EA021057B1 - Гетероциклические сульфонамиды, их применения и фармацевтические композиции - Google Patents

Гетероциклические сульфонамиды, их применения и фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA021057B1
EA021057B1 EA201190320A EA201190320A EA021057B1 EA 021057 B1 EA021057 B1 EA 021057B1 EA 201190320 A EA201190320 A EA 201190320A EA 201190320 A EA201190320 A EA 201190320A EA 021057 B1 EA021057 B1 EA 021057B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
propan
sulfonamide
oxy
tetrahydrofuran
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201190320A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190320A1 (ru
Inventor
Антон Франц Джозеф Флири
Рэндэлл Джеймс Галлащун
Кристофер Джон О'Доннелл
Джейкоб Брэдли Шварц
Барбара Эйлин Сигелстейн
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43127233&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021057(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA201190320A1 publication Critical patent/EA201190320A1/ru
Publication of EA021057B1 publication Critical patent/EA021057B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Это изобретение относится к классу соединений, включающему фармацевтически приемлемые соли соединений, имеющих структуру формулы I, определенную в описании изобретения. Изобретение также относится к применениям соединений формулы I и композициям, содержащим их.

Description

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, имеющих структуру формулы I, определенную в данном описании изобретения, и фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также включает способы лечения субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Эти соединения полезны для состояний, раскрытых в данном описании. Кроме того, настоящее изобретение включает способы получения соединений формулы I и соответствующих промежуточных соединений.
Предшествующий уровень техники
Первичным возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих (ЦНС) является аминокислота глутамат, чья сигнальная трансдукция опосредована либо ионотропными, либо метаботропными глутаматными рецепторами (С1иР). Ионотропные глутаматные рецепторы (Ю1иК) состоят из трех подтипов, дифференцированных вследствие их уникальных ответов на три селективных агониста Ю1иК а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовую кислоту (АМРА), Ν-метил-Эаспартат (ΝΜΌΑ) и каинат (Рагзопз С. С., Эапуз/ А. апй Бойдс Ό. (2002) в: !опо1гор1с С1Шата1е РесерЮгз аз ТНетареийс Татде1з (Эапуз/ А., Ьойде Ό. апй Рагзопз С. С. ейз), рр 1-30, Р.Р. СгаНат РиЪНзЫпд Со., Теппеззее). АМРА рецепторы, белковоподобные гомо- или гетеротетрамеры, состоящие из любой комбинации четырех из приблизительно 900 аминокислотных мономерных субъединиц, кодируемых, каждая, отдельным геном (С1иА1-А4) С каждым субъединичным белком, существующим в виде одного из двух сплайс-вариантов, принимаемых как ГПр и Пор, опосредуют огромное большинство возбуждающих синаптических трансмиссий в головном мозге млекопитающего и были предложены в течение длительного времени в качестве интегрального компонента нервной цепи, которая опосредует когнитивные процессы (В1еактап Ό. апй Ьойде Ό. (1998) №игорНагтасо1оду оГ АМРА апй Катаю РесерЮгз. №игорЬаттасо1оду 37:1187-1204). Комбинация различных гетеротетрамерных вариантов, двух сплайс-форм для каждого из четырех 1С1иР мономеров и РНК-редактирование рецепторной субъединицы с гетерогенным распределением АМРА рецепторов во всем головном мозге подчеркивают огромное количество потенциальных АМРА рецепторных ответов в пределах этого органа (В1аск М. Ό. (2005) Тйетареийс Ро1епйа1 оГ РозШуе АМРА Мойи1аЮтз апй ТНеи Ре1айопзЫр 1о АМРА РесерЮг 8иЪипйз. А Ре\ае\у оГ РгесНтса1 Эа1а. Рзусйорйагтасо1оду 179:154-163). В настоящее время модуляторы АМРА стали активной мишенью для разработки лекарств (см. Родегз В. апй 8с1ший1 С. (2006) №уе1 АрргоасНез Гог Не ТгеаПпеШ оГ 8с1й/орНтеша, Аппиа1 РероПз ш Мей1сша1 СНенизРу 3-21).
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, включая фармацевтически приемлемые соли соединений, имеющим структуру формулы
где каждый Р1 и каждый Р2 независимо представляет собой галоген, гидроксил, -ΟΝ, -(ΝΡ8)-(ί'.'=ϋ)Р8, -(С=О)-ОР8, -(Ο=0)-Ν(Ρ8)2, -ОР8, -Ν(Ρ8)2, -§Θ2-Ν(Ρ8)2 или (Сг-С6)алкил, где указанный (С,-С6)алкил возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя Р9;
т равен 0 или 1; п равен 0, 1, 2 или 3;
з равен 1 и ΐ равен 1; или один из з или ΐ равен 1, а другой из з или ΐ равен 2;
Р3 представляет собой водород;
Р5 представляет собой водород;
Р6 представляет собой (С,-С6)алкил-8О2-;
Р8 независимо представляет собой водород, (С]-С6)алкил или (Сз-ЦДциклоалкил; где указанный (С1-С6)алкил возможно может быть замещен одним, двумя или тремя галогено;
каждый Р9 независимо представляет собой галоген или -(ЫР10)-8О2-Р10;
Р10 независимо представляет собой водород или (С]-С6)алкил;
кольцо А представляет собой (С6-Сю)арил, гетероарил, (С4-Сю)циклоалкил или гетероциклоалкил; где два из указанных заместителей, представляющих собой Р1, указанного (С4-Сю)циклоалкила и указанного гетероциклоалкила, возможно могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода и воз- 1 021057 можно могут быть взяты вместе с образованием оксо, где (С6-С10)арил представляет собой фенил, нафтил, тетрагидронафтил или инданил; где гетероарил представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ и Ν; и где гетероциклоалкил представляет собой азетидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидротиазинил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил, оксатиазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, хроманил, изохроманил или бензоксазинил;
кольцо В представляет собой фенил или пиридил;
X представляет собой -О- или >СН2.
Предпочтительными являются соединения формулы
Также предпочтительными являются соединения формулы
Также предпочтительными являются соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой -О-.
Также предпочтительными являются соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, где кольцо А представляет собой фенил; η равен 0, 1 или 2; К1 представляет собой галоген, гидроксил, -СН -(С=О)-ОК8, -(Τ’=Ο)-Ν(ΚΧ)2. -ОК8, -Ν(Κ8)2, -δΟ2-Ν(Κ8)2 или (С1-С6)алкил; где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя К9.
Также предпочтительными являются соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, где кольцо А представляет собой гетероарил; η равен 0, 1 или 2; и где К1 представляет собой галоген, гидроксил, -СР3, -СН, -ОК8, -Ν(Κ8)2 или (С1-С6)алкил.
Также предпочтительными являются соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, где кольцо В представляет собой фенил; т равен 0 или 1 и К2 представляет собой галоген.
Также предпочтительными являются соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, где т равен 0.
Также предпочтительными являются соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, где К6 представляет собой (С^-СУалкил^Ог-.
Также предпочтительными являются следующие соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли:
- 2 021057
Ν- {1 -[4-транс-( {4-[(изопропилсульфонил)амино]тетрагидрофуран-3 ил}окси)фенил]пирролидин-3-ил}ацетамид;
25-((35,45)-4-(бифен ил-4-илокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2-сульфонамид;
Ν- {(35, -/5)-4-((2 '-цианобифенил-4-ил)окси]тетрагидрофуран-3-ил{ пропан-2сульфонамид;
25-((35,-/5)-4-[4-(5-циано-2-тиенил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2сульфонамид;
25-((/5,2Д)-2-[(2’-цианобифенил-4-ил)окси]циклопеигил}пропан-2-сульфонамид;
25-((25,222)-2-[4-(5-циано-2-тиенил)фенокси]циклопентил}пропан-2сульфонамид;
Лг-{(25,222)-2-[(2’-цианобифенил-4-ил)окси]циклогексил}пропан-2-сульфоиамид;
г/мс'-Лг-[4-(4-пиридин-3-илфенокси)тегра1идрофуран-3-ил]пропан-2сульфонамид;
(/ис-Лг-{4-[4-(2-тиенил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид;
25-((35,45)-4-[(2’-циано-4’-фторбифенил-4-ил)окси]тетрагидрофуран-3ил} пропан-2-сульфонамид;
25-((35,45)-4-[(4’-фторбифенил-4-ил)окси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2сульфонамид;
25-((35,75)-4-[(2’-этокси-4'-фторбифенил-4- ил )о кси]тетрагидрофуран-3ил) пропан-2-сульфонамид;
г/йс-25-[4-{[6-(5-циано-2-тиенил)пиридин-3-ил]окси}тетрагидрофуран-3ил] пропан-2-сульфонамид;
г/ис-25-{4-[4-(3-тиенил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид;
2-циано-4’ -({(//?,25)-2-[(изопропилсульфонил)амино]циклопентил }окси)бифенил-4-карбоновая кислота;
25-(( 75,222)-2-[(2’-циано-2,4’ -дифторбифенил-4-ил)окси]циклопентил} пропан-2 сульфонамид;
N-{(15,222)-2-[(2’ -этокси-2-фкторбифенил-4-ил)окси]циклопентил} пропан-2сульфонамид;
25- {(25,222)-2-[4-(5-циано-2 -тиенил )-3-фторфенокси]циклопентил} пропан-2сульфонамид;
25-((25,222)-2-[(2’-циано-2-фторбифенил-4-ил)окси]циклогексил}пропан-2сульфонамид;
75-((75,222)-2-[(2’-циано-2,4’-дифторбифенил-4-ил)окси]циклогексил}пропан-2сульфонамид;
25- {(25,222)-2-[4-(5-циано-2-тиенил)-3 -фторфенокси] циклогексил} пропан-2сульфонамид;
75-[(25,272)-2-(4-пирролидин-1-илфенок<:и)циклогексил]пропан-2-сульфонамид;
Л'-[(25,2Л)-2-((6-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридин-3-ил)окси)циклогексил]пропан-2-сульфонамид;
Л’-[(25,222)-2-((6-[2-(трифторметокси)фенил]пиридин-3-ил}окси)цикло гексил]пропан-2-сульфонамид и
25-((25,222)-2-([6-(5-циано-2-тиенил)пириди н-3-ил]окси}циклогексил]пропан-2сульфонамид.
Также предпочтительным является соединение по изобретению, представляющее собой N-{(38,48)4-[4-(5-циано-2-тиенил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид или его фармацевтически
- 3 021057 приемлемая соль.
Более предпочтительным является соединение по изобретению, представляющее собой N-{(38,48)4-[4-(5-циано-2-тиенил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения у млекопитающего состояния, выбранного из группы, состоящей из острых неврологических и психиатрических расстройств, удара, церебральной ишемии, травмы спинного мозга, травмы головы, перинатальной гипоксии, остановки сердца, гипогликемического нейронного повреждения, деменции, болезни Альцгеймера, хореи Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, повреждения глаз, ретинопатии, когнитивных нарушений, идиопатической и индуцированной лекарством болезни Паркинсона, мышечных спазмов и расстройств, ассоциированных с мышечной спастичностью, включающих тремор, эпилепсии, конвульсий, мигрени, недержания мочи, толерантности к веществу, синдрома отмены вещества, психоза, шизофрении, тревоги, расстройств настроения, невралгии тройничного нерва, тугоухости, шума в ушах, дегенерации желтого пятна глаза, рвоты, отека мозга, боли, поздней дискинезии, расстройств сна, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, синдрома дефицита внимания и кондуктивного расстройства, включающему введение млекопитающему соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительным является способ по изобретению, где состояние выбрано из группы, состоящей из когнитивного нарушения, шизофрении и тугоухости.
Более предпочтительным является способ по изобретению, где состоянием является когнитивное нарушение.
Также более предпочтительным является способ по изобретению, где состоянием является шизофрения.
Также более предпочтительным является способ по изобретению, где состоянием является тугоухость.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, имеющей АМРА (рецептор а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты)потенцирующую активность, содержащую соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, где предпочтительно соединение по изобретению представляет собой Ν{(38,48)-4-[4-(5-циано-2-тиенил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид.
Подробное описание изобретения
Термин алкил, используемый в данном описании, относится к насыщенному, мононенасыщенному и полиненасыщенному гидрокарбильному заместителю с линейной или разветвленной цепью (то есть, заместителю, полученному путем удаления водорода из углеводорода), содержащему от одного до шести атомов углерода; а в другом воплощении от одного до четырех атомов углерода. Моно- и полиненасыщенные заместители, так называемые алкенильные, имеют от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильная группа может существовать в чистой Е- (сШдсдсп (напротив)) форме, чистой Ζ- (/нипптсп (вместе)) форме или любой их смеси. Полиненасыщенная содержит множественные двойные связи и одну или более тройных связей. Такие алкильные группы, содержащие тройную связь, так называемые алкинильная группа, имеют от 2 до 6 атомов углерода. Примеры таких насыщенных заместителей включают метил, этил, пропил (в том числе н-пропил и изопропил), бутил (в том числе н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил, изоамил, гексил и им подобные. Примеры ненасыщенного алкила включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и им подобные. Примеры алкинила включают этинил, пропинил, бутинил, 3,3-диметилбутинил и им подобные.
В некоторых случаях количество атомов углерода в гидрокарбильном заместителе (например, алкиле, алкениле, циклоалкиле, циклоалкениле, ариле и так далее) указано с помощью префикса Сх-Су-, где х является минимальным, а у является максимальным количеством атомов углерода в заместителе. Так, например, С1-С6-алкил относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. В качестве следующего примера: С3-С6-циклоалкил относится к насыщенному циклоалкилу, содержащему от 3 до 6 кольцевых атомов углерода.
Термин гидрокси или гидроксил относится к -ОН. Префикс гидрокси, когда используется в комбинации с другим(и) термином(ами), указывает на то, что заместитель, к которому присоединен этот префикс, замещен одним или более заместителями, представляющими собой гидрокси. Соединения, имеющие углерод с одним или более заместителями, представляющими собой гидрокси, включают, например, спирты, енолы и фенол.
Термин циано (также имеющий название нитрил) означает -ΟΝ, который также можно изобразить как -С=Ц
Термин карбонил означает -С(О)-, >С=О, -(С=О)-, который также можно изобразить как
Термин амино относится к -ΝΗ2.
- 4 021057
Термин оксо относится к=О.
Термин алкокси относится к алкилу, связанному с кислородом, который также можно представить как -О-К, где К представляет собой алкильную группу. Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси и бутокси.
Термин сульфонил относится к -§(О)2-, который также можно изобразить как
Таким образом, например, алкил-сульфонил-алкил относится к группе алкил-8(О)2-алкил. Примеры алкилсульфонила включают метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил.
Термин циклоалкил, используемый в данном описании, определен как включающий насыщенные или ненасыщенные (неароматические), мостиковые, полициклические, спироциклические или конденсированные полициклические 3-10-членные углеводородные кольца (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.2.1]октанил и бицикло[5.2.0]нонанил и так далее); возможно замещенные 1-5 подходящими заместителями. Предпочтительно, циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода. В одном из воплощений циклоалкил возможно может содержать одну, две или более некумулированных неароматических двойных или тройных связей. Спироциклические кольца являются одним из конкретных видов циклоалкила, который имеет место, когда кольцо образовано вокруг одного атома углерода, по сравнению с конденсированным кольцом, когда кольцо образовано посредством двух общих атомов углерода.
Термин арил, используемый в данном описании, определен как включающий полностью углеродные моноциклические или полициклические с конденсированным кольцом (то есть, кольцами, которые имеют общие, расположенные рядом пары атомов углерода) группы, имеющие полностью конъюгированную пи-электронную систему. Арильная группа имеет 6, 8, 9 или 10 атомов углерода в кольце(ах). Более предпочтительно, арильная группа имеет 6 или 10 атомов углерода в кольце(ах). Наиболее предпочтительно, арильная группа имеет 6 атомов углерода в кольце(ах). Например, термин (С6-Сю)арил, используемый в данном описании, означает ароматические радикалы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, антраценил, инданил и им подобные. Арильная группа возможно замещена 1-5 подходящими заместителями.
Термин гетероарил, используемый в данном описании, определен как включающий моноциклические или полициклические с конденсированным кольцом ароматические гетероциклические группы с одним или более гетероатомами, выбранными из О, δ и N в одном или более чем одном из указанных колец. Гетероарильная группа имеет от 5 до 12 кольцевых атомов, в том числе от одного до пяти гетероатомов, независимо выбранных из О, δ и N. Одно или более чем одно из указанных колец указанной гетероциклической группы может не содержать гетероатомов. Предпочтительно гетероарильная группа имеет от 5 до 10 кольцевых атомов, в том числе от одного до четырех гетероатомов. Более предпочтительно, гетероарильная группа имеет от 5 до 8 кольцевых атомов, в том числе один, два или три гетероатома. Наиболее предпочтительно гетероарильная группа имеет от 6 до 8 кольцевых атомов, в том числе один или два гетероатома. Например, термин гетероарил, используемый в данном описании, означает ароматические радикалы, содержащие по меньшей мере один кольцевой гетероатом, независимо выбранный из О, δ и Ν, и от 1 до 9 атомов углерода, такие как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, имидазолил, пирролил, оксазолил (например, 1,3-оксазолил, 1,2-оксазолил), тиазолил (например, 1,2-тиазолил, 1,3-тиазолил), пиразолил, тетразолил, триазолил (например, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил), оксадиазолил (например, 1,2,3-оксадиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4тиадиазолил), хинолил, изохинолил, бензотиенил, бензофурил, индолил и им подобные. Гетероарильная группа возможно замещена 1-5 подходящими заместителями.
