JP2010520217A - ヒスタミンｈ３受容体のモジュレーターとしてのテトラヒドロイソキノリン化合物 - Google Patents

ヒスタミンｈ３受容体のモジュレーターとしてのテトラヒドロイソキノリン化合物 Download PDF

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Abstract

特定の置換テトラヒドロイソキノリン化合物は、ヒスタミンＨ３受容体媒介病の治療で用いるに有用なヒスタミンＨ３受容体モジュレーターである。
【選択図】 なし

Description

本発明は、特定のテトラヒドロイソキノリン化合物、それらを含有させた製薬学的組成物、およびそれらをヒスタミンＨ３受容体が媒介する病気状態、障害および疾患の治療で用いる方法に関する。
ヒスタミンＨ３受容体は中枢神経系（ＣＮＳ）中のシナプス前自己受容体として初めて記述され（非特許文献１）、これはヒスタミンの合成および放出を調節する。ヒスタミンＨ３受容体は主に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に発現することに加えて抹消組織、例えば血管平滑筋などにも僅かであるがいくらか発現する。
このように、ヒスタミンＨ３拮抗薬およびインバースアゴニストのいくつかの適用が動物薬理学および公知ヒスタミンＨ３拮抗薬（例えばチオペラミド）を用いた他の実験を基に提案された（非特許文献２および３を参照）。それらには認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害の如き病気が含まれる。
例えばヒスタミンＨ３拮抗薬は鬱病の鍵となるいくつかの症状に関連した薬理学的活性を有することが示されており、それには上述した如き睡眠障害（例えば睡眠障害、疲労および嗜眠）および認知的困難（例えば記憶および集中障害）が含まれる。論評に関しては非特許文献４、５、６および７を参照。好ましい製薬学的特性を有する効力のあるヒスタミンＨ３受容体モジュレーターが必要とされているままである。
テトラヒドロイソキノリンヒドロキサム酸が特許文献１に記述されている。テトラヒドロイソキノリン安息香酸誘導体がＰＰＡＲ受容体拮抗薬として特許文献２に記述されている。テトラヒドロイソキノリンビスアミドが特許文献３に記述されている。テトラヒドロイソキノリンがヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体のモジュレーターとして特許文献４および５に記述されておりそしてナフチリジンがヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体のモジュレーターとして特許文献６に記述されている。テトラヒドロイソキノリンがヒスタミンＨ３受容体拮抗薬として特許文献７、８および非特許文献８に記述されている。
国際特許出願公開ＷＯ２００５／１０８３６７ 国際特許出願公開ＷＯ０１／１２１８７ 国際特許出願公開ＷＯ９６／２９３０９ 国際特許出願公開ＷＯ２００６／０６６１９７（米国特許出願公開ＵＳ２００６／０１９４８３７の相当物） ＷＯ２００６／１３８６０４（米国特許出願公開ＵＳ２００６／０２９３３１６の相当物） 国際特許出願公開ＷＯ２００６／１３８７１４（米国特許出願公開ＵＳ２００６／０２８７２９２の相当物） 国際特許出願公開ＷＯ０２／０７６９２５ 国際特許出願公開ＷＯ２００４／０２６８３７
Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．他、Ｎａｔｕｒｅ １９８３、３０２、８３２−８３７ Ｋｒａｕｓｅ他およびＰｈｉｌｌｉｐｓ他、"Ｔｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ"、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．、（編集）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８、１７５−１９６および１９７−２２２ページ Ｍｏｒｉｓｓｅｔ，Ｓ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２０００、４０８、８６０−８６４ Ｃｅｌａｎｉｒｅ，Ｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２００５、１０（２３／２４）、１６１３−１６２７ Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６、７１、１１０３−１１１３ Ｂｏｎａｖｅｎｔｕｒｅ，Ｐ．他 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２００７、７３、１０８４−１０９６ Ｌｅｔａｖｉｃ，Ｍ．Ａ．他 Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、４４、１８１−２０６ Ｊｅｓｕｄａｓｏｎ，Ｃ．Ｄ．他（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６、１６（１３）、３４１５−３４１８）．
発明の要約
ここに、特定のテトラヒドロイソキノリン誘導体がヒスタミンＨ３受容体をモジュレートする活性を有することを見いだした。従って、本発明は、参照することによって本明細書に組み入れる添付独立請求項および従属請求項のそれぞれで定義する一般的および好適な態様に向けたものである。
１つの一般的面において、本発明は、下記の式（Ｉ）：
Figure 2010520217
［式中、
Ｒ１およびＲ２の中の一方は−Ｌ−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４でありそしてもう一方は−Ｈであり、かつ
ＬはＣ（Ｏ）またはＣＨ２であり、そして
−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４は、下記の部分：
Figure 2010520217
の中の１つであり、かつ
Ｒａは、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＲｃＲｄまたは−ＣＨ２ＮＲｃＲｄであり、
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであるか、或はＲｃとＲｄがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成しており、そして
Ｒｂは、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（単環式ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（単環式ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−ＳＯ２−フェニルであり、かつ
Ｒ５中の各シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクロアルキル基は置換されていないか或は−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−ＮＲｘＲｙから成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されており、
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである］
で表される化合物であるが、但し式（Ｉ）で表される化合物がアミド、カルバモイル、シアノ、ニトロまたはスルホンアミド基の一部ではない窒素原子を少なくとも１個含有して成ることを条件とする化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物に関する。
さらなる一般的面において、本発明は、各々が（ａ）有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物および（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物に関する。
別の一般的面において、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法に向けたものであり、この方法は、そのような治療を必要としている被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で投与することを含んで成る。
本発明の方法の特定の好適な態様における病気、障害または病状は認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害から選択される。
以下の詳細な説明および本発明の実施によって本発明の追加的態様、特徴および利点が明らかになるであろう。
詳細な説明
以下に行う用語解説および最後の実施例を包含する以下の説明を参照することで本発明をより詳細に理解することができるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
本明細書で用いる如き用語“包含”、“含有”および“含んで成る”を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
用語“アルキル”は、鎖中の炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。典型的なアルキル基にはメチル（Ｍｅ、これをまた構造的に結合／で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよび当該技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
用語“シクロアルキル”は、炭素環当たりの環原子数が３から１２の飽和もしくは部分飽和の単環式、縮合多環式またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
Figure 2010520217
“ヘテロシクロアルキル”は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり４から７個有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を２個以下の数で有する飽和もしくは部分飽和の単環式環構造を指す。そのような環構造は場合により硫黄環員上にオキソ基を２個以下の数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる：
Figure 2010520217
用語“ヘテロアリール”は、複素環当たりの環原子数が３から１２の単環式、縮合二環式または縮合多環式芳香複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
Figure 2010520217
当業者は、この上に示したか或は具体的に示したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基の種は排他的ではなくかつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。
用語“ハロゲン”は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語“ハロ”はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
用語“置換されている”は、特定の基または部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語“置換されていない”は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語“場合により置換されていてもよい”は、特定の基が１個以上の置換基で置換されているか或は置換されていないことを意味する。用語“置換されている”を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。特定の部分もしくは基がいずれかの特定の置換基で場合により置換されていてもよいか或は置換されていると明らかには示さない場合には、そのような部分もしくは基は置換されていないことを意図すると理解する。
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形または形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表され
る化合物は不斉中心を持つ可能性があり、従って、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体および立体異性体およびこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示す如何なる式もそれのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプ異性形態物およびこれらの混合物を表すことを意図する。その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプ異性体として存在し得る。加うるに、本明細書に示す如何なる式にも前記化合物の水化物、溶媒和物および多形体およびこれらの混合物を包含させることを意図する。
また、本明細書に示す如何なる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどが含まれる。そのような同位体標識化合物は代謝検定（好適には１４Ｃを用いた）、反応速度検定（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いた）、検出もしくは造影技術［例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］（薬剤または基質組織分布検定を包含）または患者の放射線治療で用いるに有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか或は必要な投薬量が少なくなることなどで結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識化合物およびこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識反応体を同位体標識無し反応体の代わりに用いて本スキームまたは本実施例に開示する手順および以下に記述する調製を行うことで実施可能である。
本明細書に示すいずれかの式を言及する場合、指定変項に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変項に関して当該部分を定義することを意図するものでない。言い換えれば、変項が２回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、式中の他の場所に位置する同じ変項に関して選択する種の選択から独立している。
式（Ｉ）の好適な態様では、Ｒ１が−Ｌ−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４でありそしてＲ２が−Ｈである。
好適な態様におけるＬはＣ（Ｏ）である。
好適な態様における−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４は、下記の部分：
Figure 2010520217
の中の１つであり、かつ
ＲａおよびＲｂは式（Ｉ）で定義した通りである。
好適な態様におけるＲａは−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、−ＯＨ、ジメチルアミノ、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イルまたは２−ピロリジン−１−イルメチルである。
好適な態様におけるＲｂはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
好適な態様における−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４は４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル、４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル、４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、［１，４’］ビピペリジン−１’−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）、２−ｔ−ブトキシ−カルボニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、１−ｔ−ブトキシ−カルボニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル、２−ｔ−ブトキシ−カルボニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル、５−シクロブチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル、５−シクロブチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、１−シクロブチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル、４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イルまたは４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イルである。好適なさらなる態様における−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４は４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルまたは２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルである。
好適な態様におけるＲ５は−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。好適なさらなる態様におけるＲ５はシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様におけるＲ５はベンジル、チオフェン−３−イルメチルまたはフラン−３−イルメチルである。好適なさらなる態様におけるＲ５はアセチル、プロピオニル、ブチリルまたは２，２−ジメチルプロピオニルである。好適なさらなる態様におけるＲ５はシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニルまたはシクロヘキサンカルボニルである。好適なさらなる態様におけるＲ５はテトラヒドロフラン−２−カルボニル、テトラヒドロフラン−３−カルボニルまたはピペリジン−４−カルボニルである。好適なさらなる態様におけるＲ５はベンゾイル、フラン−３−カルボニルまたはチオフェン−３−カルボニルである。好適なさらなる態様におけるＲ５は２−シクロペンチル−アセチル、フェニルアセチルまたは２−フラン−２−イル−アセチルである。好適なさらなる態様におけるＲ５はｔ−ブトキシカルボニルである。好適なさらなる態様におけるＲ５はエタンスルホニル、プロパン−１−スルホニル、プロパン−２−スルホニルまたはベンゼンスルホニルである。
特定の好適な態様では、式（Ｉ）で表される化合物を下記：
Figure 2010520217
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およびこれらの製薬学的に許容される塩、
から成る群より選択する。
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、好適にはこの上に記述した化合物および本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容される塩およびそのような塩を用いる治療方法も包含する。
“製薬学的に許容される塩”は、無毒で生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適した式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸もしくは塩基の塩を意味することを意図する。一般にＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２を参照のこと。好適な製薬学的に許容される塩は、患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適した薬理学的に有効な塩である。式（Ｉ）で表される化合物は充分に酸性の基、充分に塩基性の基または両方の種類の官能基を持つ可能性があり、従っていろいろな無機もしくは有機塩基および無機および有機酸と反応して製薬学的に許容される塩を生じ得る。典型的な製薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などでか或は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸または酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸または桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの如き酸の適合し得る任意混合物および当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の酸およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。
式（Ｉ）で表される化合物が酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸などの場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの如き塩基の適合し得る任意混合物および当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の塩基およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級および第三級アミンおよび環式アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどから生じさせた有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグおよびそのような製薬学的に許容されるプロドラッグを用いる治療方法にも関する。用語“プロドラッグ”は、被験体に投与した後に化学的または生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解または酵素による開裂などでか或は生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）で表される化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。“製薬学的に許容されるプロドラッグ”は、毒性がないか、生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する例となる手順が例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
プロドラッグの例には、式（Ｉ）で表される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基とアミドまたはエステル結合で共有結合しているアミノ酸残基を有する化合物またはアミノ酸残基の数が２以上（例えば２、３または４）のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表される）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式（Ｉ）で表される構造物が有する遊離カルボキシル基にアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施
