KR101401886B1 - 헤테로사이클릭 설폰아미드, 이의 용도 및 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 본 명세서에 정의된 하기 화학식 I의 구조를 갖는 부류의 화합물(이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함)에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112012005868161-pct00047

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

헤테로사이클릭 설폰아미드, 이의 용도 및 약학 조성물{HETEROCYCLIC SULFONAMIDES, USES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF}
본 발명은 본원에 정의된 화학식 I의 구조를 갖는 신규 부류의 화합물, 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 치료 유효량으로 투여하여 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 이 화합물은 본원에 개시된 질환에 유용하다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 상응하는 중간체를 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
포유동물 중추신경계(CNS)에서 일차 흥분 신경전달제는 아미노산 글루타메이트이고, 이의 신호 전달도입은 이온성(ionotropic) 또는 대사성(metabotropic) 글루타메이트 수용체(GluR)에 의해 매개된다. 이온성 글루타메이트 수용체(iGluR)는 3종의 선별적 iGluR 작용제인 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산(AMPA), N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 및 카이네이트에 대한 독특한 반응에 의해 구별되는 3종의 서브타입으로 구성된다(Parsons, C. G., Danysz, W. and Lodge, D. (2002), in: Ionotropic Glutamate Receptors as Therapeutic Targets (Danysz, W., Lodge, D. and Parsons, C. G. eds), pp 1-30, F.P. Graham Publishing Co., Tennessee). 상이한 유전자(GluA1-A4)로부터 각각 코딩된 4종의 약 900개 아미노산 단량체 서브유니트와, "플립(flip)" 및 "플롭(flop)"으로 간주되는 2종의 스플라이스 변이체 중 하나로서 존재하는 각각의 서브유니트 단백질의 임의의 조합물로 구성된 AMPA 수용체인 단백질성 동종사량체 또는 이종사량체는 포유동물 뇌에서 흥분 시냅시스 전달의 대다수를 매개하고 인지 과정을 매개하는 신경 회로의 필수적인 구성요소인 것으로 오랫동안 제안되어 왔다(Bleakman, D. and Lodge, D. (1998) Neuropharmacology of AMPA and Kainate Receptors. Neuropharmacology 37:1187-1204). 다양한 이종사량체성 가능성, 즉 4종의 iGluR 단량체 각각에 대한 2종의 스플라이스 형태 및 수용체 서브유니트 RNA 편집과 뇌 전체에서의 AMPA 수용체의 불균질한 분포의 조합은 이 기관 내에서 잠재적인 AMPA 수용체 반응의 대다수를 증강시킨다(Black, M. D. (2005) Therapeutic Potential of Positive AMPA Modulators and Their Relationship to AMPA Receptor Subunits. A Review of Preclinical Data. Psychopharmacology 179:154-163). AMPA 조절제는 현재 신약 개발에 대한 주요 표적이 되고 있다[문헌(Rogers, B. and Schmidt, C., (2006) Novel Approaches for the Treatment of Schizophrenia, Annual Reports in Medicinal Chemistry 3-21) 참조].
본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물(이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함)에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012005868161-pct00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R7 각각은 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2, -N(R8)2, -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 치환되거나 비치환되고;
w는 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 1이고, t는 1이거나, 또는 s 및 t 중 하나는 1이고 s 및 t 중 나머지 하나는 2이고;
R3은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R4 각각은 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐, -CN 또는 -OR9로 치환되거나 비치환될 수 있거나; 또는
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4 기는 함께 옥소(=O) 라디칼 또는 (C3-C6)스피로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R5는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6은 (C1-C6)알킬-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C3-C10)사이클로알킬-SO2- 또는 [(C1-C6)알킬]2N-SO2-이고, 이때 상기 [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)- 및 [(C1-C6)알킬]2N-SO2-의 (C1-C6)알킬 잔기는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않을 수 있고;
R8 각각은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 수소, 할로겐, -CN, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C6)알콕시, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, H2N-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]-(NH)-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, H(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-[N((C1-C6)알킬)]-, (C1-C6)알킬-SO2, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, (C1-C6)알킬-SO2-[N((C1-C6)알킬)]-, H2N-SO2-, [(C1-C6)알킬]-NH-SO2- 및 [(C1-C6)알킬]2N-SO2-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 (C1-C6)알킬은 치환되거나 비치환된 (C6-C10)아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬로 추가로 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 임의적 치환기는 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼로 독립적으로 치환될 수 있고, 상기 R8 각각의 (C6-C10)아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬 치환기는 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼로 추가로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R9 각각은 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -(C=O)R10, -O-(C=O)-R10, -(NR10)-(C=O)-R10, -(C=O)-OR10, -(C=O)-N(R10)2, -OR10, -O-(C=O)-OR10, -O-(C=O)-N(R10)2, -NO2, -N(R10)2, -(NR10)-SO2-R10, -S(O)wR10 및 -SO2-N(R10)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10 각각은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 수소, 할로겐, -CN, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C6)알콕시, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, H2N-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]-(NH)-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, H(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-[N((C1-C6)알킬)]-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, (C1-C6)알킬-SO2-[N((C1-C6)알킬)]-, H2N-SO2-, [(C1-C6)알킬]-NH-SO2- 및 [(C1-C6)알킬]2N-SO2-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 치환되거나 비치환된 (C6-C10)아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬로 추가로 치환되거나 비치환될 수도 있고, 이때 상기 임의적 치환기는 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼로 독립적으로 치환될 수 있고, 상기 R10 각각의 (C6-C10)아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬 치환기는 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼로 추가로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R11은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
고리 "A"는 (C6-C10)아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C4-C10)사이클로알킬 또는 (C1-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 (C4-C10)사이클로알킬 및 (C1-C9)헤테로사이클로알킬 상의 상기 R1 치환기들 중 2개의 치환기는 동일한 탄소 원자에 부착되거나 부착되지 않을 수 있고 함께 옥소를 형성하거나 형성하지 않을 수 있고;
고리 "B"는 (C6-C10)아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C4-C10)사이클로알킬 또는 (C1-C9)헤테로사이클로알킬이고;
"X"는 -O- 또는 >C(R4)2이고;
"Y"는 부재하거나, 또는 >NR11, -(NR11)-(C=O)-, >C=O, -O- 또는 >C(R7)2이고;
"Z"는 -O-, -S-, -(S=O)- 또는 -(SO2)-이다.
용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 또 다른 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화된, 단일-불포화된 및 다중-불포화된 하이드로카빌 치환기(즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득된 치환기)를 의미한다. 소위 알케닐로 지칭되는 모노-불포화된 치환기 및 다중-불포화된 치환기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 알케닐 기는 순수한 E (엔트게겐(entgegen)) 형태, 순수한 Z (주삼멘(zusammen)) 형태 또는 이들의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다. 다중-불포화된 치환기는 다수의 이중 결합 및 1개 이상의 삼중 결합을 포함한다. 소위 알키닐 기로 지칭되는 이러한 삼중 결합 함유 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 포화된 치환기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필을 포함함), 부틸(n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함함), 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등이 있다. 불포화된 알킬의 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알킬), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 있다. 알키닐의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 3,3-다이메틸부티닐 등이 있다.
일부 경우, 하이드로카빌 치환기(예를 들어, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 등)에서 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-Cy-"로 표시되고, 이때 x는 치환기의 탄소 원자의 최소수이고, y는 치환기의 탄소 원자의 최대수이다. 따라서, 예를 들어, "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 의미한다. 추가로, "(C3-C6)사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화된 사이클로알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "퍼플루오로(C1-C6)알킬"은 1개 이상의 불소로 치환된 전술된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH를 의미한다. 접두사 "하이드록시"는 또 다른 용어와 함께 사용되는 경우 상기 접두사가 부착된 치환기가 1개 이상의 하이드록시 치환기로 치환되어 있음을 의미한다. 1개 이상의 하이드록시 치환기가 부착된 탄소를 보유하는 화합물은 예를 들어, 알코올, 에놀 및 페놀을 포함한다.
용어 "시아노"("니트릴"로도 지칭됨)는 -C≡N으로도 표시될 수 있는 -CN을 의미한다.
용어 "카보닐"은 -C(O)-, >C=O, -(C=O)-를 의미하고
Figure 112012005868161-pct00002
로도 표시될 수 있다.
용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
용어 "옥소"는 =O를 의미한다.
용어 "알콕시"는 산소에 연결된 알킬을 의미하고, -O-R로도 표시될 수 있고, 이때 R은 알킬 기를 나타낸다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시가 있다.
용어 "설포닐"은
Figure 112012005868161-pct00003
로도 표시될 수 있는 -S(O)2-를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "알킬-설포닐-알킬"은 알킬-S(O)2-알킬을 의미한다. 알킬설포닐의 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐이 있다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 1 내지 5개의 적절한 치환기로 치환되거나 비치환된 포화된 또는 불포화된(비-방향족), 가교된, 폴리사이클릭, 스피로사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 3 내지 10원 탄화수소 고리(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[3.2.1]옥타닐 및 비사이클로[5.2.0]노나닐 등)를 포함하는 것으로 정의된다. 바람직하게는, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 사이클로알킬은 임의적으로 1개 또는 2개 이상의 비-연속적 비-방향족 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 스피로사이클릭 고리는 고리가 2개의 일반 탄소 원자를 통해 형성되는 융합된 고리에 비해 1개의 탄소 원자 주변에 고리가 형성된 경우 생성되는 사이클로알킬의 한 구체적인 종류이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 완전히 접합된 파이(pi)-전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합된-고리 폴리사이클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리)을 포함하는 것으로 정의된다. 아릴 기는 고리 내에 6, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는다. 보다 바람직하게는, 아릴 기는 고리 내에 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 바람직하게는, 아릴 기는 고리 내에 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에서 사용된 용어 "(C6-C10)아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 라디칼, 예컨대, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 안쓰라세닐, 인다닐 등을 의미한다. 아릴 기는 1 내지 5개의 적절한 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리에서 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 융합된-고리 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 기를 포함하는 것으로 정의된다. 헤테로아릴 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12 고리 원자를 갖는다. 상기 헤테로사이클릭 기의 상기 고리 중 1개 이상의 고리는 헤테로원자를 전혀 함유하지 않을 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 보다 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8개의 고리 원자를 갖는다. 가장 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 6 내지 8개의 고리 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에서 사용된 용어 "(C1-C9)헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자 및 1 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 라디칼, 예컨대, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴(예를 들어, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴(예를 들어, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트라이아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴), 옥사다이아졸릴(예를 들어, 1,2,3-옥사다이아졸릴), 티아다이아졸릴(예를 들어, 1,3,4-티아다이아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴 등을 의미한다. 헤테로아릴 기는 1 내지 5개의 적절한 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭, 가교된, 폴리사이클릭, 스피로사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 포화된 또는 불포화된 비-방향족 3 내지 20원 고리를 포함하는 것으로 정의된다. 상기 가교된, 폴리사이클릭 또는 융합된 헤테로사이클릭 기의 상기 고리들 중 1개 이상의 고리는 헤테로원자를 전혀 함유하지 않을 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 고리의 예로는 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티아지닐, 테트라하이드로-티아다이아지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라하이드로다이아지닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤즈옥사지닐 등이 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 추가 예로는 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2 피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일, 1,4-옥사진-2-일, 1,2,5-옥사티아진-4-일 등이 있다. 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 5개의 적절한 치환기로 치환되거나 비치환된다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택된"으로 기재되는 경우, 치환기 각각은 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 치환기 각각은 다른 치환기와 동일하거나 상이할 수 있다.
비대칭 중심이 화학식 I(이하, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie를 의미하는 것으로 이해됨)의 화합물(이하, "본 발명의 화합물"로서 지칭됨)에 존재하는 경우, 상기 화합물은 광학 이성질체(거울상이성질체)의 형태로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 라세미체 혼합물을 포함하는 거울상이성질체 및 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 1개 초과의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 본 발명은 화합물의 부분입체이성질체 형태(개개의 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물)를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 기 또는 잔기를 함유하는 경우, 기하 이성질체가 발생할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 경우, 호변성 이성질체화("호변이성질체화")가 일어날 수 있다. 이것은 예를 들어, 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서 양성자 호변이성질체화의 형태를 취할 수 있거나 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성질체화의 형태를 취할 수 있다. 따라서, 단일 화합물은 1종 초과의 이성질체화를 나타낼 수 있다. 고체 형태의 호변이성질체와 액체 형태의 호변이성질체의 다양한 비는 분자 상의 다양한 치환기 및 화합물의 단리에 이용된 구체적인 결정화 기법에 의해 좌우된다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 가능한 경우 무기산, 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 불화수소산, 붕산, 불화붕소산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 설폰산 및 황산으로부터 유도된 염; 및 유기산, 예컨대, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 석신산, 톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트라이플루오로아세트산으로부터 유도된 염을 포함한다. 적절한 유기산은 일반적으로 예를 들어, 지방족 유기산, 사이클로지방족 유기산, 방향족 유기산, 방향지방족 유기산, 헤테로사이클릭 유기산, 카복실 유기산 및 설폰 유기산 부류를 포함한다.
나아가, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 보유하는 경우, 이의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리성 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드, 예를 들어, 4급 암모늄 염을 사용하여 형성한 염을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 라이신, 메글루민, 올라민, 트로메타민 및 아연 염을 포함하는 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
한 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어, 헤미셀페이트 및 헤미칼륨 염도 형성될 수 있다.
