JP5079933B1 - 複素環式スルホンアミド、その使用および医薬組成物 - Google Patents

複素環式スルホンアミド、その使用および医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP5079933B1
JP5079933B1 JP2012516937A JP2012516937A JP5079933B1 JP 5079933 B1 JP5079933 B1 JP 5079933B1 JP 2012516937 A JP2012516937 A JP 2012516937A JP 2012516937 A JP2012516937 A JP 2012516937A JP 5079933 B1 JP5079933 B1 JP 5079933B1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
propane
sulfonamide
oxy
tetrahydrofuran
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2012516937A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012531398A (ja
Inventor
フランツ ジョセフ フリリ アントン
ジェームズ ギャラシュン ランドール
ジョン オドネル クリストファー
ブラッドリー シュワルツ ヤコブ
エイリーン セゲルスタイン バーバラ
Original Assignee
ファイザー・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43127233&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5079933(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ファイザー・インク filed Critical ファイザー・インク
Application granted granted Critical
Publication of JP5079933B1 publication Critical patent/JP5079933B1/ja
Publication of JP2012531398A publication Critical patent/JP2012531398A/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

本発明は、薬学的に許容できる該化合物の塩を包含する、明細書中で定義されているとおりの式（Ｉ）の構造を有する一群の化合物を対象とする。本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する組成物およびその使用を対象とする。
【化１】

Description

本発明は、本明細書で定義される通りの式Ｉの構造を有する新規な群の化合物および式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を対象に投与することによって、対象を治療する方法を含む。これらの化合物は、本明細書に開示されている状態のために有用である。本発明はさらに、式Ｉの化合物および対応する中間体を製造する方法を含む。
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主な興奮性神経伝達物質は、イオンチャンネル共役型または代謝共役型グルタミン酸受容体（ＧｌｕＲ）によって、そのシグナル伝達が媒介されるアミノ酸グルタメートである。イオンチャンネル共役型グルタミン酸受容体（ｉＧｌｕＲ）は、３種の選択的ｉＧｌｕＲアゴニストであるα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）およびカイニン酸に対するその独自の応答によって区別される３種のサブタイプからなる（Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｃ．Ｇ．、Ｄａｎｙｓｚ，Ｗ．およびＬｏｄｇｅ，Ｄ．（２００２）：Ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ Ｇｌｕｔａｍａｔｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ（Ｄａｎｙｓｚ，Ｗ．、Ｌｏｄｇｅ，Ｄ．およびＰａｒｓｏｎｓ，Ｃ．Ｇ．編）、ｐｐ１〜３０、Ｆ．Ｐ．Ｇｒａｈａｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）。「フリップ」および「フロップ」と考えられる２種のスプライシング変異型の１種として存在する各サブユニットタンパク質を備えた別個の遺伝子（ＧｌｕＡ１〜Ａ４）からそれぞれコードされる４種の約９００アミノ酸モノマーサブユニットの任意の組み合わせからなるＡＭＰＡ受容体であるタンパク質ホモまたはヘテロテトラマーは、哺乳動物の脳において非常に多くの興奮性シナプス伝達を媒介し、長い間、認知過程を媒介する神経回路に不可欠な成分であることが提案されてきた（Ｂｌｅａｋｍａｎ，Ｄ．およびＬｏｄｇｅ，Ｄ．（１９９８） Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＡＭＰＡ ａｎｄ Ｋａｉｎａｔｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７：１１８７〜１２０４）。様々なヘテロテトラマーの可能性の組み合わせ、４種のｉＧｌｕＲモノマーそれぞれでの２種のスプライシング型および受容体サブユニットＲＮＡ編集は脳全体にわたるＡＭＰＡ受容体の不均質な分布と共に、この臓器内で起こり得る多彩なＡＭＰＡ受容体応答を強調している（Ｂｌａｃｋ，Ｍ．Ｄ．（２００５）、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＡＭＰＡ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ＡＭＰＡ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｕｎｉｔｓ． Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄａｔａ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １７９：１５４〜１６３）。ＡＭＰＡモジュレーターは現在、創薬のための活気ある標的となっている（Ｒｏｇｅｒｓ，Ｂ．およびＳｃｈｍｉｄｔ，Ｃ．、（２００６） Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３〜２１を参照されたい）。
本発明は、薬学的に許容できる該化合物の塩を包含する、下式の構造を有する化合物を対象とする：
Figure 0005079933
 ［式中、
各Ｒ１および各Ｒ２および各Ｒ７は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（ＮＲ８）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＮＲ８）−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ８、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルはそれぞれ独立に、１個、２個、３個または４個のＲ９で置換されていてもよく、
ｗは、０、１または２であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
ｑは、０、１、２または３であり、
ｓは１であり、かつｔは１であるか、またはｓまたはｔの一方は１であり、かつｓまたはｔの他方は２であり、
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１、２、３または４個のハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ９で置換されていてもよいか、または
同じ炭素原子上の２個のＲ４基は一緒になって、オキソ（＝Ｏ）ラジカルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）スピロシクロアルキルを形成していてよく、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＳＯ２−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−であり、ここで、前記［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員から６員の複素環式環を形成していてもよく、
各Ｒ８は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、水素、ハロ、−ＣＮ、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（ＮＨ）−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−［Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）］−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−ＮＨ−ＳＯ２−および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−から独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは追加的に、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換されていてもよく、ここで、前記の場合による置換基は独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよびアミノから独立に選択される１、２、３または４個のラジカルで置換されていてもよく、ここで、前記Ｒ８である（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル置換基はそれぞれ追加的に、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよびアミノから独立に選択される１、２、３または４個のラジカルで置換されていてもよく、
各Ｒ９は独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（ＮＲ１０）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−（ＮＲ１０）−ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１０および−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択され、
各Ｒ１０は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、水素、ハロ、−ＣＮ、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（ＮＨ）−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−［Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）］−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−ＮＨ−ＳＯ２−および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−から独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはまた追加的に、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換されていてもよく、ここで、前記の場合による置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよびアミノから独立に選択される１、２、３または４個のラジカルで独立に置換されていてもよく、ここで、前記Ｒ１０である（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル置換基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよびアミノから独立に選択される１、２、３または４個のラジカルで追加的に置換されていてもよく、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
環「Ａ」は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル上の前記Ｒ１置換基のうちの２個は、同じ炭素原子に結合していてもよく、一緒になってオキソであってもよく、
環「Ｂ」は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、
「Ｘ」は、−Ｏ−または＞Ｃ（Ｒ４）２であり、
「Ｙ」は、＞ＮＲ１１、−（ＮＲ１１）−（Ｃ＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−または＞Ｃ（Ｒ７）２であり、
「Ｚ」は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−または−（ＳＯ２）−である］。
「アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子、他の実施形態では、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和、一不飽和および多不飽和ヒドロカルビル置換基（即ち、炭化水素から水素を除去することによって得られる置換基）を指す。一価および多価不飽和置換基、いわゆるアルケニルは、２から６個の炭素原子を有する。アルケニル基は、純粋なＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）形態、純粋なＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）形態またはその任意の混合物として存在してよい。多価不飽和には、複数の二重結合および１つまたは複数の三重結合が包含される。アルキル基を含有するそのような三重結合、いわゆるアルキニル基は、２から６個の炭素原子を有する。そのような飽和置換基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが包含される。不飽和アルキルの例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが包含される。アルキニルの例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３，３−ジメチルブチニルなどが包含される。
場合によっては、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」によって示され、ここで、ｘは、置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルは、３から６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキルを指す。
本明細書で使用される場合、「ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１個または複数のフッ素で置換されている上記の通りのアルキルラジカルを指し、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが包含される。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。他の用語（複数可）と組み合わせて使用される場合、接頭辞「ヒドロキシ」は、接頭辞が結合しているその置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示している。１個または複数のヒドロキシ置換基に対して炭素を持つ化合物には例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが包含される。
「シアノ」（「ニトリル」とも称される）という用語は、−ＣＮを意味し、これはまた、−Ｃ≡Ｎと示されることもある。
「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味し、これはまた：
Figure 0005079933
 と示されることもある。
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
「アルコキシ」という用語は、酸素に結合しているアルキルを指し、これはまた、−Ｏ−Ｒと表されることもあり、ここで、Ｒは、アルキル基を表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが包含される。
「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−を指し、これはまた：
Figure 0005079933
 と示されることもある。したがって例えば、「アルキル−スルホニル−アルキル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを指す。アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが包含される。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、１から５個の適切な置換基によって置換されていてもよい飽和または不飽和（非芳香族）、架橋、多環式、スピロ環式または縮合多環式の３員から１０員の炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニルなど）を包含すると定義される。好ましくは、シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を有する。一実施形態では、シクロアルキルは、１個または２個以上の非累積非芳香族二重または三重結合を含有してもよい。スピロ環式環は、炭素原子２個の共通する炭素原子を介して環が形成されている縮合環と比較して、環が１個の炭素原子のまわりに形成されている場合に生じる一種特殊なシクロアルキルである。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、完全に共役しているπ電子系を有する全て炭素の単環式または縮合環多環式（即ち、炭素原子の隣接対を共有している環）基を包含すると定義される。アリール基は、環（複数可）中に６、８、９または１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アリール基は、環（複数可）中に６または１０個の炭素原子を有する。最も好ましくは、アリール基は、環（複数可）中に６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、インダニルなどの６から１０個の炭素原子を含有する芳香族ラジカルを意味する。アリール基は、１から５個の適切な置換基によって置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を前記環（複数可）中に有する単環式または縮合環多環式芳香族複素環式基を包含すると定義される。ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１から５個のヘテロ原子を包含する５から１２個の環原子を有する。前記複素環式基の前記環のうちの１個または複数は、ヘテロ原子を含有しなくてよい。好ましくは、ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を包含する５から１０個の環原子を有する。より好ましくは、ヘテロアリール基は、１、２または３個のヘテロ原子を包含する５から８個の環原子を有する。最も好ましくは、ヘテロアリール基は、１個または２個のヘテロ原子を包含する６から８個の環原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール」という用語は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどの、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子ならびに１から９個の炭素原子を含有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、１から５個の適切な置換基によって置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を包含する単環式、架橋、多環式、スピロ環式または縮合多環式の飽和または不飽和非芳香族３員から２０員環を包含すると定義される。前記架橋、多環式または縮合複素環式基の前記環のうちの１個または複数は、ヘテロ原子を含有しなくてよい。そのようなヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニルなどが包含される。前記ヘテロシクロアルキル環のさらなる例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３テトラヒドロチアジン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イルなどである。ヘテロシクロアルキル環は、１から５個の適切な置換基によって置換されていてもよい。
置換基が、群から「独立に選択される」と記載されている場合、置換基はそれぞれ、相互に独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同じであるか、または異なってよい。
不斉中心が、後記では「本発明の化合物」と称される式Ｉ（後記では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅを意味すると理解される）の化合物中に存在する場合、化合物は、光学異性体（鏡像異性体）の形態で存在することがある。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のラセミ混合物を包含する鏡像異性体および混合物を含む。他の実施形態では、１個を超える不斉中心を含有する式Ｉの化合物では、本発明は、化合物のジアステレオ異性体形態（個々のジアステレオ異性体およびその混合物）を含む。式Ｉの化合物がアルケニル基または成分を含有する場合、幾何異性体が生じることがある。
本発明は、式Ｉの化合物の互変異性形態を含む。構造異性体が低エネルギー障壁を介して互換性である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式Ｉの化合物におけるプロトン互変異性または芳香族成分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。したがって、単一化合物が、１種を超える異性を示すこともある。固体および液体形態における互変異性体の様々な比は、分子上の様々な置換基、さらに、化合物を単離するために使用される特定の結晶化技術に左右される。
可能な場合、本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸および硫酸などの無機酸ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸に由来するものが包含される。適切な有機酸には通常、例えば、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸群が包含される。
さらに、本発明の化合物が酸性成分を担持している場合、適切な薬学的に許容できるその塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドで形成される塩、例えば、第４級アンモニウム塩が包含され得る。他の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する非毒性塩を形成する塩基から形成される。
一実施形態では、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩もまた、形成することができる。
本発明はまた、式Ｉで示されるものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている、同位体標識されている化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１1Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が導入されたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性によって特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の上昇または用量要求の減少から生じるある種の治療上の利点をもたらすことがあり、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび／または実施例および調製に開示されている手順を実施することによって、本発明の同位体標識された式Ｉの化合物を一般に調製することができる。
本発明の一実施形態は、下式の化合物に関する：
Figure 0005079933
本発明の他の実施形態は、下式の化合物に関する：
Figure 0005079933
 当業者であれば、式Ｉの化合物が下式を包含する別の立体異性体として存在し得ることを認めるであろう：
Figure 0005079933
本発明の他の実施形態（いわゆるエーテル）は、「Ｚ」が−Ｏ−である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態（いわゆるチオエーテル）は、「Ｚ」が−Ｓ−である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態（いわゆるスルホキシド）は、「Ｚ」が−（Ｓ＝Ｏ）−である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態（いわゆるスルホン）は、「Ｚ」が−（ＳＯ２）−である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態（いわゆるフランまたはピラン）は、Ｘが−Ｏ−である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。本発明者らは、「Ｚ」実施形態が特に言及されている他の実施形態と組み合わせることによって特に分別され得るようなこれらのフランおよびピランに特に関心を有する。
本発明の他の実施形態（いわゆるシクロペンチルまたはシクロヘキシル）は、Ｘが＞Ｃ（Ｒ４）２である、より特には各Ｒ４が水素である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。本発明者らはまた、「Ｚ」実施形態が特に言及されている他の実施形態と組み合わせることによって特に分別され得るようなこれらのシクロペンチルまたはシクロヘキシルに特に関心を有する。