することも可能である。アミドの例には、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ１−３アルキル第一級アミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。本発明のエステルの例には、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６アルキル）エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。プロドラッグの調製をまた遊離ヒドロキシ基に半こはく酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステルおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基を用いた誘導体化をＡｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６、１９、１１５に概略が示されている如き手順に従って受けさせることで実施することも可能である。また、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル［このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミンまたはカルボン酸官能で置換されていてもよいか、或はアシル基はこの上に記述した如きアミノ酸エステルである］として受けさせることもプロドラッグを生じさせるに有効である。この種類のプロドラッグの調製はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記述されているようにして実施可能である。また、遊離アミンに誘導体化をアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミンおよびカルボン酸官能を包含する基が組み込まれている可能性がある。
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物にも関し、それらもまた本発明の方法で使用可能である。“製薬学的に有効な代謝産物”は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に有効な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグおよび有効な代謝産物の測定は当該技術分野で公知または利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７、８６（７）、７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ
Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５、３４、２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４、１３、２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ他編集、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１）を参照のこと。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物はヒスタミンＨ３受容体のモジュレーターとして本発明の方法で用いるに有用である。そのようなモジュレーターとして、本化合物は拮抗薬、作動薬またはインバースアゴニストとして働き得る。“モジュレーター”には阻害剤と活性化剤の両方が含まれ、ここで、“阻害剤”はヒスタミンＨ３受容体の発現または活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか或は下方調節する化合物を指し、そして“活性化剤”はヒスタミンＨ３受容体の発現または活性を増加させるか、活性化させるか、助長するか、感作させるか或は上方調節する化合物である。
本明細書で用いる如き用語“治療”または“治療する”は、ヒスタミンＨ３受容体の活性をモジュレートすることによって治療的または予防的な利益をもたらす目的で本発明の
活性薬剤または組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。治療には、ヒスタミンＨ３受容体の活性のモジュレーションが媒介する病気、障害または疾患またはそのような病気、障害または疾患の１種以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制することまたはひどさを和らげることまたは予防することが含まれる。用語“被験体”は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。
従って、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害などにかかっていると診断されたか或はそれに苦しんでいる被験体を治療する目的で本明細書に記述する化合物を用いる方法に関する。症状または病状を“病状、障害または病気”の範囲内に包含させることを意図する。
認知障害には、例えば認知症、アルツハイマー病（Ｐａｎｕｌａ、Ｐ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９５、２１、１９７７）、認知機能障害、軽度認知障害（前認知症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害および学習および記憶障害（Ｂａｒｎｅｓ、Ｊ．Ｃ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３、１９、１８１３）などが含まれる。学習および記憶障害には、例えば学習障害、記憶障害、加齢に伴う認識衰退および記憶喪失などが含まれる。Ｈ３拮抗薬はいろいろな記憶試験で記憶を改善することが示され、そのような試験には、マウスを用いた高架十字迷路（Ｍｉｙａｚａｋｉ、Ｓ．他 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９５、５７（２３）、２１３７−２１４４）、二試行場所認識タスク（ｔｗｏ−ｔｒｉａｌ ｐｌａｃｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｔａｓｋ）（Ｏｒｓｅｔｔｉ、Ｍ．他 Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００１、１２４（２）、２３５−２４２）、マウスを用いた受動的回避（Ｍｉｙａｚａｋｉ、Ｓ．他 Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５、１７（１０）、６５３−６５８）およびラットを用いた放射状迷路（Ｃｈｅｎ、Ｚ．Ａｃｔａ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２０００、２１（１０）、９０５−９１０）が含まれる。また、注意欠陥障害における学習障害動物モデルである自然発生的高血圧ラットを用いることでもＨ３拮抗薬が記憶を改善することが示された（Ｆｏｘ、Ｇ．Ｂ．他 Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００２、１３１（１−２）、１５１−１６１）。
睡眠障害には、例えば不眠症、睡眠障害、ナルコレプシー（関連した脱力発作を伴うか或は伴わない）、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性眠気、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、疲労、嗜眠、時差ボケ（位相後退）およびレム睡眠行動障害などが含まれる。疲労および／または睡眠障害は、いろいろな源、例えば睡眠時無呼吸、閉経前後のホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、鬱病、化学療法または交代勤務制などによって引き起こされるか或はそれらに関連している可能性がある。
精神障害には、例えば統合失調症（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ、Ｅ．およびＭａｒｒ、Ｉ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、３５３、２９０−２９４）［統合失調症に関連した認知障害および陰性症状を包含］、双極性障害、躁病、鬱病（Ｌａｍｂｅｒｔｉ、Ｃ．他 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８、１２３（７）、１３３１−１３３６；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ、Ｃ．他 Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９、１４２（２）、２１５−２２０）（またＳｔａｒｋ、Ｈ．他、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ １９９６、２１（５）、５０７−５２０およびＬｅｕｒｓ、Ｒ．他、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９９５、４５、１０７−１６５およびこれらに引用されている文献も参照）［双極性鬱病を包含］、強拍性障害および心的外傷後ストレス障害などが含まれる。
他の障害には、例えば乗り物酔い、目まい（例えば目まいまたは良性頭位目まい症）、
耳なり、てんかん（Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｈ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、２３４、１２９−１３３）、片頭痛、神経性炎症、神経障害痛、ダウン症候群、発作、摂食障害（Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ、Ｈ．他、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９２、５９０、１８０−１８６）、肥満症、薬物乱用障害、運動障害（例えば下肢静止不能症候群）および眼関連障害（例えば黄斑変性症および網膜色素変性症）などが含まれる。
特に、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体のモジュレーターとして、鬱病、睡眠障害、ナルコレプシー、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、注意欠陥障害および摂食障害の治療または予防で用いるに有用である。
本発明に従う治療方法では、そのような病気、障害または疾患に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体に本発明に従う少なくとも１種の化合物を有効な量で投与する。“有効な量”は、一般に、そのような示した病気、障害または疾患の治療を必要としている患者に所望の治療または予防的利点をもたらすに充分な量または用量を意味する。本発明の化合物の有効な量もしくは用量を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験または臨床試験など、および常規要因、例えば投与様式もしくは経路または薬剤送達など、本化合物の薬物動態、病気、障害または疾患のひどさおよび過程、被験体が以前または現在受けている治療、被験体の健康状態および薬剤に対する反応および治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。化合物の用量の例は、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１から約２００ｍｇ／日、好適には１回または投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日または約１から３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日または約０．２から約２．５ｇ／日である。
患者の病気、障害または疾患の改善が生じたならば用量を防止または維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量および頻度または両方を症状の関数として所望の治療もしくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
加うるに、本発明の化合物を前記疾患の治療で追加的有効成分と組み合わせて用いることも可能である。典型的な態様における追加的有効成分は、ヒスタミンＨ３受容体の活性が媒介する疾患、障害または病気の治療に有効であることが知られているか或は見つけだされたか或は個々の疾患、障害または病気に関連した他の標的に対して有効である有効成分、例えばＨ１受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬、Ｈ３受容体拮抗薬、トピラメート（ＴｏｐａｍａｘTM）および神経伝達物質モジュレーター、例えばセロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、非選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＮＳＳＲＩ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばテトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴTM）、リバスティグミンまたはガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬTM））またはモダフィニルなどである。そのような組み合わせは効力を向上させる（例えば本発明に従う化合物の効力または効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を減少させるか、或は本発明に従う化合物の必要量を減少させる働きをし得る。
より詳細には、本発明の化合物をモダフィニルと組み合わせると、ナルコレプシー、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、鬱病、注意欠陥障害、ＭＳ関連疲労、麻酔後のフラフラした状態、認知障害、統合失調症、脳性麻痺に関連した痙性、加齢に伴う記憶低下、突発性眠気または時差ボケの治療に有効である。そのような組み合わせ方法では、好適には、モダフィニルを１回分当たり約２０から３００ｍｇの範囲の投与量で用いる。
別の態様では、本発明の化合物をトピラメートと組み合わせると、それらは肥満の治療で用いるに有用である。そのような組み合わせ方法では、好適には、トピラメートを１回分当たり約２０から３００ｍｇの範囲の投与量で用いる。
本発明の化合物を単独でか或は他の１種以上の有効成分と一緒に用いることで本発明の製薬学的組成物を構築する。本発明の製薬学的組成物は（ａ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で含有しかつ（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る。
“製薬学的に許容される賦形剤”は、薬理学的組成物に添加されるか或は他の様式で本発明の化合物の投与を助長する賦形剤、担体または希釈剤として用いられかつそれと適合し得る無毒であるか、生物学的に許容されるか或は他の様式で被験体に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、いろいろな糖およびいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレンポリエチレングリコールが含まれる。
１投与単位以上の本発明の化合物を含有する製薬学的組成物の送達形態物の調製は、適切な製薬学的賦形剤を用いかつ当業者に現在公知であるか或は後で利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を経口、非経口、直腸、局所または眼経路でか或は吸入によって投与してもよい。
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、水でもどす粉末、液状製剤または座薬であってもよい。本組成物を好適には静脈内輸液、局所投与または経口投与に適するように構築する。
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤またはカプセルの形態でか或は溶液、乳液または懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物を投薬量が例えば１日当たり約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．０５から約３５ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇなどになるように構築してもよい。
経口錠剤に本発明に従う化合物をこれが製薬学的に許容される賦形剤、例えば不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などと混ざり合っている状態で含有させてもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤には澱粉およびゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、或は腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
経口投与用カプセルには、硬質および軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、本発明の化合物を固体状、半固体状または液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの調製は、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油またはオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することで実施可能
である。
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液またはシロップの形態であってもよいか、或はそれを使用前に水または他の適切な媒体でもどす乾燥品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬学的に許容される賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油または分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；および必要ならば香味または着色剤を含有させてもよい。
本発明の化合物をまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、本組成物を直腸投与の目的で座薬として構築してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なｐＨおよび等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液もしくは懸濁液または非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプルまたは使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適切な用量を取り出すことが可能な瓶など、または注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物もしくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は製薬学的担体と混ざり合っている化合物が数分から数日の範囲の期間に渡って約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量であり得る。
局所投与の場合には、本化合物を媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように製薬学的担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を吸入、鼻または口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）などとして投与することも可能である。
ここに、本発明の方法で用いるに有用な典型的な化合物を以下の一般的調製および以下の具体的実施例に例示する合成スキームを言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るに最終的に必要な置換基が適宜保護の有り無しで反応スキーム全体に渡って担持されて所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか或はその方が好ましい可能性もある。特に明記しない限り、変項は、この上で式（Ｉ）を言及する時に定義した如くである。反応は当該溶媒の融点から還流温度の範囲、好適には０℃から当該溶媒の還流温度の範囲で実施可能である。
Figure 2010520217
式（Ｉ）で表される化合物の特定態様、例えばアミドＡ５などの調製を商業的に入手可能なアルキルエステル置換テトラヒドロ−イソキノリン誘導体（例えばＡ１）を用いてスキームＡに示すようにして実施する。適切な窒素保護基を標準的条件下で取り付けることで保護されたアミンＡ２を生じさせる。好適には、ＰＧはｔ−ブトキシカルボニル基である。エステル部分に加水分解を一般的条件下で受けさせることで酸Ａ３または相当する塩を生じさせる。酸Ａ３と適切なアミンＨＮＲ３Ｒ４の連成を起こさせることでアミドＡ４を生じさせる。好適な反応条件には例えば下記が含まれる：１）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いた処理を溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など中で行うこと、または２）混合無水物を生じさせた後にアミンＨＮＲ３Ｒ４を用いた処理を行うこと。ＰＧ保護基を当該技術分野で公知の条件下で除去することでアミドＡ５を生じさせる。
Figure 2010520217
式（Ｉ）で表される化合物のさらなる態様、例えば化合物Ｂ１（この場合、Ｒ１０はＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）である）、Ｂ２（この場合、Ｒ１１は−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−（単環式ヘテロシクロアルキル）、−フェニル、−（単環式ヘテロアリール）、−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）である）およびＢ３（この場合、Ｒ１２はＣ１−４アルキルまたはフェニルである）などの調製をスキームＢに示すようにして実施する。アミンＡ５に適切なアルデヒドまたはケトンを用いた還元アミノ化を受けさせることでアミンＢ１を生
じさせる。好適な条件には、還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＣＮＢＨ３などを用いた処理を溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）など中で任意の添加剤、例えば酢酸またはルイス酸（例えばＺｎＣｌ２）などを用いて行うことが含まれる。アミドＢ２の生成を例えば１）アミンＡ５と酸クロライドＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｃｌを適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）など中で反応させること、２）アミンＡ５と酸Ｒ１１ＣＯ２Ｈをペプチド連成条件下で反応させること、または３）相当する混合無水物を生じさせた後にＲ１１−ＯＨと反応させることなどで達成する。スルホンアミドＢ３の合成をアミンＡ５と塩化スルホニルＲ１２ＳＯ２Ｃｌを適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下の溶媒、例えばＤＣＭなど中で反応させることで実施する。
Figure 2010520217
式（Ｉ）で表される化合物のさらなる態様、例えば化合物Ｃ３）などの調製をスキームＣに従って実施する。エステルＡ１をスキームＢに記述した方法を用いて反応させることでＲ５置換エステルＣ１を生じさせる。加水分解そしてアミド生成をスキームＡに記述したようにして起こさせることで化合物Ｃ３を生じさせる。
Figure 2010520217
式（Ｉ）のさらなる態様、例えばアミンＤ２などの調製をスキームＣに示すようにして実施する。酸Ｃ２に還元を標準的方法を用いて受けさせることでアルデヒドＤ１を生じさせる（例えば相当する混合無水物もしくはエステルに還元を受けさせてアルコールを生じさせた後にそれに酸化を受けさせることでアルデヒドを生じさせる方法、またはそれをエステルに変化させた後にそれに還元を受けさせてアルデヒドを生じさせる方法など）。アルデヒドＤ１とアミンＨＮＲ３Ｒ４を還元アミノ化条件下で反応させることでアミノメチル化合物Ｄ２を生じさせる。
