CN107531653A - 新的二氟酮酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的具有通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是如本文所述的，并且提供包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

Description

新的二氟酮酰胺衍生物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及丝氨酸蛋白酶HtrA1抑制剂，其用于治疗或预防HtrA1介导的眼病，如湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉样脉络膜血管病。
本发明提供新的式(I)的化合物
其中
R1是烷基、取代的环烷基、卤代烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或取代的杂芳基烷基，其中取代的环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基和取代的杂芳基烷基被R10、R11和R12取代；
R2、R3、R4、R6、R7和R9独立地选自H、烷基和环烷基；
R5是取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基或取代的杂芳基烷基，其中取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基和取代的杂芳基烷基被R13、R14和R15取代；
R8是取代的金刚烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的二环烷基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的芳基烯基、取代的二芳基烷基、取代的芳基氧基烷基、取代的二芳基氧基烷基、取代的芳基芳基氧基烷基、取代的杂芳基芳基氧基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烯基、取代的芳基杂芳基烷基、取代的芳基杂芳基氧基烷基或取代的芳基氧基杂芳基烷基，其中取代的金刚烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的二环烷基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的芳基烯基、取代的二芳基烷基、取代的芳基氧基烷基、取代的二芳基氧基烷基、取代的芳基芳基氧基烷基、取代的杂芳基芳基氧基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烯基、取代的芳基杂芳基烷基、取代的芳基杂芳基氧基烷基和取代的芳基氧基杂芳基烷基被R16、R17和R18取代；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基和苯基；
或药用盐。
属于在进化上保守的HtrA蛋白家族的丝氨酸蛋白酶HtrA1的抑制具有用于保护和治疗由人眼中的视网膜或光感受器细胞的退化而引起的组织损伤的潜能。HtrAl在年龄相关性黄斑变性的进展中的病理生理学相关性已被人遗传学研究有力地确认，其中HtrA1启动子区中的SNP导致HtrA1转录本和蛋白水平增加。年龄相关性黄斑变性是发达国家中年龄超过65岁的个体中严重的不可逆的中心视力丧失和失明的主要病因。存在两种形式的AMD：干性AMD和湿性AMD。湿性AMD(也称作渗出性AMD)，与限定布鲁赫膜(Bruch’s membrane)的分裂后的在病理学上较后的脉络膜新生血管形成相关。由于来自异常血管的渗漏所致的组织水肿损伤黄斑并且有损视力，最终导致失明。在干性AMD中，眼黄斑中已经报道了玻璃疣，黄斑中的细胞死于玻璃疣的进行性累积，导致进行性视力丧失。干性AMD在临床上被描述为在三个阶段出现：1)早期，2)中期，和3)晚期干性AMD。干性AMD也可以在疾病的任何阶段期间进展成为湿性AMD。湿性AMD的治疗策略存在并且目前的护理标准是Lucentis(Genentech/罗氏(Roche))和Eylea(Regeneron)，即在玻璃体内分别注射的抗-VEGF抗体和抗-VEGF陷阱。目前没有治疗用于预防干性形式的视力丧失和用于预防干性AMD至视网膜组织的局部萎缩的进展。如上所述，HtrA1风险等位基因以高的统计学显著性与AMD发作相关联并且所述蛋白已被报道存在于玻璃疣中。这些研究和进一步的证据给出了HtrA1是涉及AMD的病理生理学和进展的基础性因子的相关性。此概念在不同的AMD疾病模型中被进一步确认，其中已证明视网膜组织中增加的HtrA1蛋白水平是造成胞外基质(ECM)蛋白如纤连蛋白、纤蛋白和聚集蛋白聚糖降解的原因。ECM组分的产生和分解之间的生理学平衡允许产生和保持合适的视网膜组织结构两者。据报道，此种平衡在年龄相关性黄斑变性的进展中丧失。特别地，据报道，在保持弹性层的完整性和视网膜组织整体的组织方面，纤蛋白(主要是-3、-5、-6)是布鲁赫膜的重要组分。纤蛋白5和纤蛋白3的若干变体已被报道与AMD相关。纤蛋白5基因的错义突变与纤蛋白5减少的分泌相关。不同研究报道了，Htral蛋白酶活性针对作为底物的纤蛋白的切割。预期HtrA1蛋白酶活性的直接抑制提供减少胞外基质蛋白(特别是纤蛋白和纤连蛋白)降解的保护，由此保护视网膜组织结构。对引起家族性缺血性脑小血管病的人功能丧失性突变的鉴定有力地给出了HtrA1的作用在保持ECM组分的生理学内稳态中的相关性。所述分子机制构成导致增加的信号水平的通过HtrA1的不足的TGFβ抑制的基础，其连同不足的HtrA1介导的多种胞外基质组分的降解确定：内膜增厚是造成缺血性小血管的原因。已知其在调节胞内信号转导途径(例如TGFβ)和调节ECM蛋白更新中的基础性作用，HtrA1涉及若干病理学，如眼病、类风湿性关节炎、骨关节炎、阿尔茨海默病和一些类型的癌症。
本发明的目的是式(I)的化合物及其前述盐和酯及其作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物、中间体的方法，含有所述化合物、其药用盐或酯的药物组合物、药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与HtrA1的活性相关的疾病或病症的用途，特别是用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉样脉络膜血管病的用途。
术语“金刚烷基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成金刚烷基。特别的金刚烷基烷基是金刚烷基甲基。
术语“烯基”表示具有至少一个双键的2至7个碳原子的单价直链或支链烃基。在特别的实施方案中，烯基具有2至4个碳原子并且具有至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基，丙烯基，丙-2-烯基，异丙烯基，正丁烯基和异丁烯基。特别的烯基是乙烯基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的实例是甲氧基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中，具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别的烷基是异丙基。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环或二环体系。芳基的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。
术语“芳基烯基”表示这样的烯基，其中烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基。特别的芳基烯基是苯基烯基。芳基烯基的特别的实例是苯基乙烯基。
术语“芳基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基。特别的芳基烷基是苯基烷基。芳基烷基的特别的实例是苯基甲基。
术语“芳基芳基氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基并且所述烷基的氢原子中的另一个已被替换成芳基氧基。特别的芳基芳基氧基烷基是苯基苯氧基烷基。芳基芳基氧基烷基的特别的实例是苯基苯氧基乙基。
术语“芳基杂芳基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基并且所述烷基的氢原子中的另一个已被替换成杂芳基。
术语“芳基氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是芳基。芳基氧基的特别的实例是其中R’是苯基的基团。
术语“芳基氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基氧基。芳基氧基烷基的特别的实例是苯氧基烷基。进一步特别的实例是苯氧基甲基。
术语“杂芳基芳基氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成杂芳基并且所述烷基的氢原子中的另一个已被替换成芳基氧基。特别的杂芳基芳基氧基烷基是吡啶基苯氧基烷基。杂芳基芳基氧基烷基的特别的实例是吡啶基苯氧基乙基。
术语“芳基氧基杂芳基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基氧基并且所述烷基的氢原子中的另一个已被替换成杂芳基。术语“二环体系”表示这样的两个环，其经由共有的单键或双键(增环(annelated)的二环体系)、经由三个以上共有原子的序列(桥接的二环体系)或经由共有的单个原子(螺二环体系)彼此稠合。二环体系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香性的。二环体系可以包含选自N、O和S的杂原子。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或二环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。二环表示由共有两个碳原子的两个饱和碳环组成的环体系。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例是二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。特别的单环环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环己基。
术语“环烷基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被替换成环烷基。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基丙基、2-环丙基丁基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙基、二环[4.1.0]庚基甲基、二环[4.1.0]庚基乙基、二环[2.2.2]辛基甲基和二环[2.2.2]辛基乙基。环烷基烷基的特别的实例是环己基甲基、环己基乙基、二环[4.1.0]庚基甲基、二环[4.1.0]庚基乙基、二环[2.2.2]辛基甲基和二环[2.2.2]辛基乙基。环烷基烷基的进一步特别的实例是环己基乙基。
术语“二芳基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的两个已被替换成两个独立选择的芳基。特别的二芳基烷基是二苯基烷基。二芳基烷基的实例是二苯基甲基和二苯基乙基。二芳基烷基的特别的实例是苯基乙基。进一步特别的实例是2，2，-二苯基乙基。
术语“二芳基氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的两个已被替换成两个独立选择的芳基氧基。特别的二芳基氧基烷基是二苯氧基烷基。二芳基氧基乙基的特别的实例是1，2-二苯氧基乙基。
术语“二环烷基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的两个已被替换成两个独立选择的环烷基。
术语“卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的至少一个氢原子已被替换成相同或不同的卤素原子。术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的全部氢原子都被替换成相同或不同的卤素原子。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基。
术语“卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子己被替换成相同或不同的卤素原子。术语“全卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的全部氢原子都已被替换成相同或不同的卤素原子。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单环或二环环体系，所述环原子包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和苯并噻吩基。
术语“芳基杂芳基氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基并且所述烷基的氢原子中的另一个已被替换成杂芳基氧基。特别的芳基杂芳基氧基烷基是苯基吡啶基氧基烷基。芳基杂芳基氧基烷基的特别的实例是苯基吡啶基氧基乙基。
术语“杂芳基烯基”表示这样的烯基，其中烷基的氢原子中的一个已被替换成杂芳基。
术语“杂芳基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成杂芳基。