本発明の他の実施形態は、環「Ａ」がフェニルであり、より特定すると、ｎが０、１または２であり、より特定すると、Ｒ１が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（ＮＲ８）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＮＲ８）−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ８、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）２および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは１、２、３または４個のＲ９で置換されていてもよい式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。本発明者らはまた、「シクロペンチル」または「クロヘキシル」および／または「Ｚ」実施形態が特に言及されている他の実施形態と組み合わせることによって特に分別され得るようなこれらの「Ａ」フェニル化合物に特に関心を有する。
本発明の他の実施形態は、環「Ａ」が（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、より特定すると、ｎが０、１または２であり、より特定すると、Ｒ１が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（ＮＲ８）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＮＲ８）−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ８、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）２および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは１、２、３または４個のＲ９で置換されていてもよい式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。本発明者らはまた、「Ｘ」、「シクロペンチル」または「クロヘキシル」および／または「Ｚ」実施形態が特に言及されている他の実施形態と組み合わせることによって特に分別され得るようなこれらの「Ａ」（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール化合物に特に関心を有する。
本発明の他の実施形態は、環「Ａ」が（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、より特定すると、ｎが０、１または２であり、より特定すると、Ｒ１がオキソ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（ＮＲ８）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＮＲ８）−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ８、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）２および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが１、２、３または４個のＲ９で置換されていてもよい式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。本発明者らはまた、「Ｘ」、「シクロペンチル」または「クロヘキシル」および／または「Ｚ」実施形態が特に言及されている他の実施形態と組み合わせることによって特に分別され得るようなこれらの「Ａ」（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル化合物に特に関心を有する。
本発明の他の実施形態は、環「Ａ」が（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、より特定すると、ｎが０、１または２であり、より特定すると、Ｒ１がオキソ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（ＮＲ８）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＮＲ８）−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ８、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）２および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１、２、３または４個のＲ９で置換されていてもよい式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。本発明者らはまた、「Ｘ」、「シクロペンチル」または「クロヘキシル」および／または「Ｚ」実施形態が特に言及されている他の実施形態と組み合わせることによって特に分別され得るようなこれらの「Ａ」（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキル化合物に特に関心を有する。
本発明の他の実施形態は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノまたはハロゲンであり、Ｙに対してオルトまたはパラ位にある式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、環「Ｂ」がフェニルであり、より特定すると、ｍが０または１であり、より特定すると、Ｒ２が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（ＮＲ８）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＮＲ８）−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ８、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）２および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは１、２、３または４個のＲ９で置換されていてもよい式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。本発明者らはまた、「Ｘ」、「シクロペンチル」または「シクロヘキシル」および／または「Ｚ」実施形態が特に言及されている他の実施形態と組み合わせることによって特に分別され得るようなこれらの「Ｂ」フェニル化合物に特に関心を有する。また、これらの実施形態はそれぞれ、上記「Ａ」環実施形態と共に該当する追加の実施形態も形成する。
本発明の他の実施形態は、環「Ｂ」が（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、より特定すると、ｍが０または１であり、より特定すると、Ｒ２が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（ＮＲ８）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＮＲ８）−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ８、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）２および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１、２、３または４個のＲ９で置換されていてもよい式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。本発明者らはまた、「Ｘ」、「シクロペンチル」または「シクロヘキシル」および／または「Ｚ」実施形態が特に言及されている他の実施形態と組み合わせることによって特に分別され得るようなこれらの「Ｂ」（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール化合物に特に関心を有する。また、これらの実施形態はそれぞれ、上記「Ａ」環実施形態と共に該当する追加の実施形態も形成する。
本発明の他の実施形態は、環「Ｂ」が（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、より特定すると、ｎが０または１であり、より特定すると、Ｒ２が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（ＮＲ８）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＮＲ８）−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ８、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）２および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１、２、３または４個のＲ９で置換されていてもよい式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。本発明者らはまた、「Ｘ」、「シクロペンチル」または「シクロヘキシル」および／または「Ｚ」実施形態が特に言及されている他の実施形態と組み合わせることによって特に分別され得るようなこれらの「Ｂ」（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル化合物に特に関心を有する。また、これらの実施形態はそれぞれ、上記「Ａ」環実施形態と共に該当する追加の実施形態も形成する。
本発明の他の実施形態は、環「Ｂ」が（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、より特定すると、ｍが０または１であり、より特定すると、Ｒ２が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（ＮＲ８）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＮＲ８）−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ８、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）２および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは１、２、３または４個のＲ９で置換されていてもよい式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。本発明者らはまた、「Ｘ」、「シクロペンチル」または「シクロヘキシル」および／または「Ｚ」実施形態が特に言及されている他の実施形態と組み合わせることによって特に分別され得るようなこれらの「Ｂ」（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキル化合物に特に関心を有する。また、これらの実施形態はそれぞれ、上記「Ａ」環実施形態と共に該当する追加の実施形態も形成する。
本発明の他の実施形態は、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノまたはハロゲンである式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、Ｒ２が水素である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、Ｒ４が水素である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、ｐが２であり、両方のＲ４が一緒になってオキソを形成している式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、ｐが２であり、各Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、ｑが０である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、Ｙが存在しない式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、Ｙが−Ｏ−である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、Ｙが＞Ｃ（Ｒ７）２である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、Ｒ６が［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ここで前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル部分が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環を形成していてもよい式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−ＳＯ２−である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル−ＳＯ２−である式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態は、Ｒ６が［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環を形成していてもよい式Ｉ（またはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）の化合物に関する。
本発明の他の実施形態はまた、本明細書の実施例部分に実施例１〜５４として記載されている個々の化合物および薬学的に許容できるその塩のそれぞれに関する。
本発明の具体的な好ましい化合物には：
プロパン−２−スルホン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２’−シアノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−フェノキシ］−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］−シクロペンチル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−フェノキシ］−シクロペンチル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−フェノキシ］−シクロペンチル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アミド；および
プロパン−２−スルホン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アミド；
または薬学的に許容できるその塩が包含される。
本発明の他の具体的な化合物および薬学的に許容できるその塩には、以下が包含される：
プロパン−２−スルホン酸［４−（４−ベンジル−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛４−［４−（１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛４−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸［４−（４−フェノキシメチル−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛４−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛４−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−フェノキシ］−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド；
Ｎ−｛４−［４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；
プロパン−２−スルホン酸｛４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェノキシ］−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−アミド；
２−［２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル］−イソチアゾリジン１，１−ジオキシド；プロパン−２−スルホン酸アミドとの化合物；
Ｎ−［４−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
３−［４−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１，１−ジメチル−スルホニル尿素；
プロパン−２−スルホン酸｛４−［５−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−アミド；および
プロパン−２−スルホン酸｛４−［５−（２−シアノ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−アミド。
式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩は、心臓バイパス手術および移植後の大脳損傷などの急性神経的および精神的障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素、心停止、低血糖性神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発認知症を包含）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜障害、認識障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、振せんを包含する筋痙縮に随伴する筋痙攣および障害、てんかん、痙攣、片頭痛（片頭痛を包含）、尿失禁、物質抵抗性、物質禁断症状（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などの物質を包含）、精神病、統合失調症、不安（汎発性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および強迫性障害を包含）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を包含）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害的疼痛および外傷後疼痛を包含）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを包含）、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害および伝達障害を包含する、グルタメート機能低下に関連する様々な神経および精神障害を治療するために有用である。したがって、一実施形態では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物における上記の状態から選択される状態を治療する方法を提供し、これは、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与することを含む。哺乳動物は好ましくは、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物である。
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、別段に示されていない限り、そのような用語が適用される障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１種または複数の症状の進行を逆転、緩和、調節、阻害するか、予防することを意味している。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、別段に示されていない限り、「治療する」で直前で定義された治療することの作用を指す。
例として、本発明は、片頭痛、不安障害、統合失調症およびてんかんから選択される状態を治療する方法を提供する。例示的な不安障害は、汎発性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および強迫性障害である。他の例として、本発明は、大うつ病、慢性うつ病（気分変調）、季節性うつ病（季節性情動障害）、精神病性うつ病および産後うつ病から選択されるうつ病を治療する方法を提供する。他の例として、本発明は、不眠および睡眠遮断から選択される睡眠障害を治療する方法を提供する。
他の実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与することによって、ヒトなどの哺乳動物におけるアテローム硬化性心臓血管疾患、脳血管性疾患および末梢動脈疾患からなる群から選択される状態を治療する方法を含む。哺乳動物は好ましくは、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物である。本発明に従って治療することができる他の状態には、高血圧および血管形成が包含される。
他の実施形態では、本発明は、グルタメート機能低下に随伴する神経および精神障害を治療する方法を提供し、この方法は、哺乳動物、好ましくはそれを必要とする哺乳動物に、そのような障害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、他の活性薬剤と組合せて使用することもできる。そのような活性薬剤は、例えば、非定型抗精神病薬またはＡＭＰＡポテンシエーターであってよい。したがって、本発明の他の実施形態は、グルタメート機能低下に随伴する神経および精神障害を治療する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含み、さらに、他の活性薬剤を投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「他の活性薬剤」という用語は、対象の障害を治療するために有用な、式（Ｉ）の化合物以外の任意の治療薬またはその塩に関する。追加の治療薬の例には、抗うつ薬、抗精神病薬、抗疼痛薬、抗アルツハイマー薬および抗不安薬が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗うつ薬の特定の群の例には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニストおよび非定型抗うつ薬が包含される。適切なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が包含される。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系の例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが包含される。適切な選択的セロトニン再取り込み阻害薬の例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンが包含される。モノアミンオキシダーゼ阻害薬の例には、イソカルボキサジド、フェネルジンおよびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）が包含される。モノアミンオキシダーゼの適切な可逆性阻害薬の例には、モクロベミドが包含される。本発明で使用される適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬の例には、ベンラファキシンが包含される。適切な非定型抗うつ薬の例には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンが包含される。抗アルツハイマー薬の例には、ジメボン、メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストならびにドネペジルおよびガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な群の抗不安薬の例には、ベンゾジアゼピンおよびセロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａパーシャルアゴニストおよび副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが包含される。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムが包含される。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンが包含される。適切な非定型抗精神病薬には、パリペリドン、ビフェプルノックス、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピンおよびクエチアピンが包含される。適切なニコチン性アセチルコリンアゴニストには、イスプロニクリン、バレニクリンおよびＭＥＭ３４５４が包含される。抗疼痛薬には、プレガバリン、ガバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミンおよびジコノチドが包含される。
本発明はまた、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を対象とする。
式Ｉの化合物は、下記の方法によって、有機化学の分野で知られている合成方法または当業者が熟知している修飾および誘導体化を伴って調製することができる。
任意の次の合成シークエンスの間に、該当する任意の分子上の不安定か、または反応性の基を保護することが必要であるか、かつ／または望ましいことがある。これは、参照によって本明細書に援用されるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されているものなどの慣用の保護基によって達成することができる。
当業者には理解される通り、式Ｉの使用は便利であり、本発明は、本明細書中で個々に記載されているかのように、式Ｉに該当するどの種も包含すると理解されたい。したがって、本発明は、それぞれの種を別々に、およびそのような種のどの組み合わせも企図している。より特定すると、次のスキームでは、Ｒ１からＲ１１、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｓ、ｔ、ｗ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記で定義された通りである。
Figure 0005079933