当業者は、この上に記述した化学的変換の中のいくつかはこの上のスキームに示した順とは異なる順で実施可能であることを認識するであろう。
式（Ｉ）で表される化合物からこれらの相当する塩を生じさせる変換は当業者に公知の方法を用いて実施可能である。例えば式（Ｉ）で表されるアミンにトリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）、ＨＣｌ、マレイン酸またはクエン酸を用いた処理を溶媒、例えばジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ＤＣＭ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはメタノール（ＭｅＯＨ）など中で受けさせることなどで相当する塩形態物を生じさせることができる。
この上に記述したスキームに従って生じさせた化合物は、鏡像特異的、ジアステレオ特異的もしくは位置特異的合成または分割によって単一の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体として入手可能である。また、この上に示したスキームに従って生じさせた化合物をラセミ混合物（１：１）または非ラセミ混合物（１：１ではない）としてか或はジアステレオマーもしくは位置異性体の混合物として得ることも可能である。鏡像異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物が得られた場合、当業者に公知の通常の分離方法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変換または酵素による変換などを用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物またはジアステレオマー混合物が得られた場合、通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化などを用いて単一の異性体を分離することができる。
下記の実施例は本発明およびいろいろな好適な態様を更に例示する目的で示すものである。
化学：
以下の実施例に記述する化合物を調製しそして相当する分析データを得ようとする時、特に明記しない限り、以下の実験および分析プロトコルに従った。
特に明記しない限り、反応混合物をＮ２（ｇ）雰囲気下室温（ｒｔ）で磁気撹拌した。溶液を“乾燥”させる場合、それらを一般に乾燥剤、例えばＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４などで乾燥させる。混合物、溶液および抽出液に“濃縮”を受けさせる場合、それらに濃縮を典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で受けさせた。
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を典型的にはＲｅｄｉＳｅｐ(R)シリカゲルカラムを用いて特に明記しない限りＭｅＯＨ／ＤＣＭまたはＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３を溶離剤として用いて実施した。
逆相高性能液クロ（ＨＰＬＣ）をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（５μｍ、３０ ｘ １００ｍｍ）カラムが備わっているＤｉｏｎｅｘ ＡＰＳ２０００ ＬＣ／ＭＳを用いて流量を３０ｍＬ／分にして１６．３分かけて５から１００％のアセトニトリル／水（２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ）に至らせる勾配をかけることで実施した。
質量スペクトル（ＭＳ）をエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤを特に明記しない限り正モードで用いることで得た。計算した（計算）は正確な質量に相当する。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。多重度に関して、“ｐ”は五重線を示す。
化学名をＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を用いて得た。
６−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
Figure 2010520217
段階Ａ：１−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン．
Ｎ−Ｂｏｃ−ホモピペラジン（２０．０ｇ、１００ミリモル）とアセトン（７．４ｍＬ、１００ミリモル）をＤＣＥ（３３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２．２５ｇ、１０５ミリモル）で処理した。撹拌を一晩行った後の混合物を１ＮのＮａＯＨ（２ｘ）で洗浄した。その有機層を乾燥させた後、濃縮することで４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色の液体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．５０−３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｄｓｅｐｔ、Ｊ＝６．６、１．６、１Ｈ）、２．６７−２．５３（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）．粗４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を急速撹拌しながらこれにＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ；１２５ｍＬ）を用いた処理を穏やかな速度で受けさせるとゴム状沈澱物が生じた。その混合物を４５℃に６時間加熱した。その混合物を濃縮することで１−イソプロピル−［１，４］ジアゼパンの塩酸塩を粘性のある液体として得た。その粗塩を水（３００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（２５０ｇ）で塩基性にした後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮することで表題のジアゼパンの遊離塩基を無色の液体として得た（１１．７ｇ、２段階で８２％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．９７−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．７０−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．２５−２．０８（ｂｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．６、６Ｈ）。
段階Ｂ：３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，６−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル６−メチルエステル．
６−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩酸塩（５．００ｇ、２２．０ミリモル）をＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７．２０ｇ、３３．０ミリモル）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ；９．２０ｍＬ、６６．０ミリモル）を加えた。２４時間後の混合物を濃縮することで黄色の油を得た。その油を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；２００ｍＬ）に溶解させた後、０．２５ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。その水層にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮することで６．８４ｇ（１００％）の表題の化合物を無色の油として得た。その油をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
段階Ｃ：２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸カリウム．
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，６−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル６−メチルエステル（６．８４ｇ、２３．５ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ（２２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２ＮのＫＯＨ（１３．２ｍＬ、２６．４ミリモル）を加
えた。その溶液を８０℃で２４時間撹拌した後、濃縮することで７．３７ｇ（１００％）の表題の化合物を白色の固体として得た。その固体をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
段階Ｄ：６−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸カリウム（１．００ｇ、３．１７ミリモル）とＥＤＣ（０．９１３ｇ、４．７６ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をこの溶液が透明になるまで撹拌した後、ＨＯＢｔ（０．６４３ｇ、４．７６ミリモル）および１−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン（０．９００ｇ、６．３５ミリモル）で処理した。１６時間後の反応混合物を濃縮し、その結果として得た残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させた後、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＤＣＭ（３ ｘ ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た黄色の油をＦＣＣで精製することで１．１３ｇ（８９％）の表題の化合物を白色の固体として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ３、４０１．２７；ｍ／ｚ測定値：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．１９（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）３．７６−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｂｓ、２Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ、１Ｈ）２．８４（ｔ、Ｊ＝５．２、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝４．７、１Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝５．７、１Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）１．９１（ｐ、Ｊ＝５．７、１Ｈ）、１．７３（ｐ、Ｊ＝４．７、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）。
実施例２−４に示す化合物の調製を実施例１の段階Ｂ−Ｄに記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ２、４１３．５６；ｍ／ｚ測定値：４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ３、４２７．５９；ｍ／ｚ測定値：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ３、３９９．５４；ｍ／ｚ測定値：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
６−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１３ｇ、２．８１ミリモル）をＤＣＭ（２１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（９ｍＬ）を加えた。２時間後の溶液を濃縮し、その結果として得た残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＯＷＥＸ(R) Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ ５５０Ａ（ＯＨ）アニオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ(R)樹脂）で処理した。２時間後の懸濁液を濾過し、濃縮した後、その残留物をＦＣＣで精製することで４００ｍｇ（４７％）の表題の化合物を黄色のゴムとして得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ、３０１．２２；ｍ／ｚ測定値：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．１５（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、３．０８（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．５、０．５Ｈ）、２．９６−２．８８（ｍ、１．５Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．
８、２Ｈ）、２．７２−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｐ、Ｊ＝５．７、１Ｈ）、１．８５−１．８１（ｂｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）。
ピペリジン−１−イル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
段階Ａ：６−（ピペリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｂ−Ｄに記述した方法と同様な方法を用いて実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ３、３４４．２１；ｍ／ｚ測定値：３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ．表題の化合物の調製を実施例７に記述したようにして実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ、２４４．１６；ｍ／ｚ測定値：２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７−１０に示す化合物の調製を実施例８に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
モルホリン−４−イル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
段階Ａ：６−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル． ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４、３４６．１９；ｍ／ｚ測定値：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ２、２４６．１４；ｍ／ｚ測定値：２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ、３１３．４５；ｍ／ｚ測定値：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ、３２７．４７；ｍ／ｚ測定値：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ、２９９．４２；ｍ／ｚ測定値：３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
酢酸（４６μＬ、０．８３ミリモル）とベンズアルデヒド（８８μＬ、０．８３ミリモル）と（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン（１２５ｍｇ、０．４１５ミリモル）をＤＣＥ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７６ｍｇ、０．８３０ミリモル）で処理した。１５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応を消滅させた後、ＤＣＭ（３ ｘ ５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た黄色の油をＦＣＣで精製することで１０３ｍｇ（６４％）の表題の化合物を無色のゴムとして得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ、３９１．２６；ｍ／ｚ測定値：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．３９（ｄ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）．７．３４（ｔ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、３．７５−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝５．１、１Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝５．８、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝５．１、１Ｈ）、１．９０（ｐ、Ｊ＝５．８、１Ｈ）、１．６９（ｐ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）。
実施例１２−１３に示す化合物の調製を実施例１１に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ、３３４．２０；ｍ／ｚ測定値：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３９、（ｄ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．１、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｂｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｂｓ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｂｓ、２Ｈ）。
（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２、３３６．１８；ｍ／ｚ測定値：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
段階Ａ：２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル．
表題の化合物の調製を実施例１１に記述した方法と同様な方法を用いて実施することで淡黄色の油を得て、それをさらなる精製なしに次の段階で用いた。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２、３４９．１３；ｍ／ｚ測定値：３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸カリウム．
２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．２７ｇ 粗）をｉ−ＰｒＯＨ（１８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２ＮのＫＯＨ（２．０ｍＬ、４．０ミリモル）を加えた。その溶液を８０℃で１６時間撹拌した後、濃縮することで１．２７ｇ（１００％）の表題の化合物を淡黄色の固体として得た。その固体をさらなる精製なしに次の段階で用いた。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３ＫＮＯ２、３７３．０７；ｍ／ｚ測定値：３３５．１［Ｍ−Ｋ＋Ｈ］＋。
段階Ｃ：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸カリウム（３１８ｍｇ、０．８２５ミリモル）とＥＤＣ（２３７ｍｇ、１．２４ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）に入れて、その溶液が透明になるまで撹拌した。ＴＥＡ（２５３μＬ、１．８２ミリモル）および１−シクロブチルピペラジンの二塩酸塩（１９４ｍｇ、０．９０８ミリモル）を加えた後の溶液を室温で２０時間撹拌した。その反応混合物を濃縮した後、その結果として得た残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させて１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＤＣＭ（３ ｘ １０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃
縮した。その結果として得た黄色のゴムをＦＣＣで精製することで１９８ｍｇ（５２％）の表題の化合物をオレンジ色の固体として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ、４５７．５３；ｍ／ｚ測定値：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、３．７７（ｂｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｂｓ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝５．７、２Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｂｓ、２Ｈ）、２．２３（ｂｓ、２Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６５、（ｍ、２Ｈ）。
実施例１５から実施例２６の化合物の調製を実施例１４に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（２−チオフェン−３−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３ＯＳ、３９５．２０；ｍ／ｚ測定値：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄｄ、Ｊ＝４．９、２．９、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．９、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、３．７７（ｂｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｂｓ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｂｓ、２Ｈ）、２．２３（ｂｓ、２Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６４（ｍ、２Ｈ）。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ、４５７．２３；ｍ／ｚ測定値：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（４−クロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ、４２３．２１；ｍ／ｚ測定値：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ、３８９．２５；ｍ／ｚ測定値：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３８、（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、３．７７（ｂｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｂｓ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｂｓ、２Ｈ）、２．２３（ｂｓ、２Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ、２Ｈ）。
