CN102471271B - 杂环磺酰胺，其用途及药学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类具有如本说明书中所定义的式(I)结构的化合物，包括所述等化合物的药学上可接受的盐。本发明还涉及含有式I化合物的组合物及式I化合物的用途。

Description

杂环磺酰胺,其用途及药学组合物
发明领域
本发明涉及一类具有如本文中所定义的式I结构的新颖化合物及包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药学组合物。本发明也包括通过向受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐来治疗该受试者的方法。这些化合物适用于本文中所公开的病状。本发明另外包括用于制造式I化合物及相应中间物的方法。
发明背景
氨基酸谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递质，其信号转导由亲离子型或亲代谢型谷氨酸受体(GluR)所介导。亲离子型谷氨酸受体(iGluR)包含3种亚型，该3种亚型可通过各自对以下三种选择性iGluR激动剂之独特反应来区分：α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)及红藻氨酸(Parsons，C.G.，Danysz，W.及Lodge，D.(2002)，Ionotropic GlutamateReceptors as Therapeutic Targets(Danysz，W.，Lodge，D.及Parsons，C.G.编)，第1-30页，F.P.Graham Publishing Co.，Tennessee)。AMPA受体为由4个约900氨基酸单体亚单位(各自由不同基因(GluA1-A4)编码，其中各亚单位蛋白以称为“flip”及“flop”的两种剪接变异体中之一形式存在)之任何组合构成的蛋白质同四聚体或杂四聚体，其介导哺乳动物大脑中绝大多数兴奋性突触传递且长久以来被视为介导认知过程的神经回路之不可或缺组份(Bleakman，D.及Lodge，D.(1998)Neuropharmacology of AMPA and Kainate Receptors.Neuropharmacology 37：1187-1204)。多种杂四聚体可能性的组合、4种iGluR单体每一个的两种剪接形式及以AMPA受体遍布大脑的不均匀分布编排的受体亚单位RNA突出了此器官内无数的潜在AMPA受体反应(Black，M.D.(2005)Therapeutic Potential of Positive AMPAModulators and Their Relationship to AMPA Receptor Subunits.AReview of Preclinical Data.Psychopharmacology 179：154-163)。AMPA调节剂现已成为药物发现的活性靶标(参见Rogers，B.及Schmidt，C.，(2006)Novel Approaches for the Treatment ofSchizophrenia，Annual Reports in Medicinal Chemistry 3-21)。
发明概述
本发明涉及具有下式结构的化合物，包括所述化合物的药学上可接受的盐：
其中各R1及各R2及各R7独立地选自：氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C＝O)R8、-O-(C＝O)-R8、-(NR8)-(C＝O)-R8、-(C＝O)-OR8、-(C＝O)-N(R8)2、-OR8、-O-(C＝O)-OR8、-O-(C＝O)-N(R8)2、-NO2、-N(R8)2、-(NR8)-SO2-R8、-S(O)wR8、-SO2-N(R8)2、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、(C1-C9)杂环烷基及(C3-C10)环烷基；其中所述(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、(C1-C9)杂环烷基或(C3-C10)环烷基各自独立地可选地被1、2、3或4个R9取代；
w为0、1或2；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
s为1且t为1；或s或t中一者为1且s或t中另一者为2；
R3为氢或(C1-C6)烷基；
各R4独立地选自氢或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2、3或4个卤素、-CN或-OR9取代；
或在同一碳原子上的两个R4基团可一起形成氧代(＝O)基团或(C3-C6)螺环烷基；
R5为氢或(C1-C6)烷基；
R6为(C1-C6)烷基-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C3-C10)环烷基-SO2-或[(C1-C6)烷基]2N-SO2-；其中所述[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-及[(C1-C6)烷基]2N-SO2-的所述(C1-C6)烷基部分可选地与其所连接的氮原子一起形成3至6元杂环；
各R8独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、(C1-C9)杂环烷基及(C3-C10)环烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氢、卤基、-CN、全氟代(C1-C6)烷基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷氧基、全氟代(C1-C6)烷氧基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]-(NH)-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、H(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N((C1-C6)烷基)]-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[N((C1-C6)烷基)]-、H2N-SO2-、[(C1-C6)烷基]-NH-SO2-及[(C1-C6)烷基]2N-SO2-；其中所述(C1-C6)烷基可另外可选地被可选地被取代的(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、(C1-C9)杂环烷基或(C3-C10)环烷基取代；其中所述可选的取代基可独立地被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CF3、-CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基及氨基；其中R8之所述(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、(C1-C9)杂环烷基或(C3-C10)环烷基取代基各自可选地另外被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CF3、-CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基及氨基；
各R9独立地选自：卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C＝O)R10、-O-(C＝O)-R10、-(NR10)-(C＝O)-R10、-(C＝O)-OR10、-(C＝O)-N(R10)2、-OR10、-O-(C＝O)-OR10、-O-(C＝O)-N(R10)2、-NO2、-N(R10)2、-(NR10)-SO2-R10、-S(O)wR10及-SO2-N(R10)2；
各R10独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、(C1-C9)杂环烷基及(C3-C10)环烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氢、卤基、-CN、全氟代(C1-C6)烷基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷氧基、全氟代(C1-C6)烷氧基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基]-(NH)-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、H(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N((C1-C6)烷基)]-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[N((C1-C6)烷基)]-、H2N-SO2-、[(C1-C6)烷基]-NH-SO2-及[(C1-C6)烷基]2N-SO2-；其中所述(C1-C6)烷基也可另外可选地被可选地被取代的(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、(C1-C9)杂环烷基或(C3-C10)环烷基取代；其中所述可选的取代基可独立地被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CF3、-CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基及氨基；其中R10的所述(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、(C1-C9)杂环烷基或(C3-C10)环烷基取代基各自可选地另外被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CF3、-CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基及氨基；
R11为氢或(C1-C6)烷基；
环“A”为(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、(C4-C10)环烷基或(C1-C9)杂环烷基；其中所述(C4-C10)环烷基及(C1-C9)杂环烷基上的所述R1取代基中之两者可选地连接于同一碳原子且可选地一起形成氧代(oxo)；
环“B”为(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、(C4-C10)环烷基或(C1-C9)杂环烷基；
“X”为-O-或＞C(R4)2；
“Y”为＞NR11、-(NR11)-(C＝O)-、＞C＝O、-O-或＞C(R7)2；且
“Z”为-O-、-S-、-(S＝O)-或-(SO2)-。
术语“烷基”是指含有1至6个碳原子且在另一具体实施方式中，含有1至4个碳原子的直链或分支链饱和、单不饱和及多不饱和烃基取代基(即，通过自烃移除氢而获得的取代基)。单不饱和及多不饱和取代基(所谓烯基)具有2至6个碳原子。烯基可以以纯E形式(E型)、纯Z形式(Z型)或其任何混合物形式存在。多不饱和包括多个双键及一或多个三键。所述含有三键的烷基(所谓炔基)具有2至6个碳原子。所述饱和取代基的实例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基及异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基)、戊基、异戊基、己基及其类似基团。不饱和烷基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及其类似基团。炔基之实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3，3-二甲基丁炔基及其类似基团。
在一些情况下，烃基取代基(例如烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基等)中的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”指示，其中x为该取代基中最小碳原子数且y为其中最大碳原子数。因此，举例而言，“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。另外举例而言，C3-C6环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和环烷基。
如本文中所用，术语“全氟代(C1-C6)烷基”是指如上所述的烷基被一或多个氟取代，包括但不限于氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、2，2，2-三氟代乙基及其类似基团。
术语“羟基”是指-OH。当与其他术语组合使用时，前缀“羟基”指示该前缀所连接的取代基被一或多个羟基取代基取代。具有连接一或多个羟基取代基的碳的化合物包括例如醇、烯醇及酚。
术语“氰基”(亦称为”腈”)意谓-CN，也可描述为-C≡N。
术语“羰基”意谓-C(O)-、＞C＝O、-(C＝O)-，且也可描述为：
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氧代”是指＝O。
术语“烷氧基”是指烷基连接于氧，其也可表示为-O-R，其中R表示烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
术语“磺酰基”是指-S(O)2-，其也可描述为因此，举例而言，“烷基-磺酰基-烷基”是指烷基-S(O)2-烷基。烷基磺酰基的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基及丙磺酰基。
如本文中所用，术语“环烷基”定义为包括饱和或不饱和(非芳香)桥式、多环、螺环或稠合多环3至10元烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基及双环[5.2.0]壬基等)；可选地被1至5个合适的取代基取代。优选地，环烷基具有3至6个碳原子。在一个具体实施方式中，该环烷基可选地含有1个、2个或2个以上非连续性非芳香双键或三键。螺环为一种特定类型之环烷基，其不同于经由两个共享碳原子形成环的稠环之处在于螺环是围绕一个碳原子形成环。
如本文中所用，术语“芳基”定义为包括具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。芳基在环中具有6、8、9或10个碳原子。更优选地，芳基在环中具有6或10个碳原子。最优选地，芳基在环中具有6个碳原子。举例而言，如本文中所用，术语“(C6-C10)芳基”意谓含有6至10个碳原子的芳香基团，诸如苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢茚基及其类似基团。芳基可选地被1至5个合适取代基取代。
如本文中所用，术语“杂芳基”定义为包括在一或多个所述环中具有一或多个选自O、S及N的杂原子的单环或稠环多环芳香杂环基。杂芳基具有5至12个环原子，其中包括1至5个独立地选自O、S及N的杂原子。所述杂环基的一个或多个所述环可不含杂原子。优选地，杂芳基具有5至10个环原子，其中包括1至4个杂原子。更优选地，杂芳基具有5至8个环原子，其中包括1、2或3个杂原子。最优选地，杂芳基具有6至8个环原子，其中包括1或2个杂原子。举例而言，如本文中所用，术语”(C1-C9)杂芳基”意谓含有至少一个独立地选自O、S及N的环杂原子及1至9个碳原子的芳香基团，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(例如1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二唑基(例如1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基及其类似基团。杂芳基可选地被1至5个合适的取代基取代。
如本文中所用，术语“杂环烷基”定义为包括含有1个或1个以上独立地选自O、S及N的杂原子的单环、桥式、多环、螺环或稠合多环的、饱和或不饱和非芳香3至20元环。该桥式、多环或稠合杂环基团的一个或多个所述环可不含杂原子。所述杂环烷基环之实例包括氮杂环丁烷基、四氢-呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪基及其类似基团。所述杂环烷基环的其他实例为四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑啶-3-基、异噻唑烷、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基及其类似基团。杂环烷基环可选地被1至5个合适的取代基取代。
若描述取代基“独立地选自”一组，则各取代基彼此独立地选择。因此各取代基可与其他取代基相同或不同。
当下文中称为“本发明化合物”的式I化合物(在下文中应理解为意谓式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie)中存在不对称中心时，该化合物可以以光学异构体(对映异构体)的形式存在。在一个具体实施方式中，本发明包含对映异构体及混合物，包括式I化合物的外消旋混合物。在另一个具体实施方式中，对于含有一个以上不对称中心的式I化合物，本发明包含化合物的非对映异构体形式(个别非对映异构体及其混合物)。当式I化合物含有烯基基团或部分时，可产生几何异构体。
本发明包含式I化合物的互变异构体形式。当结构异构体可经由低能量障壁互相转化时，可出现互变异构体异构现象(“互变异构现象”)。在含有例如亚氨基、酮基或肟基的式I化合物中，可采取质子互变异构形式，或在含有芳香部分的化合物中可采取所谓价互变异构形式。因而断定，单一化合物可展现一种以上类型的异构现象。呈固体及液体形式的互变异构体的多种比率视分子上多种取代基以及用以分离化合物的特定结晶技术而定。
可能时，本发明化合物的合适药学上可接受的酸加成盐包括衍生自以下酸的加成盐：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸；及有机酸，诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲磺酸、三氟代甲磺酸、丁二酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸。合适的有机酸一般包括例如脂族、环脂族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸及磺酸类别的有机酸。
此外，当本发明化合物具有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；及与合适有机配位体形成的盐，例如四级铵盐。在另一个具体实施方式中，碱盐由形成无毒盐的碱形成，包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、缓血酸胺盐及锌盐。
在一个具体实施方式中，也可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。
本发明也包括同位素标记的化合物，其与以式I叙述的化合物一致，但一或多个原子被原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。本发明化合物及所述化合物的药学上可接受的盐或含有上述同位素及/或其他原子的其他同位素的本发明化合物及所述化合物的药学上可接受的盐均在本发明的范畴内。某些经同位素标记的本发明化合物，例如并入诸如3H及14C的放射性同位素的那些化合物适用于药物及/或基质组织分布测定。氚化同位素(即，3H)及碳14同位素(即，14C)因其易于制备及可检测性而尤其优选。此外，用诸如氘(即，2H)的较重同位素取代可因较高代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，且因此在某些情况下是优选的。经同位素标记的本发明式I化合物一般可通过进行下文的方案及/或实施例及制备中所公开的程序，以容易得到的同位素标记的试剂替代未经同位素标记的试剂来制备。
本发明的一个具体实施方式涉及下式化合物：
本发明的另一个具体实施方式涉及下式化合物：
本领域技术人员应了解式I化合物可以包括以下的替代立体异构体形式存在：
本发明的另一个具体实施方式(所谓醚)涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中“Z”为-O-。
本发明的另一个具体实施方式(所谓硫醚)涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中“Z”为-S-。
本发明的另一个具体实施方式(所谓亚砜)涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中“Z”为-(S＝O)-。
本发明的另一个具体实施方式(所谓砜)涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中“Z”为-(SO2)-。
本发明的另一个具体实施方式(所谓呋喃或吡喃)涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中X为-O-。本发明人尤其因为此等呋喃及吡喃可根据与特别指明“Z”实施例的其他实施例组合来分离而特别关注所述化合物。
