TW201713613A - 新二氟酮醯胺衍生物 - Google Patents

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羅伯特 伊康
艾瑞克Ａ 奇塔
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麥可 路林格
彼得 莫爾
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Abstract

本發明提供具有通式(I)之新穎化合物： □ 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9係如本文描述，包括該等化合物之組合物及使用該等化合物之方法。

Description

新二氟酮醯胺衍生物
本發明係關於可用於哺乳動物中疾病療法或疾病預防法之有機化合物，及特定言之係關於用於HtrA1介導之眼疾(諸如濕性或乾性年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮(geographic atrophy)、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity)及息肉狀脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy))之療法或疾病預防法之絲胺酸蛋白酶HtrA1抑制劑。
本發明提供新穎式(I)化合物：
其中R1係烷基、經取代之環烷基、鹵烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基及經取代之雜芳基烷基係經R10、R11及R12取代；R2、R3、R4、R6、R7及R9係獨立地選自H、烷基及環烷基；R5係經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜芳基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之 雜芳基及經取代之雜芳基烷基係經R13、R14及R15取代；R8係經取代之金剛烷基烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之二環烷基烷基、經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之芳基烯基、經取代之二芳基烷基、經取代之芳氧基烷基、經取代之二芳氧基烷基、經取代之芳基芳氧基烷基、經取代之雜芳基芳氧基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之雜芳基烯基、經取代之芳基雜芳基烷基、經取代之芳基雜芳氧基烷基或經取代之芳氧基雜芳基烷基，其中經取代之金剛烷基烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之二環烷基烷基、經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之芳基烯基、經取代之二芳基烷基、經取代之芳氧基烷基、經取代之二芳氧基烷基、經取代之芳基芳氧基烷基、經取代之雜芳基芳氧基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之雜芳基烯基、經取代之芳基雜芳基烷基、經取代之芳基雜芳氧基烷基及經取代之芳氧基雜芳基烷基係經R16、R17及R18取代；R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及R18係獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及苯基；或醫藥上可接受之鹽。
絲胺酸蛋白酶HtrA1係屬於進化性上保守的HtrA蛋白家族，抑制絲胺酸蛋白酶HtrA1具有保護及治療因人類眼睛中視網膜或感光細胞變性所引起之組織損傷之潛力。藉由人類基因研究已經堅定地確立HtrA1在年齡相關性黃斑變性之進展中的病理生理相關性，在該等人類基因研究中，HtrA1啟動子區域中的SNP會導致增加HtrA1轉錄本及蛋白質濃度。在已開發國家中，年齡相關性黃斑變性係造成65歲以上個體發生嚴重無法逆轉之中心視覺喪失及失明的主要原因。AMD有 兩種形式：乾性AMD及濕性AMD。濕性AMD(亦稱為滲出性AMD)係與破壞界定的布魯赫氏膜(Bruch’s membrane)所伴隨而來之病理性後脈絡膜新生血管形成具有相關聯性。因異常血管之滲漏所造成的組織水腫會損傷黃斑並損害視力，最終導致失明。在乾性AMD中，已有報告指出在眼睛黃斑會出現玻璃膜疣，眼睛黃斑中的細胞會因玻璃膜疣進展性積聚而死亡，從而導致進展性視力喪失。臨床上描述乾性AMD會發生三個階段：1)早期；2)中期；及3)晚期乾性AMD。乾性AMD在疾病任何階段期間亦可進展成為濕性AMD。用於濕性AMD之治療策略是存在的且當前護理的標準係Lucentis(Genentech/Roche)及Eylea(Regeneron)，分別係以玻璃內方式注射抗VEGF抗體及抗VEGFtrap。當前沒有用於預防乾性形式的視力喪失及預防乾性AMD進展成視網膜組織局部萎縮之治療。如上文討論，HtrA1風險對偶基因係與AMD發病相關聯(具有高統計意義)，且有報告指出該蛋白質係存在於玻璃膜疣中。此等研究及其他證據提供HtrA1是一個涉及AMD之病理生理學及進展之基本因素的關聯性。此概念於不同AMD疾病模型中被進一步證實，其中視網膜組織中經增加HtrA1蛋白濃度已證實是造成細胞外基質(ECM)蛋白質(例如纖維連接蛋白(fibronectin)、纖蛋白(fibulin)及聚集蛋白聚糖(aggrecan))降解的原因。ECM組分的產生與分解之間的生理學平衡可以建立及維持適當的視網膜組織結構。有報告指出，此平衡在年齡相關性黃斑變性之進展中會喪失。特定言之，有報告指出，纖蛋白(主要纖蛋白-3、纖蛋白-5、纖蛋白-6)是布魯赫氏膜在保持彈性層之完整性及視網膜組織整體之組織架構的重要組分。纖蛋白-5及纖蛋白-3中之若干變體經報告係與AMD具有相關聯性，纖蛋白-5基因之錯義突變係與纖蛋白-5之分泌減少具有相關聯性。不同研究已報告指出，HtrA1蛋白酶活性係指向作為受質之纖蛋白的裂解。咸預期，直接抑制HtrA1蛋白酶活性可提供減少細胞外基 質蛋白質(特定言之，纖蛋白及纖維連接蛋白(fibrionectin))之降解的保護作用，因此可保留視網膜組織結構。藉由會引起家族性缺血性大腦小血管疾病之人類功能喪失突變的識別可堅固地支持HtrA1在維持ECM組分之生理學穩態中的作用之相關性。該分子機制係以因HtrA1產生匱乏性TGF β抑制作用所導致之經增強傳訊水平為基礎，此連同匱乏性HtrA1介導之各種胞外基質組分之降解作用決定了造成缺血性小血管內膜增厚的原因。由於HtrA1在調節細胞內傳訊路徑(例如TGF β)及ECM蛋白質周轉之調節中具有基本作用，因此HtrA1係涉及數種病理，諸如眼疾、類風濕性關節炎、骨性關節炎、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)及一些類型的癌症。
本發明之目標係式(I)化合物及其等前述鹽及酯及其等作為治療上活性物質之用途，用於製造該等化合物之方法，中間物，醫藥組合物，含有該等化合物之藥劑，其等醫藥上可接受之鹽或酯，該等化合物之用途，用於與HtrA1之活性相關聯之疾病或病症之治療或預防，特定言之用於濕性或乾性年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變及息肉狀脈絡膜血管病變之治療或預防之鹽或酯。
術語「金剛烷基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經金剛烷基置換。特定之金剛烷基烷基係金剛烷基甲基。
術語「烯基」表示具有2至7個碳原子及至少一個雙鍵之單價直鏈或分支鏈烴基。在特定實施例中，烯基具有2至4個碳原子及至少一個雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、異丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。特定之烯基係乙烯基。
術語「烷氧基」表示式-O-R’之基團，其中R’係烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定實例係甲氧基。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基。在特定實施例中，烷基具有1至7個碳原子，且在更特定實施例中具有1至4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及戊基。特定之烷基係異丙基。
術語「芳基」表示包含6至10個碳環原子之單價芳族碳環單環或二環環系統。芳基之實例包括苯基及萘基。特定之芳基係苯基。
術語「芳基烯基」表示烯基，其中該烷基之一個氫原子已經芳基置換。特定之芳基烯基係苯基烯基。芳基烯基之特定實例係苯基乙烯基。
術語「芳基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經芳基置換。特定之芳基烷基係苯基烷基。芳基烷基之特定實例係苯基甲基。
術語「芳基芳氧基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經芳基置換且該烷基之另一個氫原子已經芳氧基置換。特定之芳基芳氧基烷基係苯基苯氧基烷基。芳基芳氧基烷基之特定實例係苯基苯氧基乙基。
術語「芳基雜芳基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經芳基置換且該烷基之另一個氫原子已經雜芳基置換。
術語「芳氧基」表示式-O-R’之基團，其中R’係芳基。芳氧基之特定實例係其中R’係苯基之基團。
術語「芳氧基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經芳氧基置換。芳氧基烷基之特定實例係苯氧基烷基。另一特定實例係苯氧基甲基。
術語「雜芳基芳氧基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經雜芳基置換且該烷基之另一個氫原子已經芳氧基置換。特定之雜芳基芳氧基烷基係吡啶基苯氧基烷基。雜芳基芳氧基烷基之特定實 例係吡啶基苯氧基乙基。
術語「芳氧基雜芳基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經芳氧基置換且該烷基之另一個氫原子已經雜芳基置換。術語「二環環系統」表示兩個經由共用單鍵或雙鍵(增環二環環系統)、經由一系列三個或更多個共用原子(橋接二環環系統)或經由共用單一原子(螺接二環環系統)而彼此稠合之環。二環環系統可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族的。二環環系統可包含選自N、O及S之雜原子。
術語「氰基」表示-C≡N基團。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環或二環烴基。在特定實施例中，環烷基表示具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基。二環意謂由兩個具有兩個共用碳原子之飽和碳環組成之環系統。單環環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。二環環烷基之實例係二環[2.2.1]庚基或二環[2.2.2]辛基。特定之單環環烷基係環丙基、環丁基、環戊基及環己基。更特定之單環環烷基係環己基。
術語「環烷基烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子已經環烷基置換。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基丙基、2-環丙基丁基、環戊基丁基、環己基甲基、環己基乙基、二環[4.1.0]庚基甲基、二環[4.1.0]庚基乙基、二環[2.2.2]辛基甲基及二環[2.2.2]辛基乙基。環烷基烷基之特定實例係環己基甲基、環己基乙基、二環[4.1.0]庚基甲基、二環[4.1.0]庚基乙基、二環[2.2.2]辛基甲基及二環[2.2.2]辛基乙基。另一特定實例環烷基烷基係環己基乙基。
術語「二芳基烷基」表示烷基，其中該烷基之兩個氫原子已經兩個獨立選擇之芳基置換。特定之二芳基烷基係二苯基烷基。二芳基烷基之實例係二苯基甲基及二苯基乙基。二芳基烷基之特定實例係苯 基乙基。另一特定實例係2,2-二苯基乙基。
術語「二芳氧基烷基」表示烷基，其中該烷基之兩個氫原子已經兩個獨立選擇之芳氧基置換。特定之二芳氧基烷基係二苯氧基烷基。二芳氧基乙基之特定實例係1,2-二苯氧基乙基。
術語「二環烷基烷基」表示烷基，其中該烷基之兩個氫原子已經兩個獨立選擇之環烷基置換。
術語「鹵烷氧基」表示烷氧基，其中該烷氧基之至少一個氫原子已經相同或不同之鹵原子置換。術語「全氟烷氧基」表示烷氧基，其中該烷氧基之所有氫原子已經相同或不同之鹵原子置換。鹵烷氧基之實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基及五氟乙氧基。特定之鹵烷氧基係三氟甲氧基。
術語「鹵烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子已經相同或不同之鹵原子置換。術語「全氟烷基」表示烷基，其中該烷基之所有氫原子已經相同或不同之鹵原子置換。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基及五氟乙基。特定之鹵烷基係三氟甲基。
術語「鹵素」及「鹵」於本文中可交換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定之鹵素係氯。
術語「雜芳基」表示具有具有5至12個環原子之單價芳族雜環單環或二環環系統，其包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，剩餘環原子係碳。雜芳基之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑 基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及苯并噻吩基。
術語「芳基雜芳氧基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經芳基置換且該烷基之另一個氫原子已經雜芳氧基置換。特定之芳基雜芳氧基烷基係苯基吡啶氧基烷基。芳基雜芳氧基烷基之特定實例係苯基吡啶氧基乙基。
術語「雜芳基烯基」表示烯基，其中該烯基之一個氫原子已經雜芳基置換。
術語「雜芳基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經雜芳基置換。