［２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ、４４５．１７；ｍ／ｚ測定値：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５１（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．
２、．９、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、３．７７（ｂｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｂｓ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、２．７０−２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｂｓ、２Ｈ）、２．４４（ｂｓ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）。
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ、４４５．２３；ｍ／ｚ測定値：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ、３７７．２５；ｍ／ｚ測定値：３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３９、（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、３．７７（ｂｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｂｓ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．７１（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、２．５７（ｂｓ、２Ｈ）、２．４２（ｂｓ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）。
［２−（４−クロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ、４１１．２１；ｍ／ｚ測定値：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ、４４３．２２；ｍ／ｚ測定値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（４−クロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ、４０９．１９；ｍ／ｚ測定値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３３−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、３．７３（ｂｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｂｓ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、２．６７（ｂｓ、２Ｈ）、２．５３（ｂｓ、２Ｈ）、１．６５−１．６１（ｍ、１Ｈ）、０．４９−０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．４０（ｍ、２Ｈ）。
４−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル］−ベンゾニトリル．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ、４１４．２４；ｍ／ｚ測定値：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ、３８９．２５；ｍ／ｚ測定値：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｂｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｂｓ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｂｓ、２Ｈ）、２．２２（ｂｓ、２Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン（０．２０ｇ、０．６７ミリモル）とＴＥＡ（１９０μＬ、１．４ミリモル）をＤＣＭ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液を塩化ベンゾイル（１６０μＬ、１．４ミリモル）で処理した後、その反応物を１８時間かけて室温に温めた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応を消滅させた後、ＤＣＭ（２
ｘ ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物を逆相ＨＰＬＣで精製することで１６０ｍｇ（６０％）の表題の化合物を白色の固体として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２、４０３．２３；ｍ／ｚ測定値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．４５（ｓ、５Ｈ）、７．２６−７．１４（ｍ、２．６Ｈ）、６．９２（ｂｓ、０．４）、４．９１（ｂｓ、１．２Ｈ）、４．６０（ｂｓ、０．８Ｈ）、４．００−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｐ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、２．４０（ｂｓ、２Ｈ）、２．２７（ｂｓ、２Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
実施例２８から実施例１０４の化合物の調製を実施例２７に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ３、３８７．２５；ｍ／ｚ測定値：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２、３２９．２１；ｍ／ｚ測定値：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ２、３４１．２１；ｍ／ｚ測定値：３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．２５−７．１３（ｍ、３Ｈ）、４．７５（ｓ、１．２５Ｈ）、４．６３（ｓ、０．７５Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．９、０．７５Ｈ）、３．７９（ｂｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．９、１．２５Ｈ）、３．４５（ｂｓ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝５．９、１．２５Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．９、０．７５Ｈ）、２．７５（ｐ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、２．４０（ｂｓ、２Ｈ）、２．２６（ｂｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
シクロブチル−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、３８１．２４；ｍ／ｚ測定値：３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロペンチル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２、３９５．２６；ｍ／ｚ測定値：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２、４０９．２７；ｍ／ｚ測定値：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．２３−７．１４（ｍ、３Ｈ）、４．７３（ｓ、１．２Ｈ）、４．６７（ｓ、０．８Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．８、０．８Ｈ）、３．７８（ｂｓ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．８、１．２Ｈ）、３．４４（ｂｓ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝５．８、１．２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝５．８、０．８Ｈ）、２．７５（ｐ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、２．５５（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、３．３、１Ｈ）、２．４０（ｂｓ、２Ｈ）、２．２６（ｂｓ、２Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、２．２Ｈ）、１．９１−１．６７（ｍ、９．８Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ、４Ｈ）。
［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロプロピル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２、３６７．２３；ｍ／ｚ測定値：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フェニル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、４１７．２４；ｍ／ｚ測定値：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物
）：７．４４（ｓ、５Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、２．６Ｈ）、６．９２（ｂｓ、０．４Ｈ）、４．９０（ｂｓ、１．２Ｈ）、４．５９（ｂｓ、０．８Ｈ）、３．９９（ｂｓ、０．８Ｈ）、３．７７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｂｓ、１．２Ｈ）、３．４９−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．６２−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．５７（ｍ、２Ｈ）。
［７−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フェニル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、４１７．２４；ｍ／ｚ測定値：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．４４（ｓ、５Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、２．６Ｈ）、６．９６（ｂｓ、０．４Ｈ）、４．９０（ｂｓ、１．２Ｈ）、４．５９（ｂｓ、０．８Ｈ）、３．９９（ｂｓ、０．８Ｈ）、３．７６−３．６４（ｍ、３．２Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｂｓ、１Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．８６−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、２Ｈ）。
［７−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロペンチル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２、４０９．２７；ｍ／ｚ測定値：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［７−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２、４２３．２９；ｍ／ｚ測定値：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロペンチル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２、４０９．２７；ｍ／ｚ測定値：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２、４２３．２９；ｍ／ｚ測定値：４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ２、３８３．２６；ｍ／ｚ測定値：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−クロロ−フェニル）−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ２、４３７．１９；ｍ／ｚ測定値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２、４０９．２７；ｍ／ｚ測定値：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．２３−７．１２（ｍ、３Ｈ）、４．７５（ｓ、１．２Ｈ）、４．６４（ｓ、０．８Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．８、０．８Ｈ）、３．７８（ｂｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．８、１．２Ｈ）、３．４４（ｂｓ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝５．８、１．２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝５．８、０．８Ｈ）、２．７５（ｐ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、２．３９（ｂｓ、２Ｈ）、２．３３−２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．２２−１．１４（ｍ、２Ｈ）。
［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−イル］−フラン−３−イル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３、３９３．２１；ｍ／ｚ測定値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、３６９．２４；ｍ／ｚ測定値：３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．７１（ｍ、１．２Ｈ）、４．６３（ｓ、０．８Ｈ）、４．４２（ｂｓ、０．８Ｈ）、４．０１−３．４１（ｍ、４．２Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ、２．８Ｈ）、２．６３（ｂｓ、３．２Ｈ）、２．４４（ｑ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、２．２６−１．６０（ｍ、１０Ｈ）、１．２１−１．１７（ｍ、３Ｈ）。
（Ｓ）−１−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ブタン−１−オン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ２、３８３．２６；ｍ／ｚ測定値：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ２、３９７．２７；ｍ／ｚ測定値：３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−フェニル−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、４１７．２４；ｍ／ｚ測定値：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．４５（ｓ、５Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ、２．６Ｈ）、６．９３（ｂｓ、０．４Ｈ）、４．９１（ｂｓ、１．２Ｈ）、４．６０（ｂｓ、０．８Ｈ）、４．４２（ｂｓ、０．８Ｈ）、４．０１（ｂｓ、１Ｈ）、３．７２−３．４２（ｍ、３．２Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ、２．８Ｈ）、２．６３（ｂｓ、３．２Ｈ）、２．４１−１．６１（ｍ、１０Ｈ）。
（Ｓ）−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ２、４７３．３０；ｍ／ｚ測定値：４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２、４５１．２０；ｍ／ｚ測定値：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２、４５１．２０；ｍ／ｚ測定値：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−ベンゾニトリル．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ２、４４２．２４；ｍ／ｚ測定値：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−４−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−ベンゾニトリル．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ２、４４２．２４；ｍ／ｚ測定値：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ｏ−トリル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ２、４３１．２６；ｍ／ｚ測定値：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ｐ−トリル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ２、４３１．２６；ｍ／ｚ測定値：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（２−フルオロ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２、４３５．２３；ｍ／ｚ測定値：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２、４３５．２３；ｍ／ｚ測定値：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２、４３５．２３；ｍ／ｚ測定値：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（３−メトキシ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ３、４４７．２５；ｍ／ｚ測定値：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ３、４４７．２５；ｍ／ｚ測定値：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−フェニル−１−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ３、４６１．２７；ｍ／ｚ測定値：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２、４２１．２２；ｍ／ｚ測定値：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、３６９．５１；ｍ／ｚ測定値：３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ２、３９７．５７；ｍ／ｚ測定値：３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、４１７．５６；ｍ／ｚ測定値：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２、４３５．５５；ｍ／ｚ測定値：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２、４３５．５５；ｍ／ｚ測定値：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（２−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２、４５２．００；ｍ／ｚ測定値：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２、４５２．００；ｍ／ｚ測定値：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ２、４３１．５８；ｍ／ｚ測定値：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２、４４９．５７；ｍ／ｚ測定値：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２、４４９．５７；ｍ／ｚ測定値：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２、４４９．５７；ｍ／ｚ測定値：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２、４４９．５７；ｍ／ｚ測定値：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（２−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２、４６６．０３；ｍ／ｚ測定値：４６６．３［Ｍ］＋。
［２−（３−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２、４６６．０３；ｍ／ｚ測定値：４６６．２［Ｍ］＋。
［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２、４６６．０３；ｍ／ｚ測定値：４６６．２［Ｍ］＋。