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製に関する。スキーム１を参照すると、通常の当業者によく知られている標準的なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件下で、Ｌ１がヨード、ブロモまたはトリフラートである式ＩＩのアリールハロゲン化物を、構造（Ｒ１）ｎ−ＡｒＢ（ＯＨ）２の適切に置換されたアリールボロン酸（式中、Ａｒは、適切に置換されたアリールまたはヘテロアリール基を表し、Ｂはホウ素である）に結合させて、式Ｉの化合物を得ることができる［Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７６、１４７〜１６９（１９９９）、ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、９５、２４５７〜２４８３（１９９５）］。式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物から、Ｌ２（ここで、Ｌ２は、ハロ、−ＯＳＯ２ＣＨ３（−ＯＭｓ）または−ＯＳＯ２ＣＦ３（−ＯＴｆ）であってよい）を、下式の反応物
Figure 0005079933
 ［式中、ＺはＯまたはＳである］と置き換えることによって調製することができる。典型的な条件は、アセトニトリルなどの有機溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、１５０℃などの高温での反応を伴う。ＺがＳである場合、過酸化物（ｍＣＰＢＡなど）などの試薬を用いて、塩化メチレンなどの溶媒中、室温で、生成物ＩＩまたはＩをさらに酸化させて、＞Ｓ＝Ｏまたは＞ＳＯ２を得ることができる。
別法では、Ｗｉｔｈｂｒｏｅ、Ｇ．Ｊ．；Ｓｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ａ．；Ｓｉｅｓｅｒ，Ｊ．Ｅ．「Ｓｔｒｅａｍｌｉｎｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｉｐｐｙｐｈｏｓ Ｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００８、１２、４８０〜４８９に記載されている方法と類似の方法に従って、適切に置換されたアリール試薬：
Figure 0005079933
 ［式中、Ｌ２はハロまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３（−ＯＴｆ）である］との求核性芳香族置換（ＳｎＡｒなどのアリールスズとの反応など）反応によって、式ＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物に変換することができる（式中、Ｌ２はＺＨであり、ＺはＯまたはＳである）。典型的な条件は、エタノールなどの有機溶媒中、水酸化カリウムなどの塩基、パラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３など）などの触媒および１−［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］フェニル］−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール（ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ）などのリガンドの存在下、８０℃などの高温での反応を含む。
別法では、式Ｉの化合物は、Ｌ１がシリル基（トリメチルシリルなど）である式ＩＩの化合物から、酸（酢酸など）の存在下で、臭化カリウム／Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）などのハロゲン化試薬との反応などによってシリル基をハライドに初めに変換し、続いて、上記の通りアリール化することによって調製することができる。ハロゲン化のための適切な溶媒には、メタノールまたはエタノールなどのアルコールが包含される。反応を、約１０℃から約６０℃の温度で約１０から約１２０分間行うことができる。
別法では、触媒の存在下でのアリールハロゲン化物との反応による式ＩＩの化合物（式中、Ｌ１はＮＨ２またはＯＨである）の反応によって、式Ｉの化合物（式中、ｑは０であり、ＹはＯまたはＮＲ７である）を調製することができる。
別法では、ｑが２または３である場合、当業者であれば、２個の適切に官能化されたアルキル基の数多くのカップリング反応によって、式Ｉの化合物を得ることができることを認めるであろう。そのような反応は、当分野の技能の範囲内である。
式ＩＩＩの化合物から、ＴＨＦなどのエーテル性溶媒中、約−３０℃からほぼ室温で、適切に置換されたアリールグリニャールとカップリングさせることによって、式ＩＩの化合物を調製することができる。パラジウムまたは銅などの触媒によって、反応を促進することができる。
式ＩＩＩの化合物は、市販されているか、または当業者によく知られている方法によって製造することができるか、または当分野で知られている日常的な方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．Ｉ〜ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準的な参考図書に開示されている方法など）によって調製することができる。
当業者によく知られていて、本明細書の実施例部分に詳述されている方法に従って、式Ｉの化合物を、鏡像異性的に純粋な異性体に分離することができる。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、その塩基化合物を、水性溶媒媒体中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することによって容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
塩基塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで好ましくは減圧下で蒸発させることによって容易に調製することができる。別法ではまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同様の方法で、生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることによって、これらを調製することもできる。いずれの場合でも、化学量論的量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および最大生成物収率を保証する。
塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏの状況で使用されるのとは反対に）、塩は好ましくは、薬学的に許容できる。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物と、そのアニオンまたはそのカチオンが通常、ヒト摂取に適していると見なされる酸または塩基とを混合することによって調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも高い水溶性によって、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品中で使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。
典型的に、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態を治療または予防するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適切な経路で、そのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、意図されている治療または予防に有効な用量で投与される。医学的状態を治療またはその進行を防ぐのに必要な化合物の治療的有効用量は、医薬分野で熟知されている前臨床および臨床手法を使用して、当業者によって容易に確認される。
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってよいか、または化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用することができる。
他の実施形態では、本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
他の実施形態では、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入によって投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣で投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物はまた、眼または耳に直接投与することができる。
化合物および／または化合物を含有する組成物での投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに使用される特定の化合物の活性を包含する様々な因子に基づく。したがって、投与計画は、幅広く変動し得る。１日当たり体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの規模の投薬レベルが、上記状態の治療または予防において有用である。一実施形態では、本発明の化合物の全一日用量（単回用量または分割用量で投与される）は典型的には、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、本発明の化合物の全一日用量は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇであり、他の実施形態では、約０．５から約３０ｍｇ／ｋｇ（即ち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、用量は、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。他の実施形態では、用量は、０．１から１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位組成物は、そのような量またはその数分の一を含有して、一日用量を成していてよい。多くの場合、化合物の投与は、一日複数回繰り返される（典型的には、４回以下）。所望の場合には、一日あたり複数の用量を典型的には使用して、全一日用量を増やすことができる。
経口投与では、組成物を、用量を症状に合わせるために活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０または５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で、患者に提供することができる。医薬品は典型的には、活性成分約０．０１ｍｇから約５００ｍｇを、他の実施形態では、活性成分約１ｍｇから約１００ｍｇを含有する。静脈内では、用量は、一定の速度の点滴で約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が包含される。本発明による哺乳動物には、これらに限られないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などが包含され、子宮内の哺乳動物が包含される。一実施形態では、ヒトが、適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性でも、どの成長段階でもよい。
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の状態を治療または予防するための医薬品を調製するための１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
上記に挙げた状態を治療または予防するために、本発明の化合物を、化合物のままで投与することができる。別法では、化合物の薬学的に許容できる塩が、親化合物よりも高いその水溶性によって、医学的用途に適している。
他の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、示されている本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む。担体は、固体、液体またはその両方であってよく、化合物と共に、単位用量組成物として、例えば、活性化合物０．０５重量％から９５重量％を含有し得る錠剤として製剤することができる。本発明の化合物を、ターゲッティング可能な薬物担体としての適切なポリマーと結合させることができる。他の薬理学的に活性な物質が存在してもよい。
本発明の化合物および薬学的に許容できるその塩は、好ましくは任意の適切な経路で、そのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、意図されている治療または予防に有効な用量で投与することができる。活性化合物、薬学的に許容できるその塩および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口または局所で投与することができる。
固体用量形態の経口投与は、例えば、予め決定された量の少なくとも１種の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩をそれぞれ含有する硬質または軟質カプセル、丸薬、カシェ剤、ロゼンジ剤または錠剤などの個別の単位で提供することができる。他の実施形態では、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であってよい。他の実施形態では、経口用量形態は、例えば、ロゼンジ剤などの舌下である。そのような固体剤形では、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を通常、１種または複数のアジュバントと組み合わせる。そのようなカプセル剤または錠剤は、調節放出製剤を含有することができる。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含むことができるか、または腸溶コーティングを用いて調製することができる。
他の実施形態では、経口投与は、液体用量形態であってよい。経口投与のための液体剤形には、例えば、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が包含される。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）および／または芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。
他の実施形態では、本発明は、非経口用量形態を含む。「非経口投与」には、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射および点滴が包含される。注射可能な製剤（例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）を、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用して知られている技術に従って製剤することができる。
他の実施形態では、本発明は、局所用量形態を含む。「局所投与」には、例えば、経皮パッチもしくはイオン浸透デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与または鼻腔内もしくは吸入投与が包含される。局所投与のための組成物はまた、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤およびクリーム剤を包含する。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を介しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を包含することができる。本発明の化合物および薬学的に許容できるその塩を経皮デバイスによって投与する場合、投与を、レザバーおよび多孔性膜タイプか、または固体マトリックス変種のパッチを使用して達成する。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
眼への局所投与に適した製剤には、例えば、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩が適切な担体に溶解または懸濁している点眼剤が包含される。眼または耳投与に適した典型的な製剤は、等張性のｐＨ調節されている無菌食塩水中の超微粉砕懸濁液または溶液の液滴の形態であってよい。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸着性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子またはベシクル系が包含される。架橋ポリアクリル酸などのポリマー、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み込むことができる。そのような製剤はまた、イオン導入によって送達することができる。
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物または薬学的に許容できるその塩は好都合には、患者によって絞られるか、ポンピングされるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴射剤を使用する加圧容器または噴霧器からのエアロゾルスプレー提供として送達される。鼻腔内投与に適した製剤を、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与する。鼻腔内使用では、散剤は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
他の実施形態では、本発明は、直腸用量形態を含む。そのような直腸用量形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオバターが、慣用的な坐剤基材であるが、さまざまな代替品を、適切に使用することができる。
医薬分野で知られている他の担体物質および投与方法をまた、使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの調剤の任意のよく知られている技術によって調製することができる。有効な製剤および投与手順に関する上記の考慮は、当分野でよく知られていて、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９で検討されている。
本発明の化合物および薬学的に許容できるその塩は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、様々な状態または疾患状況を治療または予防する際に使用することができる。本発明の化合物（複数可）、薬学的に許容できるその塩および他の治療薬（複数可）を、同時に（同じ剤形で、または別々の剤形で）、または連続して任意の順序で投与することができる。例示的な治療剤は、例えば、代謝共役型グルタメート受容体アゴニストであってよい。
「組み合わせて」の２種以上の化合物の投与は、２種の化合物を、一方の存在が、他方の生物学的作用を変更するのに十分に時間的に近接して投与することを意味する。２種以上の化合物を同時に、並行して、または連続して、任意の順序で投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによってか、または化合物を同時点で、しかし、異なる解剖学的部位に、または異なる投与経路を使用して投与することによって実施することができる。
「並行投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与」との語句は、化合物が組み合わされて投与されることを意味する。
本発明は、上記の治療または予防方法を行う際に使用するために適しているキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、１種または複数の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む第１剤形および本発明の方法を実施するために十分な量を投薬するための容器を含有する。
他の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
本発明の化合物３種を単結晶Ｘ線構造決定に掛けて、その絶対立体化学を解明した。結晶データを下記に示す。
代表的な結晶を調べた（データセットの特性決定および使用された回折計については、下記の個々の化合物を参照されたい）。フリーデル対を集めて、絶対配置の決定を容易にした。原子散乱因子をＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、Ｖｏｌ． Ｃ、ｐｐ．２１９、５００、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９２から得た。全ての結晶算出を、ＳＨＥＬＸＴＬ系、Ｖｅｒｓｉｏｎ５．１、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、１９９７系によって容易にした。全ての回折計データを室温で集めた。適切な結晶、データコレクションおよび精密化を各化合物で表Ｉにまとめる。
試験構造を、各化合物で直接的な方法によって得た。これらの試験構造を通常通りに精密化した。可能な限り、水素位置を算出した。メチル水素を示差フーリエ技術によって配置し、次いで理想化した。窒素上のどの水素も示差フーリエ技術によって配置し、精密化した。水素パラメーターを構造因子算出に加えたが、精密化しなかった。最小二乗精密化の最終サイクルにおいて算出されたシフトは全て、０．１未満の対応標準偏差であった。最終Ｒ指数を各構造で得る。最終示差フーリエによって、これらの構造のいずれでも電子密度の欠如または置き違えはないことが明らかになった。
Ｆｌａｃｋの方法、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．、１９８３ Ａ３９、８７６によって、絶対配置を決定した。配位、異方性温度因子、距離および角度を、各構造について下記（表１〜５）に示す。
実験手順
特に、酸素または水分に対して不安定な試薬または中間体を使用する場合には、実験を一般には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。適切な場合には無水溶媒（一般にはＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）製の製品Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標））を包含する市販の溶媒および試薬を一般には、さらに精製することなく使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）、常圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＧＣＭＳ）計装から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データでの化学シフトを、使用された重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。
他の実施例、調製または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）は変動し得る。一般に、反応に、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析法を続け、適切な場合には後処理に掛けた。非生成物固体が粗製反応混合物中に存在する場合、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過を使用することができる。精製は実験によって変動することがある。一般には、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択された。
調製１
ｃｉｓ−Ｎ−｛４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの合成
ステップ１．ｔｒａｎｓ−４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−オールの合成
ステップ１の表題化合物を、実施例２においてｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−オールを合成するための一般的な手順に従って調製したが、ただし、６−ブロモピリジン−３−オールを、４−ブロモフェノールの代わりに使用し、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％から７０％への酢酸エチル）によって精製した。収量：５．２４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、６１％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.79 (dd, J=9.9, 1.9 Hz, 1H), 3.87 (dd,
J=10.4, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=9.9, 4.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=10.4, 4.7 Hz,
1H), 4.38 (br m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.68 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J=8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.7, 0.5 Hz, 1H), 8.01 (br d, J=3.1 Hz, 1H).
ステップ２．ｔｒａｎｓ−４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネートの合成
ステップ２の表題化合物を、実施例５においてｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチルメタンスルホネートを合成するための一般的な手順に従って調製したが、ただし、ｔｒａｎｓ−４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−オールを、ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタノールの代わりに使用した。生成物を固体として得た。収量：５．９５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.07 (s, 3H), 3.94 (br dd, J=10.5, 1.8 Hz,
1H), 4.00 (m, 1H), 4.11 (dd, J=11.1, 4.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=10.6, 4.5 Hz,
1H), 4.97 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 5.13 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.7, 3.2
Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.7, 0.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=3.2, 0.5 Hz, 1H).