本发明的另一个具体实施方式(所谓环戊基或环己基)涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中X为＞C(R4)2，更特定地，其中各R4为氢。本发明人尤其因为此等环戊基或环己基可根据与特别指明“Z”实施例的其他实施例组合来分离而亦特别关注所述化合物。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中环“A”为苯基；更特定地，其中n为0、1或2；更特定地，其中R1选自：氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C＝O)R8、-O-(C＝O)-R8、-(NR8)-(C＝O)-R8、-(C＝O)-OR8、-(C＝O)-N(R8)2、-OR8、-O-(C＝O)-OR8、-O-(C＝O)-N(R8)2、-NO2、-N(R8)2、-(NR8)-SO2-R8、-S(O)wR8、-SO2-N(R8)2及(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2、3或4个R9取代。本发明人尤其因为此等”A”苯基化合物可根据与特别指明“环戊基”或“环己基”及/或“Z”具体实施方式的其他实施例组合来分离而亦特别关注所述化合物。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中环“A”为(C1-C9)杂芳基；更特定地，其中n为0、1或2；且更特定地，其中R1选自：氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C＝O)R8、-O-(C＝O)-R8、-(NR8)-(C＝O)-R8、-(C＝O)-OR8、-(C＝O)-N(R8)2、-OR8、-O-(C＝O)-OR8、-O-(C＝O)-N(R8)2、-NO2、-N(R8)2、-(NR8)-SO2-R8、-S(O)wR8、-SO2-N(R8)2及(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2、3或4个R9取代。本发明人尤其因为此等“A”(C1-C9)杂芳基化合物可根据与特别指明“X”“环戊基”或“环己基”及/或“Z”具体实施方式的其他实施例组合来分离而亦特别关注所述化合物。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中环“A”为(C1-C9)杂环烷基；更特定地，其中n为0、1或2；且更特定地，其中R1选自：氧代、氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C＝O)R8、-O-(C＝O)-R8、-(NR8)-(C＝O)-R8、-(C＝O)-OR8、-(C＝O)-N(R8)2、-OR8、-O-(C＝O)-OR8、-O-(C＝O)-N(R8)2、-NO2、-N(R8)2、-(NR8)-SO2-R8、-S(O)wR8、-SO2-N(R8)2及(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2、3或4个R9取代。本发明人尤其因为此等“A”(C1-C9)杂环烷基化合物可根据与特别指明“X”“环戊基”或“环己基”及/或“Z”具体实施方式的其他实施例组合来分离而亦特别关注所述化合物。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中环“A”为(C4-C10)环烷基；更特定地，其中n为0、1或2；且更特定地，其中R1选自：氧代、氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C＝O)R8、-O-(C＝O)-R8、-(NR8)-(C＝O)-R8、-(C＝O)-OR8、-(C＝O)-N(R8)2、-OR8、-O-(C＝O)-OR8、-O-(C＝O)-N(R8)2、-NO2、-N(R8)2、-(NR8)-SO2-R8、-S(O)wR8、-SO2-N(R8)2及(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2、3或4个R9取代。本发明人尤其因为此等“A”(C4-C10)环烷基化合物可根据与特别指明“X”“环戊基”或“环己基”及/或“Z”具体实施方式的其他实施例组合来分离而亦特别关注所述化合物。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中R1为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氰基或卤素且位于Y的邻位或对位。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中环“B”为苯基；更特定地，其中m为0或1；更特定地，其中R2为氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C＝O)R8、-O-(C＝O)-R8、-(NR8)-(C＝O)-R8、-(C＝O)-OR8、-(C＝O)-N(R8)2、-OR8、-O-(C＝O)-OR8、-O-(C＝O)-N(R8)2、-NO2、-N(R8)2、-(NR8)-SO2-R8、-S(O)wR8、-SO2-N(R8)2及(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2、3或4个R9取代。本发明人尤其因为此等“B”苯基化合物可根据与特别指明“X”“环戊基”或“环己基”及/或“Z”具体实施方式的其他实施例组合来分离特别高度关注所述化合物。这些具体实施方式的每一个也形成与上述“A”环具体实施方式相关的其他具体实施方式。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中环“B”为(C1-C9)杂芳基；更特定地，其中m为0或1；且更特定地，其中R2为氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C＝O)R8、-O-(C＝O)-R8、-(NR8)-(C＝O)-R8、-(C＝O)-OR8、-(C＝O)-N(R8)2、-OR8、-O-(C＝O)-OR8、-O-(C＝O)-N(R8)2、-NO2、-N(R8)2、-(NR8)-SO2-R8、-S(O)wR8、-SO2-N(R8)2及(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2、3或4个R9取代。本发明人尤其因为此等“B”(C1-C9)杂芳基化合物可根据与特别指明“X”“环戊基”或“环己基”及/或“Z”具体实施方式的其他实施例组合来分离而特别高度关注所述化合物。这些具体实施方式的每一个也形成与上述“A”环具体实施方式相关的其他具体实施方式。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中环“B”为(C1-C9)杂环烷基；更特定地，其中n为0或1；且更特定地，其中R2为氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C＝O)R8、-O-(C＝O)-R8、-(NR8)-(C＝O)-R8、-(C＝O)-OR8、-(C＝O)-N(R8)2、-OR8、-O-(C＝O)-OR8、-O-(C＝O)-N(R8)2、-NO2、-N(R8)2、-(NR8)-SO2-R8、-S(O)wR8、-SO2-N(R8)2及(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2、3或4个R9取代。本发明人尤其因为此等“B”(C1-C9)杂环烷基化合物可根据与特别指明“X”“环戊基”或“环己基”及/或“Z”具体实施方式的其他实施例组合来分离而亦特别高度关注所述化合物。这些具体实施方式的每一个也形成与上述“A”环具体实施方式相关的其他具体实施方式。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中环“B”为(C4-C10)环烷基；更特定地，其中m为0或1；且更特定地，其中R2为氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C＝O)R8、-O-(C＝O)-R8、-(NR8)-(C＝O)-R8、-(C＝O)-OR8、-(C＝O)-N(R8)2、-OR8、-O-(C＝O)-OR8、-O-(C＝O)-N(R8)2、-NO2、-N(R8)2、-(NR8)-SO2-R8、-S(O)wR8、-SO2-N(R8)2及(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2、3或4个R9取代。本发明人尤其因为此等“B”(C4-C10)环烷基化合物可根据与特别指明“X”“环戊基”或“环己基”及/或“Z”具体实施方式的其他实施例组合来分离而亦特别高度关注所述化合物。这些具体实施方式的每一个也形成与上述“A”环具体实施方式相关的其他具体实施方式。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中R2为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氰基或卤素。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中R2为氢。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中R4为氢。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中p为2且两个R4一起形成氧代。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中p为2且各R4为(C1-C6)烷基。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中q为0。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中Y不存在。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中Y为-O-。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中Y为＞C(R7)2。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中R6为(C1-C5)烷基-(C＝O)-。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中R6为[(C1-C3)烷基]2N-(C＝O)-，其中所述(C1-C2)烷基部分可选地与其所连接的氮原子一起形成4至6元杂环。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中R6为(C1-C5)烷基-SO2-。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中R6为(C3-C5)环烷基-SO2-。
本发明的另一个具体实施方式涉及式I(或Ia、Ib、Ic、Id或Ie)化合物，其中R6为[(C1-C3)烷基]2N-SO2-；其中所述(C1-C2)烷基部分可选地与其所连接的氮原子一起形成4至6元杂环。
本发明的另一个具体实施方式亦涉及在本说明书的实施例章节中描述为实施例1-54的每一个个别化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的特定优选化合物包括：
丙-2-磺酸[(3S，4S)-4-(2′-氰基-联苯-4-基氧基)-四氢-呋喃-3-基]-酰胺；
丙-2-磺酸[(3S，4S)-4-(2′-氰基-4′-氟代-联苯-4-基氧基)-四氢-呋喃-3-基]-酰胺；
丙-2-磺酸[(3S，4S)-4-(2′，4′-二氟代-联苯-4-基氧基)-四氢-呋喃-3-基]-酰胺；
丙-2-磺酸{(3S，4S)-4-[4-(5-氰基-噻吩-2-基)-苯氧基]-四氢-呋喃-3-基}-酰胺；
丙-2-磺酸{(1S，2R)-2-[4-(5-氰基-噻吩-2-基)-3-氟代-苯氧基]-环戊基}-酰胺；
丙-2-磺酸{(1S，2R)-2-[4-(5-氰基-噻吩-2-基)-苯氧基]-环戊基}-酰胺；
丙-2-磺酸{(1S，2R)-2-[3-氟代-4-(2-甲磺基氨基-乙基)-苯氧基]-环戊基}-酰胺；
丙-2-磺酸{(3S，4S)-4-[5-(2-氰基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-四氢-呋喃-3-基}-酰胺；
丙-2-磺酸{(1S，2R)-2-[6-(2-氰基-4-氟代-苯基)-吡啶-3-基氧基]-环己基}-酰胺；及
丙-2-磺酸{(1S，2R)-2-[6-(5-氰基-噻吩-2-基)-吡啶-3-基氧基]-环己基}-酰胺；
或其医药学可接受的盐。
本发明的其他特定化合物及其药学上可接受的盐包括以下：
丙-2-磺酸[4-(4-苄基-苯氧基)-四氢-呋喃-3-基]-酰胺；
丙-2-磺酸{4-[4-(1-苯基-乙基)-苯氧基]-四氢-呋喃-3-基}-酰胺；
丙-2-磺酸{4-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯氧基]-四氢-呋喃-3-基}-酰胺；
丙-2-磺酸[4-(4-苄酰基-苯氧基)-四氢-呋喃-3-基]-酰胺；
丙-2-磺酸[4-(4-苯氧基甲基-苯氧基)-四氢-呋喃-3-基]-酰胺；
丙-2-磺酸{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-四氢-呋喃-3-基}-酰胺；
丙-2-磺酸{4-[3-氟代-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-四氢-呋喃-3-基}-酰胺；
丙-2-磺酸{4-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-异噻唑烷-2-基甲基)-苯氧基]-四氢-呋喃-3-基}-酰胺；
丙-2-磺酸[4-(4-苯氧基-苯氧基)-四氢-呋喃-3-基]-酰胺；
N-{4-[4-(丙-2-磺酰氨基)-四氢-呋喃-3-基氧基]-苯基}-苄酰胺；
丙-2-磺酸{4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯氧基]-四氢-呋喃-3-基}-酰胺；
2-[2-氟代-4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯基]-异噻唑烷1，1-二氧化物；与丙-2-磺酸酰胺的化合物；
N-[4-(2′-氰基-联苯-4-基氧基)-四氢-呋喃-3-基]-甲磺酰胺；
3-[4-(2′-氰基-联苯-4-基氧基)-四氢-呋喃-3-基]-1，1-二甲基-磺酰脲；
丙-2-磺酸{4-[5-(2-氰基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-四氢-呋喃-3-基}-酰胺；及
丙-2-磺酸{4-[5-(2-氰基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-四氢-呋喃-3-基}-酰胺。
式I化合物及其药学上可接受的盐适用于治疗多种与谷氨酸功能障碍相关的神经及精神病症，包括：急性神经及精神病症诸如心脏绕通手术及移植继发性大脑缺陷、中风、大脑缺血、脊髓损伤、头部损伤、围产期低氧、心跳骤停、低血糖性神经元损伤、痴呆(包括AIDS诱发的痴呆)、阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington′s Chorea)、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病变、认知障碍、特发性及药物诱发性帕金森氏症(Parkinson′s disease)、肌肉痉挛及与肌肉痉挛状态相关的病症(包括震颤、癫痫症、惊厥)、偏头痛(包括偏头痛性头痛)、尿失禁、物质耐受、物质戒除(包括诸如鸦片剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯二氮、可卡因、镇静剂、催眠剂等物质)、精神病、精神分裂症、焦虑症(包括一般性焦虑症、社会性焦虑症、恐慌症、创伤后压力症及强迫症)、情绪障碍(包括抑郁症、躁狂症、躁郁症)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛黄斑退化、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性及慢性疼痛状态、严重疼痛、难治性疼痛、神经痛及损伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括发作性睡病)、注意力不足/过动症、注意力不足病症及行为障碍。因此，在一个具体实施方式中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(诸如人类)的选自以上病状的病状的方法，其包含向该哺乳动物施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。哺乳动物优选地为需要该治疗或预防的哺乳动物。
除非另外指示，否则如本文所用的术语“治疗”意谓逆转、减轻、缓和、抑制该术语所应用的病症或病状或该病症或病状的一或多种症状的进展，或预防该病症或病状或该病症或病状的一或多种症状。除非另外指示，否则如本文所用的术语“治疗”是指如刚刚上文所定义的“治疗”的治疗作用。
举例而言，本发明提供一种用于治疗选自偏头痛、焦虑症、精神分裂症及癫痫症的病状的方法。例示性焦虑症为广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、创伤后压力症及强迫症。另举例而言，本发明提供一种用于治疗选自严重抑郁症、慢性抑郁症(精神抑郁)、季节性抑郁症(季节性情绪障碍)、精神病性抑郁症及产后抑郁症的抑郁症的方法。另举例而言，本发明提供一种用于治疗选自失眠及睡眠剥夺的睡眠障碍的方法。
在另一个具体实施方式中，本发明包含通过向哺乳动物施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐来治疗哺乳动物的病状的方法，其中该病状选自动脉粥样硬化性心血管疾病、脑血管疾病及周边动脉疾病。哺乳动物优选为需要该治疗或预防的哺乳动物。可根据该本发明治疗的其他病状包括高血压及血管生成。
在另一个具体实施方式中，本发明提供治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经及精神病症的方法，其包含向哺乳动物(优选为有此需要的哺乳动物)施用有效治疗所述病症的量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
式I化合物或其药学上可接受的盐可选地与另一活性剂组合使用。该活性剂可为例如非典型抗精神病药或AMPA增效剂。因此，本发明的另一个具体实施方式提供治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经及精神病症的方法，其包含向哺乳动物施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐且另外包含施用另一活性剂。
如本文中所用，术语“另一活性剂”是指除式(I)化合物或其盐以外适用于治疗受试者病症的任何治疗剂。额外治疗剂的实例包括抗抑郁剂、抗精神病药、抗疼痛剂、抗阿兹海默氏症剂及抗焦虑剂。可与本发明化合物组合使用的特定类别的抗抑郁剂的实例包括去甲肾上腺素再吸收抑制剂、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMA)、血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂及非典型抗抑郁剂。合适的去甲肾上腺素再吸收抑制剂包括叔胺三环化物及仲胺三环化物。合适的叔胺三环化物及仲胺三环化物的实例包括阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、度硫平(dothiepin)、布替林(butriptyline)、伊普吲哚(iprindole)、洛夫帕明(lofepramine)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)及麦普替林(maprotiline)。合适的选择性血清素再吸收抑制剂的实例包括氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline)。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)及特安帕明(tranylcyclopramine)。合适单胺氧化酶的可逆性抑制剂的实例包括吗氯贝胺(moclobemide)。在适用于本发明的血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制剂的实例包括文拉法辛(venlafaxine)。合适的非典型抗抑郁剂的实例包括安非他酮(bupropion)、锂、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)及维洛沙嗪(viloxazine)。抗阿兹海默氏症剂的实例包括德美波(Dimebon)、NMDA受体拮抗剂(诸如美金刚(memantine))及胆碱酯酶抑制剂(诸如多奈哌齐(donepezil)及加兰他敏(galantamine))。可与本发明化合物组合使用的合适类别的抗焦虑剂的实例包括苯二氮及血清素1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂，尤其为5-HT1A部分激动剂，及促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。合适的苯二氮包括阿普唑仑(alprazolam)、氯二氮环氧化物(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓盐(chlorazepate)、安定(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)及普拉西泮(prazepam)。合适的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括丁螺环酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone)。合适的非典型抗精神病药包括帕潘立酮(paliperidone)、联苯芦诺(bifeprunox)、齐拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奥氮平(olanzapine)及喹硫平(quetiapine)。合适的尼古丁乙酰胆碱激动剂包括伊普尼可林(ispronicline)、瓦伦克林(varenicline)及MEM 3454。抗疼痛剂包括普瑞巴林(pregabalin)、加巴喷丁(gabapentin)、可乐定(clonidine)、新斯的明(neostigmine)、氯苯胺丁酸(baclofen)、咪达唑仑(midazolam)、氯胺酮(ketamine)及齐考诺肽(ziconotide)。