Термин гетероциклоалкил, используемый в данном описании, определен как включающий моноциклическое, мостиковое, полициклическое, спироциклическое или конденсированное полициклическое насыщенное или ненасыщенное неароматическое 3-20-членное кольцо, содержащее 1 или более гетероатомов, независимо выбранных из О, δ и Ν. Одно или более чем одно из указанных колец указанной мостиковой, полициклической или конденсированной гетероциклической группы может не содержать гетероатомов. Примеры таких гетероциклоалкильных колец включают азетидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидротиазинил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил, оксатиазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, хроманил, изохроманил, бензоксазинил и им подобные. Дополнительными примерами указанных гетероциклоалкильных колец являются тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидин, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3- 5 021057 тетрагидротиазин-3-ил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, 1,4-оксазин-2-ил, 1,2,5оксатиазин-4-ил и им подобные. Гетероциклоалкильное кольцо возможно замещено 1-5 подходящими заместителями.
Если заместители описаны как независимо выбранные из группы, то каждый заместитель выбран независимо от другого. Следовательно, каждый заместитель может быть таким же, что и другой(ие) заместитель(и) или отличаться от него(них).
Одно из воплощений настоящего изобретения относится к соединениям формулы
Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединениям формулы
Специалист в данной области поймет, что соединения формулы I могут существовать в виде альтернативных стереоизомеров, включающих следующие:
Еще одно воплощение настоящего изобретения (так называемые фураны или пираны) относится к соединениям формулы I (или 1а, 1Ь, 1с, И или 1е), где X представляет собой -О-. Эти фураны и пираны, в частности, когда они могут быть выделены согласно комбинациям с другими воплощениями, представляют особый интерес для авторов настоящего изобретения.
- 6 021057
Еще одно воплощение настоящего изобретения (так называемые циклопентилы или циклогексилы) относится к соединениям формулы I (или Е-г 1Ь, 1с, И или 1е), где X представляет собой >СН2. Эти циклопентилы или циклогексилы, в частности, когда они могут быть выделены согласно комбинациям с другими воплощениями, также представляют особый интерес для авторов настоящего изобретения.
Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к соединению формулы I (или 1а, 1Ь, 1с, И или 1е), где кольцо А представляет собой фенил; более конкретно, где η равен 0, 1 или 2; более конкретно, где К1 выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -СЫ, -(ЫК8)-(С=О)-К8, -(С=О)-ОК8, -(С=О)-Ы(К8)2, -ОК8, -§О2-Ы(К8)2 и (С1-С6)алкила; где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя К9. Эти А фенильные соединения, в частности, когда они могут быть выделены согласно комбинациям с другими воплощениями, среди которых особенное внимание обращают на циклопентилы или циклогексилы, также представляют особый интерес для авторов настоящего изобретения.
Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к соединению формулы I (или 1а, 1Ь, 1с, И или 1е), где кольцо А представляет собой гетероарил; более конкретно, где η равен 0, 1 или 2; и более конкретно, где К1 выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -СЫ, -(ЫК8)-(С=О)-К8, -(С=О)ОК8, -(С=О)-Ы(К8)2, -ОК8, -§О2-Ы(К8)2 и (С1-С6)алкила; где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя К9. Эти А гетероарильные соединения, в частности, когда они могут быть выделены согласно комбинациям с другими воплощениями, среди которых особенное внимание обращают на воплощения X циклопентилы или циклогексилы, также представляют особый интерес для авторов настоящего изобретения.
Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к соединению формулы I (или 1а, 1Ь, 1с, И или Ш), где кольцо А представляет собой гетероциклоалкил; более конкретно, где η равен 0, 1 или 2; и более конкретно, где К1 выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -СЫ, -(ЫК8)-(С=О)-К8, -(С=О)-ОК8, -(С=О)-Ы(К8)2, -ОК8, -§О2-Ы(К8)2 и (С1-С6)алкила; где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя К9. Эти А гетероциклоалкильные соединения, в частности, когда они могут быть выделены согласно комбинациям с другими воплощениями, среди которых особенное внимание обращают на воплощения X циклопентилы или циклогексилы, также представляют особый интерес для авторов настоящего изобретения.
Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к соединению формулы I (или Е-г (Ъ, К, И или Ш), где кольцо А представляет собой (С4-С10)циклоалкил; более конкретно, где η равен 0, 1 или 2; и более конкретно, где К1 выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -СЫ, -(ЫК8)-(С=О)-К8, -(С=О)-ОК8, -(С=О)-Ы(К8)2, -ОК8, -§О2-Ы(К8)2 и (С1-С6)алкила; где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя К9. Эти А (С4-С10)циклоалкильные соединения, в частности, когда они могут быть выделены согласно комбинациям с другими воплощениями, среди которых особенное внимание обращают на воплощения X циклопентилы или циклогексилы, также представляют особый интерес для авторов настоящего изобретения.
Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к соединению формулы I (или Е-г (Ъ, К, И или Ш), где К1 представляет собой (С1-С6)алкил, циано или галоген и находится в орто- или параположении относительно В.
Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к соединению формулы I (или Е-г (Ь, К, И или Ш), где кольцо В представляет собой фенил; более конкретно, где т равен 0 или 1; более конкретно, где К2 представляет собой галоген, гидроксил, -СЫ, -(ЫК8)-(С=О)-К8, -(С=О)-ОК8, -(С=О)-Ы(К8)2,
-ОК8, -§О2-Ы(К8)2 и (С1-С6)алкил; где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя К9. Эти В фенильные соединения, в частности, когда они могут быть выделены согласно комбинациям с другими воплощениями, среди которых особенное внимание обращают на воплощения X циклопентилы или циклогексилы, представляют особенно повышенный интерес для авторов настоящего изобретения. Каждое из этих воплощений также образует дополнительные, представляющие интерес воплощения с воплощениями кольца А, описанными выше.
Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к соединению формулы I (или (а, (Ъ, К, И или Ш), где кольцо В представляет собой пиридил; более конкретно, где т равен 0 или 1; и более конкретно, где К2 представляет собой галоген, гидроксил, -СЫ, -(ЫК8)-(С=О)-К8, -(С=О)-ОК8, -(С=О)-Ы(К8)2, -ОК8, -§О2-Ы(К8)2 и (С1-С6)алкил; где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя К9. Эти В пиридильные соединения, в частности, когда они могут быть выделены согласно комбинациям с другими воплощениями, среди которых особенное внимание обращают на воплощения X циклопентилы или циклогексилы, также представляют особенно повышенный интерес для авторов настоящего изобретения. Каждое из этих воплощений также образует дополнительные, представляющие интерес воплощения с воплощениями кольца А, описанными выше.
Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к соединению формулы I (или (а, (Ъ, К, И или !е)„ где К2 представляет собой (С1-С6)алкил, циано или галоген.
Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к соединению формулы I (или (а, (Ъ, (с, И или !е)„ где т равен 0.
Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к соединению формулы I (или (а, (с, И
- 7 021057 или 1е), где К6 представляет собой (С1-С5)алкил-8О2-.
Еще одно воплощение изобретения также относится к каждому из индивидуальных соединений, описанных в примерах 1-54 в разделе Примеры из этого описания изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям.
Конкретные предпочтительные соединения по изобретению включают [(38,48)-4-(2’-циано-бифенил-4-илокси)-тетрагидрофуран-3-ил]-амид пропаносульфоновой кислоты;
[(33,43)-4-(2’-циано-4’-фтор-бифенил-4-илокси)-тетрагидрофуран-3-ил]-амид пропан-2-сульфоновой кислоты;
[(33,43)-4-(2’,4’-дифтор-бифенил-4-илокси)-тетрагидрофуран-3-ил]-амид пропан-2-сульфоновой кислоты;
{(3 3,4 8)-4-(4-( 5-циано-тиофен-2-ил)-фенокси]-тетрагидрофуран-3 -ил} -амид пропан-2-сульфоновой кислоты;
((18,2К)-2-[4-(5-циано-тиофен-2-ил)-3-фтор-фенокси]-циклопентил}-амид пропан-2-сульфоновой кислоты;
!(18,2К)-2-[4-(5-циано-тиофен-2-ил)-фенокси]-циклопентил}-амид пропан-2сульфоновой кислоты;
{(38,48)-4-[5-(2-циано-фенил)-пиридин-2-илокси]-тетрагидрофуран-3-ил}-амид пропан-2-сульфоновой кислоты;
{{13,2К.)-2-[6-(2-циано-4-фтор-фенил)-пиридин-3-илокси]-циклогексил}-амид пропан-2-сульфоновой кислоты и {(18,2К)-2-[6-(5-циано-тиофен-2-ил)-пиридин-3-илокси]-циклогексил}-амид пропан-2-сульфоновой кислоты или их фармацевтически приемлемые соли.
Другие конкретные соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли включают следующие:
{4-[4-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-фенокси]-тетрагидрофуран-3-ил}-амид пропан2-сульфоновой кислоты;
2-[2-фтор-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)-фенил]-изотиазолидин-1,1 -диоксид; соединение с амидом пропан-2-сульфоновой кислоты;
К-[4-(2’-циано-бифенил-4-илокси)-тетрагидрофуран-3-ил]-метансульфонамид; {4-[5-(2-циано-фенил)-пиридин-2-илокси]-тетрагидрофуран-3-ил}-амид пропан2-сульфоновой кислоты.
Когда в соединении формулы I (которая, как подразумевают в этом описании в дальнейшем, означает формулу I, 1а, 1Ь, 1с, И или 1е), ниже называемом как соединение по изобретению, присутствует асимметрический центр, соединение может существовать в форме оптических изомеров (энантиомеров). В одном из воплощений настоящее изобретение включает энантиомеры и смеси, в том числе рацемические смеси соединений формулы I. В другом воплощении, касающемся соединений формулы I, содержащих более одного асимметрического центра, настоящее изобретение включает диастереомерные формы (индивидуальные диастереомеры и их смеси) соединений. Когда соединение формулы I содержит алкенильную группу или группировку, могут быть геометрические изомеры.
Настоящее изобретение включает таутомерные формы соединений формулы I. В тех случаях, когда структурные изомеры являются взаимопревращаемыми посредством низкого энергетического барьера, может иметь место таутомерная изомерия (таутомерия). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях формулы I, содержащих, например, группы имино, кето или оксим, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматическую группировку. Отсюда следует, что единичное соединение может проявлять более одного типа изомерии. Разные соотношения для таутомеров в твердой и жидкой форме зависят от разнообразных заместителей в молекуле, а также от
- 8 021057 конкретной методики кристаллизации, используемой для выделения соединения.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению, когда они возможны, включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, фтористо-водородная, борная, фторборная, фосфорная, метафосфорная, азотная, угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная кислоты. Подходящие органические кислоты обычно включают, например, алифатический, циклоалифатический, ароматический, аралифатический, гетероциклический, карбоновый и сульфоновый классы органических кислот.
Кроме того, в случаях, когда соединения по изобретению имеют кислотную группировку, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например соли четвертичного аммония. В другом воплощении основные соли образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли, в том числе соли алюминия, аргинина, бензатина, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, меглумина, оламина, трометамина и цинка.
В одном из воплощений также могут быть образованы гемисоли кислот и оснований, например гемисульфат и гемикалыдиевые соли.
Соединения по настоящему изобретению могут быть меченны изотопом, то есть они являются такими же, что и перечисленные в формуле I, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, например 2Н, 3Н, 13С, ПС, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 35§, 18Р и 36С1 соответственно. Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема этого изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению, меченные изотопом, например соединения, в которые включены такие радиоактивные изотопы, как 3Н и 14С, полезны в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы трития, то есть 3Н, и углерода-14, то есть 14С, являются особенно предпочтительными вследствие легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может предоставить некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например увеличенный период полувыведения ίη νίνο или потребность в сниженной дозировке, и, следовательно, в некоторых случаях может быть предпочтительным. Соединения формулы I по этому изобретению, меченные изотопом, обычно могут быть получены путем осуществления методик, раскрытых ниже на схемах и/или в примерах и подготовительных примерах, посредством замены немеченного изотопом реагента на легкодоступный меченный изотопом реагент.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли полезны для лечения множества неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, включая: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как церебральные недостаточности после операции шунтирования на сердце и трансплантации, удар, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое нейронное повреждение, деменция (в том числе деменция, индуцированная СПИДом), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, повреждение глаз, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и индуцированная лекарством болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью, в том числе треморы, эпилепсия, конвульсии, мигрень (в том числе головная боль при мигрени), недержание мочи, толерантность к веществу, синдром отмены вещества (в том числе таких веществ, как опиаты, никотин, табачные продукты, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и так далее), психоз, шизофрения, тревога (в том числе генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (в том числе депрессия, мания, биполярные расстройства), невралгия тройничного нерва, тугоухость, шум в ушах, дегенерация желтого пятна глаза, рвота, отек мозга, боль (в том числе острые и хронические болевые состояния, страшная боль, неустранимая боль, невропатическая боль и посттравматическая боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (в том числе нарколепсия), расстройство дефицита внимания/гиперактивности, расстройство дефицита внимания и кондуктивное расстройство. Соответственно, в одном из воплощений изобретения предложен способ осуществления лечения состояния у млекопитающего, такого как человек, выбранного из состояний, упомянутых выше, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Млекопитающим предпочтительно является млекопитающее, нуждающееся в таком лечении или предупреждении.
- 9 021057
Термин осуществление лечения (Кеайид), используемый в данном описании, если не указано иное, означает реверсирование, облегчение, модулирование, ингибирование прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин лечение (1геа1теШ). используемый в данном описании, если не указано иное, относится к акту осуществления лечения, такого как оно (осуществление лечения) определено непосредственно выше.
Например, согласно изобретению предложен способ осуществления лечения состояния, выбранного из мигрени, тревожных расстройств, шизофрении и эпилепсии. Типичными тревожными расстройствами являются генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство. В качестве другого примера, согласно изобретению предложен способ осуществления лечения депрессии, выбранной из глубокой депрессии, хронической депрессии (дистимии), сезонной депрессии (сезонного аффективного расстройства), психотической депрессии и послеродовой депрессии. В качестве еще одного примера, согласно изобретению предложен способ осуществления лечения расстройства сна, выбранного из бессонницы и депривации сна.
В другом воплощении изобретение включает способы осуществления лечения состояния млекопитающего, такого как человек, путем введения млекопитающему эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где состояние выбрано из группы, состоящей из атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, цереброваскулярных заболеваний и заболеваний периферических артерий. Млекопитающим предпочтительно является млекопитающее, нуждающееся в таком лечении или предупреждении. Другие состояния, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают гипертензию и ангиогенез.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложены способы осуществления лечения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, включающие введение млекопитающему, предпочтительно млекопитающему, нуждающемуся в этом, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном при лечении таких расстройств.
Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль возможно применяют в комбинации с другим активным агентом. Таким активным агентом может быть, например, атипичное антипсихотическое средство или АМРА-потенцирующее средство. Соответственно, в другом воплощении изобретения предложены способы осуществления лечения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, включающие введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли и дополнительно включающие введение другого активного агента.
Термин другой активный агент, используемый в данном описании, относится к любому терапевтическому агенту, отличающемуся от соединения формулы (I) или его соли, который полезен для лечения расстройства субъекта. Примеры дополнительных терапевтических агентов включают антидепрессанты, антипсихотические средства, противоболевые средства, средства против болезни Альцгеймера и успокаивающие средства. Примеры конкретных классов антидепрессантов, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, включают ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (88Ы), антагонисты ΝΚ-1 (нейрокинин-1) рецептора, ингибиторы моноаминоксидазы (МАОЦ, обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (КМА), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (8ΝΚΙ), антагонисты кортикотропинвысвобождающего фактора (СКР), антагонисты α-адренорецептора и атипичные антидепрессанты. Подходящие ингибиторы обратного захвата норэпинефрина включают четвертичные аминные трициклические соединения и вторичные аминные трициклические соединения. Примеры подходящих четвертичных аминных трициклических соединений и вторичных аминных трициклических соединений включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, дотиепин, бутриптилин, иприндол, лофепрамин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, дезипрамин и мапротилин. Примеры подходящих селективных ингибиторов обратного захвата серотонина включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин. Примеры ингибиторов моноаминоксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин и транилциклопрамин. Примеры подходящих обратимых ингибиторов моноаминоксидазы включают моклобемид. Примеры применения в настоящем изобретении подходящих ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина включают венлафаксин. Примеры подходящих атипичных антидепрессантов включают бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин. Примеры средств против болезни Альцгеймера включают димебон, антагонисты ΝΜΌΛ рецептора, такие как мемантин; и ингибиторы холинестеразы, такие как допенезил и галантамин. Примеры подходящих классов успокаивающих средств, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, включают бензодиазепины и агонисты или антагонисты серотонина 1А (5-НТ1А), особенно частичные агонисты 5-НТ1А, и антагонисты кортикотропин-высвобождающего фактора (СКР). Подходящие бензодиазепины включают алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам. Подходящие агонисты или антагонисты 5-НТ1А рецептора включают буспирон, флезиноксан, гепирон и
- 10 021057 ипсапирон. Подходящие атипичные антипсихотические средства включают палиперидон, бифепрунокс, зипрасидон, рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин. Подходящие никотиновые ацетилхолиновые агонисты включают изпрониклин, варениклин и МЕМ 3454. Противоболевые средства включают прегабалин, габапентин, клонидин, неостигмин, баклофен, мидазолам, кетамин и зиконотид. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения формулы I могут быть получены способами, описанными ниже, вместе со способами синтеза, известными в области органической химии, или модификациями и способами получения производных, которые хорошо знакомы специалистам в данной области.
В процессе осуществления любой из следующих ниже последовательностей синтеза может быть необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп любой из молекул, имеющих отношение к этому. Ее можно достичь посредством традиционных защитных групп, таких как группы, описанные в книге Т. А. Огееие, Рго1ес1|уе Огоирз ίη Огдашс СНетМгу. ίοΐιη АПеу & δοηδ. 1999, которая включена в данное описание путем ссылки.
Как понятно специалисту, применение формулы I имеет преимущество, и следует полагать, что изобретение включает все до единого разновидности, подпадающие под него, несмотря на индивидуально изложенные в данном описании. Таким образом, в изобретении предполагается каждая разновидность по отдельности и в любой и во всех комбинациях таких разновидностей. В частности, К1, К2, К3, К5, К6, К8, К9, К10, т, η, δ, ΐ, А, В и X на следующей ниже схеме являются такими, как определено выше.
