrilo a86 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 82 % (bruto).
LCMS (ES+): 373/375/377 (M+H)+.
C.33.2. Síntesis de 1 -[(1 S)-5-(2-aminoetil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a87.
A una disolución de {(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}acetonitrilo a86 (120 mg, 0,32 mmol) en THF (5 mL) se agregó por goteo complejo de borano dimetil sulfuro (disolución 2M en THF, 160 qL, 0,32 mmol) a rt y la mezcla se agitó durante la noche a rt. Después se agregó una cantidad adicional de complejo de borano dimetil sulfuro (disolución 2M en THF, 160 qL, 0,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución 1N de HCI (2 mL) y se agitó durante 2 h a rt, después se neutralizó mediante la adición de una disolución de amoníaco en agua. La mezcla después se extrajo dos veces con DCM (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 120 mg de 1-[(1S)-5-(2-aminoetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a87 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 80 % (bruto).
LCMS (ES+): 377/379/381 (M+H)+.
C.33.3. Síntesis de N-(2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il}etil)metanosulfonamida 73.
A una disolución de 1 -[(1 S)-5-(2-aminoetil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a87 (120 mg, 0,25 mmol) en DCM (10 mL) se agregó TEA (150 qL, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (20 qL, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt, se inactivó con una disolución acuosa 1N de HCl (3 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 31 mg de N-(2-{(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}etil)metanosulfonamida 73 como un sólido.
Rendimiento: 26 %.
LCMS (ES+): 455/457/459 (M+H)+, 99 % de pureza.
C.34. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[1 -(metilsulfonil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 74.
Figure imgf000086_0001
C.34.1. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona a88.
Se disolvió (1S)-2-[(2,6-Diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbaldehído a85 (50 mg, 0,1380 mmol) en DCM (1 mL) y se agregó etilenodiamina (10 pL, 0,14 mmol) a rt. La mezcla se agitó a rt durante 2 h, después se enfrió hasta 0 °C y se agregó N-bromosuccinimida (25 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt y se concentró al vacío. El residuo se recogió con MeOH y la disolución resultante se pasó a través de una columna ácida. El producto se eluyó con una disolución metanólica 2N de amoníaco y se concentró al vacío. La trituración en Et 2 O proporcionó 40 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a88 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 72 %.
LCMS (ES+): 402/404/406 (M+H)+, 81 % de pureza.
C.34.2. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[1-(metilsulfonil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 74.
A una disolución de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a88 (37 mg, 92 pmol) y TEA (25 pL, 0,18 mmol) en DCM (5 mL), se agregó cloruro de metanosulfonilo (9 pL, 0,11 mmol) a 0 °C. Después de 45 min de agitación a rt, la mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa 1N de HCl (50 mL), después se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL) y se extrajo tres veces con DCM (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC-MS prep) para proporcionar 32 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)- 1-metil-5-[1-(metilsulfonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 74 como un sólido blanco.
Rendimiento: 72 %.
LCMS (ES+): 480/482/484 (M+H)+, 92,5 % de pureza.
C.35 Síntesis de trifluoroacetato de 2-[2-cloro-6-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1H)-il]etanona 75.
Figure imgf000086_0002
Una mezcla de 2-(2-cloro-6-yodofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a76 (20 mg, 47 pmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5,5 mg, 5 pmol), ácido 1H-pirazol-4-borónico (11 mg, 94 pmol) y una disolución acuosa 2N saturada de K 2 CO 3 (500 pL) se agitaron en 1,4-dioxano (1 mL) a rt, después a 130 °C durante 50 min con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo ácido, LCMS prep) para proporcionar 15 mg de trifluoroacetato de 2-[2-cloro-6-(1 H-pirazol4-il)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 75 como un aceite incoloro.
Rendimiento: 65 %.
LCMS (ES+): 366/368 (M+H)+, 97,1 % de pureza.
C.36 Síntesis de (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-2,3-dihidroisoquinolin-4(1 H)-ona 76.
Figure imgf000087_0001
C.36.1. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a89.
Un compuesto a89 se puede sintetizar según un método análogo al Método A al usar (1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a65 y ácido (2,6-diclorofenil)acético como materiales de partida. Condiciones: DMF, DIPEA (2,5 eq.), rt, durante la noche. Condiciones de purificación: cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS estándar).
Rendimiento: 60 %.
LCMS (ES+): 350/352/354 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.36.2. Síntesis de ((1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-2,3-dihidroisoquinolin-4(1 H)-ona 76.
Se disolvieron 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a89 (30 mg, 86 mmol) y periodinano de Dess-Martin (102 mg, 0,24 mmol) en DCM (7 mL) a rt. La mezcla se agitó a rt durante 40 h, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 8 mg de ((1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-2,3-dihidroisoquinolin-4(1H)-one 76 como un vidrio sólido blanquecino.
Rendimiento: 28 %.
LCMS (ES+): 348/350/352 (M+H)+, 92 % de pureza.
C.37. Síntesis de isómero de 2-{2,6-dicloro-4-[metilsulfinil]fenil}-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 77.
Figure imgf000087_0002
C.37.1. Síntesis de 2-(4-bromo-2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1 H)-il]etanona a90.
Un compuesto a90 se puede sintetizar según un método análogo al Método A al usar ácido (4-bromo-2,6-diclorofenil)acético a8 y (1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Condiciones: DCM, TEA (3 eq.), rt, durante la noche. Condiciones de purificación: cromatografía en columna con el uso de MeOH al 0 a 4 % en DCM.
Rendimiento: 90 %.
LCMS (ES+): 412/414/416 (M+H)+.
C.37.2. Síntesis de 2-[2,6-dicloro-4-(metilsulfanil)fenil]-1 -[(1S)-1 -metil-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il]etanona a91. Se disolvieron 2-(4-Bromo-2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a90 (400 mg, 0,97 mmol) y metilsulfanilsodio (238 mg, 3,4 mmol) en tolueno (10 mL) a rt. Se agregaron DIPEa (250 mg, 1,94 mmol), 4,5-¿>/s(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (114 mg, 0,19 mmol) y fr/s(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (89 mg, 97 mmol) y la mezcla se agitó con irradiación de microondas a 150 °C durante 80 min. La mezcla de reacción se recogió con DCM (25 mL), después se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar MeOH de 0 al 2 % en DCM como para proporcionar 222 mg de 2-[2,6-dicloro-4-(metilsulfanil)fenil]-1-[(1S)- 1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a91.
Rendimiento: 60 %.
LCMS (ES+):380/382/384 (M+H)+.
C.37.3. Síntesis de isómero de 2-{2,6-dicloro-4-[metilsulfinil]fenil}-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 77.
Se disolvió 2-[2,6-dicloro-4-(metilsulfanil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a91 (180 mg, 0,47 mmol) en DCM (10 mL). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (53 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después recogió con DCM (25 mL) y se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2), al usar de 0 a 4 % de MeOH en DCM como para proporcionar 95 mg del racemato 2-{2,6-dicloro-4-[metilsulfinil]fenil}-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]etanona como una goma amarilla (Rendimiento: 51 %). La separación quiral (SFC, Chiralpak AS, 50*265 mm, 360 mL/min, 220 nm, 40 °C, eluyente: iPrOH al 20 % durante 18 min., después iPrOH al 30 % durante 24 min., después iPrOH al 40 % durante 27 min,), con posterior cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó 7 mg del isómero 2-{2,6-dicloro-4-[metilsulfinil]fenil}-1 -[(1 S)-1 - metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 77 como un sólido blanco.
Rendimiento: 15 %.
LCMS (ES+): 396/398/400 (M+H)+, 100 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak AS-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 13,9 min, (Otro enantiómero a 9,98 min), 100 % ee.
C.38 Síntesis de [2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(N-ciano-S-metilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]etanona 78.
Figure imgf000088_0001
C.38.1. Síntesis de [{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-5-il}(metil)-A4-sulfanilideno]cianamida a92.
Se mezclaron 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfanil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a82 (900 mg, 2,34 mmol), cianamida (130 mg, 3,10 mmol), N-bromosuccinimida (957 mg, 5,32 mmol) y ferc-butóxido de potasio (407 mg, 4,5 mmol) en MeOH (20 mL). La mezcla se agitó a rt durante 42 h, después se diluyó con DCM (200 mL) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar 0 a 5 % de MeOH en d Cm como eluyente. La trituración en Et2O proporcionó 995 mg de [{(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}(metil)-A4-sulfanilideno]cianamida a92 (mezcla de diastereoisómeros) como un sólido blanco.
Rendimiento: 100 %.
LCMS (ES+): 420/422/424 (M+H)+.
C.38.2. Síntesis de [2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(N-ciano-S-metilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 78.
La mezcla de diastereoisómeros [{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin5-il}(metil)-A4-sulfanilideno]cianamida a92 (100 mg, 0,24 mmol), ácido 3-cloroperoxibenzoico (80 mg, 0,36 mmol) y carbonato de potasio (100 mg, 0,71 mmol) se mezclaron en EtOH (1 mL). La mezcla se agitó a rt durante 48 h, después se diluyó con DCM (150 mL) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna al usar de 0 a 5 % de MeOH en DCM como eluyente para proporcionar 50 mg de [2-(2,6-diclorofenil)- 1 -[(1 S)-5-(N-ciano-S-metilsulfonimidoil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 78 (mezcla de diastereoisómeros) como un sólido blanco.
Rendimiento: 48 %.
LC-MS (ES+): 436/438/440 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.39 Síntesis de [2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(N,S-dimetilsulfonimidoil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-iljetanona 79 e isómeros 146 y 147
Figure imgf000089_0001
C.39.1. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(S-metilsulfonimidoil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona a93.
La mezcla de diastereoisómeros [2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(N-ciano-S-metilsulfonimidoil)-1-metil3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 78 (436 mg, 1,00 mmol) se disolvió en una disolución acuosa al 50 % de ácido sulfúrico (4 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, después se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó tres veces con una disolución acuosa 1N de HCl (50 mL). La capa acuosa se basificó con bicarbonato de sodio sólido y se extrajo tres veces con DCM (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 120 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a93 (mezcla de diastereoisómeros) como un sólido blanco.
Rendimiento: 29 %.
LCMS (ES+): 411/413/415 (M+H)+.
C.39.2. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(N,S-dimetilsulfonimidoil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona 79.
La mezcla de diastereoisómeros 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(S-metil-sulfonimidoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a93 (55 mg, 0,13 mmol) se disolvió en una mezcla de una disolución acuosa de formaldehído (1,5 mL) y ácido fórmico (0,5 mL). La mezcla se agita at 70 °C durante 8 días, después se diluye con agua y se basifica con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se extrajo con DCM y se eluyó a través de un cartucho SPE y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 60 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(N,S-dimetilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 79 (Rendimiento: 12 %, LCMS (ES+): 425/427/429 (M+H)+).)
La separación quiral (SFC, Chiralpak IC, 78*380 mm, 200 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: de EtOH al 100 %), con posterior cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó:
- 12 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(N,S-dimetilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]etanona isómero A 146 como aceite incoloro.
Rendimiento: 21 %.
LCMS (ES+): 425/427/429 (M+H)+, 100 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak IC, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/ DEA 100/0,1): RT 9,88 min, 100 % ee.
- 7 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(N,S-dimetilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona isómero B 147 como un aceite incoloro.
Rendimiento: 12 %.
LCMS (ES+): 425/427/429 (M+H)+, 98 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak IC, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/ DEA 100/0,1) RT 13,42 min, 97,8 % ee.