本发明也涉及包含式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药学组合物。
发明详述
式I化合物可通过下文所述的方法，连同有机化学技术中已知的合成方法，或本领域一般技术人员所熟悉的修改及衍生形式来制备。
在任一以下合成程序期间，需要及/或希望保护任一相关分子上的敏感性或反应性基团。可借助常规保护基，诸如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1999中所述的保护基实现此目的，该文献以引用的方式并入本文中。
如技术人元所了解，使用式I是出于便利且应了解本发明包括包含于下文中的每一物质，如同本文中个别阐述一般。因此，本发明涵盖单独各物质及所述物质的任何及所有组合。更特定地，在以下方案中，R1至R11、m、n、p、q、s、t、w、A、B、X、Y及Z系如上文所定义。
方案1
方案1是指式I化合物的制备。参看方案1，式II的芳基卤化物(其中L1为碘代、溴基或三氟甲磺酸酯基)可在本领域一般技术人员所熟知的标准钯催化的交叉偶合反应条件下与结构(R1)n-ArB(OH)2的适当经取代的芳基硼酸(其中Ar表示适当经取代的芳基或杂芳基且B为硼)偶合，得到式I化合物[Suzuki，A.，Journal of OrganometallicChemistry，576，147-169(1999)，Miyaura及Suzuki，Chemical Reviews，95，2457-2483(1995).]。式II化合物可由式III化合物，经由以反应物(其中Z为O或S)置换L2(其中L2可为卤基、-OSO2CH3(-OMs)或-OSO2CF3(-OTf))来制备。典型条件包含在诸如150℃的高温下，在诸如碳酸铯的碱存在下，在诸如乙腈的有机溶剂中反应。在Z为S的情况下，可在室温下在诸如二氯甲烷的溶剂中用诸如过氧化物(诸如mCPBA)的试剂进一步氧化产物II或I，得到＞S＝O或＞SO2。
备选地，可根据类似于Withbroe，G.J.；Singer，R.A.；Sieser，J.E.”Streamlined Synthesis of the Bippyphos Family of Ligands andCross-Coupling Applications”Org.Process Res.Dev.2008，12，480-489中所述的方法，式III化合物通过与适当经取代的芳基试剂(其中L2为卤基或-OSO2CF3(-OTf))进行亲核性芳香取代反应(诸如与芳基锡(诸如SnAr)反应)而转化为式II化合物(其中L2为ZH且Z为O或S)。典型条件包含在诸如乙醇的有机溶剂中，在诸如氢氧化钾的碱、诸如钯(诸如Pd2(dba)3)的催化剂及配位基(诸如1-[2-[双(叔丁基)膦基]苯基]-3，5-二苯基-1H-吡唑(bippyphos))存在下，在诸如80℃的高温下反应。
备选地，式I化合物可由L1为硅烷基(诸如三甲基硅烷基)的式II化合物，通过诸如在酸(诸如乙酸)存在下与诸如溴化钾/N-氯代丁二酰亚胺(NCS)的卤化试剂反应，首先将硅烷基转化为卤基，接着如上所述进行芳基化反应来制备。适用于卤化反应的溶剂包括醇，诸如甲醇或乙醇。可在约10℃至约60℃的温度下反应约10至约120分钟。
备选地，式I化合物(其中q为0且Y为O或NR7)可通过在催化剂存在下使式II化合物(其中L1为NH2或OH)与芳基卤化物反应来制备。
备选地，当q为2或3时，本领域技术人员应了解两个适当官能化的烷基进行多个偶合反应，可得到式I化合物。所述反应在本领域的技术能力之内。
式II化合物可由式III化合物，通过在约-30℃至约室温下在诸如THF的醚溶剂中与适当经取代的芳基格林纳(Grignard)偶合来制备。诸如钯或铜的催化剂可促进该反应。
式III化合物可购得，或可通过本领域技术人员所熟知的方法制备，或可通过此项技术中已知的常规方法(诸如在诸如theCOMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，第I-VI卷的标准参考书(由Wiley-Interscience出版)中所揭示的那些方法)制备。
式I化合物可根据本领域技术人员所熟知且在本文的实施例章节中详细描述的方法分离成对映异构性纯的异构体。
本发明化合物可以以由无机酸或有机酸衍生的盐形式使用。本发明的碱性化合物的酸加成盐易通过在水性溶剂介质中或在诸如甲醇或乙醇的合适有机溶剂中以实质上等效量的所选无机酸或有机酸处理该碱性化合物来制备。在小心蒸发溶剂后，即获得所要固体盐。
碱性盐易于通过以含有所要药学上可接受的阳离子的水性溶液处理相应酸性化合物，接着优选在减压下将所得溶液蒸发至干来制备。备选地，其也可通过将酸性化合物的低碳烷醇溶液与所要碱金属醇盐混合在一起，随后以与前面相同的方式将所得溶液蒸发至干来制备。在任一情况下，优选使用化学计量的量的试剂以确保反应完成及最高产物产率。
当意欲向患者(与例如用于体外情况中相对照)施用盐时，该盐优选为药学上可接受的。术语“药学上可接受的盐”是指通过将式I化合物与阴离子或阳离子一般视为适于人类耗用的酸或碱组合所制备的盐。药学上可接受的盐因其水溶性比母化合物大而尤其适用作本发明方法的产物。对于用于医药，本发明化合物的盐为无毒“药学上可接受的盐”。
通常本发明化合物以有效治疗或预防如本文所述的病状的量施用。本发明化合物可通过任何合适途径，以适于此类途径的药学组合物形式及有效进行所欲治疗或预防的剂量施用。治疗或预防医学病状进展所需的化合物的治疗有效剂量易于由本领域一般技术人员使用医药技术中所熟悉的临床前及临床方法确定。
本发明化合物可经口施用。经口施用可包含吞服，以便化合物进入胃肠道中，或可使用经颊或舌下施用，藉此化合物自口直接进入血流中。
在另一个具体实施方式中，可将本发明化合物直接施用血流、肌肉或内部器官中。适于肠胃外施用的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下。适于肠胃外施用的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。
在另一个具体实施方式中，可将本发明化合物局部施用皮肤或黏膜，即，经由皮肤或经皮施用。在另一个具体实施方式中，本发明化合物可经鼻内或通过吸入施用。在另一个具体实施方式中，本发明化合物可经直肠或经阴道施用。在另一个具体实施方式中，本发明化合物可直接施用眼或耳。
所述化合物及/或含有所述化合物的组合物的给药疗程是基于多种因素，包括患者类型、年龄、体重、性别及医学病状；病状严重程度；施用途径；及所用特定化合物的活性。因此，给药疗程可广泛地变化。适用于治疗或预防以上指示的病状的剂量水平为每日每公斤体重约0.01mg至约100mg。在一个具体实施方式中，本发明化合物的总日剂量(以单次或分次剂量施用)通常为约0.01至约100mg/kg。在另一个具体实施方式中，本发明化合物的总日剂量为约0.1至约50mg/kg，且在另一个具体实施方式中，为约0.5至约30mg/kg(即，每公斤体重本发明化合物的毫克数)。在一个具体实施方式中，剂量为0.01至10毫克/公斤/天。在另一个具体实施方式中，剂量为0.1至1.0毫克/公斤/天。单位剂量组合物可含有此量或其约数以构成日剂量。在许多情况下，一天内重复施用化合物多次(通常至多4次)。必要时，每日多次给药通常可用以增加总日剂量。
对于经口施用，组合物以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250或500毫克活性成份的片剂形式提供，根据患者的症状来调整剂量。药剂通常含有约0.01mg至约500mg活性成份，或在另一个具体实施方式中，约1mg至约100mg活性成份。对于静脉内施用，在恒定速率输注期间，剂量可在约0.1至约10毫克/公斤/分钟范围内。
本发明的合适受试者包括哺乳动物受试者。本发明的哺乳动物包括但不限于犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类动物及其类似动物，且包括子宫内的哺乳动物。在一个具体实施方式中，人类为合适受试者。人类受试者可为任一性别且处于任一发育阶段。
在另一个具体实施方式中，本发明包含一或多种本发明化合物在制备用于治疗或预防本文中所列举的病状的药剂中的用途。
为治疗或预防上文所提及的病状，本发明化合物可以以化合物本身形式施用。备选地，化合物的药学上可接受的盐因其水溶性比母化合物大而适于医药应用中。
在另一个具体实施方式中，本发明包含药学组合物。所述药学组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。该载体可为固体、液体或两者，且可与化合物一起配制为单位剂量组合物，例如片剂，其可含有0.05重量％至95重量％的活性化合物。本发明化合物可与作为可靶向药物载体的合适聚合物偶合。也可存在其他药理学活性物质。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可通过任何合适途径，优选以适于此类途径的药学组合物形式及有效进行所欲治疗或预防的剂量施用。活性化合物、其药学上可接受的盐及组合物可例如经口、经直肠、肠胃外或局部施用。
固体剂型的经口施用可例如以不连续单元呈现，诸如硬或软胶囊、丸剂、扁囊剂、口含锭或片剂，其各自含有预定量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方式中，可以以粉末或颗粒形式经口施用。在另一个具体实施方式中，口服剂型为舌下剂型，诸如口含锭。在所述固体剂型中，式I化合物或其药学上可接受的盐通常与一或多种佐剂组合。所述胶囊或片剂可含有控制释放的配制物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂或可用肠溶衣制备。
在另一个具体实施方式中，可以以液体剂型经口施用。经口施用的液体剂型包括例如药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂，其含有此项技术中常用的惰性稀释剂(例如水)。所述组合物也可包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如甜味剂)及/或芳香剂。
在另一个具体实施方式中，本发明包含肠胃外剂型。“肠胃外施用”包括例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内、肌肉注射、胸骨内注射及输注。可注射制备物(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知技术使用合适的分散剂、润湿剂及/或悬浮剂来配制。
在另一个具体实施方式中，本发明包含局部剂型。“局部施用”包括例如经皮施用，诸如经由经皮贴片或离子导入疗法装置；眼内施用；或者鼻内或吸入施用。局部施用的组合物也包括例如局部凝胶、喷雾、软膏及乳膏。局部配制物可包括增强活性成份吸附或穿透皮肤或其他所作用区域的化合物。当本发明化合物及其药学上可接受的盐通过经皮装置施用时，使用储集器及多孔膜类型或固体基质种类的贴片来实现施用。用于达成此目的的典型配制物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、散粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、粉片、植入剂、海绵、纤维、绷带及微乳液。也可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白软石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可将渗透增强剂并入其中，参见例如J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin及Morgan(1999年10月)。
适于局部向眼施用的配制物包括例如滴眼剂，其中本发明化合物或其药学上可接受的盐溶解或悬浮于合适载体中。适于经眼或经耳施用的典型配制物可以pH值经调节的等张无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适于经眼及经耳施用的其他配制物包括软膏、生物可降解型(例如可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)及非生物可降解型(例如硅树脂)植入物、粉片、镜片及微粒或泡状系统，诸如非磷脂脂质体(niosome)或脂质体。可将聚合物(诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多醣聚合物(例如结冷胶(gelan gum)))与防腐剂(诸如苯扎氯胺(benzalkonium chloride))一起并入。所述配制物也可通过离子导入疗法递送。
对于鼻内施用或吸入施用，本发明的活性化合物或其药学上可接受的盐宜由患者挤压或抽吸的泵式喷雾容器以溶液或悬浮液形式来递送，或使用合适推进剂自加压容器或雾化器以气雾剂喷雾形式递送。适于鼻内施用的配制物通常自干粉吸入器以干粉形式(单独，呈例如与乳糖的干燥掺合物的混合物形式，或呈例如与磷脂(诸如卵磷脂)混合的混合组份粒子)施用，或在使用或不使用合适推进剂(诸如1，1，1，2-四氟代乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟代丙烷)下自加压容器、泵、喷雾器、喷洒器(用电流体动力产生细雾的喷洒器为优选)或雾化器以气雾剂喷雾形式施用。对于鼻内使用，粉末可包含生物黏着剂，例如聚葡萄胺糖或环糊精。
在另一个具体实施方式中，本发明包含直肠剂型。此直肠剂型可呈例如栓剂形式。虽然可可脂为传统栓剂基质，但适当时可使用多种替代物。
也可使用医药技术中已知的其他载体物质及施用模式。本发明的药学组合物可通过药剂学中任一熟知技术(诸如有效配制及施用程序)来制备。关于有效配制及施用程序的上述事项为此项技术中熟知且描述于标准教科书中。药物的配制论述于例如Hoover，John E.，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman等人编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；及Kibbe等人编，Handbook ofPharmaceutical Excipients(第3版)，American PharmaceuticalAssociation，Washington，1999中。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可单独或与其他治疗剂组合用于治疗或预防多种病状或疾病病况。本发明化合物、其药学上可接受的盐及其他治疗剂可同时施用(于同一剂型中或于各别剂型中)或以任一顺序依次施用。例示性治疗剂可为例如亲代谢型谷氨酸受体激动剂。
两种或两种以上化合物“组合”施用意谓两种化合物施用时间足够靠近，以致一种化合物的存在改变另一化合物的生物效应。该两种或两种以上化合物可同时、并行或以任一顺序依次施用。另外，可通过在施用的前混合化合物，或通过在同一时间点但在不同解剖部位或使用不同施用途径施用化合物来进行同时施用。
短语“并行施用”、“共施用”及“同时施用”意谓化合物组合施用。
本发明另外包含适用于执行上述治疗或预防方法的试剂盒。在一个具体实施方式中，该试剂盒含有包含一或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐的第一剂型，及用于承载数量足以执行本发明方法的剂型的容器。
在另一个具体实施方式中，本发明的试剂盒包含一或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐。
对三种本发明化合物进行单晶X射线结构测定以阐明其绝对立体化学。下文提供晶体学数据。
测量代表性晶体(参见下文个别化合物的数据集表征及所用衍射计)。收集弗瑞德对(Friedel pair)以促进绝对构型的测定。自International Tables for Crystallography，第C卷，第219，500页，Kluwer Academic Publishers，1992中获得原子散射因子。由SHELXTL系统，第5.1版，Bruker AXS，1997帮助所有晶体学计算。在室温下收集所有衍射计数据。各化合物的相关晶体、数据收集及精修概括于表I中。
通过直接法获得各化合物的试验结构。按常规精修此等试验结构。只要有可能，则计算氢位置。通过差分傅里叶技术(difference Fouriertechniques)定位甲基氢，随后理想化。通过差分傅里叶技术定位氮上的任何氢且对其进行精修。将氢参数添加至结构因子计算中，但不对其进行精修。在最后几轮最小平方精修中计算出的偏移全部小于相应标准偏差的0.1。给出各结构的最终R-指数。最终差分傅里叶揭示此等结构中的任一者均无遗漏或错位的电子密度。
通过Flack，Acta Crystallogr.，1983 A39，876的方法确定绝对构型。下文(表1-5)展示各结构的坐标、各向异性温度因子、距离及角度。
实验程序
一般在惰性氛围(氮气或氩气)下进行实验，尤其在使用对氧或水分敏感性试剂或中间物时。商业溶剂及试剂一般未经进一步纯化即使用，包括适当时的无水溶剂(一般为得自Aldrich Chemical Company(Milwaukee，Wisconsin)的Sure-SealTM产品)。由液相层析质谱分析(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相层析质谱分析(GCMS)仪器报导质谱数据。核磁共振(NMR)数据的化学位移以参考所用氘化溶剂的残留峰，以百万分率(ppm，δ)表示。
对于其他实施例、制备或方法中的合成参考程序，反应条件(反应时间及温度)可变化。一般而言，反应之后，进行薄层层析或质谱分析，且适当时，进行处理。若非产物固体存在于粗反应混合物中，则使用进行过滤。各实验间的纯化可变化：一般而言，用于洗脱剂/梯度的溶剂及溶剂比率经选择以提供适当Rf或滞留时间。
制备1
合成顺-N-{4-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺
步骤1.合成反-4-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]四氢呋喃-3-醇
根据实施例2中合成反-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-醇的一般程序制备步骤1的标题化合物，其中改用6-溴吡啶-3-醇替代4-溴苯酚，且通过硅胶层析(梯度：20％至70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化粗产物。产率：5.24g，20.2mmol，61％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.79(dd，J＝9.9，1.9Hz，1H)，3.87(dd，J＝10.4，1.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，4.19(dd，J＝10.4，4.7Hz，1H)，4.38(br m，1H)，4.59(br s，1H)，4.68(br d，J＝4.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.7，0.5Hz，1H)，8.01(br d，J＝3.1Hz，1H)。
步骤2.合成反-4-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]四氢呋喃-3-基甲磺酸酯
根据实施例5中合成反-2-(4-溴苯氧基)环戊甲磺酸酯的一般程序制备步骤2的标题化合物，其中改用反-4-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]四氢呋喃-3-醇替代反-2-(4-溴苯氧基)环戊醇。获得呈固体状的产物。产率：5.95g，17.6mmol，87％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，3.94(br dd，J＝10.5，1.8Hz，1H)，4.00(m，1H)，4.11(dd，J＝11.1，4.1Hz，1H)，4.18(dd，J＝10.6，4.5Hz，1H)，4.97(br d，J＝4.4Hz，1H)，5.13(br d，J＝3.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，0.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝3.2，0.5Hz，1H)。
步骤3.合成顺-N-{4-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺
将反-4-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(591.7mg，1.75mmol)、丙-2-磺酰胺(647mg，5.25mmol)及碳酸铯(855mg，2.62mmol)组合于乙腈(8mL)中且经受150℃下微波照射55分钟。将粗反应混合物与在相同条件下操作的若干类似反应物组合(所用总起始物质：1.527g，4.515mmol)且与饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)一起震荡。以乙酸乙酯萃取水层，且合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶层析(梯度：5％至40％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。产率：382mg，1.046mmol，23％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)，3.17(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.74(dd，J＝9，9Hz，1H)，3.94(dd，J＝10.9，1.5Hz，1H)，4.14(dd，J＝8，8Hz，1H)，4.19(dd，J＝10.9，4.3Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.84(m，1H)，5.66(d，J＝9.9Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝3.2Hz，1H)。
制备2
合成3-氰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯
步骤1.合成3-氰基-4-{[(三氟代甲基)磺酰基]氧基}-苯甲酸甲酯
用4-(二甲氨基)吡啶(432mg，3.54mmol)处理3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯[参见P.Madsen等人，J.Medicinal Chemistry 2002，45，5755-5775](4.18g，23.6mmol)于二氯甲烷(81mL)中的溶液且冷却至0℃。在添加三乙胺(4.93mL，35.4mmol)的后，以三氟代甲磺酸酐(5.96mL，35.4mmol)逐滴处理溶液且升温至室温。2小时的后，在真空中浓缩反应物，且以二氯甲烷重复处理并浓缩，直至剩下17公克物质。对其进行硅胶层析(梯度：0％至10％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到呈无色油状的产物。产率：6.50g，21.0mmol，89％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.00(s，3H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，8.45(d，J＝2.2Hz，1H)。
步骤2.合成化合物3-氰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯
在厚壁反应烧瓶中将4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧硼戊环(双(戊酰)二硼(5.81g，22.9mmol)、3-氰基-4-{[(三氟代甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯(5.90g，19.1mmol)、乙酸钾(99％，9.46g，95.4mmol)及1，1′-[双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.40g，1.91mmol)组合于脱气二噁烷(83mL)中。将反应物密封且在100℃下加热18小时，随后以二氯甲烷(100mL)处理，充分搅拌且经由过滤。以二氯甲烷(2×100mL)清洗滤饼，且在真空中浓缩所合并的滤液并进行硅胶层析(梯度：0％至30％乙酸乙酯的庚烷溶液)。浓缩含有产物的级分且自2-丙醇中再结晶，得到呈白色固体状的标题化合物。产率：3.395g，11.82mmol，62％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(s，12H)，3.97(s，3H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，8.35(br d，J＝1.6Hz，1H)。
制备3
合成N-[(1S，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺
步骤1.合成反-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊醇
将4-溴-3-氟代苯酚(8.00g，41.9mmol)与6-氧杂双环[3.1.0]己烷(8.25mL，95.2mmol)组合于丁腈(5.0mL)中且以碳酸钠(4.04g，38.1mmol)处理。使反应物经受175℃下微波照射2小时，随后经由过滤。以乙酸乙酯及随后以二氯甲烷洗涤滤饼，且在减压下浓缩所合并的滤液，得到呈深褐色油状的产物。此物质未经额外纯化即使用。产率：11.59g，＞41.9mmol，假定定量。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.61-1.89(m，5H)，2.02-2.24(m，2H)，4.30(m，1H)，4.46(m，1H)，6.63(ddd，J＝8.9，2.8，1.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝10.5，2.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.9，8.0Hz，1H)。
步骤2.合成乙酸(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊酯
根据实施例7中合成乙酸(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环戊酯的一般程序制备步骤2中的标题化合物，其中改用反-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊醇替代反-2-(4-溴苯氧基)环己醇。对极性较小的物质进行硅胶层析纯化，得到呈油状的乙酸(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊酯。产率：6.42g，20.2mmol，48％(2步)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.67-1.75(m，1H)，1.79-1.92(m，3H)，2.05-2.20(m，2H)，2.08(s，3H)，4.60(m，1H)，5.14(m，1H)，6.66(ddd，J＝8.9，2.8，1.1Hz，1H)，6.78(dd，J＝10.5，2.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，8.1Hz，1H)。
步骤3.合成乙酸(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)-环戊酯
根据实施例7中合成(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己醇的一般程序制备步骤3中的标题化合物，其中改用乙酸(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊酯替代乙酸(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环戊酯。获得呈黄色油状的产物。产率：5.29g，19.2mmol，95％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.62-1.68(m，2H)，1.71-1.90(m，3H)，2.04-2.11(m，1H)，2.15-2.22(m，1H)，4.30(m，1H)，4.47(m，1H)，6.63(ddd，J＝8.9，2.8，1.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝10.5，2.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.9，8.1Hz，1H)。
步骤4.合成(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊甲磺酸酯
根据实施例5中合成反-2-(4-溴苯氧基)环戊甲磺酸酯的一般程序制备步骤4中的标题化合物，其中改用(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊醇替代反-2-(4-溴苯氧基)环戊醇。获得呈油状的产物，其未经纯化即用于下一步中。MS(GCMS)m/z 352，354(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.81-2.00(m，4H)，2.16-2.26(m，2H)，3.04(s，3H)，4.77(m，1H)，5.07(m，1H)，6.65(ddd，J＝8.9，2.8，1.1Hz，1H)，6.74(dd，J＝10.2，2.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.9，8.0Hz，1H)。
步骤5.合成(1R，2S)-2-迭氮基环戊基4-溴-3-氟代苯基醚
根据实施例5中合成顺-2-迭氮基环戊基4-溴苯基醚的一般程序制备步骤5中的标题化合物，其中改用(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊甲磺酸酯替代反-2-(4-溴苯氧基)环戊甲磺酸酯。分离出呈棕色油状的产物，其未经纯化即用于下一步中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.75(m，1H)，1.88-2.08(m，5H)，3.74(m，1H)，4.65(m，1H)，6.66(ddd，J＝8.9，2.8，1.1Hz，1H)，6.75(dd，J＝10.4，2.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)。
步骤6.合成(1S，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊胺
根据实施例5中合成顺-2-(4-溴苯氧基)环戊胺的一般程序制备步骤6中的标题化合物，其中改用(1R，2S)-2-迭氮基环戊基4-溴-3-氟代苯基醚替代顺-2-迭氮基环戊基4-溴苯基醚，且顺-2-(4-溴苯氧基)环戊胺未经纯化即用于下一步中。LCMS m/z 276.2(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.5(v br s，2H)，1.57-1.66(m，2H)，1.80-1.87(m，2H)，1.93-2.01(m，2H)，3.36(m，1H)，4.41(m，1H)，6.63(ddd，J＝8.9，2.8，1.1Hz，1H)，6.71(dd，J＝10.5，2.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)。
步骤7.合成N-[(1S，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)-环戊基]丙-2-磺酰胺
根据实施例5中合成顺-N-[2-(4-溴苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺的一般程序制备步骤7中的标题化合物，其中改用(1S，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊胺替代顺-2-(4-溴苯氧基)环戊胺，且以0％至10％甲醇的二氯甲烷梯度进行层析纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物。产率：4.15g，10.9mmol，54％，由乙酸(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊酯开始(5步)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.36(d，J＝6.7Hz，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.77-1.90(m，3H)，1.92-2.00(m，1H)，2.10-2.15(m，1H)，3.14(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.86(m，1H)，4.56-4.60(m，2H)，6.61(ddd，J＝8.9，2.8，1.1Hz，1H)，6.70(dd，J＝10.3，2.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，8.1Hz，1H)。类似于实施例7及制备6中化合物的立体化学来确定N-[(1S，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺的绝对构型。
制备4
合成(2-氰基-4-氟代苯基)硼酸
将2-溴-5-氟代苯甲腈(6.00g，30.0mmol)及硼酸三异丙酯(8.28mL，36.0mmol)溶解于甲苯(48mL)与四氢呋喃(12mL)的混合物中，且在干冰/丙酮浴中冷却溶液。经1小时逐滴添加正丁基锂于己烷中的溶液(2.5M，14.4mL，36.0mmol)，随后在搅拌下反应物经18小时升温至室温。在冰浴中冷却混合物且以2N盐酸水溶液处理，直至pH值达到1，随后升温至室温，此时分离各层，且以乙酸乙酯萃取水层两次。以水洗涤所合并的有机层两次，以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。使所得固体自乙酸乙酯-庚烷中再结晶，得到呈白色固体状的(2-氰基-4-氟代苯基)酸。产率：2.20g，13.3mmol，44％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43(ddd，J＝8.6，8.6，2.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.69(br s，1H)。
制备5
合成N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯基]乙基}甲磺酰胺
步骤1.合成(甲磺酰基){2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷(4.29mL，29.6mmol)缓慢添加至[2-(4-碘苯基)乙基](甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(参见J.P.Gardner及W.D.Miller，PCT专利申请公开案WO 2001090055，2001)(8.39g，19.7mmol)、三乙胺(9.64mL，69.1mmol)及1，1′-[双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(217mg，0.296mmol)于乙腈(50mL)中的混合物中且在75℃下加热反应混合物4小时。移除溶剂的后，将残余物与水(240mL)混合且以甲基叔丁醚萃取。以饱和氯化钠水溶液及水洗涤所合并的有机层，随后经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩，合成(甲磺酰基){2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，其未经额外纯化即使用。产率：假定定量。LCMS m/z 326.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(s，12H)，2.84(s，3H)，2.90(t，J＝6.8Hz，2H)，3.42(dt，J＝6.6，6.6Hz，2H)，4.18(br t，J＝6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)。
步骤2.合成N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯基]乙基}甲磺酰胺
将三氟代乙酸(10mL)添加至(甲磺酰基){2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(来自前一步骤，假定19.7mmol)于二氯甲烷(100mL)中的0℃溶液中。反应混合物升温至室温且搅拌18小时。随后冷却至0℃且以4N氢氧化钠水溶液使其达到pH 10.5。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。经由硅胶层析(梯度：0％至5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物。产率：2.5g，7.7mmol，39％(两步)。LCMS m/z 326.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(s，12H)，2.84(s，3H)，2.90(t，J＝6.8Hz，2H)，3.42(dt，J＝6.6，6.6Hz，2H)，4.18(br t，J＝6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)。
制备6
合成N-[(1S，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环己基]丙-2-磺酰胺
根据实施例5中合成顺-N-[2-(4-溴苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺的一般程序制备标题化合物，其中改用(1S，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环己胺替代顺-2-(4-溴苯氧基)环戊胺，且层析纯化使用0％至1％甲醇的二氯甲烷溶液作为梯度。根据实施例7中针对合成(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己胺所述的一般程序合成(1S，2R)-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环己胺，其中改用4-溴-3-氟代苯酚替代4-溴苯酚。获得呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.53(m，4H)，1.35-1.38(m，6H)，1.78-1.89(m，3H)，2.04-2.10(m，1H)，3.12(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.54(m，1H)，4.44(d，J＝9.6Hz，1H)，4.55(m，1H)，6.67(br dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，6.75(dd，J＝10.2，2.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)。经由X-射线晶体学确定标题化合物的绝对构型。
制备7
合成N-{(1S，2R)-2-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]环己基}丙-2-磺酰胺
步骤1.合成反-2-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]环己醇
根据制备3中合成反-2-(4-溴-3-氟代苯氧基)环戊醇的一般程序制备步骤1的标题化合物，其中改用6-溴吡啶-3-醇替代4-溴-3-氟代苯酚且用7-氧杂双环[4.1.0]庚烷替代6-氧杂双环[3.1.0]己烷。使粗产物(4批制备操作)自庚烷中再结晶，得到呈灰白色固体状的反-2-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]环己醇。产率：11.09g，40.75mmol，46％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.27-1.46(m，4H)，1.76-1.80(m，2H)，2.09-2.13(m，2H)，2.41(d，J＝2.6Hz，1H)，3.74(m，1H)，4.00(m，1H)，7.17(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(d，J＝3.0Hz，1H)。
步骤2.合成顺-2-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]环己胺
将顺-5-[(2-迭氮基环己基)氧基]-2-溴吡啶(通过实施例5中针对反-2-(4-溴苯氧基)环戊醇转化为顺-2-迭氮基环戊基4-溴苯基醚所述的一般程序，自反-2-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]环己醇制备)(13.5g，45.4mmol)溶解于四氢呋喃(292mL)及水(23mL)中，且以三苯膦(23.8g，90.7mmol)处理溶液。在室温下搅拌反应物18小时，随后分配于乙酸乙酯(500mL)与水(200mL)之间。以乙酸乙酯萃取水层且以水(2×200mL)及饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤所合并的有机层。随后以1N盐酸水溶液(4×150mL)萃取有机层且以乙酸乙酯(150mL)洗涤所合并的水层。接着在冰浴中冷却水层，且以2N氢氧化钠水溶液缓慢处理，直至混合物为白色混浊物；接着以乙酸乙酯(3×150mL)萃取，且以饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤所合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。获得呈黄色油状的顺-2-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]环己胺。产率：8.00g，29.5mmol，65％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)，1.35-1.52(m，4H)，1.79-1.85(m，3H)，2.02(m，1H)，3.11(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.53(m，1H)，4.59(br s，1H)，4.68(m，1H)，7.19(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝3.2Hz，1H)。