術語「雜環烷基」表示具有4至9個環原子之單價飽和或部分不飽和單環或二環環系統，其包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，剩餘環原子係碳。二環意謂由具有兩個共用環原子之兩個環組成，即分離該等兩個環之橋係單鍵或者具有一或兩個環原子之鏈。單環飽和雜環烷基之實例係4,5-二氫-噁唑基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶-3-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、高哌嗪基或氧氮雜環庚基。二環飽和雜環烷基之實例係8-氮雜-二環[3.2.1]辛基、奎寧環基、8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛基、9-氮雜-二環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例係二氫呋喃基、咪唑啶基、二氫噁唑基、四氫吡啶基或二氫吡喃基。雜環烷基之特定實例係嗎啉基。
術語「雜環烷基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經雜環烷基置換。雜環烷基之特定實例係嗎啉基乙基。
術語「苯氧基」表示式-O-R’之基團，其中R’係苯基。
術語「苯氧基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經苯氧基置換。苯氧基烷基之特定實例係苯氧基甲基。
術語「苯基苯氧基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經苯氧基置換且該烷基之另一個氫原子已經苯基置換。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及性質且為生物上或其他方面所需的鹽。該等鹽係與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物，特定言之鹽酸)及有機酸(諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及類似物)來形成。另外，此等鹽可藉由向游離酸中添加無機鹼或有機鹼予以製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似物。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級、二級及三級胺、經取代之胺(其等包括天然生成之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂(諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似物)之鹽。式(I)化合物之特定之醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽、甲磺酸鹽及檸檬酸鹽。
「醫藥上可接受之酯」意謂通式(I)化合物可在官能基處經衍生以提供可活體內轉化回親代化合物之衍生物。此化合物之實例包括生理上可接受且代謝上不穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲基酯、甲基硫甲基酯及新戊醯氧基甲基酯。此外，通式(I)化合物之任何生理上可接受之等效物(類似於代謝上不穩定之酯，其等可活體內產生通式(I)之親代化合物)亦在本發明之範圍內。
術語「保護基團」(PG)表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應性 位點，使得化學反應可選擇性地在另一未經保護之反應性位點處進行之具有合成化學中之習知相關含義之基團。可在適當之位點處移除保護基團。例示性保護基團係胺基保護基團、羰基保護基團或羥基保護基團。特定之保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苄基(Bn)基團。其他特定之保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)基團。更特定之保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)基團。
縮寫uM意謂微莫耳且相當於符號μM。
縮寫uL意謂微升且相當於符號μL。
縮寫ug意謂微克且相當於符號μg。
式(I)化合物可含有數個非對稱中心且可以以下形式存在：光學純鏡像異構物、鏡像異構物之混合物(諸如，例如外消旋物)、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物之混合物、非鏡像異構性外消旋物或非鏡像異構性外消旋物之混合物。
根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，非對稱性碳原子可具有「R」或「S」構形。
取決於個別化合物及其所曝露之條件，化合物I中之CF2-酮部分係部分、主要或全部以其水合物之形式存在。因此，CF2-酮部分之任何描述始終描述酮及水合物形式兩者。
本發明之又一實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯，特定言之係如本文描述之根據式(I)之化合物及及醫藥上可接受之鹽，更特定言之係如本文描述之根據式(I)之化合物。
本發明之又一實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R1係烷基、經取代之環烷基、鹵烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基及經取代之雜芳基烷基係經R10、R11及R12取代；R2、R3、R4、R6、R7及R9係獨立地選自H、烷基及環烷基；R5係經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜芳基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜芳基及經取代之雜芳基烷基係經R13、R14及R15取代；R8係經取代之金剛烷基烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之二環烷基烷基、經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之芳基烯基、經取代之二芳基烷基、經取代之芳氧基烷基、經取代之二芳氧基烷基、經取代之芳基芳氧基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之雜芳基烯基、經取代之芳基雜芳基烷基或經取代之芳氧基雜芳基烷基，其中經取代之金剛烷基烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之二環烷基烷基、經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之芳基烯基、經取代之二芳基烷基、經取代之芳氧基烷基、經取代之二芳氧基烷基、經取代之芳基芳氧基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之雜芳基烯基、經取代之芳基雜芳基烷基及經取代之芳氧基雜芳基烷基係經R16、R17及R18取代；R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及R18係獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及苯基；或醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中 R1係烷基、鹵烷基、經取代之雜環烷基烷基或經取代之苯基烷基，其中經取代之雜環烷基烷基及經取代之苯基烷基係經R10、R11及R12取代。
本發明之一特定實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R1係鹵烷基、本發明之又一實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R10、R11及R12係H。
本發明之另一實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R9係H。
本發明之一特定實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R2係烷基。
本發明之另一特定實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R3係H。
本發明之又一實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R4係H。
本發明亦係關於如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R5係經取代之苯基或經取代之苯基烷基，其中經取代之苯基及經取代之苯基烷基係經R13、R14及R15取代。
本發明之一實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R13、R14及R15係獨立地選自H、鹵素及烷氧基。
本發明之一特定實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R13、R14及R15係獨立地選自H及鹵素。
本發明之又一實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R8係經取代之苯基烷基、經取代之苯基烯基、經取代之二苯基烷基、經取代之苯氧基烷基、經取代之吡啶基苯氧基烷基、經取代之苯基吡啶氧基烷基或經取代之苯基苯氧基烷基，其中經取代之苯基烷基、經 取代之苯基烯基、經取代之二苯基烷基、經取代之苯氧基烷基及經取代之苯基苯氧基烷基係經R16、R17及R18取代。
本發明之又一實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R8係經取代之苯基烷基、經取代之苯基烯基、經取代之二苯基烷基、經取代之苯氧基烷基或經取代之苯基苯氧基烷基，其中經取代之苯基烷基、經取代之苯基烯基、經取代之二苯基烷基、經取代之苯氧基烷基及經取代之苯基苯氧基烷基係經R16、R17及R18取代。
本發明之一特定實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R8係經取代之苯氧基烷基或經取代之苯基苯氧基烷基，其中經取代之苯氧基烷基及經取代之苯基苯氧基烷基係經R16、R17及R18取代。
本發明之另一實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R16、R17及R18係獨立地選自H及鹵素。
本發明之一更特定之實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中該化合物具有式(Ia)。
本發明之一另外實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其中R1係鹵烷基；R2係烷基；R3、R4、R6、R7及R9係H；R5係經取代之苯基或經取代之苯基烷基，其中經取代之苯基及經取代之苯基烷基係經R13、R14及R15取代；R8係經取代之苯氧基烷基或經取代之苯基苯氧基烷基，其中經取 代之苯氧基烷基及經取代之苯基苯氧基烷基係經R16、R17及R18取代；R13、R14、R15、R16、R17及R18係獨立地選自H及鹵素；或醫藥上可接受之鹽。
如本文描述之式(I)化合物之特定實例係選自：(4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3-氯苯基)丙醯基胺基]-3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3-氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-苯乙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3-氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3-氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-3-側氧基己醯胺； (S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-苯乙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-苯乙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-苯乙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-苯乙基己醯胺； (S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-苯乙基己醯胺；(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-N-乙基-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-N-異丁基-5-甲基-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-N-乙基-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-N-異丁基-5-甲基-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氟苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-N-異丁基-5-甲基-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氟苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺； (S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-丙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-新戊基-3-側氧基己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-丙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氟苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-新戊基-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氟苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-丙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-新戊基-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)乙醯胺 