C.40. Síntesis de (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N,N,1-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfinamida 80.
Figure imgf000090_0001
Se disolvió 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a93 (45 mg, 0,11 mmol) en ACN (1 mL) a rt. Se agregó yodometano (14 gl, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se inactivó con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 mL) y se extrajo tres veces con DCM (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 5 mg de (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N,N,1 -trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfinamida 80 como un sólido blanco. Rendimiento: 10 %.
LCMS (ES+): 425/427/429 (M+H)+, 90 % de pureza.
C.41. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[metilsulfinil]-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-il]etanona isómeros 81 y 82.
Figure imgf000090_0002
Se disolvió 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(metilsulfanil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a82 (90 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de agua y acetona (1:10, 22 mL). Se agregó Oxone® (145 mg, 0,24 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 40 h, después se enfrió hasta rt. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL), después se lavó sucesivamente con una disolución acuosa al 10 % de tiosulfato de sodio, una disolución acuosa 1N de HCl, una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) y posterior separación quiral (SFC, Chiralcel OD, 50*266 mm, 360 mL/min, 220 nm, 40 °C, eluyente: iPrOH al 20 %) para proporcionar:
- 8 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[metilsulfinil]-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1 H)-il]etanona isómero A 81 como un sólido beis,
Rendimiento: 8 %.
LCMS (ES+): 396/398/400 (M+H)+, pureza del 99,4 %.
Análisis quiral (LC, Chiralcel OD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: iPrOH/ n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 7,71 min, 100 % ee.
- 8 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[metilsulfinil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona isómero B 82 como un sólido beis.
Rendimiento: 8 %.
LCMS (ES+): 396/398/400 (M+H)+, pureza del 99,5 %.
Análisis quiral (LC, Chiralcel OD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: iPrOH/ n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 9,45 min, 97 % ee.
C.42. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 83 y (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N,1 -dimetil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina-5-sulfonamida 84.
Figure imgf000091_0001
C.42.1. Síntesis de cloruro de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonilo a94. Se preparó la disolución A de la siguiente manera: se agregó cloruro de tionilo (122 pmL, 1,69 mmol) a agua (2 mL) a 5 °C y la disolución se agitó durante la noche a rt. Se agregó cloruro de cobre (I) (30 mg, 0,31 mmol) y la agitación se mantuvo a 5 °C.
A una disolución de 1-[(1S)-5-amino-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona 70 (107 mg, 0,31 mmol) en HCl al 37 % (2 mL) se agregó una disolución de nitrito de sodio (30 mg, 0,43 mmol) en agua (10 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min, después se agregó por goteo a 5 °C a la Disolución A. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt, después se extrajo tres veces con DCM (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 170 mg de una mezcla de cloruro de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonilo a94 (LCMS: 432/434/436 (M+H+)) y 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1S)- 5-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 83 ((LCMS: 350/352/354 (M+H+)) en una relación 20:80. La mezcla bruta se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
C.42.2. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 83 y (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N,1 -dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-5-sulfonamida 84.
A una mezcla 20:80 mixture de a94 y 83 (170 mg) en DCM (5 mL) se agregó una disolución de metilamina en EtÜH (33 %, 84 pL, 0,65 mmol) a rt. La mezcla se agitó durante la noche a rt, después se lavó con salmuera y se extrajo tres veces con DCM (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo ácido, LC-MS prep) y posterior separación quiral (SFC, Chiralpak AS, 50*265 mm, 360 mL/min, 220 nm, 40 °C, eluyente: MeÜH al 20 %) para proporcionar:
- 6 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 83 como un sólido rojo Rendimiento: 5,6 %.
- LCMS (ES+): 350/352/354 (M+H)+, 99 % de pureza.
- Análisis quiral (LC, Chiralpak AS-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtÜH/DEA 100/0,1) RT 3,58 min, 97,9 % ee.
- 4,5 mg de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida 84 como un aceite amarillo
Rendimiento: 3 %.
LCMS (ES+): 427/429/431 (M+H)+, 90 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak AS-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtÜH/DEA 100/0,1) RT 4,84 min, 100 % ee.
C.43 Síntesis de 2-[2-cloro-6-(metilsulfanil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1 H)-il]etanona 85.
Figure imgf000092_0001
Se disolvieron metóxido de sodio (89 mg, 5,87 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (28 mg, 0,23 mmol), tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(O) (22 mg, 0,12 mmol), DIPEA (409 pL, 2,35 mmol) y 2-(2-cloro-6-yodofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1H)-il]etanona a76 (500 mg, 1,17 mmol) en tolueno (8 mL) a rt. La mezcla se agitó a 150 °C durante 15 min con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 630 mg de 2-[2-cloro-6-(metilsulfanil)fenil]-1 -[(1 S)-1 - metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 85 bruta que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) de 20 mg de este bruto proporcionó 15 mg de 2-[2-cloro-6-(metilsulfanil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 85 pura como un aceite beis.
LCMS (ES+): 346/348 (M+H)+, 97,6 % de pureza.
C.44 Síntesis de 2-[2-cloro-6-(metilsulfinil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1H)-il]etanona 86 y 2-[2-cloro-6-(metilsulfonil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 87.
Figure imgf000092_0002
Se disolvió 2-[2-cloro-6-(metilsulfanil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 85 (200 mg, 0,58 mmol) en DCM (10 mL) a rt. Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (199 mg, 0,87 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 1 h, después se inactivó con una disolución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se extrajo tres veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar:
- 115 mg de 2-[2-cloro-6-(metilsulfinil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 86 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 55 %.
LCMS (ES+): 362/364 (M+H)+, 95,3 % de pureza.
- 30 mg de 2-[2-cloro-6-(metilsulfonil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 87 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 14 %.
LCMS (ES+): 378/380 (M+H)+, 89 % de pureza.
C.45 Síntesis de trifluoroacetato de 2-[5-cloro-1 -(metilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona 88.
Figure imgf000092_0003
Se disolvió cloruro de metanosulfonilo (3 pL, 38,95 pmol) en DCM (1 mL) a rt, después se agregaron DIPEA (10 pL, 57,51 pmol) y 2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 13 (13 mg, 38,26 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 280 h, después se inactivó con agua y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCÜ3, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, posteriormente modo ácido, LC-MS prep) para proporcionar 6 mg de trifluoroacetato de 2-[5-cloro-1 -(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1 -[(1 S)-1 - metil-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il]etanona trifluoroacetato 88 como un aceite marrón.
Rendimiento: 31 %.
LCMS (ES+): 418/420 (M+H)+, 88,6 % de pureza.
C.46 Síntesis de 3,5-dicloro-4-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}piridin-2(1 H)-ona 89.
Figure imgf000093_0001
Se disolvió 2-(3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 16 (100 mg, 0,27 mmol) en ACN (10 mL), después se agregaron yoduro de sodio (41 mg, 0,27 mmol) y clorotrimetilsilano (40 pL, 0,27 mmol) a rt. La mezcla se agitó durante la noche a rt. Se agregaron cantidades adicionales de yoduro de sodio (41 mg, 0,27 mmol) y clorotrimetilsilano (40 pL, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 días, después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar), después se trituró en Et 2 Ü para proporcionar 83 mg de 3,5-dicloro-4-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}piridin-2(1 H)-ona 89 como un sólido beis.
Rendimiento: 85 %.
LCMS (ES+): 351/353/355 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.47 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(propan-2-ilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 90.
Figure imgf000093_0002
C.47.1. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(propan-2-ilsulfanil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona a95. Se mezclaron 1-[(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a69-(S) (200 mg, 0,48 mmol), tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(0) (22 mg, 24 pmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (28 mg, 50 pmol), DIPEA (169 pL, 0,97 mmol), hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 97 mg, 2,40 mmol) y 2-propanotiol (184 mg, 2,40 mmol) juntos en tolueno (2 mL) a rt. La mezcla se agitó a 150 °C durante 2 h con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, después se diluyó con EtOAc (250 mL) y se lavó sucesivamente con agua (50 mL), una disolución acuosa 1N de HCl, una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 200 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(propan-2-ilsulfanil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a95 bruta que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 100 % (bruto).
LCMS (ES+): 394/396/398 (M+H)+.
La 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(etilsulfanil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a96 se puede sintetizar según el método descrito anteriormente al usar a69-(S) y etanotiol como materiales de partida. Rendimiento: 100 % (bruto).
LCMS (ES+): 394/396/398 (M+H)+.
C.47.2. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(propan-2-ilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 90. Se disolvieron 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(propan-2-ilsulfanil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a95 bruta (200 mg, 0,40 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (300 mg, 1 mmol) en cloroformo (5 mL). La mezcla se agitó a rt durante 16 h, se diluyó con DCM (150 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 20 mg de 2-(2,6-diclorofenil)- 1-[(1S)-1-metil-5-(propan-2-ilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 90 como un sólido blanco.
Rendimiento: 10 %.
LCMS (ES+): 440/442/444 (M+H)+, 99,5 % de pureza.
La 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(etilsulfonil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 91 se puede sintetizar según el método descrito anteriormente al usar a96 como material de partida. La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó 120 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(etilsulfonil)-1 -metil3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 91 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 59 %.
LCMS (ES+): 426/428/430 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.48. Síntesis de 3-metoxi-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 92.
Figure imgf000094_0001
En argón, se disolvió 2-(2-bromo-6-metoxifenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 17 (100 mg, 0,27 mmol) en DMF (5 mL). Se agregaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (31 mg, 27 pmol) y cianuro de zinc (63 mg, 0,53 mmol). La mezcla se agitó a 150 °C durante 1 h con irradiación de microondas, después se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente dos veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 28 mg de 3-metoxi-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 92 como un aceite incoloro.
Rendimiento: 32 %.
LCMS (ES+): 321 (M+H)+, 95 % de pureza.
C.49. Síntesis de 2-{2-cloro-6-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 92b.
Figure imgf000094_0002
C.49.1. Síntesis de 2-[2-(bromometil)-6-clorofenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-soquinolin-2-il]etanona a97.
Se disolvió 2-[2-cloro-6-(hidroximetil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 55 (340 mg, 1,03 mmol) en DCM (20 mL) a rt. Se agregó tribromuro de fósforo (307 mg, 1,13 mmol) por goteo a rt y la mezcla se agitó durante la noche a rt. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 390 mg de 2-[2-(bromometil)-6-clorofenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a97 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 96 % (bruto).
LCMS (ES+): 392/394/396 (M+H)+.
C.49.2. Síntesis de 2-[2-cloro-6-(metilsulfanilmetil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a98.
Se disolvió 2-[2-(bromometil)-6-clorofenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a97 (390 mg, 0,99 mmol) en THF (15 mL) a rt. Se agregó trimetóxido de sodio (73 mg, 0,99 mmol). La mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se recogió con DCM (100 mL) y se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 390 mg de 2-[2-cloro-6-(metilsulfanilmetil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona a98 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 109 % (bruto).
LCMS (ES+): 360/362 (M+H)+.
C.49.3. Síntesis de 2-{2-cloro-6-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona 92b.
Se disolvió 2-[2-cloro-6-(metilsulfanilmetil)fenil]-1-[(1S)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona a98 (90 mg, 0,25 mmol) en DCM (5 mL) y se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (140 mg, 0,62 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se recogió con DCM (25 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 23 mg de 2-{2-cloro-6-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1 -[( 1S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 92b como un sólido blanco.
Rendimiento: 24 %.
LCMS (ES+): 392/394 (M+H)+, 96 % de pureza.
C.50 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(metilsulfonil)metil]-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona 93.