본 발명은 1개 이상의 원자가 천연 상태에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 점을 제외하고 화학식 I의 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 본 발명의 화합물, 및 상기 화합물 또는 전술된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 일부 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 혼입된 본 발명의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 제조 및 검출 용이성 때문에 특히 바람직하다. 뿐만 아니라, 보다 무거운 동위원소, 예컨대, 이중수소, 즉 2H를 사용한 치환은 보다 높은 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 비롯된 일부 치료적 이점을 제공함으로써 일부 조건 하에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소-표지된 시약 대신에 용이하게 입수가능한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 반응식 및/또는 하기 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure 112012005868161-pct00004
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ib]
Figure 112012005868161-pct00005
당업자는 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ic 내지 Ie의 화합물을 포함하는 대안적 입체이성질체로서 존재할 수 있음을 인식할 것이다:
[화학식 Ic]
Figure 112012005868161-pct00006
[화학식 Id]
Figure 112012005868161-pct00007
[화학식 Ie]
Figure 112012005868161-pct00008
본 발명의 또 다른 실시양태(소위 에테르)는 "Z"가 -O-인 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태(소위 티오에테르)는 "Z"가 -S-인 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태(소위 설폭사이드)는 "Z"가 -(S=O)-인 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태(소위 설폰)는 "Z"가 -(SO2)-인 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태(소위 푸란 또는 피란)는 X가 -O-인 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명자들은 상기 푸란 및 피란이 다른 실시양태, 특히 "Z" 실시양태와의 조합에 따라 분리될 수 있기 때문에 상기 푸란 및 피란데 특히 관심을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태(소위 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)는 X가 >C(R4)2이고, 보다 구체적으로 R4 각각이 수소인, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명자들은 상기 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 다른 실시양태, 특히 "Z" 실시양태와의 조합에 따라 분리될 수 있기 때문에 상기 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실에 특히 관심을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 고리 "A"가 페닐이고, 보다 구체적으로 n이 0, 1 또는 2이고, 보다 구체적으로 R1이 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2, -N(R8)2, -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 치환되거나 비치환된다. 본 발명자들은 상기 "A" 페닐 화합물이 다른 실시양태, 특히 "사이클로펜틸" 또는 "사이클로헥실" 및/또는 "Z" 실시양태와의 조합에 따라 분리될 수 있기 때문에 상기 "A" 페닐 화합물에 특히 관심을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 고리 "A"가 (C1-C9)헤테로아릴이고, 보다 구체적으로 n이 0, 1 또는 2이고, 보다 구체적으로 R1이 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2, -N(R8)2, -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 치환되거나 비치환된다. 본 발명자들은 상기 "A" (C1-C9)헤테로아릴 화합물이 다른 실시양태, 특히 "X" "사이클로펜틸" 또는 "사이클로헥실" 및/또는 "Z" 실시양태와의 조합에 따라 분리될 수 있기 때문에 상기 "A" (C1-C9)헤테로아릴 화합물에 특히 관심을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 고리 "A"가 (C1-C9)헤테로사이클로알킬이고, 보다 구체적으로 n이 0, 1 또는 2이고, 보다 구체적으로 R1이 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2, -N(R8)2, -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 치환되거나 비치환된다. 본 발명자들은 상기 "A" (C1-C9)헤테로사이클로알킬 화합물이 다른 실시양태, 특히 "X" "사이클로펜틸" 또는 "사이클로헥실" 및/또는 "Z" 실시양태와의 조합에 따라 분리될 수 있기 때문에 상기 "A" (C1-C9)헤테로사이클로알킬 화합물에 특히 관심을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 고리 "A"가 (C4-C10)사이클로알킬이고, 보다 구체적으로 n이 0, 1 또는 2이고, 보다 구체적으로 R1이 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2, -N(R8)2, -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 치환되거나 비치환된다. 본 발명자들은 상기 "A" (C4-C10)사이클로알킬 화합물이 다른 실시양태, 특히 "X" "사이클로펜틸" 또는 "사이클로헥실" 및/또는 "Z" 실시양태와의 조합에 따라 분리될 수 있기 때문에 상기 "A" (C4-C10)사이클로알킬 화합물에 특히 관심을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고 Y를 기준으로 오르토 또는 파라 위치에 존재하는, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태는, 고리 "B"가 페닐이고, 보다 구체적으로 m이 0 또는 1이고, 보다 구체적으로 R2가 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2, -N(R8)2, -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 치환되거나 비치환된다. 본 발명자들은 상기 "B" 페닐 화합물이 다른 실시양태, 특히 "X" "사이클로펜틸" 또는 "사이클로헥실" 및/또는 "Z" 실시양태와의 조합에 따라 분리될 수 있기 때문에 상기 "B" 페닐 화합물에 특히 관심을 갖는다. 이 실시양태들 각각은 전술된 "A" 고리 실시양태와 함께 흥미로운 추가 실시양태를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 고리 "B"가 (C1-C9)헤테로아릴이고, 보다 구체적으로 m이 0 또는 1이고, 보다 구체적으로 R2가 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2, -N(R8)2, -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 치환되거나 비치환된다. 본 발명자들은 상기 "B" (C1-C9)헤테로아릴 화합물이 다른 실시양태, 특히 "X" "사이클로펜틸" 또는 "사이클로헥실" 및/또는 "Z" 실시양태와의 조합에 따라 분리될 수 있기 때문에 상기 "B" (C1-C9)헤테로아릴 화합물에 특히 관심을 갖는다. 이 실시양태들 각각은 전술된 "A" 고리 실시양태와 함께 흥미로운 추가 실시양태를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 고리 "B"가 (C1-C9)헤테로사이클로알킬이고, 보다 구체적으로 n이 0 또는 1이고, 보다 구체적으로 R2가 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2, -N(R8)2, -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 치환되거나 비치환된다. 본 발명자들은 상기 "B" (C1-C9)헤테로사이클로알킬 화합물이 다른 실시양태, 특히 "X" "사이클로펜틸" 또는 "사이클로헥실" 및/또는 "Z" 실시양태와의 조합에 따라 분리될 수 있기 때문에 상기 "B" (C1-C9)헤테로사이클로알킬 화합물에 매우 특히 관심을 갖는다. 이 실시양태들 각각은 전술된 "A" 고리 실시양태와 함께 흥미로운 추가 실시양태를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 고리 "B"가 (C4-C10)사이클로알킬이고, 보다 구체적으로 m이 0 또는 1이고, 보다 구체적으로 R2가 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2, -N(R8)2, -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 치환되거나 비치환된다. 본 발명자들은 상기 "B" (C4-C10)사이클로알킬 화합물이 다른 실시양태, 특히 "X" "사이클로펜틸" 또는 "사이클로헥실" 및/또는 "Z" 실시양태와의 조합에 따라 분리될 수 있기 때문에 상기 "B" (C4-C10)사이클로알킬 화합물에 매우 특히 관심을 갖는다. 이 실시양태들 각각은 전술된 "A" 고리 실시양태와 함께 흥미로운 추가 실시양태를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐인, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 수소인, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R4가 수소인, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 p가 2이고 2개의 R4가 함께 옥소를 형성하는, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 p가 2이고, R4 각각이 (C1-C6)알킬인, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 q가 0인, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Y가 부재하는, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Y가 -O-인, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Y가 >C(R7)2인, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R6이 (C1-C5)알킬-(C=O)-인, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R6이 [(C1-C3)알킬]2N-(C=O)-인, 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것으로서, 상기 (C1-C2)알킬 잔기는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R6이 (C1-C5)알킬-SO2-인 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R6이 (C3-C5)사이클로알킬-SO2-인 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R6이 [(C1-C3)알킬]2N-SO2-인 화학식 I(또는 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie)의 화합물에 관한 것이고, 이때 상기 (C1-C2)알킬 잔기는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 명세서의 실시예 단락에서 실시예 1 내지 54에 기재된 개개의 화합물 각각 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
프로판-2-설폰산 [(3S,4S)-4-(2'-시아노-비페닐-4-일옥시)-테트라하이드로-푸란-3-일]-아미드;
프로판-2-설폰산 [(3S,4S)-4-(2'-시아노-4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-테트라하이드로-푸란-3-일]-아미드;
프로판-2-설폰산 [(3S,4S)-4-(2',4'-다이플루오로-비페닐-4-일옥시)-테트라하이드로-푸란-3-일]-아미드;
프로판-2-설폰산 {(3S,4S)-4-[4-(5-시아노-티오펜-2-일)-페녹시]-테트라하이드로-푸란-3-일}-아미드;
프로판-2-설폰산 {(1S,2R)-2-[4-(5-시아노-티오펜-2-일)-3-플루오로-페녹시]-사이클로펜틸}-아미드;
프로판-2-설폰산 {(1S,2R)-2-[4-(5-시아노-티오펜-2-일)-페녹시]-사이클로펜틸}-아미드;
프로판-2-설폰산 {(1S,2R)-2-[3-플루오로-4-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-페녹시]-사이클로펜틸}-아미드;
프로판-2-설폰산 {(3S,4S)-4-[5-(2-시아노-페닐)-피리딘-2-일옥시]-테트라하이드로-푸란-3-일}-아미드;
프로판-2-설폰산 {(1S,2R)-2-[6-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일옥시]-사이클로헥실}-아미드; 및
프로판-2-설폰산 {(1S,2R)-2-[6-(5-시아노-티오펜-2-일)-피리딘-3-일옥시]-사이클로헥실}-아미드.
본 발명의 다른 구체적인 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물들을 포함한다:
프로판-2-설폰산 [4-(4-벤질-페녹시)-테트라하이드로-푸란-3-일]-아미드;
프로판-2-설폰산 {4-[4-(1-페닐-에틸)-페녹시]-테트라하이드로-푸란-3-일}-아미드;
프로판-2-설폰산 {4-[4-(하이드록시-페닐-메틸)-페녹시]-테트라하이드로-푸란-3-일}-아미드;
프로판-2-설폰산 [4-(4-벤조일-페녹시)-테트라하이드로-푸란-3-일]-아미드;
프로판-2-설폰산 [4-(4-페녹시메틸-페녹시)-테트라하이드로-푸란-3-일]-아미드;
프로판-2-설폰산 {4-[4-(피롤리딘-1-카보닐)-페녹시]-테트라하이드로-푸란-3-일}-아미드;
프로판-2-설폰산 {4-[3-플루오로-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-테트라하이드로-푸란-3-일}-아미드;
프로판-2-설폰산 {4-[4-(1,1-다이옥소-1람다*6*-이소티아졸리딘-2-일메틸)-페녹시]-테트라하이드로-푸란-3-일}-아미드;
프로판-2-설폰산 [4-(4-페녹시-페녹시)-테트라하이드로-푸란-3-일]-아미드;
N-{4-[4-(프로판-2-설포닐아미노)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-페닐}-벤즈아미드;
프로판-2-설폰산 {4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페녹시]-테트라하이드로-푸란-3-일}-아미드;
2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-페닐]-이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드(프로판-2-설폰산 아미드를 사용하여 형성한 화합물);
N-[4-(2'-시아노-비페닐-4-일옥시)-테트라하이드로-푸란-3-일]-메탄설폰아미드;
3-[4-(2'-시아노-비페닐-4-일옥시)-테트라하이드로-푸란-3-일]-1,1-다이메틸-설포닐우레아;
프로판-2-설폰산 {4-[5-(2-시아노-페닐)-피리딘-2-일옥시]-테트라하이드로-푸란-3-일}-아미드; 및
프로판-2-설폰산 {4-[5-(2-시아노-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-테트라하이드로-푸란-3-일}-아미드.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 질환들을 포함하는, 글루타메이트 기능장애와 관련된 다양한 신경장애 및 정신장애의 치료에 유용하다: 급성 신경장애 및 정신장애, 예컨대, 심장우회술 및 이식 후 뇌 손상, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후기 저산소증, 심장정지, 저혈당성 뇌 손상, 치매(AIDS-유도된 치매를 포함함), 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 연축 및 떨림을 포함하는 근육 경직과 관련된 장애, 간질, 경련, 편두통(편두통성 두통을 포함함), 요실금, 물질 내성, 물질 금단(오피에이트, 니코틴, 담배 생성물, 알코올, 벤조다이아제핀, 코카인, 진정제, 수면제 등과 같은 물질을 포함함), 정신병, 정신분열증, 불안증(범불안장애, 사회불안장애, 공황장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박장애를 포함함), 기분장애(우울증, 조증 및 양극성장애를 포함함), 삼차신경통, 청각 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증(급성 및 만성 통증 상태, 중증 통증, 난치성 통증, 신경병증성 통증 및 외상후 통증을 포함함), 지연성 운동이상증, 수면장애(발작수면을 포함함), 주의력결핍/과다행동장애, 주의력결핍장애 및 행동장애. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물, 예컨대, 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 포유동물에서 상기 질환들로부터 선택된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 포유동물은 바람직하게는 이러한 치료 또는 예방이 필요한 동물이다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 달리 명시되지 않은 한 이 용어가 적용되는 장애 또는 질환 또는 이 장애 또는 질환의 1종 이상의 증상을 회복시키거나, 완화시키거나, 조절하거나, 진행을 억제하거나 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "치료"는 달리 명시되지 않는 한 상기 정의된 "치료하는" 치료 행위를 의미한다.
일례로서, 본 발명은 편두통, 불안장애, 정신분열증 및 간질로부터 선택된 질환의 치료 방법을 제공한다. 예시적 불안장애는 범불안장애, 사회불안장애, 공황장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박장애이다. 또 다른 예로서, 본 발명은 주요우울증, 만성 불안증(기분저하증), 계절성 우울증(계절성 정동장애), 정신병적 우울증 및 산후 우울증으로부터 선택된 우울증의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 예로서, 본 발명은 불면증 및 수면상실로부터 선택된 수면장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물, 예컨대, 인간에게 투여하여 상기 포유동물에서 질환을 치료하는 방법을 포함하고, 이때 상기 질환은 죽상경화성 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 및 말초 동맥 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다. 포유동물은 바람직하게는 이러한 치료 또는 예방이 필요한 포유동물이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 다른 질환은 고혈압 및 혈관신생을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경장애 및 정신장애의 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물, 바람직하게는 상기 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경장애 및 정신장애의 치료 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임의적으로 또 다른 활성 물질과 함께 사용된다. 이러한 활성 물질은 예를 들어, 비정형적 항정신병 약제 또는 AMPA 증강제일 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하고 또 다른 활성 물질을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경장애 및 정신장애의 치료 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "또 다른 활성 물질"은 치료 대상 장애의 치료에 유용한, 화학식 I의 화합물 이외의 임의의 치료제 또는 이의 염을 의미한다. 추가 치료제의 예로는 항우울증제, 항정신병제, 항-통증제, 항-알쯔하이머제 및 항-불안증제가 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항우울증제의 구체적인 부류의 예로는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선별적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), NK-1 수용체 길항제, 모노아민 옥시데이즈 억제제(MAOI), 모노아민 옥시데이즈의 가역적 억제제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, α-아드레날린수용체 길항제 및 비정형적 항우울증제가 있다. 적절한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 삼차 아민 트라이사이클릭 및 이차 아민 트라이사이클릭을 포함한다. 적절한 삼차 아민 트라이사이클릭 및 이차 아민 트라이사이클릭의 예로는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 도티에핀, 부트립틸린, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 데시프라민 및 마프로틸린이 있다. 적절한 선별적 세로토닌 재흡수 억제제의 예로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린이 있다. 모노아민 옥시데이즈 억제제의 예로는 이소카복사지드, 페넬진 및 트라닐사이클로프라민이 있다. 모노아민 옥시데이즈의 적절한 가역적 억제제의 예로는 모클로베미드가 있다. 본 발명에서 사용되기에 적절한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 예로는 벤라팍신이 있다. 적절한 비정형적 항-우울증제의 예로는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진이 있다. 항-알쯔하이머제의 예로는 디메본, NMDA 수용체 길항제, 예컨대, 메만틴; 및 콜린에스터레이즈 억제제, 예컨대, 도네페질 및 갈란타민이 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항-불안증제의 적절한 부류의 예로는 벤조디아제핀 및 세로토닌 1A(5-HT1A) 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 작용제, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제가 있다. 적절한 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜을 포함한다. 적절한 5-HT1A 수용체 작용제 또는 길항제는 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론을 포함한다. 적절한 비정형적 항-정신병제는 팔리페리돈, 비페프루녹스, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸, 올란자핀 및 쿠에티아핀을 포함한다. 적절한 니코틴 아세틸콜린 작용제는 이스프로니클린, 바레니클린 및 MEM 3454를 포함한다. 항-통증제는 프레가발린, 가바펜틴, 클로니딘, 네오스티그민, 바클로펜, 미다졸람, 케타민 및 지코노타이드를 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 유기화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에게 공지된 변경 또는 유도체화와 함께 이하에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
하기 합성 순서 중 임의의 순서 동안 관련된 임의의 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은 보편적인 보호기, 예컨대, 본원에 참고로 도입되는 문헌(T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999)에 기재된 보호기에 의해 달성될 수 있다.