基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3,3-二苯基丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-2-(4-氟苯基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(4-氯苯基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-溴苯基)-3-苯基丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-溴苯基)-3-苯基丙醯胺基)-3-(4-氯苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺； (S)-4-((S)-2-((E)-3-(3-氯苯基)丙烯醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(3-氯苯基)丙烯醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯氧基丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯氧基丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-((S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯 胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-((R)-3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((R)-3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；及其醫藥上可接受之鹽。
如本文描述之式(I)化合物之又特定實例係選自：(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3S)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙醯基]胺基]-2-(4-氯苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3S)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3,4-二氯苯基)丙醯基胺基]-3-(4-甲氧基苯基)丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-苯基丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-苯基丙醯基]胺基] 乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯基]胺基]-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯基]胺基]-2-(4-氯苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3R)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3R)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙醯基]胺基]-2-(4-氯苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3S)-3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯基]胺基]-2-(4-氯苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-側氧基己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-2-苯基 乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-側氧基己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯基)氫硫基乙醯基]胺基]-3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯氧基)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-吡啶-3-基側氧基丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-(5-氯吡啶-3-基)氧基丙醯基]胺基]-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；及其醫藥上可接受之鹽。
如本文描述之式(I)化合物之其他特定實例係選自：(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3,4-二氯苯基)-3-苯氧基丙醯基]胺基]-3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯基]胺基]- 3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明之目標係用於製造如本文描述之式(I)化合物之方法。
本發明之式(I)化合物之製法可以連續或收斂性合成途徑進行。本發明之合成法顯示於下列一般方案中。熟習此項技術者已知進行所得產物之反應及純化所需之技術。在反應期間製造鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物之情況下，此等鏡像異構物或非鏡像異構物可藉由本文描述之方法或熟習此項技術者已知的方法(諸如，例如(對掌性)層析法或結晶化)來分離。用於該等方法之以下描述中之取代基及指數具有本文給定之意義。
下列縮寫用於本文內文中：BOC=第三丁氧基羰基、BuLi=丁基鋰、CDI=1,1-羰基二咪唑、DBU=2,3,4,6,7,8,9,10-八氫-嘧啶并[1,2-a]氮呯、DCE=1,2-二氯乙烷、DCM=二氯甲烷、DIAD=二異丙基-偶氮羧酸酯、DIBALH=二-異丁基氫化鋁、DCC=N,N’-二(環己碳二亞胺)甲烷、DMA=N,N-二甲基乙醯胺、DMAP=4-二甲基胺基吡啶、DMF=N,N-二甲基甲醯胺、EDCI=N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、eq.=當量、HATU=六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓、HPLC=高效液相層析法、HOBT=1-羥基苯并三唑、Huenig氏鹼=iPr2NEt=N-乙基二異丙胺、LAH=氫化鋁鋰、LDA=二異丙基胺基鋰、NHS=N-羥基-琥珀醯亞胺、PG=保護基團、Red-Al=雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、RT=室溫、TBME=第三丁基甲基醚、TBTU=四氟硼酸O-苯并三唑-1-基- N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓、TEA=Et3N=三乙胺、TFA=三氟乙酸、THF=四氫呋喃、quant.=定量。
通式I化合物之合成可根據方案1完成。經適當保護(例如，經BOC基團保護)之α-胺基-醛1與衍生自2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯2之雷福馬斯基(Reformatsky)試劑反應，以在螯合控制下提供胺基-羥基-酯3(方案1，步驟a)。後者藉由在高溫下(通常在沸騰之甲醇中)用必需胺4處理而轉化為醯胺5(方案1，步驟b)。習知去保護(在BOC基團之情況下，用(例如)TFA或於二噁烷中之無水HCl)遞送游離胺6(方案1，步驟c)，其然後可與構築嵌段7(關於其合成，參見下文)在標準肽偶合條件(例如，以HATU或TBTU)下，及適當之鹼(例如，Huenig氏鹼或TEA)在惰性溶劑(例如DMF)中偶合，以提供中間物8(方案1，步驟d)。或者，胺6與NHS-酯7’在肖滕-鮑曼(Schotten Baumann)條件下於(例如)THF、DME及水之混合物中在溫和鹼(諸如NaHCO3)之存在下偶合以產生極相同之中間物8(方案1，步驟d)。最終，過碘烷在惰性溶劑(諸如DCM)中之氧化(例如，用戴斯馬丁過碘烷)產生最終目標分子I。易於外消旋化之起始醛1(在R2或R3中之一者係氫之情況下)係如文獻中描述般自相應之Weinreb醯胺，藉由使用LAH還原來製備且直接用於下一步驟中(J.Med.Chem.1992,35,4795-4808)。
用於方案1中之構築嵌段7可如方案2中總結合成。適當之市售胺基酸1藉由用二當量三甲基氯矽烷及三級胺(例如，TEA或Huenig氏鹼)之處理轉化為相應之雙矽烷化衍生物2(方案2，步驟a)；或若R7不等於氫，則用一當量三甲基氯矽烷。後者之氮然後藉由用酸3及習知偶合試劑(諸如HATU或TBTU)及適當之鹼(例如，Huenig氏鹼)在惰性溶劑(諸如DCM)中處理而醯化，以產生預期中間物(方案2，步驟b)。
方案1之NHS-酯7’可藉由在周圍溫度下用含於DCM中之1-羥基吡咯啶-2,5-二酮、EDC及吡啶處理7來獲得。
在另一合成變型中，如方案3中概述，方案1之中間物6首先以經適當保護(例如，用BOC基團保護)之胺基酸1在標準條件下藉由用偶合試劑(諸如TBTU、HATU、EDCI/HOBT等)及鹼(諸如Huenig氏鹼或TEA)於惰性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中進行處理而延長，以產生2(方案3，步驟a)。去保護得到3後，例如藉由用TFA或於二噁烷中之無水HCl進行處理(方案3，步驟b)，後者與NHS-酯4在肖滕-鮑曼條件下於(例如)THF、DME及水之混合物中在溫和鹼(諸如NaHCO3)之存在下偶合，以產生倒數第二中間物5(方案3，步驟c)。游離醇(例如，用戴斯馬丁過碘烷)在惰性溶劑(諸如DCM)中之氧化最終遞送目標分子I。在又另一實施例中，3亦可與游離酸4’在如上文描述之經典肽偶合條件下偶合。
方案2中之酸3(與方案3中之酸4’相同)可購買獲得或可如下製得： 在此等羧酸衍生物屬於經β苯基取代之苯基丙酸衍生物之家族之情況下，此等中間物可藉由各種條件製得，該等條件之實例可為下文之一般合成程序，此處稱為「格任亞途經(Grignard route)」及「夫裡德耳-誇夫特途經(Friedel-Crafts route)」(方案4)及較佳之「麥可縮合途經(Michael condensation route)」(方案5)。熟習此項技術者將知曉此等化合物亦可藉由此等程序之變化製得。
視需要經取代之苯基肉桂酸1與苯基-格任亞衍生物2視需要在催化量CuI之存在下於溶劑(諸如乙醚及/或THF)中及在較佳-10℃至0℃之溫度範圍內反應，以產生經β-苯基取代之苯基丙酸化合物3(方案4，步驟a)。然而，產率通常較低且純化較麻煩。或者，極相同之經取代之苯基肉桂酸1與苯甲醚4在Brönstedt酸(諸如對甲苯磺酸)之存在下在約50℃至150℃(較佳約80℃)之溫度範圍內反應，以產生經β-苯基取代之甲氧基苯基丙酸衍生物5(方案4，步驟b)。
在較佳之替代方案(方案5)中，芳族醛衍生物1用2-氰基乙酸烷基酯2(較佳2-氰基乙酸乙酯)在鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀顆粒物)之存在下於溶劑(諸如EtOH)中且在約0℃至室溫下縮合，以提供氰基-苯基-肉桂酸酯3(方案5，步驟a)；僅形成一種立體異構物，然而，其與合 成結果無關。接著使用苯基鎂衍生物4在催化量CuI之存在下於溶劑(諸如Et2O及/或THF)中且在較佳-10℃至0℃之溫度範圍內之格任亞反應產生化合物5(方案5，步驟b)。最終，在酸性條件下使用(例如)含於水中之乙酸及硫酸之混合物在100℃至120℃之溫度範圍內(較佳約回流)之徹底水解作用及脫羧作用產生所需之外消旋經β-苯基取代之苯基丙酸衍生物6(方案5，步驟c)。各自鏡像異構物的分離可藉由用含於DCM中之1-羥基吡咯啶-2,5-二酮、EDC及吡啶在周圍溫度下進行處理使其等轉化為NHS-酯7(方案5，步驟d)，接著進行對掌性HPLC來完成。此等活性酯4(呈純對掌性或外消旋之形式)亦可於方案3中用作試劑4。
在方案2中之羧酸3(與方案3中之酸4’相同)屬於β-苯氧基苯基丙酸衍生物之家族之情況下，此等中間物可藉由各種條件製得，該等條件之實例可為下文(方案6)概述之一般合成程序：在標準條件下於THF中在較佳-78℃至0℃之溫度範圍內將市售烯丙基格任亞試劑添加至經適當取代之苯甲醛1，以產生苄醇2(方案6，步驟a)。使用(例如)DIAD及三苯基膦作為試劑於溶劑(諸如THF)中且在0℃至室溫之溫度範圍內進行之後者與合適之苯酚衍生物3之間之後續光延(Mitsunobu) 反應提供醚4(方案6，步驟b)。藉助於(例如)過碘酸鈉及過錳酸鉀之混合物在鹼(諸如碳酸鉀)之存在下於溶劑混合物(諸如t-BuOH/水)中且在較佳0℃至室溫之溫度範圍內進行之末端烯烴之氧化裂解最終產生所需之經β取代之苯氧基苯基丙酸衍生物5(方案6，步驟c)。
方案6之β-芳氧基羧酸5可以類似方式藉由在熟知以整潔倒位(clean inversion)開始之光延方法中使用純對掌性苄醇2製成光學純形式。此構築嵌段可如方案7中之概述易於製得：使Weinreb醯胺1與市售烯丙基格任亞試劑於THF/Et2O中在較佳-20℃至周圍溫度之溫度範圍內反應，以產生酮2(方案7，步驟a)。使用(+)-二異松莰基氯硼烷3於THF中在-50℃至周圍溫度之溫度範圍內進行之鏡像選擇性還原提供(R)-苄醇4(方案7，步驟b，J.Org.Chem.2002,67,9192-9199)。如上文使用苯酚5進行之光延反應產生(S)-芳基-醚6(方案7，步驟c)，其再(如上文描述)經氧化裂解為(S)-酸7(方案7，步驟d)。藉由依賴於(-)-二異松莰基氯硼烷對映體-3，亦可易於獲得其他鏡像異構物。
本發明之又一實施例係製備如上文定義之式(I)化合物之方法，該方法包括：a)使式(III)化合物與式(IV)化合物反應，