步骤3.合成顺-N-{2-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]环己基}-丙-2-磺酰胺
根据实施例5中合成顺-N-[2-(4-溴苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺的一般程序制备步骤3的标题化合物，其中改用顺-2-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]环己胺替代顺-2-(4-溴苯氧基)环戊胺，且省去4-(二甲氨基)吡啶。在此情况下，以2％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液进行硅胶层析，得到呈米色泡沫状的顺-N-{2-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]环己基}丙-2-磺酰胺。产率：7.96g，21.1mmol，72％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)，1.35-1.52(m，4H)，1.79-1.85(m，3H)，2.02(m，1H)，3.11(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.53(m，1H)，4.59(br s，1H)，4.68(m，1H)，7.19(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝3.2Hz，1H)。
步骤4.分离N-{(1S，2R)-2-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]环己基}丙-2-磺酰胺
通过手性层析来分离包含顺-N-{2-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]环己基}丙-2-磺酰胺(7.96g，21.1mmol)的对映异构体。柱：AD-H，2.1×25cm，5μm；移动相：70∶30二氧化碳∶甲醇；流动速率：65g/min。在真空中移除溶剂后，第一洗脱化合物为对映异构体[N-{(1R，2S)-2-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]环己基}丙-2-磺酰胺]，且第二洗脱峰提供所需产物N-{(1S，2R)-2-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]环己基}丙-2-磺酰胺。产率：3.13g，8.30mmol，39％。类似于实施例5确定此等对映异构体的绝对立体化学。
制备8
合成顺-N-[4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺
根据制备1中合成顺-N-{4-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺的一般程序制备标题化合物，其中改用反-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基甲磺酸酯替代反-4-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]四氢呋喃-3-基甲磺酸酯，且以15％至35％丙酮的庚烷溶液的梯度进行层析纯化。产率：238mg，0.65mmol，31％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，3.11(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.66(dd，J＝9.1，8.4Hz，1H)，3.89(dd，J＝10.7，1.7Hz，1H)，4.07-4.13(m，2H)，4.19(m，1H)，4.71(m，1H)，5.12(d，J＝9.6Hz，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)。
实例1
合成N-{1-[4-反-({4-[(异丙基磺酰基)氨基]四氢呋喃-3-基}氧基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
步骤1.合成反-N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)丙-2-磺酰胺
将3，6-二氧双环[3.1.0]己烷(1.90g，22.1mmol)、丙-2-磺酰胺(根据D.C.Johnson，II及T.S.Widlanski，Tetrahedron Letters 2004，45，8483-8487的方法制备)(3.13g，25.4mmol)、碳酸钾(584mg，4.23mmol)及氯化苄基三乙铵(963mg，4.23mmol)悬浮于二噁烷(10mL)中且在回流下加热120小时。反应物冷却至室温，过滤，在真空中浓缩且通过硅胶层析(梯度：40％至80％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到呈固体状的反-N-(4-羟基四氢-呋喃-3-基)丙-2-磺酰胺。产率：3.76g，18.0mmol，81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)2.91(d，J＝3.6Hz，1H)，3.22(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.67-3.71(m，2H)，3.82(m，1H)，4.08-4.12(m，2H)，4.40(m，1H)，4.77(d，J＝8.4Hz，1H)，13C NMR(100MHz，CDCl3)δ16.44，16.69，54.18，62.06，71.47，73.50，77.64。
步骤2.合成反-4-[(异丙基磺酰基)氨基]四氢呋喃-3-基甲磺酸酯
将三乙胺(1.99mL，14.3mmol)添加至反-N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)丙-2-磺酰胺(1.99g，9.52mmol)于二氯甲烷(20mL)中的冷却(0℃)溶液中。随后添加甲磺酰氯(0.885mL，11.4mmol)且在0℃下搅拌反应物50分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)且以二氯甲烷萃取水层。所合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩且通过硅胶层析(梯度：10％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到反-4-[(异丙基磺酰基)氨基]四氢呋喃-3-基甲磺酸酯。产率：2.27g，7.90mmol，83％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)，3.14(s，3H)，3.25(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.77(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.3，2.2Hz，1H)，4.08-4.16(m，2H)，4.21(dd，J＝11.3，5.1Hz，1H)，4.77(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15(m，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)δ16.48，16.54，38.28，54.28，59.49，71.83，71.87，83.97。
步骤3.合成反-N-[4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺
在微波小瓶中，将反-4-[(异丙基磺酰基)氨基]四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(546mg，1.90mmol)于乙腈(8mL)中的溶液与4-溴苯酚(97％，407mg，2.28mmol)及碳酸铯(929mg，2.85mmol)组合。反应物在微波反应器中在160℃下照射2小时，随后冷却至室温且以饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理。以乙酸乙酯萃取反应物，且所合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(梯度：20％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到反-N-[4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺。产率：626mg，1.72mmol，91％。LCMS m/z 361.9(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，J＝6.9Hz，3H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，3.19(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.82(br d，J＝8.0，1H)，3.91(dd，J＝10.6，1.7Hz，1H)，4.02-4.08(m，2H)，4.24(dd，J＝10.5，4.7Hz，1H)，4.85(br d，J＝4.7Hz，1H)，4.95(br d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ16.45，16.71，54.14，58.70，71.45，71.81，82.07，113.97，117.20，132.52，155.75。
步骤4.合成N-{1-[4-反-({4-[(异丙基磺酰基)氨基]-四氢呋喃-3-基}氧基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
向2-甲基丁-2-醇(2.0mL)中添加2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基联苯-2-胺(3.2mg，0.008mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.7mg，0.003mmol)。随后使紫色反应混合物脱气20分钟且添加反-N-[4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺(95mg，0.26mmol)及N-吡咯烷-3-基乙酰胺(67mg，0.52mmol)。接着添加氢氧化钾(32mg，0.57mmol)且使反应物再脱气20分钟。将棕色反应混合物在氮气下加热至回流且变黄。通过GC-MS监测反应，且当反应结束时，添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。以乙酸乙酯萃取水层且所合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，且通过硅胶层析(梯度：50％至70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到呈胶状的非对映异构体混合物N-{1-[4-反-({4-[(异丙基磺酰基)氨基]四氢呋喃-3-基}氧基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。产率：97.5mg，0.236mmol，91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，1.93(s，3H)，2.22(m，1H)，2.64(br s，1H)，3.07-3.13(m，2H)，3.19(m，1H)，3.34-3.43(m，2H)，3.74(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，3.85(dd，J＝10.3，1.7Hz，1H)，4.00-4.13(m，3H)，4.53(m，1H)，4.69(br s，1H)，5.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，J＝8.8Hz，2H)，6.46(1H，图案由芳香信号遮蔽)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)δ16.37，16.46，22.98，31.44，46.32，49.31，53.61，53.88，58.67，71.45，71.87，82.80，112.72，117.00，143.13，147.98，170.23。
实施例2
N-[(3S，4S)-4-(联苯-4-基氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺
步骤1.合成反-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-醇
将3，6-二氧双环[3.1.0]己烷(100g，1.16mol)、4-溴苯酚(241.1g，1.39mol)、碳酸铯(492g，1.51mol)及氯化苄基三乙铵(52.9g，0.23mol)悬浮于二噁烷(1L)中且在回流下加热18小时。反应物冷却至室温且以乙酸乙酯稀释，随后以饱和碳酸钠水溶液洗涤。以乙酸乙酯萃取水层且所合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗产物，静置后凝固。其未经纯化即用于下一步中。产率：354g，＞100％，假定定量。通过供表征用的硅胶层析(梯度：10％至35％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化自以类似方式进行的较小规模的实验得到的物质，得到呈固体状的反-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.09(br d，J＝4.5Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.91(dd，J＝10.3，2.1Hz，1H)，4.05(dd，J＝10.1，4.0Hz，1H)，4.26(dd，J＝10.4，4.9Hz，1H)，4.41(br s，1H)，4.67(m，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝9.1Hz，2H)。
步骤2.合成反-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基甲磺酸酯
将三乙胺(181.9mL，1.31mol)添加至来自前一步骤的反-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-醇(354g，假定300.6g，1.16mol)于二氯甲烷(2L)中的溶液中，且反应物在冰浴中冷却至0℃。随后逐滴添加甲磺酰氯(101.3mL，1.31mol)，同时保持反应温度在5℃以下，且在室温下搅拌反应物18小时。添加水(1.5L)且以二氯甲烷萃取水层。合并有机物且经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的产物。产率：399.6g，1.18mol，定量。用乙醇湿磨自以类似方式进行的较小规模的实验获得的物质以供表征。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.10(s，3H)，4.00(br dd，J＝10.4，1.9Hz，1H)，4.07(m，1H)，4.16(dd，J＝11.1，3.9Hz，1H)，4.23(dd，J＝10.5，4.6Hz，1H)，4.98(br d，J＝4.6Hz，1H)，5.20(m，1H)，6.85(d，J＝9.1Hz，2H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)。
步骤3.合成顺-3-迭氮基-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃
向反-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(133.2g，0.395mol)于二甲基甲酰胺(3L)中的溶液中添加迭氮化钠(192.6g，2.96mol)且在110℃下加热反应物66小时。反应物冷却至室温，且添加水(12L)。将此反应以相同规模进行总共三次，且以叔丁基甲基醚萃取所合并的批料。随后有机层经硫酸钠干燥且在真空中浓缩，得到呈红棕色油状的产物，其受18％二甲基甲酰胺污染。校正产率：286.7g，1.01mol，85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93-3.97(m，2H)，4.00(m，1H)，4.09(dd，J＝8.7，5.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.90(ddd，J＝5.4，5.4，4.4Hz，1H)，6.83(d，J＝9.1Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)。
步骤4.合成顺-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-胺
将顺-3-迭氮基-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃(286.7g，1.01mol)于四氢呋喃(1.25L)中的溶液冷却至0℃且以三苯膦(278g，1.06mol)处理。反应物升温至室温，且搅拌18小时。添加水(53mL)且在室温下搅拌反应物66小时。在减压下移除溶剂且将残余物与乙醚混合。倒出上清液且在真空中浓缩，得到残余物，经由短硅胶塞(梯度：0％至5％甲醇的二氯甲烷溶液)过滤，得到顺-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-胺(155g)及366公克不纯产物。对不纯物质进行酸/碱萃取，得到额外产物(48.5g)。总产率：203.5g，0.788mol，68％(4步)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.0(m，1H)，4.1(m，1H)，4.6(m，1H)，6.8(m，2H)，7.3(m，2H)。
步骤5.合成(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢-呋喃-3-胺
将顺-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-胺(191g，0.74mol)与(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(154.2g，0.66mol)的混合物在回流下溶解于2-丙醇(2.4L)及水(100mL)中。澄清溶液经18小时冷却至室温，且将所得晶体分离，洗涤并干燥，得到(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-胺的(+)-樟脑磺酸盐(139.2g，0.284mol)，e.e.(对映异构体过量)为85％。自2-丙醇(1.2L)及水(70mL)中再结晶，得到(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-胺的(+)-樟脑磺酸盐，e.e.为99％。产率：113.2g，0.23mol，31％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.74(s，3H)，1.05(s，3H)，1.23(d，AB四重峰的一半，J＝10Hz，1H)，1.29(d，AB四重峰的一半，J＝10Hz，1H)，1.76-1.94(m，2H)，2.19-2.28(m，估计2H)，2.35(d，J＝14.7Hz，1H)，2.66-2.73(m，估计1H)，2.85(d，J＝14.7Hz，1H)，3.78-3.84(m，2H)，3.96-4.10(m，3H)，5.04(m，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，8.23(br s，3H)。添加来自另一实验的另外(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-胺(+)-樟脑磺酸盐(13.6g，27.7mmol)，且以2N氢氧化钠水溶液洗涤所合并的批料(126.8g，0.258mol)且以二氯甲烷萃取三次。合并有机层且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢-呋喃-3-胺，e.e.为99％。产率：65.6g，0.254mmol，98％(中和)。
以2N氢氧化钠洗涤富集(3R，4R)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-胺的上述合并母液，且以二氯甲烷萃取。所合并的有机层经硫酸钠干燥且在真空中浓缩，得到残余物(156.3g，0.606mol产物及其对映异构体)。将此物质与(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(126.2g，0.54mol)合并，且在回流下溶解于2-丙醇(1.65L)及水(100mL)中。澄清溶液经18小时冷却至室温且将所得晶体分离，洗涤并干燥。得到(3R，4R)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-胺的(-)-樟脑磺酸盐(152.6g，0.311mol)，e.e.为90％。如上所述进行再结晶，得到呈白色固体状的(3R，4R)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-胺的(-)-樟脑磺酸盐，e.e.为99％。产率：132.0g，0.27mol，36％。
