RU2009136330A - Тетрагидроизохинолиновые соединения в качестве модуляторов гистаминового н3 рецептора - Google Patents

Тетрагидроизохинолиновые соединения в качестве модуляторов гистаминового н3 рецептора Download PDF

Info

Publication number
RU2009136330A
RU2009136330A RU2009136330/04A RU2009136330A RU2009136330A RU 2009136330 A RU2009136330 A RU 2009136330A RU 2009136330/04 A RU2009136330/04 A RU 2009136330/04A RU 2009136330 A RU2009136330 A RU 2009136330A RU 2009136330 A RU2009136330 A RU 2009136330A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methanone
tetrahydroisoquinolin
carbonyl
dihydro
isoquinolin
Prior art date
Application number
RU2009136330/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Черил А. ГРАЙС (US)
Черил А. Грайс
Майкл А. ЛЕТАВИЧ (US)
Майкл А. Летавич
Алехандро МЛ. САНТИЛЛАН (US)
Алехандро МЛ. САНТИЛЛАН
Кимберли Л. ШВАРЦ (US)
Кимберли Л. ШВАРЦ
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В. (Be)
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. (Be), Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В. (Be)
Publication of RU2009136330A publication Critical patent/RU2009136330A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

1. Соединение формулы (I): ! ! в которой один из R1 и R2 представляет -L-N(R3)R4 и другой представляет -H; ! где L представляет C(O) или CH2; и ! -N(R3)R4 представляет один из следующих фрагментов: ! ! в которых Ra представляет -H, -C1-4алкил, -C1-4алкил-OH, -OH, -NRcRd или -CH2NRcRd; ! каждый Rc и Rd независимо представляет H или -C1-4алкил, или Rc и Rd, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил или морфолинил; и ! Rb представляет -C1-4алкил или -C3-7циклоалкил; ! R5 представляет -H, C1-4алкил, C3-7циклоалкил, -CH2-фенил, -CH2-(моноциклический гетероарил), -C(O)-C1-4алкил, -C(O)-C3-7циклоалкил, -C(O)-(моноциклический гетероциклоалкил), -C(O)-фенил, -C(O)-(моноциклический гетероарил), -C(O)CH2-C3-7циклоалкил, -C(O)CH2-фенил, -C(O)CH2-(моноциклический гетероарил), -CO2C1-4алкил, -SO2C1-4алкил или -SO2-фенил; ! в которых каждая циклоалкильная, фенильная, моноциклическая гетероарильная или моноциклическая гетероциклоалкильная группа в R5 является незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -C1-4алкила, -CF3, галогена, -CN, -NO2, -OH, -OC1-4алкила, -C3-7циклоалкила и -NRxRy; ! каждый Rx и Ry независимо представляет H или -C1-4алкил; ! при условии, что соединение формулы (I) содержит, по меньшей мере, один атом азота, который не является частью амидной, карбамоильной, циано, нитро или сульфонамидной группы; или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически активный метаболит. ! 2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет -L-N(R3)R4 и R2 представляет -H. ! 3. Соединение по п.1, в котором L представляет C(O). ! 4. Соединение по п.1, в котором -N(R3)R4 представляет один из следующих фрагментов: ! ! в которых Ra �

Claims (32)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000001
в которой один из R1 и R2 представляет -L-N(R3)R4 и другой представляет -H;
где L представляет C(O) или CH2; и
-N(R3)R4 представляет один из следующих фрагментов:
Figure 00000002
в которых Ra представляет -H, -C1-4алкил, -C1-4алкил-OH, -OH, -NRcRd или -CH2NRcRd;
каждый Rc и Rd независимо представляет H или -C1-4алкил, или Rc и Rd, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил или морфолинил; и
Rb представляет -C1-4алкил или -C3-7циклоалкил;
R5 представляет -H, C1-4алкил, C3-7циклоалкил, -CH2-фенил, -CH2-(моноциклический гетероарил), -C(O)-C1-4алкил, -C(O)-C3-7циклоалкил, -C(O)-(моноциклический гетероциклоалкил), -C(O)-фенил, -C(O)-(моноциклический гетероарил), -C(O)CH2-C3-7циклоалкил, -C(O)CH2-фенил, -C(O)CH2-(моноциклический гетероарил), -CO2C1-4алкил, -SO2C1-4алкил или -SO2-фенил;
в которых каждая циклоалкильная, фенильная, моноциклическая гетероарильная или моноциклическая гетероциклоалкильная группа в R5 является незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -C1-4алкила, -CF3, галогена, -CN, -NO2, -OH, -OC1-4алкила, -C3-7циклоалкила и -NRxRy;
каждый Rx и Ry независимо представляет H или -C1-4алкил;
при условии, что соединение формулы (I) содержит, по меньшей мере, один атом азота, который не является частью амидной, карбамоильной, циано, нитро или сульфонамидной группы; или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически активный метаболит.