당업자에게 인식되는 바와 같이, 화학식 I의 사용은 편리하고, 본 발명은 본원에 개별적으로 기재된 것처럼 각각의 종 및 모든 종을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 각각의 종을 개별적으로 고려하고 이러한 종의 임의의 모든 조합물을 고려한다. 보다 구체적으로, 하기 반응식에서, R1 내지 R11, m, n, p, q, s, t, w, A, B, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
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반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조를 보여준다. 반응식 1을 참고하면, 당업자에게 잘 공지된 표준 팔라듐-촉진된 교차-커플링 반응 조건 하에서 L1이 요오도, 브로모 또는 트라이플레이트인 화학식 II의 아릴 할라이드를, Ar이 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고 B가 붕소인 화학식 (R1)n-ArB(OH)2의 적절하게 치환된 아릴 붕소산에 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다[Suzuki, A., Journal of Organometallic Chemistry, 576, 147-169 (1999), Miyaura and Suzuki, Chemical Reviews, 95, 2457-2483 (1995)]. 화학식 II의 화합물은 할로, -OSO2CH3(-OMs) 또는 -OSO2CF3(-OTf)일 수 있는 L2를 화학식
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의 반응물(이때, Z는 O 또는 S임)로 치환시켜 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 승온, 예컨대, 150℃에서 염기, 예컨대, 탄산세슘의 존재 하에서 유기 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에서의 반응을 수반한다. Z가 S인 경우, 실온에서 용매, 예컨대, 염화메틸렌 중에서 시약, 예컨대, 퍼록사이드(예컨대, mCPBA)를 사용하여 생성물 II 또는 I를 더 산화시켜 >S=O 또는 >SO2를 수득할 수 있다.
별법으로, 문헌(Withbroe, G. J.; Singer, R. A.; Sieser, J. E. "Streamlined Synthesis of the Bippyphos Family of Ligands and Cross-Coupling Applications" Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 480-489)에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 화학식
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의 적절하게 치환된 아릴 시약(이때, L2는 할로 또는 -OSO2CF3(-OTf)임)을 사용하여 친핵성 방향족 치환(예컨대, 아릴 주석, 예컨대, SnAr을 사용한 반응) 반응을 수행하여 화학식 III의 화합물을, L2가 ZH이고, Z가 O 또는 S인 화학식 II의 화합물로 전환시킬 수 있다. 전형적인 조건은 승온, 예컨대, 80℃에서 수산화칼륨과 같은 염기, 팔라듐(예컨대, Pd2(dba)3)과 같은 촉매, 및 1-[2-[비스(tert-부틸)포스피노]페닐]-3,5-다이페닐-1H-피라졸(비피포스)과 같은 리간드의 존재 하에서 에탄올과 같은 유기 용매 중에서의 반응을 수반한다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 예컨대, 산(예컨대, 아세트산)의 존재 하에서 할로겐화제, 예컨대, 브롬화칼륨/N-클로로석신이미드(NCS)와 반응시킨 후 전술된 바와 같이 아릴화시켜 먼저 실릴 기를 할라이드로 전환시킴으로써 L1이 실릴 기(예컨대, 트라이메틸실릴)인 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다. 할로겐화에 적합한 용매는 알코올, 예컨대, 메탄올 또는 에탄올을 포함한다. 반응은 약 10 내지 약 60℃에서 약 10 내지 약 120분 동안 수행될 수 있다.
별법으로, q가 0이고 Y가 O 또는 NR7인 화학식 I의 화합물은 촉매의 존재 하에서 L1이 NH2 또는 OH인 화학식 II의 화합물을 아릴 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, q가 2 또는 3인 경우, 당업자는 2개의 적절하게 작용기화된 알킬 기의 다수의 커플링 반응들이 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 반응은 당업자의 기술 내에 있다.
화학식 II의 화합물은 약 30℃ 내지 약 실온에서 THF와 같은 에테르성 용매 중에서 적절하게 치환된 아릴 그리그나드와의 커플링을 통해 화학식 III의 화합물로부터 제조할 수 있다. 촉매, 예컨대, 팔라듐 또는 구리는 이 반응을 촉진할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 상업적으로 입수될 수 있거나, 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 당분야에 공지된 상용적인 방법(예컨대, 표준 참고교재, 예컨대, 교재(COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (published by Wiley-Interscience))에 개시된 방법)에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 당업자에게 잘 공지되어 있고 본원의 실시예 단락에 상세히 기재된 방법에 따라 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 수성 용매 매질 또는 적절한 유기 용매, 예컨대, 메탄올 또는 에탄올 중에서 상기 염기 화합물을 실질적으로 등량의 선택된 광물산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조한다. 용매를 조심스럽게 증발시켰을 때, 원하는 고체 염이 수득된다.
염기 염은 상응하는 산성 화합물을 원하는 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압 하에서 증발시켜 건조함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 별법으로, 염기 염은 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액을 원하는 알칼리성 금속 알콕사이드와 혼합한 후, 생성된 용액을 전술된 방식과 동일한 방식으로 증발시켜 건조함으로써 제조할 수도 있다. 상기 두 경우에서 반응의 완결 및 최대 생성물 수율을 보장하기 위해 화학양론적 양의 시약이 사용되는 것이 바람직하다.
염을 환자에게 투여하고자 하는 경우(예를 들어, 시험관내에서 사용되는 것과 대조됨), 상기 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물을 일반적으로 인간 소비에 적합한 것으로 간주되는 음이온을 갖는 산 또는 일반적으로 인간 소비에 적합한 것으로 간주되는 양이온을 갖는 염기와 조합하여 제조한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 모 화합물에 비해 높은 그의 수 가용성 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 약제로서 사용되기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 무독성 "약학적으로 허용가능한 염"이다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 질환을 치료하거나 예방하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적절한 경로에 적합한 약학 조성물의 형태로 의도된 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 상기 경로를 통해 투여된다. 의학적 질환의 진행을 치료하거나 예방하는 데 필요한 화합물의 치료 유효량은 의약 분야에 공지된 임상전 방법 및 임상적 방법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 결정된다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있고, 화합물이 구강으로부터 직접 혈류로 들어가는 협측 또는 설하 투여가 이용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈류, 근육 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘을 포함함) 주사기, 바늘-부재 주사기 및 관주 기법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 피부 또는 점막으로 국소 투여, 즉 피내 또는 경피 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비강내 또는 흡입 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장 또는 질내 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 상기 화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물의 투여 방법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 투여 경료; 및 사용될 구체적인 화합물의 활성을 포함하는 다양한 인자에 근거한다. 따라서, 투여 방법은 매우 다양할 수 있다. 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 투여량은 상기 기재된 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 한 실시양태에서, (단회 또는 분할 투여되는) 본 발명의 화합물의 총 일 투여량은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg(즉, 체중 1 kg 당 본 발명의 화합물 mg)이다. 한 실시양태에서, 투여량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여량 단위 조성물은 1일 투여량을 달성하기 위해 상기 투여량 또는 이의 하위다회분을 함유할 수 있다. 많은 경우, 화합물의 투여는 1일 동안 다회 반복될 것이다(전형적으로 4회를 초과하지 않음). 원하는 경우, 전형적으로 1일 당 다회 투여를 이용하여 총 1일 투여량을 증가시킬 수 있다.
경구 투여의 경우, 조성물은 환자의 증상에 따라 투여량을 조절하기 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 또는 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 약제는 전형적으로 약 0.01 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또 다른 실시양태에서 약 1 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내 투여의 경우, 투여량은 일정 속도 관주 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분일 수 있다.
본 발명에 따른 적절한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개과 동물, 고양이과 동물, 소과 동물, 염소과 동물, 말과 동물, 양과 동물, 돼지과 동물, 설치류, 토끼과 동물, 영장류 등을 포함하나 이들로 한정되지 않고 자궁내 포유동물을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간이 적절한 대상체이다. 인간 대상체는 임의의 발달 단계에 있는 여성 또는 남성일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
전술된 질환의 치료 또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서 투여될 수 있다. 별법으로, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 모 화합물에 비해 더 높은 수용성으로 인해 의학 용도에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약학 조성물을 포함한다. 이러한 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제공된 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 담체는 고체, 액체 또는 둘다일 수 있고 단위 투여 조성물, 예를 들어, 0.05 내지 55 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약학적 활성 물질도 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 경로를 통해 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 약학 조성물의 형태로 의도된 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 활성 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 조성물은 예를 들어 경구, 직장, 비경구 또는 국소 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는 예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 예정된 양으로 함유하는 분리된 단위체, 예컨대, 경질 또는 연질 캡슐제, 환제, 카세제, 로젠지 또는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 산제 또는 과립제 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대, 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적으로 1종 이상의 보조제와 병용된다. 이러한 캡슐제 또는 정제는 제어 방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제도 포함할 수 있거나 장용피를 이용하여 제조할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 예를 들어, 당분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예를 들어, 물)을 함유하는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 보조제, 예컨대, 습윤화제, 에멀젼화제, 현탁제, 풍미제(예를 들어, 감미제) 및/또는 방향제도 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 관주를 포함한다. 주사가능한 제제(예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤화제 및/또는 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는 예를 들어, 경피 투여, 예컨대, 경피 패치 또는 이온삼투 장치, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여용 조성물은 예를 들어, 국소 겔, 스프레이, 연구 및 크림도 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 영향받은 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장기 또는 다공성 막 형태의 패치 또는 다양한 고체 매트릭스의 사용에 의해 달성할 것이다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 분진 분말, 드레싱, 포말, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 이식재, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세에멀젼을 포함한다. 리포좀도 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 미네랄 오일, 액상 석유, 백색 석유, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증강제도 혼입될 수 있다(예를 들어, 문헌(J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)) 참조).
눈에의 국소 투여에 적합한 제제는 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 적합한 담체에 용해되어 있거나 현탁되어 있는 눈 적하제를 포함한다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성 pH-조절된 멸균 식염수 중 미세화된 현탁액 또는 용액의 적하제 형태일 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성(예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(예를 들어, 실리콘) 이식재, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포체 시스템, 예컨대, 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 중합체, 예컨대, 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스성 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어, 겔란 검이 보존제, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 이온삼투에 의해 전달될 수도 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적절한 추진제를 사용하여 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로서, 또는 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로서 편리하게 전달한다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 적절한 추진제, 예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않고 건조 산제 흡입기로부터 건조 산제의 형태로서(단독으로, 예를 들어, 락토스와의 건조 블렌드 중 혼합물로서, 또는 인지질, 예컨대, 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분사기(바람직하게는 미세한 운모를 생성하기 위해 전기수력을 이용하는 분사기) 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이로서 투여한다. 비강내 사용의 경우, 산제는 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는 예를 들어, 좌약제의 형태일 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌약제 기재이지만, 다양한 대체물이 적절하게 사용될 수 있다.
약학 분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식도 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약학 분야에 잘 공지된 기법들 중 임의의 기법, 예컨대, 효과적인 제제 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제 및 투여 절차에 대한 상기 고려사항은 당분야에 잘 공지되어 있고 표준 교재에 기재되어 있다. 약물 제제화는 예를 들어, 문헌(Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999)에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 질환 또는 질병 상태의 치료 또는 예방에 있어서 단독으로 사용될 수 있거나 다른 치료제와 병용될 수 있다. 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 다른 치료제는 (동일한 투여 형태 또는 분리된 투여 형태로) 동시 투여될 수 있거나 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 예시적 치료제는 예를 들어, 대사성 글루타메이트 수용체 작용제일 수 있다.
2종 이상의 화합물의 "병용" 투여는 2종 이상의 화합물이 한 화합물의 존재가 다른 화합물의 생물학적 효과를 변경시키기에 충분한 시간 내에 밀접하게 투여됨을 의미한다. 2종 이상의 화합물은 동시 투여될 수 있거나, 병행 투여될 수 있거나 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 동시 투여는 투여 전 화합물들을 혼합함으로써 수행할 수 있거나, 또는 동일한 시점에서 화합물들을 상이한 해부학적 부위에서 투여하거나 상이한 투여 경로를 이용하여 투여함으로써 수행할 수 있다.
"병행 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시적으로 투여된"은 화합물이 병용 투여됨을 의미한다.
본 발명은 전술된 치료 또는 예방 방법을 수행하는 데 사용하기에 적합한 키트를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 키트는 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 투여 용기를 본 발명의 방법을 수행하기에 적합한 양으로 포함하는 제1 투여 형태를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 3개의 화합물에 대해 단일 결정 X-선 구조 확인을 수행하여 이들의 절대 입체화학구조를 밝혔다. 결정학적 데이터는 이하에 제시되어 있다.
대표적인 결정을 조사하였다(사용된 데이터 세트 및 회절측정기의 특징규명을 위해서는 하기 개개의 화합물 참조). 절대 입체구조의 확인을 용이하게 하기 위해 프리에델(Friedel) 쌍을 수집하였다. 원자 산란 인자들은 문헌(the International Tables for Crystallography, Vol. C, pp. 219, 500, Kluwer Academic Publishers, 1992)으로부터 얻었다. 모든 결정학적 계산은 SHELXTL 시스템 버전 5.1(Bruker AXS, 1997)로 용이하게 수행하였다. 모든 회절측정기 데이터를 실온에서 수집하였다. 관련된 결정, 데이터 수집 및 분석은 화합물 각각에 대해 표 1에 요약되어 있다.
시험 구조는 화합물 각각에 대해 직접적인 방법으로 수득하였다. 이 시험 구조는 상용적으로 분석하였다. 수소 위치는 언제나 가능한 경우 계산되었다. 메틸 수소는 차등 푸리에 기법으로 위치를 확인한 후 이상화하였다. 질소 상의 임의의 수소는 차등 푸리에 기법으로 위치를 확인한 후 분석하였다. 수소 파라미터를 구조 인자 계산에 부가하였으나 분석하지 않았다. 최소 제곱 분석의 최종 주기에서 계산된 이동은 모두 상응하는 표준 편차의 0.1 미만이었다. 구조 각각에 대해 최종 R-지수가 제공되었다. 최종 차등 푸리에 기법은 이 구조들 중 임의의 구조에 대한 누락된 또는 잘못 위치한 전자 밀도가 전혀 없음을 보였다.
절대 입체구조는 문헌(Flack, Acta Crystallogr., 1983 A39, 876)의 방법에 의해 확인되었다. 좌표, 이방성 온도 인자, 거리 및 각은 구조 각각에 대해 하기에 제시되어 있다(표 1 내지 5).
실험 절차
실험은 일반적으로 불활성 대기 하에서, 특히 산소-감수성 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체가 사용되는 경우 불활성 대기 하에서 수행하였다. 적절한 경우 무수 용매(일반적으로 알드리치 케미칼 컴파니(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 시판되는 Sure-Seal(상표명) 제품)를 비롯한 시판되는 용매 및 시약은 일반적으로 추가 정제 없이 사용된다. 질량 분광 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광계(LCMS), 대기압 화학 이온화(APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광계(GCMS) 장치로부터 기록된다. 핵 자기 공명(NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화된 용매로부터의 잔류 피크를 기준으로 ppm(parts per million; δ)으로 표시된다.