ステップ３．ｃｉｓ−Ｎ−｛４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］テトラヒドロ−フラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの合成
ｔｒａｎｓ−４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート（５９１．７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホンアミド（６４７ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８５５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）中で合わせ、１５０℃で５５分間、マイクロ波照射に掛けた。粗製の反応混合物を、同じ条件下で行われた複数の類似の反応と合わせ（使用された全出発物質：１．５２７ｇ、４．５１５ｍｍｏｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と振盪した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５％から４０％への酢酸エチル）を介して精製すると、表題化合物が得られた。収量：３８２ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ、２３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.8 Hz,
3H), 3.17 (七重線, J=6.8 Hz, 1H),
3.74 (dd, J=9, 9 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=10.9, 1.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=8, 8 Hz,
1H), 4.19 (dd, J=10.9, 4.3 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.66 (d, J=9.9
Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=3.2
Hz, 1H).
調製２
メチル３−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの合成
ステップ１．メチル３−シアノ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−ベンゾエートの合成
メチル３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾエート［Ｐ．Ｍａｄｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２、４５、５７５５〜５７７５を参照されたい］（４．１８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８１ｍＬ）溶液を４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４３２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（４．９３ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加えた後に、溶液をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．９６ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温に加温した。２時間後に、反応物を真空濃縮し、ジクロロメタンで繰り返し処理し、物質１７グラムが残留するまで濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１０％への酢酸エチル）に掛けて、生成物を無色のオイルとして得た。収量：６．５０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 3H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.39
(dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.2 Hz, 1H).
ステップ２．化合物メチル３−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの合成
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（ビス（ピナコラト）ジボロン、５．８１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、メチル３−シアノ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート（５．９０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９９％、９．４６ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．４０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を脱ガスされたジオキサン（８３ｍＬ）中、厚肉反応フラスコ内で合わせた。反応物を密閉し、１００℃で１８時間加熱し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で処理し、よく撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン（２×１００ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３０％への酢酸エチル）に掛けた。生成物を含有するフラクションを濃縮し、２−プロパノールからの再結晶化に掛けて、表題化合物を白色の固体として得た。収量：３．３９５ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、６２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 12H), 3.97 (s, 3H), 7.98 (d,
J=7.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (br d, J=1.6 Hz, 1H).
調製３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミドの合成
ステップ１．ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンタノールの合成
４−ブロモ−３−フルオロフェノール（８．００ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）および６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８．２５ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ）をブチロニトリル（５．０ｍＬ）中で合わせ、炭酸ナトリウム（４．０４ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１７５℃で２時間、マイクロ波照射に掛け、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル、次いで、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、生成物を暗茶色のオイルとして得た。この物質を、追加的に精製することなく使用した。収量：１１．５９ｇ、＞４１．９ｍｍｏｌ、定量的と推測。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.89 (m, 5H), 2.02-2.24 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.46 (m, 1H),
6.63 (ddd, J=8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd,
J=8.9, 8.0 Hz, 1H).
ステップ２．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンチルアセテートの合成
実施例７において（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシルアセテートを合成するための一般的な手順に従って、ステップ２の表題化合物を調製したが、但し、ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンタノールを、ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノールの代わりに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー精製からの極性が低い方の物質から、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンチルアセテートをオイルとして得た。収量：６．４２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、２ステップで４８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.75 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 3H),
2.05-2.20 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.66 (ddd, J=8.9,
2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.8, 8.1 Hz, 1H).
ステップ３．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−シクロペンタノールの合成
実施例７において（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノールを合成するための一般的な手順に従って、ステップ３の表題化合物を調製したが、但し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンチルアセテートを（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシルアセテートの代わりに使用した。生成物を黄色のオイルとして得た。収量：５．２９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、９５％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.68 (m, 2H), 1.71-1.90 (m, 3H),
2.04-2.11 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 6.63 (ddd,
J=8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 8.1
Hz, 1H).
ステップ４．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンチルメタンスルホネートの合成
実施例５においてｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチルメタンスルホネートを合成するための一般的な手順に従って、ステップ４の表題化合物を調製したが、但し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンタノールを、ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタノールの代わりに使用した。生成物はオイルとして得られ、これを精製することなく、次のステップに持ち越した。MS (GCMS) m/z 352, 354 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ 1.81-2.00 (m, 4H), 2.16-2.26
(m, 2H), 3.04 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 6.65 (ddd, J=8.9, 2.8, 1.1
Hz, 1H), 6.74 (dd, J=10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.9, 8.0 Hz, 1H).
ステップ５．（１Ｒ，２Ｓ）−２−アジドシクロペンチル４−ブロモ−３−フルオロフェニルエーテルの合成
実施例５においてｃｉｓ−２−アジドシクロペンチル４−ブロモフェニルエーテルを合成するための一般的な手順に従って、ステップ５の表題化合物を調製したが、但し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンチルメタンスルホネートを、ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチルメタンスルホネートの代わりに使用した。生成物を茶色のオイルとして単離し、これを、精製することなく、次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.66-1.75 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 5H), 3.74
(m, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.66 (ddd, J=8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=10.4,
2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.8, 8.0 Hz, 1H).
ステップ６：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンタンアミンの合成
実施例５においてｃｉｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタンアミンを合成するための一般的な手順に従って、ステップ６の表題化合物を調製したが、但し、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アジドシクロペンチル４−ブロモ−３−フルオロフェニルエーテルを、ｃｉｓ−２−アジドシクロペンチル４−ブロモフェニルエーテルの代わりに使用し、ｃｉｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタンアミンを精製することなく、次のステップに持ち越した。LCMS m/z 276.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.5 (v br s, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H),
1.80-1.87 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.63 (ddd,
J=8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.8, 8.0
Hz, 1H).
ステップ７．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミドの合成
実施例５においてｃｉｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミドを合成するための一般的な手順に従って、ステップ７の表題化合物を調製したが、但し、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンタンアミンを、ｃｉｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタンアミンの代わりに使用し、クロマトグラフィー精製を、ジクロロメタン中０％から１０％へのメタノール勾配を用いて実施して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。収量：４．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンチルアセテート（５ステップ）から５４％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.8 Hz,
3H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.77-1.90 (m, 3H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.10-2.15 (m,
1H), 3.14 (七重線, J=6.8 Hz, 1H),
3.86 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 2H), 6.61 (ddd, J=8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (dd,
J=10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.8, 8.1 Hz, 1H).Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミドの絶対配置を、実施例７および調製６における化合物の立体化学に対する相似性によって指定した。
調製４
（２−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸の合成
２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（６．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（８．２８ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）をトルエン（４８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）の混合物に溶かし、溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、１４．４ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴加し、次いで、撹拌しながら１８時間にわたって反応物を室温に加温した。混合物を氷浴中で冷却し、ｐＨが１に達するまで２Ｎの塩酸水溶液で処理し、次いで、室温に加温したが、この時点で、層は分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生じた固体を酢酸エチル−ヘプタンから再結晶化させて、（２−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を白色の固体として得た。収量：２．２０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、４４％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (ddd, J=8.6, 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.55
(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H).
調製５
Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝メタンスルホンアミドの合成
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（メチルスルホニル）｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝カルバメートの合成
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．２９ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ヨードフェニル）エチル］（メチルスルホニル）カルバメート（Ｊ．Ｐ．ＧａｒｄｎｅｒおよびＷ．Ｄ．Ｍｉｌｌｅｒ、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２００１０９００５５、２００１を参照されたい）（８．３９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．６４ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の混合物に徐々に加え、反応混合物を７５℃で４時間加熱した。溶媒を除去した後に、残渣を水（２４０ｍＬ）と混合し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（メチルスルホニル）｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝カルバメートの合成を得、これを、追加的に精製することなく使用した。収量：定量的と推定。LCMS m/z 326.1 (M+1). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
1.35 (s, 12H), 2.84 (s, 3H), 2.90 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.42 (dt, J=6.6, 6.6 Hz,
2H), 4.18 (br t, J=6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2H).
ステップ２．Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝メタンスルホンアミドの合成
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（メチルスルホニル）｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝カルバメート（先行するステップから、推定で１９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の０℃溶液に加えた。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。次いでこれを、０℃に冷却し、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０．５にした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から５％へのメタノール）を介して精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。収量：２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、２ステップで３９％。LCMS m/z 326.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 12H), 2.84 (s, 3H), 2.90 (t,
J=6.8 Hz, 2H), 3.42 (dt, J=6.6, 6.6 Hz, 2H), 4.18 (br t, J=6 Hz, 1H), 7.23 (d,
J=8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2H).
調製６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミドの合成
実施例５においてｃｉｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミドを合成するための一般的な手順に従って、表題化合物を調製したが、但し、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンアミンを、ｃｉｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタンアミンの代わりに使用し、クロマトグラフィー精製は、勾配としてジクロロメタン中０％から１％へのメタノールを使用した。実施例７において（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサンアミンを合成するために記載された一般的な手順に従って、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンアミンを合成したが、但し、４−ブロモフェノールの代わりに４−ブロモ−３−フルオロフェノールを使用した。表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.53 (m, 4H), 1.35-1.38 (m, 6H),
1.78-1.89 (m, 3H), 2.04-2.10 (m, 1H), 3.12 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.44 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H),
6.67 (br dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J=8.5, 8.5 Hz, 1H).表題化合物の絶対配置は、Ｘ線結晶学を介して確立した。
調製７
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミドの合成
ステップ１．ｔｒａｎｓ−２−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロヘキサノールの合成
調製３においてｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロペンタノールを合成するための一般的な手順に従って、ステップ１の表題化合物を調製したが、但し、６−ブロモピリジン−３−オールを、４−ブロモ−３−フルオロフェノールの代わりに、かつ７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンを６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに使用した。粗製の生成物（４つのバッチで調製を行った）をヘプタンから再結晶化させて、ｔｒａｎｓ−２−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロヘキサノールをオフホワイト色の固体として得た。収量：１１．０９ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ、４６％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.46 (m, 4H), 1.76-1.80 (m, 2H),
2.09-2.13 (m, 2H), 2.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 7.17
(dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=3.0 Hz, 1H).
ステップ２．ｃｉｓ−２−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロヘキサンアミンの合成
ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタノールをｃｉｓ−２−アジドシクロペンチル４−ブロモフェニルエーテル）に変換するために実施例５に記載された一般的な手順によって、ｔｒａｎｓ−２−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロヘキサノールから調製されたｃｉｓ−５−［（２−アジドシクロヘキシル）オキシ］−２−ブロモピリジン（１３．５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２９２ｍＬ）および水（２３ｍＬ）に溶かし、溶液をトリフェニルホスフィン（２３．８ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を１Ｎの塩酸水溶液（４×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた水性層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性層を氷浴中で冷却し、混合物が濁った白色になるまで、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次いで、これを、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ｃｉｓ−２−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロヘキサンアミンを黄色のオイルとして得た。収量：８．００ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、６５％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.35 (d, J=6.7 Hz,
3H), 1.35-1.52 (m, 4H), 1.79-1.85 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 3.11 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 4.59 (br
s, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.19 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H),
8.07 (d, J=3.2 Hz, 1H).
ステップ３．ｃｉｓ−Ｎ−｛２−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−プロパン−２−スルホンアミドの合成
実施例５においてｃｉｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミド ｃｉｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミドを合成するための一般的な手順に従って、ステップ３の表題化合物を調製したが、但し、ｃｉｓ−２−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロヘキサンアミンをｃｉｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタンアミンの代わりに使用し、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを省いた。この場合のシリカゲルクロマトグラフィーは、ジクロロメタン中２％のメタノールの溶離液を用いて実施して、ｃｉｓ−Ｎ−｛２−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミドをベージュ色の泡として得た。収量：７．９６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、７２％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.35 (d, J=6.7 Hz,
3H), 1.35-1.52 (m, 4H), 1.79-1.85 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 3.11 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 4.59 (br
s, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.19 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H),
8.07 (d, J=3.2 Hz, 1H).
ステップ４．Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミドの単離
ｃｉｓ−Ｎ−｛２−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミド（７．９６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を含む鏡像異性体の分離を、キラルクロマトグラフィーによって実施した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２．１×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：７０：３０の二酸化炭素：メタノール；流速：６５ｇ／分。第１の溶離化合物は、鏡像異性体［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミド］であり、第２の溶離ピークは、真空中で溶媒を除去すると、所望の生成物であるＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミドをもたらした。収量：３．１３ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、３９％。これらの鏡像異性体の絶対立体化学を、実施例５に対する相似性によって指定した。
調製８
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの合成
調製１においてｃｉｓ−Ｎ−｛４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドを合成するための一般的な手順に従って、表題化合物を調製したが、但し、ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネートをｔｒａｎｓ−４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネートの代わりに使用し、クロマトグラフィー精製を、ヘプタン中１５％から３５％へのアセトンの勾配で実施した。収量：２３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、３１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.8 Hz,
3H), 3.11 (七重線, J=6.8 Hz, 1H),
3.66 (dd, J=9.1, 8.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=10.7, 1.7 Hz, 1H), 4.07-4.13 (m, 2H),
4.19 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 5.12 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J=9.0 Hz, 2H),
7.36 (d, J=9.0 Hz, 2H).