Figure imgf000095_0001
A una disolución de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona 66 (165 mg, 0,42 mmol) en DCM (5 mL) y ácido cloroperoxibenzoico (400 mg, 1,74 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a rt. La mezcla de reacción se recogió con DCM (100 mL) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL) y una disolución acuosa 1N de HCl. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 70 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(metilsulfonil)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 93 como un sólido blanco.
Rendimiento: 35 %.
LCMS (ES+): 426/428/430 (M+H)+, 93 % de pureza.
C.51 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S,4S)-4-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il]etanona 94.
Figure imgf000095_0002
Se disolvió 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,4S)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 22 (100 mg, 0,28 mmol) en THF (5 mL) a rt, después se agregó hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 11 mg, 0,28 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 20 min y se agregó yodometano (41 mg, 0,28 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 69 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,4S)-4-metoxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 94 como un aceite beis.
Rendimiento: 66 %.
LCMS (ES+): 364/366/368 (M+H)+, 97,8 % de pureza.
Se pueden sintetizar 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,4R)-4-metoxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 95 según el método descrito anteriormente al usar 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,4R)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 20 como material de partida. La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) proporcionó 26 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S,4R)-4-metoxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 95 como un aceite incoloro.
Rendimiento: 25 %.
LCMS (ES+): 364/ 366/ 368 (M+H)+, 94 % de pureza.
C.52 Síntesis de metilcarbamato de (1 S,4S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-4-ilo 96.
Figure imgf000096_0001
Se disolvió 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,4S)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 22 (100 mg, 0,28 mmol) en THF (5 mL) a rt, después se agregó hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 11 mg, 0,28 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 20 min y se agregó (metilimino)(oxo)metano (18 mg, 0,31 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 64 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 54 mg de metilcarbamato de (1 S,4S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo 96 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 47 %.
LCMS (ES+): 407/409/411 (M+H)+, 95 % de pureza.
C.53. Síntesis de metilcarbonato (1 S,4S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-ilo 97.
Figure imgf000096_0002
Se disolvió 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,4S)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 22 (100 mg, 0,28 mmol) en DCM (5 mL) a rt, después se agregaron DIPEA (61 gL, 0,60 mmol) y cloroformiato de metilo (23 gL, 0,91 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 10 días. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo tres veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 11 mg de metilcarbonato de (1 S,4S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo 97 como un aceite incoloro.
Rendimiento: 9 %.
LCMS (ES+): 408/410/412 (M+H)+, 96 % de pureza.
C.54. Síntesis de metilcarbonato de (1 S,4R)-2-[(2,6-dic1orofenil)acetM]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-4-ilo 98.
Figure imgf000097_0001
Se disolvió 2-(2,6-didorofenil)-1-[(1S,4R)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 20 (100 mg, 0,28 mmol) en THF (5 mL) a rt, después se agregó hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 25 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 20 min y se agregó cloroformiato de metilo (33 pL, 0,86 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 64 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 27 mg de metilcarbonato de (1S,4R)-2-[(2,6-diclorofenil)acetN]-1-metN-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo 98 como un aceite incoloro.
Rendimiento: 23 %.
LCMS (ES+): 408/410/412 (M+H)+, 93 % de pureza.
C.55 Síntesis de 2-[2,6-dicloro-3-(hidroximetil)fenil]-1 -[(1S)-1 -metil-5-(metil-sulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 99.
Figure imgf000097_0002
C.55.1. Síntesis de 2,4-dicloro-3-{2-[(1 S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzoato de metilo a99.
El compuesto a99 se puede sintetizar según un método análogo al Método A al usar ácido [2,6-dicloro-3-(metoxicarbonil)fenil]acético a3 y hidrocloruro de (1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a68. Condiciones: DCM, DIPEA (2,5 eq.), rt, durante la noche. Condiciones de purificación: cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar).
Rendimiento: 84 %.
LCMS (ES+): 470/472/474 (M+H)+, 95,3 % de pureza.
C.55.2. Síntesis de 2-[2,6-dicloro-3-(hidroximetil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(metil-sulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-il]etanona 99.
Se disolvió 2,4-dicloro-3-{2-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoato de metilo a99 (200 mg, 0,42 mmol) en THF (10 mL) a rt, después se agregó LiBH4 (34 mg, 1,58 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa 1N de HCl, después se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 163 mg de 2-[2,6-dicloro-3-(hidroximetil)fenil]-1 -[(1S)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 99 como un aceite incoloro. Rendimiento: 86 %.
LC-MS (ES+): 442/444/446 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.56 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 100.
Figure imgf000098_0001
C.56.1. Síntesis de metanosulfonato de (1 S,4S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-ilo a100.
Se disolvió 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,4S)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 22 (200 mg, 0,57 mmol) en DCM (5 mL) a rt, después se agregaron DIPEA (152 pL, 0,86 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (47 pL, 0,60 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 244 mg de metanosulfonato de (1 S,4S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo a100 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 100 % (bruto).
C.56.2. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-4-(metilsulfanil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a101.
Se disolvió metanosulfonato de (1 S,4S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo a100 (244 mg, 0,57 mmol) en DMF (15 mL) a rt y se agregó tiometóxido de sodio (126 mg, 1,71 mmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante 96 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 240 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-4-(metilsulfanil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona a101 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 110 % (bruto).
LCMS (ES+): 380/382/384 (M+H)+.
C.56.3. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 100.
Se disolvió 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-4-(metilsulfanil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a101 (0,5706 mmol) en DCM (30 mL) a rt y se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (256 mg, 1,14 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa 2N de Na 2 S 2 O 4 y se extrajo tres veces con DCM. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO 3 , se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) y posteriormente una segunda cromatografía en fase inversa (modo ácido, LCMS prep) para proporcionar 11 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 100 como un aceite beis. Rendimiento: 5 % (3 etapas).
LCMS (ES+): 412/414/416 (M+H)+, 91 % de pureza.
C.57. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona 101.
Figure imgf000099_0001
C.57.1. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-yodo-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a102.
En atmósfera inerte, se disolvió 1-[(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a69-(S) (1,50 g, 3,63 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL), después se agregaron yoduro de sodio (2,18 g, 14,5 mmol), yoduro de cobre (138 mg, 0,72 mmol) y N,N’-dimetilenodiamina (158 pL, 1,45 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mL), después se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de HCl (50 mL), una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 mL) y salmuera (50 mL).La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1,3 g de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-yodo-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a102 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 78 %.
LCMS (ES+): 460/462/464 (M+H)+.
C.57.2. Síntesis de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfinato de sodio a103. En argón, se disolvió 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-yodo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a102 (200 mg, 0,43 mmol) en dimetilsulfóxido (3 mL). Se agregaron metabisulfito de sodio (169 mg, 0,87 mmol), formiato de sodio (66 mg, 0,95 mmol), tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) (101 mg, 87 mmol), 1,10-fenantrolina (24 mg, 0,13 mmol). Se retiró el oxígeno del tubo Schlenck al usar una secuencia de vacío/argón tres veces. La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt para proporcionar (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfinato de sodio a103 como una disolución en dimetilsulfóxido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS (ES+): 398/400/402 (M+H)+.
C.57.3. Método D. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 101.
A una disolución de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfinato de sodio a103 (100 mg, 0,24 mmol) en dimetilsulfóxido (1 mL) se agregaron THF (3 mL) y pirrolidina (40 pL, 0,48 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó W-bromosuccinimida (87 mg, 0,48 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de HCl, una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 26 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 102 como un aceite amarillo. Rendimiento: 23 %.
LCMS (ES+): 467/469/471 (M+H)+, 100 % de pureza.
Los compuestos 102, 103, 104, 105, 106 y 107 se pueden sintetizar según un método análogo al Método D.
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N-etil-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida 102.
La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó 36 mg de compuesto 102 como un aceite amarillo.
Rendimiento: 34 %.
LCMS (ES+): 441/443/445 (M+H)+, 92,9 % de pureza.
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-N-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida 103.
La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó 26 mg de compuesto 103 como un aceite amarillo. Rendimiento: 24 %. LCMS (ES+): 455/457/459 (M+H)+, 100 % de pureza.
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida 104.
La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó 25 mg de (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida 104 como un aceite anaranjado. Rendimiento: 21 %.
LCMS (ES+): 495/497/499 (M+H)+, 94,3 % de pureza.
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida 105. La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó 8 mg de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida 105 como un aceite anaranjado. Rendimiento: 7 %.
LCMS (ES+): 480/482/484 (M+H)+, 81,2 % de pureza.
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)sulfonil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 106. La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó 30 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)sulfonil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 106 como un aceite anaranjado.
Rendimiento: 41 %.
LCMS (ES+): 503/505/507 (M+H)+, 86,7 % de pureza.
(1 S)-N-(cianometil)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida 107.
La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó 8 mg de (1S)-N-(cianometil)- 2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida 107 como un aceite anaranjado.
Rendimiento: 12 %.
LCMS (ES+): 452/454/456 (M+H)+, 98,9 % de pureza.
C.58. Síntesis de (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida 108.
Figure imgf000100_0001
Se disolvió 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-yodo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a102 (500 mg, 1,08 mmol) en dimetilsulfóxido (5 mL). Se agregaron metabisulfito de sodio (421 mg, 2,18 mmol), formiato de sodio (166 mg, 2,40 mmol), acetato de paladio (25 mg, 0,10 mmol) y 1,10-fenantrolina (59 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con THF (5 mL) y se saturó con gas amoníaco. Se agregó cuidadosamente por goteo N-bromosuccinimida (1,36 g, 7,55 mmol) en disolución en THF (10 mL). La mezcla se agitó a rt durante 64 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de HCl (50 mL), una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna SFC (columna de 2-etilpiridina) al usar MeOH al 20 % para proporcionar 350 mg de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida 108 como un sólido blanco.
Rendimiento: 67 %.
LCMS (ES+): 413/415/417 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.59 Método E. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-{[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]sulfonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 109.
Figure imgf000101_0001
A una disolución de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfinato de sodio a103 (100 mg, 0,24 mmol) en dimetilsulfóxido (1mL) se agregó (bromometil)-5-metilisoxazol (84 mg, 0,48 mmol). La mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se vertió en EtOAc, se sonicó y se agitó. El precipitado se retiró por filtración, se enjuagó dos veces con EtOAc, después el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo ácido, LCMS prep, después en modo básico, LCMS prep) para proporcionar 30 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-{[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]sulfonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 109 como un aceite anaranjado.
Rendimiento: 25 %.
LCMS (ES+): 493/495/497 (M+H)+, 95,3 % de pureza.
Los compuestos 110 y 111 se pueden sintetizar según un método análogo al Método E.
2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(piridin-3-ilmetil)sulfonil]-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1 H)-il]etanona 110.
La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó 10 mg de compuesto 110 como un aceite anaranjado.
Rendimiento: 8 %.
LCMS (ES+): 389/391/393 (M+H)+, 90,8 % de pureza.
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonil]-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona 111.
La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó 30 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 111 como un aceite anaranjado.
Rendimiento: 30 %.
LCMS (ES+): 496/498/500 (M+H)+, 100 % de pureza.
C.60 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-[(metoximetil)sulfonil]-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]etanona 112.
Figure imgf000101_0002
C.60.1. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(metoximetil)sulfanil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona a104.