2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет -L-N(R3)R4 и R2 представляет -H.
3. Соединение по п.1, в котором L представляет C(O).
4. Соединение по п.1, в котором -N(R3)R4 представляет один из следующих фрагментов:
Figure 00000003
в которых Ra и Rb такие, как определено для формулы (I).
5. Соединение по п.1, в котором Ra представляет -H, метил, этил, изопропил, трет-бутил, 1-гидрокси-1-метилэтил, -OH, диметиламино, пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил или 2-пирролидин-1-илметил.
6. Соединение по п.1, в котором Rb представляет метил, этил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
7. Соединение по п.1, в котором -N(R3)R4 представляет 4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил, 4-циклопентилпиперазин-1-ил, 4-циклогексилпиперазин-1-ил, октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, 4-циклобутилпиперазин-1-ил, 4-изопропилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилпиперазин-1-ил, 4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил, 2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил, 4-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил, гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил, 4-диметиламинопиперидин-1-ил, 3-диметиламинопирролидин-1-ил, [1,4']бипиперидин-1'-ил, 4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил, N-метил-N-(1-метилпирролидин-3-ил), 2-трет-бутоксикарбонил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-5-ил, 1-трет-бутоксикарбонилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5-ил, 2-трет-бутоксикарбонилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил, гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил, гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5-ил, 5-циклобутилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил, 5-циклобутил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил, 1-циклобутилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5-ил, 4-трет-бутилпиперидин-1-ил или 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиперидин-1-ил.
8. Соединение по п.1, в котором -N(R3)R4 представляет 4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил, октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, 4-циклобутилпиперазин-1-ил, 4-изопропилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилпиперазин-1-ил, 4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил или 2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил.
9. Соединение по п.1, в котором R5 представляет -H, метил, этил, пропил или изопропил.
10. Соединение по п.1, в котором R5 представляет циклопропил, циклобутил или циклопентил.
11. Соединение по п.1, в котором R5 представляет бензил, тиофен-3-илметил или фуран-3-илметил.
12. Соединение по п.1, в котором R5 представляет ацетил, пропионил, бутирил или 2,2-диметилпропионил.
13. Соединение по п.1, в котором R5 представляет циклопропанкарбонил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил или циклогексанкарбонил.
14. Соединение по п.1, в котором R5 представляет тетрагидрофуран-2-карбонил, тетрагидрофуран-3-карбонил или пиперидин-4-карбонил.
15. Соединение по п.1, в котором R5 представляет бензоил, фуран-3-карбонил или тиофен-3-карбонил.
16. Соединение по п.1, в котором R5 представляет 2-циклопентилацетил, фенилацетил или 2-фуран-2-илацетил.
17. Соединение по п.1, в котором R5 представляет трет-бутоксикарбонил.
18. Соединение по п.1, в котором R5 представляет этансульфонил, пропан-1-сульфонил, пропан-2-сульфонил или бензолсульфонил.