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ３、４６１．６１；ｍ／ｚ測定値：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ３、４６１．６１；ｍ／ｚ測定値：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３−［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−ベンゾニトリル．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２、４５６．５９；ｍ／ｚ測定値：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−ベンゾニトリル．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２、４５６．５９；ｍ／ｚ測定値：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ２、４４５．６１；ｍ／ｚ測定値：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ２、４４５．６１；ｍ／ｚ測定値：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（４−ｔ−ブチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ２、４８７．６９；ｍ／ｚ測定値：４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ２、４３１．５８；ｍ／ｚ測定値：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（２−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２、４２１．５２；ｍ／ｚ測定値：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（３−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２、４２１．５２；ｍ／ｚ測定値：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２、４２１．５２；ｍ／ｚ測定値：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（２−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２、４３７．９７；ｍ／ｚ測定値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（３−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２、４３７．９７；ｍ／ｚ測定値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２、４３７．９７；ｍ／ｚ測定値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（２−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３、４３３．５６；ｍ／ｚ測定値：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（３−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３、４３３．５６；ｍ／ｚ測定値：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−［６−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−ベンゾニトリル．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２、４２８．５４；ｍ／ｚ測定値：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−［６−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−ベンゾニトリル．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２、４２８．５４；ｍ／ｚ測定値：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（２−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、４１７．５６；ｍ／ｚ測定値：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、４１７．５６；ｍ／ｚ測定値：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（４−ｔ−ブチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ２、４５９．６４；ｍ／ｚ測定値：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２、４０３．５３；ｍ／ｚ測定値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（２−エタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ、３９１．１９；ｍ／ｚ測定値：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｂｓ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、３．４４（ｂｓ、２Ｈ）、３．０３（ｑ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、２．７５（ｐ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、２．４０（ｂｓ、２Ｈ）、２．２６（ｂｓ、２Ｈ）、２．０７−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．４、３Ｈ）。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（プロパン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ、４０５．２１；ｍ／ｚ測定値：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（プロパン−２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ、４０５．２１；ｍ／ｚ測定値：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ、４３９．１９；ｍ／ｚ測定値：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｂｓ、２Ｈ）、３．４１−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、２．７３（ｐ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、２．３８（ｂｓ、２Ｈ）、２．２４（ｂｓ、２Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓ、４５７．１８；ｍ／ｚ測定値：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８７−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｂｓ、２Ｈ）、３．４１−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、２．７４（ｐ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、２．３８（ｂｓ、２Ｈ）、２．２４（ｂｓ、２Ｈ）、２．０６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、２Ｈ）。
［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン（９０ｍｇ、０．３ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＥＤＣ（１１０ｍｇ、０．７５ミリモル）、ＨＯＢｔ（１１０ｍｇ、０．８１ミリモル）および４−クロロ安息香酸（１１０ｇ、０．７０ミリモル）を加えた。２４時間の混合物を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（２
ｘ １０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た黄色の油を逆相ＨＰＬＣで精製することで５４ｍｇ（４１％）の表題の化合物を白色の固体として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２、４３７．１９；ｍ／ｚ測定値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．４３−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、３Ｈ）、４．８８（ｂｓ、１．２Ｈ）、４．５８（ｂｓ、０．８Ｈ）、３．９８（ｂｓ、０．８Ｈ）、３．７８（ｂｓ、２Ｈ）、３．６４（ｂｓ、１．２Ｈ）、３．４４（ｂｓ、２Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｐ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、２．３９（ｂｓ、２Ｈ）、２．２６（ｂｓ、２Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０６から実施例１４８の化合物の調製を実施例１０５に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（チオフェン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ、３９７．１８；ｍ／ｚ測定値：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３、４０７．２２；ｍ／ｚ測定値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３、４２１．２４；ｍ／ｚ測定値：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、４０５．２４；ｍ／ｚ測定値：４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２、４２５．１９；ｍ／ｚ測定値：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４５９．１５；ｍ／ｚ測定値：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３、４３３．２４；ｍ／ｚ測定値：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、４１７．２４；ｍ／ｚ測定値：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４７１．１５；ｍ／ｚ測定値：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（チオフェン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ、４０９．１８；ｍ／ｚ測定値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１．１、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．９、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１、１Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．８４（ｂｓ、２Ｈ）、３．９９−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｂｓ、２Ｈ）、２．９４（ｂｓ、２Ｈ）、２．７５（ｐ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、２．４０（ｂｓ、２Ｈ）、２．２６（ｂｓ、２Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、２Ｈ）。
［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ２、４４６．２７；ｍ／ｚ測定値：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ２、４４６．２７；ｍ／ｚ測定値：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４７１．１５；ｍ／ｚ測定値：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３−クロロ−フェニル）−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２、４３７．１９；ｍ／ｚ測定値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ｍ−トリル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、４１７．２４；ｍ／ｚ測定値：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４、４４８．２１；ｍ／ｚ測定値：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４、４４８．２１；ｍ／ｚ測定値：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ３、４１９．２２；ｍ／ｚ測定値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３、４３７．５２；ｍ／ｚ測定値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２、４２１．５２；ｍ／ｚ測定値：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．６、２Ｈ）、７．３３−６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、４．８８−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．９３（ｂｓ、２Ｈ）、２．７５（ｐ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、２．４０（ｂｓ、２Ｈ）、２．２６（ｂｓ、２Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ、２Ｈ）。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２、４３９．５１；ｍ／ｚ測定値：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．９３−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．００−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｐ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、２．４０（ｂｓ、２Ｈ）、２．２７（ｂｓ、２Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、２Ｈ）。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２、４３５．５５；ｍ／ｚ測定値：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．
２３（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．８８−４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｐ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、２．４０（ｂｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｂｓ、２Ｈ）、２．０７−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ２、４５５．９６；ｍ／ｚ測定値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、７．３５（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ ４Ｈ）、４．８７−４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．９５−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｐ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、２．３９（ｂｓ、２Ｈ）、２．２６（ｂｓ、２Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、２Ｈ）。
１−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−フェニル−エタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、４１７．５６；ｍ／ｚ測定値：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．２２−７．００（ｍ、３Ｈ）、４．７８−４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．４２（ｍ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、２．８８−２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｂｓ、２Ｈ）、２．２５（ｂｓ、２Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
１−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２、４３５．５５；ｍ／ｚ測定値：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（４−ｔ−ブチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ２、４５９．６４；ｍ／ｚ測定値：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ２、４８５．６８；ｍ／ｚ測定値：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−クロロ−フェニル）−［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２、４５１．２０；ｍ／ｚ測定値：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２、４３５．２３；ｍ／ｚ測定値：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３−クロロ−フェニル）−［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２、４５１．２０；ｍ／ｚ測定値：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２、４３５．２３；ｍ／ｚ測定値：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ３、４１１．２５；ｍ／ｚ測定値：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ３、４１１．２５；ｍ／ｚ測定値：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、３６９．２４；ｍ／ｚ測定値：３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．２２−７．１１（ｍ、３Ｈ）、４．７５（ｓ、１．２Ｈ）、４．６２（ｓ、０．８Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．９、０．８Ｈ）、３．７８−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．９、１．２Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．０８−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．１７（ｍ、３Ｈ）。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−プロピル−フェニル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ２、４５９．２９；ｍ／ｚ測定値：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３、４５１．２３；ｍ／ｚ測定値：４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２、４４９．２５；ｍ／ｚ測定値：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４８５．１６；ｍ／ｚ測定値：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２、４５３．２２；ｍ／ｚ測定値：４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ２、４６９．１９；ｍ／ｚ測定値：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（３−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３、４５３．３０；ｍ／ｚ測定値：４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
トランス−［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノン（ラセミ混合物）．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３、４５３．３０；ｍ／ｚ測定値：４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
シス−［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノン（ラセミ混合物）．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３、４５３．３０；ｍ／ｚ測定値：４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン．
Figure 2010520217
段階Ａ：１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸カリウム．
イソニペコチン酸メチル（１９．３ｍＬ、１４３ミリモル）とアセトン（２１．０ｍＬ、２８５ミリモル）と酢酸（１５．６ｍＬ、２８５ミリモル）をＤＣＥ（５００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５．４ｇ、２１４ミリモル）を加えた後の溶液を室温で１８時間撹拌した。その混合物を１ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３ ｘ ３００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮することで１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを得て、それをさらなる精製なしに次の段階で用いた。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１０Ｈ１６ＮＯ２、１８５．１４；ｍ／ｚ測定値：１８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。粗１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルをｉ−ＰｒＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させた後、２ＮのＫＯＨ（８６ｍＬ）で処理した。その溶液を８０℃に２０時間加熱した後、濃縮することで黄褐色の固体を残存させ（１５．１ｇ、２段階で５１％）、それをさらなる精製なしに後の段階で用いた。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ９Ｈ１６ＫＮＯ２、２０９．０８；ｍ／ｚ測定値：１７２．２［Ｍ−Ｋ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン．