Se disolvió 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-yodo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a102 (100 mg, 0,21 mmol) en DMF (5 mL). Se agregaron yoduro de cobre (4 mg, 20 qmol), azufre (21 mg, 0,65 mmol) y carbonato de potasio (60 mg, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 64 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con Et2O (100 mL) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de HCl (50 mL), una disolución acuosa 1N de NaOH (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (10 mL) y se agregó borohidruro de sodio (50 mg, 1,31 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y se agregó 2-bromometilmetiléter (212 qL, 1,1 mmol) La mezcla se agitó a rt durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mL), después se lavó con agua (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 2-(2,6- diclorofenil)-1 -[(1S)-5-[(metoximetil)sulfanil]-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a104 bruta que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS (ES+): 424/426/428 (M+H)+.
C.60.2. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-[(metoximetil)sulfonil]-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]etanona 112.
Se disolvió 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(metoximetil)sulfanil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona a104 bruta (100 mg, 0,25 mmol) en DCM (5 mL) y se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (140 mg, 0,50 mmol) a rt. La mezcla se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción después se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 15 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-[(metoximetil)sulfonil]-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 112 como un sólido blanco.
Rendimiento: 14 % (2 etapas).
LCMS (ES+): 442/444/446 (M+H)+, 96,5 % de pureza.
C.61. Método F. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-[(1-oxidotetrahidro-1H-1A4-tiofen-1-ilideno)amino]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 113.
Figure imgf000102_0001
Se mezclaron 1-[(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a69-(S) (100 mg, 0,24 mmol), carbonato de cesio (118 mg, 0,36 mmol), acetato de paladio(II) (5,5 mg, 24 pmol), (+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (23 mg, 40 pmol), 1-óxido de 1-iminotiolano (comercial, 36 mg, 0,30 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) en un tubo sellado. La mezcla se agitó a 110 °C durante 64 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de HCl (20 mL) y una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 10 mg de 2­ (2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(1 -oxidotetrahidro-1 H-114-tiofen-1 -ilideno)amino]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 113 como un aceite amarillo.
Rendimiento: 9 %.
LCMS (ES+): 451/453/455 (M+H)+, 100 % de pureza.
Los siguientes compuestos se sintetizaron según un método análogo al Método F. Cuando están disponibles comercialmente, los materiales de partida se identifican mediante sus números en el Registro CAS.
Figure imgf000102_0002
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-{[dimetil(oxido)-A6-sulfanilideno]amino}-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 148
LC-MS (ES+): 425/427/429 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
2- (2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(4-oxido-1,4A4-oxatian-4-ilideno)aminol-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona 149
LC-MS (ES+): 467/469/471 (M+H)+, 98,5 % de pureza.
Aspecto: sólido blanco.
3- cloro-2-{2-r(1 S)-5-{[dimetil(oxido)-A6-sulfanilidenolaminol-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil)benzonitrilo 150
LCMS (ES+): 416/4181 (M+H)+, 100 % de pureza.
Aspecto: sólido beis.
C.62. Método G. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 114.
Figure imgf000103_0001
A una disolución de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbaldehído a85 (100 mg, 0,28 mmol) en DMF (3 mL) se agregaron K2CO3 (10 mg, 72 mmol), fluoruro de cesio (100 mg, 0,64 mmol) y (trifluorometil)trimetilsilano (100 pL, 0,7 mmol). La mezcla se agitó a 75 °C, después se agregaron fluoruro de cesio (100 mg, 0,64 mmol) y (trifluorometil)trimetilsilano (100 pL, 0,7 mmol) nuevamente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 75 °C, después se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de HCl y agua. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 25 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil5-((1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 114 como un sólido amarillo. Rendimiento: 21 %
LCMS (ES+): 432/434/436 (M+H)+, 94,8 % de pureza.
Los compuestos 115, 116 y 117 se podrían sintetizar según un método análogo al Método G.
2- (3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-((1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il]etanona 115.
La resolución quiral (SFC, Chiralpak AD, 50*216 mm, 360 mL/min, 220 nm, 40 °C, eluyente: MeOH al 20 %) del racemato 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona proporcionó 14 mg de 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-[(1S)-1-metil-5-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 115 como un sólido.
Rendimiento: 33 %.
LCMS (ES+): 433/435/437 (M+H)+, 98,8 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1): RT 3,86 min (otro enantiómero a 5,08 min), 99,8 % ee.
3- cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-((1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxvetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 116 y 3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-5-((1 S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 117.
La resolución quiral (SFC, Chiralcel OD, 50*266 mm, 360 mL/min, 220 nm, 40 °C, eluyente: MeOH al 20 %) del racemato 3-cloro-2-[2-[(1 S)-1 -metil-5-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-oxoetil]benzonitrilo proporcionó:
- 23 mg de 3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-((1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 116 como un aceite pegajoso.
Rendimiento: 50 %.
LCMS (ES+): 423/425/427 (M+H)+, 98,8 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralcel OD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1): RT 4,08 min, 100 % ee.
- 23 mg de 3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 117 como un sólido.
Rendimiento: 50 %.
LCMS (ES+): 423/425/427 (M+H)+, 84,7 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Chiralcel OD-H, 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: EtOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1): RT 5,84 min, 99,3 % ee.
C.63. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(N-etil-S-metilsulfonimidoil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 151.
Figure imgf000104_0001
Se agregan K2 CO3 (51 mg, 0,36 mmol) y yodometano (12 pL, 0,14 mmol) a una disolución de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona a93 (50 mg, 0,12 mmol) en ACN (2 mL) a rt. La mezcla se agitó con irradiación de microondas a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se recogió con d Cm (25 mL), después se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 17 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(N-etil-S-metilsulfonimidoil)-1 -metil-3,4 dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 151.
Rendimiento: 32 %.
LCMS (ES+): 439/441/443 (M+H)+.
C.64 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1 S)-5-({[dimetil(oxido)-A6-sulfanilideno]amino}metil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 152.
Figure imgf000104_0002
A una disolución de 1 -[(1 S)-5-(bromometil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a81 (100 mg, 0,23) en DMF (2 mL) se agregó (dimetanosulfinilideno)amina (23 mg, 0,232 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó 14 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-({[dimetil(oxido)-A6-sulfanilideno]amino}metil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 152 como un aceite pegajoso.
Rendimiento: 13 %.
LCMS (ES+): 439/441/443 (M+H)+, 91 % de pureza.
C.65 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-iljetanona 153.
Figure imgf000105_0001
C.65.1. Síntesis de 2-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]-2,2-difluoroacetato de etilo a126.
Se mezclaron 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-yodo-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona a102 (1,38 g, 3,00 mmol), bromodifluoroacetato de etilo (746 m g, 3,6 mmol), cobre (381 mg, 6,00 mmol) en DMSO desgasificado (6 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 h, después se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1,37 g de 2-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]-2,2-difluoroacetato de etilo a126 bruto.
Rendimiento: 100 % (bruto).
LCMS (ES+): 456/458/460 (M+H)+.
C.65.2. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona 153.
Se mezclan 2-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]-2,2-difluoroacetato a126 (456 mg, 1,0 mmol) y borohidruro de sodio (76 mg, 2,0 mmol) en MeOH (8 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h, después se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 380 mg de 2-(2,6 diclorofenil)-1-[(1 S)-5-(1,1 -difluoro-2-hidroxi-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 153 como un sólido blanco.
Rendimiento: 92 %.
LCMS (ES+): 414/416/418 (M+H)+, 91,5 % de pureza.
C.66. Síntesis de 1 -[(1 S)-5-(2-amino-1,1-difluoroetil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona 154 y N-(2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoroetil)acetamida 155.
Figure imgf000105_0002
C.66.1. Síntesis de trifluorometanosulfonato de [2-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-5-il]-2,2-difluoroetilo] a127.
En atmósfera inerte, se mezclan 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(1,1-difluoro-2-hidroxi-etil)-1-metil-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-il]etanona 153 (260 mg, 0,63 mmol), anhídrido trifluorometanosulfónico (110 |iL, 0,69 mmol) y trietilamina (270 ^ , 1,88 mmol) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 15 h, después se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con agua (50 mL).La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 343 mg de trifluorometanosulfonato de [2-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]-2,2 difluoroetilo] a127.
Rendimiento: 100 % (bruto).
LCMS (ES+): 546/548/550 (M+H)+.
C.66.2. Síntesis de 1 -[(1 S)-5-(2-amino-1,1-difluoroetil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona 154.
Una disolución de trifluorometanosulfonato de [2-[(1 S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-5-il]-2,2-difluoroetilo] a127 (200 mg, 0,36 mmol) en DMF (3 mL) se saturó con amoníaco. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo ácido, LCMS prep) para proporcionar 151 mg de 1-[(1S)-5-(2-amino-1,1-difluoroetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona 154 como una goma amarilla.
Rendimiento: 100 %.
LCMS (ES+)::413/415/417 (M+H)+, 98 % de pureza.
C.66.3. Síntesis de N-(2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoroetil)acetamida 155.
Se mezclaron 1 -[(1 S)-5-(2-amino-1,1-difluoroetil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona 154 (100 mg, 0,24 mmol), trietilamina (100 pL, 0,7 mmol) y cloruro de acetilo (40 pL, 0,6 mmol) en DCM (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h, después se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo ácido, LCMS prep) para proporcionar 9 mg de N-(2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoroetil)acetamida 155 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 8 %.
LCMS (ES+): 455/457/459 (M+H)+, 92 % de pureza.
C.67. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-[1,1-difluoro-2-(morfolin-4-il)etil]-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 156.
Figure imgf000106_0001
Se diluyó trifluorometanosulfonato de [2-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-5-il]-2,2-difluoro-etilo] a127 (25 mg, 0,05 mmol) con morfolina (500 pL). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h, después se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 10 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-[1,1-difluoro-2-(morfolin-4-il)etil]-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 156 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 45 %.
LCMS (ES+): 483/485/487 (M+H)+, 97 % de pureza.
C.68 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[1,1-difluoro-2-(metilamino)etil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-iljetanona 157.
Figure imgf000107_0001
Se diluyó trifluorometanosulfonato de [2-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-5-il]-2,2-difluoroetilo] a127 (55 mg, 0,10 mmol) con una disolución de metilamina al 33 % en peso en EtOH (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo ácido, después modo básico, LCMS prep) para proporcionar 7 mg de 2-(2,6-diclorofenil)- 1-[(1 S)-5-[1,1-difluoro-2-(metilamino)etil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 157 como una goma incolora.
Rendimiento: 17 %.
LCMS (ES+): 427/429/431 (M+H)+, 99 % de pureza.
C.69 Síntesis de 2-{(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoroacetamida 158.
Figure imgf000107_0002
Se diluyó 2-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]-2,2-difluoroacetato de etilo a126 (600 mg, 1,32 mmol) con una disolución metanólica saturada de amoníaco (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 48 h en un autoclave sellado, después se concentró a presión reducida para proporcionar 562 mg de 2-{(1S)- 2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoroacetamida 158 como un sólido amarillo. Rendimiento: 100 %.
C.70 LCMS (ES+): 427/429/431 (M+H)+, 94 % de pureza. Síntesis de 2-{(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoro-N-(1-metilciclopropil)acetamida 159.
Figure imgf000107_0003
C.70.1. Síntesis de ácido 2-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]-2,2-difluoroacético a128.
A una disolución de 2-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]-2,2-difluoroacetato de etilo a126 (1,93 g, 4,23 mmol) en EtOH (20 mL) y agua (5 mL) se agregó KOH (240 mg, 4,28 mmol) a rt. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt, se inactivó con una disolución acuosa 5N de HCl (5 mL), se agitó a rt durante 1 h. Se retiró el EtOH a presión reducida, después la capa acuosa se extrajo tres veces con DCM (100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 564 mg de ácido 2-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1- metil3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-5-il]-2,2-difluoroacético a128.