（実施例１）
Ｎ−｛１−［４−ｔｒａｎｓ−（｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）フェニル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミドの合成
Figure 0005079933
 ステップ１．ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの合成
３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．９０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホンアミド（Ｄ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＩＩおよびＴ．Ｓ．Ｗｉｄｌａｎｓｋｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００４、４５、８４８３〜８４８７の方法に従って調製）（３．１３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８４ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（９６３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させ、還流で１２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中４０％から８０％への酢酸エチル）によって精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを固体として得た。収量：３．７６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、８１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.7 Hz,
3H) 2.91 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.22 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H),
4.40 (m, 1H), 4.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 16.44, 16.69, 54.18, 62.06,
71.47, 73.50, 77.64.
ステップ２．ｔｒａｎｓ−４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネートの合成
トリエチルアミン（１．９９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）されているｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１．９９ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に加えた。次いで、塩化メタンスルホニル（０．８８５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で５０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、水性層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％から５０％への酢酸エチル）によって精製して、ｔｒａｎｓ−４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネートを得た。収量：２．２７ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、８３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.8 Hz,
3H), 3.14 (s, 3H), 3.25 (七重線,
J=6.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1H),
4.08-4.16 (m, 2H), 4.21 (dd, J=11.3, 5.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.15
(m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.48, 16.54, 38.28, 54.28, 59.49, 71.83,
71.87, 83.97.
ステップ３．ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの合成
マイクロ波バイアル中で、ｔｒａｎｓ−４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート（５４６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液を４−ブロモフェノール（９７％、４０７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９２９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）と混合した。反応物をマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射し、次いで、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。反応物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％から５０％への酢酸エチル）によって精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを得た。収量：６２６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 361.9 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.38 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.40
(d, J=6.8 Hz, 3H), 3.19 (七重線,
J=6.8 Hz, 1H), 3.82 (br d, J=8.0, 1H), 3.91 (dd, J=10.6, 1.7 Hz, 1H), 4.02-4.08
(m, 2H), 4.24 (dd, J=10.5, 4.7 Hz, 1H), 4.85 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 4.95 (br d,
J=8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H). 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.45, 16.71, 54.14, 58.70, 71.45, 71.81, 82.07, 113.97, 117.20,
132.52, 155.75.
ステップ４．Ｎ−｛１−［４−ｔｒａｎｓ−（｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］−テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）フェニル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミドの合成
２−メチルブタン−２−オール（２．０ｍＬ）に、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（３．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、紫色の反応混合物を２０分間脱ガスし、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−ピロリジン−３−イルアセトアミド（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、水酸化カリウム（３２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２０分間脱ガスした。茶色の反応混合物を窒素下で還流加熱すると、黄色になった。反応をＧＣ−ＭＳによって監視し、反応が完了したら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中で５０％から７０％への酢酸エチル）によって精製して、ジアステレオ異性体混合物であるＮ−｛１−［４−ｔｒａｎｓ−（｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）フェニル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミドをゴムとして得た。収量：９７．５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.8 Hz,
3H), 1.93 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.64 (br s, 1H), 3.07-3.13 (m, 2H), 3.19 (m,
1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.74 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=10.3, 1.7 Hz,
1H), 4.00-4.13 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 5.67 (d, J=8.0 Hz, 1H),
6.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.46 (1H, パターンが芳香族シグナルで不明確), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 16.37, 16.46, 22.98, 31.44,
46.32, 49.31, 53.61, 53.88, 58.67, 71.45, 71.87, 82.80, 112.72, 117.00, 143.13,
147.98, 170.23.
（実施例２）
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド
Figure 0005079933
 ステップ１．ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１００ｇ、１．１６ｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（２４１．１ｇ、１．３９ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９２ｇ、１．５１ｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５２．９ｇ、０．２３ｍｏｌ）をジオキサン（１Ｌ）に懸濁させ、１８時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製の生成物を得たが、これは、放置すると凝固した。これを、精製することなく、次のステップで使用した。収量：３５４ｇ、＞１００％、定量的と推定。同様の方法で実施された小規模実験からの物質を、特性決定のためにシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％から３５％への酢酸エチル）によって精製して、ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−オールを固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.09 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H),
3.91 (dd, J=10.3, 2.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=10.1, 4.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=10.4,
4.9 Hz, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.81 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d,
J=9.1 Hz, 2H).
ステップ２．ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネートの合成
トリエチルアミン（１８１．９ｍＬ、１．３１ｍｏｌ）を、先行するステップからのｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−オール（３５４ｇ、推定３００．６ｇ、１．１６ｍｏｌ）の塩化メチレン（２Ｌ）溶液に加え、反応物を氷浴中で０℃に冷却した。次いで、塩化メタンスルホニル（１０１．３ｍＬ、１．３１ｍｏｌ）を滴加したが、その間、反応温度を５℃未満に維持し、反応物を室温で１８時間撹拌した。水（１．５Ｌ）を加え、水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、生成物を茶色のオイルとして得た。収量：３９９．６ｇ、１．１８ｍｏｌ、定量的。同様の方法で実施された小規模実験からの物質を、特性決定のためにエタノールと共に摩砕した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 3.10 (s, 3H), 4.00 (br dd, J=10.4,
1.9 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.16 (dd, J=11.1, 3.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=10.5, 4.6
Hz, 1H), 4.98 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.85 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.42
(d, J=9.0 Hz, 2H).
ステップ３．ｃｉｓ−３−アジド−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフランの合成
ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート（１３３．２ｇ、０．３９５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３Ｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１９２．６ｇ、２．９６ｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃で６６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１２Ｌ）を加えた。この反応物を同じ規模で全部で３回実施し、合わせたバッチをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、生成物を赤茶色のオイルとして得たが、これは、１８％のジメチルホルムアミドで汚染されていた。補正収量：２８６．７ｇ、１．０１ｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93-3.97 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.09 (dd,
J=8.7, 5.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.90 (ddd, J=5.4, 5.4, 4.4
Hz, 1H), 6.83 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2H).
ステップ４．ｃｉｓ−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミンの合成
ｃｉｓ−３−アジド−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン（２８６．７ｇ、１．０１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２５Ｌ）溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（２７８ｇ、１．０６ｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。水（５３ｍＬ）を加え、反応物を室温で６６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルと混合した。上澄みをデカンテーションし、真空濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルの短いプラグで濾過して（勾配：塩化メチレン中０％から５％へのメタノール）、ｃｉｓ−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミン（１５５ｇ）および不純な生成物３６６グラムを得た。酸／塩基抽出を不純な物質で実施して、追加の生成物（４８．５ｇ）を得た。全体収量：２０３．５ｇ、０．７８８ｍｏｌ、４ステップで６８％。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0
(m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.3 (m, 2H).
ステップ５．（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミンの合成
ｃｉｓ−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミン（１９１ｇ、０．７４ｍｏｌ）および（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１５４．２ｇ、０．６６ｍｏｌ）の混合物を２−プロパノール（２．４Ｌ）および水（１００ｍＬ）に還流で溶かした。透明な溶液を室温に１８時間にわたって冷却し、生じた結晶を単離し、洗浄し、乾燥させて、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミンの（＋）−カンファースルホン酸塩（１３９．２ｇ、０．２８４ｍｏｌ）を８５％のｅ．ｅ．（鏡像異性体過剰率）で得た。２−プロパノール（１．２Ｌ）および水（７０ｍＬ）からの再結晶化によって、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミンの（＋）−カンファースルホン酸塩を９９％のｅ．ｅ．で得た。収量：１１３．２ｇ、０．２３ｍｏｌ、３１％。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.23 (d, AB四重線の半分 J=10 Hz, 1H), 1.29 (d, AB四重線の半分, J=10 Hz, 1H), 1.76-1.94 (m, 2H),
2.19-2.28 (m, 推定2H), 2.35 (d,
J=14.7 Hz, 1H), 2.66-2.73 (m, 推定1H), 2.85 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.96-4.10 (m, 3H),
5.04 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.23 (br s, 3H).他の実験からの追加の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミン（＋）−カンファースルホン酸塩（１３．６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え、合わせたバッチ（１２６．８ｇ、０．２５８ｍｏｌ）を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミンを白色の固体として９９％のｅ．ｅ．で得た。収量：６５．６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、中和で９８％。
上記からの、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミンで濃縮された合わせた母液を２Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、残渣（１５６．３ｇ、生成物およびその鏡像異性体０．６０６ｍｏｌ）を得た。この物質を（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（１２６．２ｇ、０．５４ｍｏｌ）と混合し、２−プロパノール（１．６５Ｌ）および水（１００ｍＬ）に還流で溶かした。透明な溶液を室温に１８時間にわたって冷却し、生じた結晶を単離し、洗浄し、乾燥させた。これによって、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミンの（−）−カンファースルホン酸塩（１５２．６ｇ、０．３１１ｍｏｌ）が９０％のｅ．ｅ．で得られた。上記の通りの再結晶化によって、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミンの（−）−カンファースルホン酸塩を白色の固体として、９９％のｅ．ｅ．で得た。収量：１３２．０ｇ、０．２７ｍｏｌ、３６％。
母液を真空濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミンおよびその鏡像異性体の混合物（６７．７ｇ、０．２６ｍｏｌ）を得た。（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（５４．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）と一緒に、この物質を２−プロパノール（４２５ｍＬ）および水（１７．５ｍＬ）に還流で溶かした。透明な溶液を１８時間にわたって室温にし、生じた結晶を単離し、洗浄し、乾燥された。これによって、追加の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミン（＋）−カンファースルホン酸塩（４８．０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）を８９〜９３％のｅ．ｅ．で得た。再結晶化によって、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミン（＋）−カンファースルホン酸塩（４０．０ｇ、８１．６ｍｍｏｌ、追加の１１％）を９９＋％のｅ．ｅ．で得た。
ステップ６．Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの合成
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−アミン（６５．６ｇ、０．２５４ｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、５３ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化プロパン−２−スルホニル（３１．２ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をプロトンＮＭＲによって監視し：追加の塩化プロパン−２−スルホニル（２．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。再び、反応をＮＭＲによって監視し、追加の塩化プロパン−２−スルホニル（２．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後に、ＮＭＲ分析によると、反応が完了した。水（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、塩酸水溶液（１Ｎ、２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドをオレンジ色／茶色のオイルとして得た。収量：９２．５ｇ、０．２５４ｍｏｌ、１００％。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=7 Hz, 3H), 1.38 (d, J=7 Hz,
3H), 3.15 (七重線, J=7 Hz, 1H),
3.69 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.10-4.28 (m, 3H),
4.72-4.81 (m, 2H), 6.77 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.1 Hz, 2H).この物質の絶対配置を、ヘプタン／酢酸エチル溶液から成長させたＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの結晶をＸ線結晶分析することを介して確立した。結果を下記に記載する。
０．９０Åデータセット（最大ｓｉｎΘ／λ＝０．５６）をＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ回折計で集めた。最終Ｒ指数は３．６１％であった。
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
等価原子を生じさせるために使用される対称変換
Figure 0005079933
Figure 0005079933
ステップ７．Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの合成
マイクロ波バイアルに、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（１２４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６３．５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、１６．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（９９．６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、窒素／真空で３回パージした。脱ガスしたメタノール／トルエンの１：１混合物（１．５ｍＬ）を加え、反応物をマイクロ波照射に１３０℃で３０分間掛けた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液とに分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％から２５％への酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を固体として得た。収量：９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.8 Hz,
3H), 3.17 (七重線, J=6.8 Hz, 1H),
3.76 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.16-4.30 (m, 3H),
4.84 (m, 1H), 5.09 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.34 (t,
J=7.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.55 (m, 4H). 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.48, 16.55, 54.27, 55.35, 70.29, 71.96, 75.87, 115.85, 126.65,
126.88, 128.34, 128.68, 135.11, 140.25, 155.93.
（実施例３）
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド
Figure 0005079933
 実施例２を合成するための一般的な手順に従って、表題化合物を調製したが、但し、（２−シアノフェニル）ボロン酸を、フェニルボロン酸の代わりに使用して、生成物を固体として得た。収量：６７５．３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 387.0 (M+1).1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.8 Hz,
3H), 3.19 (七重線, J=6.8 Hz, 1H),
3.77 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=7.9,
7.9 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=10.6, 4.3 Hz, 1H) 4.30 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.53 (d,
J=9.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.1 Hz,
1H), 7.48 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63 (ddd, J=7.7, 7.7,
1.4 Hz, 1H), 7.75 (br dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H). 13C NMR (125
MHz, CDCl3) δ 16.19,
16.24, 53.89, 55.03, 69.86, 71.62, 75.48, 110.47, 115.39, 118.53, 127.00,
129.53, 129.86, 131.26, 132.58, 133.35, 144.32, 156.76.