术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单环或二环环体系，所述环原子包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由共有两个环原子的两个环组成，即将两个环分开的桥是单键或一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是4，5-二氢-唑基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的特别的实例是吗啉基。
术语“杂环烷基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成杂环烷基。杂环烷基的特别的实例是吗啉基乙基。
术语“苯氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是苯基。
术语“苯氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成苯氧基。苯氧基烷基的特别的实例是苯氧基甲基。
术语“苯基苯氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成苯氧基并且所述烷基的氢原子中的另一个已被替换成苯基。
术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。式(I)化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
“药用酯”表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)的母体化合物的、通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等同物均在本发明的范围内。
术语“保护基”(PG)表示这样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。再特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。
缩写uM表示微摩尔并等同于符号μM。
缩写uL表示微升并等同于符号μL。
缩写ug表示微克并等同于符号μg。
式(I)的化合物可以含有几个非对称中心，并且可以作为以下形式存在：光学纯对映体，对映体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
按照Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
取决于个体化合物及其暴露的条件，化合物I中的CF2-酮部分部分地、主要地或完全地以其水合物的形式存在。因此，任何对CF2-酮部分的描述都总是描述酮和水合物形式两者。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别地是如本文所述的根据式(I)的化合物。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中
R1是烷基、取代的环烷基、卤代烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或取代的杂芳基烷基，其中取代的环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基和取代的杂芳基烷基被R10、R11和R12取代；
R2、R3、R4、R6、R7和R9独立地选自H、烷基和环烷基；
R5是取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基或取代的杂芳基烷基，其中取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基和取代的杂芳基烷基被R13、R14和R15取代；
R8是取代的金刚烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的二环烷基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的芳基烯基、取代的二芳基烷基、取代的芳基氧基烷基、取代的二芳基氧基烷基、取代的芳基芳基氧基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烯基、取代的芳基杂芳基烷基或取代的芳基氧基杂芳基烷基，其中取代的金刚烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的二环烷基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的芳基烯基、取代的二芳基烷基、取代的芳基氧基烷基、取代的二芳基氧基烷基、取代的芳基芳基氧基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烯基、取代的芳基杂芳基烷基和取代的芳基氧基杂芳基烷基被R16、R17和R18取代；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基和苯基；
或药用盐。
本发明的另一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷基、卤代烷基、取代的杂环烷基烷基或取代的苯基烷基，其中取代的杂环烷基烷基和取代的苯基烷基被R10、R11和R12取代。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是卤代烷基。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R10、R11和R12是H。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9是H。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2是烷基。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是H。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是H。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R5是取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被R13、R14和R15取代。
本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13、R14和R15独立地选自H、卤素和烷氧基。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13、R14和R15独立地选自H和卤素。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8是取代的苯基烷基、取代的苯基烯基、取代的二苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的吡啶基苯氧基烷基、取代的苯基吡啶基氧基烷基或取代的苯基苯氧基烷基，其中取代的苯基烷基、取代的苯基烯基、取代的二苯基烷基、取代的苯氧基烷基和取代的苯基苯氧基烷基被R16、R17和R18取代。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8是取代的苯基烷基、取代的苯基烯基、取代的二苯基烷基、取代的苯氧基烷基或取代的苯基苯氧基烷基，其中取代的苯基烷基、取代的苯基烯基、取代的二苯基烷基、取代的苯氧基烷基和取代的苯基苯氧基烷基被R16、R17和R18取代。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8是取代的苯氧基烷基或取代的苯基苯氧基烷基，其中取代的苯氧基烷基和取代的苯基苯氧基烷基被R16、R17和R18取代。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R16、R17和R18独立地选自H和卤素。
本发明的一个更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中化合物具有式(Ia)。
此外，本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中
R1是卤代烷基；
R2是烷基；
R3、R4、R6、R7和R9是H；
R5是取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被R13、R14和R15取代；
R8是取代的苯氧基烷基或取代的苯基苯氧基烷基，其中取代的苯氧基烷基和取代的苯基苯氧基烷基被R16、R17和R18取代；
R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地选自H和卤素；
或药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的特别的实例选自
(4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3，5-二氯苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-苯乙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，4-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，5-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，4-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，5-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-苯乙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-苯乙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，5-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，4-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-苯乙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-苯乙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-3-(3，4-二氯苯基)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-苯乙基己酰胺；
(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-N-乙基-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-N-异丁基-5-甲基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-N-乙基-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-N-异丁基-5-甲基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-N-异丁基-5-甲基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-丙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-新戊基-3-氧代己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-丙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-新戊基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-丙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-新戊基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3，5-二氯苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3，3-二苯基丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4#S！)-4-[[(2#S！)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-#N！-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-溴苯基)-3-苯基丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-溴苯基)-3-苯基丙酰氨基)-3-(4-氯苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3-氯苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(3，5-二氯苯基)丙烯酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(3-氯苯基)丙烯酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯氧基丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯氧基丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((S)-3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((R)-3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((R)-3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