Схема 1 относится к получению соединений формулы I. Следуя схеме 1, арилгалогенид формулы II, где Ь1 представляет собой йодо, бромо или трифлат, можно подвергнуть реакции сочетания с подходящим образом замещенной арилбороновой кислотой, имеющей структуру (К1)п-АгВ(ОН)2, где Аг представляет собой подходящим образом замещенную арильную или гетероарильную группу, и В представляет собой бор, в стандартных условиях реакции кросс-сочетания, катализируемой палладием, хорошо известных специалисту в данной области, с получением соединения формулы I. |8и/икг А., 1оита1 о£ ОгдапотеЩШс СЬет1з1гу, 576, 147-169 (1999), М1уаига апб 8и/икг СНет1са1 ВеОезуз, 95, 2457-2483 (1995).] Соединения формулы II могут быть получены из соединений формулы III путем замещения Ь2, где Ь2 может представлять собой галогено, -ОδО2СНз (-ОМз) или -ОδО2СΡз (-ОТ£), реагентом
- 11 021057
Типичные условия включают проведение реакции в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, при повышенной температуре, такой как 150°С.
Альтернативно, соединение формулы III можно превратить в соединение формулы II, где Ь2 представляет собой ОН, путем реакции нуклеофильного ароматического замещения (такой как реакция с арилоловом, таким как 8пАг) с подходящим образом замещенным арильным реагентом
где Ь2 представляет собой галогено или -О§О2СР3 (-ОТТ), в соответствии со способами, аналогичными способам, описанным ХУнНЬгое, О. I.; 8шдег, К. А.; §1е5ег, I. Е. в §1геат1шей 8упШе515 οί 1Нс Βίρрурйок Ратйу οί Пдапйк апй Сгокк-Соирйпд Аррйсайопк Огд. Ргосекк Ке8. Эеу. 2008, 12, 480-489. Типичные условия включают проведение реакции в органическом растворителе, таком как этанол, в присутствии основания, такого как гидроксид калия, катализатора, такого как палладиевый (такой как Рй2(йЬа)3), и лиганда, такого как 1-[2-[бис(трет-бутил)фосфино]фенил]-3,5-дифенил-1Н-пиразол (Ыррурйок), при повышенной температуре, такой как 80°С.
Альтернативно, соединение формулы I может быть получено из соединения формулы II, где Ь1 представляет собой синильную группу (такую как триметилсилил), путем превращения сначала силильной группы до галогенида, например путем взаимодействия с галогенирующим реагентом, таким как бромид калия/Ы-хлорсукцинимид (ЫС8), в присутствии кислоты (такой как уксусная кислота), с последующим арилированием, как описано выше. Подходящие растворители для галогенирования включают спирты, такие как метанол или этанол. Реакцию можно проводить при температуре от примерно 10°С до примерно 60°С в течение от примерно 10 до примерно 120 мин.
Соединение формулы II может быть получено из соединения формулы III путем сочетания с подходящим образом замещенным арильным реактивом Гриньяра в эфирном растворителе, таком как ТНР (тетрагидрофуран), при от примерно -30°С до примерно комнатной температуры. Протеканию реакции может способствовать катализатор, такой как палладий или медь.
Соединения формулы III имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области, или могут быть получены стандартными способами, известными в данной области (такими как способы, раскрытые в обычных справочниках, таких как СОМРЕЫОШМ ОР ОКОАМС δΥΝΤΗΕΤΚ.’ МЕТНОЭ8, Уо1. РУ (опубликованном ХУПеу-ВИегкаепсе)).
Соединения формулы I можно разделить на энантиомерно чистые изомеры в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области и подробно описанными в разделе Примеры из этого описания изобретения.
Соединения по этому изобретению можно применять в форме солей, полученных из неорганических или органических кислот. Соли присоединения кислоты к соединениям по этому изобретению, представляющим собой основание, легко получают путем обработки соединения, представляющего собой основание, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Желаемую твердую соль получают после осторожного выпаривания растворителя.
Соли оснований можно легко получить путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармацевтически приемлемые катионы, а затем путем выпаривания полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, их также можно получить путем смешивания вместе низших алканольных растворов кислотных соединений и алкоксида желаемого щелочного металла, а затем путем выпаривания полученного раствора досуха таким же образом, как описано выше. В любом случае для обеспечения полноты реакции и максимальных выходов продукта предпочтительно применяют стехиометрические количества реагентов.
В тех случаях, когда соль предназначена для введения пациенту (в отличие от, например, применения в ίη νίΙΐΌ контексте), соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, полученной путем сочетания соединения формулы I с кислотой, чей анион, или основанием, чей катион, обычно считается подходящим для потребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли являются особенно полезными в качестве продуктов способов по настоящему изобретению вследствие их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходным соединением. Для применения в медицине солями соединений по этому изобретению являются нетоксичные фармацевтически приемлемые соли.
- 12 021057
Обычно соединение по изобретению вводят в количестве, которое эффективно для лечения или предупреждения состояния, описанного здесь. Соединения по изобретению вводят любым подходящим путем в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому пути, и в дозе, эффективной для намеченного лечения или предупреждения. Терапевтически эффективные дозы соединений, требуемые для лечения или предупреждения прогрессирования медицинского состояния, легко устанавливаются специалистом в данной области, использующим преклинические и клинические подходы, которые хорошо знакомы специалистам в области медицины.
Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или можно применять трансбуккальное или подъязычное введение, посредством которого соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта.
В другом воплощении соединения по изобретению можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, интратекальный, интравентрикулярный, интрауретральный, интрастернальный, внутричерепной, внутримышечный и подкожный. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольчатые (включая микроигольчатые) инжекторы, безыгольные инжекторы и оборудование для инфузии.
В другом воплощении соединения по изобретению можно вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. В еще одном воплощении соединения по изобретению можно вводить интраназально или путем ингаляции. В еще одном воплощении соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально. В еще одном воплощении соединения по изобретению можно вводить непосредственно в глаз или ухо.
Схема приема соединений и/или композиций, содержащих соединения, основана на множестве факторов, включающих тип, возраст, массу, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения и активность конкретного применяемого соединения. Таким образом, схему приема можно широко варьировать. Уровни дозирования примерно от примерно 0,01 до примерно 100 мг на килограмм массы тела в сутки являются полезными при лечении или предупреждении указанных выше состояний. В одном из воплощений суммарная суточная доза соединения по изобретению (вводимого в однократной или разделенных дозах) обычно составляет от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг. В другом воплощении суммарная суточная доза соединения по изобретению составляет от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг, а в еще одном воплощении от примерно 0,5 до примерно 30 мг/кг (то есть, мг соединения по изобретению на кг массы тела). В одном из воплощений дозирование составляет от 0,01 до 10 мг/кг/сутки. В другом воплощении дозирование составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг/сутки. Единицы дозирования композиций могут содержать такие количества или их дольные единицы, чтобы составить в итоге суточную дозу. Во многих случаях введение соединения будут повторять множество раз в сутки (обычно не больше, чем 4 раза). При желании, для увеличения суммарной суточной дозы, обычно можно применять многократные дозы в сутки.
Для перорального введения композиции могут быть предоставлены в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 500 мг активного ингредиента для симптоматической корректировки дозирования пациенту. Лекарственное средство обычно содержит от примерно 0,01 до примерно 500 мг активного ингредиента или, в другом воплощении, от примерно 1 до примерно 100 мг активного ингредиента. Внутривенные дозы могут находиться в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/мин при постоянной скорости инфузии.
В соответствии с настоящим изобретением подходящие субъекты включают млекопитающих субъектов. В соответствии с настоящим изобретением млекопитающие включают собачьих, кошачьих, коров, коз, лошадей, овец, свиней, грызунов, зайцеобразных, приматов и им подобных, но не ограничиваются ими, и охватывают млекопитающих в утробе. В одном из воплощений подходящими субъектами являются люди. Субъекты, представляющие собой людей, могут быть любого пола и на любой стадии развития.
В другом воплощении изобретение включает применение одного или более соединений по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояний, перечисленных в данном описании.
Для лечения или предупреждения вышеуказанных состояний соединение по изобретению можно вводить в виде соединения как такового. Альтернативно, для медицинских применений подходят фармацевтически приемлемые соли соединений вследствие их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходными соединениями.
В другом воплощении настоящее изобретение включает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, представленную с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может представлять собой твердое вещество, жидкость или и то и другое, и может быть приготовлен вместе с соединением в виде стандартной лекарственной композиции, например таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активных соединений. Соединение по изобретению можно соединять с подходящими полимерами в качестве имеющих цель лекарственных носителей. Также могут присутствовать другие фармакологи- 13 021057 чески активные вещества.
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому пути, и в дозе, эффективной для намеченного лечения или предупреждения. Активные соединения, их фармацевтически приемлемые соли и композиции, например, можно вводить перорально, ректально, парентерально или местно.
Пероральное введение твердой лекарственной формы может быть, например, представлено дискретными единицами, такими как твердые или мягкие капсулы, пилюли, облатки, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретение или его фармацевтически приемлемой соли. В другом воплощении пероральное введение может быть в порошковой или гранульной форме. В еще одном воплощении пероральная лекарственная форма является подъязычной, такой как, например, пастилка. В таких твердых лекарственных формах соединения формулы I или их фармацевтически приемлемая соль обычно объединены с одним или более адъювантами. Такие капсулы или таблетки могут содержать композицию с контролируемым высвобождением. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты или могут быть изготовлены с энтеросолюбильными покрытиями.
В другом воплощении пероральное введение может быть в жидкой лекарственной форме. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, широко используемые в данной области (например, воду). Такие композиции также могут содержать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, корригенты (например, подсластители) и/или придающие запах агенты.
В другом воплощении настоящее изобретение включает парентеральную лекарственную форму. Парентеральное введение включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшинное введение, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузию. Согласно сведениям, известным из данной области, инъецируемые препараты (например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии) могут быть изготовлены с использованием подходящих диспергирующих, увлажняющих агентов и/или суспендирующих агентов.
В другом воплощении настоящее изобретение включает местную лекарственную форму. Местное введение включает, например, трансдермальное введение, такое как посредством трансдермальных пластырей или устройств для ионтофореза, внутриглазное введение или интраназальное введение либо введение путем ингаляции. Композиции для местного введения также включают, например, местные гели, спреи, мази и кремы. Местная композиция может включать соединение, которое усиливает поглощение или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Когда соединения по этому изобретению и их фармацевтически приемлемые соли вводят с помощью трансдермального устройства, введение будут осуществлять с использованием пластыря либо из емкости с мембраной пористого типа, либо из множества твердых матриц. Типичные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, пластинки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также можно применять липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения, см., например, 1 РЬатт δοΐ, 88 (10), 955-958, Ьу Ρίηηίη апб Могдаи (ОсЮЬег 1999).
Композиции, подходящие для местного введения в глаз, включают, например, глазные капли, когда соединение по этому изобретению или его фармацевтически приемлемую соль растворяют или суспендируют в подходящем носителе. Типичная композиция, подходящая для глазного или ушного введения, может быть в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, стерильном солевом растворе с подходящим рН. Другие композиции, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, абсорбируемые гелевые губки, коллаген) и небиоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, пластинки, линзы и корпускулярные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая акриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановая смола, может быть включен вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие композиции также можно доставлять путем ионтофореза.
Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли удобно доставлять в виде раствора или суспензии из контейнера пульверизатора, который пациент сжимает или в отношении которого осуществляет откачивание, или путем предоставления аэрозольной струи из находящегося под давлением контейнера или небулайзера с использованием подходящего пропеллента. Композиции, подходящие для интраназального введения, обычно вводят в виде сухого порошка (либо одного, как в смеси, например в сухой смеси с лактозой, либо в виде смешанной компонентной частицы, например, в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольной струи из находящегося под
- 14 021057 давлением контейнера, насоса, распыляемого раствора, атомайзера (предпочтительно атомайзера с использованием электрогидродинамики с целью получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера с использованием подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан, или без использования его. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
В другом воплощении настоящее изобретение включает ректальную лекарственную форму. Такая ректальная лекарственная форма может быть в виде, например, суппозитория. Традиционной суппозиторной основой является масло какао, однако в соответствующих случаях можно применять многочисленные альтернативы.
Также можно применять другие материалы, являющиеся носителями, и пути введения, известные в фармацевтике. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в фармации, таких как способы эффективного приготовления и методики введения. Приведенные выше рассуждения в отношении способов эффективного приготовления и методик введения хорошо известны в данной области и описаны в обычных пособиях. Изготовление лекарственных средств обсуждается, например, в Нооуег, 1оЬи Е., РетшдЮп'з РЬагтасеийса1 8сюпсс5. Маск РиЪНзк1пд Со., Еа81ои, Реиикуката, 1975; ЫЪегтап, е1 а1., Ебз., РЬагтасеийса1 Эозаде Рогтз, Магсе1 Иескег, №\ν Уогк, Ν.Υ., 1980; и КтЪЪе, е1 а1., Ебз., НапбЪоок о! РЬагтасеийса1 Ехс1р1еп18 (31'1 Еб.), Атепсап РЬагтасеиОса1 Аззоаайоп, ХУазктдЮп 1999.
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно применять по отдельности или в комбинации с другими терапевтическими агентами при лечении или предупреждении различных условий или болезненных состояний. Соединение(я) по настоящему изобретению, его(их) фармацевтически приемлемые соли и другой(ие) терапевтический(е) агент(ы) можно вводить совместно (либо в одной и той же лекарственной форме, либо в раздельных лекарственных формах) или последовательно в любом порядке. Типичным терапевтическим агентом может быть, например, агонист метаботропного глутаматного рецептора.
Введение двух или более соединений в комбинации означает, что два соединения вводят достаточно близко во времени, так что присутствие одного вносит изменения в биологические эффекты другого. Два или более соединений можно вводить совместно, одновременно или последовательно в любом порядке. Кроме того, совместное введение можно осуществлять путем смешивания соединений до введения или путем введения соединения в один и тот же момент времени, но в разные анатомические области или используя разные пути введения.
Фразы одновременное введение, со-введение, совместное введение и введенные совместно означают, что соединения вводят в комбинации.
Кроме того, настоящее изобретение включает наборы, которые являются подходящими для применения при осуществлении способов лечения или предупреждения, описанных выше. В одном из воплощений набор содержит первую лекарственную форму, содержащую одно или более соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемую соль, и контейнер для доз в количествах, достаточных для осуществления способов по настоящему изобретению.
В другом воплощении набор по настоящему изобретению содержит одно или более соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемую соль.
Три соединения по изобретению подвергали рентгеновскому определению структуры монокристалла с целью объяснения их абсолютной стереохимии. Кристаллографические данные приведены ниже в данном описании.
Типичные кристаллы были тщательно изучены (см. индивидуальные соединения ниже в отношении определения характеристик для наборов данных и используемых дифрактометров). Для облегчения определения абсолютной конфигурации собирали пары Фриделя (Рпебе1 раиз). Атомные факторы рассеяния получали из 1п1егпайопа1 ТаЪ1ез Гог Сгу81а11одгарку, Уо1. С, рр. 219, 500, К1и\\ег Асабепис РиЪНзкегз, 1992. Все кристаллографические расчеты облегчали путем использования 8НЕЬХТЬ 8У81ет Уегзюп 5.1, Вгикег АХ8, 1997. Все дифрактометрические данные собирали при комнатной температуре. Относящийся к делу кристалл, совокупность данных и уточнение структуры суммированы в табл. 1 для каждого соединения.
Опытную структуру получали прямыми способами для каждого соединения. Эти опытные структуры уточняли обычным путем. Положения водорода рассчитывали всегда, когда было возможно. Метальные водороды локализовали с помощью разностных методов Фурье, а затем идеализировали. Любые водороды на азоте локализовали с помощью разностных методов Фурье и оставляли для уточнения. Водородные параметры добавляли к расчетам структурных факторов, но не уточняли. Все сдвиги, рассчитанные в конечных циклах уточнения по методу наименьших квадратов, составили меньше чем 0,1 от соответствующих стандартных отклонений. Конечные К-индексы приведены для каждой структуры. Конечное применение разностного Фурье выявило отсутствие недостающей или несоответствующей электронной плотности для любой из этих структур.
Абсолютные конфигурации определяли способом, описанным Флаком в Р1аск, Ас1а Сгуз1а11одг., 1983 А39, 876. Координаты, температурные анизотропные коэффициенты, расстояния и углы приведены
- 15 021057 ниже (табл. 1-5) для каждой структуры.
Экспериментальные методики
Эксперименты обычно проводили в инертной атмосфере (азота или аргона), в частности в случаях, когда использовали реагенты или промежуточные соединения, чувствительные к кислороду или влаге. Имеющиеся в продаже растворители и реагенты обычно использовали без дополнительной очистки, в том числе, в соответствующих случаях, безводные растворители (обычно продукты §иге-8еа1™ от А1άπΟι СЬетюа1 Сотрапу, МП\\аикее. А18соп8ш). Представленные масс-спектрометрические данные получены путем использования приборов для жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЖХ-МС), химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) или газовой хроматографии - массспектрометрии (ГХ-МС). Химические сдвиги в данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР) выражены в частях на миллион (м.д., δ) со ссылкой на остаточные пики от используемых дейтерированных растворителей.
Реакционные условия (продолжительность реакции и температуру) синтезов, ссылающихся на методики в других примерах, подготовительных примерах или способах, можно варьировать. В общем, за реакциями следовали тонкослойная хроматография или масс-спектрометрия и, в соответствующих случаях, придание продукту окончательного вида. Если в неочищенной реакционной смеси присутствовали твердые вещества, не являющиеся продуктом, можно было использовать фильтрование через СеШе®. Очистку можно менять от эксперимента к эксперименту: в общем, растворители и соотношения растворителей, используемые для элюантов/градиентов, выбирали для обеспечения подходящих К£ или времен удерживания.