다른 실시예, 제조예 또는 방법에서 합성 기준 절차의 경우, 반응 조건(반응 시간 및 반응 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 후 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정을 수행한 후 적절한 경우 마무리-처리한다. 비-생성물 고체가 조질 반응 혼합물에 존재하는 경우, 셀라이트(등록상표)를 통한 여과를 이용할 수 있다. 정제는 실험 사이에 달라질 수 있다: 일반적으로, 용출제/구배에 대해 사용되는 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택된다.
제조예 1
시스-N-{4-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]테트라하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드의 합성
단계 1: 트랜스-4-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]테트라하이드로푸란-3-올의 합성
4-브로모페놀 대신에 6-브로모피리딘-3-올을 사용하고 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 20 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제한 점을 제외하고 실시예 2에 기재된 트랜스-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-올의 일반 합성 절차에 따라 단계 1의 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 5.24 g, 20.2 mmol, 61%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.79 (dd, J=9.9, 1.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=10.4, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=9.9, 4.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=10.4, 4.7 Hz, 1H), 4.38 (br m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.68 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.7, 0.5 Hz, 1H), 8.01 (br d, J=3.1 Hz, 1H).
단계 2: 트랜스-4-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트의 합성
트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄올 대신에 트랜스-4-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]테트라하이드로푸란-3-올을 사용한 점을 제외하고 실시예 5의 트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸 메탄설포네이트의 일반적인 합성 절차에 따라 단계 2의 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 5.95 g, 17.6 mmol, 87%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.07 (s, 3H), 3.94 (br dd, J=10.5, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.11 (dd, J=11.1, 4.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=10.6, 4.5 Hz, 1H), 4.97 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 5.13 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.7, 0.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=3.2, 0.5 Hz, 1H).
단계 3: 시스-N-{4-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]테트라하이드로-푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드의 합성
트랜스-4-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]테트라하이드로푸란-3-일 메탄 설포네이트(591.7 mg, 1.75 mmol), 프로판-2-설폰아미드(647 mg, 5.25 mmol) 및 탄산세슘(855 mg, 2.62 mmol)을 아세토니트릴(8 ㎖) 중에서 모으고 150℃에서 마이크로파를 55분 동안 조사하였다. 조질 반응 혼합물을 동일한 조건 하에서 수행된 여러 유사한 반응과 합하고(사용된 총 출발 물질: 1.527 g, 4.515 mmol) 포화된 중탄산나트륨 수용액(100 ㎖)과 함께 진탕하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 5 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 382 mg, 1.046 mmol, 23%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.17 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=9, 9 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=10.9, 1.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=10.9, 4.3 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.66 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=3.2 Hz, 1H).
제조예 2
메틸 3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트의 합성
단계 1: 메틸 3-시아노-4-{[(트라이플루오로메틸)설포닐]옥시}-벤조에이트의 합성
다이클로로메탄(81 ㎖) 중 메틸 3-시아노-4-하이드록시벤조에이트[문헌(P. Madsen et al, J. Medicinal Chemistry 2002, 45, 5755-5775) 참조](4.18 g, 23.6 mmol)의 용액을 4-(다이메틸아미노)피리딘(432 mg, 3.54 mmol)으로 처리하고 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(4.93 ㎖, 35.4 mmol)을 첨가한 후, 용액을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(5.96 ㎖, 35.4 mmol)로 적가 처리하고 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 진공 중에서 농축하고 다이클로로메탄으로 반복 처리하고 17 g의 물질이 남을 때까지 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 6.50 g, 21.0 mmol, 89%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 3H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.2 Hz, 1H).
단계 2: 화합물 메틸 3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트의 합성
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-다이옥사보롤란(비스(피나콜레이토)다이보론, 5.81 g, 22.9 mmol), 메틸 3-시아노-4-{[(트라이플루오로메틸)설포닐]옥시}벤조에이트(5.90 g, 19.1 mmol), 아세트산칼륨(99%, 9.46 g, 95.4 mmol) 및 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1.40 g, 1.91 mmol)을 벽이 두꺼운 반응 플라스크 내의 탈기된 다이옥산(83 ㎖) 중에서 모았다. 반응물을 밀봉하고 100℃에서 18시간 동안 가열한 후 다이클로로메탄(100 ㎖)으로 처리하고 잘 교반하고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄(2 x 100 ㎖)으로 세정하고 모은 여액을 진공 중에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축하고 2-프로판올로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 3.395 g, 11.82 mmol, 62%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 12H), 3.97 (s, 3H), 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (br d, J=1.6 Hz, 1H).
제조예 3
N-[(1S,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드의 합성
단계 1: 트랜스-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜탄올의 합성
4-브로모-3-플루오로페놀(8.00 g, 41.9 mmol) 및 6-옥사비사이클로[3.1.0]헥산(8.25 ㎖, 95.2 mmol)을 부티로니트릴(5.0 ㎖) 중에서 모으고 탄산나트륨(4.04 g, 38.1 mmol)으로 처리하였다. 175℃에서 반응물에 마이크로파를 2시간 동안 조사한 후 셀라이트(등록상표)를 통해 반응물을 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한 다이클로로메탄으로 세척하고, 모은 여액을 감압 하에서 농축하여 어두운 갈색 오일로서 생성물을 수득하였다. 추가 정제 없이 상기 물질을 사용하였다. 수율: 11.59 g, >41.9 mmol, 추정된 정량. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.89 (m, 5H), 2.02-2.24 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 6.63 (ddd, J=8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 8.0 Hz, 1H).
단계 2: (1R,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜틸 아세테이트의 합성
트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산올 대신에 트랜스-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜탄올을 사용한 점을 제외하고 실시예 7의 (1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실 아세테이트의 일반적인 합성 절차에 따라 단계 2의 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 정제로부터 극성이 보다 낮은 물질은 오일로서 (1R,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜틸 아세테이트를 제공하였다. 수율: 6.42 g, 20.2 mmol, 2 단계에 걸쳐 48%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.75 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 3H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.66 (ddd, J=8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.8, 8.1 Hz, 1H).
단계 3: (1R,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-사이클로펜탄올의 합성
(1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실 아세테이트 대신에 (1R,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜틸 아세테이트를 사용한 점을 제외하고 실시예 7의 (1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산올의 일반적인 합성 절차에 따라 단계 3의 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 5.29 g, 19.2 mmol, 95%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.68 (m, 2H), 1.71-1.90 (m, 3H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 6.63 (ddd, J=8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 8.1 Hz, 1H).
단계 4: (1R,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜틸 메탄설포네이트의 합성
트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄올 대신에 (1R,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜탄올을 사용한 점을 제외하고 실시예 5의 트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸 메탄설포네이트의 일반적인 합성 절차에 따라 단계 4의 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오일로서 수득하였고, 상기 오일을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (GCMS) m/z 352, 354 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.81-2.00 (m, 4H), 2.16-2.26 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 6.65 (ddd, J=8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.9, 8.0 Hz, 1H).
단계 5: (1R,2S)-2-아지도사이클로펜틸 4-브로모-3-플루오로페닐 에테르의 합성
트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸 메탄설포네이트 대신에 (1R,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜틸 메탄설포네이트를 사용한 점을 제외하고 실시예 5의 시스-2-아지도사이클로펜틸 4-브로모페닐 에테르의 일반적인 합성 절차에 따라 단계 5의 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 갈색 오일로서 수득하였고, 상기 오일을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.75 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 5H), 3.74 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.66 (ddd, J=8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=10.4, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.8, 8.0 Hz, 1H).
단계 6: (1S,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜탄아민의 합성
시스-2-아지도사이클로펜틸 4-브로모페닐 에테르 대신에 (1R,2S)-2-아지도사이클로펜틸 4-브로모-3-플루오로페닐 에테르를 사용하고 시스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄아민을 정제 없이 다음 단계에서 사용한 점을 제외하고 실시예 5의 시스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄아민의 일반적인 합성 절차에 따라 단계 6의 표제 화합물을 제조하였다. LCMS m/z 276.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.5 (v br s, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.63 (ddd, J=8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.8, 8.0 Hz, 1H).
단계 7: N-[(1S,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드의 합성
시스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄아민 대신에 (1S,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜탄아민을 사용하고 크로마토그래피 정제를 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 구배를 사용하여 수행함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득한 점을 제외하고 실시예 5의 시스-N-[2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드의 일반적인 합성 절차에 따라 단계 7의 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 4.15 g, 10.9 mmol, (1R,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜틸 아세테이트(5 단계)로부터 54%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.77-1.90 (m, 3H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 1H), 3.14 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 2H), 6.61 (ddd, J=8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.8, 8.1 Hz, 1H). N-[(1S,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드의 절대 입체구조는 실시예 7 및 제조예 6의 화합물들의 입체화학구조와 유사하게 배정되었다.
제조예 4
(2-시아노-4-플루오로페닐)보론산의 합성
2-브로모-5-플루오로벤조니트릴(6.00 g, 30.0 mmol) 및 트라이이소프로필 보레이트(8.28 ㎖, 36.0 mmol)를 톨루엔(48 ㎖)과 테트라하이드로푸란(12 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 무수 얼음/아세톤 욕조 내에서 냉각시켰다. 헥산 중 n-부틸리튬의 용액(2.5 M, 14.4 ㎖, 36.0 mmol)을 1시간에 걸쳐 적가한 후, 반응물을 19시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 혼합물을 빙욕조 내에서 냉각시키고 pH가 1에 도달될 때까지 2 N 염화수소산 수용액으로 처리한 후 실온으로 가온하였는데, 이 시점에서 층이 분리되었고, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 물로 2회 세척하고 포화된 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 (2-시아노-4-플루오로페닐)보론산을 수득하였다. 수율: 2.20 g, 13.3 mmol, 44%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (ddd, J=8.6, 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H).
제조예 5
N-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에틸}메탄설폰아미드의 합성
단계 1: tert-부틸 (메틸설포닐){2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에틸}카바메이트의 합성
4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(4.29 ㎖, 29.6 mmol)을 아세토니트릴(50 ㎖) 중 tert-부틸 [2-(4-요오도페닐)에틸](메틸설포닐)카바메이트(국제특허출원 공개 제WO 2001090055호(J.P. Gardner and W.D. Miller, 2001) 참조)(8.39 g, 19.7 mmol), 트라이에틸아민(9.64 ㎖, 69.1 mmol) 및 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(217 mg, 0.296 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 물(240 ㎖)과 혼합하고 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 모은 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액 및 물로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 tert-부틸 (메틸설포닐){2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에틸}카바메이트를 수득하였다. 수율: 추정된 정량. LCMS m/z 326.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 12H), 2.84 (s, 3H), 2.90 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.42 (dt, J=6.6, 6.6 Hz, 2H), 4.18 (br t, J=6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2H).
단계 2: N-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에틸}메탄설폰아미드의 합성
트라이플루오로아세트산(10 ㎖)을 다이클로로메탄(100 ㎖) 중 tert-부틸 (메틸설포닐){2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에틸}카바메이트(전단계로부터 제조됨, 추정치: 19.7 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 4 N 수산화나트륨 수용액으로 pH 10.5로 조절하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 2.5 g, 7.7 mmol, 2단계에 걸쳐 39%. LCMS m/z 326.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 12H), 2.84 (s, 3H), 2.90 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.42 (dt, J=6.6, 6.6 Hz, 2H), 4.18 (br t, J=6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2H).
제조예 6
N-[(1S,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로헥실]프로판-2-설폰아미드의 합성
시스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄아민 대신에 (1S,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로헥산아민을 사용하고 다이클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올의 구배를 사용한 크로마토그래피 정제를 수행한 점을 제외하고 실시예 5의 시스-N-[2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드의 일반적인 합성 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-브로모페놀 대신에 4-브로모-3-플루오로페놀을 사용한 점을 제외하고 실시예 7의 (1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산아민의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 (1S,2R)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로헥산아민을 합성하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.53 (m, 4H), 1.35-1.38 (m, 6H), 1.78-1.89 (m, 3H), 2.04-2.10 (m, 1H), 3.12 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.44 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.67 (br dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 1H). 표제 화합물의 절대 입체구조는 X-선 결정학을 통해 확립하였다.
제조예 7
N-{(1S,2R)-2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]사이클로헥실}프로판-2-설폰아미드의 합성
단계 1: 트랜스-2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]사이클로헥산올의 합성
4-브로모-3-플루오로페놀 대신에 6-브로모피리딘-3-올을 사용하고 6-옥사비사이클로[3.1.0]헥산 대신에 7-옥사비사이클로[4.1.0]헥산을 사용한 점을 제외하고 제조예 3의 트랜스-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로펜탄올의 일반적인 합성 절차에 따라 단계 1의 표제 화합물을 제조하였다. 조질 생성물(4개 회분으로 제조를 수행함)을 헵탄으로부터 재결정화하여 회백색 고체로서 트랜스-2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]사이클로헥산올을 수득하였다. 수율: 11.09 g, 40.75 mmol, 46%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.46 (m, 4H), 1.76-1.80 (m, 2H), 2.09-2.13 (m, 2H), 2.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 7.17 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=3.0 Hz, 1H).
단계 2: 시스-2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]사이클로헥산아민의 합성
시스-2-아지도사이클로펜틸 4-브로모페닐 에테르(13.5 g, 45.4 mmol)로의 트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄올의 전환에 대해 실시예 5에 기재된 일반적인 절차에 의해 트랜스-2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]사이클로헥산올로부터 제조된 시스-5-[(2-아지도사이클로헥실)옥시]-2-브로모피리딘을 테트라하이드로푸란(292 ㎖) 및 물(23 ㎖)에 용해시키고, 용액을 트라이페닐포스핀(23.8 g, 90.7 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(500 ㎖)와 물(200 ㎖)에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기층을 물(2 x 200 ㎖) 및 포화된 염화나트륨 수용액(200 ㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 수성 1 N 염화수소산(4 x 150 ㎖)으로 추출하고 모은 수층을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 세척하였다. 이어서, 수층을 빙욕조 내에서 냉각시키고 혼합물이 흐린 백색이 될 때까지 2 N 수산화나트륨 수용액으로 처리한 후, 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하고, 모은 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(150 ㎖)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 시스-2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]사이클로헥산아민을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 8.00 g, 29.5 mmol, 65%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.35-1.52 (m, 4H), 1.79-1.85 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 3.11 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.19 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J=3.2 Hz, 1H).
단계 3: 시스-N-{2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]사이클로헥실}-프로판-2-설폰아미드의 합성
시스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄아민 대신에 시스-2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]사이클로헥산아민을 사용하고 4-(다이메틸아미노)피리딘을 사용하지 않은 점을 제외하고 실시예 5의 시스-N-[2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드 시스-N-[2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드의 일반적인 합성 절차에 따라 단계 3의 표제 화합물을 제조하였다. 이 경우 다이클로로메탄 중 2% 메탄올을 용출제로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 베이지 포말로서 시스-N-{2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]사이클로헥실}프로판-2-설폰아미드를 수득하였다. 수율: 7.96 g, 21.1 mmol, 72%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.35-1.52 (m, 4H), 1.79-1.85 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 3.11 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.19 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J=3.2 Hz, 1H).