以及其药用盐。
此外，如本文所述的式(I)的化合物的特别的实例选自
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3S)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酰基]氨基]-2-(4-氯苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3S)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]氨基]-2-(4-氯苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3R)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3R)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酰基]氨基]-2-(4-氯苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3S)-3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]氨基]-2-(4-氯苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3-氧代己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3-氧代己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯基)硫基乙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯氧基)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-吡啶-3-基氧基丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-(5-氯吡啶-3-基)氧基丙酰基]氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
以及其药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的更特别的实例选自
(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3，4-二氯苯基)-3-苯氧基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
以及其药用盐。
用于制备如本文所述的式(I)的化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)的化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物的情况下，这些对映体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如(手性)色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。
在本文中使用以下缩写：
BOC＝叔丁基氧基羰基，BuLi＝丁基锂，CDI＝1，1-羰基二咪唑，DBU＝2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂，DCE＝1，2-二氯乙烷，DCM＝二氯甲烷，DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯，DIBALH＝二异丁基氢化铝，DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，eq.＝当量，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，HPLC＝高效液相色谱，HOBT＝1-羟基苯并-三唑，Huenig’s碱＝iPr2NEt＝N-乙基二异丙胺，LAH＝氢化铝锂，LDA＝二异丙基氨基锂，NHS＝N-羟基-琥珀酰亚胺，PG＝保护基，Red-Al＝氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠，RT＝室温，TBME＝叔丁基甲基醚，TBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲四氟硼酸盐，TEA＝Et3N＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant.＝定量。
通式I的化合物的合成可以按照方案1实现。将适当保护的(例如用BOC-基团保护的)α-氨基-醛1与来源于2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯2的列福马茨基(Reformatsky)试剂反应，以在螯合条件下提供氨基-羟基-酯3(方案1，步骤a)。后者在高温，典型地在沸腾的甲醇中，通过用必要的胺4处理转化为酰胺5(方案1，步骤b)。在BOC基团的情况下，利用例如TFA或在二烷中的无水HCl的常规去保护产生游离胺6(方案1，步骤c)，其然后可以在惰性溶剂如DMF中，在标准的肽偶联条件下，例如利用HATU或TBTU和适当的碱例如Huenig’s碱或TEA，与结构单元7(关于其合成，参见下文)偶联，以提供中间体8(方案1，步骤d)。备选地，胺6在Schotten Baumann条件下，在弱碱如NaHCO3的存在下，在例如THF、DME和水的混合物中与NHS-酯7’偶联，以产生完全相同的中间体8(方案1，步骤d)。最终，在惰性溶剂如DCM中例如利用戴斯-马丁高碘烷(Dess Martin periodinane)的氧化产生最终目标分子I。易于外消旋化的起始醛1-在R2或R3中的一个是氢的情况下-如文献中所述由相应的Weinreb酰胺通过用LAH还原来制备，并且直接用于下一步骤(J.Med.Chem.1992，35，4795-4808)。
在方案1中所使用的结构单元7可以如方案2中概述地合成。适当的市售氨基酸1通过用两当量的氯化三甲基甲硅烷和叔胺例如TEA或Huenig’s碱处理转化为相应的双甲硅烷基化的衍生物2(方案2，步骤a)；或者，如果R7不等于氢，用一当量的氯化三甲基甲硅烷处理。后者的氮然后通过在惰性溶剂如DCM中用酸3和常规偶联剂如HATU或TBTU和适当的碱例如Huenig’s碱处理来酰化，以得到预期的中间体(方案2，步骤b)。
方案1的NHS-酯7’可以由7通过在环境温度下在DCM中用1-羟基吡咯烷-2，5-二酮、EDC和吡啶处理来获得。
在另一合成变化方案中，如方案3中所概述的，方案1的中间体6首先在标准条件下通过在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中用偶联剂如TBTU、HATU、EDCI/HOBT等和碱如Huenig’s碱或TEA处理而用例如用BOC-基团适当保护的氨基酸1延长，以得到2(方案3，步骤a)。在例如通过用TFA或在二烷中的无水HCl去保护成为3(方案3，步骤b)后，后者在Schotten Baumann条件下，在弱碱如NaHCO3的存在下，在例如THF、DME和水的混合物中与NHS-酯4偶联，以产生倒数第二的中间体5(方案3，步骤c)。在惰性溶剂如DCM中例如利用戴斯-马丁高碘烷的氧化最终产生目标分子I。在再一实施方案中，3也可以在如上所述的经典肽偶联条件下与游离酸4’偶联。
方案2中的酸3，等同于方案3中的酸4’，是市售的或者可以如下地制备：
在这些羧酸衍生物属于β-苯基取代的苯基丙酸衍生物的家族的情况下，这些中间体可以通过多种条件制备，所述条件可以是由以下通用合成程序示例的，本文中被称为“格氏(Grignard)路径”和“傅氏(Friedel-craft)路径”(方案4)和优选的“迈克尔(Michael)缩合路径”(方案5)。本领域技术人员将理解这些化合物也可以通过这些程序的变形制备。
任选地取代的苯基肉桂酯酸1与苯基-格氏衍生物2反应，任选地在催化量的CuI的存在下，在溶剂如二乙醚和/或THF中，并且在优选地在-10℃至0℃的温度范围反应，以得到β-苯基取代的苯基丙酸化合物3(方案4，步骤a)。然而，产率通常低并且纯化麻烦。备选地，完全相同的取代的苯基肉桂酸1与茴香醚4在布朗斯台德酸如对甲苯磺酸的存在下，在约50℃至150℃的温度范围，优选地在约80℃反应，以生成β-苯基取代的甲氧基苯基丙酸衍生物5(方案4，步骤b)。
在优选的备选方案(方案5)中，芳族醛衍生物1与烷基-，优选乙基-2-氰基乙酸酯2在碱如氢氧化钠或氢氧化钾小球的存在下，在溶剂如EtOH中，并且在大约0℃至室温缩合，以提供氰基-苯基-肉桂酸酯3(方案5，步骤a)；仅形成一种立体异构体，但是其对合成的结果无关紧要。随后的与苯基镁衍生物4在催化量的CuI的存在下，在溶剂如Et2O和/或THF中，并且在优选地-10℃至0℃的温度范围的格式反应，生成化合物5(方案5，步骤b)。最后，在使用例如乙酸和硫酸在水中的混合物的酸性条件下，在100℃至120℃的温度范围，优选地在约回流的彻底水解和脱羧化，得到所需的外消旋的β-苯基取代的苯基丙酸衍生物6(方案5，步骤c)。成各个对映体的分离可以通过以下实现：通过在环境温度在DCM中用1-羟基吡咯烷-2，5-二酮、EDC和吡啶处理将它们转化为NHS-酯7(方案5，步骤d)，然后手性HPLC。这些活性酯4，纯手性或外消旋形式，还用作方案3中的反应物4。
在等同于方案3中的酸4’的方案2中的羧酸3属于β-苯氧基苯基丙酸衍生物的家族的情况下，这些中间体可以通过多种条件制备，其可以通过以下概述的通用合成程序举例说明(方案6)：将市售的烯丙基格氏试剂在优选-78℃至0℃的温度范围在THF中在标准条件下添加至适当取代的苯甲醛1以得到苄醇2(方案6，步骤a)。在溶剂如THF中并在0℃至室温的温度范围，使用例如DIAD和三苯基膦作为反应物，确保后者和合适的酚衍生物3之间的Mitsunobu反应提供醚4(方案6，步骤b)。末端烯烃在碱如碳酸钾的存在下，在溶剂混合物如t-BuOH/水中，并且在优选0℃至室温的温度范围，凭借例如高碘酸钠和高锰酸钾的混合物的氧化裂解最后得到所需的β取代的苯氧基苯基丙酸衍生物5(方案6，步骤c)。
方案6的β-芳基氧基-羧酸5可以通过在Mitsunobu过程中使用纯手性的苄醇2以类似方式以光学纯形式制备，所述Mitsunobu过程众所周知地以纯净反转(clean inversion)进行。该结构单元可以容易地如方案7中概述地制备：使Weinreb酰胺1与市售的烯丙基格氏试剂在THF/Et2O中在优选-20℃至环境温度的温度范围反应以得到酮2(方案7，步骤a)。在THF中在-50℃至环境温度的温度范围利用(+)-二异松-蒎基-氯硼烷3的对映选择性还原提供(R)-苄醇4(方案7，步骤b，J.Org.Chem.2002，67，9192-9199)。利用酚5的如上Mitsunobu反应产生(S)-芳基-醚6(方案7，步骤c)，其如上所述地再次氧化裂解为(S)-酸7(方案7，步骤d)。通过依靠(-)-二异松-蒎基-氯硼烷对映体-3，也可容易地获得另一对映体。
此外，本发明的实施方案是如以上所限定的制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括
a)式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应
特别地，在碱，更特别地碳酸钠的存在下，在溶剂如DME、THF和水或其混合物中在0℃至室温，特别地在室温。
然后
b)式(II)的化合物在氧化性条件下的反应
特别地，在1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁高碘烷)的存在下，在溶剂如DCM中在0℃至室温。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是如本文中所限定的。
此外，本发明的一个目的是用作治疗活性物质的如本文所述的式(I)的化合物。
同样，本发明的一个目的是药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防眼病，尤其是HtrA1介导的眼病，更特别地是湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病或息肉样脉络膜血管病的用途。
在一个特别的实施方案中，式(I)的化合物或其药用盐和酯可以用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病或息肉样脉络膜血管病。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉样脉络膜血管病。
此外，本发明的一个目的是用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉样脉络膜血管病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
此外，本发明的一个实施方案是根据所述方法中的任一种制备的如本文所述的式(I)的化合物。
测定程序
用于酶测定的蛋白纯化