モルホリン−４−イル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン（７４ｍｇ、０．３０）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸カリウム（７５ｍｇ、０．３０ミリモル）、ＥＤＣ（８６ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ミリモル）を加えた。２０時間後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をＦＣＣで精製することで表題の化合物を無色の油として得た（１５．８ｍｇ、１３％）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ３、３９９．２５；ｍ／ｚ測定値：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．２３−７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｓ、１．２Ｈ）、４．６７（ｓ、０．８Ｈ）、３．８４−３．６０（ｍ、８Ｈ）、３．４６（ｂｓ、２Ｈ）、２．９７−２．９１（ｍ、３．２Ｈ）、２．８７−２．８４（ｍ、０．８Ｈ）、２．７３（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．４、６Ｈ）。
（Ｓ）−シクロヘキシル−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
段階Ａ：２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル．
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル（８．０ｇ、３５ミリモル）をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＴＥＡ（９．８ｍＬ、７０ミリモル）およびシクロヘキサンカルボニルクロライド（９．５ｍＬ、７０ミリモル）を加えた。その反応混合物を１６時間かけて室温に温めたが、その時間の間に塩化トリエチルアンモニウムが沈澱してきた。その固体を濾過で除去した後、残存する溶液を室温に２時間放置した。生じた白色沈澱物を濾過で集めた後、乾燥させることで表題の化合物を得た（８．２ｇ、７７％）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ３、３０１．１７；ｍ／ｚ測定値：３０２．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．８７−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、１．２Ｈ）、４．７１（ｓ、０．８Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．７、０．８Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．７、１．２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝５．７、１．２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝５．７、０．８Ｈ）、２．５６（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、３．４、１Ｈ）、１．８５−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２２（ｍ、３Ｈ）。
段階Ｂ：２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸．
２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル（８．１５ｇ、２７．１ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２ＮのＫＯＨ（１６．２ｍＬ、３２．５ミリモル）を加えた。その溶液を８０℃で２０時間撹拌し、濃縮した後、水に溶解させた。６ＮのＨＣｌを生成物が溶液から沈澱してくるまで滴下した。その白色の固体を集めた後、真空下で乾燥させることで表題の化合物を７．３ｇ（９４％）得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ３、２８７．１５；ｍ／ｚ測定値：２８８．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｃ：（Ｓ）−シクロヘキシル−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジ
ン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸（０．２００ｇ、０．７００ｍｏｌ）とＥＤＣ（０．２０８ｇ、０．１０８ｍｏｌ）とＨＯＢｔ（０．１４６ｍｇ、０．１０８ｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．１３０ｍｇ、０．８４０ミリモル）を加えた。２４時間後の混合物を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（２ ｘ １０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物を逆相ＨＰＬＣで精製することで１２４ｍｇ（４１％）の表題の化合物を白色の固体として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）： 下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２、４２３．２９；ｍ／ｚ測定値：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｂｓ、０．８Ｈ）、４．０４−３．３８（ｍ、４．２Ｈ）、２．９５−２．８２（ｍ、２．８Ｈ）、２．６９（ｍ、３．２Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−１．２４（ｍ、２０Ｈ）。
実施例１５１から実施例１６２の化合物の調製を実施例１５０に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
シクロヘキシル−｛６−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ３、４３９．２８；ｍ／ｚ測定値：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
シクロヘキシル−［６−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２、４０９．２７；ｍ／ｚ測定値：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．２２−７．１４（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｓ、０．７Ｈ）、４．６７−４．６２
（ｍ、０．８Ｈ）、４．５４−４．５０（ｍ、０．５Ｈ）、３．８５−３．８１（ｍ、０．８Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、１．７Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、０．５Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ、０．５Ｈ）、３．０７−２．９８（ｍ、０．５Ｈ）、２．９５−２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．１０（ｍ、１８Ｈ）。
シクロヘキシル−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２、３９５．２６；ｍ／ｚ測定値：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
シクロヘキシル−［６−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ２、３９７．２７；ｍ／ｚ測定値：３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−シクロヘキシル−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ２、３８３．２６；ｍ／ｚ測定値：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロヘキシル−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ２、３８３．２６；ｍ／ｚ測定値：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ２、４３７．３０；ｍ／ｚ測定値：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
シクロヘキシル−［６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ３、４３９．２８；ｍ／ｚ測定値：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
シクロヘキシル−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２、４２３．２９；ｍ／ｚ測定値：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
シクロヘキシル−［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ２、４３７．３０；ｍ／ｚ測定値：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ２、３８３．２６；ｍ／ｚ測定値：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
シクロヘキシル−［６−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ２、４１１．２９；ｍ／ｚ測定値：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５−シクロブチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
段階Ａ：５−（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
表題の化合物の調製を実施例１５０に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４、４８１．２９；ｍ／ｚ測定値：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ．（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン．
５−（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３５１ｇ、０．７２９ミリモル）をＤＣＭ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。その溶液を濃縮し、その結果として得た残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＯＷＥＸ(R)樹脂で処理した。２時間後の懸濁液を濾過した後、濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製することで１９０ｍｇ（６８％）の表題の化合物を無色のゴムとして得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、３８１．２４；ｍ／ｚ測定値：３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ、１．２Ｈ）、４．６７（ｓ、０．８Ｈ）、３．８４−３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．４３−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．７６（ｍ、５Ｈ）、２．５５（ｔｔ、Ｊ＝１１．５、３．３、１Ｈ）、１．９６−１．５３（ｍ、９Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ、３Ｈ）。
段階Ｃ．
（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン（５３ｍｇ、０．１４ミリモル）と酢酸（２５μＬ、０．４２ミリモル）とシクロブタノン（３２μＬ、０．４２ミリモル）をＤＣＥ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８９ｍｇ、０．４２ミリモル）を加えた後の反応混合物を１５時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３ ｘ ５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物を逆相ＨＰＬＣで精製することで５４ｍｇ（８９％）の表題の化合物を白色の固体として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ２、４３５．２９；ｍ／ｚ測定値：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．３３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１．２Ｈ）、４．６７（ｓ、０．８Ｈ）、３．８４−３．４９（５Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、０．５Ｈ）、３．１７−２．７２（ｍ、４．５Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｑ、Ｊ＝８．６、０．５Ｈ）、２．０７−１．２５（ｍ、２０．５Ｈ）。
実施例１６４−１６５に示す化合物の調製を実施例１６３に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
（１Ｓ，４Ｓ）−（５−シクロブチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
段階Ａ：（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル． ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４、４６７．２８；ｍ／ｚ測定値：４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：（１Ｓ，４Ｓ）−（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−メタノン． ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２、３６７．２３；ｍ／ｚ測定値：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｃ．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ２、４２１．２７；ｍ／ｚ測定値：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１−シクロブチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
段階Ａ：（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン． ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４、４８１．２９；ｍ／ｚ測定値：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：５−（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、３８１．２４；ｍ／ｚ測定値：３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｃ．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ２、４３５．２９；ｍ／ｚ測定値：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
シクロヘキシル−（６−ピペリジン−１−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
段階Ａ：シクロヘキシル−（６−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン．
２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸（１．００ｇ、３．４８ミリモル）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＴＥＡ（０．５３１ｍＬ、３．８３ミリモル）およびクロロ蟻酸イソブチル（０．５０１ｍＬ、３．８３ミリモル）を加えた。０℃で２時間後の混合物を濾過した後、その濾液を濃縮することで半分にまで減少させた。その溶液を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（２６３ｍｇ、６．９６ミリモル）で処理した。撹拌を行いながら水（１５ｍＬ）を滴下した後の混合物を１６時間かけて室温に温めた。１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応を消滅させた後、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮することで０．７９ｇ（８３％）の白色固体を得て、それをさらなる精製なしに次の段階で用いた。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２、２７３．１７；ｍ／ｚ測定値：２７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．２２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１．２Ｈ）、４．６６（ｂｓ、２．８Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．８、０．８Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．８、１．２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝５．８、１．２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝５
．８、０．８Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．６０−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
段階Ｂ：２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボアルデヒド．
シクロヘキシル−（６−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（０．７５０ｇ、２．７５ミリモル）をＴＨＦ／ＣＨＣｌ３（２：１）に入れることで生じさせた溶液をＭｎＯ２（１．１９ｇ、１３．７ミリモル）で処理した後、その結果として得た混合物を６０℃に１６時間加熱した。その混合物をケイソウ土の詰め物に通して濾過した後、その濾液を濃縮することで０．７１ｇ（９５％）の淡黄色ゴムを得た。その材料をさらなる精製なしに次の反応で用いた。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２、２７１．１６；ｍ／ｚ測定値：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｃ：シクロヘキシル−（６−ピペリジン−１−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン．
２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボアルデヒド（１１５ｍｇ、０．４２４ミリモル）とピペリジン（５１μＬ、０．５１ミリモル）と酢酸（４８μＬ、０．８５ミリモル）をＤＣＥ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８０ｍｇ、０．８５ミリモル）を加えた後の混合物を２０時間撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３ ｘ ５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た黄色のゴムを逆相ＨＰＬＣで精製することで５３ｍｇ（３４％）の淡黄色油を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ、３４０．２５；ｍ／ｚ測定値：３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．１７−７．０５（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、１．１５Ｈ）、４．６４（ｓ、０．８５Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．８、０．８５Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．８、１．１５Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝５．８、１．１５Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝５．８、０．８５Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｂｓ、４Ｈ）、１．８４−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、６Ｈ）、１．４６−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
実施例１６７から実施例１７１の化合物の調製を実施例１６６に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
シクロヘキシル−（６−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ２、３４２．２３；ｍ／ｚ測定値：３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
シクロヘキシル−［６−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ、３９５．２９；ｍ／ｚ測定値：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．１６−７．０６（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、１．２Ｈ）、４．６４（ｓ、０．８Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．８、０．８Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．８、１．２Ｈ）、３．４５−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８８（ｍ、１．２Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ、２．８Ｈ）、２．７２−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．６９（ｍ、７Ｈ）、１．６３−１．４６（ｍ、５Ｈ）、１．３４−１．１６（ｍ、５Ｈ）。
シクロヘキシル−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ、４０９．３１；ｍ／ｚ測定値：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ、３９５．２９；ｍ／ｚ