（実施例４）
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド
Figure 0005079933
 実施例２を合成するための一般的な手順に従って、表題化合物を調製したが、但し、（５−シアノ−２−チエニル）ボロン酸を、フェニルボロン酸の代わりに使用して、生成物を固体として得た。収量：３６５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 393.5 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.41
(d, J=6.8 Hz, 3H), 3.21 (七重線,
J=6.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=10.7, 1.6 Hz, 1H),
4.18 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=10.7, 4.3 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.88
(m, 1H), 5.31 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J=3.9 Hz,
1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=3.9 Hz, 1H). 13C NMR
(125 MHz, CDCl3) δ
16.35, 54.07, 55.26, 69.84, 71.73, 75.84, 107.00, 114.23, 116.02, 122.36,
125.87, 127.67, 138.35, 151.01, 157.40.
（実施例５）
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド
Figure 0005079933
 ステップ１．ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタノールの合成
６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．０４ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（４．４９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９％、８．９３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（９９％、１．０９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン（６５ｍＬ）に懸濁させ、１８時間還流加熱した。追加の６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．５０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、加熱を６６時間続けた。再び、６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．５０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１８時間還流加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、真空濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸カルシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、金色のオイルを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から２０％への酢酸エチル）を介して精製して、生成物をオイルとして得た。収量：３．２１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、４８％。GCMS m/z 256, 258 (M+). 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 1.64 (d,
J=3.7 Hz, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.70-1.88 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.17 (m,
1H), 4.30 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9.0 Hz,
2H).
ステップ２．ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチルメタンスルホネートの合成
実施例２においてｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネートを合成するための一般的な手順に従って、ステップ２の表題化合物を調製したが、但し、ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタノールをｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−オールの代わりに使用し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによって、反応混合物をクエンチした。次いで、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、生成物を茶色のオイルとして得た。収量：３．８６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、９８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.00 (m, 4H), 2.14-2.26 (m, 2H), 3.03
(s, 3H), 4.78 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.1 Hz,
2H).
ステップ３．ｃｉｓ−２−アジドシクロペンチル４−ブロモフェニルエーテルの合成
ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチルメタンスルホネート（３．５２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（８９７ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと１Ｎの塩化リチウム水溶液とに分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸カルシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、生成物を茶色のオイルとして得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。収量：２．５９ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.73 (m, 1H), 1.89-2.05 (m, 5H), 3.74
(m, 1H), 4.66 (m, 1H), 6.83 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H).
ステップ４．ｃｉｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタンアミンの合成
先行するステップからのｃｉｓ−２−アジドシクロペンチル４−ブロモフェニルエーテル（２．５９ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６３ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中の溶液を、ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、７．１５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１８時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過パッドをテトラヒドロフランで、次いで、塩化メチレンおよびメタノールの混合物ですすぎ、合わせた濾液を真空濃縮し、エタノールと共に共沸させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中の０％から１０％へのメタノール）によって精製して、生成物を薄茶色のオイルとして得た。収量：１．４３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、６１％。MS (APCI) m/z 257.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.47 (br s, 2H), 1.56-1.68
(m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 3.35 (ddd, J=8.6, 7.0, 4.7 Hz,
1H), 4.42 (m, 1H), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H).
ステップ５．ｃｉｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミドの合成
ｃｉｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタンアミン（１．４３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３８．５ｍＬ）中のスラリーに、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．４０ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を、次いで、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９１５ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化プロパン−２−スルホニル（０．９３７ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物を１Ｎの塩酸水溶液で処理し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸カルシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１５％への酢酸エチル）によって精製して、生成物を無色のゴムとして得た。収量：１．５８６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、７８％。
ステップ６．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］−プロパン−２−スルホンアミドの単離
ｃｉｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミド（１．５８６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を含む鏡像異性体の分離を、キラルクロマトグラフィーによって実施した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２．１×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：７５：２５の二酸化炭素：メタノール；流速：６５ｇ／分。第１の溶離化合物は、鏡像異性体Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミド（７６７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、４８％）であり、第２の溶離ピークは、真空中で溶媒を除去すると、所望の生成物であるＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミドをもたらした。収量：７５８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、４８％。これらの鏡像異性体の絶対立体化学を、そのより高級な同族体に対する相似性によって割り当てた（実施例７を参照されたい）。次のステップで合成される表題化合物は、その鏡像異性体（同じ方法で、Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミドから調製）よりもかなり効力があると判明した。このことを基に、（１Ｓ，２Ｒ）配置を、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミドに割り当てた。MS (APCI) m/z 364.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H),
1.79-1.98 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 3.13 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.63 (d, J=9.5 Hz, 1H),
6.78 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.1 Hz, 2H).Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミドでのデータ：MS (APCI) m/z 362.2, 364.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.58-1.68 (m, 1H),
1.78-1.97 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 3.13 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.64 (d, J=9.5 Hz, 1H),
6.78 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H).
ステップ７．化合物Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミドの合成
実施例２を合成するための一般的な手順に従って、ステップ７の表題化合物を調製したが、但し、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミドをＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの代わりに使用し、（２−シアノフェニル）ボロン酸をフェニルボロン酸の代わりに加えた。反応混合物を真空濃縮した後に、これをそのまま、この場合にはシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中２５％の酢酸エチル）によって精製して、生成物を粘着性の白色の泡として得た。ヘキサンと共に摩砕して、生成物を白色の粉末として得た。収量：５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８２％。MS (APCI) m/z 382.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.36 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.40
(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.82-2.03 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 3.15 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.70 (m,
2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H),
7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H).
（実施例６）
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェノキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド
Figure 0005079933
 マイクロ波バイアルに、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミド（１５０．０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、（５−シアノ−２−チエニル）ボロン酸（９５．０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２０．２ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素／真空で３回パージした。反応物をマイクロ波照射に１２０℃で２時間掛け、次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液とに分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸カルシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中４０％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得たが、これはその後、凝固した。収量：１０４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、６４％。LCMS m/z 391.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.8 Hz,
3H), 1.66 (m, 1H), 1.81-1.94 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.15 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.64 (d,
J=9.5 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J=4.0 Hz, 1H),
7.54 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J=3.9 Hz, 1H).
（実施例７）
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミド
Figure 0005079933
 ステップ１．ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノールの合成
ナトリウム金属（２．５８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍＬ）と混合し、完全に反応させた。４−ブロモフェノール（１９．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌し、この時点で、７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５時間還流加熱した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣を水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた薄黄褐色の固体をヘプタン（約２００ｍＬ）から再結晶化させて、ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノールをふわふわした白色の固体として得た。収量：１２．５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、４５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.46 (m, 4H), 1.75-1.79 (m, 2H),
2.08-2.14 (m, 2H), 2.52 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.96 (ddd, J=10.3,
8.6, 4.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H).
ステップ２．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシルアセテートの合成
ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノール（５．３０５ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１９６ｍＬ）に溶かし、酢酸ビニル（３．３７ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）で、続いて、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａからのリパーゼ酵素（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ４３５、Ｓｉｇｍａ Ｌ４７７７、アクリル樹脂上に固定化されているリパーゼ、５．３ｇ）で処理した。反応物に蓋をし、１８時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）ですすいだ。真空中で濾液を濃縮して、淡黄色のオイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１０％の酢酸エチル）を介して精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシルアセテートである極性の低い方の生成物を無色のオイルとして得た。収量：２．０４７ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、３３％。（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシルアセテートでのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.59 (m, 4H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.95
(s, 3H), 2.02-2.14 (m, 2H), 4.17 (ddd, J=9.6, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H),
6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=9.1 Hz, 2H).鏡像異性体アルコール（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノールである極性の高い方の生成物を白色の固体（３．５７ｇ）として得た。（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノールでのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.46 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 2H),
2.08-2.15 (m, 2H), 2.50 (br s, 1H), 3.72 (ddd, J=10.6, 8.5, 4.6 Hz, 1H), 3.96
(m, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=9.0 Hz, 2H).これらの化合物の絶対配置は、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミドの鏡像異性体のＸ線結晶構造を基に割り当てた（下記のステップ７を参照されたい）。
ステップ３．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノールの合成
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシルアセテート（２．０４７ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．２ｍＬ）および水（０．３２ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム水和物（９５％、１．７３ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、加温し、室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水性の残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した後に、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノールを黄色のオイルとして得た。収量：１．７６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.46 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 2H),
2.08-2.14 (m, 2H), 3.72 (ddd, J=10.5, 8.4, 4.7 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 6.84 (d,
J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H).
ステップ４．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシルメタンスルホネートの合成
実施例５においてｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチルメタンスルホネートを合成するための一般的な手順に従って、ステップ４の表題化合物を調製したが、但し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノールをｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタノールの代わりに使用した。（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシルメタンスルホネートが薄金色のオイルとして得られた。収量：３．６０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、定量的。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.51 (m, 3H), 1.64-1.84 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.30 (m, 1H),
2.97 (s, 3H), 4.22 (ddd, J=10.2, 8.5, 4.6 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J=10.6, 8.4, 4.9
Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.1 Hz, 2H).
ステップ５．（１Ｒ，２Ｓ）−２−アジドシクロヘキシル４−ブロモフェニルエーテルの合成
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシルメタンスルホネート（３．５５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２１．８ｍＬ）および水（２．４３ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（９５％、２．０９ｍｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で２３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化リチウム水溶液（１Ｎ、４００ｍＬ）で洗浄し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、真空中で溶媒を除去して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アジドシクロヘキシル４−ブロモフェニルエーテルをオレンジ色のオイルとして得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。収量：２．８５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.48 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 4H),
1.96-2.07 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d,
J=8.9 Hz, 2H).
ステップ６．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサンアミンの合成
先行するステップからの（１Ｒ，２Ｓ）−２−アジドシクロヘキシル４−ブロモフェニルエーテル（２．８５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５９ｍＬ）および水（４．６ｍＬ）中の溶液を、ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、７．８７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１８時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。フィルターパッドをテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）で、次いで、酢酸エチル（４００ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を真空濃縮し、エタノールと共に共沸させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％へのメタノール）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサンアミンを黄色のオイルとして得た。収量：１．８２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、７０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.55 (m, 4H), 1.66-1.75 (m, 3H), 2.00
(m, 1H), 2.07 (br s, 2H), 2.97 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 2H),
7.36 (d, J=9.0 Hz, 2H).