19. Соединение выбранное из группы, состоящей из
трет-бутилового эфира 6-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 6-(4-циклопентилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 6-(4-циклогексилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 6-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
(4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил)-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
пиперидин-1-ил-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
морфолин-4-ил-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанона;
(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиперидин-1-илметанона;
(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)морфолин-4-илметанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(4-трифторметилбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-(2-тиофен-3-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(3,4-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
[2-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)метанона;
(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)метанона;
[2-(3,4-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[2-(4-трифторметилбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона;
[2-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[2-(4-трифторметилбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
[2-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)метанона;
4-[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил]бензонитрила;
(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)метанона;
(2-бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)метанона;
(2-бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона;
1-[6-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]этанона;
1-[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]этанона;
циклобутил-[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]циклопентилметанона;
[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]циклогексилметанона;
[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]циклопропилметанона;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]фенилметанона;
[7-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]фенилметанона;
[7-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]циклопентилметанона;
[7-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]циклогексилметанона;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]циклопентилметанона;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]циклогексилметанона;
1-[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-2,2-диметилпропан-1-она;
(2-хлорфенил)-[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
1-[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-2-циклопентилэтанона;
[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]фуран-3-илметанона;
(S)-1-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]пропан-1-она;
(S)-1-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]бутан-1-она;
(S)-2,2-диметил-1-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]пропан-1-она;
(S)-фенил-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
(S)-(4-трет-бутилфенил)-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
(S)-(2-хлорфенил)-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
(S)-(3-хлорфенил)-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
(S)-3-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбонил]бензонитрила;
(S)-4-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбонил]бензонитрила;
(S)-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-o-толилметанона;
(S)-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-п-толилметанона;
(S)-(2-фторфенил)-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
(S)-(3-фторфенил)-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
(S)-(4-фторфенил)-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
(S)-(3-метоксифенил)-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
(S)-(4-метоксифенил)-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
(S)-2-фенил-1-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]этанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(3-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
1-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]пропан-1-она;
1-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-2,2-диметилпропан-1-она;
(2-бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[2-(2-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[2-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
[2-(2-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метанона;
[2-(4-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метанона;;
(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[2-(4-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
1-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-2-(4-фторфенил)этанона;
(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-[2-(2-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-[2-(3-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-[2-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
[2-(2-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)метанона;
[2-(3-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)метанона;
[2-(4-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-[2-(2-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-[2-(3-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(3-[6-(4-циклогексилпиперазин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбонил]бензонитрила;
4-[6-(4-циклогексилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбонил]бензонитрила;
(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-[2-(2-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-[2-(4-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
[2-(4-трет-бутилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)метанона;
(2-бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)метанона;
[2-(2-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
[2-(3-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
[2-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
[2-(2-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
[2-(3-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
[2-(4-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
[2-(2-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
[2-(3-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
3-[6-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбонил]бензонитрила;
4-[6-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбонил]бензонитрила;
[2-(2-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
[2-(4-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
[2-(4-трет-бутилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
(2-бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-(2-этансульфонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(пропан-1-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(пропан-2-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(2-бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(4-фторбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
[2-(4-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[2-(тиофен-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
[2-(4-гидроксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[2-(4-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[2-(4-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
[2-(4-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона;
[2-(3,4-дихлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(4-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(4-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(3,4-дихлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(тиофен-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(3-диметиаминофенил)метанона;
[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(4-диметиламинофенил)метанона;
[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(2,4-дихлорфенил)метанона;
(3-хлорфенил)-[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-м-толилметанона;
[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(3-нитрофенил)метанона;
[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(4-нитрофенил)метанона;
[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(4-гидроксифенил)метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(4-фтор-3-гидроксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(2,4-дифторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(3-фтор-4-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
[2-(3-хлор-4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)метанона;
1-[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-2-фенилэтанона;
1-[6-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-2-(4-фторфенил)этанона;
[2-(4-трет-бутилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[2-(4-циклогексилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]метанона;
(4-хлорфенил)-[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(4-фторфенил)метанона;
(3-хлорфенил)-[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(2-фторфенил)метанона;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(тетрагидрофуран-3-ил)метанона;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(тетрагидрофуран-2-ил)метанона;
1-[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]пропан-1-она;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(4-пропилфенил)метанона;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(4-фтор-3-гидроксифенил)метанона;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(3-фтор-4-метилфенил)метанона;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(2,4-дихлорфенил)метанона;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(2,4-дифторфенил)метанона;
(3-хлор-4-фторфенил)-[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(3-метоксициклогексил)метанона;
транс-[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(4-метоксициклогексил)метанона;
цис-[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-(4-метоксициклогексил)метанона;
[2-(1-изопропилпиперидин-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]морфолин-4-илметанона;
(S)-циклогексил-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
циклогексил-{6-[4-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиперазин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}метанона;
циклогексил-[6-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
циклогексил-[6-(гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
циклогексил-[6-(4-диметиламинопиперидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
(R)-циклогексил-[6-(3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
(S)-циклогексил-[6-(3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
[6-([1,4']бипиперидинил-1'-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]циклогексилметанона;
циклогексил-[6-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
циклогексил-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
циклогексил-[6-(4-циклогексилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
метил-(1-метилпирролидин-3-ил)амида 2-циклогексанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоновой кислоты;
циклогексил-[6-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
(5-циклобутилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-(2-циклогексанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(1S,4S)-(5-циклобутил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)-(2-циклогексанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(1-циклобутилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-(2-циклогексанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
циклогексил-(6-пиперидин-1-илметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанона;
циклогексил-(6-морфолин-4-илметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанона;
циклогексил-[6-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
циклогексил-[6-(2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-илметил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанона;
[6-(4-циклобутилпиперазин-1-илметил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]циклогексилметанона;
[6-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-илметил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]циклогексилметанона;
(2-циклопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)морфолин-4-илметанона;
(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиперидин-1-илметанона;
(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)морфолин-4-илметанона;
(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиперидин-1-ил]-(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
пиперидин-1-ил-(2-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
морфолин-4-ил-(2-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)-(2-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-(2-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(2-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиперидин-1-ил]-(2-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиперидин-1-илметанона;
(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)морфолин-4-илметанона;
(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона;
(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиперидин-1-ил]метанона;
(2-циклопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиперидин-1-илметанона;
(2-циклопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-(октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанона;
(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-(2-циклопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанона; и
(2-циклопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиперидин-1-ил]метанона;
и их фармацевтически приемлемых солей.
20. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью гистаминового H3 рецептора, содержащая (a) эффективное количество соединения формулы (I):
Figure 00000004
в которой один из R1 и R2 представляет -L-N(R3)R4 и другой представляет -H;
где L представляет C(O) или CH2; и
-N(R3)R4 представляет один из следующих фрагментов:
Figure 00000005
в которых Ra представляет -H, -C1-4алкил, -C1-4алкил-OH, -OH, -NRcRd или -CH2NRcRd;
каждый Rc и Rd независимо представляет H или -C1-4алкил, или Rc и Rd , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил или морфолинил; и
Rb представляет -C1-4алкил или -C3-7циклоалкил;
R5 представляет -H, C1-4алкил, C3-7циклоалкил, -CH2-фенил, -CH2-(моноциклический гетероарил), -C(O)-C1-4алкил, -C(O)-C3-7циклоалкил, -C(O)-(моноциклический гетероциклоалкил), -C(O)-фенил, -C(O)-(моноциклический гетероарил), -C(O)CH2-C3-7циклоалкил, -C(O)CH2-фенил, -C(O)CH2-(моноциклический гетероарил), -CO2C1-4алкил, -SO2C1-4алкил или -SO2-фенил;
в которых каждая циклоалкильная, фенильная, моноциклическая гетероарильная или моноциклическая гетероциклоалкильная группа в R5 является незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -C1-4алкила, -CF3, галогена, -CN, -NO2, -OH, -OC1-4алкила, -C3-7циклоалкила и -NRxRy;
каждый Rx и Ry независимо представляет H или -C1-4алкил;
при условии, что соединение формулы (I) содержит, по меньшей мере, один атом азота, который не является частью амидной, карбамоильной, циано, нитро или сульфонамидной группы; или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически активного метаболита; и
(b) фармацевтически приемлемый эксципиент.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, дополнительно содержащая активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из антагонистов H1 рецептора, антагонистов H2 рецептора, антагонистов H3 рецептора, ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов обратного захвата норадреналина, неселективных ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов ацетилхолинэстеразы или модафинила.
23. Фармацевтическая композиция по п.21, дополнительно содержащая топирамат.
24. Способ лечения субъекта, страдающего от или которому поставлен диагноз заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью гистаминового H3 рецептора, включающий введение нуждающемуся в данном лечении субъекту эффективного количества соединения формулы (I):
Figure 00000006
в которой один из R1 и R2 представляет -L-N(R3)R4 и другой представляет -H;
где L представляет C(O) или CH2; и
-N(R3)R4 представляет один из следующих фрагментов:
Figure 00000007
в которых Ra представляет -H, -C1-4алкил, -C1-4алкил-OH, -OH, -NRcRd или -CH2NRcRd;
каждый Rc и Rd независимо представляет H или -C1-4алкил, или Rc и Rd , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил или морфолинил; и
Rb представляет -C1-4алкил или -C3-7циклоалкил;
R5 представляет -H, C1-4алкил, C3-7циклоалкил, -CH2-фенил, -CH2-(моноциклический гетероарил), -C(O)-C1-4алкил, -C(O)-C3-7циклоалкил, -C(O)-(моноциклический гетероциклоалкил), -C(O)-фенил, -C(O)-(моноциклический гетероарил), -C(O)CH2-C3-7циклоалкил, -C(O)CH2-фенил, -C(O)CH2-(моноциклический гетероарил), -CO2C1-4алкил, -SO2C1-4алкил или -SO2-фенил;
в которых каждая циклоалкильная, фенильная, моноциклическая гетероарильная или моноциклическая гетероциклоалкильная группа в R5 является незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -C1-4алкила, -CF3, галогена, -CN, -NO2, -OH, -OC1-4алкила, -C3-7циклоалкила и -NRxRy;
каждый Rx и Ry независимо представляет H или -C1-4алкил;
при условии, что соединение формулы (I) содержит, по меньшей мере, один атом азота, который не является частью амидной, карбамоильной, циано, нитро или сульфонамидной группы; или его фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически активного метаболита.