Подготовительный пример 1. Синтез цис-И-{4-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]тетрагидрофуран-3ил}пропан-2-сульфонамида
Стадия 1. Синтез транс-4-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]тетрагидрофуран-3-ола.
Соединение, указанное в заголовке стадии 1, получали согласно общей методике синтеза транс-4(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ола из примера 2, за исключением того, что вместо 4-бромфенола использовали 6-бромпиридин-3-ол, и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 20 до 70% этилацетата в гептане). Выход: 5,24 г, 20,2 ммоль, 61%.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 3.79 (άά, 1=9,9, 1,9 Гц, 1Н), 3.87 (άά, 1=10,4, 1,8 Гц, 1Н), 4.00 (άά, 1=9,9, 4,3 Гц, 1Н), 4.19 (άά, 1=10,4, 4,7 Гц, 1Н), 4.38 (Ьг т, 1Н), 4.59 (Ьг 5, 1Н), 4.68 (Ьг ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 7.14 (άά, 1=8,7, 3,2 Гц, 1Н), 7.32 (άά, 1=8,7, 0,5 Гц, 1Н), 8.01 (Ьг ά, 1=3,1 Гц, 1Н).
Стадия 2. Синтез транс-4-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]тетрагидрофуран-3-ил-метансульфоната.
Соединение, указанное в заголовке стадии 2, получали согласно общей методике синтеза транс-2(4-бромфенокси)циклопентил-метансульфоната из примера 5, за исключением того, что вместо транс-2(4-бромфенокси)циклопентанола использовали транс-4-[(6-бромпиридин-3 -ил)окси]тетрагидрофуран-3 ол. Продукт получали в виде твердого вещества. Выход: 5,95 г, 17,6 ммоль, 87%.
'II ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 3.07 (5, 3Н), 3.94 (Ьг άά, 1=10,5, 1,8 Гц, 1Н), 4.00 (т, 1Н), 4.11 (άά, 1=11,1, 4,1 Гц, 1Н), 4.18 (άά, 1=10,6, 4,5 Гц, 1Н), 4.97 (Ьг ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 5.13 (Ьг ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 7.19 (άά, 1=8,7, 3,2 Гц, 1Н), 7.35 (άά, 1=8,7, 0,5 Гц, 1Н), 8.04 (άά, 1=3,2, 0,5 Гц, 1Н).
Стадия 3. Синтез цис-И-{4-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2сульфонамида.
транс-4-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]тетрагидрофуран-3-ил-метансульфонат (591,7 мг, 1,75 ммоль), пропан-2-сульфонамид (647 мг, 5,25 ммоль) и карбонат цезия (855 мг, 2,62 ммоль) объединяли в ацетонитриле (8 мл) и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 55 мин при 150°С. Неочищенную реакционную смесь объединяли с рядом из нескольких аналогичных реакционных смесей, полученных в тех же самых условиях (суммарное количество использованного исходного материала: 1,527 г, 4,515 ммоль), и встряхивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 5до 40% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 382 мг, 1,046 ммоль, 23%.
'П ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 1.34 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.36 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 3.17 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н),
3.74 (άά, 1=9, 9 Гц, 1Н), 3.94 (άά, 1=10,9, 1,5 Гц, 1Н), 4.14 (άά, 1=8, 8 Гц, 1Н), 4.19 (άά, 1=10,9, 4,3 Гц, 1Н), 4.27 (т, 1Н), 4.84 (т, 1Н), 5.66 (ά, 1=9,9 Гц, 1Н), 7.20 (άά, 1=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 7.40 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 8.01 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н).
Подготовительный пример 2. Синтез метил-3-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензоата.
Стадия 1. Синтез метил-3-циано-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоата.
Раствор метил-3-циано-4-гидроксибензоата [см. Р. Маά8еη е! а1., 1. Меά^с^ηа1 СЬет181ту 2002, 45,
5755-5775] (4,18 г, 23,6 ммоль) в дихлорметане (81 мл) обрабатывали 4-(диметиламино)пиридином (432 мг, 3,54 ммоль) и охлаждали до 0°С. После добавления триэтиламина (4,93 мл, 35,4 ммоль) раствор обрабатывали трифторметансульфоновым ангидридом (по каплям, 5,96 мл, 35,4 ммоль) и оставляли нагре- 16 021057 ваться до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и повторно обрабатывали дихлорметаном и концентрировали до тех пор, пока не осталось 17 г вещества. Его подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 10% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде бесцветного масла. Выход: 6,50 г, 21,0 ммоль, 89%.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 4.00 (5, 3Н), 7.60 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 8.39 (бб, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 8.45 (б, 1=2,2 Гц, 1Н).
Стадия 2. Синтез соединения, представляющего собой метил-3-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензоат.
4,4,4',4',5,5,5',5'-Октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (бис(пинаколато)дибор, 5,81 г, 22,9 ммоль), метил-3-циано-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоат (5,90 г, 19,1 ммоль), ацетат калия (99%, 9,46 г, 95,4 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (1,40 г, 1,91 ммоль) объединяли в дегазированном диоксане (83 мл) в толстостенной реакционной колбе. Реакционную колбу герметично закрывали и содержимое нагревали при 100°С в течение 18 ч, затем обрабатывали дихлорметаном (100 мл), хорошо перемешивали и фильтровали через СеШе®. Осадок на фильтре ополаскивали дихлорметаном (2x100 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 30% этилацетата в гептане). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и подвергали перекристаллизации из 2-пропанола с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 3,395 г, 11,82 ммоль, 62%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1.41 (5, 12Н), 3.97 (5, 3Н), 7.98 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8.20 (бб, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 8.35 (Ьг б, 4=1,6 Гц, 1Н).
Подготовительный пример 3. Синтез Ы-[(1§,2К)-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклопентил]пропан-2сульфонамида.
Стадия 1. Синтез транс-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклопентанола.
4-Бром-3-фторфенол (8,00 г, 41,9 ммоль) и 6-оксабицикло[3.1.0]гексан (8,25 мл, 95,2 ммоль) объединяли в бутиронитриле (5,0 мл) и обрабатывали карбонатом натрия (4,04 г, 38,1 ммоль). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 2 ч при 175°С, затем фильтровали через СеШе®®. Осадок на фильтре промывали этилацетатом, затем дихлорметаном и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде темно-коричневого масла. Это вещество использовали без дополнительной очистки. Выход: 11,59 г, больше 41,9 ммоль, полагали, что количественный.
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ 1.61-1.89 (т, 5Н), 2.02-2.24 (т, 2Н), 4.30 (т, 1Н), 4.46 (т, 1Н), 6.63 (ббб, 1=8,9, 2,8, 1,1 Гц, 1Н), 6.73 (бб, 1=10,5, 2,8 Гц, 1Н), 7.40 (бб, 1=8,9, 8,0 Гц, 1Н).
Стадия 2. Синтез (1К,2К)-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклопентилацетата.
Соединение, указанное в заголовке стадии 2, получали согласно общей методике синтеза (1К,2К)-2(4-бромфенокси)циклогексилацетата из примера 7, за исключением того, что вместо транс-2-(4бромфенокси)циклогексанола использовали транс-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклопентанол. Менее полярный материал, полученный в результате хроматографической очистки на силикагеле, предоставил (1К,2К)-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклопентилацетат в виде масла. Выход: 6,42 г, 20,2 ммоль, 48% за 2 стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ 1.67-1.75 (т, 1Н), 1.79-1.92 (т, 3Н), 2.05-2.20 (т, 2Н), 2.08 (δ, 3Н), 4.60 (т, 1Н), 5.14 (т, 1Н), 6.66 (ббб, 1=8,9, 2,8, 1,1 Гц, 1Н), 6.78 (бб, 1=10,5, 2,8 Гц, 1Н), 7.40 (бб, 1=8,8, 8,1 Гц, 1Н).
Стадия 3. Синтез (1К,2К)-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклопентанола.
Соединение, указанное в заголовке стадии 3, получали согласно общей методике синтеза (1К,2К)-2(4-бромфенокси)циклогексанола из примера 7, за исключением того, что вместо (1К,2К)-2-(4бромфенокси)циклогексилацетата использовали (1К,2К)-2-(4-бром-3 -фторфенокси)циклопентилацетат. Продукт получали в виде желтого масла. Выход: 5,29 г, 19,2 ммоль, 95%.
Ή ЯМР (500 МГц, СРСР) δ 1.62-1.68 (т, 2Н), 1.71-1.90 (т, 3Н), 2.04-2.11 (т, 1Н), 2.15-2.22 (т, 1Н), 4.30 (т, 1Н), 4.47 (т, 1Н), 6.63 (ббб, 1=8,9, 2,8, 1,1 Гц, 1Н), 6.73 (бб, 1=10,5, 2,8 Гц, 1Н), 7.40 (бб, 1=8,9, 8,1 Гц, 1Н).
Стадия 4. Синтез (1К,2К)-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклопентилметансульфоната.
Соединение, указанное в заголовке стадии 4, получали согласно общей методике синтеза транс-2(4-бромфенокси)циклопентил-метансульфоната из примера 5, за исключением того, что вместо транс-2(4-бромфенокси)циклопентанола использовали (1К,2К)-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклопентанол. Продукт получали в виде масла, которое переносили на следующую стадию без очистки. МС (ГХ-МС) т/ζ 352, 354 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СРСР) δ 1.81-2.00 (т, 4Н), 2.16-2.26 (т, 2Н), 3.04 (δ, 3Н), 4.77 (т, 1Н), 5.07 (т,
1Н), 6.65 (ббб, 1=8,9, 2,8, 1,1 Гц, 1Н), 6.74 (бб, 1=10,2, 2,8 Гц, 1Н), 7.43 (бб, 1=8,9, 8,0 Гц, 1Н).
Стадия 5. Синтез (1К,2§)-2-азидоциклопентил-4-бром-3-фторфенилового эфира.
Соединение, указанное в заголовке стадии 5, получали согласно общей методике синтеза цис-2азидоциклопентил-4-бромфенилового эфира из примера 5, за исключением того, что вместо транс-2-(4- 17 021057 бромфенокси)циклопентил-метансульфоната применяли (1К,2К)-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклопентилметансульфонат. Продукт выделяли в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1.66-1.75 (т, 1Н), 1.88-2.08 (т, 5Н), 3.74 (т, 1Н), 4.65 (т, 1Н), 6.66 (ааа, >8,9, 2,8, 1,1 Гц, 1Н), 6.75 (аа, 1=10,4, 2,8 Гц, 1Н), 7.42 (аа, >8,8, 8,0 Гц, 1Н).
Стадия 6. Синтез (Ш,2К)-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклопентанамина.
Соединение, указанное в заголовке стадии 6, получали согласно общей методике синтеза цис-2-(4бромфенокси)циклопентанамина из примера 5, за исключением того, что вместо цис-2азидоциклопентил-4-бромфенилового эфира использовали (1К^)-2-азидоциклопентил-4-бром-3фторфениловый эфир, и цис-2-(4-бромфенокси)циклопентанамин переносили на следующую стадию без очистки. ЖХ-МС т/ζ 276,2 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 1.5 (ν Ьг 5, 2Н), 1.57-1.66 (т, 2Н), 1.80-1.87 (т, 2Н), 1.93-2.01 (т, 2Н), 3.36 (т, 1Н), 4.41 (т, 1Н), 6.63 (ааа, 1=8,9, 2,8, 1,1 Гц, 1Н), 6.71 (аа, 1=10,5, 2,8 Гц, 1Н), 7.40 (аа, 1=8,8, 8,0 Гц, 1Н).
Стадия 7. Синтез ^[(Ш,2К)-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамида.
Соединение, указанное в заголовке стадии 7, получали согласно общей методике синтеза цис-Ν-β(4-бромфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамида из примера 5, за исключением того, что вместо цис-2-(4-бромфенокси)циклопентанамина использовали (Ш,2К)-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклопентанамин и хроматографическую очистку осуществляли с использованием от 0% до 10% метанола в дихлорметане в качестве градиента, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 4,15 г, 10,9 ммоль, 54% из (1К,2К)-2-(4-бром-3фторфенокси)циклопентилацетата (5 стадий).
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 1.36 (а, >6,7 Гц, 3Н), 1.39 (а, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.62-1.69 (т, 1Н), 1.77-1.90 (т, 3Н), 1.92-2.00 (т, 1Н), 2.10-2.15 (т, 1Н), 3.14 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.86 (т, 1Н), 4.56-4.60 (т, 2Н), 6.61 (ааа, >8,9, 2,8, 1,1 Гц, 1Н), 6.70 (аа, 1=10,3, 2,8 Гц, 1Н), 7.43 (аа, 1=8,8, 8,1 Гц, 1Н). Абсолютную конфигурацию ^[(Ш,2К)-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамида устанавливали аналогично стереохимии соединений в примере 7 и подготовительном примере 6.
Подготовительный пример 4. Синтез (2-циано-4-фторфенил)бороновой кислоты
2-Бром-5-фторбензонитрил (6,00 г, 30,0 ммоль) и триизопропилборат (8,28 мл, 36,0 ммоль) растворяли в смеси толуола (48 мл) и тетрагидрофурана (12 мл) и раствор охлаждали в бане сухой лед/ацетон. По каплям в течение 1 ч добавляли раствор н-бутиллития в гексанах (2,5М, 14,4 мл, 36,0 ммоль) и затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 ч. Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали 2н. водным раствором соляной кислоты до достижения значения рН 1, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры; за этот период времени произошло разделение слоев, и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали дважды водой, один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата-гептана с получением (2-циано-4-фторфенил)бороновой кислоты в виде белого твердого вещества. Выход: 2,20 г, 13,3 ммоль, 44%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7.43 (ааа, >8,6, 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7.55 (аа, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7.69 (Ьг 5,
1Н).
Подготовительный пример 5. Синтез ^{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]этил}метансульфонамида
Стадия 1. Синтез трет-бутил-(метилсульфонил){2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил) фенил] этил } карбамата.
4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (4,29 мл, 29,6 ммоль) медленно добавляли к смеси третбутил-[2-(4-йодфенил)этил](метилсульфонил)карбамата (см. ΙΡ. Оагаиег апа \ν.Ό. МШег, РСТ публ. заявки на патент VО 2001090055, 2001) (8,39 г, 19,7 ммоль), триэтиламина (9,64 мл, 69,1 ммоль) и 1,1'[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) (217 мг, 0,296 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 4 ч. После удаления растворителя остаток смешивали с водой (240 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, обеспечивая синтез трет-бутил-(метилсульфонил) {2-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил}карбамата, который использовали без дополнительной очистки. Выход: полагали, что количественный. ЖХ-МС т/ζ 326,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 1.35 (5, 12Н), 2.84 (5, 3Н), 2.90 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 3.42 (άί, 1=6,6, 6,6 Гц, 2Н), 4.18 (Ьг ί, 1=6 Гц, 1Н), 7.23 (а, 1=8,1 Гц, 2Н), 7.78 (а, 1=8,1 Гц, 2Н).
Стадия 2. Синтез ^{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил}метансульфонамида.
Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляли к 0°С раствору трет-бутил-(метилсульфонил) {2-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил}карбамата (с предыдущей стадии, полагали,
- 18 021057 что 19,7 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение 18 ч. Затем ее охлаждали до 0°С и 4н. водным раствором гидроксида натрия устанавливали значение рН 10,5. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 2,5 г, 7,7 ммоль, 39% за две стадии. ЖХ-МС т/ζ 326,1 (М+1).
'Н ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 1.35 (к, 12Н), 2.84 (к, 3Н), 2.90 ((, 1=6,8 Гц, 2Н), 3.42 (б!, 1=6,6, 6,6 Гц, 2Н), 4.18 (Ьг (, 1=6 Гц, 1Н), 7.23 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7.78 (б, 1=8,1 Гц, 2Н).
Подготовительный пример 6. Синтез Ы-[(1§,2К)-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклогексил]пропан-2сульфонамида.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике синтеза цис-Ы-[2-(4бромфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамида из примера 5, за исключением того, что вместо цис2-(4-бромфенокси)циклопентанамина использовали (1§,2К)-2-(4-бром-3-фторфенокси)циклогексанамин и в качестве градиента для хроматографической очистки применяли от 0 до 1% метанола в дихлорметане. (18,2К)-2-(4-Бром-3-фторфенокси)циклогексанамин синтезировали согласно общим методикам, описанным в примере 7 для синтеза (18,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексанамина, за исключением использования 4-бром-3-фторфенола вместо 4-бромфенола. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1.33-1.53 (т, 4Н), 1.35-1.38 (т, 6Н), 1.78-1.89 (т, 3Н), 2.04-2.10 (т, 1Н), 3.12 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.54 (т, 1Н), 4.44 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 4.55 (т, 1Н), 6.67 (Ьг бб, 1=8,9, 2,8 Гц, 1Н),
6.75 (бб, 1=10,2, 2,7 Гц, 1Н), 7.43 (бб, 1=8,5, 8,5 Гц, 1Н). Абсолютную конфигурацию указанного в заголовке соединения устанавливали посредством рентгеновской кристаллографии.
Подготовительный пример 7. Синтез Ы-{(1§,2К)-2-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]циклогексил}пропан-2-сульфонамида
Стадия 1. Синтез транс-2-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]циклогексанола.
Соединение, указанное в заголовке стадии 1, получали согласно общей методике синтеза транс-2(4-бром-3-фторфенокси)циклопентанола из подготовительного примера 3, за исключением того, что вместо 4-бром-3-фторфенола использовали 6-бромпиридин-3-ол, а вместо 6-оксабицикло[3.1.0]гексана 7оксабицикло[4.1.0]гептан. Неочищенный продукт (экспериментально получили четыре партии) перекристаллизовывали из гептана с получением транс-2-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]циклогексанола в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 11,09 г, 40,75 ммоль, 46%.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 1.27-1.46 (т, 4Н), 1.76-1.80 (т, 2Н), 2.09-2.13 (т, 2Н), 2.41 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 3.74 (т, 1Н), 4.00 (т, 1Н), 7.17 (бб, 1=8,7, 3,1 Гц, 1Н), 7.37 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8.10 (б, 1=3,0 Гц, 1Н).