将包含来自氨基酸Asp161至Pro480的催化和PDZ结构域的人HtrA1蛋白作为具有6xHis-SUMO标签的N-端融合蛋白在BL21(DE3)细胞中表达。将转化的细胞在LB培养基中在37℃生长，直至在600nm的光密度为0.6至0.8。然后，将温度降低至18℃并通过添加IPTG至250mM的终浓度来诱导重组蛋白生产。发酵在18℃进行过夜。
遵循以下四步程序将蛋白纯化至均质。将40g的细胞悬浮在50mM HEPES pH 7.8、250mM NaCl、10mM MgCl2、0.35％CHAPS、10％甘油(含20片/升的无EDTA完全蛋白酶抑制剂(罗氏)以及30mg/1DNA酶和RNA酶)中。通过在750巴单次通过匀浆机使细胞破裂，然后以20’000xg离心30分钟。将清澈的上清施用至在50mM HEPES pH 7.8、500mM NaCl、0.35％CHAPS、10％甘油中平衡的三重5ml HisTrap柱(GE Healthcare)上。在用逐步增加的浓度的咪唑(20mM，40mM，50mM)洗涤后，在含500mM咪唑的相同缓冲液的10至100％的线性梯度内将HtrA1融合蛋白洗脱。将含HtrA1的级分汇集，浓缩，然后施用至在50mM乙醇胺pH 9.6、500mMNaCl、0.35％CHAPS、10％甘油、0.02％叠氮化钠中平衡的Superdex S200制备级(XK26/100-GE Healthcare)柱上。为了切割SUMO融合蛋白并释放活性HtrA1，将汇集的来自尺寸排阻色谱的级分与SUMO蛋白酶(Life Technologies)混合并在室温孵育约20小时。通过在50mM乙醇胺pH 9.6、500mM NaCl、0.35％CHAPS、10％甘油、0.02％叠氮化钠中平衡的SuperdexS200制备级(XK26/100-GE Healthcare)柱上的色谱法，将HtrA1从反应溶液中分离出。将含活性HtrA1的级分汇集并浓缩。在以上策略后，可以纯化150mg的HtrA1(催化结构域/PDZ构建体)。如由RP-HPLC和SDS-PAGE所示，获得＞98％纯的蛋白质。
HtrA1酶抑制测定
通过观察由含荧光团的肽底物的切割引起的荧光强度的增加来测量酶活性，荧光团的发射在完整的肽中被猝灭。
测定缓冲液：500mM Tris pH 8.0，200mM NaCl，0.025％CHAPS，0.005％BSG
酶：人HtrA1 Cat-PDZ，终浓度1nM
底物：Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys，最终浓度500nM(来自Innovagen，目录号：SP-5076-1，批号89584.02)
Mca＝(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基
Dnp＝2，4-二硝基苯基
终体积：51μl
激发320nm，发射390nm
在将HtrA1蛋白酶与化合物预孵育30min后，将底物加入孔中并测量初始RFU。在室温孵育2小时后，酶活性切割底物，从而释放荧光Mca-肽缀合物，并测量最终的RFU值。抑制剂的存在导致最终的RFU减小。
为了分析，将ΔRFU计算成RFU终-RFU始，然后利用下式计算百分比抑制：
PCT_抑制＝100-100*(ΔRFU化合物-ΔRFU空白)/(ΔRFU阴性对照-ΔRFU空白)
其中
阴性对照是蛋白酶与底物和DMSO
空白是没有蛋白酶的阴性对照
化合物是阴性对照与所需浓度的测试化合物
使用4-点希尔(Hill)-拟合等式确定IC50，其中
x＝测试化合物的浓度
A＝在效应物浓度等于0处的曲线的外推值
B＝在效应物浓度等于无穷处的曲线的外推值
C＝S形曲线的弯曲点的浓度(IC50)
D＝在拟合曲线的弯曲点处的斜率的希尔系数
作为相反筛选，在所有底物被周转时，仅在2h孵育后将化合物加入至蛋白酶-底物反应混合物中，以确定给出假阳性命中的自发荧光或吸收化合物。
如本文所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯具有在0.00001μM至1000μM之间的IC50值，特别的化合物具有在0.0005μM至500μM之间的IC50值，更特别的化合物具有在0.0005μM至50μM之间的IC50值，再特别的化合物具有在0.0005μM至5μM之间的IC50值。这些结果已通过使用上述酶测定获得。
式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制剂可以内部给药，如经口(例如以片剂、包衣片剂、糖衣药丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂形式)、经鼻(例如以鼻喷剂形式)、经直肠(例如以栓剂形式)或局部经眼(例如以溶液剂、软膏、凝胶或水溶性聚合物插入物形式)。然而，给药还可以经肠胃外进行，如肌内、静脉内或眼内(例如以无菌注射液形式)。
式(I)的化合物及其药用盐可以与药物惰性、无机或有机辅剂一起加工用于制备片剂、包衣片剂、糖衣药丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂；可以使用例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、糖衣药丸和硬明胶胶囊的这种辅剂。
用于软明胶胶囊的合适的辅剂是例如，植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅剂是例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适辅剂是例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适辅剂是例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
用于局部眼制剂的合适的辅剂是例如，环糊精、甘露醇或本领域中已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的有治疗价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然在每个特别的情形中将适应于个体需要。通常，在口服给药的情况下，以下应当是适宜的：约0.1mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)的日剂量，分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量构成。在局部给药的情况下，制剂可以含有0.001重量％至15重量％的药物，并且所需剂量(其可以为0.1至25mg)可以通过每日或每周的单剂量，或通过每日的多剂量(2至4)，或通过每周的多剂量给药。在肠胃外给药(如肌肉内、静脉内或眼内)的情况下，制剂可以含有0.001重量％至15重量％的药物，并且所需的剂量(其可以为0.01至25mg)可以通过每日、每周或每月的单剂量，或通过每日的多剂量(2至4)，或通过每周或每月的多剂量给药。然而，清楚的是，当显示必要时，可以超过本文给出的上限或下限。
以下通过实施例说明本发明，实施例没有限制性。
在制备实施例作为对映体的混合物得到的情况下，纯对映体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱或结晶获得。
实施例
如果没有其他说明，所有实施例和中间体在氮气氛下制备。
中间体Ia
3-(3，5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
[A](Z)-2-氰基-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯酸乙酯
在50mL梨形烧瓶中，将3，5-二氯苯甲醛(1.5g，8.57mmol，Eq：1)和2-氰基乙酸乙酯(2.91g，2.74ml，25.7mmol，Eq：3)与EtOH(10ml)合并以得到具有一些残留醛的无色溶液(过饱和)；添加作为小球的氢氧化钠(171mg，4.29mmol，Eq：0.5)并且将混合物在环境温度下搅拌并防水；1.5h后的TLC表明起始醛已经完全消失！在2h后将反应混合物倒到碎冰/2N HCl上；过夜使产物凝固；将其用水洗涤并且由EtOH中重结晶以得到为白色固体的0.785g的标题化合物；NMR谱表明仅一种双键同分异构体的存在，Z构型归属于所述仅一种双键同分异构体而无需证明。如果需要，更多产物可以由母液通过柱色谱分离。
[B]2-氰基-3-(3，5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
在25mL三颈烧瓶中，将碘化铜(I)(10.6mg，55.5μmol，Eq：0.1)与二乙醚(5ml)合并以得到灰白色悬浮液。在0℃，添加在THF中的(4-甲氧基苯基)溴化镁0.5M(2.22ml，1.11mmol，Eq：2)，并且在10min后，逐滴添加以上制备的(Z)-2-氰基-3-(3，5-二氯苯基)丙烯酸乙酯(150mg，555μmol，Eq：1)在四氢呋喃(4ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌。1h后的TLC显示反应完全。
将反应混合物(棕色溶液)冷却至75℃并用5ml饱和NH4Cl溶液猝灭。5min后移除冷却浴，并将混合物升温至室温。EtOAc萃取，用H2O/NaCl溶液洗涤，干燥和在真空中浓缩，然后急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中的17％EtOAc)得到168mg为无色油状物的标题化合物；MS：376.2(M-H)-。
[C]3-(3，5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
在冰浴冷却下向2-氰基-3-(3，5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(162mg，428μmol，Eq：1)、乙酸(2ml)和H2O(1ml)的混合物添加浓H2SO4(1ml)。将反应混合物在105℃搅拌23hr。停止加热并且将反应混合物冷却至室温，倒到碎冰上并用AcOEt(2x)萃取。将有机层用H2O/NaCl溶液洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中的30％至80％EtOAc)纯化以得到113mg为无色油状物的标题产物；MS：649.3(2M-H)-。
可以非常类似地制备：
中间体Ib
3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
为无色油状物，MS：323.1(M-H)-。
中间体Ic
3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酸
为淡棕色油状物，MS：589.2(2M-H)-。
中间体Id
3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酸
为白色半固体；MS：589.2(M-H)-。
中间体Ie
3-(4-溴苯基)-3-苯基丙酸
为灰白色半固体；MS：609.2(2M-H)-。
中间体If
3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
为淡黄色油状物；MS：291.1(M-H)-。
中间体Ig
3-(3-氯苯基)-3-苯基丙酸
为无色油状物，MS：259.1(M-H)。
中间体IIa
3-(3，4-二氯苯基)-3-苯氧基丙酸
[A]1，2-二氯-4-(1-苯氧基丁-3-烯基)苯
在25mL三颈烧瓶中，将1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯-1-醇(267mg，1.23mmol，Eq：1)与DCM(12ml)合并以得到无色溶液。添加苯酚(127mg，1.35mmol，Eq：1.1)和三苯基膦(419mg，1.6mmol，Eq：1.3)并将反应混合物冷却至0℃。在20min内在+1.5＜T℃＞+3℃添加DIAD(323mg，311μl，1.6mmol，Eq：1.3)。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌1hr。粗制反应混合物在真空中浓缩并且通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷中的1％至10％EtOAc)直接纯化以提供263mg为无色液体的标题化合物；MS：291.1(M-H)-。
[B]3-(3，4-二氯苯基)-3-苯氧基丙酸
用高锰酸钾(55.6mg，352μmol，Eq：0.4)、碳酸钾(1.82g，13.2mmol，Eq：15)和tBuOH(4ml)处理高碘酸钠(1.69g，7.92mmol，Eq：9)在水(35ml)中的溶液。向该混合物，在～+5℃缓慢添加以上制备的1，2-二氯-4-(1-苯氧基丁-3-烯-1-基)苯(258mg，880μmol，Eq：1)在tBuOH(9ml)中的溶液，并且将得到的混合物在室温搅拌3h，条件是LC-MS和TLC表明一些残留的起始材料。添加高锰酸钾(55.6mg，352μmol，Eq：0.4)在5ml H2O中的溶液，并且将反应混合物再次在室温再搅拌1hr。LC-MS和TLC此刻显示反应完成。将混合物用乙二醇(1.11g，1ml，17.9mmol，Eq：20.4)处理，搅拌1hr并且在0℃用25％HCl酸化至pH 2。将得到的棕色固体滤出，并且用AcOEt(2x)萃取滤液。将有机层用盐水洗涤，然后通过Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中的20％至100％EtOAc)纯化以提供146mg为淡黄色油状物的标题酸；MS：621.2(2M-H)-。
非常类似地，使用适当的市售的结构单元，制备：
中间体IIb
3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酸
为黄色胶质，MS：689.1(2M-H)-。
中间体IIc
(3S)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酸