단계 4: N-{(1S,2R)-2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]사이클로헥실}프로판-2-설폰아미드의 단리
시스-N-{2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]사이클로헥실}프로판-2-설폰아미드(7.96 g, 21.1 mmol)를 포함하는 거울상이성질체의 분리를 키랄 크로마토그래피로 수행하였다. 컬럼: 키랄팍(등록상표) AD-H, 2.1 x 25 cm, 5 μm; 이동상: 70:30 이산화탄소: 메탄올; 유속: 65 g/분. 제1 용출 화합물은 거울상이성질체 [N-{(1R,2S)-2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]사이클로헥실}프로판-2-설폰아미드]이고, 제2 용출 피크는 진공 중에서 용매를 제거하였을 때 원하는 생성물 N-{(1S,2R)-2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]사이클로헥실}프로판-2-설폰아미드를 제공하였다. 수율: 3.13 g, 8.30 mmol, 39%. 이 거울상이성질체들의 절대 입체화학구조는 실시예 5와 유사하게 배정되었다.
제조예 8
시스-N-[4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드의 합성
트랜스-4-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트 대신에 트랜스-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트를 사용하고 헵탄 중 15 내지 35% 아세톤 구배를 사용하여 크로마토그래피 정제를 수행한 점을 제외하고 제조예 1의 시스-N-{4-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]테트라하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드의 일반적인 합성 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 238 mg, 0.65 mmol, 31%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.11 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=9.1, 8.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=10.7, 1.7 Hz, 1H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 5.12 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=9.0 Hz, 2H).
실시예 1
N-{1-[4-트랜스-({4-[( 이소프로필설포닐 )아미노] 테트라하이드로푸란 -3-일} 옥시 ) 페닐 ] 피롤리딘 -3-일} 아세트아미드의 합성
Figure 112012005868161-pct00012
단계 1: 트랜스-N-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)프로판-2-설폰아미드의 합성
3,6-다이옥사비사이클로[3.1.0]헥산(1.90 g, 22.1 mmol), 프로판-2-설폰아미드(문헌(D.C. Johnson, II and T.S. Widlanski, Tetrahedron Letters 2004, 45, 8483-8487)의 방법에 따라 제조됨)(3.13 g, 25.4 mmol), 탄산칼륨(584 mg, 4.23 mmol) 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(963 mg, 4.23 mmol)를 다이옥산(10 ㎖)에 현탁시키고 환류 온도에서 120시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하고 진공 중에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 40 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체로서 트랜스-N-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)프로판-2-설폰아미드를 수득하였다. 수율: 3.76 g, 18.0 mmol, 81%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.7 Hz, 3H) 2.91 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.22 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.44, 16.69, 54.18, 62.06, 71.47, 73.50, 77.64.
단계 2: 트랜스-4-[(이소프로필설포닐)아미노]테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트의 합성
트라이에틸아민(1.99 ㎖, 14.3 mmol)을 다이클로로메탄(20 ㎖) 중 트랜스-N-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)프로판-2-설폰아미드(1.99 g, 9.52 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하였다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(0.885 ㎖, 11.4 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 50분 동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 10 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 트랜스-4-[(이소프로필설포닐)아미노]테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트를 수득하였다. 수율: 2.27 g, 7.90 mmol, 83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.25 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1H), 4.08-4.16 (m, 2H), 4.21 (dd, J=11.3, 5.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.48, 16.54, 38.28, 54.28, 59.49, 71.83, 71.87, 83.97.
단계 3: 트랜스-N-[4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드의 합성
마이크로파 바이알 내에서, 아세토니트릴(8 ㎖) 중 트랜스-4-[(이소프로필설포닐)아미노] 테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트(546 mg, 1.90 mmol)의 용액을 4-브로모페놀(97%, 407 mg, 2.28 mmol) 및 탄산세슘(929 mg, 2.85 mmol)과 합하였다. 반응물을 160℃의 마이크로파 반응기 내에서 2시간 동안 조사한 후 실온으로 냉각시키고 포화된 중탄산나트륨 수용액(10 ㎖)으로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 20 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 트랜스-N-[4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드를 수득하였다. 수율: 626 mg, 1.72 mmol, 91%. LCMS m/z 361.9 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.19 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.82 (br d, J=8.0, 1H), 3.91 (dd, J=10.6, 1.7 Hz, 1H), 4.02-4.08 (m, 2H), 4.24 (dd, J=10.5, 4.7 Hz, 1H), 4.85 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 4.95 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.45, 16.71, 54.14, 58.70, 71.45, 71.81, 82.07, 113.97, 117.20, 132.52, 155.75.
단계 4: N-{1-[4-트랜스-({4-[(이소프로필설포닐)아미노]-테트라하이드로푸란-3-일}옥시)페닐]피롤리딘-3-일}아세트아미드의 합성
2'-(다이사이클로헥실포스피노)-N,N-다이메틸비페닐-2-아민(3.2 mg, 0.008 mmol) 및 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(2.7 mg, 0.003 mmol)을 2-메틸부탄-2-올(2.0 ㎖)에 첨가하였다. 이어서, 자주색 반응 혼합물을 20분 동안 탈기하고 트랜스-N-[4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드(95 mg, 0.26 mmol) 및 N-피롤리딘-3-일아세트아미드(67 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 수산화칼륨(32 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 20분 동안 탈기하였다. 갈색 반응 혼합물을 질소 하에서 환류 온도로 가열하자 황색으로 변하였다. 반응물을 GC-MS로 모니터링하고, 반응이 완결되었을 때 포화된 중탄산나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 50 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고무질 물질로서 부분입체이성질체 혼합물 N-{1-[4-트랜스-({4-[(이소프로필설포닐)아미노]테트라하이드로푸란-3-일}옥시)페닐]피롤리딘-3-일}아세트아미드를 수득하였다. 수율: 97.5 mg, 0.236 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.64 (br s, 1H), 3.07-3.13 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.74 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=10.3, 1.7 Hz, 1H), 4.00-4.13 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 5.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.46 (1H, 방향족 신호에 의해 불분명해진 패턴), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.37, 16.46, 22.98, 31.44, 46.32, 49.31, 53.61, 53.88, 58.67, 71.45, 71.87, 82.80, 112.72, 117.00, 143.13, 147.98, 170.23.
실시예 2
N-[(3S,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드
Figure 112012005868161-pct00013
단계 1: 트랜스-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-올의 합성
3,6-다이옥사비사이클로[3.1.0]헥산(100 g, 1.16 mol), 4-브로모페놀(241.1 g, 1.39 mol), 탄산세슘(492 g, 1.51 mol) 및 벤질트라이에틸암모늄 클로랑리드(52.9 g, 0.23 mol)를 다이옥산(1 L)에 현탁시키고 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화된 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 정치시 고체화되는 조질 생성물을 수득하였다. 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 354 g, >100%, 추정된 정량. 유사한 방식으로 수행된 보다 작은 규모의 실험으로부터 수득된 물질을 특징규명을 위해 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 10 내지 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체로서 트랜스-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-올을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.09 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.91 (dd, J=10.3, 2.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=10.1, 4.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.81 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.1 Hz, 2H).
단계 2: 트랜스-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트의 합성
트라이에틸아민(181.9 ㎖, 1.31 mol)을 염화메틸렌(2 L) 중 트랜스-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-올(전단계로부터 제조됨)(354 g, 추정치: 300.6 g, 1.16 mol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 빙욕조 내에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 메탄설포닐 클로라이드(101.3 ㎖, 1.31 mol)를 적가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(1.5 L)을 첨가하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 갈색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 399.6 g, 1.18 mol, 정량적. 유사한 방식으로 수행된 보다 작은 규모의 실험으로부터 수득된 물질을 특징규명을 위해 에탄올로 분쇄하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.10 (s, 3H), 4.00 (br dd, J=10.4, 1.9 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.16 (dd, J=11.1, 3.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=10.5, 4.6 Hz, 1H), 4.98 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.85 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J=9.0 Hz, 2H).
단계 3: 시스-3-아지도-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란의 합성
나트륨 아지드(192.6 g, 2.96 mol)를 다이메틸포름아미드(3 L) 중 트랜스-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트(133.2 g, 0.395 mol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 110℃에서 66시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(12 L)을 첨가하였다. 이 반응을 동일한 규모로 총 3회 수행하고, 모은 회분을 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 18% 다이메틸포름아미드로 오염된 갈색 오일로서 생성물을 수득하였다. 보정된 수율: 286.7 g, 1.01 mol, 85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93-3.97 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.09 (dd, J=8.7, 5.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.90 (ddd, J=5.4, 5.4, 4.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2H).
단계 4: 시스-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민의 합성
테트라하이드로푸란(1.25 L) 중 시스-3-아지도-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란(286.7 g, 1.01 mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 트라이페닐포스핀(278 g, 1.06 mol)으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 물(53 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔사를 다이에틸 에테르와 혼합하였다. 상청액을 따라 진공 중에서 농축하여 잔사를 수득하였고, 이 잔사를 짧은 실리카 겔 플러그를 통해 여과하여(구배: 염화메틸렌 중 0 내지 5% 메탄올) 시스-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민(155 g) 및 366 g의 불순한 생성물을 수득하였다. 상기 불순한 생성물에 대한 산/염기 추출을 수행하여 추가 생성물(48.5 g)을 수득하였다. 총 수율: 203.5 g, 0.788 mol, 4 단계에 걸쳐 68%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.3 (m, 2H).
단계 5: (3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민의 합성
시스-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민(191 g, 0.74 mol)과 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산(154.2 g, 0.66 mol)의 혼합물을 환류 온도에서 2-프로판(2.4 L) 및 물(100 ㎖)에 용해시켰다. 투명한 용액을 18시간 동안 실온으로 냉각시키고, 생성된 결정을 단리하고 세척하고 건조하여 85%의 e.e.(거울상이성질체 과량)로 (3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민(139.2 g, 0.284 mol)의 (+)-캄포르설폰산 염을 수득하였다. 2-프로판올(1.2 L) 및 물(70 ㎖)로부터의 재결정화는 99%의 e.e.로 (3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민의 (+)-캄포르설폰산 염을 수득하였다. 수율: 113.2 g, 0.23 mol, 31%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.23 (d, AB 사중선의 절반, J=10 Hz, 1H), 1.29 (d, AB 사중선의 절반, J=10 Hz, 1H), 1.76-1.94 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 추정된 2H), 2.35 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.66-2.73 (m, 추정된 1H), 2.85 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.96-4.10 (m, 3H), 5.04 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.23 (br s, 3H). 또 다른 실험으로부터 수득된 추가 (3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민의 (+)-캄포르설폰산 염(13.6 g, 27.7 mmol)을 첨가하고, 합해진 회분(126.8 g, 0.258 mol)을 2 N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 진공 중에서 농축하여 99%의 e.e.로 백색 고체로서 (3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민을 수득하였다. 수율: 65.6 g, 0.254 mmol, 중화의 경우 98%.
(3R,4R)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민이 풍부한 상기로부터의 모아진 모액을 2 N 수산화나트륨으로 세척하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 잔사(156.3 g, 0.606 mol의 생성물 및 이의 거울상이성질체)를 수득하였다. 이 물질을 (1R)-(-)-10-캄포르설폰산(126.2 g, 0.54 mol)과 합하고 환류 온도에서 2-프로판올(1.65 L) 및 물(100 ㎖)에 용해시켰다. 투명한 용액을 18시간 동안 실온으로 냉각시키고 생성된 결정을 단리하고 세척하고 건조하였다. 이를 통해 90%의 e.e.로 (3R,4R)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민의 (-)-캄포르설폰산 염(152.6 g, 0.311 mol)을 수득하였다. 상기 결정화는 99%의 e.e.로 백색 고체로서 (3R,4R)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민의 (-)-캄포르설폰산 염을 제공하였다. 수율: 132.0 g, 0.27 mol, 36%.
모액을 진공 중에서 농축하고 2 N 수산화나트륨으로 세척하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 (3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민과 이의 거울상이성질체(67.7 g, 0.26 mol)의 혼합물을 수득하였다. (1S)-(+)-10-캄포르설폰산(54.6 g, 0.24 mol)과 함께 이 물질을 환류 온도에서 2-프로판올(425 ㎖) 및 물(17.5 ㎖)에 용해시켰다. 투명한 용액을 18시간 동안 실온으로 냉각시키고, 생성된 결정을 단리하고 세척하고 건조하였다. 이것은 89 내지 93%의 e.e.로 추가 (3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민 (+)-캄포르설폰산 염(48.0 g, 97.9 mmol)을 제공하였다. 결정화는 99%의 e.e.로 (3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민 (+)-캄포르설폰산 염(40.0 g, 81.6 mmol, 추가 11%)을 제공하였다.
단계 6: N-[(3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드의 합성
1,8-다이아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU, 53 ㎖, 0.35 mol)을 염화메틸렌(500 ㎖) 중 (3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민(65.6 g, 0.254 mol)(3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-아민(65.6 g, 0.254 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 프로판-2-설포닐 클로라이드(31.2 ㎖, 0.28 mol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 18시간 동안 교반하였다. 반응은 양성자 NMR로 모니터링하였다: 추가 프로판-2-설포닐 클로라이드(2.8 ㎖, 25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 다시, 반응을 NMR로 모니터링하고, 추가 프로판-2-설포닐 클로라이드(2.8 ㎖, 25 mmol)를 첨가하였다. NMR 분석에 따르면 2.5시간 후 반응이 완결되었다. 물(500 ㎖)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 염화메틸렌으로 추출하고, 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 수성 염화수소산(1 N, 2 x 300 ㎖)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 주황색/갈색 오일로서 N-[(3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드를 수득하였다. 수율: 92.5 g, 0.254 mol, 100%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=7 Hz, 3H), 1.38 (d, J=7 Hz, 3H), 3.15 (septet, J=7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.10-4.28 (m, 3H), 4.72-4.81 (m, 2H), 6.77 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.1 Hz, 2H). 이 물질에 대한 절대 입체구조는 헵탄/에틸 아세테이트 용액으로부터 성장된 N-[(3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드 결정의 X-선 결정학적 분석을 통해 확립되었다. 결과는 이하에 기재되어 있다.
0.90 Å 데이터 세트(최대 sin θ/λ=0.56)를 브루커 APEX 회절계 상에서 수집하였다. 최대 R-지수는 3.61%이었다.
Figure 112012005868161-pct00014
Figure 112012005868161-pct00015
Figure 112012005868161-pct00016
Figure 112012005868161-pct00017
등가의 원자를 발생시키는 데 사용되는 대칭 변환
Figure 112012005868161-pct00018
Figure 112012005868161-pct00019
단계 7: N-[(3S,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드의 합성
N-[(3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드(124 mg, 0.340 mmol), 페닐보론산 (63.5 mg, 0.521 mmol), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이이소프로필비페닐-2-일)포스핀(XPhos, 16.2 mg, 0.034 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(5.2 mg, 0.023 mmol) 및 칼륨 플루오라이드(99.6 mg, 1.71 mmol)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 상기 바이알의 마개를 덮고, 질소/진공으로 3회 퍼징하였다. 탈기된 메탄올/톨루엔(1.5 ㎖)의 1:1 혼합물을 첨가하고 130℃에서 반응물에 마이크로파를 30분 동안 조사하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 포화된 염화나트륨 수용액에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 모아 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 10 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 90 mg, 0.25 mmol, 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.17 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.16-4.30 (m, 3H), 4.84 (m, 1H), 5.09 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.55 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.48, 16.55, 54.27, 55.35, 70.29, 71.96, 75.87, 115.85, 126.65, 126.88, 128.34, 128.68, 135.11, 140.25, 155.93.