Стадия 2. Синтез цис-2-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]циклогексанамина.
цис-5-[(2-Азидоциклогексил)окси]-2-бромпиридин, полученный из транс-2-[(6-бромпиридин-3ил)окси]циклогексанола по общим методикам, описанным в примере 5 в отношении превращения транс2-(4-бромфенокси)циклопентанола в цис-2-азидоциклопентил-4-бромфениловый эфир) (13,5 г, 45,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (292 мл) и воде (23 мл) и раствор обрабатывали трифенилфосфином (23,8 г, 90,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, затем распределяли между этилацетатом (500 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой (2x200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл). Затем органический слой экстрагировали водной 1н. соляной кислотой (4 х 150 мл), и объединенные водные слои промывали этилацетатом (150 мл). Затем водный слой охлаждали в ледяной бане и медленно обрабатывали водным 2н. раствором гидроксида натрия, пока смесь была мутно-белой; затем ее экстрагировали этилацетатом (3x150 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. цис-2-[(6-Бромпиридин-3-ил)окси]циклогексанамин получали в виде желтого масла. Выход: 8,00 г, 29,5 ммоль, 65%.
'Н ЯМР (500 МГц, СОСГ) δ 1.34 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.35 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1.35-1.52 (т, 4Н), 1.79-1.85 (т, 3Н), 2.02 (т, 1Н), 3.11 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.53 (т, 1Н), 4.59 (Ьг к, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 7.19 (бб, 1=8,7, 3,1 Гц, 1Н), 7.38 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 8.07 (б, 1=3,2 Гц, 1Н).
Стадия 3. Синтез цис-Ы-{2-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]циклогексил}пропан-2-сульфонамида.
Соединение, указанное в заголовке стадии 3, получали согласно общей методике синтеза цис-Ы-[2(4-бромфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамида из примера 5, за исключением того, что вместо цис-2-(4-бромфенокси)циклопентанамина использовали цис-2-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]циклогексанамин и пренебрегали 4-(диметиламино)пиридином. В этом случае хроматографию на силикагеле проводили с элюированием 2% метанола в дихлорметане, получая цис-Ы-{2-[(6-бромпиридин-3ил)окси]циклогексил}пропан-2-сульфонамид в виде бежевой пены. Выход: 7,96 г, 21,1 ммоль, 72%.
'Н ЯМР (500 МГц, СОСГ) δ 1.34 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.35 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1.35-1.52 (т, 4Н), 1.79-1.85 (т, 3Н), 2.02 (т, 1Н), 3.11 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.53 (т, 1Н), 4.59 (Ьг к, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 7.19 (бб, 1=8,7,
- 19 021057
3,1 Гц, 1Н), 7.38 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 8.07 (й, 1=3,2 Гц, 1Н).
Стадия 4. Выделение ^{(18,2К)-2-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]циклогексил}пропан-2сульфонамида.
Разделение энантиомеров, содержащих цис-^{2-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]циклогексил}пропан2-сульфонамид (7,96 г, 21,1 ммоль), осуществляли посредством хиральной хроматографии. Колонка: СЫга1рак® АЭ-Н, 2,1x25 см, 5 мкм; подвижная фаза: 70:30 диоксид углерода: метанол; скорость потока: 65 г/мин. Соединение, элюирующееся первым, представляло собой энантиомер [Ν-{(1Κ,28)-2-[(6бромпиридин-3-ил)окси]циклогексил}пропан-2-сульфонамид]; а соединение, соответствующее пику, элюирующемуся вторым, предоставило целевой продукт ^{(18,2К)-2-[(6-бромпиридин-3ил)окси]циклогексил}пропан-2-сульфонамид после удаления растворителя в вакууме. Выход: 3,13 г, 8,30 ммоль, 39%. Абсолютную стереохимию этих энантиомеров устанавливали аналогично примеру 5.
Подготовительный пример 8. Синтез цис^-[4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2сульфонамида
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике синтеза цис-^{4-[(6бромпиридин-3-ил)окси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамида из подготовительного примера 1, за исключением того, что вместо транс-4-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]тетрагидрофуран-3-илметансульфоната использовали транс-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил-метансульфонат, и хроматографическую очистку осуществляли с использованием градиента: от 15% до 35% ацетона в гептане. Выход: 238 мг, 0,65 ммоль, 31%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1.30 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.33 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 3.11 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.66 (йй, 1=9,1, 8,4 Гц, 1Н), 3.89 (йй, 1=10,7, 1,7 Гц, 1Н), 4.07-4.13 (т, 2Н), 4.19 (т, 1Н), 4.71 (т, 1Н), 5.12 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 6.75 (й, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.36 (й, 1=9,0 Гц, 2Н).
Пример 1. Синтез ^{1-[4-транс-({4-[(изопропилсульфонил)амино]тетрагидрофуран-3ил}окси)фенил] пирролидин-3 -ил}ацетамида
Стадия 1. Синтез транс-^(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-сульфонамида.
3,6-Диоксабицикло[3.1.0]гексан (1,90 г, 22,1 ммоль), пропан-2-сульфонамид (полученный в соответствии со способом, описанным О.С. Ιοίιηκοη, II и Т.8. АйЕтйй в Тейайейгои Ьейегк 2004, 45, 84838487) (3,13 г, 25,4 ммоль), карбонат калия (584 мг, 4,23 ммоль) и хлорид бензилтриэтиламмония (963 мг, 4,23 ммоль) суспендировали в диоксане (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 120 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 40 до 80% этилацетата в гептане) с получением транс-^(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-сульфонамида в виде твердого вещества. Выход:
3,76 г, 18,0 ммоль, 81%.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 1.38 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1.40 (й, 1=6,7 Гц, 3Н) 2.91 (й, 1=3,6 Гц, 1Н), 3.22 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.67-3.71 (т, 2Н), 3.82 (т, 1Н), 4.08-4.12 (т, 2Н), 4.40 (т, 1Н), 4.77 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 13С ЯМР (100 МГц, СПСТ) δ 16.44, 16.69, 54.18, 62.06, 71.47, 73.50, 77.64.
Стадия 2. Синтез транс-4-[(изопропилсульфонил)амино]тетрагидрофуран-3-ил-метансульфоната.
К охлажденному (0°С) раствору транс-^(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-сульфонамида (1,99 г, 9,52 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (1,99 мл, 14,3 ммоль). Затем добавляли метансульфонилхлорид (0,885 мл, 11,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 50 мин. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 10% до 50% этилацетата в гептане) с получением транс-4-[(изопропилсульфонил)амино]тетрагидрофуран-3-илметансульфоната. Выход: 2,27 г, 7,90 ммоль, 83%.
Ή ЯМР (400 МГц, СПСТ) δ 1.40 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.41 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 3.14 (к, 3Н), 3.25 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.77 (йй, 1=9,5, 2,4 Гц, 1Н), 3.96 (йй, 1=11,3, 2,2 Гц, 1Н), 4.08-4.16 (т, 2Н), 4.21 (йй, 1=11,3, 5,1 Гц, 1Н), 4.77 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 5.15 (т, 1Н). 13С ЯМР (100 МГц, СПСТ) δ 16.48, 16.54, 38.28, 54.28, 59.49, 71.83, 71.87, 83.97.
Стадия 3. Синтез транс-^[4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2-сульфонамида.
Раствор транс-4-[(изопропилсульфонил)амино]тетрагидрофуран-3-ил-метансульфоната (546 мг,
1,90 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) объединяли с 4-бромфенолом (97%, 407 мг, 2,28 ммоль) и карбонатом цезия (929 мг, 2,85 ммоль) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали
- 20 021057 этилацетатом и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 20 до 50% этилацетата в гептане) с получением транс-Ж[4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2-сульфонамида. Выход: 626 мг, 1,72 ммоль, 91%. ЖХ-МС т/ζ 361,9 (М-1).
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 1.38 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1.40 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 3.19 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.82 (Ьг ά, 1=8.0, 1Н), 3.91 (άά, 1=10,6, 1,7 Гц, 1Н), 4.02-4.08 (т, 2Н), 4.24 (άά, 1=10,5, 4,7 Гц, 1Н), 4.85 (Ьг ά, 1=4,7 Гц, 1Н), 4.95 (Ьг ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 6.88 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.40 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н).
13С ЯМР (100 МГц, СИСЬ) δ 16.45, 16.71, 54.14, 58.70, 71.45, 71.81, 82.07, 113.97, 117.20, 132.52, 155.75.
Стадия 4. Синтез Ж{1-[4-транс-({4-[(изопропилсульфонил)амино]-тетрагидрофуран-3ил}окси)фенил] пирролидин-3 -ил}ацетамида.
К 2-метилбутан-2-олу (2,0 мл) добавляли 2'-(дициклогексилфосфино)-^Ждиметилбифенил-2-амин (3,2 мг, 0,008 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2,7 мг, 0,003 ммоль). Затем фиолетовую реакционную смесь дегазировали в течение 20 мин и добавляли транс-Ж|4-(4бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2-сульфонамид (95 мг, 0,26 ммоль) и Жпирролидин-3илацетамид (67 мг, 0,52 ммоль). Потом добавляли гидроксид калия (32 мг, 0,57 ммоль) и реакционную смесь дегазировали в течение еще 20 мин. Коричневую реакционную смесь под азотом нагревали до образования флегмы, и смесь становилась желтой. Протекание реакции контролировали посредством ГХМС, и когда реакция завершилась, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 50% до 70% этилацетата в гептане) с получением диастереомерной Ж{1-[4-транс-({4[(изопропилсульфонил)амино]тетрагидрофуран-3-ил}окси)фенил]пирролидин-3-ил}ацетамидной смеси в виде смолы Выход: 97,5 мг, 0,236 ммоль, 91%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 1.31 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.32 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.93 (5, 3Н), 2.22 (т, 1Н), 2.64 (Ьг 5, 1Н), 3.07-3.13 (т, 2Н), 3.19 (т, 1Н), 3.34-3.43 (т, 2Н), 3.74 (άά, 1=9,0, 1,8 Гц, 1Н), 3.85 (άά, 1=10,3, 1,7 Гц, 1Н), 4.00-4.13 (т, 3Н), 4.53 (т, 1Н), 4.69 (Ьг 5, 1Н), 5.67 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6.46 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6.46 (1Н, профиль заслонен ароматическим сигналом), 6.84 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н). 13С ЯМР (100 МГц, СЭС1;) δ 16.37, 16.46, 22.98, 31.44, 46.32, 49.31, 53.61, 53.88, 58.67, 71.45, 71.87, 82.80, 112.72, 117.00, 143.13, 147.98, 170.23.
Пример 2. Ж[(3§,4§)-4-(бифенил-4-илокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2-сульфонамид
Стадия 1. Синтез транс-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ола.
3,6-Диоксабицикло[3.1.0]гексан (100 г, 1,16 моль), 4-бромфенол (241,1 г, 1,39 моль), карбонат цезия (492 г, 1,51 моль) и хлорид бензилтриэтиламмония (52,9 г, 0,23 моль) суспендировали в диоксане (1 л) и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом, затем промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические части сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который затвердевал при стоянии. Этот продукт использовали без очистки на следующей стадии. Выход: 354 г, больше 100%, полагали, что количественный. Вещество, полученное после проведения эксперимента в меньшем масштабе аналогичным образом, очищали хроматографией на силикагеле для определения характеристик (градиент: от 10 до 35% этилацетата в гептане), получая транс-4-(4бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ола в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 2.09 (Ьг ά, 1=4,5 Гц, 1Н), 3.83 (т, 1Н), 3.91 (άά, 1=10,3, 2,1 Гц, 1Н), 4.05 (άά, 1=10,1, 4,0 Гц, 1Н), 4.26 (άά, 1=10,4, 4,9 Гц, 1Н), 4.41 (Ьг 5, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 6.81 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.40 (ά, 1=9,1 Гц, 2Н).
Стадия 2. Синтез транс-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил-метансульфоната.
К раствору транс-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ола с предыдущей стадии (354 г, полагали, что 300,6 г, 1,16 моль) в метиленхлориде (2 л) добавляли триэтиламин (181,9 мл, 1,31 моль), и реакционную смесь охлаждали до 0°С в ледяной бане. Затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (101,3 мл, 1,31 моль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 5°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду (1,5 л), и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические вещества объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде коричневого масла. Выход: 399,6 г, 1,18 моль, количественный. Вещество, полученное после проведения эксперимента в меньшем масштабе аналогичным образом, растирали с этанолом для определения характеристик.
- 21 021057
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3.10 (5, 3Н), 4.00 (Ьг аа, 1=10,4, 1,9 Гц, 1Н), 4.07 (т, 1Н), 4.16 (аа,
1=11,1, 3,9 Гц, 1Н), 4.23 (аа, 1=10,5, 4,6 Гц, 1Н), 4.98 (Ьг а, 1=4,6 Гц, 1Н), 5.20 (т, 1Н), 6.85 (а, 1=9,1 Гц,
2Н), 7.42 (а, 1=9,0 Гц, 2Н).
Стадия 3. Синтез цис-3-азидо-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофурана.
К раствору транс-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил-метансульфоната (133,2 г, 0,395 моль) в диметилформамиде (3 л) добавляли азид натрия (192,6 г, 2,96 моль) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 66 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (12 л). Эту реакцию проводили всего три раза в одном и том же масштабе и объединенные партии экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Затем органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде красно-коричневого масла, загрязненного 18% диметилформамида. Уточненный выход: 286,7 г, 1,01 моль, 85%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3.93-3.97 (т, 2Н), 4.00 (т, 1Н), 4.09 (аа, 1=8,7, 5,8 Гц, 1Н), 4.17 (аа, 1=10,0, 5,6 Гц, 1Н), 4.90 (ааа, >5.4, 5,4, 4,4 Гц, 1Н), 6.83 (а, 1=9,1 Гц, 2Н), 7.41 (а, 1=9,0 Гц, 2Н).
Стадия 4. Синтез цис-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-амина.
Раствор цис-3-азидо-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофурана (286,7 г, 1,01 моль) в тетрагидро фуране (1,25 л) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифенилфосфином (278 г, 1,06 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли воду (53 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 ч. При пониженном давлении удаляли растворитель и остаток смешивали с диэтиловым эфиром. Надосадочную жидкость декантировали и концентрировали в вакууме, получая остаток, который фильтровали через небольшой слой силикагеля (градиент: от 0 до 5% метанола в метиленхлориде) с получением цис-4-(4бромфенокси)тетрагидрофуран-3-амина (155 г) и 366 г загрязненного продукта. Загрязненное вещество подвергали кислотной/основной экстракции, получая дополнительное количество продукта (48,5 г). Суммарный выход: 203,5 г, 0,788 моль, 68% за четыре стадии.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3.6 (т, 1Н), 3.7 (т, 1Н), 3.9 (т, 1Н), 4.0 (т, 1Н), 4.1 (т, 1Н), 4.6 (т, 1Н), 6.8 (т, 2Н), 7.3 (т, 2Н).
Стадия 5. Синтез ^^)-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-амина.
Смесь цис-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-амина (191 г, 0,74 моль) и (1δ)-(+)-10камфорсульфоновой кислоты (154,2 г, 0,66 моль) растворяли в 2-пропаноле (2,4 л) и воде (100 мл) при кипячении с обратным холодильником. Прозрачный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение 18 ч и полученные в результате кристаллы отделяли, промывали и сушили с получением соли (+)-камфорсульфоновой кислоты и ^^)-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-амина (139,2 г, 0,284 моль) с е.е. (энантиомерный избыток) 85%. Перекристаллизация из 2-пропанола (1,2 л) и воды (70 мл) привела к соли (+)-камфорсульфоновой кислоты и ^^)-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3амина с е.е. 99%. Выход: 113,2 г, 0,23 моль, 31%.
1Н ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ(диметилсульфоксид)-а6) δ 0.74 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.23 (а, половина АВ квартета, 1=10 Гц, 1Н), 1.29 (а, половина АВ квартета, 1=10 Гц, 1Н), 1.76-1.94 (т, 2Н), 2.19-2.28 (т, рассчитано, что 2Н), 2.35 (а, 1=14,7 Гц, 1Н), 2.66-2.73 (т, рассчитано, что 1Н), 2.85 (а, 1=14,7 Гц, 1Н), 3.783.84 (т, 2Н), 3.96-4.10 (т, 3Н), 5.04 (т, 1Н), 6.99 (а, 1=8,8 Гц, 2Н), 7.52 (а, 1=9,0 Гц, 2Н), 8.23 (Ьг 5, 3Н).
Добавляли дополнительное количество соли ^^)-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-амина и (+)-камфорсульфоновой кислоты (13,6 г, 27,7 ммоль) из другого эксперимента и объединенную партию (126,8 г, 0,258 моль) промывали 2н. водным раствором гидроксида натрия и три раза экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли и концентрировали в вакууме, получая (3δ,4δ)-4-(4бромфенокси)тетрагидрофуран-3-амин в виде белого твердого вещества с е.е. 99%. Выход: 65,6 г, 0,254 ммоль, 98% вследствие нейтрализации.
Объединенные маточные растворы, полученные выше, обогащенные (3К,4К)-4-(4бромфенокси)тетрагидрофуран-3-амином, промывали 2н. гидроксидом натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением остатка (156,3 г, 0,606 моль продукта и его энантиомера). Это вещество объединяли с (1К)-(-)-10-камфорсульфоновой кислотой (126,2 г, 0,54 моль) и растворяли в 2-пропаноле (1,65 л) и воде (100 мл) при кипячении с обратным холодильником. Прозрачный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение 18 ч и полученные в результате кристаллы отделяли, промывали и сушили. Это привело к соли (-)-камфорсульфоновой кислоты и (3К,4К)-4-(4бромфенокси)тетрагидрофуран-3-амина (152,6 г, 0,311 моль) с е.е. 90%. Перекристаллизация, такая как описано выше, привела к соли (-)-камфорсульфоновой кислоты и (3К,4К)-4-(4бромфенокси)тетрагидрофуран-3-амина в виде белого твердого вещества с е.е. 99%. Выход: 132,0 г, 0,27 моль, 36%.