在真空中浓缩母液，以2N氢氧化钠洗涤且以二氯甲烷萃取。所合并的有机层经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-胺与其对映异构体的混合物(67.7g，0.26mol)。将此物质连同(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(54.6g，0.24mol)一起在回流下溶解于2-丙醇(425mL)及水(17.5mL)中。澄清溶液经18小时达到室温且将所得晶体分离，洗涤并干燥。得到另外(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-胺(+)-樟脑磺酸盐(48.0g，97.9mmol)，e.e.为89-93％。再结晶，得到(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-胺(+)-樟脑磺酸盐(40.0g，81.6mmol，另外11％)，e.e.为99+％。
步骤6.合成N-[(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺
向(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-胺(65.6g，0.254mol)于二氯甲烷(500mL)中的溶液中添加1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，53mL，0.35mol)。反应混合物冷却至0℃且逐滴添加丙-2-磺酰氯(31.2mL，0.28mol)。随后在室温下搅拌混合物18小时。通过质子NMR监测反应：添加额外丙-2-磺酰氯(2.8mL，25mmol)且在室温下再搅拌混合物18小时。再通过NMR监测反应且添加额外丙-2-磺酰氯(2.8mL，25mmol)。2.5小时的后，根据NMR分析，反应结束。添加水(500mL)且分离各层。以二氯甲烷萃取水层，且所合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中且以盐酸水溶液(1N，2×300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈橙色/棕色油状的N-[(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺。产率：92.5g，0.254mol，100％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(d，J＝7Hz，3H)，1.38(d，J＝7Hz，3H)，3.15(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.69(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)，3.93(dd，J＝10.6，1.5Hz，1H)，4.10-4.28(m，3H)，4.72-4.81(m，2H)，6.77(d，J＝9.1Hz，2H)，7.41(d，J＝9.1Hz，2H)。经由对自庚烷/乙酸乙酯溶液中生长的N-[(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺晶体进行X射线晶体学分析，确定此物质的绝对构型。结果描述于下文中。
在Bruker APEX衍射计上收集数据集(最大sinΘ/λ＝0.56)。最终R-指数为3.61％。
表1.晶体数据及结构精修
表2.原子坐标(×104)及等效各向同性位移参数U(eq)定义为正交化Uij张量的迹的三分的一。
表3.键长及键角[°]
用以产生等效原子的对称变换
表4.各向异性位移参数各向异性位移因子指数采用以下形式：-2π2[h2a＊2U11+...+2h k a＊b＊U12]
表5.氢坐标(×104)及各向同性位移参数
步骤7.合成N-[(3S，4S)-4-(联苯-4-基氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺
向微波小瓶中添加N-[(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺(124mg，0.340mmol)、苯基硼酸(63.5mg，0.521mmol)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos，16.2mg，0.034mmol)、乙酸钯(II)(5.2mg，0.023mmol)及氟化钾(99.6mg，1.71mmol)。将小瓶加盖且以氮气/真空冲洗三次。添加脱气的甲醇/甲苯的1∶1混合物(1.5mL)且反应物在130℃下微波照射30分钟。在真空中移除溶剂且残余物分配于乙酸乙酯与饱和氯化钠水溶液之间。以乙酸乙酯萃取水层两次，且合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(梯度：10％至25％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物。产率：90mg，0.25mmol，73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，3.17(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.76(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，4.01(dd，J＝10.6，1.6Hz，1H)，4.16-4.30(m，3H)，4.84(m，1H)，5.09(d，J＝9.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(t，J＝7.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)，7.55(m，4H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ16.48，16.55，54.27，55.35，70.29，71.96，75.87，115.85，126.65，126.88，128.34，128.68，135.11，140.25，155.93。
实例3
N-{(3S，4S)-4-[(2′-氰基联苯-4-基)氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺
根据实施例2合成的一般程序制备标题化合物，其中改用(2-氰基苯基)硼酸替代苯基硼酸，得到呈固体状的产物。产率：675.3mg，1.75mmol，85％。LCMS m/z 387.0(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.36(d，J＝6.8Hz，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，3.19(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.77(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，3.98(dd，J＝10.6，1.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，4.21(dd，J＝10.6，4.3Hz，1H)4.30(m，1H)，4.82(m，1H)，5.53(d，J＝9.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(ddd，J＝7.7，7.7，1.1Hz，1H)，7.48(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(ddd，J＝7.7，7.7，1.4Hz，1H)，7.75(br dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ16.19，16.24，53.89，55.03，69.86，71.62，75.48，110.47，115.39，118.53，127.00，129.53，129.86，131.26，132.58，133.35，144.32，156.76。
实例4
N-{(3S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-噻吩基)苯氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺
根据实施例2合成的一般程序制备标题化合物，其中改用(5-氰基-2-噻吩基)硼酸替代苯基硼酸，得到呈固体状的产物。产率：365mg，0.93mmol，58％。LCMS m/z 393.5(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)，3.21(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.77(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝10.7，1.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，4.23(dd，J＝10.7，4.3Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.88(m，1H)，5.31(d，J＝9.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.19(d，J＝3.9Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝3.9Hz，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ16.35，54.07，55.26，69.84，71.73，75.84，107.00，114.23，116.02，122.36，125.87，127.67，138.35，151.01，157.40。
实施例5
N-{(1S，2R)-2-[(2′-氰基联苯-4-基)氧基]环戊基}丙-2-磺酰胺
步骤1.合成反-2-(4-溴苯氧基)环戊醇
将6-氧杂双环[3.1.0]己烷(2.04mL，23.5mmol)、4-溴苯酚(4.49g，26.0mmol)、碳酸铯(99％，8.93g，27.1mmol)及氯化苄基三乙铵(99％，1.09g，4.74mmol)悬浮于二噁烷(65mL)中且在回流下加热18小时。添加额外6-氧杂双环[3.1.0]己烷(0.50mL，5.8mmol)，且继续加热66小时。再次添加6-氧杂双环[3.1.0]己烷(0.50mL，5.8mmol)，且在回流下再加热反应混合物18小时。随后反应物冷却至室温，在真空中浓缩且分配于饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间。以饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钙干燥，过滤且在减压下浓缩，得到金色油状物，经由硅胶层析(梯度：0％至20％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到呈油状的产物。产率：3.21g，12.5mmol，48％。GCMS m/z256，258(M+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(d，J＝3.7Hz，1H)，1.60-1.68(m，1H)，1.70-1.88(m，3H)，2.07(m，1H)，2.17(m，1H)，4.30(m，1H)，4.48(m，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)。
步骤2.合成反-2-(4-溴苯氧基)环戊甲磺酸酯
根据实施例2中合成反-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基甲磺酸酯的一般程序制备步骤2的标题化合物，其中改用反-2-(4-溴苯氧基)环戊醇替代反-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-醇，且通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。随后以饱和氯化铵水溶液洗涤有机层，以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的产物。产率：3.86g，11.5mmol，98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.79-2.00(m，4H)，2.14-2.26(m，2H)，3.03(s，3H)，4.78(m，1H)，5.07(m，1H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝9.1Hz，2H)。
步骤3.合成顺-2-迭氮基环戊基4-溴苯基醚
向反-2-(4-溴苯氧基)环戊甲磺酸酯(3.52g，10.5mmol)于二甲基甲酰胺(22mL)中的溶液中添加迭氮化钠(897mg，13.7mmol)且在100℃下加热反应物18小时。反应物冷却至室温且分配于乙酸乙酯与1N氯化锂水溶液之间。以乙酸乙酯萃取水层，且以饱和氯化钠水溶液洗涤所合并的有机层，经硫酸钙干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的产物，其未经另外纯化即用于下一步中。产率：2.59g，9.18mmol，87％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65-1.73(m，1H)，1.89-2.05(m，5H)，3.74(m，1H)，4.66(m，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝9.0Hz，2H)。
步骤4.合成顺-2-(4-溴苯氧基)环戊胺
将来自前一步骤的顺-2-迭氮基环戊基4-溴苯基醚(2.59g，9.18mmol)于四氢-呋喃(63mL)及水(5.0mL)中的溶液以聚合物支撑的三苯膦(3mmol/g，7.15g，21.5mmol)处理。搅拌反应物18小时，随后经由过滤。以四氢-呋喃，随后以二氯甲烷与甲醇的混合物清洗滤垫，且在真空中浓缩所合并的滤液，且与乙醇共沸。通过硅胶层析(梯度：0％至10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化残余物，得到呈浅棕色油状的产物。产率：1.43g，5.58mmol，61％。MS(APCI)m/z 257.9(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(br s，2H)，1.56-1.68(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，1.91-1.99(m，2H)，3.35(ddd，J＝8.6，7.0，4.7Hz，1H)，4.42(m，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)。
步骤5.合成顺-N-[2-(4-溴苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺
向顺-2-(4-溴苯氧基)环戊胺(1.43g，5.58mmol)于二氯甲烷(38.5mL)中的浆状物中添加1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(1.40mL，9.36mmol)，接着添加4-(二甲氨基)吡啶(915mg，7.49mmol)。反应混合物冷却至0℃且逐滴添加丙-2-磺酰氯(0.937mL，8.38mmol)。随后混合物升温至室温且搅拌18小时。以1N盐酸水溶液处理反应物，且以饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钙干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(梯度：0％至15％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化所得残余物，得到呈无色胶状的产物。产率：1.586g，4.38mmol，78％。
步骤6.分离N-[(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环戊基]-丙-2-磺酰胺
通过手性层析来分离包含顺-N-[2-(4-溴苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺(1.586g，4.38mmol)的对映异构体。柱：AD-H，2.1×25cm，5μm；移动相：75∶25二氧化碳∶甲醇；流动速率：65g/min。在真空中移除溶剂的后，第一洗脱化合物为对映异构体N-[(1R，2S)-2-(4-溴苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺(767mg，2.12mmol，48％)且第二洗脱峰提供所需产物N-[(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺。产率：758mg，2.09mmol，48％。类似于此等对映异构体的高级同系物来确定其绝对立体化学(参见实施例7)。在以下步骤中合成的标题化合物经证实比其对映异构体(以相同方法自N-[(1R，2S)-2-(4-溴苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺制备)显著更有效。基于此，(1S，2R)构型确定为N-[(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺。MS(APCI)m/z 364.2(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.79-1.98(m，4H)，2.12(m，1H)，3.13(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.86(m，1H)，4.59(m，1H)，4.63(d，J＝9.5Hz，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝9.1Hz，2H)。N-[(1R，2S)-2-(4-溴苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺的数据：MS(APCI)m/z 362.2，364.2(M+1)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58-1.68(m，1H)，1.78-1.97(m，4H)，2.12(m，1H)，3.13(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.86(m，1H)，4.59(m，1H)，4.64(d，J＝9.5Hz，1H)，6.78(d，J＝9.1Hz，2H)，7.39(d，J＝9.0Hz，2H)。
步骤7.合成化合物N-{(1S，2R)-2-[(2′-氰基联苯-4-基)氧基]环戊基}丙-2-磺酰胺
根据实施例2合成的一般程序制备步骤7的标题化合物，其中改用N-[(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺替代N-[(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺，且添加(2-氰基苯基)硼酸来替代苯基硼酸。在此情况下，在真空中浓缩反应混合物之后，直接通过硅胶层析(洗脱液：25％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到呈白色黏性泡沫状的产物。用己烷湿磨，获得呈白色粉末状的产物。产率：53mg，0.14mmol，82％。MS(APCI)m/z 382.9(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(d，J＝6.7Hz，3H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.82-2.03(m，4H)，2.15(m，1H)，3.15(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.90(m，1H)，4.70(m，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(ddd，J＝7.6，7.6，1.2Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(ddd，J＝7.7，7.7，1.4Hz，1H)，7.76(m，1H)。
实例6
N-{(1S，2R)-2-[4-(5-氰基-2-噻吩基)苯氧基]环戊基}丙-2-磺酰胺