실시예 3
N-{(3S,4S)-4-[(2'-시아노비페닐-4-일)옥시]테트라하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드
Figure 112012005868161-pct00020
페닐보론산 대신에 (2-시아노페닐)보론산을 사용하여 고체로서 생성물을 수득한 점을 제외하고 실시예 2의 일반적인 합성 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 675.3 mg, 1.75 mmol, 85%. LCMS m/z 387.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.19 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=10.6, 4.3 Hz, 1H) 4.30 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.53 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (br dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 16.19, 16.24, 53.89, 55.03, 69.86, 71.62, 75.48, 110.47, 115.39, 118.53, 127.00, 129.53, 129.86, 131.26, 132.58, 133.35, 144.32, 156.76.
실시예 4
N-{(3S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-티에닐)페녹시]테트라하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드
Figure 112012005868161-pct00021
페닐 보론산 대신에 (5-시아노-2-티에닐)보론산을 사용하여 고체로서 생성물을 수득한 점을 제외하고 실시예 2의 일반적인 합성 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 365 mg, 0.93 mmol, 58%. LCMS m/z 393.5 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.21 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=10.7, 1.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=10.7, 4.3 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.31 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=3.9 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 16.35, 54.07, 55.26, 69.84, 71.73, 75.84, 107.00, 114.23, 116.02, 122.36, 125.87, 127.67, 138.35, 151.01, 157.40.
실시예 5
N-{(1S,2R)-2-[(2'-시아노비페닐-4-일)옥시]사이클로펜틸}프로판-2-설폰아미드
Figure 112012005868161-pct00022
단계 1: 트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄올의 합성
6-옥사비이클로[3.1.0]헥산(2.04 ㎖, 23.5 mmol), 4-브로모페놀(4.49 g, 26.0 mmol), 탄산세슘(99%, 8.93 g, 27.1 mmol) 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(99%, 1.09 g, 4.74 mmol)를 다이옥산(65 ㎖)에 현탁시키고 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 추가 6-옥사비사이클로[3.1.0]헥산(0.50 ㎖, 5.8 mmol)을 첨가하고, 가열을 66시간 동안 계속 수행하였다. 다시, 6-옥사비사이클로[3.1.0]헥산(0.50 ㎖, 5.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 추가 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공 중에서 농축하고 포화된 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산칼슘 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하여 금색 오일을 수득하였고, 이 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 3.21 g, 12.5 mmol, 48%. GCMS m/z 256, 258 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.64 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.70-1.88 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H).
단계 2: 트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸 메탄설포네이트의 합성
트랜스-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-올 대신에 트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄올을 사용하고 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시킨 점을 제외하고 실시예 2의 트랜스-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트의 일반적인 합성 절차에 따라 단계 2의 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 유기층을 포화된 염화암모늄 수용액으로 세척하고 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 갈색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 3.86 g, 11.5 mmol, 98%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.00 (m, 4H), 2.14-2.26 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.1 Hz, 2H).
단계 3: 시스-2-아지도사이클로펜틸 4-브로모페닐 에테르의 합성
다이메틸포름아미드(22 ㎖) 중 트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸 메탄설포네이트(3.52 g, 10.5 mmol)의 용액에 나트륨 아지드(897 mg, 13.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 1N 염화리튬 수용액에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산칼슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 갈색 오일로서 생성물을 수득하였고, 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 2.59 g, 9.18 mmol, 87%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.73 (m, 1H), 1.89-2.05 (m, 5H), 3.74 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 6.83 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H).
단계 4: 시스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄아민의 합성
테트라하이드로푸란(63 ㎖) 및 물(5.0 ㎖) 중 시스-2-아지도사이클로펜틸 4-브로모페닐 에테르(전단계로부터 제조됨)(2.59 g, 9.18 mmol)의 용액을 중합체-지지된 트라이페닐포스핀(3 mmol/g, 7.15 g, 21.5 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 후 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 필터 패드를 테트라하이드로푸란으로 세정한 후 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물로 세정하고, 모은 여액을 진공 중에서 농축하고 에탄올로 공비시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 밝은 갈색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.43 g, 5.58 mmol, 61%. MS (APCI) m/z 257.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (br s, 2H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 3.35 (ddd, J=8.6, 7.0, 4.7 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H).
단계 5: 시스-N-[2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드의 합성
염화메틸렌(38.5 ㎖) 중 시스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄아민(1.43 g, 5.58 mmol)의 슬러리에 1,8-다이아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1.40 ㎖, 9.36 mmol)에 이어서 4-(다이메틸아미노)피리딘(915 mg, 7.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 프로판-2-설포닐 클로라이드(0.937 ㎖, 8.38 mmol)를 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N 수성 염화수소산으로 처리하고, 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산칼슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 고무질 물질로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.586 g, 4.38 mmol, 78%.
단계 6: N-[(1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]-프로판-2-설폰아미드의 단리
시스-N-[2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드(1.586 g, 4.38 mmol)를 포함하는 거울상이성질체의 분리는 키랄 크로마토그래피로 수행하였다. 컬럼: 키랄팍(등록상표) AD-H, 2.1 x 25 cm, 5 μm; 이동상: 75:25 이산화탄소: 메탄올; 유속: 65 g/분. 제1 용출 화합물은 거울상이성질체 N-[(1R,2S)-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드(767 mg, 2.12 mmol, 48%)이었고, 제2 용출 피크는 진공 중에서 용매를 제거하였을 때 원하는 생성물 N-[(1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드를 제공하였다. 수율: 758 mg, 2.09 mmol, 48%. 이 거울상이성질체들의 절대 입체화학구조는 이들의 고급 상동체(실시예 7 참조)와 유사하게 배정되었다. 다음 단계에서 합성된 표제 화합물은 그의 거울상이성질체(N-[(1R,2S)-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드로부터 동일한 방식으로 제조됨)보다 유의하게 더 강력한 것으로 입증되었다. 이것에 근거하여, (1S,2R) 입체구조는 N-[(1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드로 배정되었다. MS (APCI) m/z 364.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.79-1.98 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 3.13 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.63 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.1 Hz, 2H). N-[(1R,2S)-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드에 대한 데이터: MS (APCI) m/z 362.2, 364.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.78-1.97 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 3.13 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.64 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H).
단계 7: 화합물 N-{(1S,2R)-2-[(2'-시아노비페닐-4-일)옥시]사이클로펜틸}프로판-2-설폰아미드의 합성
N-[(3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드 대신에 N-[(1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드를 사용하고 페닐보론산 대신에 (2-시아노페닐)보론산을 첨가한 점을 제외하고 실시예 2의 일반적인 합성 절차에 따라 단계 7의 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축한 후, 이 경우 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 헵탄 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 점착성 백색 포말로서 생성물을 수득하였다. 헥산을 사용한 분쇄를 수행하여 백색 분말로서 생성물을 수득하였다. 수율: 53 mg, 0.14 mmol, 82%. MS (APCI) m/z 382.9 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.82-2.03 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 3.15 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H).
실시예 6
N-{(1S,2R)-2-[4-(5-시아노-2-티에닐)페녹시]사이클로펜틸}프로판-2-설폰아미드
Figure 112012005868161-pct00023
N-[(1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드(150.0 mg, 0.414 mmol), (5-시아노-2-티에닐)보론산(95.0 mg, 0.621 mmol), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이이소프로필비페닐-2-일)포스핀(20.2 mg, 0.0410 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(7.4 mg, 0.033 mmol) 및 칼륨 플루오라이드(120 mg, 2.07 mmol)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 다이메톡시에탄(1.5 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소/진공으로 3회 퍼징하였다. 120℃에서 반응물에 마이크로파를 2시간 동안 조사한 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 포화된 염화나트륨 수용액에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 모아 황산칼슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(용출제: 헵탄 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 추후 고체화되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 104 mg, 0.266 mmol, 64%. LCMS m/z 391.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.81-1.94 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.15 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.64 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J=3.9 Hz, 1H).
실시예 7
N-{(1S,2R)-2-[(2'-시아노비페닐-4-일)옥시]사이클로헥실}프로판-2-설폰아미드
Figure 112012005868161-pct00024
단계 1: 트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산올의 합성
나트륨 금속(2.58 g, 112 mmol)을 절대 알코올(200 ㎖)과 합하여 완전히 반응시켰다. 4-브로모페놀(19.4 g, 112 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였는데, 이 시점에서 7-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄(10.0 g, 102 mmol)을 첨가하고, 용액을 환류 온도에서 15시간 동안 가열하였다. 진공 중에서 용매를 제거한 후, 잔사를 물(300 ㎖)과 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하고, 모은 유기층을 물(2 x 200 ㎖)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 생성된 밝은 황갈색 고체를 헵탄(약 200 ㎖)으로부터 재결정화하여 보풀 유사한 백색 고체로서 트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산올을 수득하였다. 수율: 12.5 g, 46.1 mmol, 45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.46 (m, 4H), 1.75-1.79 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.52 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.96 (ddd, J=10.3, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H).
단계 2: (1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실 아세테이트의 제조
트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산올(5.305 g, 19.56 mmol)을 에틸 아세테이트(196 ㎖)에 용해시키고 비닐 아세테이트(3.37 g, 39.1 mmol)에 이어서 캔디다 안타크티카(Candida antarctica)로부터의 리파제 효소(노보자임, 시그마 Sigma L4777, 아크릴 수지 상에 고정된 리파제, 5.3 g)로 처리하였다. 반응 용기의 마개를 덮고 18시간 동안 교반한 후 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(500 ㎖)로 세정하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여 엷은 황색 오일을 수득하였고, 이 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 극성이 보다 낮은 생성물인 (1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실 아세테이트를 수득하였다. 수율: 2.047 g, 6.54 mmol, 33%. (1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실 아세테이트에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.59 (m, 4H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.02-2.14 (m, 2H), 4.17 (ddd, J=9.6, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=9.1 Hz, 2H). 극성이 보다 높은 생성물인 거울상이성질체 알코올 (1S,2S)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산올을 백색 고체(3.57 g)로서 수득하였다. (1S,2S)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산올에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.46 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.50 (br s, 1H), 3.72 (ddd, J=10.6, 8.5, 4.6 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=9.0 Hz, 2H). 이 화합물들의 절대 입체구조는 N-[(1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실]프로판-2-설폰아미드(하기 단계 7 참조)의 거울상이성질체의 X-선 결정 구조에 근거하여 배정되었다.
단계 3: (1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산올의 합성
메탄올(12.2 ㎖) 및 물(0.32 ㎖) 중 (1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실 아세테이트(2.047 g, 6.54 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 수산화리튬 수화물(95%, 1.73 g, 39.2 mmol)로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 가온하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에서 제거하고, 수성 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)와 물(100 ㎖)에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출한 후, 모은 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(100 ㎖)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 황색 오일로서 (1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산올을 수득하였다. 수율: 1.76 g, 6.49 mmol, 99%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.46 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 3.72 (ddd, J=10.5, 8.4, 4.7 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H).
단계 4: (1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실 메탄설포네이트의 합성
트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄올 대신에 (1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산올을 사용한 점을 제외하고 실시예 5의 트랜스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸 메탄설포네이트의 일반적인 합성 절차에 따라 단계 4의 표제 화합물을 제조하였다. (1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실 메탄설포네이트를 밝은 금색 오일로서 수득하였다. 수율: 3.60 g, 10.3 mmol, 정량적. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.51 (m, 3H), 1.64-1.84 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 4.22 (ddd, J=10.2, 8.5, 4.6 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J=10.6, 8.4, 4.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.1 Hz, 2H).
단계 5: (1R,2S)-2-아지도사이클로헥실 4-브로모페닐 에테르의 합성
나트륨 아지드(95%, 2.09 mg, 30.5 mmol)를 다이메틸포름아미드(21.8 ㎖) 및 물(2.43 ㎖) 중 (1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실 메탄설포네이트(3.55 g, 10.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 120℃에서 23시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(400 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(4 x 400 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 염화리튬 수용액(1 N, 400 ㎖)으로 세척하고 물(400 ㎖)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 진공 중에서 용매를 여과하고 제거하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 주황색 오일로서 (1R,2S)-2-아지도사이클로헥실 4-브로모페닐 에테르를 수득하였다. 수율: 2.85 g, 9.62 mmol, 94%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.48 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 4H), 1.96-2.07 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 2H).
단계 6: (1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산아민의 제조
테트라하이드로푸란(59 ㎖) 및 물(4.6 ㎖) 중 (1R,2S)-2-아지도사이클로헥실 4-브로모페닐 에테르(전단계로부터 제조됨)(2.85 g, 9.62 mmol)의 용액을 중합체-지지된 트라이페닐포스핀(3 mmol/g, 7.87 g, 23.6 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 후 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 필터 패드를 테트라하이드로푸란(250 ㎖)에 이어서 에틸 아세테이트(400 ㎖)로 세정하고, 모은 여액을 진공 중에서 농축하고 에탄올로 공비시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 황색 오일로서 (1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산아민을 수득하였다. 수율: 1.82 g, 6.74 mmol, 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.55 (m, 4H), 1.66-1.75 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.07 (br s, 2H), 2.97 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=9.0 Hz, 2H).
단계 7: N-[(1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실] 프로판-2-설폰아미드의 합성
시스-2-(4-브로모페녹시)사이클로펜탄-아민 대신에 (1S,2R)-2-(4-브로모페녹시) 사이클로헥산아민을 사용하고 다이클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올 구배를 사용하여 생성물 정제를 수행한 점을 제외하고 실시예 5의 시스-N-[2-(4-브로모페녹시)사이클로펜틸]프로판-2-설폰아미드의 일반적인 합성 절차에 따라 단계 7의 표제 화합물을 제조하였다. N-[(1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실]프로판-2-설폰아미드를 백색 포말로서 수득하였다. 수율: 1.67 g, 4.44 mmol, 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.37 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.37-1.48 (m, 4H), 1.77-1.88 (m, 3H), 2.06 (m, 1H), 3.12 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.48 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H). 단계 7에서 전술된 방법과 유사한 화학적 방법을 이용하되 (1R,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산올 대신에 (1S,2S)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여 N-[(1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실]프로판-2-설폰아미드의 거울상이성질체를 제조하였다. X-선 결정학을 통해 N-[(1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실]프로판-2-설폰아미드의 거울상이성질체의 절대 입체화학구조를 확립하였다.
단계 8: N-{(1S,2R)-2-[(2'-시아노비페닐-4-일)옥시]사이클로헥실}프로판-2-설폰아미드의 합성
N-[(3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드 대신에 N-[(1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실]프로판-2-설폰아미드를 사용하고 마이크로파 조사를 140℃에서 55분 동안 수행한 점을 제외하고 실시예 2의 일반적인 합성 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 조질 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 메탄올로 세정하였다. 진공 중에서 용매를 제거하여 갈색 고체를 수득하였고, 이 고체를 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시키고 물(2 x 75 ㎖)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(75 ㎖)로 추출하고, 모은 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(75 ㎖)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 생성된 무색 오일을 실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(용출제: 다이클로로메탄 중 1% 메탄올)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 72 mg, 0.18 mmol, 34%. LCMS m/z 399 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.39 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.41-1.55 (m, 4H), 1.79-1.94 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 3.14 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 4.52 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H). 표제 화합물의 생물학적 활성은 N-[(1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실]프로판-2-설폰아미드의 거울상이성질체로부터 동일한 방식으로 제조된 그의 거울상이성질체에 비해 개선된 150배 초과 수준이었다.