Маточный раствор концентрировали в вакууме, промывали 2н. гидроксидом натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (3δ,4δ)-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-амина и его энантиомера (67,7 г, 0,26 моль). Это вещество, вместе с (15)-(+)-10-камфорсульфоновой кислотой
- 22 021057 (54,6 г, 0,24 моль), растворяли в 2-пропаноле (425 мл) и воде (17,5 мл) при кипячении с обратным холодильником. Прозрачный раствор оставляли достигать комнатной температуры в течение 18 ч и полученные в результате кристаллы отделяли, промывали и сушили. Это привело к дополнительному количеству соли (3§,4§)-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-амина и (+)-камфорсульфоновой кислоты (48,0 г, 97,9 ммоль) с е.е. 89-93%. Перекристаллизация привела к соли (3§,4§)-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3амина и (+)-камфорсульфоновой кислоты (40,0 г, 81,6 ммоль, дополнительно 11%) с е.е. 99+%.
Стадия 6. Синтез Ы-[(3§,4§)-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2-сульфонамида.
К раствору (3§,4§)-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-амина (65,6 г, 0,254 моль) в метиленхлориде (500 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ, 53 мл, 0,35 моль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли пропан-2-сульфонилхлорид (31,2 мл, 0,28 моль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Протекание реакции контролировали посредством протонного ЯМР: добавляли дополнительное количество пропан-2-сульфонилхлорида (2,8 мл, 25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 18 ч. Реакцию снова контролировали с помощью ЯМР и добавляли дополнительное количество пропан-2-сульфонилхлорида (2,8 мл, 25 ммоль). Согласно данным ЯМР анализа реакция завершилась через 2,5 ч. Добавляли воду (500 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метиленхлориде и промывали водной соляной кислотой (1н., 2x300 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением Ы-[(3§,4§)-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3ил]пропан-2-сульфонамида в виде оранжевого/коричневого масла. Выход: 92,5 г, 0,254 моль, 100%.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1.36 (б, 1=7 Гц, 3Н), 1.38 (б, 1=7 Гц, 3Н), 3.15 (септет, 1=7 Гц, 1Н), 3.69 (бб, 1=8,5, 8,5 Гц, 1Н), 3.93 (бб, 1=10,6, 1,5 Гц, 1Н), 4.10-4.28 (т, 3Н), 4.72-4.81 (т, 2Н), 6.77 (б, 1=9,1 Гц, 2Н), 7 41 (б, 1=9,1 Гц, 2Н).
Абсолютную конфигурацию этого вещества устанавливали посредством рентгеновского кристаллографического анализа кристалла Ы-[(3§,4§)-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2сульфонамида, выросшего из гептанового/этилацетатного раствора. Результаты представлены ниже.
Набор данных 0,90 А (максимум δίη Θ/λ=0,56) получали на дифрактометре Вгикег АРЕХ. Конечный индекс К составил 3,61%.
Таблица 1. Кристаллографические данные и уточнение структуры Эмпирическая формула СпН^ЬКХЗВг
Масса формулы 364,25
Температура 298(2) К
Длина волны 1,54178 А
Кристаллическая система Моноклинная
Пространственная группа Р2(1)
- 23 021057
Параметры элементарной ячейки а = 5,9363(2) А а= 90°
Объем Ь = 10,5879(3) Α β= 103,2060(10)° с = 12,8451(3) Α γ = 90° 786,00(4) А3
Ζ 2
Плотность (рассчитанная) 1,539 Мг/м3
Коэффициент поглощения 4,921 мм1
р(000) 372
Размер кристалла 0,10 х 0,30 х 0,46 мм3
Диапазон тета цля сбора данных от 3,53 до 58,95°
Отражения собранные 3091
Независимые отражения 1793 (Κ(ίπί) = 0,0354]
Целостность до тета = 58,95° 94,4%
Поправка на поглощение Эмпирическая поправка на поглощение
Способ уточнения Метод наименьших квадратов по
Данные / ограничения / параметры полной матрице Р 1793/ 1/ 182
Степень согласия по Р2 1,059
Конечные индексы К [1>2зщта(1)] К1 = 0,0361, »К2 = 0,0989
Индексы В. (все данные) К1 = 0,0363, \νΚ2 = 0,0991
Абсолютный структурный параметр 0,07(3)
Коэффициент экстинкции 0,0186(12)
Наибольший дифф. пик и “яма” (Ьо1е) 0,334 и -0,419 е.А-3
Таблица 2. Атомные координаты (х 104) и эквивалентные параметры изотропного смещения (А2х 103). И(ед) определен как одна треть следа ортогонализированного Щ тензора.
X У Ζ и(еЧ)
0(1) 16729(5) -2517(4) 8631(3) 64(1)
С(2) 15699(8) -1365(5) 8185(4) 53(1)
С(3) 13507(7) -1173(4) 8572(3) 40(1)
С(4) 13927(7) -2000(5) 9573(4) 44(1)
С(5) 15252(8) -3101(5) 9223(4) 51(1)
О(б) 11551(5) -1714(3) 7853(2) 43(1)
С(7) 10585(7) -1088(4) 6917(3) 39(1)
С(8) 8713(8) -1672(5) 6277(3) 44(1)
С(9) 7541(9) -1109(5) 5335(4) 53(1)
С(10) 8294(10) 50(5) 5049(4) 53(1)
С(11) 10210(9) 625(5) 5669(4) 59(1)
С(12) 11377(9) 69(5) 6625(4) 52(1)
N(13) 11853(6) -2321(4) 9909(3) 49(1)
8(14) 11933(2) -2739(1) 11126(1) 44(1)
0(15) 14164(7) -3235(4) 11567(3) 68(1)
0(16) 9939(7) -3478(4) 11111(3) 71(1)
С(17) 11817(10) -1310(5) 11862(4) 60(1)
С(18) 11798(15) -1658(9) 13017(5) 91(2)
С(19) 9823(14) -497(8) 11370(6) 94(2)
Вг(20) 6647(1) 861(1) 3780(1) 84(1)
- 24 021057
Таблица 3. Длины связей [А] и углы [°].
О(1)-С(2) 1,425(7) Ч(13)-С(4)-С(3) 113,7(4)
О(1)-С(5) 1,426(6) К(13)-С(4)-С(5) 116,2(4)
С(2)-С(3) 1,509(6) С(3)-С(4)-С(5) 100,7(4)
С(3)-О(6) 1,428(5) О(1)-С(5)-С(4) 104,2(4)
С(3)-С(4) 1,528(6) С(7)-О(6)-С(3) 119,1(3)
С(4)-М(13) 1,436(6) С(8)-С(7)-О(6) 115,1(4)
С(4)-С(5) 1,530(7) С(8)-С(7)-С(12) 120,8(4)
0(6)-С(7) 1,378(5) О(6)-С(7)-С(12) 124,0(4)
С(7)-С(8) 1,370(6) С(7)-С(8)-С(9) 120,4(5)
С(7)-С(12) 1,394(7) С(10)-С(9)-С(8) 119,0(5)
С(8)-С(9) 1,386(6) С(11)-С(10)-С(9) 121,0(5)
С(9)-С(10) 1,383(8) С(11)-С(10)-Вг(20) 119,4(4)
С(10)-С(11) 1,373(7) С(9)-С(10)-Вг(20) 119,6(4)
С(10)-Вг(20) 1,904(5) С(10)-С(11)-С(12) 120,1(5)
С(11)-С(12) 1,396(7) С(11)-С(12)-С(7) 118,5(5)
N(13)-8(14) 1,615(3) 0(4)-Ν(13)-δ(14) 121,2(3)
8(14)-0(16) 1,415(4) 0(16)-8(14)-0(15) 120,2(3)
8(14)-0(15) 1,417(4) 0(16)-δ(14)-Ν(13) 107,4(2)
3(14)-С(17) 1,794(6) Ο(15)-8(14)-Ν(13) 107,8(2)
С(17)-С(19) 1,483(9) О(16>8(14)-С(17) 110,0(3)
С(17)-С(18) 1,532(8) 0(15)-8(14)-С(17) 104,3(3)
С(2)-О(1)-С(5) 109,0(3) N(13)-3(14)-С(17) 106,4(2)
0(1>С(2)-С(3) 107,8(4) С(19)-С(17)-С(18) 111,7(6)
0(6>С(3)-С(2) 111,6(4) С(19)-С(17)-8(14) 112,8(4)
О(6)-С(3)-С(4) 105,5(3) С(18)-С(17)-8(14) 108,5(5)
С(2)-С(3)-С(4) 102,3(4)
Преобразования симметрии, используемые для генерирования эквивалентных атомов Таблица 4. Параметры анизотропного смещения (А2х103). Показатель коэффициента анизотропного смещения имеет вид: -2π2 [Н2ах2иц + .. + 2ЬкахЪхИ12]
υ,ι и22 изз и2з ип Цг
0(1) 46(2) 70(2) 84(3) 20(2) 30(2) Ю(2)
С(2) 46(3) 54(3) 59(3) 4(3) 15(2) -8(2)
С(3) 37(2) 44(2) 37(2) -1(2) 4(2) -3(2)
С(4) 33(2) 59(3) 37(2) 6(2) 2(2) -9(2)
С{5) 40(2) 51(3) 62(3) 13(3) 13(2) 3(2)
0(6) 43(2) 43(2) 37(2) 4(1) 1(1) -10(1)
С(7) 39(2) 44(2) 35(2) 1(2) 8(2) 0(2)
С(8) 45(2) 44(2) 42(2) -1(2) 8(2) -7(2)
С(9) 48(2) 66(3) 38(2) 3(2) -3(2) -4(2)
С(10) 67(3) 57(3) 34(2) 8(2) 7(2) 2(3)
С(11) 72(3) 56(4) 46(2) 7(3) 9(3) -8(3)
С(12) 58(3) 54(3) 44(2) 1(2) 9(2) -6(2)
N(13) 37(2) 81(3) 27(2) 8(2) 5(2) -7(2)
5(Н) 48(1) 46(1) 38(1) 9(1) 8(1) 0(1)
0(15) 57(2) 88(3) 53(2) 19(2) -1(2) 23(2)
0(16) 69(2) 92(3) 52(2) Ю(2) 15(2) -34(2)
- 25 021057
С{17) 72(3) 68(4) 40(2) -2(3) 12(3) -2(3)
С(18) 116(5) 108(6) 48(3) -7(4) 17(3) -9(5)
С(19) 106(6) 93(5) 76(4) -Ю(4) 7(4) 36(4)
Вг(20) 100(1) 84(1) 56(1) 25(1) -10(1) 3(1)
Таблица 5. Водородные координаты (х 104) и параметры изотропного смещения (А2х103).
х у ζ и(ед)
Н(2А) 15347 -1408 7411 80
Н(2В) 16753 -666 8412 80
Н(ЗА) 13257 -285 8730 80
Н(4А) 14969 -1550 10157 80
Н(5А) 16148 -3550 9838 80
Н(5В) 14199 -3690 8779 80
Н(8А) 8225 -2452 6477 80
Н(9А) 6268 -1504 4900 80
Н(11А) 10730 1387 5450 80
Н(12А) 12656 462 7058 80
Н(13А) 10543 -2290 9454 80
Н(17А) 13237 -832 11873 80
Н(18А) 11746 -902 13423 80
Н(18В) 13173 -2126 13328 80
Н(18С) 10462 -2166 13025 80
Н(19А) 9846 254 11792 80
Н(19В) 8408 -949 11342 80
Н(19С) 9924 -270 10659 80
Стадия 7. Синтез Ы-[(38,48)-4-(бифенил-4-илокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2-сульфонамида.
Во флакон для микроволновой обработки загружали Ν-[(38,48)-4-(4бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2-сульфонамид (124 мг, 0,340 ммоль), фенилбороновую кислоту (63,5 мг, 0,521 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (ХРЬок, 16,2 мг, 0,034 ммоль), ацетат палладия(П) (5,2 мг, 0,023 ммоль) и фторид калия (99,6 мг, 1,71 ммоль). Флакон закрывали и три раза продували азотом/вакуумировали. Добавляли дегазированную смесь метанол/толуол (1:1, 1,5 мл) и реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 130°С в течение 30 мин. В вакууме удаляли растворитель и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 10% до 25% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Выход: 90 мг, 0,25 ммоль, 73%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1.37 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.40 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 3.17 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.76 (йй, 1=8,6, 8,6 Гц, 1Н), 4.01 (йй, 1=10,6, 1,6 Гц, 1Н), 4.16-4.30 (т, 3Н), 4.84 (т, 1Н), 5.09 (й, 1=9,4 Гц, 1Н), 6.97 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7.34 (ΐ, 1=7,4 Гц, 1Н), 7.44 (йй, 1=7,6, 7,6 Гц, 2Н), 7.55 (т, 4Н).
13С ЯМР (100 МГц, СЭС13) δ 16.48, 16.55, 54.27, 55.35, 70.29, 71.96, 75.87, 115.85, 126.65, 126.88, 128.34, 128.68, 135.11, 140.25, 155.93.
Пример 3. Ы-{(38,48)-4-[(2'-цианобифенил-4-ил)окси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике синтеза примера 2, за исключением того, что вместо фенилбороновой кислоты использовали (2-цианофенил)бороновую кислоту, получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 675,3 мг, 1,75 ммоль, 85%. ЖХ-МС т/ζ 387,0 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 1.36 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.39 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 3.19 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н),
- 26 021057
3.77 (аа, 1=8,8, 8,8 Гц, 1Н), 3.98 (аа, 1=10,6, 1,6 Гц, 1Н), 4.16 (аа, 1=7,9, 7,9 Гц, 1Н), 4.21 (аа, 1=10,6, 4,3
Гц, 1Н) 4.30 (т, 1Н), 4.82 (т, 1Н), 5.53 (а, 1=9,6 Гц, 1Н), 7.03 (а, 1=8,8 Гц, 2Н), 7.43 (ааа, 1=7,7, 7,7, 1,1 Гц,
1Н), 7.48 (Ьг а, 1=7,9 Гц, 1Н), 7.51 (а, 1=8,8 Гц, 2Н), 7.63 (ааа, 1=7,7, 7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7.75 (Ьг аа, 1=7,8, 1,1
Гц, 1Н). 13С ЯМР (125 МГц, СОСЪ) δ 16.19, 16.24, 53.89, 55.03, 69.86, 71.62, 75.48, 110.47, 115.39, 118.53,
127.00, 129.53, 129.86, 131.26, 132.58, 133.35, 144.32, 156.76.
Пример 4. Ы-{(3§,4§)-4-[4-(5-циано-2-тиенил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике синтеза примера 2, за исключением того, что вместо фенилбороновой кислоты использовали (5-циано-2-тиенил)бороновую кислоту, получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 365 мг, 0,93 ммоль, 58%. ЖХ-МС т/ζ 393,5 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 1.39 (а, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.41 (а, 1=6,8 Гц, 3Н), 3.21 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.77 (аа, 1=8,8, 8,8 Гц, 1Н), 3.99 (аа, 1=10,7, 1,6 Гц, 1Н), 4.18 (аа, 1=7,8, 7,8 Гц, 1Н), 4.23 (аа, 1=10,7, 4,3 Гц, 1Н), 4.30 (т, 1Н), 4.88 (т, 1Н), 5.31 (а, 1=9,8 Гц, 1Н), 6.97 (а, 1=8,9 Гц, 2Н), 7.19 (а, 1=3,9 Гц, 1Н), 7.53 (а, 1=8,8 Гц, 2Н), 7.58 (а, 1=3,9 Гц, 1Н). 13С ЯМР (125 МГц, СИСЕ) δ 16.35, 54.07, 55.26, 69.84, 71.73, 75.84, 107.00, 114.23, 116.02, 122.36, 125.87, 127.67, 138.35, 151.01, 157.40.
Пример 5. Ы-{(18,2К)-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)окси]циклопентил}пропан-2-сульфонамид
Стадия 1. Синтез транс-2-(4-бромфенокси)циклопентанола.
6-Оксабицикло[3.1.0]гексан (2,04 мл, 23,5 ммоль), 4-бромфенол (4,49 г, 26,0 ммоль), карбонат цезия (99%, 8,93 г, 27,1 ммоль) и хлорид бензилтриэтиламмония (99%, 1,09 г, 4,74 ммоль) суспендировали в диоксане (65 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество 6-оксабицикло[3.1.0]гексана (0,50 мл, 5,8 ммоль) и нагревание продолжали в течение 66 ч. Опять добавляли 6-оксабицикло[3.1.0]гексан (0,50 мл, 5,8 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом кальция, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением масла золотистого цвета, которое очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 20% этилацетата в гептане), получая продукт в виде масла. Выход: 3,21 г, 12,5 ммоль, 48%. ГХ-МС т/ζ 256, 258 (М+).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 1.64 (а, 1=3,7 Гц, 1Н), 1.60-1.68 (т, 1Н), 1.70-1.88 (т, 3Н), 2.07 (т, 1Н), 2.17 (т, 1Н), 4.30 (т, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 6.80 (а, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.37 (а, 1=9,0 Гц, 2Н).
Стадия 2. Синтез транс-2-(4-бромфенокси)циклопентилметансульфоната.
Соединение, указанное в заголовке стадии 2, получали согласно общей методике синтеза транс-4(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил-метансульфоната из примера 2, за исключением того, что вместо транс-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ола использовали транс-2-(4-бромфенокси)циклопентанол и реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония. Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде коричневого масла. Выход: 3,86 г, 11,5 ммоль, 98%.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 1.79-2.00 (т, 4Н), 2.14-2.26 (т, 2Н), 3.03 (5, 3Н), 4.78 (т, 1Н), 5.07 (т, 1Н), 6 82 (а, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.39 (а, 1=9,1 Гц, 2Н).