Rendimiento: 31 %.
LCMS (ES+): 428/430/432 (M+H)+.
C.70.2. Síntesis de 2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoroN-(1-metilciclopropil)acetamida 159.
A una disolución de ácido 2-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]-2,2-difluoroacético a128 (280 mg, 0,65 mmol) y hidrocloruro de 1-metilciclopropanamina (75 mg, 0,66 mmol) en DMF (4 mL) se agregó BOP (325 mg, 0,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Después, se agregó DIPEA (0,5 mL, 3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. Se agregó DIPEA (0,5 mL, 3 mmol) nuevamente a la mezcla de reacción que se agitó a 90 °C durante 2 días. La mezcla de reacción después se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó sucesivamente con agua (100 mL), una disolución acuosa 1N de HCl (100 mL), salmuera (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 35 mg de 2-{(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoro-N-(1 -metilciclopropil)acetamida 159 como un sólido.
Rendimiento: 11 %.
LCMS (ES+): 481/483/485 (M+H)+, 95 % de pureza.
Se puede sintetizar 2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoro-N-(3-metiloxetan-3-il)acetamida 160 según un método análogo al método descrito anteriormente al usar ácido 2-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-5-il]-2,2-difluoroacético a128 y hidrocloruro de 3 metiloxetan-3-amina.
Rendimiento: 10 %.
LCMS (ES+): 497/499/501 (M+H)+, 80 % de pureza.
Aspecto: sólido
C.71. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 161.
Figure imgf000108_0001
C.71.1. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(2-trimetilsililetinil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il]etanona a129. A 1-[(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona a69-(S) (1 g, 2,42 mmol) en trietilamina (10 mL, 70,98 mmol) se agregó trimetilsililacetileno (0,52 mL, 3,63 mmol), yoduro de cobre (46 mg, 0,24 mmol), Pd(PPh3)4 (0,14 g, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a reflujo, después se inactivó con agua (50 mL). La mezcla residual se extrajo tres veces con DCM (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 723 mg de ácido 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(2-trimetilsililetinil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a129 como un aceite anaranjado.
Rendimiento: 69 %.
LCMS (ES+): 430/432/434 (M+H)+.
C.71.2. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-etinil-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a130.
A una disolución de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(2-trimetilsililetinil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-il]etanona a129 (723 mg, 1,68 mmol) en MeOH (15 mL) se agregó K 2 CO 3 (0,46 g, 3,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt, después se inactivó con una disolución acuosa 1N de HCl (20 mL). La mezcla residual se extrajo tres veces con DCM (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó, se filtró a través de una almohadilla de sílice y se eluyó con DCM para proporcionar 478 mg de 2-(2,6- diclorofenil)-1-[(1S)-5-etinil-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona a130 como un sólido beis.
Rendimiento: 79 %.
LCMS (ES+): 358/360/362 (M+H)+.
C.71.3. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona 161.
A una disolución de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-etinil-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona a130 (200 mg, 0,56 mmol) en DMF (2 mL) se agregó azida de sodio (0,11 g, 1,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 160 °C durante 5 h con irradiación de microondas, después se inactivó con agua (20 mL). La mezcla residual se extrajo tres veces con DCM (20 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 25 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 161 como un sólido blanco.
Rendimiento: 11 %.
LCMS (ES+): 401/403/405 (M+H)+, 99 % de pureza.
C.72 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(3-hidroxipropil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona 162.
Figure imgf000109_0001
C.72.1. Síntesis de 3-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]propanoato de metilo a131.
A una disolución de hidrocloruro de 3-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propanoato de metilo a117 (820 mg, 1,82 mmol) y ácido 2,6-diclorofenilacético (390 mg, 1,86 mmol) en ACN (10 mL) se agregaron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (420 mg, 2,19 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (115 mg, 0,75 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a rt, después se agregó 4-metilmorfolina (0,6 mL, 5 mmol) por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt, después se concentró al vacío. La mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo tres veces con EtOAc (3*100 mL). La capa orgánica se lavó dos veces con una disolución acuosa 1N de HCl y con agua (250 mL), después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 195 mg de 3-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]propanoato de metilo a131.
Rendimiento: 25 %
LCMS (ES+): 420/422/424 (M+H)+.
C.72.2. Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(3-hidroxipropil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 162.
A una disolución de 3-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]propanoato de metilo a131 (33 mg, 78 mmol) en THF ( 2 mL) se agregó borohidruro de litio (10 mg, 0,43 mmol) en porciones a rt. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt, después se inactivó con agua (1 mL) y se agitó a rt durante 1 h. Se agregó DCM (10 mL) y, después de 30 min de agitación, la mezcla se pasó a través de una columna SPE. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 1,2 mg de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-(3-hidroxipropil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona 162 como un sólido.
Rendimiento: 4 %
LCMS (ES+): 392/394/396 (M+H)+.
C.73 Síntesis de 6-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]morfolin-3-ona isómero A 163.
Figure imgf000110_0001
Se agregó 1-cloro-W,W,2-trimetilpropenilamina (111 mg, 0,8 mmol) a una disolución de ácido 2,6-diclorofenilacético (150 mg, 0,72 mmol) en DCM (2 mL).Esta disolución se agitó a rt durante 15 min, después se agregó a una disolución de hidrocloruro de 6-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]morfolin-3-ona isómero A a123 (150 mg, 0,53 mmol) y trietilamina (224 qL, 1,59 mmol) en DCM (2 mL) a rt. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc con (50 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de HCl (2*20 mL) y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2*20 mL), después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante trituración en Et2O (5 mL) y proporcionó 80 mg de 6-[(1S)-2-[2-(2,6- diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]morfolin-3-ona isómero A 163 como un sólido blanco.
Rendimiento: 35 %.
LCMS (ES+): 433/435/437 (M+H)+, 89 % de pureza.
Se sintetizó 6-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-5-il]morfolin-3-ona isómero B 164 según el mismo procedimiento al usar hidrocloruro de 6-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]morfolin-3-ona isómero B a124 y ácido (2,6-diclorofenil)acético como materiales de partida. La purificación mediante trituración en Et2O (5 mL) proporcionó 125 mg de 6-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin5-il]morfolin-3-ona isómero B 164 como un sólido blanco.
Rendimiento: 54 %.
LCMS (ES+): 433/435/437 (M+H)+, 93 % de pureza.
C.74. Síntesis de 4-{(1S)-2-[(2-cloro-6-cianofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-1 H-pirazol-3-carbonitrilo 165.
Figure imgf000110_0002
C.74.1. Síntesis de 3-cloro-2-[2-[(1S)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-oxo-etil]benzonitrilo a132.
En argón, se agregaron bis(pinacolato)diboro (2,57 g, 9,91 mmol), acetato de potasio (0,61 mL, 14,86 mmol) y Pd(PPh3)4 (578 mg, 0,49 mmol) a una disolución de 2-[2-[(1 S)-5-bromo-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il]-2-oxoetil]-3-cloro-benzonitrilo a125 (2 g, 4,95 mmol) en dioxano (50 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche at 120 °C, después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite® y se enjuagó tres veces con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío, después el residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 1,95 g de 3-cloro-2-[2-[(1S)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-oxo-etil]benzonitrilo a132 como un sólido blanco.
Rendimiento: 87 %.
LCMS (ES+): 451/453 (M+H)+.
C.74.2. Síntesis de 4-{(1S)-2-[(2-cloro-6-cianofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-1 H-pirazol-3-carbonitrilo 165.
En argón, se agregaron Pd(PPh3)4 (13 mg, 11 gmol) y agua (300 gL, 20 mmol) a una suspensión de 3- cloro-2-[2-[(1S)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-oxo-etil]benzonitrilo a132 (50 mg, 0,11 mmol), 4-bromo-2H-pirazol-3-carbonitrilo (28 mg, 0,16 mmol) y carbonato de potasio (19 gL, 0,33 mmol) en dioxano (3 mL). La mezcla de reacción se agitó at 130 °C durante 60 min. Se agregaron 4-bromo-2Hpirazol-3-carbonitrilo (28 mg, 0,16 mmol) y Pd(PPh3)4 (13 mg, 11 gmol) después 90 min de reacción adicionales y una vez más después de 60 min. La mezcla de reacción después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se sonicó, se filtró y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía SFC (columna: 2-etilpiridina, al usar EtOH al 20 %), después mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 3 mg de 4-{(1S)-2-[(2-cloro-6-cianofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-1H-pirazol-3-carbonitrilo 165 como un aceite amarillo.
Rendimiento: 6,5 %.
LCMS (ES+): 416/418 (M+H)+, 100 % de pureza.
Se puede sintetizar 3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-5-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 166 según un método análoga al descrito anteriormente al usar 3-cloro-2-[2-[(1S)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-oxo-etil]ben-zonitrilo a132 y éster de pinacol de ácido 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-borónico como materiales de partida. La purificación mediante cromatografía SFC (fase: diol, al usar EtOH al 7 %), después mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) proporcionó 12 mg de 3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-5-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 166 como un sólido blanco.
Rendimiento: 21 %.
LCMS (ES+): 459/461 (M+H)+, 100 % de pureza.
Se sintetizó trifluoroacetato de 2-{2-[(1S)-5-(2-aminopiridin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}-3-clorobenzonitrilo 167 según el mismo procedimiento al usar 3-cloro-2-[2-[(1S)-1-metil-5-(4,4,5,5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-oxo-etil]benzonitrilo a132 y 2-amino-4 bromopiridina como materiales de partida. La purificación mediante cromatografía en fase inversa (modo ácido, LCMS prep) proporcionó 41 mg de trifluoroacetato de 2-{2-[(1S)-5-(2-aminopiridin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}-3-clorobenzonitrilo 167 como un sólido blanco.
Rendimiento: 69 %.
LCMS (ES+): 417/419 (M+H)+, 99 % de pureza.
C.75. Síntesis de 3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 168.
Figure imgf000111_0001
En un tubo Sclenck, se agitó una mezcla de 2-[2-[(1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-oxo-etil]-3-cloro-benzonitrilo a125 (100 mg, 0,25 mmol), éster de MIDA de ácido 2-piridinilborónico (90,6 mg, 0,37 mmol), aducto de éter de metil-terc-butilo de cloro(2- diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil -1,1 ’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II) (10,4 mg, 12 mmol), acetato de cobre(II) (23 mL, 0,12 mmol), fosfato de potasio tribásico (112 gL, 1,24 mmol) y dietanolamina (26 mg, 0,25 mmol) en DMF (1,5 mL) en argón a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, después se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de HCl, una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 37 mg de 3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo 168 como un aceite amarillo.
Rendimiento: 37 %.
LCMS (ES+): 402/404 (M+H)+, 99 % de pureza.
Síntesis de compuestos de fórmula I-B.
D.1. Síntesis de N-(2,6-diclorofenil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida 118 y enantiómeros.
Figure imgf000112_0001
A una disolución de hidrocloruro de 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (comercial, 500 mg, 2,72 mmol) en THF (5 mL) se agregaron TEA (1,2 mL, 8,5 mmol) y 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno (comercial, 522 mg, 2,72 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 60 °C, después se concentró al vacío. El residuo se recogió con DCM (100 mL), después la disolución se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de NaOH (50 mL) y una disolución acuosa 1N de HCl (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 273 mg de N-(2,6- diclorofenil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida 118 como un sólido blanco.