該反應係(特定言之)在鹼之存在下，更特定言之在碳酸鈉之存在下，於溶劑(諸如DME、THF及水或其混合物)中在0℃至室溫下，特定言之在室溫下進行。
然後b)使式(II)化合物於氧化條件下進行反應
該反應係(特定言之)在1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodane))之存在下，在類似DCM之溶劑中在0℃至室溫下進行。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9係如本文定義。
本發明之又一目標係如本文描述之根據式(I)之化合物，其用作治療上活性物質。
同樣，本發明之目標係包含如本文描述之根據式(I)之化合物及治療上惰性載劑之醫藥組合物。
本發明之目標的係如本文描述之根據式(I)之化合物於眼疾，特定言之HtrA1介導之眼疾，更特定言之濕性或乾性年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變或息肉狀脈絡膜血管病變之治療或預防中之用途。
在一特定實施例中，式(I)化合物或其等醫藥上可接受之鹽及酯可用於濕性或乾性年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變或息肉狀脈絡膜血管病變之治療或預防。
本發明亦係關於如本文描述之根據式(I)之化合物於製備用於濕性或乾性年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變及息肉狀脈絡膜血管病變之治療或預防之藥劑中之用途。
本發明之又一目標係用於濕性或乾性年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變及息肉狀脈絡膜血管病變之治療或預防之方法，其中該方法包括投與有效量之如本文 描述之根據式(I)之化合物。
本發明之又一實施例係如本文描述之根據式(I)之化合物，其根據如本文描述之方法中之任何者來製造。
分析程序 用於酶分析中之蛋白質純化
使包含自胺基酸Asp161至Pro480之催化域及PDZ域之人類HtrA1蛋白在BL21(DE3)細胞中表現為具有6xHis-SUMO標籤之N端融合蛋白。使該等經轉形之細胞在37℃下於LB培養基中生長，直至在600nm下之光學密度介於0.6與0.8之間。然後，將該溫度降至18℃及藉由添加IPTG至250mM最終濃度誘發重組蛋白產生。在18℃下進行發酵過夜。
遵循四步驟程序將蛋白質純化至均一性。將40g細胞懸浮於以下物質中：50mM HEPES pH 7.8、250mM NaCl、10mM MgCl2、0.35% CHAPS、10%甘油(其含有20個標籤每公升不含EDTA之完全蛋白酶抑制劑(Roche)及30mg/l DNA酶(DNAse)及RNA酶(RNAse))。該等細胞藉由單次通過750bar之均質器予以破碎，及然後以20,000xg離心30分鐘。將澄清上清液施用至平衡於50mM HEPES pH 7.8、500mM NaCl、0.35% CHAPS、10%甘油中之三倍5ml HisTrap管柱(GE Healthcare)上。用濃度逐步增加之咪唑(20mM、40mM、50mM)清洗後，將HtrA1融合蛋白於10至100%線性梯度之含有500mM咪唑之相同緩衝劑內溶離。合併含有HtrA1之溶離份、濃縮及然後施用至平衡於50mM乙醇胺pH 9.6、500mM NaCl、0.35% CHAPS、10%甘油、0.02%疊氮化鈉中之Superdex S200製備級(XK26/100-GE Healthcare)管柱上。為裂解SUMO融合蛋白並釋放活性HtrA1，將來自尺寸排阻層析法之經合併之溶離份摻混SUMO蛋白酶(Life Technologies)並在室溫下培養約20小時。藉由在平衡於50mM乙醇胺pH 9.6、500mM NaCl、0.35% CHAPS、10%甘油、0.02%疊氮化鈉中之Superdex S200製備級(XK26/100-GE Healthcare)管柱上之層析法自該反應溶液中分離出HtrA1。合併含有活性HtrA1之溶離份並濃縮。遵循上文策略，可純化150mg HtrA1(催化域/PDZ構築體)。如藉由RP-HPLC及SDS-PAGE顯示，可獲得>98%純度之蛋白質。
HtrA1酶抑制分析
藉由觀察由含有螢光團(其等發射中止於完整之肽中)之肽受質之裂解所引起之螢光強度的增加來量測酶活性。
分析緩衝劑：500mM Tris pH 8.0、200mM NaCl、0.025% CHAPS、0.005% BSG
酶：人類HtrA1 Cat-PDZ，最終濃度1nM
受質：Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys，最終濃度500nM(來自Innovagen Cat：SP-5076-1,Lot：89584.02)
Mca=(7-甲氧基香豆素-4-基)乙醯基
Dnp=2,4-二硝基苯基
最終體積：51μl
激發320nm，發射390nm
用化合物預培養HtrA1蛋白酶30分鐘後，將受質添加至孔中並量測初始RFU。一經在室溫下培養2小時，酶活性裂解該受質，從而釋放螢光Mca-肽結合物，及量測最終RFU值。抑制劑之存在會導致最終RFU減小。
為分析，將△RFU計算為RFU末端-RFU起始，及然後抑制百分率用下式計算：PCT_抑制=100-100*(△RFU化合物-△RFU空白)/(△RFU陰性對照-△RFU空白)
其中陰性對照係蛋白酶及受質與DMSO
空白係無蛋白酶之陰性對照
化合物係作為具有所需濃度之測試化合物之陰性對照
IC50係使用4點希爾擬合(Hill-fit)方程式測定，其中 x=測試化合物之濃度
A=曲線在效應物濃度等於0處之外推值
B=曲線在效應物濃度等於無窮大處之外推值
C=在S形曲線之拐點處之濃度(IC50)
D=在擬合曲線之拐點處之斜率之希爾係數
作為逆向篩選，將該等化合物在僅2小時培養後添加至蛋白酶-受質反應混合物中，當所有受質周轉時，以識別給定假陽性命中之自動螢光或吸收化合物。
如本文描述之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯具有在0.00001μM與1000μM之間之IC50值，特定化合物具有在0.0005μM與500μM之間之IC50值，其他特定化合物具有在0.0005μM與50μM之間之IC50值，更特定化合物具有在0.0005μM與5μM之間之IC50值。此等結果已藉由使用上文描述之酶分析獲得。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑(例如，呈醫藥製劑之形式)。該等醫藥製劑可內部投與，諸如經口(例如，呈錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式)、經鼻(例如，呈鼻噴霧之形式)、經直腸(例如，呈栓劑之形式)或眼局部(例如，呈溶液、軟膏、凝膠或水溶性聚合插入物之形式)。然而，該投與亦可非經腸實現，諸如肌內、靜脈內或眼內(例如，呈無菌注射溶液之形式)。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可隨醫藥上惰性無機或有機佐劑加工，以製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質明膠膠囊、注射溶液或局部調配物；可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、雲母、硬脂酸或其鹽等，例如，用於錠劑、糖衣錠及硬質明膠膠囊之佐劑。
適用於軟質明膠膠囊之佐劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
適用於製造溶液及糖漿之佐劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
適用於注射溶液之佐劑係(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適用於栓劑之佐劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
適用於局部眼睛調配物之佐劑係(例如)環糊精、甘露醇或此項技術中已知的許多其他載劑及賦形劑。
此外，該等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、黏度增加物質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於變化滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其等亦可含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在寬廣範圍內變化，且將(當然)在各特定案例中適用於個體需求。一般而言，在經口投與之情況下，每kg體重約0.1mg至20mg，較佳每kg體重約0.5mg至4mg(例如，每人約300mg)之每日劑量(分成較佳1至3個個別劑量，其等可由(例如)相同量組成)應該係適當的。在局部投與之情況下，該調配物可含有0.001重量%至15重量%之藥劑，及所需劑量(其可在0.1至25mg之間)可藉由每日或每週單一劑量投與或藉由每日多劑量(2至4)或藉由每週多劑量投與。在非經腸施用(諸如肌內、靜脈或眼內)之情況下，該調配物可含有0.001重量%至 15重量%之藥劑，及所需劑量(其可在0.1至25mg之間)可藉由每日、每週或每月單一劑量投與或藉由每日多劑量(2至4)投與或藉由每週或每月多劑量投與。然而，應瞭解，當有指示時，可超出本文給定之上限或下限。
下文中藉由無限制性特性之實例闡述本發明。
在製備性實例以鏡像異構物之混合物之形式獲得之情況下，純鏡像異構物可藉由本文描述之方法或藉由熟習此項技術者已知的方法諸如(例如)對掌性層析法或結晶法獲得。
實例
若無另外規定，則所有實例及中間物係在氮氣氛下製備。
中間物Ia
3-(3,5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
[A](Z)-2-氰基-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯酸乙酯
在50mL梨形燒瓶中，組合3,5-二氯苯甲醛(1.5g,8.57mmol,Eq：1)及2-氰乙酸乙酯(2.91g,2.74ml,25.7mmol,Eq：3)及EtOH(10ml)，以產生無色溶液及一些剩餘醛(過飽和)；添加氫氧化鈉顆粒物(171 mg,4.29mmol,Eq：0.5)及在周圍溫度下攪拌混合物並與水隔絕；1.5小時後之TLC指示初始醛已完全消失。2小時後將反應混合物倒於碎冰/2N HCl上；過夜，產品固化；其用水清洗並自EtOH重結晶，以產生0.785g呈白色固體之標題化合物；NMR光譜指示存在僅一種雙鍵異構物，其在未經證明的情況下指定為Z構形。若需要，則更多產物可藉由管柱層析法自母液分離。
[B]2-氰基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
在25mL三頸燒瓶中，組合碘化銅(I)(10.6mg,55.5μmol,Eq：0.1)及乙醚(5ml)，以產生灰白色懸浮液。在0℃下，添加於THF中之(4-甲氧基苯基)溴化鎂0.5M(2.22ml,1.11mmol,Eq：2)，及10分鐘後，滴加於四氫呋喃(4ml)中之上文製得之(Z)-2-氰基-3-(3,5-二氯苯基)丙烯酸乙酯(150mg,555μmol,Eq：1)之溶液。在0℃下攪拌反應混合物。1小時後之TLC顯示該反應完成。
將該反應混合物(棕色溶液)冷卻至-75℃並用5ml飽和NH4Cl溶液中止。5分鐘後移除冷卻浴並讓該混合物升溫至室溫。用EtOAc萃取，用H2O/NaCl溶液清洗，乾燥並在真空中濃縮，接著進行急驟層析法(矽膠，20g，於庚烷中之17% EtOAc)產生168mg呈無色油之標題化合物；MS：376.2(M-H)-。
[C]3-(3,5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
在冰浴冷卻下，向2-氰基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(162mg,428μmol,Eq：1)、乙酸(2ml)及H2O(1ml)之混合物中添加濃H2SO4(1ml)。在105℃下將反應混合物攪拌23小時。停止加熱並讓該反應混合物冷卻至室溫，倒於碎冰上並用AcOEt(2x)萃取。有機層用H2O/NaCl溶液清洗，在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析法(矽膠，20g，於庚烷中之30%至80% EtOAc)純化，以產生113mg呈無色油之標題產品；MS：649.3(2M-H)-。
可極類似地製備：
中間物Ib
3-(3,4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
呈無色油，MS：323.1(M-H)-。
中間物Ic
3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙酸
呈淺棕色油，MS：589.2(2M-H)-。
中間物Id
3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙酸
呈白色半固體；MS：589.2(M-H)-。
中間物Ie
3-(4-溴苯基)-3-苯基丙酸
呈灰白色半固體；MS：609.2(2M-H)-。
中間物If
3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
呈淺黃色油；MS：291.1(M-H)-。
中間物Ig
3-(3-氯苯基)-3-苯基丙酸
呈無色油，MS：259.1(M-H)。
中間物IIa
3-(3,4-二氯苯基)-3-苯氧基丙酸
[A]1,2-二氯-4-(1-苯氧基丁-3-烯基)苯
在25mL三頸燒瓶中，組合1-(3,4-二氯苯基)丁-3-烯-1-醇(267mg,1.23mmol,Eq：1)及DCM(12ml)以產生無色溶液。添加苯酚(127mg,1.35mmol,Eq：1.1)及三苯基膦(419mg,1.6mmol,Eq：1.3)並將反應混合物冷卻至0℃。在+1.5<T℃>+3℃下於20分鐘內添加DIAD(323mg,311μl，1.6mmol,Eq：1.3)。在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌1小時。使該粗反應混合物在真空中濃縮並藉由急驟層析法(矽膠，50g，於庚烷中之1%至10% EtOAc)直接純化，以提供263mg呈無色液體之標題化合物；MS：291.1(M-H)-。
[B]3-(3,4-二氯苯基)-3-苯氧基丙酸