25. Способ по п.24, в котором заболевание, расстройство или медицинское состояние выбирают из группы, состоящей из когнитивных расстройств, расстройств сна, психиатрических расстройств и других расстройств.
26. Способ по п.25, в котором заболевание, расстройство или медицинское состояние выбирают из группы, состоящей из деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной дисфункции, умеренного когнитивного нарушения, предеменции, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, дефицитарных расстройств внимания и расстройств обучения и памяти.
27. Способ по п.24, в котором заболевание, расстройство или медицинское состояние выбирают из группы, состоящей из расстройства обучения, расстройства памяти, связанных с возрастом когнитивных отклонений и потери памяти.
28. Способ по п.24, в котором заболевание, расстройство или медицинское состояние выбирают из группы, состоящей из инсомнии, нарушения сна, нарколепсии с или без связанной с ней катаплексией, катаплексии, расстройств гомеостаза сон/бодрствование, идиопатической сомноленции, избыточной дневной сонливости, расстройств суточного ритма, утомляемости, сонливости, расстройства биоритма в связи с перелетом через несколько часовых поясов и REM-поведенческого расстройства.
29. Способ по п.24, в котором заболевание, расстройство или медицинское состояние выбирают из группы, состоящей из приступа апноэ во сне, предклимактерических гормональных сдвигов, болезни Паркинсона, множественного склероза, депрессии, химиотерапии или сменного режима.
30. Способ по п.24, в котором заболевание, расстройство или медицинское состояние выбирают из группы, состоящей из шизофрении, биполярных расстройств, маниакальных расстройств, депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства и посттравматического стрессового расстройства.
31. Способ по п.24, в котором заболевание, расстройство или медицинское состояние выбирают из группы, состоящей из морской болезни, вестибулярного головокружения, легкого постурального вестибулярного головокружения, звона в ушах, эпилепсии, мигрени, нейрогенного воспаления, нейропатической боли, синдрома Дауна, судорог, расстройств питания, ожирения, расстройств при наркотическрй зависимости, нарушений движения, синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с глазами, дегенерации желтого пятна и пигментного ретинита.
32. Способ по п.24, в котором заболевание, расстройство или медицинское состояние выбирают из группы, состоящей из депрессии, нарушения сна, утомляемости, сонливости, когнитивного расстройства, расстройства памяти, потери памяти, расстройства обучения, дефицитарных расстройств внимания и расстройств питания.