[A](1R)-1-苯基丁-3-烯-1-醇
在50mL四颈烧瓶中，将(+)-二异松蒎基氯硼烷(3.79g，11.8mmol，Eq：1.2)与四氢呋喃(10ml)合并以得到无色溶液。在～-50℃，逐滴添加1-苯基丁-3-烯-1-酮(1.8g，9.85mmol，Eq：1)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。将反应混合物过周末缓慢升温至室温。将粗制反应混合物在真空中浓缩，然后在40℃在hv上浓缩10min，以移除在反应期间形成的(-)α-蒎烯。将剩余的残留物溶解于TBME(50ml)中，并用3M HCl水溶液(50ml)处理。将混合物在室温搅拌5min，并转移到分液漏斗中。将水层用tBuOMe反萃取，将有机层用盐水洗涤，合并，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗制材料通过急骤色谱(硅胶，100g，庚烷中的5％至30％EtOAc)纯化以得到1.206g为淡黄色液体的标题化合物；手性HPLC(Chiralcel OD，庚烷/乙醇/异丙醇)确认光学纯度为＞＞95％。
[B]1-氯-3-[(1S)-1-苯基丁-3-烯氧基]苯
在50mL三颈烧瓶中，将以上制备的(R)-1-苯基丁-3-烯-1-醇(300mg，2.02mmol，Eq：1)与二氯甲烷(20ml)合并以得到无色溶液。相继地添加3-氯苯酚(286mg，230μl，2.23mmol，Eq：1.1)和三苯基膦(690mg，2.63mmol，Eq：1.3)。将反应混合物冷却至0℃，并在10min内保持温度低于5℃的同时添加DIAD(532mg，512μl，2.63mmol，Eq：1.3)，并且使反应在0℃继续进行30min并且在室温继续进行1hr。然后将粗制反应混合物在真空中浓缩并且通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷中的1％至5％EtOAc)直接纯化以得到226mg为无色液体的标题化合物。
[C](3S)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酸
用高锰酸钾(54.2mg，343μmol，Eq：0.4)、碳酸钾(1.78g，12.9mmol，Eq：15)和tBuOH(4ml)处理高碘酸钠(1.65g，7.72mmol，Eq：9)在水(30ml)中的溶液。向该混合物，在～+5℃缓慢添加以上制备的(S)-1-氯-3-((1-苯基丁-3-烯-1-基)氧基)苯(222mg，858μmol，Eq：1)在tBuOH(9ml)中的溶液，并且将得到的混合物在室温搅拌3h，条件是LC-MS和TLC显示一些起始材料仍然存在。因此，添加高锰酸钾(54.2mg，343μmol，Eq：0.4)在5ml H2O中的另一溶液，并且将反应混合物在室温再搅拌1hr；LC-MS和TLC表明此刻反应完成。将反应混合物用乙二醇(1.11g，1ml，17.9mmol，Eq：20.9)处理，搅拌1hr并且在0℃用25％HCl(3m1)酸化至pH2。将得到的棕色固体滤出，并且用AcOEt(2x)萃取滤液。将有机层用盐水洗涤，然后通过Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷中的20％至100％EtOAc)纯化以得到151mg为淡黄色油状物的标题酸；MS：275.1(M-H)-。
中间体IId
3-(3-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酸
类似于中间体IIb制备，使用3-氯苯酚代替4-氯苯酚作为结构单元，为淡黄色蜡状固体；MS：687.0(2M-H)-。
中间体IIe
(3R)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酸
类似于中间体IIc制备，但是使用(-)-二异松蒎基氯硼烷作为还原剂，为无色油状物；MS：275.1(M-H)-。
中间体IIf
(3S)-3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酸
类似于中间体IIc制备，但是以1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯-1-酮开始反应序列并且使用4-氯苯酚作为结构单元用于Mitsunobu反应，为灰白色半固体；MS：687.1(2M-H)-。
中间体IIg
3-(3-氯苯氧基)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙酸
类似于中间体IIb制备，但是分别使用1-(5-氯吡啶-3-基)丁-3-烯-1-醇和3-氯苯酚作为结构单元，为黄色油状物；MS：310.1(M-H)-。
中间体IIh
3-(3-氯苯基)-3-吡啶-3-基氧基丙酸
类似于中间体IIb制备，但是分别使用1-(3-氯苯基)丁-3-烯-1-醇和吡啶-3-醇作为结构单元，为白色固体；MS：276.2(M-H)-。
中间体IIi
3-(3-氯苯基)-3-(5-氯吡啶-3-基)氧基丙酸
类似于中间体IIb制备，但是分别使用1-(3-氯苯基)丁-3-烯-1-醇和5-氯吡啶-3-醇作为结构单元，为黄色泡沫；MS：312.0(M-H)-。
中间体IIIa
N-[(3S，4R)-5，5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[A](3R，4S)-4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基己酸乙酯
将(S)-(3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.01g，9.99mmol，Eq：1)和2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(6.08g，3.84ml，30mmol，Eq：3)在THF(15ml)中的溶液逐滴添加至活性锌(1.96g，30mmol，Eq：3)在THF(65ml)中的悬浮液。然后，使反应物回流2小时。移除热源，并将反应物冷却至环境温度。将反应混合物倒入到15mL 1N KHSO4中，并用EtOAc(2x25mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗制材料通过急骤色谱(硅胶，120g，庚烷中的20％EtOAc)纯化以产生1.41g为无色油状物的标题化合物。
[B]N-[(3S，4R)-5，5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将以上制备的(3R，4S)-4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基己酸乙酯(191.4mg，588μmol，Eq：1)、3，3，3-三氟丙-1-胺(333mg，2.94mmol，Eq：5)和N，N-二异丙基乙胺(380mg，514μl，2.94mmol，Eq：5)的混合物在5mL的MeOH中回流过夜。17小时后TLC显示反应完全。在真空中减小反应体积，并向残留物添加EtOAc。将有机层用盐水(3x)洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中的15％至50％EtOAc)纯化以产生180mg为白色泡沫的标题化合物；MS：391.4(M-H)-。
[C](3R，4S)-4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺
在25mL圆底烧瓶中，将以上制备的N-[(3S，4R)-5，5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(177mg，451μmol，Eq：1)与1，4-二烷(6ml)合并以得到无色溶液。
在0℃添加在二烷中的HCl 4M(2.25ml，9mmol，Eq：20)，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩并在hv上仔细地干燥，然后直接用于下一步骤。
非常类似地，使用适当的市售的胺组分，制备：
中间体IIIb
(3R，4S)-4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺
为无色油状物，MS：293.2(M+H)+。
中间体IIIc
(3R，4S)-4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)己酰胺
为白色泡沫，MS：310.3(M+H)+。
中间体IIId
(3R，4S)-4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2-苯基乙基)己酰胺
为淡黄色油状物，MS：301.3(M+H)+。
中间体IIIe
(3R，4S)-4-氨基-N-乙基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基己酰胺
为无色油状物。
中间体IIIf
(3R，4S)-4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-丙基己酰胺
为无色油状物。
中间体IIIg
(3R，4S)-4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2-甲基丙基)己酰胺
为白色泡沫。
中间体IIIh
(3R，4S)-4-氨基-N-(2，2-二甲基丙基)-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基己酰胺
为白色泡沫。
中间体IVa
(2S)-2-[3-(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基丙酸
在50mL圆底烧瓶中，将(S)-2-氨基-3-苯基丙酸(1g，6.05mmol，Eq：1)与DCM(30ml)合并以得到白色悬浮液；在0℃添加N，N-二异丙基乙胺(2.35g，3.17ml，18.2mmol，Eq：3)和三甲基氯硅烷(1.38g，1.62ml，12.7mmol，Eq：2.1)，并且将反应物在室温搅拌15分钟以得到无色溶液。
在第二个250mL圆底烧瓶中，将3-(3-氯苯基)丙酸(1.12g，6.05mmol，Eq：1)与DMF(30ml)合并以得到无色溶液；添加N，N-二异丙基乙胺(939mg，1.27ml，7.26mmol，Eq：1.2)和TBTU，并且将混合物搅拌20分钟。添加来自“烧瓶1”的以上制备的溶液，并且使反应进行另外3小时。
然后将其倒入到H2O中并用DCM(2X)萃取。将有机层合并，用KHSO4溶液和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。
通过急骤色谱(硅胶，100g，DCM中的2％至10％MeOH)的纯化，然后由AcOEt/庚烷研磨，得到为粉色粉末的纯标题产物；MS：332.2(M+H)+。
非常类似地，使用市售的结构单元或适当的中间体I，制备：
中间体IVb
(2S)-2-[3-(3，5-二氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基丙酸
为灰白色固体；MS：366.1(M+H)+。
中间体IVc
(2S)-2-[[2-(3-氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-苯基丙酸
为白色固体；MS：334.2(M+H)+。
中间体IVd
(2S)-2-[[2-(3，4-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-苯基丙酸
为白色固体；MS：368.1(M+H)+。
中间体IVe
(2S)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基丙酸
为灰白色固体；MS：366.1(M+H)+。
中间体IVf
(2S)-3-(4-氯苯基)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]丙酸
为灰白色固体；MS：400.1(M+H)+。
中间体IVg
(2S)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸
为灰白色固体；MS：426.2(M+H)+。
中间体IVh
(2S)-3-(3，4-二氯苯基)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]丙酸
为灰白色固体；MS：434.1(M+H)+。
中间体IVi
(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-(3，4-二氯苯基)丙酸
为灰白色固体；MS：434.1(M-H)-。
中间体IVj
(2S)-3-(4-氯苯基)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]丙酸
为灰白色固体；MS：402.2(M+H)+。
中间体IVk
(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-(3，4-二氟苯基)丙酸
为灰白色固体；MS：402.2(M-H)-。
中间体IVl
(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸
为灰白色固体；MS：428.2(M+H)+。
中间体IVm
(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-苯基丙酸
为灰白色固体；MS：368.1(M+H)+。
中间体IVn
(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基I氨基]-2-苯基乙酸
为灰白色固体；MS：354.0(M+H)+。
中间体IVo