실시예 8 내지 54
방법 A
트랜스-N-{4-[(2'-에톡시비페닐-4-일)옥시]테트라하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드의 합성에 의해 예시되는 아릴 커플링
트랜스-N-[4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드(91.1 mg, 0.250 mmol), (2-에톡시페닐)보론산(49.8 mg, 0.300 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(95%, 38.5 mg, 0.050 mmol) 및 탄산나트륨(63.6 mg, 0.600 mmol)을 다이옥산(3.2 ㎖) 및 물(0.8 ㎖) 중에서 합하고 150℃에서 마이크로파를 20분 동안 조사하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 물(10 ㎖)과 다이에틸 에테르(10 ㎖)에 분배시켰다. 수층을 추가 다이에틸 에테르(2 x 10 ㎖)로 추출하고, 유기층을 모아 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고, 진공 중에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 15 내지 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 순수한 분획의 수율: 16.6 mg, 0.041 mmol, 16%. 특징규명 데이터에 대해서는 표 6을 참조한다.
방법 B
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)에 의해 매개되는 브로모방향족과 보론산의 커플링
문헌(K. Kawaguchi et al., Journal of Organic Chemistry 2007, 72, 5119-5128)에 기재된 방법과 유사한 방법 및 상응하는 지지 정보를 통해 스즈끼 커플링을 수행하였다.
방법 C
트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)에 의해 매개되는 아민과 브로모방향족의 커플링
문헌(X. Huang et al., Journal of the American Chemical Society 2003, 125, 6653-665)에 기재된 바와 같이 아민화 반응을 수행하였다.
방법 D
에스터 가수분해
상응하는 카복실산으로의 알킬 에스터의 가수분해를 예를 들어, 수성 수산화나트륨을 사용하여 표준 조건 하에서 수행하였다.
방법 E
시스 -N-{4-[(4-치환된) 페녹시 ] 테트라하이드로푸란 -3-일} 프로판설폰아미드의 제조
보론산(0.1 mmol)을 중량을 측정하여 바이알 내에 넣고 탈기된 에탄올(0.8 ㎖) 중 시스-N-[4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드(18.2 mg, 0.05 mmol)의 용액으로 처리하였다. 그 다음, 물(0.1 ㎖) 중 탄산나트륨(26.5 mg, 0.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 바이알을 진공으로 2회 퍼징한 후 질소로 재충전시켰다. 이어서, 탈기된 톨루엔(0.1 ㎖) 중 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2.9 mg, 0.0025 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응물을 수산화나트륨(1 N, 1.5 ㎖)과 에틸 아세테이트(2.3 ㎖)의 수용액으로 처리하고 반응 바이알을 진탕시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨이 적재된 고체상 추출 카트리지에 통과시키고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이메틸 설폭사이드(1 ㎖)에 용해시키고 분취 HPLC(컬럼: 엑스브리지(XBridge) C18, 5 μm, 19 x 100 mm; 용매 A: 물 중 0.1% 수산화암모늄(v/v); 용매 B: 적절한 구배를 사용하는 아세토니트릴 중 0.1% 수산화암모늄(v/v))로 정제하였다.
방법 F
N-[(1S,2R)-2-(N',N'-이치환된-4-아미노페녹시)사이클로헥실]프로판-2-설폰아미드의 제조
아민(0.35 mmol)을 중량을 측정하여 바이알 내에 넣었다. 건조 상자 내에 탈기된 2-메틸-2-부탄올(0.4 ㎖), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이이소프로필비페닐-2-일)포스핀(XPhos, 0.7 mg, 0.0015 mmol)의 스패츌라 팁, 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.14 mg, 0.00025 mmol)의 스패츌라 팁 및 1개의 수산화칼륨 펠렛을 첨가하였다. 이어서, 반응물에 질소를 가득 충전시키고 진공을 이용하여 배기시키고 질소로 다시 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 진탕시킨 후 탈기된 2-메틸-2-부탄올(0.4 ㎖) 중 N-[(1S,2R)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥실]프로판-2-설폰아미드(26.3 mg, 0.7 mmol)의 용액으로 처리하고 100℃에서 18시간 동안 진탕시켰다. 그 다음, 반응물을 물(1.5 ㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(3 x 2.5 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨이 적재된 고체상 추출 카트리지에 통과시키고, 진공 중에서 농축하였다. (커플링 후 존재하는 임의의 tert-부톡시카보닐 보호기를 제거하기 위해, 1:1 트라이플루오로아세트산/다이클로로메탄(0.5 ㎖)의 혼합물을 적절한 반응물에 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 진탕시키고 진공 중에서 농축하였다.) 잔사를 다이메틸 설폭사이드(1 ㎖)에 용해시키고 분취 HPLC(컬럼: X브리지 C18, 5 μm, 19 x 50 mm; 용매 A: 물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산(v/v); 용매 B: 적절한 구배를 사용하는 아세토니트릴 중 0.1% 트라이플루오로아세트산(v/v))로 정제하였다.
Figure 112012005868161-pct00025
Figure 112012005868161-pct00026
Figure 112012005868161-pct00027
Figure 112012005868161-pct00028
Figure 112012005868161-pct00029
Figure 112012005868161-pct00030
Figure 112012005868161-pct00031
Figure 112012005868161-pct00032
Figure 112012005868161-pct00033
Figure 112012005868161-pct00034
Figure 112012005868161-pct00035
Figure 112012005868161-pct00036
Figure 112012005868161-pct00037
Figure 112012005868161-pct00038
A컬럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18 3.5 μm, 4.6x50 mm; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: CH3CN 중 0.05% TFA; 유속 2.0 ㎖/분.
Figure 112012005868161-pct00039
B컬럼: 워터스 테라(Waters Xterra) C18 3.5 μm, 4.6x50 mm; 이동상 A: 물 중 0.1% NH4OH; 이동상 B: CH3CN 중 0.1% NH4OH; 유속 2.0 ㎖/분.
Figure 112012005868161-pct00040
생물학적 프로토콜
ES 세포의 생장 및 유지
Sox1 유전자에서 표적화된 돌연변이를 갖고 Sox1 유전자가 발현되는 경우 G418 내성을 부여하는 신경외배엽 마커를 갖는 뮤린 ES 세포주 E14(스템 셀 사이언시스, 스코틀랜드 이에이치9 3제이큐 에든버러 웨스트 메인스 로드 소재)를 모든 실험에서 사용할 수 있다. ES 세포는 이미 공지된 바와 같이 유지되고 미분화될 수 있다(Methods For The isolation And Maintenance Of Murine Embryonic Stem Cells; Roach-M-L, McNeish-J-D., Methods in Molecular Biology, 185, 1-16 (2002)). 요약하건대, ES 세포를, 15% ES 인증된 태아소 혈청(FBS)(인비트로겐), 0.2 mM L-글루타민(인비트로겐), 0.1 mM MEM 비-필수 아미노산(인비트로겐), 30 ㎍/㎖ 젠타미신(G418)(인비트로겐), 1000 U/㎖ ESGRO(상표명)(케미콘 인터내이셔날 인코포레이티드, 미국 캘리포니아주 92590 테메큘라 싱글 오크 드라이브 28820 소재) 및 0.1 mM 2-머캡토에탄올(시그마, 미국 미조리주 세인트 루이스 스프루스 스트리트 3050 소재)로 보충된 넉아웃(상표명) D-MEM(인비트로겐, 미국 캘리포니아주 92008 칼스바드 반 알렌 웨이 5791 소재)의 기재 배지를 포함하는 줄기 세포 배양 배지 중에서 생장시킬 수 있다. 이어서, ES 세포를 젤라틴-코팅된 접시(비디 바이오사이언시스, 미국 캘리포니아주 95131 산 호세 쿠메 드라이브 2350 소재) 상에 플레이팅할 수 있는데, 이때 배지를 매일 교체하고 세포를 0.05% 트립신 EDTA(인비트로겐)로 2일마다 탈착시킨다.
ES 세포의 신경 시험관내 분화
배양체 형성: 배양체(EB) 형성 전에, ES 세포를 FBS로부터 분리시켜 넉아웃 혈청 리플레이스먼트(상표명)(KSR)(인비트로겐)로 옮길 수 있다. EB를 형성하기 위해, ES 세포를 단일 세포 현탁액으로 분리시킨 후, 3x106개 세포를 박테리올로지 접시(넌크 4014)에 플레이팅하고, 10% KSR(인비트로겐), 0.2 mM L-글루타민(인비트로겐), 0.1 mM MEM 비-필수 아미노산(인비트로겐), 30 ㎍/㎖ 젠타마이신(인비트로겐), 1000 U/㎖ ESGRO(상표명)(케미콘 인터내이셔날 인코포레이티드), 0.1 mM 2-머캡토에탄올(시그마) 및 150 ng/㎖ 트랜스페린(인비트로겐)으로 보충된 넉아웃(상표명) D-MEM(인비트로겐)으로 구성된 NeuroEB-I 배지 중에서 현탁액 배양물로서 생장시킬 수 있다. 그 다음, 플레이트를 대기 산소 항온처리기 내에서 스토발 벨리 버튼(상표명) 진탕기 상에 위치시킬 수 있다. EB 형성 2일째 날 배지를 NeuroEB-I로 교체하고 EB 형성 4일째 날 NeuroEB-II(NeuroEB-I + 1 ㎍/㎖ 엠노긴(mNoggin))(알앤드디 시스템스, 미국 미네소타주 55413 미네아폴리스 맥킨리 플레이스 엔.이. 614 소재)로 교체할 수 있다.
신경 전구체 선별 및 증폭: EB 형성 5일째 날, EB를 0.05% 트립신 EDTA로 분리시킨 후, 100 mm 접시 당 4x106개 세포를 N2 보충제로 보충된 D-MEM/F12와 B27 보충제 및 0.1 mM L-글루타민(모두 인비트로겐으로부터 구입됨)으로 보충된 뉴로베이잘(NeuroBasal) 배지의 1:1 혼합물의 기재 배지로 구성된 NeuroEB-II-G418 배지 중에서 라미닌 코팅된 조직 배양 접시 상에 플레이팅할 수 있다. 그 다음, Sox1을 발현하는 신경 전구체를 선별하기 위해 상기 기재 배지를 10 ng/㎖ bFGF(인비트로겐), 1 ㎍/㎖ 엠노긴, 500 ng/㎖ SHH-N(프로스펙바이오 레호보트 사이언스 파크, 이스라엘 레호보트 76103 피.오. 박스 398 소재), 100 ng/㎖ FGF-8b(알앤드디 시스템스), 1 ㎍/㎖ 라미닌 및 200 ㎍/㎖ G418(인비트로겐)로 보충할 수 있다. 이어서, 플레이트를 2% 산소가 함유된 항온처리기 내에 넣고 이 조건 하에서 유지시킬 수 있다. 6일의 선별 기간 동안, NeuroEB-II 배지를 매일 교체해야 한다. 6일째 날, 생존 신경 전구체 집락을 0.05% 트립신 EDTA로 분리시키고 세포를 NeuroII-G418 배지 중에서 100 mm 라미닌 코팅된 접시 당 1.5x106개 세포의 밀도로 플레이팅할 수 있다. 그 다음, 증폭을 위해 2일마다 세포를 분리하고 계대배양 3 또는 4에서 냉동보존을 위해 세포를 준비할 수 있다. 냉동보존 배지는 전형적으로 50% KSR, 10% 다이메틸 설폭사이드(DMSO)(시그마) 및 40% NeuroIl-G418 배지를 함유한다. 신경 전구체를 제어된 속도 냉동고에서 4x106개 세포/㎖ 및 1 ㎖/냉동바이알의 농도로 밤새 냉동보존한 후 장기간의 저장을 위해 초저온 냉동고 또는 액체 질소로 옮길 수 있다.
신경 분화: 냉동보존된 ES 세포-유래된 신경 전구체를 37℃ 수조 내에서 급속 해동 방법으로 해동시킬 수 있다. 이어서, 세포를 냉동바이알로부터 100 mm 라미닌 코팅된 조직 배양 접시(2% 산소 항온처리기 내에서 평형화된 NeuroII-G418을 이미 함유하고 있음)로 옮긴다. 다음 날, 상기 배지를 신선한 NeuroII-G418로 교체한다. 스크리닝을 위해 플레이팅하기에 충분한 세포를 발생시키는 증폭을 위해 전술된 바와 같이 세포를 2일마다 분리시킬 수 있다. 스크리닝을 위해, 1 μM cAMP(시그마), 200 μM 아스코르브산(시그마), 1 ㎍/㎖ 라미닌(인비트로겐) 및 10 ng/㎖ BDNF(알앤드디 시스템스, 미국 미네소타주 미네아폴리스 맥킨리 플레이스 엔.이. 614 소재)로 보충된 4:1 비율의 뉴로베이잘 배지/B27:D-MEM/F12/N2를 함유하는 분화 배지 NeuroIII 중에서 6K 세포/웰의 세포 밀도로 자동화된 SelecT(등록상표)(더 오토메이션 파트너쉽, 영국 에스지8 5더블유와이 허트포드셔 로이스톤 요크 웨이 소재)로 세포를 384-웰 폴리-d-라이신 코팅된 조직 배양 접시(비디 바이오사이언시스) 내로 플레이팅한다. 이어서, 플레이트를 2% 산소 항온처리기 내에 넣고 7일 동안 분화 과정이 완결되게 한다. 그 후, 세포는 고처리 스크리닝을 위해 5일의 기간 동안 사용될 수 있었다.
시험관내 분석
AMPA ES 세포 FLIPR 스크리닝을 위한 절차
분석 당일, 하기 방법을 이용하여 FLIPR 분석을 수행할 수 있다:
Figure 112012005868161-pct00041
1 M NaOH를 사용하여 pH를 7.4로 조절할 수 있다. DMSO 중 플루오(Fluo)-4 AM(인비트로겐) 염료의 (약) 2 mM 저장 용액을 제조한다 - 50 ㎍ 바이알 당 22 ㎕ DMSO(1 mg 바이알 당 440 ㎕). DMSO 중 20% 플루론산(PA)(인비트로겐) 20 ㎕를 50 ㎍ 바이알 각각에 첨가하여(1 mg 바이알 당 440 ㎕) 바이알 당 (약) 1 mM의 플루-4 AM, PA 작업 용액을 제조한다. 250 mM 프로벤시드(시그마) 저장 용액을 제조한다. 글루타민을 사용하지 않고 11 ㎖ DMEM 고농도 글루코스 당 2개의 50 ㎍ 바이알의 내용물을 첨가하여(1 mg 바이알 당 220 ㎖ DMEM) (약) 4 μM 염료 항온처리 배지를 제조한다. 11 ㎖ 배지 당 110 ㎕ 프로벤시드 저장 용액을 첨가한다(2.5 mM 최종 농도). 작용제 또는 증강제 약리활성을 변경시키지 않으면서 2 내지 8 μM의 염료 농도를 이용할 수 있다. 프로벤시드를 세포 세척에 사용되는 분석 완충제(약제 제조용이 아님)에 11 ㎖ 완충제 당 110 ㎕ 프로벤시드 저장 용액의 농도로 첨가한다.