於水(35ml)中之過碘酸鈉(1.69g,7.92mmol,Eq：9)之溶液用過錳酸鉀(55.6mg,352μmol,Eq：0.4)、碳酸鉀(1.82g,13.2mmol,Eq：15)及tBuOH(4ml)處理。在~+5℃下向此混合物中緩慢添加上文製得之於tBuOH(9ml)中之1,2-二氯-4-(1-苯氧基丁-3-烯-1-基)苯(258mg,880μmol,Eq：1)之溶液並在室溫下攪拌所得之混合物3小時，3小時後之LC-MS及TLC指示一些剩餘之初始材料。添加於5ml H2O中之過錳酸鉀(55.6mg,352μmol,Eq：0.4)之溶液並在室溫下再攪拌反應混合物1小時。LC-MS及TLC現顯示反應完成。該混合物用乙二醇(1.11g,1ml,17.9mmol,Eq：20.4)處理，攪拌1小時且在0℃下用25% HCl酸化至pH 2。濾除所得之棕色固體並用AcOEt(2x)萃取濾液。有機層用鹽水清洗，然後在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。粗材料藉由急驟層析法(矽膠，20g，於庚烷中之20%至100% EtOAc)純化，以提供146mg呈淺黃色油之標題酸；MS：621.2(2M-H)-。
以極類似之方法，使用適當之市售構築嵌段製備：
中間物IIb
3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酸
呈黃色膠，MS：689.1(2M-H)-。
中間物IIc
(3S)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酸
[A](1R)-1-苯基丁-3-烯-1-醇
在50mL四頸燒瓶中，組合(+)-二異松莰基氯硼烷(3.79g,11.8mmol,Eq：1.2)及四氫呋喃(10ml)以產生無色溶液。在~-50℃下，滴加於四氫呋喃(5ml)中之1-苯基丁-3-烯-1-酮(1.8g,9.85mmol,Eq：1)之溶液。讓該反應混合物在整個週末緩慢升溫至室溫。粗反應混合物在真空中濃縮及然後在40℃下在高壓(hv)下濃縮10分鐘以移除在該反應期間形成之(-)α-蒎烯。將剩餘之殘餘物溶解於TBME(50ml)中並用3M水性HCl(50ml)處理。在室溫下將混合物攪拌5分鐘並轉移至分液 漏斗中。水性層用tBuOMe反萃取，有機層用鹽水清洗，組合，在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析法(矽膠，100g，於庚烷中之5%至30% EtOAc)純化，以產生1.206g呈淺黃色液體之標題化合物；對掌性HPLC(Chiralcel OD，庚烷/乙醇/異丙醇)證實光學純度達>>95%。
[B]1-氯-3-[(1S)-1-苯基丁-3-烯氧基]苯
在50mL三頸燒瓶中，組合上文製得之(R)-1-苯基丁-3-烯-1-醇(300mg,2.02mmol,Eq：1)及二氯甲烷(20ml)以產生無色溶液。依次添加3-氯苯酚(286mg,230μl,2.23mmol,Eq：1.1)及三苯基膦(690mg,2.63mmol,Eq：1.3)。將反應混合物冷卻至0℃並添加DIAD(532mg,512μl,2.63mmol,Eq：1.3)，同時在10分鐘內保持溫度低於5℃，且讓該反應在0℃下進行30分鐘並在室溫下進行1小時。然後在真空中濃縮粗反應混合物並藉由急驟層析法(矽膠，50g，於庚烷中之1%至5% EtOAc)直接純化，以提供226mg呈無色液體之標題化合物。
[C](3S)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酸
於水(30ml)中之過碘酸鈉(1.65g,7.72mmol,Eq：9)之溶液用過錳酸鉀(54.2mg,343μmol,Eq：0.4)、碳酸鉀(1.78g,12.9mmol,Eq：15) 及tBuOH(4ml)處理。在~+5℃下向此混合物中緩慢添加上文製得之(S)-1-氯-3-((1-苯基丁-3-烯-1-基)氧基)苯(222mg,858μmol，Eq：1)於tBuOH(9ml)中之溶液且在室溫下攪拌所得之混合物3小時，3小時後之LC-MS及TLC顯示一些初始材料仍存在。因此，添加於5ml H2O中之過錳酸鉀(54.2mg,343μmol,Eq：0.4)之另一溶液且在室溫下再攪拌反應混合物1小時；LC-MS及TLC指示現在該反應完成。該反應混合物用乙二醇(1.11g,1ml,17.9mmol,Eq：20.9)處理，攪拌1小時且在0℃下用25% HCl(3ml)酸化至pH 2。濾除所得之棕色固體，及濾液用AcOEt(2x)萃取。有機層用鹽水清洗，然後在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。粗材料藉由急驟層析法(矽膠，50g，於庚烷中之20%至100% EtOAc)純化，以產生151mg呈淺黃色油之標題酸；MS：275.1(M-H)-。
中間物IId
3-(3-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酸
類似中間物IIb製備，使用3-氯苯酚代替4-氯苯酚作為構築嵌段，呈淺黃色蠟狀固體；MS：687.0(2M-H)-。
中間物IIe
(3R)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酸
類似中間物IIc製備，但使用(-)-二異松莰基氯硼烷作為還原劑，呈無色油；MS：275.1(M-H)-。
中間物IIf
(3S)-3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酸
類似中間物IIc製備，但用1-(3,4-二氯苯基)丁-3-烯-1-酮起始反應順序且針對光延反應使用4-氯苯酚作為構築嵌段，呈灰白色半固體；MS：687.1(2M-H)-。
中間物IIg
3-(3-氯苯氧基)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙酸
類似中間物IIb製備，但分別使用1-(5-氯吡啶-3-基)丁-3-烯-1-醇及3-氯苯酚作為構築嵌段，呈黃色油；MS：310.1(M-H)-。
中間物IIh
3-(3-氯苯基)-3-吡啶-3-基氧基丙酸
類似中間物IIb製備，但分別使用1-(3-氯苯基)丁-3-烯-1-醇及吡啶-3-醇作為構築嵌段，呈白色固體；MS：276.2(M-H)-。
中間物IIi
3-(3-氯苯基)-3-(5-氯吡啶-3-基)氧基丙酸
類似中間物IIb製備，但分別使用1-(3-氯苯基)丁-3-烯-1-醇及5-氯吡啶-3-醇作為構築嵌段，呈黃色泡沫；MS：312.0(M-H)-。
中間物IIIa
N-[(3S,4R)-5,5-二氟-4-羥基-2-甲基-6-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基胺基)己烷-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
[A](3R,4S)-4-胺基-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基己酸乙酯
將於THF(15ml)中之(S)-(3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.01g,9.99mmol,Eq：1)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(6.08g,3.84ml,30mmol,Eq：3)之溶液滴加至於THF(65ml)中之經活化之鋅(1.96g,30mmol,Eq：3)之懸浮液中。之後，使該反應回流2小時。移除熱源並讓該反應冷卻至周圍溫度。將反應混合物倒至15mL 1N KHSO4中並用EtOAc(2 x 25mL)萃取。組合有機層，用鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析法(矽膠，120g，於庚烷中之20% EtOAc)純化，以遞送1.41g呈無色油之標題化合物。
[B]N-[(3S,4R)-5,5-二氟-4-羥基-2-甲基-6-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基胺基)己烷-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
使上文製得之(3R,4S)-4-胺基-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基己酸乙酯(191.4mg,588μmol,Eq：1)、3,3,3-三氟丙-1-胺(333mg,2.94mmol,Eq：5)及N,N-二異丙基乙胺(380mg,514μl,2.94mmol,Eq：5)之混合物在5mL MeOH中回流過夜。17小時後之TLC顯示該反應完成。反應體積在真空中減小並向該殘餘物中添加EtOAc。有機層用鹽水(3x)清洗，在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析法(矽膠，20g，於庚烷中之15%至50% EtOAc)純化，以產生180mg呈白色泡沫之標題化合物；MS：391.4(M-H)-。
[C](3R,4S)-4-胺基-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺
在25mL圓底燒瓶中，組合上文製得之N-[(3S,4R)-5,5-二氟-4-羥基-2-甲基-6-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基胺基)己烷-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(177mg,451μmol,Eq：1)及1,4-二噁烷(6ml)以產生無色溶液。
在0℃下添加於二噁烷(2.25ml,9mmol,Eq：20)中之HCl 4M並在室溫下攪拌反應混合物過夜。粗反應混合物在真空中濃縮並小心地在高壓下乾燥且直接用於下一步驟中。
以極類似之方法，使用適當之市售胺組分製備：
中間物IIIb
(3R,4S)-4-胺基-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺
呈無色油，MS：293.2(M+H)+。
中間物IIIc
(3R,4S)-4-胺基-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)己醯胺
呈白色泡沫，MS：310.3(M+H)+。
中間物IIId
(3R,4S)-4-胺基-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2-苯基乙基)己醯胺
呈淺黃色油，MS：301.3(M+H)+。
中間物IIIe
(3R,4S)-4-胺基-N-乙基-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基己醯胺
呈無色油。
中間物IIIf
(3R,4S)-4-胺基-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-丙基己醯胺
呈無色油。
中間物IIIg
(3R,4S)-4-胺基-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2-甲基丙基)己醯胺
呈白色泡沫。
中間物IIIh
(3R,4S)-4-胺基-N-(2,2-二甲基丙基)-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基己醯胺
呈白色泡沫。
中間物IVa
(2S)-2-[3-(3-氯苯基)丙醯基胺基]-3-苯基丙酸
在50mL圓底燒瓶中，組合(S)-2-胺基-3-苯基丙酸(1g,6.05mmol,Eq：1)及DCM(30ml)以產生白色懸浮液；在0℃下添加N,N-二異丙基乙胺(2.35g,3.17ml,18.2mmol,Eq：3)及三甲基氯矽烷(1.38g,1.62ml,12.7mmol,Eq：2.1)並在室溫下攪拌該反應15分鐘以產生無色溶液。
在第二250mL圓底燒瓶中，組合3-(3-氯苯基)丙酸(1.12g,6.05mmol,Eq：1)及DMF(30ml)以產生無色溶液；添加N,N-二異丙基乙胺(939mg,1.27ml,7.26mmol,Eq：1.2)及TBTU並攪拌該混合物20分鐘。添加來自「燒瓶1」之上文製得之溶液並讓該反應再進行3小時。
然後將其倒入H2O中並用DCM(2X)萃取。組合有機層，用KHSO4溶液及鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮。
藉由急驟層析法(矽膠，100g，於DCM中之2%至10% MeOH)純化，接著自AcOEt/庚烷研磨，提供呈粉紅色粉末之純標題產物；MS：332.2(M+H)+。
以極類似之方法，使用市售構築嵌段或適當之中間物I製備：
中間物IVb
(2S)-2-[3-(3,5-二氯苯基)丙醯基胺基]-3-苯基丙酸
呈灰白色固體；MS：366.1(M+H)+。
中間物IVc
(2S)-2-[[2-(3-氯苯氧基)乙醯基]胺基]-3-苯基丙酸
呈白色固體；MS：334.2(M+H)+。
中間物IVd
(2S)-2-[[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-3-苯基丙酸
呈白色固體；MS：368.1(M+H)+。
中間物IVe
(2S)-2-[3-(3,4-二氯苯基)丙醯基胺基]-3-苯基丙酸
呈灰白色固體；MS：366.1(M+H)+。
中間物IVf
(2S)-3-(4-氯苯基)-2-[3-(3,4-二氯苯基)丙醯基胺基]丙酸
呈灰白色固體；MS：400.1(M+H)+。
中間物IVg
(2S)-2-[3-(3,4-二氯苯基)丙醯基胺基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸
呈灰白色固體；MS：426.2(M+H)+。
中間物IVh
(2S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-[3-(3,4-二氯苯基)丙醯基胺基]丙酸
呈灰白色固體；MS：434.1(M+H)+。
中間物IVi
(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-3-(3,4-二氯苯基)丙酸
呈灰白色固體；MS：434.1(M-H)-。
中間物IVj
(2S)-3-(4-氯苯基)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]丙酸
呈灰白色固體；MS：402.2(M+H)+。
中間物IVk
(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-3-(3,4-二氟苯基)丙酸
呈灰白色固體；MS：402.2(M-H)-。
中間物IVl
(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸
呈灰白色固體；MS：428.2(M+H)+。
中間物IVm
(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-3-苯基丙酸
呈灰白色固體；MS：368.1(M+H)+。
中間物IVn
(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-2-苯乙酸
呈灰白色固體；MS：354.0(M+H)+。
中間物IVo
(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-2-(4-氟苯基)乙酸
呈灰白色固體；MS：354.0(M+H)+。
中間物IVp
(2S)-2-[[3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯基]胺基]-3-苯基丙酸
呈白色泡沫；MS：442.3(M+H)+。
中間物IVq
(2S)-2-[[3-(3,4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯基]胺基]-3-苯基丙酸
呈淺黃色油；MS：472.2(M+H)+。
中間物IVr
(2S)-2-[[(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-苯基丙酸
呈黃色泡沫；MS：364.1(M+H)+。
中間物IVs
(2S)-2-[[(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-苯基丙酸
呈黃色油；MS：364.1(M+H)+。
中間物Va
(2S)-2-[3-(3,4-二氯苯基)丙醯基胺基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
A]3-(3,4-二氯苯基)丙酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯
在50mL圓底燒瓶中，組合3-(3,4-二氯苯基)丙酸(704mg,3.21mmol,Eq：1)及DCM(15ml)以產生無色溶液；接著在0℃下添加吡啶(763mg,780μl,9.64mmol,Eq：3)、EDC(862mg,4.5mmol,Eq：1.4)及1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(481mg,4.18mmol,Eq：1.3)且在室溫下攪拌該反應混合物過夜，過夜後之LC-MS指示該反應完成。
該反應混合物用KHSO4中止並用DCM(2x)萃取。組合有機層，用飽和NaHCO3，鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮。粗材 料藉由急驟層析法(矽膠，70g，於庚烷中之10%至50% EtOAc)純化，以提供957mg呈白色固體之標題化合物；MS：217.1(M-琥珀醯亞胺基)-。
B]3-(3,4-二氯苯基)丙酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯
在10mL圓底燒瓶中，組合(S)-2-胺基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(74.1mg,380μmol,Eq：1)及THF(1ml)以產生白色懸浮液；添加於DME(2ml)中之上文製得之3-(3,4-二氯苯基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(120mg,380μmol,Eq：1)及於水(2ml)中之NaHCO3(31.9mg,14.8μl,380μmol,Eq：1)，並劇烈攪拌不均勻之混合物。5小時後之LC-MS顯示該反應完成。
將該混合物倒入KHSO4中並用EtOAc(2x)萃取。組合有機層，用鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析法(矽膠，20g，於DCM中之1%至10% MeOH)純化，以產生107mg呈灰白色固體之標題產物；MS：396.1(M+H)+。
以極類似之方法，使用適當之市售試劑及必需之中間物I或II製備：
中間物Vb
(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-2-(4-氟苯基)乙酸
呈白色固體；MS：370.1(M-H)-。
中間物Vc
(2S)-2-[3-(3,4-二氯苯基)丙醯基胺基]-2-苯乙酸
呈白色固體；MS：352.0(M+H)+。
中間物Vd
(2S)-2-[[3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯基]胺基]-2-苯乙酸
呈白色泡沫；MS：428.1(M+H)+。
中間物Ve
(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]乙酸
呈白色固體；MS：388.0(M+H)+。
中間物Vf
(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[[3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯基]胺基]乙酸
呈白色泡沫；MS：462.0(M+H)+。
中間物Vg
(2S)-2-[[3-(3,5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯基]胺基]-3-苯基丙酸
呈白色泡沫；MS：472.2(M+H)+。
中間物Vh
(2S)-3-(4-氯苯基)-2-[[3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯基]胺基]丙酸
呈白色泡沫；MS：476.1(M+H)+。
中間物Vi
(2S)-2-[[3-(4-溴苯基)-3-苯基丙醯基]胺基]-3-苯基丙酸
呈白色泡沫；MS：452.2(M+H)+。
中間物Vj
(2S)-2-[[3-(4-溴苯基)-3-苯基丙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)丙酸
呈白色泡沫；MS：486.1(M+H)+。
中間物Vk
(2S)-2-[[3-(3,4-二氯苯基)-3-苯氧基丙醯基]胺基]-3-苯基丙酸
呈白色泡沫；MS：458.0(M+H)+。
中間物Vl
(2S)-2-[[3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯基]胺基]-3-苯基丙酸
呈白色泡沫；MS：490.1(M-H)-。
中間物Vm
(2S)-2-(3,3-二苯基丙醯基胺基)-3-苯基丙酸
呈白色泡沫；MS：374.2(M+H)+。
中間物Vn
(2S)-2-[[3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯基]胺基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
呈白色泡沫；MS：472.2(M+H)+。
中間物Vo
(2S)-2-[[3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯基]胺基]-3-苯基丙酸
呈白色泡沫；MS：440.2(M+H)+。
中間物VIa
(3R,4S)-4-[[(2S)-2-胺基-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺
A]N-[(1S)-2-[[(3S,4R)-5,5-二氟-4-羥基-2-甲基-6-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基胺基)己烷-3-基]胺基]-2-側氧基-1-苯基乙基]胺基甲酸第三丁基酯
在25ml燒瓶中，將(4S)-4-胺基-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺二鹽酸鹽[0.3M於DMF中](中間物IIIa，1.33ml,398μmol,Eq：1)、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸(0.100g,398μmol,Eq：1)及HATU(166mg,438μmol,Eq：1.1)混合於DMF(4ml)中。然後添加Hunig氏鹼(257mg,348μl,1.99mmol,Eq：5)，並在室溫下攪拌該反應混合物2小時。用EtOAc將其稀釋，倒入1M KHSO4中，且水性層用EtOAc(2 x 20ml)萃取。經組合之有機層用NaHCO3，鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥並蒸發。藉由急驟層析法(矽膠，20g，於庚烷中之20%至100% EtOAc)純化以產生124mg呈黃色泡沫之標題化合物；MS：512.2(M+H)+。
B](3R,4S)-4-[[(2S)-2-胺基-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺
向上文製得之N-[(1S)-2-[[(3S,4R)-5,5-二氟-4-羥基-2-甲基-6-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基胺基)己烷-3-基]胺基]-2-側氧基-1-苯基乙基]胺基甲酸第三丁基酯(0.120g,235μmol,Eq：1)於MeOH(3ml)中之溶液中添加於二噁烷(293μl,1.17mmol,Eq：5)中之HCl 4M；在室溫下攪拌反應混合物2小時並在40℃下攪拌2小時。LC-MS指示反應完成。將溶劑小心蒸發至乾燥，以留下119mg直接用於下一步驟中之淺紫色泡沫；MS：412.2(M+H)+。
以極類似之方式製備：
中間物VIb
(3R,4S)-4-[[(2S)-2-胺基-2-(4-氯苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺
使用(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]乙酸替代(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸，呈黃色油；MS：412.2(M+H)+。
中間物VIc
(3R,4S)-4-[[(2S)-2-胺基-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺
使用(2S)-2-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]乙酸替代(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸，呈黃色油；MS：442.2(M+H)+。
中間物VId
(3R,4S)-4-[[(2S)-2-胺基-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)己醯胺
使用(3R,4S)-4-胺基-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)己醯胺(中間物IIIc)替代(4S)-4-胺基-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺(中間物IIIa)，呈淺黃色泡沫；MS：443.3(M+H)+。
中間物VIe
(3R,4S)-4-[[(2S)-2-胺基-3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺
使用(2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]-3-苯基丙酸替代(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸。
中間物(+)-VII及(-)-VII
(3R)-3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯及(3S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯
在25mL燒瓶中，組合3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙酸(572mg,1.94mmol,Eq：1；中間物Id)及DCM(10ml)以產生無色溶液。在0℃下， 添加吡啶(460mg,470μl,5.81mmol,Eq：3)、EDC(520mg,2.71mmol,Eq：1.4)及1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(268mg,2.33mmol,Eq：1.2)，移除冰浴，並讓該反應在室溫下進行過夜。反應混合物用0.5M KHSO4溶液中止並用DCM(2 x 20mL)萃取。有機層用飽和NaHCO3清洗，然後用H2O/NaCl溶液清洗。組合該等有機層，在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析法(矽膠，50g，於庚烷中之10%至70% EtOAc)純化，以產生566mg呈白色固體之外消旋標題化合物；MS：295.1(M-Su)-。
藉由使用庚烷/30% iPrOH作為溶離劑在Reprosil對掌性NR管柱上進行之層析法將468mg其外消旋標題化合物分離成兩種鏡像異構物，提供分別作為第一溶離產物之165mg(+)-3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(中間物(+)-VII)及作為第二溶離產物之185mg(-)-3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(中間物(-)-VII)。由於兩種樣品皆經一些游離酸污染，因此其等再次藉由急驟層析法(矽膠，20g，於庚烷中之10%至100% AcOEt)純化，以產生125mg純(+)-異構物及122mg純(-)-異構物。
實例1
(4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3-氯苯基)丙醯基胺基]-3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-側氧基己醯胺
A](3R,4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3-氯苯基)丙醯基胺基]-3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)己醯胺