Rendimiento: 30 %
LCMS (ES+): 335/337/339 (M+H)+, 98,8 % de pureza.
La separación quiral de N-(2,6-diclorofenil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida 118 (SFC, Whelko-01 (R,R), 50*227 mm, 360 mL/min, 220 nm, 25 °C, eluyente: iPrOH de 20 a 30 %) proporcionó:
- 115 mg de (1S)-N-(2,6-diclorofenil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida 119 como sólido pegajoso. Rendimiento: 12 %.
LCMS (ES+): 335/337/339 (M+H)+, 100 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Whelko-01 (R,R), 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1): RT 7,26 min, 92 % ee.
- 112 mg de (1 R)-N-(2,6-diclorofenil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida 120 como un sólido. Rendimiento: 12 %.
LCMS (ES+): 335/337/339 (M+H)+, 97,8 % de pureza.
Análisis quiral (LC, Whelko-01 (R,R), 250*4,6 mm, 1 mL/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 50/50/0.1): RT 8,68 min, 99 % ee.
D.2. Síntesis de (1S)-N-(2,6-diclorofenil)-1-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida 121.
Figure imgf000112_0002
A una disolución de hidrocloruro de N-[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]metanosulfonamida a51 (100 mg, 0,36 mmol) en THF (2 mL) y DMF (1 mL) se agregaron DIPEA (0,2 mL, 1,08 mmol) y 1,3-dicloro-2 isocianatobenceno (comercial, 70 mg, 0,37 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 50 °C, después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 40 mg de (1S)-N-(2,6-diclorofenil)-1-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidroiso-quinolina-2(1H)-carboxamida 121 como un sólido. Rendimiento: 26 %.
LCMS (ES+): 428/430/432 (M+H)+, 94,2 % de pureza.
D.3. Síntesis de (1S,4S)-N-(2,6-diclorofenil)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroiso-quinolina-2(1H)-carboxamida 122.
Figure imgf000113_0001
A una disolución de (1 S,4S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a63-(S,S) (35 mg, 0,21 mmol) en DCM (2 mL) se agregó 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno (comercial, 50 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a rt, después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 32 mg de (1S,4S)-N-(2,6-diclorofenil)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida 122 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 42 %.
LCMS (ES+): 351/353/355 (M+H)+, 96 % de pureza.
D.4. Síntesis de (1S,4R)-N-(2,6-diclorofenil)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroiso-quinolina-2(1H)-carboxamida 123.
Figure imgf000113_0002
A una disolución de (1S,4R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol a63-(S,R) (35 mg, 0,21 mmol) en DCM (2 mL) se agregó 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno (comercial, 50 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a rt, después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 30 mg de (1S,4R)-N-(2,6-diclorofenil)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida 123 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 40 %.
LCMS (ES+): 351/353/355 (M+H)+, 96 % de pureza.
D.5. Síntesis de (1S)-N-(2,6-diclorofenil)-5-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina-2(1H)-carboxamida 124.
Figure imgf000113_0003
D.5.1. Síntesis de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)carbamoil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo a105.
A una disolución de (1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo a49 (230 mg, 1,12 mmol) en THF (3 mL) se agregó 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno (comercial, 215 mg, 1,14 mmol). La mezcla se agitó a rt durante la noche, después se concentró al vacío para proporcionar 320 mg de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)carbamoil]-1 metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo a105 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 62 % (bruto).
LCMS (ES+): 393/395/397 (M+H)+, 85 % de pureza.
D.5.2. Síntesis de (1S)-N-(2,6-diclorofenil)-5-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina-2(1 H)-carboxamida 124.
A una disolución de (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)carbamoil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo a105 (100 mg, 0,25 mmol) en THF (3 mL) se agregó en una porción borohidruro de litio (35 mg, 1,53 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a rt, después se agregó borohidruro de litio (35 mg, 1,53 mmol) nuevamente y la mezcla se agitó durante la noche a rt. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL), después se inactivó con una disolución acuosa 1N de HCl (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 50 mg de (1S)-N-(2,6-diclorofenil)- 5-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida 124 como un sólido blanco.
Rendimiento: 54 %.
LCMS (ES+): 365/367/369 (M+H)+, 100 % de pureza.
D.6 Síntesis de (1 S)-N-(2,6-diclorofenil)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidro-isoquinolina-2(1 H)-carboxamida 125.
Figure imgf000114_0001
A una disolución de hidrocloruro de (1 S)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a68 (70 mg, 0,27 mmol) en DCM (2 mL) se agregaron DIPEA (57 pL, 0,32 mmol) y 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno (comercial, 56 mg, 0,29 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a rt, después se inactivó con agua y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCÜ3. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep) para proporcionar 72 mg de (1S)-N-(2,6-diclorofenil)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida 125 como un sólido vidrioso incoloro. Rendimiento: 65 %.
LCMS (ES+): 413/415/417 (M+H)+, 97,9 % de pureza.
D.7 Síntesis de los compuestos 126 a 131.
Figure imgf000114_0002
A una disolución de anilinas (0,12 mmol) en THF (800 pL) a 0 °C, se agregó trifosgeno (21 mg, 0,07 mmol). La mezcla se agita a rt durante 1 h30, después TEA (70 pL, 0,50 mmol), bromhidrato de (1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (comercial, 27 mg, 0,12 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 1 h, después durante la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (2 mL), después se lava con una disolución acuosa saturada de NaHCÜ 3 . La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (modo básico, LCMS prep).
Los compuestos 126, 127, 128, 129, 130 y 131 se sintetizaron siguiendo este método.
(1S)-N-(2-bromo-6-fluorofenil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida 126.
El compuesto 126 se preparó al usar 2-bromo-6-fluoroanilina como material de partida Rendimiento: 52 %.
LCMS (ES+): 363 (M+H)+, 96,9 % de pureza.
(1S)-N-(2-bromofenil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida 127.
El compuesto 127 se preparó al usar 2-bromo-anilina como material de partida Rendimiento: 65 %.
LCMS (ES+): 345 (M+H)+, 95 % de pureza.
(1S)-N-(2,6-dimetilfenil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida 128.
El compuesto 128 se preparó al usar 2,6-dimetilanilina como material de partida Rendimiento: 48 %.
LCMS (ES+): 294 (M+H)+, 96,9 % de pureza.
(1S)-N-(5-bromo-2-clorofenil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida 129.
El compuesto 129 se preparó al usar 5-bromo-2-cloro-anilina como material de partida Rendimiento: 39 %.
LCMS (ES+): 380 (M+H)+, 97,1 % de pureza.
(1 S)-N-(2-cloro-6-metilfenil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida 130.
El compuesto 130 se preparó al usar 2-cloro-6-metil-anilina como material de partida Rendimiento: 41 %.
LCMS (ES+): 315 (M+H)+, 73,2 % de pureza.
(1S)-N-(2-bromo-6-metoxifenil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida 131.
El compuesto 131 se preparó al usar 2-bromo-6-metoxi-anilina como material de partida Rendimiento: 48 %.
LCMS (ES+): 315 (M+H)+, 97,4 % de pureza.
E. Ensayo HTRF con cAMP.
Los compuestos según la presente invención no activan directamente el receptor de dopamina D1, pero potencian el efecto de los agonistas de D1 o el ligando endógeno en los receptores D1, dopamina, a través de un mecanismo alostérico y son, por lo tanto, moduladores alostéricos positivos de D1 (D1 PAM).
La dopamina y otros agonistas de D1 activan directamente el receptor de dopamina D1 por sí mismos.
El presente ensayo permite medir respectivamente los efectos de los compuestos de los Ejemplos en ausencia de dopamina ("ensayo de activación") y los efectos de los compuestos de los Ejemplos en presencia de dopamina ("ensayo de potenciación").
El ensayo de activación mide la estimulación de la producción de adenosinamonofosfato cíclico (cAMP, por sus siglas en inglés) en el ensayo HTRF, donde el aumento máximo en cAMP al aumentar las concentraciones del agonista endógeno, dopamina, se define como el 100 % de activación. Cuando se someten a prueba, los compuestos de los Ejemplos carecen de efectos significativos directos similares a agonistas ya que producen menos de 20 % de activación (en comparación con la respuesta máxima a la dopamina) cuando están presentes en una concentración de 10 pM.
El ensayo de potenciación mide la capacidad de los compuestos para aumentar los niveles de cAMP producidos por una concentración de umbral bajo de dopamina. La concentración de dopamina usada ([CE 20 ]) está diseñada para producir una estimulación del 20 % en comparación con la respuesta máxima (100 %) observada al aumentar la concentración de dopamina. Para medir esta potenciación, se incubaron concentraciones crecientes del compuesto con la [CE 20 ] de dopamina y se midió la potenciación como aumentos en la producción de cAMP. La pCE50 de un compuesto es el -log 10 de la concentración del compuesto que produce el 50 % de la potenciación de los niveles de cAMP y la Erel es la eficacia relativa, definida como el % de potenciación máximo producido por el compuesto en comparación con la respuesta máxima producida al aumentar las concentraciones de dopamina (Erel de 1 = respuesta máxima con dopamina).
Las condiciones particulares en las que se sometieron a prueba los compuestos se describen a continuación en la presente.
MÉTODOS Cultivo celular de D1
Se cultivaron células a 37 °C en una atmósfera humidificada de CO 2 al 5 %. Las células se multiplicaron en medio DMEMF12+GlutaMAXTM-I (GIBCO®, Invitrogen, Merelbeke, Bélgica) que contenía suero fetal bovino al 10 % (BioWhittaker®, Lonza, Verviers, Bélgica), 400 mg/mL de Geneticina (GIb Co®), 100 UI/mL de Penicilina y 100 lU/mL Estreptomicina (disolución Pen-Strep, BioWhittaker®). Se usaron fibroblastos de ratón LMtk (Ltk-) que expresaban el receptor de dopamina D1 (BioSignal Inc, Montreal, Canadá, ahora Perkin Elmer) porque se demostró que se acoplan de manera eficaz y proporcionan respuestas funcionales contundentes (Watts e t al, 1995).
Ensayo de cAMP
La medición de los cambios en la adenosinamonofosfato cíclico (cAMP) intracelular se determinó al usar el kit de ensayo dinámico HTRF cAMP de CisBio (Codolet, Francia). Con el uso de tecnología de fluorescencia con resolución temporal homogénea, el ensayo se basa en la competición entre cAMP natural producidos por las células y cAMP etiquetado con el tinte d2. La unión del trazador se determina mediante un anticuerpo anti-cAMP etiquetado con criptato. Los efectos del compuesto solo (agonismo) se determinaron al llevar a cabo el ensayo en ausencia de dopamina, mientras que el efecto del compuesto como modulador alostérico positivo (PAM) se determinó en presencia de una concentración CE 20 de dopamina. Se incubaron células (20.000 por pocillo) en 384 placas durante 1 hora a temperatura ambiente en un volumen final de 20 pL de HBSS (Lonza, con calcio, magnesio y tampón HEPES 20 mM, pH 7,4) que contenía: metilxantina de isobutilo (Sigma, 0,1 mM final), concentraciones variables del compuesto de prueba (típicamente 10-95M a 10-45M) en presencia y ausencia de dopamina (1,1 nM final). La reacción después se detuvo y las células se lisaron mediante la adición del reactivo de detección d2 en el tampón de lisis (10 microL) y el reactivo criptato en el tampón de lisis (10 microl) según las instrucciones del fabricante. Esto después se incuba durante 60 min adicionales a temperatura ambiente y se determinan los cambios en la relación de emisión fluorescente HTRF según las instrucciones del fabricante al usar un lector de placas Envision (Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica) con excitación láser. Todas las incubaciones se llevaron a cabo por duplicado y los resultados se compararon con una curva de concentración-efecto para la dopamina. (10-11M a 10-6M).