ステップ７．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミドの合成
実施例５においてｃｉｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］プロパン−２−スルホンアミドを合成するための一般的な手順に従って、ステップ７の表題化合物を調製したが、但し、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサンアミンをｃｉｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンタン−アミンの代わりに使用し、生成物精製を、ジクロロメタン中０％から１％へのメタノールの勾配を使用して実施した。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミドを白色の泡として得た。収量：１．６７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、７５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.37 (d, J=6.9 Hz,
3H), 1.37-1.48 (m, 4H), 1.77-1.88 (m, 3H), 2.06 (m, 1H), 3.12 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.48 (d,
J=9.5 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H).このステップ７において上記されている化学と同様の化学を使用したが、但し、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノールを出発物質として、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノールの代わりに使用して、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミドの鏡像異性体を調製した。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミドの鏡像異性体の絶対立体化学を、Ｘ線結晶学を介して確立した。
ステップ８．Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミドの合成
実施例２を合成するための一般的な手順に従って、表題化合物を調製したが、但し、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミドをＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの代わりに使用し、マイクロ波照射を１４０℃で５５分間実施した。次いで、粗製の反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、メタノールですすいだ。真空中で溶媒を除去して、茶色の固体を得、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生じた無色のオイルをシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中１％のメタノール）によって精製して、表題化合物を白色の泡として得た。収量：７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３４％。LCMS m/z 399 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.39 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.41-1.55 (m, 4H),
1.79-1.94 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 3.14 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 4.52 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H),
7.06 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.52
(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H).表題化合物の生物学的活性は、同じ方法でＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミドの鏡像異性体から調製されたその鏡像異性体の生物学的活性よりも＞１５０倍改善されていた。
実施例８〜５４
方法Ａ：ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［（２’−エトキシビフェニル−４−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの合成によって例示されるアリールカップリング
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（９１．１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、（２−エトキシフェニル）ボロン酸（４９．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９５％、３８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６３．６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中で混合し、マイクロ波照射に１５０℃で２０分間掛けた。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、水（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）とに分配した。水性層を追加のジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１５％から３５％への酢酸エチル）によって精製して、表題化合物をゴムとして得た。純粋なフラクションの収量：１６．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１６％。特性決定データについては、表１を参照されたい。
方法Ｂ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）によって媒介されるブロモ芳香族およびボロン酸のカップリング
Ｋ．Ｋａｗａｇｕｃｈｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７、７２、５１１９〜５１２８および対応するサポート情報によって報告されている方法と同様の方法を介して、スズキカップリングを実施した。
方法Ｃ
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）によって媒介されるアミンとブロモ芳香族とのカップリング
Ｘ．Ｈｕａｎｇらによって、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００３、１２５、６６５３〜６６５５に記載されているとおりに、アミノ化反応を実施した。
方法Ｄ
エステル加水分解
標準的な条件下、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いてのアルキルエステルから対応するカルボン酸への加水分解を実施した。
方法Ｅ
ｃｉｓ−Ｎ−｛４−［（４−置換）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパンスルホンアミドの調製
ボロン酸（０．１ｍｍｏｌ）をバイアル中に秤量し、ｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（１８．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の脱ガスエタノール（０．８ｍＬ）溶液で処理した。次いで、炭酸ナトリウム（２６．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の水（０．１ｍＬ）溶液を加え、反応バイアルを真空で２回パージし、次いで、窒素を再び充填した。次いで、脱ガストルエン（０．１ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に１６時間加熱した。次いで、反応物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１．５ｍＬ）および酢酸エチル（２．３ｍＬ）で処理し、反応バイアルを振盪し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを負荷された固相抽出カートリッジに通し、濾液を真空濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ；溶媒Ａ：水中０．１％の水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％の水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）、適切な勾配を使用）によって精製した。
方法Ｆ
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（Ｎ’，Ｎ’−二置換−４−アミノフェノキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
アミン（０．３５ｍｍｏｌ）をバイアル中に秤量した。ドライボックス中で、脱ガス２−メチル−２−ブタノール（０．４ｍＬ）、スパチュラの先端分のジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ、０．７ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）、スパチュラ先端分のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４ｍｇ、０．０００２５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウムペレットを１個加えた。次いで、反応物に窒素を流し、真空を使用して排気し、窒素を再び充填した。混合物を室温で１５分間振盪した後に、これを、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミド（２６．３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の脱ガス２−メチル−２−ブタノール（０．４ｍＬ）溶液で処理し、１００℃で１８時間振盪した。次いで、反応物を水（１．５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２．５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを負荷された固相抽出カートリッジに通し、真空濃縮した。｛注：カップリングの後に、存在するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基をどれも除去するために、１：１のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物（０．５ｍＬ）を適切な反応物に加え、次いで、これを、室温で２時間振盪し、真空濃縮した｝。残渣をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍ；溶媒Ａ：水中０．１％のトリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）、適切な勾配を使用）によって精製した。
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
Figure 0005079933
生物学的プロトコール
ＥＳ細胞の増殖および維持
Ｓｏｘ１遺伝子に標的突然変異およびＳｏｘ１遺伝子が発現されるとＧ４１８耐性を示す神経外胚葉マーカーを有するマウスＥＳ細胞系Ｅ１４（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗｅｓｔ Ｍａｉｎｓ Ｒｏａｄ、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ、Ｓｃｏｔｌａｎｄ ＥＨ９ ３ＪＱ）を全ての実験で使用することができる。ＥＳ細胞を、既に記載されている通り未分化のまま維持することができる（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ Ｏｆ Ｍｕｒｉｎｅ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ； Ｒｏａｃｈ−Ｍ−Ｌ、ＭｃＮｅｉｓｈ−Ｊ−Ｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１８５、１〜１６（２００２））。簡単に述べると、１５％のＥＳ用ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、３０μｇ／ｍｌのＧｅｎｔａｍｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０００Ｕ／ｍｌのＥＳＧＲＯ（商標）（ＣＨＥＭＩＣＯＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、２８８２０ Ｓｉｎｇｌｅ Ｏａｋ Ｄｒｉｖｅ、Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ ９２５９０）および０．１ｍＭの２−Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（Ｓｉｇｍａ、３０５０ Ｓｐｒｕｃｅ Ｓｔ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ ６３１０３）を補充したＫｎｏｃｋｏｕｔ（商標）Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ５７９１ Ｖａｎ Ａｌｌｅｎ Ｗａｙ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ ＵＳＡ ９２００８，）の塩基性培地を含む幹細胞培地中で、ＥＳ細胞を増殖させることができる。次いで、ＥＳ細胞を、ゼラチンコーティングされたシャーレ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、２３５０ Ｑｕｍｅ Ｄｒｉｖｅ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ ９５１３１）に播種し、培地を毎日代え、細胞を０．０５％のＴｒｙｐｓｉｎ ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で一日おきに分離した。
ＥＳ細胞の神経ｉｎ ｖｉｔｒｏ分化
胚葉体形成：胚葉体（ＥＢ）形成の前に、ＥＳ細胞をＫｎｏｃｋｏｕｔ Ｓｅｒｕｍ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ（商標）（ＫＳＲ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上でＦＢＳから離脱させることができる。ＥＢを形成するために、ＥＳ細胞を単一細胞懸濁液に分離し、次いで、３×１０６細胞を、細菌用シャーレ（Ｎｕｎｃ ４０１４）に播種し、懸濁培養として、１０％のＫＳＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．２ｍＭのＬ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、３０μｇ／ｍｌのＧｅｎｔａｍｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０００Ｕ／ｍｌのＥＳＧＲＯ（商標）（ＣＨＥＭＩＣＯＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．）、０．１ｍＭの２−Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（Ｓｉｇｍａ）および１５０ｎｇ／ｍｌのＴｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＫｎｏｃｋｏｕｔ（商標）Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）からなるＮｅｕｒｏＥＢ−Ｉ培地中で増殖させることができる。次いでプレートを、常圧酸素インキュベーター中でＳｔｏｖａｌｌ Ｂｅｌｌｙ Ｂｕｔｔｏｎ（商標）シェーカーに入れることができる。培地を、ＥＢ形成の２日目にＮｅｕｒｏＥＢ−Ｉに、４日目にＮｅｕｒｏＥＢ−ＩＩ（ＮｅｕｒｏＥＢ−Ｉ＋１μｇ／ｍｌのｍＮｏｇｇｉｎ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、６１４ ＭｃＫｉｎｌｅｙ Ｐｌａｃｅ Ｎ．Ｅ． Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ ５５４１３）に変えることができる。
ニューロン前駆体の選択および増殖：ＥＢ形成の５日目に、ＥＢを０．０５％のＴｒｙｐｓｉｎ ＥＤＴＡで分離し、次いで４×１０６細胞／１００ｍｍシャーレを、Ｌａｍｉｎｉｎコーティングされた組織培養シャーレ上で、Ｎ２サプリメントを補充されたＤ−ＭＥＭ／Ｆ１２と、Ｂ２７サプリメントを補充されたＮｅｕｒｏＢａｓａｌ Ｍｅｄｉｕｍとの１：１混合物の塩基性培地および０．１ｍＭのＬ−ＧｌｕｔａｍｉｎｅからなるＮｅｕｒｏＥＢ−ＩＩ−Ｇ４１８培地中に播種することができる（全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから）。次いで、塩基性培地に、１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１μｇ／ｍｌのｍＮｏｇｇｉｎ、５００ｎｇ／ｍｌのＳＨＨ−Ｎ（ＰｒｏＳｐｅｃＢｉｏ Ｒｅｈｏｖｏｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ、Ｐ．Ｏ． ＢＯＸ ３９８、Ｒｅｈｏｖｏｔ ７６１０３、Ｉｓｒａｅｌ）、１００ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−８ｂ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、１μｇ／ｍｌのＬａｍｉｎｉｎおよび２００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充して、Ｓｏｘ−１を発現するニューロン前駆体を選択することができる。次いで、プレートを、２％の酸素を含有するインキュベーターに入れ、これらの条件下に維持することができる。６日間の選択期間の間、ＮｅｕｒｏＥＢ−ＩＩ培地を毎日変えるべきである。次いで６日目に、生存しているニューロン前駆体フォーカスを、０．０５％のＴｒｙｐｓｉｎ ＥＤＴＡで分離し、細胞を、１．５×１０６細胞／Ｌａｍｉｎｉｎコーティングされたシャーレ１００ｍｍの密度で、ＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８培地中に播種することができる。次いで、細胞を一日おきに分離して増殖させ、継代３または４で凍結保存するために調製することができる。凍結保存培地は典型的には、５０％のＫＳＲ、１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ）および４０％のＮｅｕｒｏＩ−Ｇ４１８Ｉ培地を含有する。ニューロン前駆体を、４×１０６細胞／ｍｌおよび１ｍｌ／クライオバイアルの濃度で、制御速度冷凍機中で一晩凍結保存し、次いで、長期保存のために超低温冷凍機または液体窒素に移すことができる。
ニューロン分化：凍結保存されたＥＳ細胞由来ニューロン前駆体を急速解凍法によって、３７℃水浴中で解凍することができる。次いで、細胞を、クライオバイアルから、２％酸素インキュベーター中で平衡させておいたＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８を既に含有する１００ｍｍのＬａｍｉｎｉｎコーティングされた組織培養シャーレに移す。翌日、培地を新鮮なＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８に変える。細胞を、増殖のために上記の通り一日おきに分離して、スクリーニングのために播種するのに十分な細胞を生じさせることができる。スクリーニングのために、細胞を、３８４ウェルのポリ−ｄ−リシンコーティングされた組織培養シャーレ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に、自動ＳｅｌｅｃＴ（登録商標）（Ｔｈｅ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ Ｐａｒｔｎｅｒｓｈｉｐ Ｙｏｒｋ Ｗａｙ、Ｒｏｙｓｔｏｎ、Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓｈｉｒｅ ＳＧ８ ５ＷＹ ＵＫ）によって、６Ｋ細胞／ウェルの細胞密度で、１μＭのｃＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ）、２００μＭのＡｓｃｏｒｂｉｃ Ａｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ）、１μｇ／ｍｌのＬａｍｉｎｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍｌのＢＤＮＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、６１４ ＭｃＫｉｎｌｅｙ Ｐｌａｃｅ Ｎ．Ｅ． Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ ５５４１３）を補充された４：１の比のＮｅｕｒｏＢａｓａｌＭｅｄｉｕｍ／Ｂ２７：Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２／Ｎ２を含有する分化培地ＮｅｕｒｏＩＩＩ中に播種した。次いでプレートを、２％の酸素を伴うインキュベーターに入れ、分化プロセスを７日間で完了させた。次いで、細胞を５日間にわたって、高処理スクリーニングのために使用することができた。
インビトロアッセイ
ＡＭＰＡ ＥＳ細胞 ＦＬＩＰＲスクリーニングのための手順
アッセイの当日に、ＦＬＩＰＲアッセイを次の方法を使用して行うことができる：
アッセイ緩衝液：
Figure 0005079933
１ＭのＮａＯＨでｐＨを７．４に調節することができる。Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）色素の２ｍＭ（約）のストック溶液をＤＭＳＯ中で調製する（５０μｇバイアル当たりＤＭＳＯ２２μｌ（１ｍｇバイアル当たり４４０μＬ））。ＤＭＳＯ中２０％のプルロニック酸（ＰＡ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）２２μｌを各５０μｇバイアルに加えることによって（１ｍｇバイアル当たり４４０μＬ）、バイアル当たり１ｍＭ（約）のＦｌｕｏ−４ＡＭ、ＰＡ作業溶液を製造する。２５０ｍＭのＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ）ストック溶液を調製する。２５０μｇバイアルの内容を、グルタミンを伴わないＤＭＥＭ高グルコース１１ｍｌにそれぞれ加えることによって（１ｍｇバイアル当たりＤＭＥＭ２２０ｍｌ）、４μＭ（約）の染料インキュベーション培地を製造する。プロベネシドストック１１０μＬを培地１１ｍｌにそれぞれ加える（２．５ｍＭの最終濃度）。アゴニストまたはポテンシエーター薬理学を変更することなく、染料２μＭから８μＭの範囲の染料濃度を使用することができる。緩衝液１１ｍｌ当たりプロベネシドストック１１０μｌで、プロベネシドを、細胞洗浄のために使用される（薬物調製ではない）アッセイ緩衝液に加える。
はじくことによって、細胞プレートから成長培地を除去する。染料溶液５０μｌ／ウェルを加える。３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベーションする。染料溶液を除去し、アッセイ緩衝液＋プロベネシド（緩衝液１０ｍＬ当たりプロベネシドストック１００μｌ）で３回洗浄し、３０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液を残す。少なくとも１０〜１５分待つ。化合物およびアゴニスト攻撃添加を、ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、１３１１ Ｏｒｌｅａｎｓ Ａｖｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ ９４０８９）で行うことができる。第１添加は、試験化合物に関し、これを、４×濃度１５μＬとして加える。第２添加は、アゴニストまたは攻撃の４×濃度１５μＬである。これによって、第２添加の後に初めて、全ての化合物の１×濃度が達成される。化合物を、アゴニスト添加の少なくとも５分前に前処理する。
複数のベースラインイメージを、化合物を添加する前にＦＬＩＰＲで集め、イメージを、化合物を添加した後、少なくとも１分間集める。化合物またはアゴニスト添加後の最小蛍光ＦＬＩＰＲ値をアゴニスト添加後のＦＬＩＰＲ応答のピーク蛍光値から引くことによって、蛍光変化を得て、結果を分析する。次いで、蛍光変化（ＲＦＵ、相対蛍光単位）を、標準曲線フィッティングアルゴリズムを使用して分析する。陰性対照は、ＡＭＰＡ攻撃単独によって規定され、陽性対称は、ＡＭＰＡ攻撃＋最大濃度のシクロチアジド（１０μＭまたは３２μＭ）によって規定される。
化合物を、ＤＭＳＯストックまたは粉末として送達する。粉末を、ＤＭＳＯ中で可溶化する。次いで、化合物をアッセイ薬物緩衝液に、４０μＬのトップ［濃度］（４×トップスクリーニング濃度）として加える。このアッセイでの標準的なアゴニスト攻撃は、３２μＭのＡＭＰＡである。
本発明の化合物のＥＣ５０値は、好ましくは、１０マイクロモル未満、より好ましくは１マイクロモル未満、なおより好ましくは１００ナノモル未満である。本発明の具体的な化合物でのデータを下記の表３に示す。
Figure 0005079933
Figure 0005079933
＊ 値は、２〜５回のＥＣ５０決定の相乗平均を表している