在10mL兩頸燒瓶中，組合(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙酸(中間物IVa，128mg,385μmol,Eq：1)及DMF(3ml)以產生無色溶液；添加四氟硼酸2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(148mg,461μmol,Eq：1.2)及Hunig氏鹼(174mg,235μl,1.35mmol,Eq：3.5)並在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。接著，然後添加(3R,4S)-4-胺基-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)己醯胺二鹽酸鹽(中間物IIIc，按二鹽酸鹽計算，因為儘管謹慎乾燥但仍無法移除最後痕量之HCl，0.147g,385μmol,Eq：1)並在室溫下攪拌該反應2小時。2小時後之LC-MS顯示醯胺化完成。將反應混合物倒入5ml飽和NH4Cl中並用DCM(2 x 15mL)萃取。組合有機層，用鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，20g，於DCM中之5%至10% MeOH)純化，以產生205mg呈極淺棕色油之所需標題產物；MS：623.5(M+H)+。
B](4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3-氯苯基)丙醯基胺基]-3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-側氧基己醯胺
在10mL兩頸燒瓶中，組合上文製得之(3R,4S)-4-((S)-2-(3-(3-氯 苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)己醯胺(0.100g,160μmol,Eq：1)及DCM(2ml)，以產生淺黃色溶液。在0℃下添加戴斯-馬丁過碘烷(499mg,366μl,177μmol,Eq：1.1)並在室溫下攪拌反應混合物5小時。然後將其倒入5ml飽和NH4Cl中並用DCM(2 x 10mL)萃取。組合有機層，用鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析法(矽膠，10g，於DCM中之0%至10% MeOH)純化，以產生51mg呈淺黃色油之標題化合物；MS：621.4(M+H)+。
實例2
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺
A](E)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯
在100mL梨形燒瓶中，組合(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯酸(1g,4.61mmol,Eq：1)及DCM(30ml)以產生白色懸浮液；在0℃下添加吡啶(1.09g,1.12ml,13.8mmol,Eq：3)、EDC(1.24g,6.45mmol,Eq：1.4)及1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(689mg,5.99mmol,Eq：1.3)。移除冰浴並在室溫下攪拌反應混合物過夜(淺黃色溶液)，過夜後之TLC指示初始酸 消失。用0.5M KHSO4溶液中止該反應混合物並用DCM(2 x 50ml)萃取。有機層用飽和NaHCO3及用鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮。用第三丁基甲基醚研磨以產生1.24g呈白色固體之標題產物。
B](3R,4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺
將上文製得之(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(80.7mg,257μmol,Eq：1)於DME(4ml)中之溶液添加至於THF(2ml)中之(3R,4S)-4-[[(2S)-2-胺基-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺(中間物VIa，0.085g,139μmol,54.2%產率)及於水(4ml)中之重碳酸鈉(64.7mg,770μmol,Eq：3)之混合物中。在室溫下劇烈攪拌該混合物(淺紫色溶液)過夜；完成後：將該反應混合物倒入1N KHSO4溶液中並用AcOEt(2x)萃取。組合有機層，用鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮；接著藉由急驟層析法(矽膠，20g，於庚烷中之20%至100% EtOAc)純化，以最終產生85mg呈淺紫色固體之標題化合物；MS：610.2(M+H)+。
C](4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺
在10mL圓底燒瓶中，組合上文製得之(3R,4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺(0.080g,131μmol,Eq：1)及DCM(3ml)以產生無色溶液。在0℃下添加於二氯甲烷中之15%戴斯-馬丁過碘烷(556mg,408μl,197μmol,Eq：1.5)並在室溫下攪拌反應混合物。2小時後之LC-MS顯示該反應完成。該反應混合物用飽和NaHCO3溶液處理並用EtOAc(2 x 20mL)萃取。有機層用鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並蒸發。藉由急驟層析法(矽膠，10g，於庚烷中之30% EtOAc)純化粗材料，以產生10mg呈白色固體之標題化合物；MS：608.1(M+H)+。
藉由類似於實例1製備表1之實例。
藉由類似於實例2製備表2之實例。
在實例74、77、78及79之二苯基次甲基對掌性中心處之星號(*)表示對掌性中心，其可具有R或S構形。實例74、77、78及79之二苯基次甲基對掌性中心不以此中心之外消旋混合物之形式存在。
實例83
(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺
A](3R,4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺
在0℃下向於DMF(4ml)中之2-(3,5-二氯苯氧基)乙酸(40.7mg,184μmol,Eq：1)及N,N-二異丙基乙胺(119mg,161μl,920μmol,Eq：5)之混合物中添加(4S)-4-((S)-2-胺基-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺基)-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺鹽酸鹽(中間物VIc，87.9mg,184μmol,Eq：1)及HATU(84mg,221μmol,Eq：1.2)並容許該反應在室溫下進行2小時。用飽和NaHCO3中止反應混合物並用EtOAc(2 x 25mL)萃取。接著用1N KHSO4及用H2O/NaCl溶液清洗有機層。組合該等有機層，在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，20g，於庚烷中之15%至80% EtOAc)純化，以產生64mg呈白 色泡沫之標題化合物；MS：644.1(M+H)+。
B](4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺
在10mL圓底燒瓶中，組合上文製得之(4S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺基)-2,2-二氟-3-羥基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺(62mg,96.2μmol,Eq：1)及二氯甲烷(4ml)以產生無色溶液。在0℃下添加於二氯甲烷中之15%戴斯-馬丁過碘烷(408mg,300μl,144μmol,Eq：1.5)並在室溫下將反應混合物攪拌2小時。完成後：該反應混合物用飽和NaHCO3處理並用DCM(2 x 20mL)萃取。有機層用鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並蒸發。粗材料藉由急驟層析法(矽膠，10g，於庚烷中之33%至50% EtOAc)純化，以提供49mg呈白色固體之標題產物；MS：642.1(M+H)+。
藉由類似於實例83製備表3之實例。
實例A
式(I)化合物可以本身已知的方式用作用於製造具有下列組成之錠劑之活性成分：
實例B
式(I)化合物可以本身已知的方式用作用於製造具有下列組成之膠囊之活性成分：

Claims (30)

  1. 一種式(I)化合物 其中R1係烷基、經取代之環烷基、鹵烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基及經取代之雜芳基烷基係經R10、R11及R12取代；R2、R3、R4、R6、R7及R9係獨立地選自H、烷基及環烷基；R5係經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜芳基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜芳基及經取代之雜芳基烷基係經R13、R14及R15取代；R8係經取代之金剛烷基烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之二環烷基烷基、經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之芳基烯基、經取代之二芳基烷基、經取代之芳氧基烷基、經取代之二芳氧基烷基、經取代之芳基芳氧基烷基、經取代之雜芳基芳氧基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之雜芳基烯基、經取代之芳基雜芳基烷基、經取代之芳基雜芳氧基烷基或經取代之芳氧基雜芳基烷基，其中經取代之金剛烷基烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之二環烷基烷基、經取代之芳基、經取代 之芳基烷基、經取代之芳基烯基、經取代之二芳基烷基、經取代之芳氧基烷基、經取代之二芳氧基烷基、經取代之芳基芳氧基烷基、經取代之雜芳基芳氧基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之雜芳基烯基、經取代之芳基雜芳基烷基、經取代之芳基雜芳氧基烷基及經取代之芳氧基雜芳基烷基係經R16、R17及R18取代；R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及R18係獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及苯基；或醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係烷基、經取代之環烷基、鹵烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基及經取代之雜芳基烷基係經R10、R11及R12取代；R2、R3、R4、R6、R7及R9係獨立地選自H、烷基及環烷基；R5係經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜芳基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜芳基及經取代之雜芳基烷基係經R13、R14及R15取代；R8係經取代之金剛烷基烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之二環烷基烷基、經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之芳基烯基、經取代之二芳基烷基、經取代之芳氧基烷基、經取代之二芳氧基烷基、經取代之芳基芳氧基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之雜芳基烯基、經取代之芳基雜芳基烷基或經取代之芳氧基雜芳基烷 基，其中經取代之金剛烷基烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之二環烷基烷基、經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之芳基烯基、經取代之二芳基烷基、經取代之芳氧基烷基、經取代之二芳氧基烷基、經取代之芳基芳氧基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之雜芳基烯基、經取代之芳基雜芳基烷基及經取代之芳氧基雜芳基烷基係藉由R16、R17及R18取代；R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及R18係獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及苯基；或醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1係烷基、鹵烷基、經取代之雜環烷基烷基或經取代之苯基烷基，其中經取代之雜環烷基烷基及經取代之苯基烷基係經R10、R11及R12取代。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1係鹵烷基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R10、R11及R12係H。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R9係H。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R2係烷基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R3係H。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R4係H。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R5係經取代之苯基或經取代之苯基烷基，其中經取代之苯基及經取代之苯基烷基係經R13、R14及R15取代。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R13、R14及R15係獨立地選自H、鹵素及烷氧基。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R13、R14及R15係獨立地選自H及鹵 素。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R6係H。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R7係H。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R8係經取代之苯基烷基、經取代之苯基烯基、經取代之二苯基烷基、經取代之苯氧基烷基、經取代之吡啶基苯氧基烷基、經取代之苯基吡啶氧基烷基或經取代之苯基苯氧基烷基，其中經取代之苯基烷基、經取代之苯基烯基、經取代之二苯基烷基、經取代之苯氧基烷基及經取代之苯基苯氧基烷基係經R16、R17及R18取代。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R8係經取代之苯基烷基、經取代之苯基烯基、經取代之二苯基烷基、經取代之苯氧基烷基或經取代之苯基苯氧基烷基，其中經取代之苯基烷基、經取代之苯基烯基、經取代之二苯基烷基、經取代之苯氧基烷基及經取代之苯基苯氧基烷基係經R16、R17及R18取代。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中R8係經取代之苯氧基烷基或經取代之苯基苯氧基烷基，其中經取代之苯氧基烷基及經取代之苯基苯氧基烷基係經R16、R17及R18取代。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中R16、R17及R18係獨立地選自H及鹵素。