Análisis de datos
Los datos se analizaron al usar Excel y PRISM (programa informático GraphPad) para obtener la pCEso y la Erel al usar la ecuación logística de 4 parámetros (DeLean et al, 1978) donde la Erel es la respuesta máxima ajustada del compuesto de prueba menos la basal expresada como un porcentaje relativo a la obtenida con dopamina que se definió como el 100 %.
Cuando se evaluaron en el ensayo de HTRF con cAMP, los compuestos de los Ejemplos exhibieron valores de pCE50 mayores o iguales que 5,5; idealmente, mayores o iguales que 6,5; preferiblemente, mayores o iguales que 7; más preferiblemente, mayores o iguales que 8.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Figure imgf000117_0001
R1 es hidrógeno, halógeno, ciano o hidroxi; alquilo C 1-6 , alcoxi C 1 -6 , alquilsulfanilo C 1-6 , alquilsulfinilo C 1-6 , alquilsulfonilo C 1-6 o (alquilsulfonilo C 1-6 )amino, cuyos grupos pueden estar cualesquiera sustituidos por uno o más sustituyentes; R2 es hidrógeno, ciano o halógeno; o alquilo C 1-6 , alcoxi C 1 -6 , alquilsulfanilo C 1-6 , alquilsulfinilo C 1 -6 , alquilsulfonilo C 1 -6 , alquilsulfonilamino C 1-6 , (alquilsulfonilo C 1-6 )amino(alquilo C 1-6 ), alquilamido C 1-6 , (alquilacilo C 1-6 )amino, (alquilacilo C 1 -6)amino(alquilo C 1-6 ) o heteroarilo, cuyos grupos pueden estar cualesquiera sustituidos por uno o más sustituyentes; o R1 y R2 están enlazados entre sí para formar con el grupo aromático adyacente un heterociclo de fórmula (i):
Figure imgf000117_0002
en donde R2b es hidrógeno o alquilsulfonilo C1-6 ;
R3 es halógeno, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 o ciano;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 , hidroxi, alcoxi C1-6 , alquilsulfonilo C1-6 , alcoxicarboniloxi C1-6 o alquilaminocarboniloxi C1-6 ;
R4’ es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 ; o R4 y R4’ juntos forman un grupo oxo;
R5 es hidrógeno, ciano o hidroxi; o alquilo C1-6 ; alquilsulfonilo C1-6 ; alquilsulfonilamino C1-6 ; alquilsulfonilamino C1-6(alquilo C1-6), heterociclo, alquilacilamino C 1-6(alquilo C1-6), alquilureido C1-6(alquilo C1-6), alquilcarbamato C1-6(alquilo C1-6); amido; alcoxicarboniloxi C1 -6(alquilo C1-6); grupo amino; N-ciano-S-(alquilo C1-6)sulfonimidoili, N,S-(dialquilo C 1-6)sulfonimidoilo, aminosulfinilo; alquilsulfinilo C1-6 ; aminosulfonilo; (di-alquilo C1-6)(óxido)-Á6-sulfanilideno-amino, amino(alquilo C1-6), o amido(alquilo C1-6); cuyos grupos pueden estar cualesquiera opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno o (alquilsulfonilo C ^am ino ;
X es CR9 o N; en donde R9 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 sustituido por hidroxi;
Z es CH o N; y
en donde el compuesto no es 2-(2-fluorofenil)-1 -[(1 R)-1 -metil-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil]-1 -etanona.
2. Un compuesto de fórmula (I-A), según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 hidroxi, alcoxi C1-6 , alquilsulfanilo C1-6 , alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o (alquilsulfonilo C1-6)amino.
3. Un compuesto de fórmula (I-A), según una cualquiera de la reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 insustituido o sustituido por uno o más halógenos, alquilo Ci-6 hidroxi, alcoxi Ci-6, alquiisulfanilo Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquiisulfonilo Ci-6, ciano, alquilamido Ci-6, pirazolilo, o un grupo de fórmula -ChbR23, -NHR2a o -ChbNHR23 en donde R2a se selecciona de alquilacilo Ci-6 o alquilsulfonilo Ci-6.
4. Un compuesto de fórmula (I-A), según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R2 es halógeno o ciano
5. Un compuesto de fórmula (I-A), según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde
R5 es hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfinilo Ci-6, alquilaminosulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6 opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-6 o heterociclo, N-ciano-S-(alquil Ci-6)sulfonimidoilo, N,S-(dialquil Ci-6)sulfonimidoilo, (di-alquil Ci-6)(óxido)-A6-sulfanilideno-amino, (alquilsulfonilo Ci-6)amino; o R5 es alquilo Ci-6 mono o polisustituido por hidroxi, halógeno, alquilsulfanilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, (alquilsulfonilo Ci-6)amino, (alquilacilo Ci-6)amino, alquilureido Ci-6, alquilcarbamato Ci-6, alcoxicarboniloxi Ci-6; o R5 es un heterociclo opcionalmente mono o polisustituido por alquilo Ci-6 o alquilsulfonilo Ci-6; o R5 es un grupo amido seleccionado de alquilamido Ci-6 opcionalmente mono o polisustituido por halógeno, heterociclilamido insustituido o sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente mono o polisustituido por alquilo Ci-6, halógeno o hidroxi; o R5 es un grupo aminosulfonilo seleccionado de alquilaminosulfonili Ci-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o ciano, heterociclilaminosulfonilo o heterocicloalquilaminosulfonilo C3-8 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
6. Un compuesto según la reivindicación i representado por la fórmula (I-A-A), o una sal farmacéuticamente aceptable de este;
Figure imgf000118_0001
en donde R2 y R3 son independientemente halógeno o ciano y
R5 es hidrógeno, ciano o hidroxi; o alquilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, alquilsulfonilamino Ci-6; alquilsulfonilamino Ci-6(alquilo Ci-6), heterociclo, alquilacilamino Ci-6(alquilo Ci-6), alquilureido Ci-6(alquilo Ci-6), alquilcarbamato Ci-6(alquilo Ci-6), amido, alcoxicarboniloxi Ci-6(alquilo Ci-6), amino; N-ciano-S-(alquilo Ci-6)sulfonimidoili, N,S-(dialquilo Ci-6)sulfonimidoilo, aminosulfinilo; alquilsulfinilo Ci-6; aminosulfonilo, (di-alquilo Ci-6)(óxido)-A6-sulfanilidenoamino; amino(alquilo Ci-6), o amido(alquilo Ci-6), cuyos grupos pueden estar cualesquiera opcionalmente sustituidos por uno 0 más sustituyentes.
7. Un compuesto de fórmula (I-A) o (I-A-A), según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R2 es cloro o ciano
8. Un compuesto de fórmula (I-A) o (I-A-A), según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R3 es cloro o ciano
9. Un compuesto de fórmula (I-A) o (I-A-A), según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
en donde R5 es hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, (metilsulfanil)metilo, (metilsulfonil)metilo, [(metoxicarbonil)oxi]metilo, 1 -hidroxietilo, 2,2,2-trifluoro-i -hidroxietilo, 3,5-dimetil-i ,2-oxazol-4-ilo, (metilsulfonil)amino, [(metilsulfonil)amino]metilo, 2-[(metilsulfonil)amino]etilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, dipropan-2-ilcarbamoilo, 4H-i ,2,4-triazol-3-ilcarbamoilo, (2,5-dimetilpirrolidin-i -il)carbonilo, [4-(trifluorometil)piperidin-1-il]carbonilo, metil-sulfonilo, (metoximetil)sulfonilo, etilsulfonilo, propan-2-ilsulfonilo, (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonilo, metilsulfamoilo, (cianometil)sulfamoilo, etilsulfamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)sulfamoilo, propan-2-ilsulfamoilo o (4H-i,2,4-triazol-3-il)sulfamoilo.
10. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación i seleccionada del grupo que consiste en
2-(2,6-diclorofenil)-i -(i -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(i H)-il)etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-i -[(i S)-i -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(i H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-i -[(i R)-i -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(i H)-il]etanona;
i i 8
2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
N-{(1 R)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metanosulfonamida; N-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metanosulfonamida; 2,4-dicloro-3-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -(4,4-difluoro-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[4,4-difluoro-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -(1,4,4-trimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etanona;
2-(3-bromo-2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-(hidroximetil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; 2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
N-{(1S)-2-[(2-cloro-6-metilfenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metanosulfonamida; N-{(1S)-2-[(2-cloro-6-cianofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metanosulfonamida; 2-(3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2-bromo-6-metoxifenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2H)-il]etanona;
2- (3-cloro-5-metilpiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
3- cloro-2-{2-[(1S,4R)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
2- (2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S,4R)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
3- cloro-2-{2-[(1S,4S)-4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S,4S)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2- (3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; 3- cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo; 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S,4R)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-1 -[(1 S,4S)-4-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; 2-(2-cloro-6-metoxifenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
5-cloro-4-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}piridina-3-carbonitrilo;
N-({2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)metanosulfonamida; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; (1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbonitrilo;
N-{2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}metanosulfonamida;
N-({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)metanosulfonamida; N-({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)acetamida;
1 -({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)-3-metilurea;
({(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)carbamato de metilo; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(hidroximetil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(2-metilpirrolidin-1 -il)carbonil]-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-{[4-(trifluorometil)piperidin-1 -il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(2,5-dimetilpirrolidin-1 -il)carbonil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]carbonil}-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(3,3-d ifluoropirrolidin-1 -il)carbonil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; 2- [2-cloro-6-(hidroximetil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
3- cloro-N-metil-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzamida;
2- [2,6-dicloro-4-(hidroximetil)fenil]-1 -(1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etanona;
metil carbonato de {(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}metilo;
3- cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
N-(2,4-dicloro-3-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}fenil)metanosulfonamida;
2-[2,6-dicloro-3-(metilsulfanil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
N-(3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}bencil)metanosulfonamida;
N-(3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}bencil)acetamida;
2-[2,6-dicloro-3-(metilsulfonil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-[2,6-dicloro-3-(metilsulfinil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
N-(3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}fenil)metanosulfonamida;
N-(3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}fenil)acetamida;
1 -[(1 S)-5-amino-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
N-(2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}etil)metanosulfonamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[1 -(metilsulfonil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
trifluoroacetato de 2-[2-cloro-6-(1 H-pirazol-4-il)fenil]-1 -[(1 S)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-2,3-dihidroisoquinolin-4(1 H)-ona;
2-{2,6-dicloro-4-[metilsulfinil]fenil}-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
[2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(N-ciano-S-metilsulfonimidoil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(N,S-dimetilsulfonimidoil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N,N,1 -trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfinamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(S)-metilsulfinil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[metilsulfinil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N,1 -dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-hidroxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-[2-cloro-6-(metilsulfanil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-[2-cloro-6-(metilsulfinil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; 2-[2-cloro-6-(metilsulfonil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
trifluoroacetato de 2-[5-cloro-1 -(metilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona;
3,5-dicloro-4-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}piridin-2(1 H)-ona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(propan-2-ilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2- (2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(etilsulfonil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
3- metoxi-2-{2-[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
2-{2-cloro-6-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1 -[(1 S)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(metilsulfonil)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S,4S)-4-metoxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S,4R)-4-metoxi-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
metilcarbamato de (1 S,4S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo;
metilcarbonato de (1 S,4S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo;
metilcarbonato de (1 S,4R)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo;
2-[2,6-dicloro-3-(hidroximetil)fenil]-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-4-(metilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-N-etil-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
(1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)sulfonil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona;
(1S)-N-(cianometil)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-{[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]sulfonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(piridin-3-ilmetil)sulfonil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[(metoximetil)sulfonil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(1 -oxidotetrahidro-1 H-1 A4-tiofen-1 -ilideno)amino]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-((1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona;
2- (3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-((1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; 3- cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-5-((1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo; 3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo; 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona;
2- (5-cloro-1 H-indol-4-il)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; 3- cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(piridin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo; 3-cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-(piridin-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
trifluoroacetato de 2-{2-[(1 S)-5-(6-aminopiridin-3-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}-3-clorobenzonitrilo;
3-cloro-2-{2-[(1 S)-5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-5-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
3-cloro-2-{2-[(1 S)-5-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
1 -[(1 S)-5-(6-aminopiridin-3-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
1 -[(1 S)-5-(6-aminopiridin-3-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-{[dimetil(oxido)-A6-sulfanilideno]amino}-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; 2- (2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-[(4-oxido-1,4-A4-oxatian-4-ilideno)amino]-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona; 3- cloro-2-{2-[(1S)-5-{[dimetil(oxido)-A6-sulfanilideno]amino}-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(N-etil-S-metilsulfonimidoil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-({[dimetil(oxido)-A6-sulfanilideno]amino}metil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
1 -[(1 S)-5-(2-amino-1,1-difluoroetil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona;
N-(2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoroetil)acetamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-[1, 1 -difluoro-2-(morfolin-4-il)etil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona;
2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-5-[1,1-difluoro-2-(metilamino)etil]-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1 H)-il]etanona;
2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoroacetamida;
2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoro-N-(1 -metilciclopropil)acetamida;
2-{(1 S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-2,2-difluoro-N-(3-metiloxetan-3-il)acetamida;
2-(2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-1 -metil-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2- (2,6-diclorofenil)-1 -[(1 S)-5-(3-hidroxipropil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
6-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-5-il]morfolin-3-ona;
4- {(1 S)-2-[(2-cloro-6-cianofenil)acetil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il}-1 H-pirazol-3-carbonitrilo;
3- cloro-2-{2-[(1S)-1-metil-5-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo; 2-{2-[(1S)-5-(2-aminopiridin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}-3-clorobenzonitrilo trifluoroacetato; y 3-cloro-2-{2-[(1 S)-1 -metil-5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2-oxoetil}benzonitrilo.