測定値：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ、４０９．３１；ｍ／ｚ測定値：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．１９−７．０５（ｍ、３Ｈ）、４．７１（ｓ、１．２Ｈ）、４．６４（ｓ、０．８５）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．８、０．８Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．８、１．２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．９４−２．８８（ｍ、２．２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝５．８、０．８Ｈ）、２．７１−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．０３−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．５１（ｍ、１３Ｈ）、１．３４−１．２５（ｍ、３Ｈ）。
（２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン．
Figure 2010520217
段階Ａ：２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸イソ酪酸無水物．
２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸カリウム（５．９ｇ、２１ミリモル）をＴＨＦ／ＤＭＦ（２００ｍＬ／１０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＴＥＡ（３．２ｍＬ、２３ミリモル）およびクロロ蟻酸イソブチル（３．２ｍＬ、２３ミリモル）を加えた。その溶液を室温に温めながら２０時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、食塩水（１００ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３
ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を実施することで６．９ｇ（９６％）の褐色油を得た。その生成物をさらなる精製なしに次の段階で用いた。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ４、３４５．１９；ｍ／ｚ測定値：３４６．２。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、３．７５−３．４０（ｍ、８Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．７２（ｐ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．７、４Ｈ）。
段階Ｂ：（２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン．
モルホリン（４７μＬ、０．５３ミリモル）とＴＥＡ（７４μＬ、０．５３ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸イソ酪酸無水物（１２０ｍｇ、０．３５ミリモル）を加えた。２０時間後の混合物を濃縮した後、その結果として得た残留物を逆相ＨＰＬＣで精製することで１７ｍｇ（１５％）の表題の化合物を白色の固体として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ２、３１４．４２；ｍ／ｚ測定値：３１５．２． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、３．８１−３．３８（ｍ、１０Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．７０（ｐ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．４８（ｍ、４Ｈ）。
実施例１７３から実施例１９４の化合物の調製を実施例１７２に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ、２８６．４２；ｍ／ｚ測定値：２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｂｓ、１．５Ｈ）、３．３３（ｂｓ、１．５Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、１．９４（ｂｓ、１Ｈ）、１．６７（ｂｓ、４Ｈ）、１．４９（ｂｓ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．０、６Ｈ）。
（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２、２８８．３９；ｍ／ｚ測定値：２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１６−７．１
２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．４４（ｂｍ、８Ｈ）、２．９５−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）。
（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ、３４１．５０；ｍ／ｚ測定値：３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１５−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、４．６５−４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２７−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．７７（ｍ、７Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．３２−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝５．２、６Ｈ）。
（４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イル）−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ、３４２．５３；ｍ／ｚ測定値：３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、４．７９（ｂｓ、１Ｈ）、３．８１（ｂｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８７（ｂｍ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、２．６４（ｂｓ、１Ｈ）、１．９３（ｂｓ、１Ｈ）、１．７９（ｂｓ、１Ｈ）、１．６０（ｂｓ、１Ｈ）、１．２５−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）。
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ、３５５．５３；ｍ／ｚ測定値：３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．７６−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、２．６２−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．５８（ｍ、８Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）。
［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ２、３４４．５０；ｍ／ｚ測定値：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、４．８０（ｂｓ、１Ｈ）、３．８３（ｂｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、２．６１（ｂｓ、１Ｈ）、１．８５−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）。
ピペリジン−１−イル−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ、２８６．４２；ｍ／ｚ測定値：２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１３−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、３．６８（ｂｓ、２Ｈ）、３．６３
（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｂｓ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．５０（ｂｓ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４、３Ｈ）。
モルホリン−４−イル−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２、２８８．３９；ｍ／ｚ測定値：２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、３．６８（ｂｓ、６Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｐ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５、３Ｈ）。
（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ、３４１．５０；ｍ／ｚ測定値：３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イル）−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ、３４２．５３；ｍ／ｚ測定値：３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ、３５５．５３；ｍ／ｚ測定値：３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ２、３４４．５０；ｍ／ｚ測定値：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ、２９８．４３；ｍ／ｚ測定値：２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２、３００．４０；ｍ／ｚ測定値：３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ、３５３．５１；ｍ／ｚ測定値：３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イル）−（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ、３５４．５４；ｍ／ｚ測定値：３５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ、３６７．５４；ｍ／ｚ測定値：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２、３５６．５１；ｍ／ｚ測定値：３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ、３１２．４６；ｍ／ｚ測定値：３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ、３６７．５４；ｍ／ｚ測定値：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イル）−（２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ、３６８．５７；ｍ／ｚ測定値：３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン．
Figure 2010520217
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ２、３７０．５４；ｍ／ｚ測定値：３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的方法：
Ｈ ３ 受容体結合（ヒト）
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞内で安定に発現するクローン化ヒトＨ３受容体と化合物の結合をＢａｒｂｉｅｒ、Ａ．Ｊ．他（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４３（５）、６４９−６６１）が記述したようにして実施した。この検定で試験を受けさせた化合物が示したデータを表１に得た結果の平均値として示す。
Figure 2010520217
Figure 2010520217
Ｈ ３ 受容体結合（ラット）
小脳を含有しないラット脳（Ｚｉｖｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）を５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭのＥＤＴＡに入れて均一にした後、１，０００ｒｐｍの遠心分離に５分間かけた。上澄み液を取り出した後、再び遠心分離に１５，０００ｒｐｍで３０分間かけた。沈澱物を５０ｍＭのＴｒｉｓ／５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）に入れて再び均一にした。膜を０．８ｎＭのＮ−［３Ｈ］−α−メチルヒスタミンと一緒に試験化合物の存在有り無しで２５℃で６０分間インキュベートし、ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（前以て０．３％のポリエチレンイミンで処理しておいた）の上に置いて迅速濾過することで収穫した後、緩衝液で４回洗浄した。ヒスタ
ミンを１００μＭ存在させることで非特異的結合の特徴付けを行った。阻害濃度（最大効果の５０％阻害をもたらす、ＩＣ５０）値を単一部位曲線適合プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ、サンディエゴ、ＣＡ）で決定しそしてＮ−［３Ｈ］−α−メチルヒスタミンの解離定数（Ｋｄ）である０．８ｎＭを基にしてＫｉ値に変換した。この検定試験を受けさせた化合物が示したデータを表２に得た結果の平均値として示す。
Figure 2010520217
環状ＡＭＰの蓄積
レポーター構築物とヒトまたはラットいずれかのＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞のサブラインを作り出した。ｐＡ２値をＢａｒｂｉｅｒ他（２００４）が記述したようにして得た。この検定試験を受けさせた化合物が示したデータを表３に得た結果の平均値として示す（ＮＴ＝試験せず）。
Figure 2010520217

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010520217
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２の中の一方は−Ｌ−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４でありそしてもう一方は−Ｈであり、かつ
    ＬはＣ（Ｏ）またはＣＨ２であり、そして
    −Ｎ（Ｒ３）Ｒ４は、下記の部分：
    Figure 2010520217
     の中の１つであり、かつ
    Ｒａは、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＲｃＲｄまたは−ＣＨ２ＮＲｃＲｄであり、
    ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであるか、或はＲｃとＲｄがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成しており、そして
    Ｒｂは、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、
    Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（単環式ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（単環式ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−ＳＯ２−フェニルであり、かつ
    Ｒ５中の各シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクロアルキル基は置換されていないか或は−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−ＮＲｘＲｙから成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されており、
    ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである］
    で表される化合物であるが、但し式（Ｉ）で表される化合物がアミド、カルバモイル、シアノ、ニトロまたはスルホンアミド基の一部ではない窒素原子を少なくとも１個含有して
    成ることを条件とする化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物。
  2. Ｒ１が−Ｌ−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４でありそしてＲ２が−Ｈである請求項１記載の化合物。
  3. ＬがＣ（Ｏ）である請求項１記載の化合物。
  4. −Ｎ（Ｒ３）Ｒ４が下記の部分：
    Figure 2010520217
     の中の１つでありかつＲａおよびＲｂが式（Ｉ）で定義した通りである請求項１記載の化合物。
  5. Ｒａが−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、−ＯＨ、ジメチルアミノ、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イルまたは２−ピロリジン−１−イルメチルである請求項１記載の化合物。
  6. Ｒｂがメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである請求項１記載の化合物。
  7. −Ｎ（Ｒ３）Ｒ４が４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル、４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル、４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、［１，４’］ビピペリジン−１’−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）、２−ｔ−ブトキシ−カルボニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、１−ｔ−ブトキシ−カルボニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル、２−ｔ−ブトキシ−カルボニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル、５−シクロブチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル、５−シクロブチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、１−シクロブチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル、４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イルまたは４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イルである請求項１記載の化合物。
  8. −Ｎ（Ｒ３）Ｒ４が４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルまたは２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルである請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ５が−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ５がシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ５がベンジル、チオフェン−３−イルメチルまたはフラン−３−イルメチルである請求項１記載の化合物。
  12. Ｒ５がアセチル、プロピオニル、ブチリルまたは２，２−ジメチルプロピオニルである請求項１記載の化合物。
  13. Ｒ５がシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニルまたはシクロヘキサンカルボニルである請求項１記載の化合物。
  14. Ｒ５がテトラヒドロフラン−２−カルボニル、テトラヒドロフラン−３−カルボニルまたはピペリジン−４−カルボニルである請求項１記載の化合物。
  15. Ｒ５がベンゾイル、フラン−３−カルボニルまたはチオフェン−３−カルボニルである請求項１記載の化合物。
  16. Ｒ５が２−シクロペンチル−アセチル、フェニルアセチルまたは２−フラン−２−イル−アセチルである請求項１記載の化合物。
  17. Ｒ５がｔ−ブトキシカルボニルである請求項１記載の化合物。
  18. Ｒ５がエタンスルホニル、プロパン−１−スルホニル、プロパン−２−スルホニルまたはベンゼンスルホニルである請求項１記載の化合物。
  19. 下記：
    ６−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
    ６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
    ６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
    ６−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
    （４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    ピペリジン−１−イル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    モルホリン−４−イル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（１，２，３，４−テト
    ラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（２−チオフェン−３−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    ［２−（４−クロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［２−（４−クロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    ［２−（４−クロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ４−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル］−ベンゾニトリル；
    （２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    １−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
    １−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