(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-(4-氟苯基)乙酸
为灰白色固体；MS：354.0(M+H)+。
中间体IVp
(2S)-2-[[3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸
为白色泡沫；MS：442.3(M+H)+。
中间体IVq
(2S)-2-[[3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸
为淡黄色油状物；MS：472.2(M+H)+。
中间体IVr
(2S)-2-[[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-3-苯基丙酸
为黄色泡沫；MS：364.1(M+H)+。
中间体IVs
(2S)-2-[[(E)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-3-苯基丙酸
为黄色油状物；MS：364.1(M+H)+。
中间体Va
(2S)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
A]3-(3，4-二氯苯基)丙酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯
在50mL圆底烧瓶中，将3-(3，4-二氯苯基)丙酸(704mg，3.21mmol，Eq：1)与DCM(15ml)合并以得到无色溶液；在0℃相继添加吡啶(763mg，780μl，9.64mmol，Eq：3)、EDC(862mg，4.5mmol，Eq：1.4)和1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(481mg，4.18mmol，Eq：1.3)，并且将反应混合物在室温搅拌过夜，此时LC-MS表明反应完全。
将反应混合物用KHSO4猝灭并用DCM(2x)萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗制材料通过急骤色谱(硅胶，70g，庚烷中的10％至50％EtOAc)纯化以得到957mg为白色固体的标题化合物；MS：217.1(M-琥珀酰亚胺基)-。
B]3-(3，4-二氯苯基)丙酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯
在10mL圆底烧瓶中，将(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(74.1mg，380μmol，Eq：1)与THF(1ml)合并以得到白色悬浮液；添加在DME(2ml)中的以上制备的3-(3，4-二氯苯基)丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(120mg，380μmol，Eq：1)和在水(2ml)中的NaHCO3(31.9mg，14.8μl，380μmol，Eq：1)，并且剧烈搅拌异相混合物。5小时后LC-MS显示反应完全。
将混合物倒入到KHSO4中并用EtOAc(2x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，DCM中的1％至10％MeOH)纯化以得到107mg为灰白色固体的标题产物；MS：396.1(M+H)+。
非常类似地，使用适当的市售的试剂和必需的中间体I或II，制备：
中间体Vb
(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-(4-氟苯基)乙酸
为白色固体；MS：370.1(M-H)-。
中间体Vc
(2S)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-2-苯基乙酸
为白色固体；MS：352.0(M+H)+。
中间体Vd
(2S)-2-[[3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-2-苯基乙酸
为白色泡沫；MS：428.1(M+H)+。
中间体Ve
(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]乙酸
为白色固体；MS：388.0(M+H)+。
中间体Vf
(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[[3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]乙酸
为白色泡沫；MS：462.0(M+H)+。
中间体Vg
(2S)-2-[[3-(3，5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸
为白色泡沫；MS：472.2(M+H)+。
中间体Vh
(2S)-3-(4-氯苯基)-2-[[3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]丙酸
为白色泡沫；MS：476.1(M+H)+。
中间体Vi
(2S)-2-[[3-(4-溴苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸
为白色泡沫；MS：452.2(M+H)+。
中间体Vj
(2S)-2-[[3-(4-溴苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-(4-氯苯基)丙酸
为白色泡沫；MS：486.1(M+H)+。
中间体Vk
(2S)-2-[[3-(3，4-二氯苯基)-3-苯氧基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸
为白色泡沫；MS：458.0(M+H)+。
中间体Vl
(2S)-2-[[3-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸
为白色泡沫；MS：490.1(M-H)-。
中间体Vm
(2S)-2-(3，3-二苯基丙酰基氨基)-3-苯基丙酸
为白色泡沫；MS：374.2(M+H)+。
中间体Vn
(2S)-2-[[3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
为白色泡沫；MS：472.2(M+H)+。
中间体Vo
(2S)-2-[[3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸
为白色泡沫；MS：440.2(M+H)+。
中间体VIa
(3R，4S)-4-[[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺
A]N-[(1S)-2-[[(3S，4R)-5，5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己烷-3-基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
在25ml烧瓶中，在DMF(4m1)中混合(4S)-4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺二盐酸盐[DMF中的0.3M](中间体IIIa，1.33ml，398μmol，Eq：1)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸(0.100g，398μmol，Eq：1)和HATU(166mg，438μmol，Eq：1.1)。然后添加Hunig’s碱(257mg，348μl，1.99mmol，Eq：5)，并且将反应混合物在室温搅拌2h。将其用EtOAc稀释，倒入到1M KHSO4中，并且用EtOAc(2x20ml)萃取水层。将合并的有机层用NaHCO3、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，并蒸发。通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中的20％至100％EtOAc)的纯化产生124mg为黄色泡沫的标题化合物；MS：512.2(M+H)+。
B](3R，4S)-4-[[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺
向以上制备的N-[(1S)-2-[[(3S，4R)-5，5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己烷-3-基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.120g，235μmol，Eq：1)在MeOH(3ml)中的溶液添加在二烷中的HCl 4M(293μl，1.17mmol，Eq：5)；将反应混合物在室温搅拌2小时并在40℃搅拌2小时。LC-MS表明反应完全。将溶剂小心地蒸发至干燥以留下119mg的淡紫色泡沫，其直接用于下一步骤；MS：412.2(M+H)+。
非常类似地制备：
中间体VIb
(3R，4S)-4-[[(2S)-2-氨基-2-(4-氯苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺
使用(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]乙酸代替(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸，为黄色油状物；MS：412.2(M+H)+。
中间体VIc
(3R，4S)-4-[[(2S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺
使用(2S)-2-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]乙酸代替(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸，为黄色油状物；MS：442.2(M+H)+。
中间体VId
(3R，4S)-4-[[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)己酰胺
使用(3R，4S)-4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)己酰胺(中间体IIIc)代替(4S)-4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺(中间体IIIa)，为淡黄色泡沫；MS：443.3(M+H)+。
中间体VIe
(3R，4S)-4-[[(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺
使用(2S)-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]-3-苯基丙酸代替(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸。
中间体(+)-VII和(-)-VII
(3R)-3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯和(3S)-3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯
在25mL烧瓶中，将3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酸(572mg，1.94mmol，Eq：1，中间体Id)与DCM(10ml)合并以得到无色溶液。在0℃，添加吡啶(460mg，470μl，5.81mmol，Eq：3)、EDC(520mg，2.71mmol，Eq：1.4)和1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(268mg，2.33mmol，Eq：1.2)，移除冰浴，并且使反应在室温继续进行过夜。将反应混合物用0.5M KHSO4溶液猝灭并用DCM(2x20mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3洗涤，然后用H2O/NaCl溶液洗涤。将有机层合并，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷中的10％至70％EtOAc)纯化以得到566mg为白色固体的外消旋的标题化合物；MS：295.1(M-Su)-。
将其468mg通过以庚烷/30％iPrOH为洗脱液的在Reprosil手性NR柱上的色谱分离成两种对映体，分别得到为第一洗脱产物的165mg的(+)-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酸酯(中间体(+)-VII)和为第二洗脱产物的185mg的(-)-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酸酯(中间体(-)-VII)。由于两种样品都受到一些游离酸污染，所以它们再次通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中的10％至100％AcOEt)纯化以得到125mg纯(+)-同分异构体和122mg纯(-)-同分异构体。
实施例1
(4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3-氧代己酰胺
A](3R，4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)己酰胺