Стадия 3. Синтез цис-2-азидоциклопентил-4-бромфенилового эфира.
К раствору транс-2-(4-бромфенокси)циклопентил-метансульфоната (3,52 г, 10,5 ммоль) в диметилформамиде (22 мл) добавляли азид натрия (897 мг, 13,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и 1н. водным раствором хлорида лития. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом кальция, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 2,59 г, 9,18 ммоль, 87%.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 1.65-1.73 (т, 1Н), 1.89-2.05 (т, 5Н), 3.74 (т, 1Н), 4.66 (т, 1Н), 6.83 (а,
- 27 021057
1=9,0 Гц, 2Н), 7.39 (й, 1=9,0 Гц, 2Н).
Стадия 4. Синтез цис-2-(4-бромфенокси)циклопентанамина.
Раствор цис-2-азидоциклопентил-4-бромфенилового эфира с предыдущей стадии (2,59 г, 9,18 ммоль) в тетрагидрофуране (63 мл) и воде (5,0 мл) обрабатывали трифенилфосфином на полимерном носителе (3 ммоль/г, 7,15 г, 21,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем фильтровали через СеШе®. Осадок на фильтре ополаскивали тетрагидрофураном, затем смесью метиленхлорида и метанола и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной перегонке с этанолом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 10% метанола в этилацетате) с получением продукта в виде светло-коричневого масла. Выход: 1,43 г, 5,58 ммоль, 61%. МС (ХИАД) т/ζ 257,9 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ 1.47 (Ьг 5, 2Н), 1.56-1.68 (т, 2Н), 1.78-1.88 (т, 2Н), 1.91-1.99 (т, 2Н), 3.35 (ййй, 1=8,6, 7,0, 4,7 Гц, 1Н), 4.42 (т, 1Н), 6.80 (й, 1=9,0 Гц, 2Н), 7 37 (й, 1=9,0 Гц, 2Н).
Стадия 5. Синтез цис-Ы-[2-(4-бромфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамида.
К суспензии цис-2-(4-бромфенокси)циклопентанамина (1,43 г, 5,58 ммоль) в метиленхлориде (38,5 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,40 мл, 9,36 ммоль), затем 4-(диметиламино)пиридин (915 мг, 7,49 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли пропан-2сульфонилхлорид (0,937 мл, 8,38 ммоль). Затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали 1н. водной соляной кислотой и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом кальция, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 15% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде бесцветной смолы. Выход: 1,586 г, 4,38 ммоль, 78%.
Стадия 6. Выделение Ы-[(1§,2К)-2-(4-бромфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамида.
Разделение энантиомеров, содержащих цис-Ы-[2-(4-бромфенокси)циклопентил]пропан-2сульфонамид (1,586 г, 4,38 ммоль) осуществляли посредством хиральной хроматографии. Колонка: С1йга1рак® АЭ-Н, 2,1x25 см, 5 мкм; подвижная фаза: 75:25 диоксид углерода: метанол; скорость потока: 65 г/мин. Соединение, элюирующееся первым, представляло собой энантиомер Ы-[(1К,2§)-2-(4бромфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамид (767 мг, 2,12 ммоль, 48%), а соединение, соответствующее пику, элюирующемуся вторым, предоставило целевой продукт Ы-[(1§,2К)-2-(4бромфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамид после удаления растворителя в вакууме. Выход: 758 мг, 2,09 ммоль, 48%. Абсолютную стереохимию этих энантиомеров устанавливали аналогично их более высоким гомологам (см. Пример 7). Указанное в заголовке соединение, синтезированное на следующей стадии, оказалось значительно более действенным, чем его энантиомер (полученный таким же путем из Ы-[(1К,2§)-2-(4-бромфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамида. Исходя из этого, Ы-(1§,2К)-2-(4бромфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамиду присваивали конфигурацию (18,2К). МС (ХИАД) т/ζ 364,2 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, ССС1;) δ 1.35 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.38 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.64 (т, 1Н), 1.79-1.98 (т, 4Н), 2.12 (т, 1Н), 3.13 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.86 (т, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 4.63 (й, 1=9,5 Гц, 1Н), 6.78 (й, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.39 (й, 1=9,1 Гц, 2Н). Данные для Ы-[(1К,2§)-2-(4-бромфенокси)циклопентил]пропан-2сульфонамида: МС (ХИАД) т/ζ 362,2, 364,2 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, ССС1;) δ 1.35 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.38 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.58-1.68 (т, 1Н), 1.78-1.97 (т, 4Н), 2.12 (т, 1Н), 3.13 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.86 (т, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 4.64 (й, 1=9,5 Гц, 1Н), 6.78 (й, 1=9,1 Гц, 2Н), 7.39 (й, 1=9,0 Гц, 2Н).
Стадия 7. Синтез соединения, представляющего собой Ы-{(1§,2К)-2-[(2'-цианобифенил-4ил)окси] циклопентил} пропан-2 -сульфонамид.
Соединение, указанное в заголовке стадии 7, получали согласно общей методике синтеза примера 2, за исключением того, что вместо Ы-[(3§,4§)-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2сульфонамида использовали Ы-[(1§,2К)-2-(4-бромфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамид и вместо фенилбороновой кислоты добавляли (2-цианофенил)бороновую кислоту. В этом случае реакционную смесь после концентрирования в вакууме непосредственно очищали хроматографией на силикагеле (элюант: 25% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде липкой белой пены. Растирание с гексанами привело к продукту в виде белого порошка. Выход: 53 мг, 0,14 ммоль, 82%. МС (ХИАД) т/ζ 382,9 (М-1).
Ή ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ 1.36 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1.40 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.66 (т, 1Н), 1.82-2.03 (т, 4Н), 2.15 (т, 1Н), 3.15 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.90 (т, 1Н), 4.70 (т, 2Н), 7.01 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7.42 (ййй, 1=7,6, 7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.52 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7.64 (ййй, 1=7,7, 7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7.76 (т, 1Н).
Пример 6. Ы-{(1§,2К)-2-[4-(5-циано-2-тиенил)фенокси]циклопентил}пропан-2-сульфонамид
- 28 021057
Во флакон для микроволновой обработки загружали Ν-[(1δ,2Κ)-2-(4бромфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамид (150,0 мг, 0,414 ммоль), (5-циано-2тиенил)бороновую кислоту (95,0 мг, 0,621 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2ил)фосфин (20,2 мг, 0,0410 ммоль), ацетат палладия(11) (7,4 мг, 0,033 ммоль) и фторид калия (120 мг, 2,07 ммоль). Добавляли диметоксиэтан (1,5 мл) и реакционную смесь три раза продували азотом/вакуумировали. Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 120°С в течение 2 ч, затем в вакууме удаляли растворитель и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли, сушили над сульфатом кальция, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюант: 40% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое впоследствии затвердело. Выход: 104 мг, 0,266 ммоль, 64%. ЖХ-МС т/ζ 391,0 (М+1).
ΊI ЯМР (500 МГц, СОСГ) δ 1.36 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.39 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.66 (т, 1Н), 1.81-1.94 (т, 3Н), 1.99 (т, 1Н), 2.14 (т, 1Н), 3.15 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.89 (т, 1Н), 4.64 (б, 1=9,5 Гц, 1Н), 4.69 (т, 1Н), 6.95 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7.18 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 7.54 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7.57 (б, 1=3,9 Гц, 1Н).
Пример 7. ^{(1§,2К)-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)окси]циклогексил}пропан-2-сульфонамид
Стадия 1. Синтез транс-2-(4-бромфенокси)циклогексанола.
Металлический натрий (2,58 г, 112 ммоль) объединяли с абсолютным этанолом (200 мл) и оставляли взаимодействовать до завершения реакции. Добавляли 4-бромфенол (19,4 г, 112 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, после которых добавляли 7-оксабицикло[4.1.0]гептан (10,0 г, 102 ммоль) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. После удаления в вакууме растворителя остаток распределяли между водой (300 мл) и этилацетатом (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл) и объединенные органические слои промывали водой (2x200 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное светлое желто-коричневое твердое вещество перекристаллизовывали из гептана (приблизительно 200 мл) с получением транс-2-(4-бромфенокси)циклогексанола в виде белого пушистого твердого вещества. Выход: 12,5 г, 46,1 ммоль, 45%.
11 ЯМР (400 МГц, δ 1.26-1.46 (т, 4Н), 1.75-1.79 (т, 2Н), 2.08-2.14 (т, 2Н), 2.52 (б, 1=2,1 Гц,
1Н), 3.72 (т, 1Н), 3.96 (ббб, 1=10,3, 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 6.84 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.37 (б, 1=9,0 Гц, 2Н).
Стадия 2. Синтез (1К,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексилацетата.
транс-2-(4-Бромфенокси)циклогексанол (5,305 г, 19,56 ммоль) растворяли в этилацетате (196 мл) и обрабатывали винилацетатом (3,37 г, 39,1 ммоль), а затем липазным ферментом от Сагиба аШагсйса (Nоνоζуте 435, §1§та Б4777. липаза, иммобилизованная на акриловой смоле, 5,3 г). Реакционную смесь закрывали и перемешивали в течение 18 ч, затем фильтровали через СеШе® и ополаскивали этилацетатом (500 мл). Концентрирование фильтрата в вакууме привело к бледно-желтому маслу, которое очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 10% этилацетата в гептане) с получением (1К,2К)2-(4-бромфенокси)циклогексилацетата, менее полярного продукта, в виде бесцветного масла. Выход: 2,047 г, 6,54 ммоль, 33%.
Данные для (1К,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексилацетата:
'Н ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 1.32-1.59 (т, 4Н), 1.71-1.80 (т, 2Н), 1.95 (5, 3Н), 2.02-2.14 (т, 2Н), 4.17 (ббб, 1=9,6, 8,1, 4,4 Гц, 1Н), 4.96 (т, 1Н), 6.84 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.36 (б, 1=9,1 Гц, 2Н). Энантиомерный спирт (1§,2§)-2-(4-бромфенокси)циклогексанол, более полярный продукт, получали в виде белого твердого вещества (3,57 г).
Данные для (1§,2§)-2-(4-бромфенокси)циклогексанола:
Ίί ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 1.26-1.46 (т, 4Н), 1.74-1.79 (т, 2Н), 2.08-2.15 (т, 2Н), 2.50 (Ьг 5, 1Н), 3.72 (ббб, 1=10,6, 8,5, 4,6 Гц, 1Н), 3.96 (т, 1Н), 6.84 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.38 (б, 1=9,0 Гц, 2Н). Абсолютные конфигурации этих соединений устанавливали на основании рентгеновской кристаллической структуры энантиомера ^[(1§,2§)-2-(4-бромфенокси)циклогексил]пропан-2-сульфонамида (см. стадию 7 ниже).
Стадия 3. Синтез (1К,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексанола.
Раствор (1К,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексилацетата (2,047 г, 6,54 ммоль) в метаноле (12,2 мл) и воде (0,32 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали гидратом гидроксида лития (95%, 1,73 г, 39,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем оставляли нагреваться и перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. При пониженном давлении удаляли метанол и водный остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Объединенные органические вещества после экстрагирования водного слоя этилацетатом (100 мл) промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в ва- 29 021057 кууме с получением (1К,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексанола в виде желтого масла. Выход: 1,76 г, 6,49 ммоль, 99%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1.26-1.46 (т, 4Н), 1.74-1.79 (т, 2Н), 2.08-2.14 (т, 2Н), 3.72 (ббб, 1=10,5, 8,4, 4,7 Гц, 1Н), 3.96 (т, 1Н), 6.84 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.37 (б, 1=9,0 Гц, 2Н).
Стадия 4. Синтез (1К,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексил-метансульфоната.
Соединение, указанное в заголовке стадии 4, получали согласно общей методике синтеза транс-2(4-бромфенокси)циклопентил-метансульфоната из примера 5, за исключением того, что вместо транс-2(4-бромфенокси)циклопентанола использовали (1К,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексанол. (1К,2К)-2-(4Бромфенокси)циклогексил-метансульфонат получали в виде масла светло-золотистого цвета. Выход: 3,60 г, 10,3 ммоль, количественный.
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ 1.26-1.51 (т, 3Н), 1.64-1.84 (т, 3Н), 2.19 (т, 1Н), 2.30 (т, 1Н), 2.97 (δ, 3Н), 4.22 (ббб, 1=10,2, 8,5, 4,6 Гц, 1Н), 4.64 (ббб, 1=10,6, 8,4, 4,9 Гц, 1Н), 6.82 (б, 1=9,1 Гц, 2Н), 7.39 (б, 1=9,1 Гц, 2Н).
Стадия 5. Синтез (1К,2§)-2-азидоциклогексил-4-бромфенилового эфира.
К раствору (1К,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексил-метансульфоната (3,55 г, 10,2 ммоль) в диметилформамиде (21,8 мл) и воде (2,43 мл) добавляли азид натрия (95%, 2,09 мг, 30,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x400 мл). Объединенные органические слои промывали водным раствором хлорида лития (1н., 400 мл), промывали водой (400 мл) и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и удаления растворителей в вакууме получали (1К,2§)-2азидоциклогексил-4-бромфениловый эфир в виде оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 2,85 г, 9,62 ммоль, 94%.
Ή ЯМР (400 МГц, СРСР) δ 1.36-1.48 (т, 2Н), 1.62-1.76 (т, 4Н), 1.96-2.07 (т, 2Н), 3.63 (т, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 6.85 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.39 (б, 1=8,9 Гц, 2Н).
Стадия 6. Синтез (18,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексанамина.
Раствор (1К,2§)-2-азидоциклогексил-4-бромфенилового эфира с предыдущей стадии (2,85 г, 9,62 ммоль) в тетрагидрофуране (59 мл) и воде (4,6 мл) обрабатывали трифенилфосфином на полимерном носителе (3 ммоль/г, 7,87 г, 23,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем фильтровали через СеШе®®. Осадок на фильтре ополаскивали тетрагидрофураном (250 мл), затем этилацетатом (400 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной перегонке с этанолом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением (1§,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексанамина в виде желтого масла. Выход: 1,82 г, 6,74 ммоль, 70%.
Ή ЯМР (400 МГц, СРСР) δ 1.33-1.55 (т, 4Н), 1.66-1.75 (т, 3Н), 2.00 (т, 1Н), 2.07 (Ьг δ, 2Н), 2.97 (т, 1Н), 4.39 (т, 1Н), 6.85 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.36 (б, 1=9,0 Гц, 2Н).
Стадия 7. Синтез Ы-[(1§,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексил]пропан-2-сульфонамида.
Соединение, указанное в заголовке стадии 7, получали согласно общей методике синтеза цис-Ы-[2(4-бромфенокси)циклопентил]пропан-2-сульфонамида из примера 5, за исключением того, что вместо цис-2-(4-бромфенокси)циклопентанамина использовали (1§,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексанамин и очистку продукта осуществляли с использованием от 0% до 1% метанола в дихлорметане в качестве градиента. Ы-[(1§,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексил]пропан-2-сульфонамид получали в виде белой пены. Выход: 1,67 г, 4,44 ммоль, 75%.
Ή ЯМР (400 МГц, СРСР) δ 1.36 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1.37 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1.37-1.48 (т, 4Н), 1.77-1.88 (т, 3Н), 2.06 (т, 1Н), 3.12 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.54 (т, 1Н), 4.48 (б, 1=9,5 Гц, 1Н), 4.54 (т, 1Н), 6.84 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.39 (б, 1=9.0 Гц, 2Н). Энантиомер Ы-[(1§,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексил]пропан-2сульфонамида получали путем химических реакций, аналогичных описанным выше в этой стадии 7, но используя (1§,2§)-2-(4-бромфенокси)циклогексанол в качестве исходного вещества вместо (1К,2К)-2-(4бромфенокси)циклогексанола. Абсолютную стереохимию энантиомера Ы-[(1§,2К)-2-(4бромфенокси)циклогексил]пропан-2-сульфонамида устанавливали посредством рентгеновской кристаллографии.
Стадия 8. Синтез Ы-{(1§,2К)-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)окси]циклогексил}пропан-2-сульфонамида.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике синтеза примера 2, за исключением того, что вместо Ы-[(3§,4§)-4-(4-бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2-сульфонамида использовали Ы-[(1§,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексил]пропан-2-сульфонамид и микроволновое излучение применяли при 140°С в течение 55 мин. Затем неочищенную реакционную смесь фильтровали через СеШе®® и ополаскивали метанолом. После удаления растворителя в вакууме получали коричневое твердое вещество, которое растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (2x75 мл). Водные слои экстрагировали этилацетатом (75 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное бесцветное масло очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюант: 1% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде
- 30 021057 белой пены. Выход: 72 мг, 0,18 ммоль, 34%. ЖХ-МС т/ζ 399 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1.37 (б, 1=7,2 Гц, 3Н), 1.39 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 1.41-1.55 (т, 4Н), 1.79-1.94 (т, 3Н), 2.16 (т, 1Н), 3.14 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 3.59 (т, 1Н), 4.52 (б, 1=9,4 Гц, 1Н), 4.66 (т, 1Н), 7.06 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7.42 (ббб, 1=7,6, 7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.52 (б, 1=8,6 Гц, 2Н), 7.64 (ббб, 1=7,7, 7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7.76 (т, 1Н). Биологическая активность указанного в заголовке соединения была более, чем в 150 раз выше биологической активности его энантиомера, который получали таким же путем из энантиомера Ю[(18,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексил]пропан-2-сульфонамида.
Примеры 8-54.