11. Un compuesto de fórmula (I-A) o (I-A-A), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en terapia.
12. Un compuesto de fórmula (I-A) o (I-A-A), según se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento y/o prevención de síntomas cognitivos y negativos en esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia antipsicótica clásica, impulsividad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados, enfermedad de Huntington; demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, afectación cognitiva relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve (MCI), drogadicción, trastornos del sueño o apatía.
13. Un compuesto de fórmula (I-A) o (I-A-A), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Parkinson.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I-A) o (I-A-A), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
ES15775688T 2014-10-08 2015-10-06 Derivados de tetrahidroisoquinolina Active ES2821821T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14188174 2014-10-08
PCT/EP2015/073053 WO2016055479A1 (en) 2014-10-08 2015-10-06 Tetrahydroisoquinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2821821T3 true ES2821821T3 (es) 2021-04-27

Family

ID=51790569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15775688T Active ES2821821T3 (es) 2014-10-08 2015-10-06 Derivados de tetrahidroisoquinolina

Country Status (17)

Country Link
US (1) US10105359B2 (es)
EP (1) EP3204359B1 (es)
JP (1) JP6622299B2 (es)
CN (1) CN107001278B (es)
BR (1) BR112017007123B1 (es)
CA (1) CA2963951C (es)
CY (1) CY1123417T1 (es)
DK (1) DK3204359T3 (es)
EA (1) EA035544B1 (es)
ES (1) ES2821821T3 (es)
HR (1) HRP20201469T1 (es)
HU (1) HUE050664T2 (es)
LT (1) LT3204359T (es)
PT (1) PT3204359T (es)
RS (1) RS60933B1 (es)
SI (1) SI3204359T1 (es)
WO (1) WO2016055479A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3012560A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S.A. Glycosidase inhibitors
CA3018352A1 (en) * 2016-04-13 2017-10-19 Ucb Biopharma Sprl Tetrahydroisoquinoline derivatives
CN107698433A (zh) * 2017-09-12 2018-02-16 潍坊滨海石油化工有限公司 苯乙酸的制备方法
MA51199A (fr) * 2017-12-01 2020-10-07 UCB Biopharma SRL Agents d'imagerie
TWI725408B (zh) * 2018-04-20 2021-04-21 美商美國禮來大藥廠 多巴胺d1受體正向異位調節劑
KR20220029686A (ko) * 2019-07-01 2022-03-08 유씨비 바이오파마 에스알엘 D1 양성 알로스테릭 조절제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 유도체
EP3993795A1 (en) * 2019-07-01 2022-05-11 UCB Biopharma SRL A substituted tetrahydroisoquinoline derivative as a d1 positive allosteric modulator
CN111943930B (zh) * 2020-08-25 2022-11-01 南京三元阳普医药科技有限公司 Lasmiditan的合成工艺
PL4200280T3 (pl) * 2020-10-07 2024-05-20 Eli Lilly And Company Pochodne fenylo-3,4-dihydroizochinolin-2(1h)-ylo-etan-1-onu jako dodatnie modulatory allosteryczne receptora dopaminy d1
JP2023551173A (ja) 2020-12-03 2023-12-07 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル オクタヒドロイソキノリニル誘導体
WO2022129356A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 UCB Biopharma SRL Prodrugs of 2-(3,5-dichloro-1-methyl-indazol-4-yl)-1-[(1s,3r)-3-(hydroxymethyl)-5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone
CA3201298A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 UCB Biopharma SRL Amorphous solid dispersions
JP2023554033A (ja) 2020-12-18 2023-12-26 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル ジヒドロイソキノリニル誘導体
MX2023007155A (es) 2020-12-18 2023-06-28 UCB Biopharma SRL Un derivado de tetrahidroisoquinolina sustituido como un modulador alosterico positivo de d1.
EP4304581A1 (en) 2021-03-08 2024-01-17 Eli Lilly And Co. Use of mevidalen and other d1 positive allosteric modulators in the treatment of hallucinations and dementia-related psychosis
JP2024509272A (ja) 2021-03-09 2024-02-29 イーライ リリー アンド カンパニー パーキンソン病の進行を減速させるためのメビダレン及び他のｄ１ポジティブアロステリック調節因子の使用
CN114671810B (zh) * 2022-03-21 2024-03-22 济南鸿湾生物技术有限公司 一种咪唑苯脲的制备方法
CN115611768B (zh) * 2022-11-14 2024-03-05 郑州大学 一种3,4-二氯苯腈的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4766131A (en) * 1980-10-17 1988-08-23 Pennwalt Corporation 2-amino (or hydroxy) phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as analgesics
CN100509805C (zh) 2001-12-19 2009-07-08 H.隆德贝克有限公司 3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基-衍生物
PT1749001E (pt) * 2004-04-29 2010-05-31 Aventis Pharma Inc 3-piperidinilisocroman-5-oles como agonistas da dopamina
KR20090127307A (ko) * 2007-03-01 2009-12-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ３ 수용체 조절제로서의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
EP3204359A1 (en) 2017-08-16
SI3204359T1 (sl) 2020-10-30
BR112017007123A2 (pt) 2017-12-19
CY1123417T1 (el) 2021-12-31
HUE050664T2 (hu) 2020-12-28
JP2017530185A (ja) 2017-10-12
CN107001278B (zh) 2020-11-24
BR112017007123B1 (pt) 2023-01-31
CA2963951C (en) 2023-02-28
PT3204359T (pt) 2020-09-24
HRP20201469T1 (hr) 2020-12-11
CA2963951A1 (en) 2016-04-14
EA035544B1 (ru) 2020-07-03
RS60933B1 (sr) 2020-11-30
US10105359B2 (en) 2018-10-23
EP3204359B1 (en) 2020-07-01
LT3204359T (lt) 2020-10-12
CN107001278A (zh) 2017-08-01
EA201790785A1 (ru) 2017-10-31
WO2016055479A1 (en) 2016-04-14
US20170304292A1 (en) 2017-10-26
JP6622299B2 (ja) 2019-12-18
DK3204359T3 (da) 2020-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2821821T3 (es) Derivados de tetrahidroisoquinolina
ES2955037T3 (es) Nuevos compuestos heterocíclicos
CN109715613B (zh) 杂环化合物
BR112021008986A2 (pt) composto, composto da fórmula, composto ou sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, métodos para tratar o câncer, para regular a atividade de uma proteína mutante g12c k-ras, para inibir a proliferação de uma população de células, para tratar um distúrbio mediado, para preparar uma proteína e para inibir metástase de tumor e uso
JP2022515879A (ja) 複素環式化合物、中間体、その製造方法及び応用 本願は、出願日が２０１８年１２月２９日の中国特許出願ｃｎ ２０１８１１６４２３１９、出願日が２０１９年０５月２４日の中国特許出願ｃｎ２０１９１０４４０２１４．３及び出願日が２０１９年１０月２４日の中国特許出願ｃｎ２０１９１１０１６１５８．７に基づいて優先権を主張する。また、上記中国特許出願の全文は本願に援用される。
BR112021002772A2 (pt) compostos, composições farmacêuticas, método de tratamento de câncer, métodos para regular a atividade de uma proteína, para inibir a proliferação de uma população de células, para tratar um distúrbio, para preparar uma proteína, para inibir metástase de tumor e para tratamento de câncer e usos
JP6529085B2 (ja) 複素環化合物
TW201710255A (zh) 雜環化合物
JP2022516469A (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ１を阻害するための組成物
ES2849951T3 (es) Derivados de piperidina 4-bencil y 4-benzoil sustituidos
EA021126B1 (ru) Замещенные изохинолиноны и хинализолиноны
JP2017528475A (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
ES2960408T3 (es) Compuesto heterocíclico y su uso como modulador alostérico positivo del receptor M1 muscarínico colinérgico
JPWO2017069173A1 (ja) 複素環化合物
BR112017023147B1 (pt) Derivados de azabenzimidazóis, seus usos como moduladores do receptor de ampa e composições farmacêuticas
JP2020524687A (ja) ジヒドロ−ピロロ−ピリジン誘導体
CN112334450A (zh) 作为RORγt的调节剂的苯基和吡啶基取代的咪唑
EP3790865A1 (en) Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt
CA3018352A1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
JP2022540825A (ja) Ｍｃｌ－１阻害剤としての大環状スピロ環誘導体
ES2729490T3 (es) Derivados de isoindolina
WO2019189555A1 (ja) 複素環化合物
JP2023528280A (ja) 例えば、うつ病を治療するための、ｇｐｒ１３９拮抗薬としての１－（（１ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－（フェニル）－１，３－ジヒドロ－２ｈ－イミダゾール－２－オン誘導体および関連化合物
BR112019026096A2 (pt) composto, medicamento, métodos para modulação alostérica positiva do receptor muscarínico colinérgico m1 e para a profilaxia ou o tratamento de constipação, e, uso do composto
RU2809257C2 (ru) Новые гетероциклические соединения