在10mL两颈烧瓶中，将(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酸(中间体IVa，128mg，385μmol，Eq：1)与DMF(3ml)合并以得到无色溶液；添加2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(148mg，461μmol，Eq：1.2)和Hunig’s碱(174mg，235μl，1.35mmol，Eq：3.5)，并且将反应混合物在室温搅拌30min。之后，然后添加(3R，4S)-4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)己酰胺盐酸盐(中间体IIIc，按二盐酸盐计，因为尽管仔细的干燥也不能移除最后痕量的HCl，0.147g，385μmol，Eq：1)，并且将反应物在室温搅拌2小时。2h后LC-MS显示酰胺化完全。将反应混合物倒入到5mL饱和NH4Cl中，并用DCM(2x15mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过急骤色谱(硅胶，20g，DCM中的5％至10％MeOH)的纯化产生205mg为非常浅棕色油状物的所需标题产物；MS：623.5(M+H)+。
B](4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3-氧代己酰胺
在10mL两颈烧瓶中，将以上制备的(3R，4S)-4-((S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)己酰胺(0.100g，160μmol，Eq：1)与DCM(2m1)合并以得到淡黄色溶液。在0℃添加戴斯-马丁高碘烷(499mg，366μl，177μmol，Eq：1.1)，并且将反应混合物在室温搅拌5小时。然后将其倒入到5mL饱和NH4Cl中，并用DCM(2x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，DCM中的0％至10％MeOH)纯化以得到51mg为淡黄色油状物的标题化合物；MS：621.4(M+H)+。
实施例2
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺
A](E)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯
在100mL梨形烧瓶中，将(E)-3-(3，5-二氯苯基)丙烯酸(1g，4.61mmol，Eq：1)与DCM(30ml)合并以得到白色悬浮液；在0℃添加吡啶(1.09g，1.12ml，13.8mmol，Eq：3)、EDC(1.24g，6.45mmol，Eq：1.4)和1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(689mg，5.99mmol，Eq：1.3)。移除冰浴，并且将反应混合物在室温搅拌过夜(淡黄色溶液)，此时TLC表明起始酸消失。将反应混合物用0.5M KHSO4溶液猝灭并用DCM(2x50mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3和用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。利用叔丁基甲基醚的研磨得到1.24g为白色固体的标题产物。
B](3R，4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺
将以上制备的(E)-3-(3，5-二氯苯基)丙烯酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(80.7mg，257μmol，Eq：1)在DME(4ml)中的溶液添加至在THF(2ml)中的(3R，4S)-4-[[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺(中间体VIa，0.085g，139μmol，54.2％产率)和在水(4ml)中的碳酸氢钠(64.7mg，770μmol，Eq：3)的混合物中。将混合物(淡紫色溶液)在室温剧烈地搅拌过夜；后处理(Work up)：将反应混合物倒入到1N KHSO4溶液中并用AcOEt(2x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩；确保通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中的20％至100％EtOAc)的纯化最后得到85mg为淡紫色固体的标题化合物；MS：610.2(M+H)+。
C](4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺
在10mL圆底烧瓶中，将以上制备的(3R，4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺(0.080g，131μmol，Eq：1)与DCM(3ml)合并以得到无色溶液。在0℃添加在二氯甲烷中的戴斯-马丁高碘烷15％(556mg，408μl，197μmol，Eq：1.5)，并且在室温搅拌反应混合物。2h后LC-MS显示反应完全。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液处理并用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中的30％EtOAc)的纯化产生10mg为白色固体的标题化合物；MS：608.1(M+H)+。
表1的实施例类似于实施例1制备。
表1
表2的实施例类似于实施例2制备。
表2
在实施例74、77、78和79的二苯基-次甲基手性中心处的星号(*)表示可以具有R或S构型的手性中心。实施例74、77、78和79的二苯基-次甲基手性中心作为该中心的外消旋混合物不存在。
实施例83
(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺
A](3R，4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺
在0℃向2-(3，5-二氯苯氧基)乙酸(40.7mg，184μmol，Eq：1)和N，N-二异丙基乙胺(119mg，161μl，920μmol，Eq：5)在DMF(4ml)中的混合物添加(4S)-4-((S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺盐酸盐(中间体VIc，87.9mg，184μmol，Eq：1)和HATU(84mg，221μmol，Eq：1.2)，并使反应物在室温继续进行2hr。将反应混合物用饱和NaHCO3猝灭并用EtOAc(2x25mL)萃取。将有机层相继用1N KHSO4和用H2O/NaCl溶液洗涤。将有机层合并，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中的15％至80％EtOAc)的纯化得到64mg为白色泡沫的标题化合物；MS：644.1(M+H)+。
B](4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺
在10mL圆底烧瓶中，将以上制备的(4S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺(62mg，96.2μmol，Eq：1)与二氯甲烷(4ml)合并以得到无色溶液。在0℃添加在二氯甲烷中的戴斯-马丁高碘烷15％(408mg，300μl，144μmol，Eq：1.5)，并且将反应混合物在室温搅拌2hr。后处理：将反应混合物用饱和NaHCO3处理并用DCM(2x20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中的33％至50％EtOAc)纯化以得到49mg为白色固体的标题产物；MS：642.1(M+H)+。
表3的实施例类似于实施例83制备。
表3
实施例A
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的片剂中的活性成分：
实施例B
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的胶囊中的活性成分：

Claims (32)

1.式(I)的化合物
其中
R1是烷基、取代的环烷基、卤代烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或取代的杂芳基烷基，其中取代的环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基和取代的杂芳基烷基被R10、R11和R12取代；
R2、R3、R4、R6、R7和R9独立地选自H、烷基和环烷基；
R5是取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基或取代的杂芳基烷基，其中取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基和取代的杂芳基烷基被R13、R14和R15取代；
R8是取代的金刚烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的二环烷基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的芳基烯基、取代的二芳基烷基、取代的芳基氧基烷基、取代的二芳基氧基烷基、取代的芳基芳基氧基烷基、取代的杂芳基芳基氧基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烯基、取代的芳基杂芳基烷基、取代的芳基杂芳基氧基烷基或取代的芳基氧基杂芳基烷基，其中取代的金刚烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的二环烷基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的芳基烯基、取代的二芳基烷基、取代的芳基氧基烷基、取代的二芳基氧基烷基、取代的芳基芳基氧基烷基、取代的杂芳基芳基氧基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烯基、取代的芳基杂芳基烷基、取代的芳基杂芳基氧基烷基和取代的芳基氧基杂芳基烷基被R16、R17和R18取代；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基和苯基；
或药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是烷基、取代的环烷基、卤代烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或取代的杂芳基烷基，其中取代的环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基和取代的杂芳基烷基被R10、R11和R12取代；
R2、R3、R4、R6、R7和R9独立地选自H、烷基和环烷基；
R5是取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基或取代的杂芳基烷基，其中取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基和取代的杂芳基烷基被R13、R14和R15取代；
R8是取代的金刚烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的二环烷基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的芳基烯基、取代的二芳基烷基、取代的芳基氧基烷基、取代的二芳基氧基烷基、取代的芳基芳基氧基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烯基、取代的芳基杂芳基烷基或取代的芳基氧基杂芳基烷基，其中取代的金刚烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的二环烷基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的芳基烯基、取代的二芳基烷基、取代的芳基氧基烷基、取代的二芳基氧基烷基、取代的芳基芳基氧基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烯基、取代的芳基杂芳基烷基和取代的芳基氧基杂芳基烷基被R16、R17和R18取代；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基和苯基；