  19. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物係式(Ia)化合物
  20. 如請求項1或2之化合物，其中 R1係鹵烷基；R2係烷基；R3、R4、R6、R7及R9係H；R5係經取代之苯基或經取代之苯基烷基，其中經取代之苯基及經取代之苯基烷基係經R13、R14及R15取代；R8係經取代之苯氧基烷基或經取代之苯基苯氧基烷基，其中經取代之苯氧基烷基及經取代之苯基苯氧基烷基係經R16、R17及R18取代；R13、R14、R15、R16、R17及R18係獨立地選自H及鹵素；或醫藥上可接受之鹽。
  21. 如請求項1或2之化合物，其選自：(4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3-氯苯基)丙醯基胺基]-3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3-氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-苯乙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3-氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2- 二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3-氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-苯乙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-苯乙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2- 二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-苯乙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-苯乙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-苯乙基己醯胺；(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-N-乙基-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-N-異丁基-5-甲基-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-N-乙基-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-N-異丁基-5-甲基-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氟苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-N-異丁基-5-甲基-3-側氧基己醯胺； (S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4二氯苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氟苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-丙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-新戊基-3-側氧基己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-丙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氟苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-新戊基-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二氟苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基) 己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-丙基己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-N-新戊基-3-側氧基己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3,3-二苯基丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯胺基)-2-(4-氟苯基)乙醯 胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(4-氯苯基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-溴苯基)-3-苯基丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-溴苯基)-3-苯基丙醯胺基)-3-(4-氯苯基)丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3-氯苯基)丙烯醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(3-氯苯基)丙烯醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺； (S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯氧基丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-苯氧基丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-((S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-((2S)-2-(3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-((R)-3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺基)-2-苯基乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((R)-3-(3,5-二氯苯基)-3-苯基丙醯胺 基)乙醯胺基)-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；及其醫藥上可接受之鹽。
  22. 如請求項1或2之化合物，其選自：(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3S)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙醯基]胺基]-2-(4-氯苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3S)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3,4-二氯苯基)丙醯基胺基]-3-(4-甲氧基苯基)丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-苯基丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-苯基丙醯基]胺基]乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丙醯基]胺基]-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟 乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯基]胺基]-2-(4-氯苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3R)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3R)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙醯基]胺基]-2-(4-氯苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3S)-3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯基]胺基]-2-(4-氯苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-側氧基己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-側氧基己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯基)氫硫基乙醯基]胺基]-3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯氧基)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙醯基]胺 基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-吡啶-3-基側氧基丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-(5-氯吡啶-3-基)氧基丙醯基]胺基]-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；及其醫藥上可接受之鹽。
  23. 如請求項1或2之化合物，其選自：(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3,4-二氯苯基)-3-苯氧基丙醯基]胺基]-3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯基]胺基]-3-苯基丙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺； (4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(4-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙醯基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-2,2-二氟-5-甲基-3-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)己醯胺；及其醫藥上可接受之鹽。
  24. 一種製備如請求項1至23中任一項之化合物之方法，其包括：a)使式(III)化合物與式(IV)化合物反應 然後b)使式(II)化合物在氧化條件下反應 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9係如請求項1至20中任一項中所定義。
  25. 如請求項1或2之化合物，其用作治療上活性物質。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至23中任一項之化合物及治療上惰性載劑。
  27. 如請求項1或2之化合物，其用於濕性或乾性年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮(geographic atrophy)、糖尿病性視網膜病變、早 產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity)及息肉狀脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy)之治療或預防。
  28. 一種如請求項1至23中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療或預防濕性或乾性年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變及息肉狀脈絡膜血管病變之藥劑。
  29. 一種如請求項1至23中任一項之化合物之用途，其用於製造用於治療或預防選自由下列組成之群之病症之藥劑：腎臟病況、肝臟病況、發炎病況、濕性或乾性年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變及息肉狀脈絡膜血管病變。
  30. 如請求項1或2之化合物，其係根據如請求項21之方法製造。
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