向微波小瓶中添加N-[(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺(150.0mg，0.414mmol)、(5-氰基-2-噻吩基)硼酸(95.0mg，0.621mmol)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(20.2mg，0.0410mmol)、乙酸钯(II)(7.4mg，0.033mmol)及氟化钾(120mg，2.07mmol)。添加二甲氧基乙烷(1.5mL)且以氮气/真空冲洗反应混合物三次。反应物经受120℃下微波照射2小时，接着在真空中移除溶剂且残余物分配于乙酸乙酯与饱和氯化钠水溶液之间。以乙酸乙酯萃取水层，且合并有机层，经硫酸钙干燥，过滤且在真空中浓缩。通过制备型薄层层析在硅胶上(洗脱液：40％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物，随后凝固。产率：104mg，0.266mmol，64％。LCMS m/z391.0(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.36(d，J＝6.8Hz，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.81-1.94(m，3H)，1.99(m，1H)，2.14(m，1H)，3.15(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.89(m，1H)，4.64(d，J＝9.5Hz，1H)，4.69(m，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝4.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝3.9Hz，1H)。
实施例7
N-{(1S，2R)-2-[(2′-氰基联苯-4-基)氧基]环己基}丙-2-磺酰胺
步骤1.合成反-2-(4-溴苯氧基)环己醇
将金属钠(2.58g，112mmol)与无水乙醇(200mL)合并且使其完全反应。添加4-溴苯酚(19.4g，112mmol)，且搅拌反应物20分钟，此时添加7-氧杂双环[4.1.0]己烷(10.0g，102mmol)，且将溶液在回流下加热15小时。在真空中移除溶剂的后，残余物分配于水(300mL)与乙酸乙酯(100mL)之间。以乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层，且以水(2×200mL)洗涤所合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。使所得淡棕褐色固体自庚烷(约200mL)中再结晶，得到呈蓬松白色固体状的反-2-(4-溴苯氧基)环己醇。产率：12.5g，46.1mmol，45％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.46(m，4H)，1.75-1.79(m，2H)，2.08-2.14(m，2H)，2.52(d，J＝2.1 Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.96(ddd，J＝10.3，8.6，4.4Hz，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)。
步骤2.合成(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己乙酸酯
将反-2-(4-溴苯氧基)环己醇(5.305g，19.56mmol)溶解于乙酸乙酯(196mL)中且以乙酸乙烯酯(3.37g，39.1mmol)处理，接着以来自南极假丝酵母(Candida antarctica)的脂肪酶(Novozyme 435，Sigma L4777，固定化于丙烯酸系树脂上的脂肪酶，5.3g)处理。将反应物加盖且搅拌18小时，接着经由过滤且以乙酸乙酯(500mL)清洗。在真空中浓缩滤液，得到浅黄色油状物，经由硅胶层析(梯度：0％至10％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到呈无色油状的较低极性产物乙酸(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己酯。产率：2.047g，6.54mmol，33％。乙酸(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己酯的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.59(m，4H)，1.71-1.80(m，2H)，1.95(s，3H)，2.02-2.14(m，2H)，4.17(ddd，J＝9.6，8.1，4.4Hz，1H)，4.96(m，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.36(d，J＝9.1Hz，2H)。获得呈白色固体状的较高极性产物对映异构醇(1S，2S)-2-(4-溴苯氧基)环己醇(3.57g)。(1S，2S)-2-(4-溴苯氧基)环己醇的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.46(m，4H)，1.74-1.79(m，2H)，2.08-2.15(m，2H)，2.50(br s，1H)，3.72(ddd，J＝10.6，8.5，4.6Hz，1H)，3.96(m，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)。基于N-[(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己基]丙-2-磺酰胺的对映异构体的X射线晶体结构来确定此等化合物的绝对构型(参见以下步骤7)。
步骤3.合成(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己醇
将(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己乙酸酯(2.047g，6.54mmol)于甲醇(12.2mL)及水(0.32mL)中的溶液冷却至0℃且以氢氧化锂水合物(95％，1.73g，39.2mmol)处理。在0℃下搅拌反应物15分钟，接着升温且在室温下搅拌18小时。在减压下移除甲醇，且水性残余物分配于乙酸乙酯(200mL)与水(100mL)之间。在以乙酸乙酯(100mL)萃取水层的后，以饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤所合并的有机物，经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己醇。产率：1.76g，6.49mmol，99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.46(m，4H)，1.74-1.79(m，2H)，2.08-2.14(m，2H)，3.72(ddd，J＝10.5，8.4，4.7Hz，1H)，3.96(m，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)。
步骤4.合成(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己甲磺酸酯
根据实施例5中合成反-2-(4-溴苯氧基)环戊甲磺酸酯的一般程序制备步骤4的标题化合物，其中改用(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己醇替代反-2-(4-溴苯氧基)环戊醇。获得呈淡金色油状的(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己甲磺酸酯。产率：3.60g，10.3mmol，定量。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.51(m，3H)，1.64-1.84(m，3H)，2.19(m，1H)，2.30(m，1H)，2.97(s，3H)，4.22(ddd，J＝10.2，8.5，4.6Hz，1H)，4.64(ddd，J＝10.6，8.4，4.9Hz，1H)，6.82(d，J＝9.1Hz，2H)，7.39(d，J＝9.1Hz，2H)。
步骤5.合成(1R，2S)-2-迭氮基环己基4-溴苯基醚
向(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己甲磺酸酯(3.55g，10.2mmol)于二甲基甲酰胺(21.8mL)及水(2.43mL)中的溶液中添加迭氮化钠(95％，2.09mg，30.5mmol)且在120℃下加热反应物23小时。将反应物冷却至室温，以水(400mL)稀释且以乙酸乙酯(4×400mL)萃取。以氯化锂水溶液(1N，400mL)洗涤所合并的有机层，以水(400mL)洗涤，且经硫酸镁干燥。过滤且在真空中移除溶剂，得到呈橙色油状的(1R，2S)-2-迭氮基环己基4-溴苯基醚，其未经额外纯化即用于下一步中。产率：2.85g，9.62mmol，94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.48(m，2H)，1.62-1.76(m，4H)，1.96-2.07(m，2H)，3.63(m，1H)，4.43(m，1H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.9Hz，2H)。
步骤6.合成(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己胺
将来自前一步骤的(1R，2S)-2-迭氮基环己基4-溴苯基醚(2.85g，9.62mmol)于四氢呋喃(59mL)及水(4.6mL)中的溶液以聚合物支撑的三苯膦(3mmol/g，7.87g，23.6mmol)处理。搅拌反应物18小时，接着经由过滤。以四氢呋喃(250mL)，然后以乙酸乙酯(400mL)清洗滤垫，且在真空中浓缩所合并的滤液，且与乙醇共沸。通过硅胶层析(梯度：0％至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到呈黄色油状的(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己胺。产率：1.82g，6.74mmol，70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.55(m，4H)，1.66-1.75(m，3H)，2.00(m，1H)，2.07(br s，2H)，2.97(m，1H)，4.39(m，1H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)。
步骤7.合成N-[(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己基]丙-2-磺酰胺
根据实施例5中合成顺-N-[2-(4-溴苯氧基)环戊基]丙-2-磺酰胺的一般程序制备步骤7的标题化合物，其中改用(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己胺替代顺-2-(4-溴苯氧基)环戊胺，且使用0％至1％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度进行产物纯化。获得呈白色泡沫状的N-[(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己基]丙-2-磺酰胺。产率：1.67g，4.44mmol，75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(d，J＝6.9Hz，3H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)，1.37-1.48(m，4H)，1.77-1.88(m，3H)，2.06(m，1H)，3.12(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.54(m，1H)，4.48(d，J＝9.5Hz，1H)，4.54(m，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝9.0Hz，2H)。在此步骤7中使用类似于上述的化学过程，改用(1S，2S)-2-(4-溴苯氧基)环己醇替代(1R，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己醇作为起始物质来制备N-[(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己基]丙-2-磺酰胺的对映异构体。经由X-射线晶体学确定N-[(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己基]丙-2-磺酰胺的对映异构体的绝对立体化学。
步骤8.合成N-{(1S，2R)-2-[(2′-氰基联苯-4-基)氧基]环己基}丙-2-磺酰胺
根据实施例2合成的一般程序制备标题化合物，其中改用N-[(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己基]丙-2-磺酰胺替代N-[(3S，4S)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺，且在140℃下微波照射55分钟。接着经由过滤粗反应混合物且以甲醇清洗。在真空中移除溶剂的后，得到棕色固体，将其溶解于乙酸乙酯(100mL)中且以水(2×75mL)洗涤。以乙酸乙酯(75mL)萃取水层，且以饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤所合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。通过制备型薄层层析在硅胶上(洗脱液：1％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化所得无色油状物，得到呈白色泡沫状的标题化合物。产率：72mg，0.18mmol，34％。LCMS m/z 399(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(d，J＝7.2Hz，3H)，1.39(d，J＝7.0Hz，3H)，1.41-1.55(m，4H)，1.79-1.94(m，3H)，2.16(m，1H)，3.14(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.59(m，1H)，4.52(d，J＝9.4Hz，1H)，4.66(m，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(ddd，J＝7.6，7.6，1.2Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(ddd，J＝7.7，7.7，1.4Hz，1H)，7.76(m，1H)。标题化合物的生物活性改良为其对映异构体的150倍以上，其对映异构体以同样方法自N-[(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己基]丙-2-磺酰胺的对映异构体制备。
实例8-54
方法A：芳基偶合，由合成反-N-{4-[(2′-乙氧基联苯-4-基)氧基]四氢-呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺来例示
将反-N-[4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺(91.1mg，0.250mmol)、(2-乙氧基苯基)硼酸(49.8mg，0.300mmol)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(95％，38.5mg，0.050mmol)及碳酸钠(63.6mg，0.600mmol)组合于二噁烷(3.2mL)及水(0.8mL)中且在150℃下微波照射20分钟。接着经由过滤反应物且分配于水(10mL)与乙醚(10mL)之间。以额外乙醚(2×10mL)萃取水层，且合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，且通过硅胶层析(梯度：15％至35％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到呈胶状的标题化合物。纯级分的产率：16.6mg，0.041mmol，16％。表征数据参见表1。
方法B
由四(三苯膦)钯(0)介导的溴芳香物与硼酸的偶合
经由类似于K.Kawaguchi等人，Journal of Organic Chemistry2007，72，5119-5128及相应支持信息所报导的方法进行铃木偶合反应(Suzuki coupling)。
方法C
由三(二亚苄基丙酮)二钯(0)介导的胺与溴芳香物的偶合
如X.Huang等人，Journal of the American Chemical Society2003，125，6653-6655所述进行胺化反应。
方法D
酯水解
在标准条件下，例如用氢氧化钠水溶液使烷基酯水解为相应羧酸。
方法E
制备顺-N-{4-[(4-经取代)苯氧基]四氢呋喃-3-基}丙磺酰胺将硼酸(0.1mmol)称至小瓶中且以顺-N-[4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺(18.2mg，0.05mmol)于脱气的乙醇(0.8mL)中的溶液处理。接着添加碳酸钠(26.5mg，0.25mmol)于水(0.1mL)中的溶液，且将反应小瓶真空冲洗两次，接着以氮气再填充。接着添加含四(三苯膦)钯(0)(2.9mg，0.0025mmol)的脱气甲苯(0.1mL)且将反应物加热至80℃，维持16小时。接着以氢氧化钠水溶液(1N，1.5mL)及乙酸乙酯(2.3mL)处理反应物且震荡反应小瓶并以乙酸乙酯萃取三次。所合并的有机层通过负载硫酸钠的固相萃取柱，且在真空中浓缩滤液。将残余物溶解于二甲亚砜(1mL)中且通过制备型HPLC(柱：XBridgeC18，5μm，19×100mm；溶剂A：0.1％氢氧化铵水溶液(v/v)；溶剂B：0.1％氢氧化铵的乙腈溶液(v/v)，使用适当梯度)纯化。
方法F
制备N-[(1S，2R)-2-(N′，N′-经取代-4-氨基苯氧基)环己基]丙-2-磺酰胺将胺(0.35mmol)称至小瓶中。在干燥箱中添加经脱气的2-甲基-2-丁醇(0.4mL)、一药勺尖的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos，0.7mg，0.0015mmol)、一药勺尖的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.14mg，0.00025mmol)及一粒氢氧化钾。接着使反应物充满氮气，用真空来排空，且以氮气再填充。在室温下震荡混合物15分钟的后，以N-[(1S，2R)-2-(4-溴苯氧基)环己基]丙-2-磺酰胺(26.3mg，0.7mmol)于脱气的2-甲基-2-丁醇(0.4mL)中的溶液处理且在100℃下震荡18小时。接着用水(1.5mL)处理反应物且用乙酸乙酯(3×2.5mL)萃取。合并有机层，通过负载硫酸钠的固相萃取柱且在真空中浓缩。{注意：为移除偶合之后存在的任何叔丁氧羰基保护基，将1∶1三氟乙酸/二氯甲烷(0.5mL)的混合物添加至适当反应物中，接着在室温下震荡2小时且在真空中浓缩}。将残余物溶解于二甲亚砜(1mL)中，且通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，5μm，19×50mm；溶剂A：0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)；溶剂B：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)，使用适当梯度)纯化。
表1
表2
A柱：Waters Sunfire C183.5μm，4.6×50mm；移动相A：0.05％TFA水溶液；移动相B：0.05％TFA的CH3CN溶液；流动速率：2.0mL/min。
  梯度：
  0分钟   5％B
  4分钟   95％B
  5分钟   95％B
B柱：Waters Xterra C183.5μm，4.6×50mm；移动相A：0.1％NH4OH水溶液；移动相B：0.1％NH4OH的CH3CN溶液；流动速率：2.0mL/min。
  梯度：
  0分钟   5％B
  5.83分钟   95％B
  9.0分钟   95％B
生物学方案
ES细胞的生长及维持
鼠类ES细胞E14可用于所有实验中，其在Sox1基因及在表达Sox1基因时提供G418抗性的神经外胚层标记物上具有靶向突变(Stem Cell Sciences，West Mains Road，Edinburgh，Scotland EH93JQ)。可如先前所述维持ES细胞未分化(Methods For The IsolationAnd Maintenance Of Murine Embryonic Stem Cells；Roach-M-L，McNeish-J-D.，Methods in Molecular Biology，185，1-16(2002))。简言之，ES细胞可生长于包含KnockoutTM D-MEM的基础培养基(Invitrogen 5791 Van Allen Way，Carlsbad，CA USA 92008)且补充有15％ES合格胎牛血清(FBS)(Invitrogen)、0.2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen)、0.1mM MEM非必需氨基酸(Invitrogen)、30μg/ml庆大霉素(Gentamicin，G418)(Invitrogen)、1000 U/mlESGROTM(CHEMICON International，Inc.，28820 Single Oak Drive，Temecula，CA 92590)及0.1 mM 2-巯基乙醇(Sigma，3050 Spruce St.，St.Louis，MO 63103)的干细胞培养基中。接着可将ES细胞涂于经明胶涂布的培养皿(BD Biosciences，2350 Qume Drive，San Jose，CA95131)上，其中每天更换培养基且每隔一天用0.05％胰蛋白酶EDTA(Invitrogen)解离细胞。
ES细胞的神经体外分化