或药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是烷基、卤代烷基、取代的杂环烷基烷基或取代的苯基烷基，其中取代的杂环烷基烷基和取代的苯基烷基被R10、R11和R12取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是卤代烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R10、R11和R12是H。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R9是H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3是H。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4是H。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5是取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被R13、R14和R15取代。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R13、R14和R15独立地选自H、卤素和烷氧基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R13、R14和R15独立地选自H和卤素。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R6是H。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R7是H。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R8是取代的苯基烷基、取代的苯基烯基、取代的二苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的吡啶基苯氧基烷基、取代的苯基吡啶基氧基烷基或取代的苯基苯氧基烷基，其中取代的苯基烷基、取代的苯基烯基、取代的二苯基烷基、取代的苯氧基烷基和取代的苯基苯氧基烷基被R16、R17和R18取代。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R8是取代的苯基烷基、取代的苯基烯基、取代的二苯基烷基、取代的苯氧基烷基或取代的苯基苯氧基烷基，其中取代的苯基烷基、取代的苯基烯基、取代的二苯基烷基、取代的苯氧基烷基和取代的苯基苯氧基烷基被R16、R17和R18取代。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R8是取代的苯氧基烷基或取代的苯基苯氧基烷基，其中取代的苯氧基烷基和取代的苯基苯氧基烷基被R16、R17和R18取代。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R16、R17和R18独立地选自H和卤素。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中
R1是卤代烷基；
R2是烷基；
R3、R4、R6、R7和R9是H；
R5是取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被R13、R14和R15取代；
R8是取代的苯氧基烷基或取代的苯基苯氧基烷基，其中取代的苯氧基烷基和取代的苯基苯氧基烷基被R16、R17和R18取代；
R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地选自H和卤素；
或药用盐。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，所述化合物选自
(4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3，5-二氯苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-苯乙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，4-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，5-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，4-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，5-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-苯乙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-苯乙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3-氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，5-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，4-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-苯乙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-苯乙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-3-(3，4-二氯苯基)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-苯乙基己酰胺；
(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-N-乙基-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-N-异丁基-5-甲基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-N-乙基-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-N-异丁基-5-甲基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-N-异丁基-5-甲基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(3，3，3-三氟丙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-丙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-新戊基-3-氧代己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-3-(4-氯苯基)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-丙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-新戊基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-丙基己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-N-新戊基-3-氧代己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3，5-二氯苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3，3-二苯基丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，5-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4#S！)-4-[[(2#S！)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-#N！-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰氨基)-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-溴苯基)-3-苯基丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-溴苯基)-3-苯基丙酰氨基)-3-(4-氯苯基)丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(3-氯苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(3，5-二氯苯基)丙烯酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(3-氯苯基)丙烯酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯氧基丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，4-二氯苯基)-3-苯氧基丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((S)-3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-((2S)-2-(3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-((R)-3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(S)-4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((R)-3-(3，5-二氯苯基)-3-苯基丙酰氨基)乙酰氨基)-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
以及其药用盐。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，所述化合物选自
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3S)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酰基]氨基]-2-(4-氯苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3S)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]氨基]-2-(4-氯苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3R)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3R)-3-(3-氯苯氧基)-3-苯基丙酰基]氨基]-2-(4-氯苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(3S)-3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]氨基]-2-(4-氯苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3-氧代己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3-氧代己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯基)硫基乙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯氧基)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-吡啶-3-基氧基丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3-氯苯基)-3-(5-氯吡啶-3-基)氧基丙酰基]氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
以及其药用盐。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，所述化合物选自
(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(3，4-二氯苯基)-3-苯氧基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
(4S)-4-[[(2S)-2-[[3-(4-氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]氨基]-2-苯基乙酰基]氨基]-2，2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)己酰胺；
以及其药用盐。
24.一种制备根据权利要求1至23中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括
a)式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应
然后
b)式(II)的化合物在氧化性条件下的反应
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是如权利要求1至20中任一项所限定的。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
26.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至23中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
27.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉样脉络膜血管病的用途。
28.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉样脉络膜血管病。
29.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉样脉络膜血管病。
30.一种用于治疗或预防选自由肾病症，肝病症，炎性病症，湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉样脉络膜血管病的病症组成的组的肾病症的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至23中任一项所述的化合物。
31.根据权利要求21的方法制备的根据权利要求1至23中任一项所述的化合物。
32.如上文所述的发明。
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