本発明の要素またはその例示的な実施形態を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記」は、１つまたは複数の要素が存在することを意味することとする。「含む」、「包含する」および「有する」との用語は、包括的であることが意図されていて、挙げられている要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味している。本発明を、具体的な実施形態に関して記載したが、これらの実施形態の詳細は、本発明の制限と解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の請求項によって定義される。

Claims (16)

  1. Figure 0005079933
    式中、
    各Ｒ１および各Ｒ ２ は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＮＲ８）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ８ 、−Ｎ（Ｒ８）２ 、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）２、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個、２個、３個または４個のＲ９で置換されていてもよく、
    ｍは、０、または１であり、
    ｎは、０、１、２または３であり、
    ｐは、０であり、
    ｑは、０であり、
    ｓは１であり、かつｔは１であるか、またはｓまたはｔの一方は１であり、かつｓまたはｔの他方は２であり、
    Ｒ３は、水素であり、
    各Ｒ４ は水素であり、
    Ｒ５は、水素であり、
    Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ −であり、
    Ｒ８は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個、２個または３個のハロで置換されていてもよく、
    各Ｒ９は独立に、ハロゲンおよび−（ＮＲ１０）−ＳＯ２−Ｒ１０ からなる群から選択され、
    Ｒ１０は独立に、水素、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
    環「Ａ」は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル上の前記Ｒ１置換基のうちの２個は、同じ炭素原子に結合していてもよく、一緒になってオキソであってもよく、前記（Ｃ ６ 〜Ｃ １０ ）アリールはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルであり、前記（Ｃ １ 〜Ｃ ９ ）ヘテロアリールは
    ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリルまたはインドリルであり、前記（Ｃ １ 〜Ｃ ９ ）ヘテロシクロアルキルはアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニルまたはベンゾオキサジニルであり、
    環「Ｂ」は、フェニルまたはピリジルであり、
    「Ｘ」は、−Ｏ−または＞Ｃ（Ｒ４）２であり、
    「Ｙ」は、存在せず、
    「Ｚ」は、−Ｏ−である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩。
  2. 式Ｉａ：
    Figure 0005079933
    を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  3. 式Ｉｂ：
    Figure 0005079933
    を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  4. Ｘが−Ｏ−である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  5. 環「Ａ」がフェニルであり、ｎが、０、１または２であり、Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ８ 、−Ｎ（Ｒ８）２ 、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）２および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１、２、３または４個のＲ９で置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  6. 環「Ａ」が（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、ｎが０、１または２であり、Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ８ 、−Ｎ（Ｒ８）２ 、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  7. 環「Ｂ」がフェニルであり、ｍが０または１であり、Ｒ２が、水素、またはハロゲンである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  8. Ｒ２が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  9. Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−ＳＯ２−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  10. Ｎ−｛１−［４−ｔｒａｎｓ−（｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）フェニル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェノキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−ピリジン−３−イルフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−｛４−［４−（２−チエニル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２’−エトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−［４−｛［６−（５−シアノ−２−チエニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−｛４−［４−（３−チエニル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    ２−シアノ−４’−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］シクロペンチル｝オキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノ−２，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−エトキシ−２−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−３−フルオロフェノキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノ−２−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノ−２，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−３−フルオロフェノキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ピロリジン−１−イルフェノキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛６−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミド、または
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［６−（５−シアノ−２−チエニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミド、
    あるいは薬学的に許容できるその塩。
  11. Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩。
  12. Ｎ−｛１−［４−ｔｒａｎｓ−（｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）フェニル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェノキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−ピリジン−３−イルフェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−｛４−［４−（２−チエニル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２’−エトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−［４−｛［６−（５−シアノ−２−チエニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−｛４−［４−（３−チエニル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    ２−シアノ−４’−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］シクロペンチル｝オキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノ−２，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−エトキシ−２−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−３−フルオロフェノキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノ−２−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２’−シアノ−２，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−３−フルオロフェノキシ］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ピロリジン−１−イルフェノキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛６−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミド、または
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［６−（５−シアノ−２−チエニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝シクロヘキシル］プロパン−２−スルホンアミド。
  13. Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
  15. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
  16. 急性神経的および精神的障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜障害、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、振せんを包含する筋痙性に随伴する筋痙攣および障害、てんかん、痙攣、片頭痛、尿失禁、物質抵抗性、物質禁断症状、精神病、統合失調症、不安、気分障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害および行動障害からなる群から選択される状態を治療または予防するための、請求項１４または１５に記載の組成物。
JP2012516937A 2009-06-26 2010-06-22 複素環式スルホンアミド、その使用および医薬組成物 Active JP5079933B1 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22062509P 2009-06-26 2009-06-26
US61/220,625 2009-06-26
PCT/IB2010/052827 WO2010150192A1 (en) 2009-06-26 2010-06-22 Heterocyclic sulfonamides, uses and pharmaceutical compositions thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP5079933B1 true JP5079933B1 (ja) 2012-11-21
JP2012531398A JP2012531398A (ja) 2012-12-10

Family

ID=43127233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012516937A Active JP5079933B1 (ja) 2009-06-26 2010-06-22 複素環式スルホンアミド、その使用および医薬組成物

Country Status (42)

Country Link
US (7) US8278457B2 (ja)
EP (1) EP2445883B1 (ja)
JP (1) JP5079933B1 (ja)
KR (1) KR101401886B1 (ja)
CN (1) CN102471271B (ja)
AP (1) AP3066A (ja)
AR (1) AR077240A1 (ja)
AU (1) AU2010264095B2 (ja)
BR (2) BR122019013104B1 (ja)
CA (1) CA2766104C (ja)
CL (1) CL2011003302A1 (ja)
CO (1) CO6480931A2 (ja)
CR (1) CR20110680A (ja)
CU (1) CU24078B1 (ja)
DK (1) DK2445883T3 (ja)
DO (1) DOP2011000382A (ja)
EA (1) EA021057B1 (ja)
EC (1) ECSP11011555A (ja)
ES (1) ES2517267T3 (ja)
GE (1) GEP20146014B (ja)
GT (1) GT201100336A (ja)
HN (1) HN2011003403A (ja)
HR (1) HRP20140867T1 (ja)
IL (1) IL217083A (ja)
MA (1) MA33384B1 (ja)
ME (1) ME01903B (ja)
MX (1) MX2011013884A (ja)
MY (1) MY165918A (ja)
NI (1) NI201100218A (ja)
NZ (1) NZ597226A (ja)
PE (1) PE20120329A1 (ja)
PL (1) PL2445883T3 (ja)
PT (1) PT2445883E (ja)
RS (1) RS53626B1 (ja)
SG (1) SG176828A1 (ja)
SI (1) SI2445883T1 (ja)
TN (1) TN2011000654A1 (ja)
TW (1) TWI388558B (ja)
UA (1) UA102310C2 (ja)
UY (1) UY32736A (ja)
WO (1) WO2010150192A1 (ja)
ZA (1) ZA201200367B (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013538227A (ja) 2010-09-17 2013-10-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ピリジン化合物およびその使用
ES2570784T3 (es) * 2010-12-22 2016-05-20 Purdue Pharma Lp Piridinas sustituidas como bloqueadores de los canales de sodio
EP2694472B1 (en) 2011-04-05 2020-03-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
GB201702221D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Univ Of Sussex Compounds
CA3056970A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
GB201803340D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Univ Of Sussex Compounds
WO2019201848A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
WO2023217989A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Syngenta Crop Protection Ag Alkoxy heteroaryl- carboxamide or thioamide compounds
WO2023249875A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Alkermes, Inc. Substituted pyrrolidinyl and piperidinyl compounds and related methods of treatment
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1101755E (pt) * 1998-07-24 2005-02-28 Teijin Ltd Derivados do acido antranilico
AU2001259052B2 (en) 2000-05-19 2006-03-02 Eli Lilly And Company A process for preparing biphenyl compounds
EP1296944A1 (en) 2000-05-19 2003-04-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US6673802B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US7470712B2 (en) * 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
JP2010517926A (ja) * 2006-02-08 2010-05-27 グラクソ グループ リミテッド グルタミン酸受容体を増強する、統合失調症の治療に有用な４−フェニル−３−（２−プロピルスルホニルアミノ）テトラヒドロフラン誘導体
GB0801220D0 (en) * 2008-01-23 2008-02-27 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2010038167A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Pfizer Inc. Oxopiperidinyl and pyranyl sulfonamides as ampa potentiators
CA2739559A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Pfizer Inc. Tetrahydrofuranyl sulfonamides and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TN2011000654A1 (fr) 2013-05-24
BRPI1014583A2 (pt) 2016-04-26
JP2012531398A (ja) 2012-12-10
CA2766104A1 (en) 2010-12-29
PT2445883E (pt) 2014-10-27
CN102471271B (zh) 2014-09-24
CA2766104C (en) 2015-01-27
ME01903B (me) 2014-12-20
MY165918A (en) 2018-05-18
AU2010264095A1 (en) 2012-01-19
ZA201200367B (en) 2012-11-28
AR077240A1 (es) 2011-08-10
IL217083A0 (en) 2012-02-29
IL217083A (en) 2016-08-31
EP2445883A1 (en) 2012-05-02
AU2010264095B2 (en) 2013-07-11
MX2011013884A (es) 2012-02-01
HN2011003403A (es) 2015-01-26
US20120322823A1 (en) 2012-12-20
PL2445883T3 (pl) 2014-12-31
GT201100336A (es) 2015-06-02
DK2445883T3 (da) 2014-10-13
AP3066A (en) 2014-12-31
KR101401886B1 (ko) 2014-05-29
CL2011003302A1 (es) 2012-07-13
EA201190320A1 (ru) 2012-06-29
SG176828A1 (en) 2012-01-30
US20240051917A1 (en) 2024-02-15
RS53626B1 (en) 2015-04-30
MA33384B1 (fr) 2012-06-01
US20140323502A1 (en) 2014-10-30
CU20110233A7 (es) 2012-03-15
NZ597226A (en) 2013-04-26
ES2517267T3 (es) 2014-11-03
DOP2011000382A (es) 2012-02-29
EP2445883B1 (en) 2014-08-13
HRP20140867T1 (hr) 2014-10-24
CU24078B1 (es) 2015-03-30
US20110105533A1 (en) 2011-05-05
US20190100491A1 (en) 2019-04-04
TW201103923A (en) 2011-02-01
US8686043B2 (en) 2014-04-01
CR20110680A (es) 2012-02-02
US20160272625A1 (en) 2016-09-22
US8278457B2 (en) 2012-10-02
EA021057B1 (ru) 2015-03-31
SI2445883T1 (sl) 2014-10-30
BRPI1014583B1 (pt) 2020-03-31
PE20120329A1 (es) 2012-04-04
CN102471271A (zh) 2012-05-23
UY32736A (es) 2011-01-31
KR20120044348A (ko) 2012-05-07
US20170247360A1 (en) 2017-08-31
TWI388558B (zh) 2013-03-11
ECSP11011555A (es) 2012-01-31
AP2012006072A0 (en) 2012-02-29
CO6480931A2 (es) 2012-07-16
GEP20146014B (en) 2014-01-27
WO2010150192A1 (en) 2010-12-29
UA102310C2 (ru) 2013-06-25
BR122019013104B1 (pt) 2021-07-13
NI201100218A (es) 2012-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5079933B1 (ja) 複素環式スルホンアミド、その使用および医薬組成物
US7795278B2 (en) Substituted tetrahydro-2H-isoquinolin-1-one derivatives, and methods for the production and use thereof
US11208377B2 (en) 3,4-disubstituted 3-cyclobutene-1,2-diones and use thereof
WO2012012322A1 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
RU2712455C1 (ru) 6,7,8,9-тетрагидро-5h-пиридо[2,3-d]азепиновые лиганды дофаминовых рецепторов d3
JP2012505198A (ja) Ｃｎｓ障害を治療する際にａｍｐａ調節剤として使用するためのテトラヒドロフラニルスルホンアミド
US20110172297A1 (en) Oxopiperdinyl And Pyranyl Sulfonamides and Pharmaceutical Compositions Thereof
EP2729447A1 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
EP4273120A1 (en) Novel compound exhibiting anti-inflammatory activity as p38 map kinase inhibitor
JPH11263770A (ja) 新規なケトン誘導体及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120827

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120829

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150907

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5079933

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250