    シクロブチル−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロペンチル−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロプロピル−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒド
    ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フェニル−メタノン；
    ［７−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フェニル−メタノン；
    ［７−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロペンチル−メタノン；
    ［７−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロペンチル−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル−メタノン；
    １−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
    （２−クロロ−フェニル）−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    １−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フラン−３−イル−メタノン；
    （Ｓ）−１−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン；
    （Ｓ）−１−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ブタン−１−オン；
    （Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン；
    （Ｓ）−フェニル−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    （Ｓ）−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    （Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    （Ｓ）−３−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−４−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ｏ−トリル−メタノン；
    （Ｓ）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ｐ−トリル−メタノン；
    （Ｓ）−（２−フルオロ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    （Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタ
    ノン；
    （Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    （Ｓ）−（３−メトキシ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    （Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    （Ｓ）−２−フェニル−１−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    １−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン；
    １−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
    （２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    ［２−（２−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    １−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
    （４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    ［２−（２−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［２−（３−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （３−［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−ベンゾニトリル；
    ４−［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−ベンゾニトリル；
    （４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    ［２−（４−ｔ−ブチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［２−（２−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；［２−（３−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；［２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；［２−（２−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
    ［２−（３−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
    ［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
    ［２−（２−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；［２−（３−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；３−［６−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−ベンゾニトリル；
    ４−［６−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−ベンゾニトリル；
    ［２−（２−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
    ［２−（４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
    ［２−（４−ｔ−ブチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
    （２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（２−エタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（プロパン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（プロパン−２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （２−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    ［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６
    −イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（チオフェン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    ［２−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    ［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（チオフェン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
    （３−クロロ−フェニル）−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ｍ−トリル−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    ［２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    １−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−フェニル−エタノン；
    １−［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
    ［２−（４−ｔ−ブチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メタノン；
    （４−クロロ−フェニル）−［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；
    （３−クロロ−フェニル）−［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン；
    １−［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−プロピル−フェニル）−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン；（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（３−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノン；トランス−［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノン；
    シス−［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノン；
    ［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    （Ｓ）−シクロヘキシル−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    シクロヘキシル−｛６−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン
    −１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−メタノン；シクロヘキシル−［６−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    シクロヘキシル−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    シクロヘキシル−［６−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    （Ｒ）−シクロヘキシル−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    （Ｓ）−シクロヘキシル−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    ［６−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル−メタノン；
    シクロヘキシル−［６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    シクロヘキシル−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    シクロヘキシル−［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    ２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
    シクロヘキシル−［６−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    （５−シクロブチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （１Ｓ，４Ｓ）−（５−シクロブチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （１−シクロブチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    シクロヘキシル−（６−ピペリジン−１−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
    シクロヘキシル−（６−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
    シクロヘキシル−［６−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    シクロヘキシル−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル−メタノン；
    ［６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル−メタノン；
    （２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    （２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    （２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
    （４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イル）−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    ［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    ピペリジン−１−イル−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    モルホリン−４−イル−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イル）−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    ［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    （２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
    （４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イル）−（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；
    （２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    （２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
    （４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イル）−（２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メタノン；および
    （２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    およびこれらの製薬学的に許容される塩、
    から成る群より選択される化合物。
  20. 請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩。
  21. ヒスタミンＨ３受容体の活性が媒介する病気、障害または病状を治療するための製薬学的組成物であって、
    （ａ）式（Ｉ）：
    Figure 2010520217
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２の中の一方は−Ｌ−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４でありそしてもう一方は−Ｈであり、かつ
    ＬはＣ（Ｏ）またはＣＨ２であり、そして
    −Ｎ（Ｒ３）Ｒ４は、下記の部分：
    Figure 2010520217
     の中の１つであり、かつ
    Ｒａは、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＲｃＲｄまたは−ＣＨ２ＮＲｃＲｄであり、
    ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであるか、或はＲｃとＲｄがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成しており、そして
    Ｒｂは、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、
    Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（単環式ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（単環式ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−ＳＯ２−フェニルであり、かつ
    Ｒ５中の各シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクロアルキル基は置換されていないか或は−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−ＮＲｘＲｙから成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されており、
    ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである］
    で表される化合物であるが、但し式（Ｉ）で表される化合物がアミド、カルバモイル、シアノ、ニトロまたはスルホンアミド基の一部ではない窒素原子を少なくとも１個含有して成ることを条件とする化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で含有し、かつ
    （ｂ）製薬学的に許容される賦形剤、
    を含有して成る製薬学的組成物。
  22. 更にＨ１受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬、Ｈ３受容体拮抗薬、セロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、非選択的セロトニン再摂取阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびモダフィニルから成る群より選択される有効成分も含有して成る請求項２１記載の製薬学的組成物。
  23. 更にトピラメートも含有して成る請求項２１記載の製薬学的組成物。
  24. ヒスタミンＨ３受容体の活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法であって、そのような治療を必要としている被験体に式（Ｉ）：
    Figure 2010520217
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２の中の一方は−Ｌ−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４でありそしてもう一方は−Ｈであり、かつ
    ＬはＣ（Ｏ）またはＣＨ２であり、そして
    −Ｎ（Ｒ３）Ｒ４は、下記の部分：
    Figure 2010520217
     の中の１つであり、かつ
    Ｒａは、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＲｃＲｄまたは−ＣＨ２ＮＲｃＲｄであり、
    ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであるか、或はＲｃとＲｄがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成しており、そして
    Ｒｂは、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、
    Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（単環式ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（単環式ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−ＳＯ２−フェニルであり、かつ
    Ｒ５中の各シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクロアルキル基は置換されていないか或は−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−ＮＲｘＲｙから成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されており、
    ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである］
    で表される化合物であるが、但し式（Ｉ）で表される化合物がアミド、カルバモイル、シアノ、ニトロまたはスルホンアミド基の一部ではない窒素原子を少なくとも１個含有して成ることを条件とする化合物またはこれの製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で投与することを含んで成る方法。
  25. 前記病気、障害または病状が認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害から成る群より選択される請求項２４記載の方法。
  26. 前記病気、障害または病状が認知症、アルツハイマー病、認知機能障害、軽度認知障害、前認知症、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害および学習および記憶障害から成る群より選択される請求項２５記載の方法。
  27. 前記病気、障害または病状が学習障害、記憶障害、加齢関連認知低下および記憶喪失から成る群より選択される請求項２４記載の方法。
  28. 前記病気、障害または病状が不眠症、睡眠障害、関連した脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性眠気、日中の異様な眠気、概日リズム障害、疲労、嗜眠、時差ボケおよびレム睡眠行動障害から成る群より選択される請求項２４記載の方法。
  29. 前記病気、障害または病状が睡眠時無呼吸、閉経前後のホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症、鬱病、化学療法および交代勤務制から成る群より選択される請求項２４記載の方法。
  30. 前記病気、障害または病状が統合失調症、双極性障害、躁病、鬱病、強拍性障害および心的外傷後ストレス障害から成る群より選択される請求項２４記の方法。
  31. 前記病気、障害または病状が乗り物酔い、目まい、良性頭位目まい症、耳なり、てんかん、片頭痛、神経性炎症、神経障害痛、ダウン症候群、発作、摂食障害、肥満症、薬物乱用障害、運動障害、下肢静止不能症候群、眼関連障害、黄斑変性症および網膜色素変性症から成る群より選択される請求項２４記載の方法。
  32. 前記病気、障害または病状が鬱病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、注意欠陥障害および摂食障害から成る群より選択される請求項２４記載の方法。
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