形成胚胎体：在胚胎体(EB)形成的前，将ES细胞断绝FBS到Knockout Serum ReplacementTM(KSR)(Invitrogen)。为形成EB，可将ES细胞解离成单细胞悬浮液，接着将3×106个细胞涂于细菌学培养皿(Nunc 4014)中且在由补充有10％KSR(Invitrogen)、0.2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen)、0.1mM MEM非必需氨基酸(Invitrogen)、30μg/ml庆大霉素(Invitrogen)、1000U/ml ESGROTM(CHEMICONInternational，Inc.)、0.1mM 2-巯基乙醇(Sigma)及150ng/ml运铁蛋白(Invitrogen)的KnockoutTM D-MEM(Invitrogen)组成的NeuroEB-I培养基中生长成悬浮液培养物。可随后将培养板置于在大气氧培养箱中的Stovall Belly ButtonTM震荡器上。可在EB形成的第2天以NeuroEB-I更换培养基且于第4天以NeuroEB-II(NeuroEB-I+1μg/mlmNoggin(R&D Systems，614 McKinley Place N.E.Minneapolis，MN55413))更换培养基。
神经元前驱体选择及扩增：在EB形成的第5天，可用0.05％胰蛋白酶EDTA解离EB，随后4×106个细胞/100毫米培养皿可涂于经层黏连蛋白涂布的组织培养皿上由补充有N2补充剂的D-MEM/F12与补充有B27补充剂及0.1mM L-谷氨酰胺的神经基础培养基的1∶1混合物的基础培养基组成的NeuroEB-II-G418培养基(均来自Invitrogen)中。可随后向基础培养基中补充10ng/mlbFGF(Invitrogen)、1μg/ml mNoggin、500ng/ml SHH-N(ProSpecBioRehovot Science Park，P.O.BOX 398，Rehovot 76103，Israel)、100ng/ml FGF-8b(R&D Systems)、1μg/ml层黏连蛋白及200μg/mlG418(Invitrogen)，以选择表达Sox-1的神经元前驱体。可随后将培养板置于含有2％氧气的培养箱中且维持这些条件。在6天选择期间，应每天更换NeuroEB-II培养基。在第6天，可接着用0.05％胰蛋白酶EDTA解离存活的神经元前驱体病灶，并将细胞以1.5×106个细胞/100毫米经层黏连蛋白涂布的培养皿的密度涂于NeuroII-G418培养基中。可随后每隔一天解离细胞以扩增，且在第3代或第4代时准备低温保藏。低温保藏培养基通常含有50％KSR、10％二甲亚砜(DMSO)(Sigma)及40％NeuroII-G418培养基。可将神经元前驱体以4×106个细胞/毫升的浓度低温保藏，接着可将控制速率冷冻器中隔夜的1毫升/冷冻小瓶转移至超低温冷冻器或液氮中以长期储存。
神经元分化：可通过快速解冻方法，在37℃水浴中将低温保藏的获自ES细胞的神经元前驱体解冻。接着将细胞由冷冻小瓶转移至含有NeuroII-G418且已于2％氧气培养箱中平衡的100mm经层黏连蛋白涂布的组织培养皿中。次日以新鲜NeuroII-G418更换培养基。可如上所述每隔一天解离细胞以扩增，从而产生足够涂覆以供筛选的细胞。为筛选，通过自动(The Automation Partnership York Way，Royston，Hertfordshire SG8 5WY UK)以6000个细胞/孔的细胞密度，将细胞涂于384孔经聚-d-赖氨酸涂布的组织培养皿(BD Biosciences)上含有比率为4∶1的神经基础培养基/B27：D-MEM/F12/N2(补充有1μM cAMP(Sigma)、200μM抗坏血酸(Sigma)、1μg/ml层黏连蛋白(Invitrogen)及10ng/ml BDNF(R&D Systems，614McKinley Place N.E.Minneapolis，MN 55413))的分化培养基NeuroIII中。接着将培养板置于含有2％氧气的培养箱中且历时7天完成分化过程。可随后在5天期间内使用细胞进行高通量筛选。
体外测定
AMPA ES细胞FLIPR筛选程序
在测定日，可使用下列方法进行FLIPR测定：
测定缓冲液：
用1M NaOH将pH值调整为7.4。制备Fluo-4AM(Invitrogen)染料于DMSO中的2mM(近似)储备溶液-22μlDMSO/50μg小瓶(440μL/1mg小瓶)。通过将22μl含20％泊洛尼克酸(pluronic acid，PA)(Invitrogen)的DMSO添加至各50μg小瓶(440μL/1mg小瓶)中来制备每小瓶1mM(近似)Fluo-4AM的PA工作溶液。制备250mM丙磺舒(Sigma)储备溶液。通过每11ml DMEM(高葡萄糖且无谷氨酰胺)添加2个50μg小瓶的内含物(220ml DMEM/1mg小瓶)来制备4μM(近似)染料培养基。每11ml培养基添加110μL丙磺舒储备液(2.5mM最终浓度)。在不改变激动剂或增效剂药理学的情况下，可使用范围在2μM至8μM染料内的染料浓度。以每11ml缓冲液110μl丙磺舒储备液，将丙磺舒添加至测定缓冲液中以用于细胞洗涤(而非药物制备)。
通过轻弹自细胞培养板移除生长培养基。添加50微升/孔的染料溶液。在37℃及5％CO2下培育1小时。移除染料溶液且以测定缓冲液+丙磺舒(100μl丙磺舒储备液/10ml缓冲液)洗涤3次，留下30微升/孔的测定缓冲液。至少等待10-15分钟。可用FLIPR(MolecularDevices，1311 Orleans Ave，Sunnyvale，CA 94089)进行化合物及激动剂挑战添加。首先添加测试化合物，其以15μL 4X浓度添加。第二次添加15μl 4X浓度的激动剂或挑战。仅在第二次添加的后即实现1X浓度的所有化合物。在激动剂添加之前至少5分钟预处理化合物。
在化合物添加之前以FLIPR收集若干基线影像，且在化合物添加之后至少一分钟收集影像。通过自激动剂添加后的FLIPR反应的荧光峰值减去化合物或激动剂添加后的最小荧光FLIPR值来分析结果以获得荧光变化。接着使用标准曲线拟合算法分析荧光变化(RFU，相对荧光单位)。阴性对照定义为单独AMPA挑战，且阳性对照定义为AMPA挑战加上最大浓度的环噻嗪(cyclothiazide)(10μM或32μM)。
化合物以DMSO储备液或粉末形式递送。将粉末溶解于DMSO中。接着将化合物以40μL最高[浓度](4X最高筛选浓度)添加至测定药物缓冲液中。此测定的标准激动剂挑战为32μM AMPA。
本发明化合物的EC50值优选为10微摩尔或低于10微摩尔，更优选为1微摩尔或低于1微摩尔，甚至更优选为100奈摩尔或低于100奈摩尔。本发明的特定化合物的数据提供于下表3中。
表3
＊值表示2-5个EC50测定值的几何平均值
当介绍本发明的要素或其例示性实施例时，冠词“一”、“该”及“所述”意欲意谓存在一或多个要素。术语“包含”、“包括”及“具有”意欲为包括性的且意谓除所列要素外可存在额外要素。虽然已就特定具体实施方式来描述本发明，但此等实施例的详情不应视为限制本发明，本发明的范畴由随附的权利要求界定。

Claims (44)

1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，
其中各R1独立地是：氢、卤素、羟基、-CN、-(NR8)-(C＝O)-R8、-(C＝O)-OR8、-(C＝O)-N(R8)2、-OR8、-N(R8)2、-SO2-N(R8)2或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2、3或4个R9取代；
各R2独立地是氢或卤素；
m为0或1；
n为0、1、2或3；
p为0；
q为0；
s为1且t为1；或s或t中一者为1且s或t中另一者为2；
R3为氢；
各R4是氢；
R5为氢；
R6为(C1-C6)烷基-SO2-；
R8独立地是：氢、(C1-C6)烷基、或(C3-C10)环烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2或3个卤基取代；
各R9独立地是：卤素或-(NR10)-SO2-R10；
R10独立地是：氢或(C1-C6)烷基；
环“A”为(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基或(C1-C9)杂环烷基；其中所述(C1-C9)杂环烷基上的所述R1取代基中的两者可选地连接于同一碳原子上且可选地一起形成氧代；其中(C6-C10)芳基是苯基或萘基；其中(C1-C9)杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基；并且其中(C1-C9)杂环烷基是氮杂环丁烷基、四氢-呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基或苯并噁嗪基；
环“B”为苯基或吡啶基；
“X”为-O-或>C(R4)2；
“Y”为不存在；且
“Z”为–O-。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R1独立地是-CF3。
3.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式Ia：
4.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式Ib：
5.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为-O-；并且所述化合物具式I、式Ia或Ib：
6.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环“A”为苯基；n为0、1或2；R1选自：氢、卤素、羟基、-CN、-(NR8)-(C＝O)-R8、-(C＝O)-OR8、-(C＝O)-N(R8)2、-OR8、-N(R8)2、-SO2-N(R8)2及(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2、3或4个R9取代。
7.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环“A”为苯基；n为0、1或2；R1选自：氢、卤素、羟基、-CN、-(C＝O)-OR8、-(C＝O)-N(R8)2、-OR8、-N(R8)2、-SO2-N(R8)2及(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2、3或4个R9取代。
8.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环“A”为(C1-C9)杂芳基；n为0、1或2；且其中R1选自：氢、卤素、羟基、-CN、-(NR8)-(C＝O)-R8、-(C＝O)-OR8、-(C＝O)-N(R8)2、-OR8、-N(R8)2、-SO2-N(R8)2及(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选地被1、2、3或4个R9取代。
9.权利要求6的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R1独立地是-CF3。
10.权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R1独立地是-CF3。
11.权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R1独立地是-CF3。
12.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环“A”为(C1-C9)杂芳基；n为0、1或2；且其中R1选自：氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-OR8、-N(R8)2及(C1-C6)烷基。
13.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环“B”为苯基；m为0或1；R2为氢或卤素。
14.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环“B”为苯基；m为0或1；R2为氢或卤素。
15.权利要求6的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环“B”为苯基；m为0或1；R2为氢或卤素。
16.权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环“B”为苯基；m为0或1；R2为氢或卤素。
17.权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环“B”为苯基；m为0或1；R2为氢或卤素。
18.权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环“B”为苯基；m为0或1；R2为氢或卤素。
19.权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
20.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
21.权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
22.权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
23.权利要求13的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
24.权利要求14的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
25.权利要求17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
26.权利要求18的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
27.权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为(C1-C5)烷基-SO2-。
28.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为(C1-C5)烷基-SO2-。
29.权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为(C1-C5)烷基-SO2-。
30.权利要求18的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为(C1-C5)烷基-SO2-。
31.权利要求26的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为(C1-C5)烷基-SO2-。
32.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
N-{1-[4-反-({4-[(异丙基磺酰基)氨基]四氢呋喃-3-基}氧基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-[(3S,4S)-4-(联苯-4-基氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺；
N-{(3S,4S)-4-[(2'-氰基联苯-4-基)氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺；
N-{(3S,4S)-4-[4-(5-氰基-2-噻吩基)苯氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺；
N-{(1S,2R)-2-[(2'-氰基联苯-4-基)氧基]环戊基}丙-2-磺酰胺；
N-{(1S,2R)-2-[4-(5-氰基-2-噻吩基)苯氧基]环戊基}丙-2-磺酰胺；
N-{(1S,2R)-2-[(2'-氰基联苯-4-基)氧基]环己基}丙-2-磺酰胺；
顺-N-[4-(4-吡啶-3-基苯氧基)四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺；
顺-N-{4-[4-(2-噻吩基)苯氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺；
N-{(3S,4S)-4-[(2'-氰基-4'-氟代联苯-4-基)氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺；
N-{(3S,4S)-4-[(4'-氟代联苯-4-基)氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺；
N-{(3S,4S)-4-[(2'-乙氧基-4'-氟代联苯-4-基)氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺；
顺-N-[4-{[6-(5-氰基-2-噻吩基)吡啶-3-基]氧基}四氢呋喃-3-基]丙-2-磺酰胺；
顺-N-{4-[4-(3-噻吩基)苯氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺；
2-氰基-4'-({(1R,2S)-2-[(异丙基磺酰基)氨基]环戊基}氧基)联苯-4-甲酸；
N-{(1S,2R)-2-[(2'-氰基-2,4'-二氟代联苯-4-基)氧基]环戊基}丙-2-磺酰胺；
N-{(1S,2R)-2-[(2'-乙氧基-2-氟代联苯-4-基)氧基]环戊基}丙-2-磺酰胺；
N-{(1S,2R)-2-[4-(5-氰基-2-噻吩基)-3-氟代苯氧基]环戊基}丙-2-磺酰胺；
N-{(1S,2R)-2-[(2'-氰基-2-氟代联苯-4-基)氧基]环己基}丙-2-磺酰胺；
N-{(1S,2R)-2-[(2'-氰基-2,4'-二氟代联苯-4-基)氧基]环己基}丙-2-磺酰胺；
N-{(1S,2R)-2-[4-(5-氰基-2-噻吩基)-3-氟代苯氧基]环己基}丙-2-磺酰胺；
N-[(1S,2R)-2-(4-吡咯烷-1-基苯氧基)环己基]丙-2-磺酰胺；
N-[(1S,2R)-2-({6-[2-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基]吡啶-3-基}氧基)环己基]丙-2-磺酰胺；
N-[(1S,2R)-2-({6-[2-(三氟代甲氧基)苯基]吡啶-3-基}氧基)环己基]丙-2-磺酰胺；
N-[(1S,2R)-2-{[6-(5-氰基-2-噻吩基)吡啶-3-基]氧基}环己基]丙-2-磺酰胺。
33.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为N-{(3S,4S)-4-[4-(5-氰基-2-噻吩基)苯氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺。
34.权利要求33的化合物，其为N-{(3S,4S)-4-[4-(5-氰基-2-噻吩基)苯氧基]四氢呋喃-3-基}丙-2-磺酰胺。
35.权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物的选自如下病状的药物中的用途：中风、大脑缺血、脊髓损伤、头部损伤、围产期低氧、心跳骤停、低血糖性神经元损伤、痴呆、阿兹海默氏症、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病变、认知障碍、特发性及药物诱发性帕金森氏症、肌肉痉挛及与肌肉痉挛状态相关的病症、物质耐受、物质戒除、精神病、情绪障碍、听力损失、耳鸣、眼睛黄斑退化、呕吐、脑水肿、疼痛、睡眠障碍、注意力不足病症及行为障碍。
36.权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物的选自如下病状的药物中的用途：急性神经及精神病症。
37.权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物的选自如下病状的药物中的用途：震颤、癫痫症、惊厥、尿失禁。
38.权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物的选自如下病状的药物中的用途：偏头痛、精神分裂症、焦虑症、三叉神经痛、迟发性运动障碍和注意力不足/过动症。
39.权利要求34的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的选自如下病状的药物中的用途：中风、大脑缺血、脊髓损伤、头部损伤、围产期低氧、心跳骤停、低血糖性神经元损伤、痴呆、阿兹海默氏症、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病变、认知障碍、特发性及药物诱发性帕金森氏症、肌肉痉挛及与肌肉痉挛状态相关的病症、物质耐受、物质戒除、精神病、情绪障碍、听力损失、耳鸣、眼睛黄斑退化、呕吐、脑水肿、疼痛、睡眠障碍、注意力不足病症及行为障碍。
40.权利要求34的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的选自如下病状的药物中的用途：急性神经及精神病症。
41.权利要求34的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的选自如下病状的药物中的用途：震颤、癫痫症、惊厥、尿失禁。
42.权利要求34的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的选自如下病状的药物中的用途：偏头痛、精神分裂症、焦虑症、三叉神经痛、迟发性运动障碍和注意力不足/过动症。
43.一种药学组合物，其包含权利要求1－33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
44.一种药学组合物，其包含权利要求34的化合物，及药学上可接受的载体。
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