가볍게 쳐서 세포 플레이트로부터 생장 배지를 제거한다. 웰 당 50 ㎕의 염료 용액을 첨가한다. 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 항온처리한다. 염료 용액을 제거하고 분석 완충제 및 프로벤시드(10 ㎖ 완충제 당 100 ㎕ 프로벤시드 저장 용액)로 3회 세척하고 웰 당 30 ㎕의 분석 완충제를 남긴다. 10 내지 15분 이상 동안 기다린다. FLIPR(몰레큘라 디바이시스, 미국 캘리포니아주 서니베일 오를린스 애비뉴 1311 소재)를 이용하여 화합물 및 작동제 챌린지 첨가를 수행할 수 있다. 제1 첨가는 4X 농도의 15 ㎕로서 첨가되는 시험 화합물에 대한 것이다. 제2 첨가는 작동제 또는 챌린지의 4X 농도의 15 ㎕이다. 이것은 제2 첨가 후에만 모든 화합물의 1X 농도를 달성한다. 화합물은 작동제를 첨가하기 적어도 5분 전에 전처리된다.
화합물을 첨가하기 전에 FLIPR를 이용하여 여러 기준 이미지를 수집하고, 화합물을 첨가한 후 적어도 1분 이상 동안 이미지를 수집한다. 작동제를 첨가하여 형광도의 변화를 수득한 후 FLIPR 반응의 피크 형광 값으로부터 화합물 또는 작용제를 첨가한 후 최소 형광 FLIPR 값을 차감함으로써 결과를 분석한다. 그 다음, 표준 곡선 피팅 알고리즘을 이용하여 형광도의 변화(RFU, 상대적 형광 유니트)를 분석한다. 음성 대조군은 AMPA 챌린지 단독으로 정의되고, 양성 대조군은 AMPA 챌린지 + 사이클로티아지드의 최대 농도(10 또는 32 μM)로 정의된다.
화합물은 DMSO 저장물 또는 분말로서 전달된다. 분말을 DMSO 중에서 가용화시킨다. 이어서, 화합물을 40 ㎕ 상부 [농도](4X 상부 스크리닝 농도)로서 분석 약제 완충제에 첨가한다. 이 분석에 대한 표준 작용제 챌린지는 32 μM AMPA이다.
본 발명의 화합물의 EC50 값은 바람직하게는 10 μM 이하, 보다 바람직하게는 1 μM 이하, 훨씬 보다 바람직하게는 100 nM 이하이다. 본 발명의 구체적인 화합물들에 대한 데이터는 하기 표 10에 기재되어 있다:
Figure 112012005868161-pct00042
Figure 112012005868161-pct00043
본 발명의 구성요소 또는 이의 예시적 실시양태를 도입하는 경우, 단수형은 1개 이상의 구성요소가 있음을 의미한다. 용어 "포함하는", "비롯한" 및 "갖는"은 기재된 구성요소들 이외에 추가 요소들이 존재할 수 있음을 포함하고 의미한다. 본 발명이 특정 실시양태들에 대해 기재되어 있지만, 이 실시양태들의 세부내용은 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 범위를 갖는 본 발명을 한정하기 위한 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112014031705713-pct00044

    상기 식에서,
    R1 및 R2 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -N(R8)2, -SO2-N(R8)2, 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 C1 알킬은 1, 2 또는 3개의 R9로 치환되거나 비치환되고, 상기 (C2-C6)알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 치환되거나 비치환되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0이고;
    q는 0이고;
    s는 1이고, t는 1이거나, 또는 s 및 t 중 하나는 1이고 s 및 t 중 나머지 하나는 2이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 각각 수소이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 (C1-C6)알킬-SO2-이고;
    R8은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R9 각각 독립적으로 할로겐 또는 -(NR10)-SO2-R10이고;
    R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    고리 A는 (C6-C10)아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C4-C10)사이클로알킬 또는 (C1-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 (C4-C10)사이클로알킬 및 (C1-C9)헤테로사이클로알킬 상의 상기 R1 치환기들 중 2개의 치환기는 동일한 탄소 원자에 부착되거나 부착되지 않을 수 있고 함께 옥소를 형성하거나 형성하지 않을 수 있고, 이때 (C6-C10)아릴은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐이고, (C1-C9)헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴 또는 인돌릴이고, (C1-C9)헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티아지닐, 테트라하이드로-티아다이아지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라하이드로다이아지닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐 또는 벤즈옥사지닐이고;
    고리 B는 페닐 또는 피리딜이고;
    X는 -O- 또는 >C(R4)2이고;
    Y는 부재하고;
    Z는 -O-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure 112013084337722-pct00045
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ib
    Figure 112013084337722-pct00046
  4. 삭제
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -O-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 페닐이고; n이 0, 1 또는 2이고; R1이 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -N(R8)2, -SO2-N(R8)2 또는 (C1-C6)알킬이고; 이때 상기 C1 알킬은 1, 2 또는 3개의 R9로 치환되거나 비치환되고, 상기 (C2-C6)알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 치환되거나 비치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 (C1-C9)헤테로아릴이고; n이 0, 1 또는 2이고; R1이 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -OR8, -N(R8)2 또는 (C1-C6)알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B가 페닐이고; m이 0 또는 1이고; R2가 수소 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 (C1-C5)알킬-SO2-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    N-{1-[4-trans-({4-[(이소프로필설포닐)아미노]테트라하이드로푸란-3-일}옥시)페닐]피롤리딘-3-일}아세트아미드;
    N-[(3S,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드;
    N-{(3S,4S)-4-[(2'-시아노비페닐-4-일)옥시]테트라하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드;
    N-{(3S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-티에닐)페녹시]테트라하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드;
    N-{(1S,2R)-2-[(2'-시아노비페닐-4-일)옥시]사이클로펜틸}프로판-2-설폰아미드;
    N-{(1S,2R)-2-[4-(5-시아노-2-티에닐)페녹시]사이클로펜틸}프로판-2-설폰아미드;
    N-{(1S,2R)-2-[(2'-시아노비페닐-4-일)옥시]사이클로헥실}프로판-2-설폰아미드;
    cis-N-[4-(4-피리딘-3-일페녹시) 테트라하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드;
    cis-N-{4-[4-(2-티에닐) 페녹시] 테트라하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드;
    N-{(3S,4S)-4-[(2'-시아노 -4'-플루오로 비페닐-4-일)옥시]테트라 하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드;
    N-{(3S,4S)-4-[(4'-플루오로 비페닐-4-일)옥시]테트라 하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드;
    N-{(3S,4S)-4-[(2'-에톡시-4'-플루오로 비페닐-4-일)옥시]테트라 하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드;
    cis-N-[4-{[6-(5-시아노-2-티에닐) 피리딘-3-일]옥시}테트라 하이드로푸란-3-일]프로판-2-설폰아미드;
    cis-N-{4-[4-(3-티에닐) 페녹시] 테트라하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드;
    2-시아노-4'-({(1R,2S)-2-[(이소프로필 설포닐) 아미노] 사이클로펜틸}옥시) 비페닐-4-카복실산;
    N-{(1S,2R)-2-[(2'-시아노-2,4'-다이플루오로 비페닐-4-일)옥시]사이클로펜틸}프로판-2-설폰아미드;
    N-{(1S,2R)-2-[(2'-에톡시-2-플루오로 비페닐-4-일)옥시] 사이클로펜틸}프로판-2-설폰아미드;
    N-{(1S,2R)-2-[4-(5-시아노-2-티에닐)-3-플루오로 페녹시] 사이클로펜틸}프로판-2-설폰아미드;
    N-{(1S,2R)-2-[(2'-시아노-2-플루오로 비페닐-4-일)옥시]사이클로헥실} 프로판-2-설폰아미드;
    N-{(1S,2R)-2-[(2'-시아노-2,4'-다이플루오로 비페닐-4-일)옥시] 사이클로헥실} 프로판-2-설폰아미드;
    N-{(1S,2R)-2-[4-(5-시아노-2-티에닐)-3-플루오로 페녹시] 사이클로헥실} 프로판-2-설폰아미드;
    N-[(1S,2R)-2-(4-피롤리딘-1-일페녹시) 사이클로헥실] 프로판-2-설폰아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({6-[2-(2,2,2-트라이플루오로 에톡시) 페닐] 피리딘-3-일}옥시) 사이클로헥실] 프로판-2-설폰아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({6-[2-(트라이플루오로 메톡시) 페닐] 피리딘-3-일}옥시) 사이클로헥실] 프로판-2-설폰아미드; 또는
    N-[(1S,2R)-2-{[6-(5-시아노-2-티에닐) 피리딘-3-일]옥시} 사이클로헥실] 프로판-2-설폰아미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 포유류에서, 급성 신경장애 및 정신장애, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후기 저산소증, 심장정지, 저혈당성 뇌 손상, 치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 연축 및 떨림을 포함하는 근육 경직과 관련된 장애, 간질, 경련, 편두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 정신병, 정신분열증, 불안증, 기분장애, 삼차신경통, 청각 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 지연성 운동이상증, 수면장애, 주의력결핍/과다행동장애, 주의력결핍장애, 및 행동장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 제5항에 있어서,
    고리 A가 페닐이고; n이 0, 1 또는 2이고; R1이 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -N(R8)2, -SO2-N(R8)2 또는 (C1-C6)알킬이고; 이때 상기 C1 알킬은 1, 2 또는 3개의 R9로 치환되거나 비치환되고, 상기 (C2-C6)알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 치환되거나 비치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제5항에 있어서,
    고리 A가 (C1-C9)헤테로아릴이고; n이 0, 1 또는 2이고; R1이 수소, 할로겐, 하이드록실, -CF3, -CN, -OR8, -N(R8)2 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  18. 제5항에 있어서,
    고리 B가 페닐이고; m이 0 또는 1이고; R2가 수소 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제6항에 있어서,
    고리 B가 페닐이고; m이 0 또는 1이고; R2가 수소 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제16항에 있어서,
    고리 B가 페닐이고; m이 0 또는 1이고; R2가 수소 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제7항에 있어서,
    고리 B가 페닐이고; m이 0 또는 1이고; R2가 수소 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제17항에 있어서,
    고리 B가 페닐이고; m이 0 또는 1이고; R2가 수소 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제5항에 있어서,
    R2가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제7항에 있어서,
    R2가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제17항에 있어서,
    R2가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제8항에 있어서,
    R2가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제18항에 있어서,
    R2가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제21항에 있어서,
    R2가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제22항에 있어서,
    R2가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제5항에 있어서,
    R6이 (C1-C5)알킬-SO2-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제7항에 있어서,
    R6이 (C1-C5)알킬-SO2--인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 제22항에 있어서,
    R6이 (C1-C5)알킬-SO2-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제29항에 있어서,
    R6이 (C1-C5)알킬-SO2-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  34. N-{(3S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-티에닐)페녹시]테트라하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제19항에 있어서,
    N-{(3S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-티에닐)페녹시]테트라하이드로푸란-3-일}프로판-2-설폰아미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제5항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 포유류에서, 급성 신경장애 및 정신장애, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후기 저산소증, 심장정지, 저혈당성 뇌 손상, 치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 연축 및 떨림을 포함하는 근육 경직과 관련된 장애, 간질, 경련, 편두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 정신병, 정신분열증, 불안증, 기분장애, 삼차신경통, 청각 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 지연성 운동이상증, 수면장애, 주의력결핍/과다행동장애, 주의력결핍장애, 및 행동장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  37. 제7항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 포유류에서, 급성 신경장애 및 정신장애, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후기 저산소증, 심장정지, 저혈당성 뇌 손상, 치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 연축 및 떨림을 포함하는 근육 경직과 관련된 장애, 간질, 경련, 편두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 정신병, 정신분열증, 불안증, 기분장애, 삼차신경통, 청각 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 지연성 운동이상증, 수면장애, 주의력결핍/과다행동장애, 주의력결핍장애, 및 행동장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  38. 제22항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 포유류에서, 급성 신경장애 및 정신장애, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후기 저산소증, 심장정지, 저혈당성 뇌 손상, 치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 연축 및 떨림을 포함하는 근육 경직과 관련된 장애, 간질, 경련, 편두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 정신병, 정신분열증, 불안증, 기분장애, 삼차신경통, 청각 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 지연성 운동이상증, 수면장애, 주의력결핍/과다행동장애, 주의력결핍장애, 및 행동장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  39. 제29항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 포유류에서, 급성 신경장애 및 정신장애, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후기 저산소증, 심장정지, 저혈당성 뇌 손상, 치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 연축 및 떨림을 포함하는 근육 경직과 관련된 장애, 간질, 경련, 편두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 정신병, 정신분열증, 불안증, 기분장애, 삼차신경통, 청각 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 지연성 운동이상증, 수면장애, 주의력결핍/과다행동장애, 주의력결핍장애, 및 행동장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  40. 제33항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 포유류에서, 급성 신경장애 및 정신장애, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후기 저산소증, 심장정지, 저혈당성 뇌 손상, 치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 연축 및 떨림을 포함하는 근육 경직과 관련된 장애, 간질, 경련, 편두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 정신병, 정신분열증, 불안증, 기분장애, 삼차신경통, 청각 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 지연성 운동이상증, 수면장애, 주의력결핍/과다행동장애, 주의력결핍장애, 및 행동장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  41. 제13항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 포유류에서, 급성 신경장애 및 정신장애, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후기 저산소증, 심장정지, 저혈당성 뇌 손상, 치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 연축 및 떨림을 포함하는 근육 경직과 관련된 장애, 간질, 경련, 편두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 정신병, 정신분열증, 불안증, 기분장애, 삼차신경통, 청각 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 지연성 운동이상증, 수면장애, 주의력결핍/과다행동장애, 주의력결핍장애, 및 행동장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  42. 제13항의 화합물을 포함하는, 포유류에서, 급성 신경장애 및 정신장애, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후기 저산소증, 심장정지, 저혈당성 뇌 손상, 치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 연축 및 떨림을 포함하는 근육 경직과 관련된 장애, 간질, 경련, 편두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 정신병, 정신분열증, 불안증, 기분장애, 삼차신경통, 청각 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 지연성 운동이상증, 수면장애, 주의력결핍/과다행동장애, 주의력결핍장애, 및 행동장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  43. 제34항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 포유류에서, 급성 신경장애 및 정신장애, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후기 저산소증, 심장정지, 저혈당성 뇌 손상, 치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 연축 및 떨림을 포함하는 근육 경직과 관련된 장애, 간질, 경련, 편두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 정신병, 정신분열증, 불안증, 기분장애, 삼차신경통, 청각 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 지연성 운동이상증, 수면장애, 주의력결핍/과다행동장애, 주의력결핍장애, 및 행동장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  44. 제35항의 화합물을 포함하는, 포유류에서, 급성 신경장애 및 정신장애, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후기 저산소증, 심장정지, 저혈당성 뇌 손상, 치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 연축 및 떨림을 포함하는 근육 경직과 관련된 장애, 간질, 경련, 편두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 정신병, 정신분열증, 불안증, 기분장애, 삼차신경통, 청각 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 지연성 운동이상증, 수면장애, 주의력결핍/과다행동장애, 주의력결핍장애, 및 행동장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.

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