RU2009136330/04A 2007-03-01 2008-02-28 Тетрагидроизохинолиновые соединения в качестве модуляторов гистаминового н3 рецептора RU2009136330A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89232407P 2007-03-01 2007-03-01
US60/892,324 2007-03-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2009136330A true RU2009136330A (ru) 2011-04-10

Family

ID=39488217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009136330/04A RU2009136330A (ru) 2007-03-01 2008-02-28 Тетрагидроизохинолиновые соединения в качестве модуляторов гистаминового н3 рецептора

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20090099158A1 (ru)
EP (1) EP2125741A1 (ru)
JP (1) JP2010520217A (ru)
KR (1) KR20090127307A (ru)
CN (1) CN101668746A (ru)
AU (1) AU2008223145A1 (ru)
BR (1) BRPI0808525A2 (ru)
CA (1) CA2679735A1 (ru)
MX (1) MX2009009415A (ru)
RU (1) RU2009136330A (ru)
WO (1) WO2008109336A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
JP5658138B2 (ja) * 2008-04-23 2015-01-21 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US20100130477A1 (en) * 2008-11-25 2010-05-27 Astrazeneca Ab Spirocyclobutyl Piperidine Derivatives
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CA2760837C (en) * 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
EP2569303A1 (en) * 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Substituted n-alkyl and n-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
CN102260265B (zh) * 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
AR092211A1 (es) * 2012-09-24 2015-04-08 Merck Patent Ges Mit Beschränkter Haftung Derivados de hidropirrolopirrol
JO3316B1 (ar) * 2013-05-30 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات 3، 4-داي هيدرو أيزو كوينولين -2(1h)-يل
EA035544B1 (ru) * 2014-10-08 2020-07-03 Юсб Байофарма Спрл Производные тетрагидроизохинолина
AR106332A1 (es) * 2015-10-23 2018-01-03 Lilly Co Eli Forma cristalina de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1s,3r)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1h)-il]etanona
JP6908623B2 (ja) 2016-04-13 2021-07-28 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル テトラヒドロイソキノリン誘導体
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
EP3737680A1 (en) * 2018-01-08 2020-11-18 F. Hoffmann-La Roche AG Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
MX2021015872A (es) 2019-07-01 2022-02-03 UCB Biopharma SRL Un derivado de tetrahidroisoquinolina sustituido como modulador alosterico positivo de d1.
CA3139571A1 (en) 2019-07-01 2021-01-07 UCB Biopharma SRL A substituted tetrahydroisoquinoline derivative as a d1 positive allosteric modulator

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2215106A1 (en) 1995-03-17 1996-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylpiperidinylcarbonylaminocarboxylic acids and their use as glycoprotein iib/iiia antagonists and fibrinogen-blood platelets binding inhibitors
GB9919411D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2441080A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP1395257A1 (en) * 2001-06-12 2004-03-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
US7314937B2 (en) 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2004026837A2 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor antagonists, preparaton and therapeutic uses
WO2005108367A1 (en) 2004-05-03 2005-11-17 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
DE602005026169D1 (de) 2004-12-17 2011-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydroisochinolinverbindungen zur behandlung von zns-erkrankungen
ATE409188T1 (de) 2005-06-17 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Naphthyridinverbindungen
EP1893613A1 (en) * 2005-06-17 2008-03-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds for the treatment of cns disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CN101668746A (zh) 2010-03-10
MX2009009415A (es) 2009-09-11
JP2010520217A (ja) 2010-06-10
BRPI0808525A2 (pt) 2014-08-19
CA2679735A1 (en) 2008-09-12
US20090099158A1 (en) 2009-04-16
WO2008109336A1 (en) 2008-09-12
EP2125741A1 (en) 2009-12-02
KR20090127307A (ko) 2009-12-10
AU2008223145A1 (en) 2008-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009136330A (ru) Тетрагидроизохинолиновые соединения в качестве модуляторов гистаминового н3 рецептора
RU2417225C2 (ru) Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, бензизоксазолы и их получение и применение
JP2021500345A5 (ru)
TWI361071B (en) Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
RU2009103307A (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1, 2-a]ПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ
JP6933964B2 (ja) ヘテロアリール化合物およびそれらの使用方法
JP2017538721A (ja) ブロモドメインの阻害剤
TWI224102B (en) Serotonergic agents
RU2016137677A (ru) Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств
RU2016139690A (ru) Новые соединения в качестве ингибиторов гистондеацетилазы 6 и содержащие их фармацевтические композиции
JP2015028053A (ja) α７選択的リガンドを用いる治療
CN110088107B (zh) 化合物、组合物及其用途
JP2010510319A5 (ru)
WO2017149463A1 (en) Cyano-substituted indole compounds and uses thereof as lsd1 inhibitors
JP2005526723A5 (ru)
RU2008130045A (ru) 2-фенилэтиламинопроизводные в качестве модуляторов кальциевых и/или натриевых каналов
US20180092916A1 (en) Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
JP2007520539A5 (ru)
CA2702482A1 (en) Substituted n-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof
RU2015116816A (ru) Производное имидазола
ES2528404T3 (es) Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
RU2007123391A (ru) Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования повторного поглощения норэпинефрина, допамина и серотонина
RU2011103759A (ru) Замещенные 6-(1-пиперазинил)-пиридазины в качестве антагонистов 5-нт6 рецептора
JP6402115B2 (ja) 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体
JP2012526107A5 (ru)