Способ А. Арильное сочетание на примере синтеза транс-Ю{4-[(2'-этоксибифенил-4ил)окси]тетрагидрофуран-3 -ил}пропан-2-сульфонамида транс-Щ4-(4-Бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2-сульфонамид (91,1 мг, 0,250 ммоль), (2-этоксифенил)бороновую кислоту (49,8 мг, 0,300 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (95%, 38,5 мг, 0,050 ммоль) и карбонат натрия (63,6 мг, 0,600 ммоль) объединяли в диоксане (3,2 мл) и воде (0,8 мл) и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 20 мин при 150°С. Затем реакционную смесь фильтровали через СеШе® и распределяли между водой (10 мл) и диэтиловым эфиром (10 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством диэтилового эфира (2x10 мл) и органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 15% до 35% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы. Выход чистых фракций: 16,6 мг, 0,041 ммоль, 16%. См. табл. 1 в отношении характеристических данных.
Способ Б. Сочетание бромароматического вещества и бороновой кислоты, опосредованное тетракис(трифенилфосфин)палладием(0)
Сочетание Сузуки осуществляли способом, аналогичным способу, изложенному К. КатадисЫ е! а1. в 1оитпа1 оГ Отдатс СЬет181гу 2007, 72, 5119-5128 и соответствующих вспомогательных источниках информации.
Способ В. Сочетание амина с бромароматическим веществом, опосредованное трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0)
Реакцию аминирования осуществляли, как описано X. Ниапд е! а1. в 1оитпа1 оГ Атепсап СЬет1са1 8ос1е1у 2003,125, 6653-6655.
Способ Г. Гидролиз сложного эфира
Гидролиз сложного алкилового эфира до соответствующей карбоновой кислоты осуществляли в стандартных условиях, например с помощью водного гидроксида натрия.
Способ Д. Получение цис-Ю{4-[(4-замещенный)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропансульфонамидов
Бороновую кислоту (0,1 ммоль) отвешивали во флакон и обрабатывали раствором цис-Ю[4-(4бромфенокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2-сульфонамида (18,2 мг, 0,05 ммоль) в дегазированном этаноле (0,8 мл). Затем добавляли раствор карбоната натрия (26,5 мг, 0,25 ммоль) в воде (0,1 мл) и флакон для осуществления реакции дважды вакуумировали, затем снова наполняли азотом. Потом добавляли тегракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,9 мг, 0,0025 ммоль) в дегазированном толуоле (0,1 мл) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (1н., 1,5 мл) и этилацетатом (2,3 мл), флакон для осуществления реакции встряхивали и содержимое три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои пропускали через картридж для твердофазной экстракции с загруженным сульфатом натрия и в вакууме концентрировали фильтрат. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (колонка: ХВпбде С18, 5 мкм, 19x100 мм; растворитель А: 0,1% гидроксида аммония в воде (об./об.); растворитель Б: 0,1% гидроксида аммония в ацетонитриле (об./об.) с использованием подходящего градиента).
Способ Е. Получение Ю[(18,2К)-2-(№,№-дизамещенный-4-аминофенокси)циклогексил]пропан-2сульфонамидов
Во флакон отвешивали амин (0,35 ммоль). В сухом боксе добавляли дегазированный 2-метил-2-бутанол (0,4 мл), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин на кончике шпателя (ХР1ю8, 0,7 мг, 0,0015 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) на кончике шпателя (0,14 мг, 0,00025 ммоль) и одну гранулу гидроксида калия. Затем флакон для осуществления реакции наполняли азотом, опорожняли с использованием вакуума и снова наполняли азотом. После встряхивания смеси при комнатной температуре в течение 15 мин ее обрабатывали раствором Ю[(18,2К)-2-(4-бромфенокси)циклогексил]пропан-2-сульфонамида (26,3 мг, 0,7 ммоль) в дегазированном 2-метил-2-бутаноле (0,4 мл) и встряхивали при 100°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали водой (1,5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x2,5 мл). Органические слои объединяли, пропускали через картридж для твердофазной экстракции с загруженным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме (Примечание: для удаления любых трет-бутоксикарбонильных защитных групп, присутствующих после сочетания, к соответствующим реакционным смесям добавляли смесь трифторуксусная кислота/дихлорметан (1:1, 0,5 мл), и затем их встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и
- 31 021057 концентрировали в вакууме). Остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: ΧΒτίά^ С18, 5 мкм, 19x50 мм; растворитель А: 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); растворитель Б: 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.) с использованием подходящего градиента).
Таблица 1
При- мер Структура Спо- соб Название ИЮПАК ‘Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ), 13С ЯМР (100 МГц, СОСЬ) (если не указано иное): наблюдаемые пики, δ (м.д.); масс-спектр: измеренный ион т/г; дополнительные данные
8 ем ч 7' А ίη/ΜΓΗί-Ν-{4- [(2’-этокси бифенил-4- ил)окси] тетрагидро фуран-3- ил)пропан-2- сульфонамид ‘Н ЯМР δ 1 39 (πι, 9Н), 3.22 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.86 (ш, 1Н), 3.98 (44, 7=10.4. 1,9 Гц, 1Н), 4 05 (ц, >6,9 Гц, 2Н), 4.14 (т, 2Н), 4.29 (44, 7=10,4, 4,8 Гц, 1Н), 4.93 (т, 1Н), 5.02 (Ьг 4, 7=8,5 Гц, 1Н), 6.96-7.03 (т, 2Н), 7.01 (4, 7=8,9 Гц, 2Н), 7.26-7.33 (т, 2Н), 7.53 (4, 7=8,9 Гц, 2Н). ЖХ-МС ηι/ζ 406,1 (М+1).
9 N II (Г*| <х; т Б ίρ«?-Ν-(4-[(4’- циано бифенил-4- ил)окси] тетрагидро фуран-3- ил)пропан-2- сульфонамид ‘Н ЯМР δ 1.36 (7=6,8 Гц, ЗН), 1.38 (4, >6,8 Гц, ЗН), 3.17 (септет, >6,8 Гц, 1Н), 3.73 (44, 7=9,0, 8,6 Гц, 1Н), 3.99 (44, 7=10,7, 1,7 Гц, 1Н), 4.144.30 (ш, ЗН), 4.86 (ш, 1Н), 5.00 (4, 7=9,6 Гц, 1Н), 6.99 (4, 7=8,8 Гц, 2Н), 7 54 (4, 7=8,9 Гц, 2Н), 7.62 (4, половина АВ квартета, 7-8,6 Гц, 2Н), 7.69 (Д половина АВ квартета, >8,7 Гц, 2Н). 13С ЯМР δ 16.53, 54 33, 55.42, 70.12, 71.95, 75.94, 110.33, 116.08, 118.90, 127.12, 128.58, 132.52, 132.83, 144.63, 156.99.
- 32 021057
10 π <χ τ Б ϊ,μ<?-Ν-[4-(4- пиридин-3- илфенокси) тетрагидро фуран-3- ил]пропан-2- сульфонамид Ή ЯМР δ 1.35 (ύ, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.37 (а, 7=6,8 Гц, ЗН), 3.15 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.74 (аа, 7=8,8, 8,8 Гц, 1Н), 3.99 (аа, 7=10,7, 1,7 Гц, 1Н), 4.144.30 (га, ЗН), 4.85 (т, 1Н), 5.38 (а, 7=9,5 Гц, 1Н), 6.96 (а, 7=8,8 Гц, 2Н), 7.34 (Ьг аа, 7=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7.50 (а, 7=8,8 гц, 2Н), 7.81 (ааа, 7=7,9, 2,2, 1,7 Гц, 1Н), 8.55 (άά, 7=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8.77 (Ьг 0, 7=2 Гц, 1Н). 13С ЯМР δ 16.55, 54.32, 55.47, 70.15, 71.99, 76.00, 116.14, 123.50, 128.44, 131.53, 133.89, 135.75, 147.78, 147.96, 156.63.
Γι Щ.) 0^ ?/ϊίί,'-Ν-{4-[4- (2-тиенил) фенокси] Ή ЯМР δ 1.36 (ά, 7=6,8 ГщЗН), 1.39 (а, 7=6,8 Гц, ЗН), 3.16 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.73 (аа, 7=8.5, 9 Гц, 1Н), 3,98 (аа, 7=10.6, 1,8 Гц, 1Н), 4.144.28 (т, ЗН), 4.82 (т, 1Н), 4.90 (а, 7=9,5 Гц, 1Н), 6.89 (а, .7=8,9 Гц, 2Н),
11 „О <0 0=^=0 Б тетрагидро фуран-3- ил} пропан-2- сульфонамид 7.07 (аа, 7=5.1, 3,6 Гц, 1Н), 7.22 (άά, 7=3.6, 1,2 Гц, 1Н), 7.25 (άά, 7=5,1, 1,1 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 7=8,9 Гц, 2Н). 13С ЯМР наблюдаемые пики: δ 16,57, 16.61, 54.39, 55.42, 70.35, 71.99, 75.97, 115.97, 122.51, 124.30, 127.43, 127.98, 143,61, 155.90.
- 33 021057
12 Ρ Γί <+-> I τ Πρ 2 ζ/?λ?-Ν-{4-[4- (6-φτορ пиридин-3- ил) фенокси] тетрагидро фуран-3 - ил}пропан-2- сульфонамид Ή ЯМР δ 1.35 (ά, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.37 (ф 7=6,7 Гц, ЗН), 3.16 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.73 (άφ 7=9,0, 8,6 Гц, 1Н), 3.98 (аа, 7=10,7, 1,7 Гц, 1Н), 4.15 (аа, т=8,8 гц, ш), 4.19 (аа, т=ю,7, 4,3 Гц, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 5.14 (ф 7=9.6 Гц, 1Н), 6.97 (ф 7=8,8 Гц, 2Н), 6.97 (т, 1Н), 7.45 (а, 7=8,8 Гц, 2Н), 7.90 (ааф 7=8,5, 7,7, 2,7 Гц, 1Н), 8.32 (Ьг ά, 7=2,6 Гц, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 380,9 (М+1).
*Н ЯМР δ 1.34 (ф 7=6,7 Гц, ЗН), 1.37
(ф 7=6,8 Гц, ЗН), 3.15 (септет, 7=6,8
13 Щ-) Υ <χ; τ πρ 2 гщс-14-{4-[4- (6-метокси пиридин-3- ил)фенокси] тетрагидро фуран-3- ил]пропан-2- сульфонамид Гц, 1Н), 3.72 (аа, 7=8,9, 8,5 Гц, 1Н), 3.96 (а, ЗН), 3.98 (аа, предполагали, частично заслонен метальной группой, 7=10,8, 1,8 Гц, 1Н), 4.14 (аа, 7=8,8 гц, ιη), 4.18 (аа, т=ю,7, 4,2 Гц, 1Н), 4.24 (т, 1Н), 4.82 (т, ιη), 5.03 (а, 3=9,5 Гц, ιη), 6.79 (аа, 7=8,6, 0,7 Гц, 1Н), 6.94 (а, 7=8,8 Гц, 2Н), 7.44 (а, 7=8,8 Гц, 2Н), 7.72 (аа, 7=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 8.31 (аф 7=2,6, 0,7 Гц, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 393,4 (М+1).
Ο Ή ЯМР δ 1.35 (ф 3=6,7 Гц, ЗН), 1.38
ί/ίκ-Ν-{4-[4- (ά, 7=6,8 Гц, ЗН), 3.15 (септет, 7=6,8
(3-фурил) Гц, 1Н), 3.72 (аа, 7=8,7, 8,7 Гц, 1Н),
14 (-и-) ?ο Πρ Λ фенокси] тетрагидро 3.97 (аф 7=10,7, 1,8 Гц, 1Н), 4.134.19 (ш, 2Н), 4.23 (ш, 1Н), 4.80 (ш,
Ό фуран-З- 1Н), 4.98 (ά, 7=9.3 Гц, 1Н), 6.65 (аа,
ил} пропан-2- 7=1,9, 0,9 Гц, 1Н), 6.89 (ф 7=8,8 Гц,
Ο=|=Ο сульфонамид 2Н), 7.42 (ф 7=8,8 Гц, 2Н), 7.47 (аа, 7=1,7, 1,7 Гц, 1Н), 7.67 (аф 7=1,5, 0,8
- 34 021057
Гц, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 352,0 (М+1).
15 <*-> о; τ Πρ 2 ί/Μ6-Ν-{4-|4- (2-φτορ пиридин-3- ил)фенокси] тетрагидро- фуран-3- ил} пропана- су льфонамид Ή ЯМР δ 1.35 (б, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.37 (а, 7=6,8 Гц, ЗН), 3.15 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.73 (бб, 7=8,7, 8,7 Гц, 1Н), 3.98 (бб, 7=10,7, 1,5 Гц, 1Н), 4.15 (бб, 7=7,8, 7,8 Гц, 1Н), 4.20 (бб, 7=10,8, 4,2 Гц, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 5.04 (т, 1Н), 6.96 (б, 7-8,6 Гц, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 7.51 (Ьг б, 7=8,8 Гц, 2Н), 7.83 (т, 1Н), 8.16 (Ьг б, 7=4,8 Гц, 1Н). 13С ЯМР δ 16.53, 16.56, 54.36, 55.42, 70.21, 71.98, 75.89, 115.74, 121.82 (б, 7=4 Гц), 123.05 (б, 7=28 Гц), 127.52 (б, 7=4 Гц), 130.26, 140.23 (б, 7=4 Гц), 145.90 (б, 7=15 Гц), 156.63, 160.21 (б, 7=240 Гц).
16 ь Γί (ί^Ί <ς τ Πρ 2 N-{(38,48)-4- [(2’-циано-4’- фтор бифенил-4- ил)окси]тетра гидрофуран- 3-ил}пропан- 2-сульфон- амид Ή ЯМР δ 1.38 (б, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.41 (б, 7=6,8 Гц, ЗН), 3.20 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.77 (бб, 7=8,8, 8,8 Гц, 1Н), 4.00 (бб, 7=10,7, 1,6 Гц, 1Н), 4.17 (бб, 7=7,9, 7,9 Гц, 1Н), 4.23 (бб, 7=10,7, 4,2 Гц, 1Н), 4.30 (ш, 1Н), 4.82 (т, 1Н), 5.51 (б, 7=9,4 Гц, 1Н), 7.03 (б, 7=8,8 Гц, 2Н), 7.39 (т, 1Н), 7.46-7.51 (т, 4Н). ЖХ-МС т/ζ 404,9 (М+1). ВЭЖХ: колонка СЫга1рак АО-Н; 75:25 СОг. пропанол; энантиомер, элюирующийся вторым.
- 35 021057
17 Ρ Γ^Ί ίί^Ί <χ 5 N-{(35,48)-4- [(4’-фтор бифенил-4- ил)окси]тетра гидрофуран- 3-ил(пропан- 2-сульфон- амид ‘Н ЯМР δ 1.36 (4, >6,6 Гц, ЗН), 1.39 (4, 7=6,8 Гц, ЗН), 3.16 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.74 (44, 7=8,7, 8,7 Гц, 1Н), 3.99 (Ьг 4, 7=10,8 Гц, 1Н), 4.18 (т, 2Н), 4.25 (т, 1Н), 4.83 (т, 1Н), 5 10 (т, 1Н), 6.94 (4, 7=8,7 Гц, 2Н), 7.10 (44, 7=8,6, 8,6 Гц 2Н), 7,46-7.49 (т, 4Н). ЖХ-МС т/ζ 379,9 (М+1). ВЭЖХ: колонка СЫга1се1 01-11. 75:25 СО2: метанол; энантиомер, элюирующийся вторым.
18 СИ (Γ^Ί 4 τ Πρ 2 N-{(33,48)-4- [(4’-гидрокси бифенил-4- ил)окси]тетра гидрофуран- 3-ил}пропан- 2-сульфон- амид ‘Н ЯМР (400 МГц, СОзОП) δ 1.26 (4, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.30 (4, 7=6,8 Гц, ЗН), 3.16 (септет, 7=6,7 Гц, ΙΗ), 3.73 (44, 7=8,6, 8,6 Гц, 1Н), 3.93 (44, >10,4, 1,6 Гц 1Н), 4.08 (44, 7=7,9, 7,9 Гц, 1Н), 4.17 (44, 7=10,4, 4,2 Гц, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 4.9 (1Н, предполагали, заслонен сигналом воды), 6.83 (4, >8,6 Гц, 2Н), 7.00 (4, >8,7 Гц, 2Н), 7 39 (4, >8,6 Гц 2Н), 7,47 (4, 7=8,7 Гц, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 376,5 (М-1).
19 Ρ Γ^ιΐ 2£> 1 0=8=0 λ Πρ 2 N-{(38,48)-4- [(2’-этокси-4’- фтор бифенил-4- ил)окси]тетра гидрофуран- 3-ил)пропан- 2-сульфон- амид *Н ЯМР (500 МГц, СОСЬ) 5 1.361 40 (т, 9Н), 3.17 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.75 (44, >8,7, 8,7 Гц, 1Н), 4.01-4.05 (т, ЗН), 4.15-4.21 (т, 2Н), 4.24 (т, 1Н), 4.84 (т, 1Н), 4.88 (4, 7=9,4 Гц, 1Н), 6.68-6.73 (т, 2Н), 6.91 (4, >8,8 Гц, 2Н), 7.23 (44, >8,3, 6,8 Гц 1Н), 7.46 (4, 7=8,9 Гц 2Н). ЖХМС т/ζ 424,0 (М+1).
- 36 021057
Ρ Πρ N-{(3 8,48)-4- [(4’-φτορ-2’- МСТИЛ бифенил-4- 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 1.37 (ά, 7=6.7 Гц, ЗН), 1.40 (б, 7=6,8 Гц, ЗН), 2.25 (з, ЗН), 3.18 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.75 (бб, 7=8,7, 8,7 Гц, 1Н), 4.03 (бб, 7=10,6, 1,8 Гц, 1Н), 4.17 (бб, 7=7,9, 7,9 Гц, 1Н), 4.21 (бб, 7=10,6,
20 Оь 1 о=|=о 2 ил)окси]тетра гидрофуран- 3-ил)пропан- 2-сульфон- амид 4,4 Гц, ΙΗ), 4.25 (т, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 4.94 (б, 7=9,5 Гц, 1Н), 6.90-6.94 (т, ЗН), 6.97 (бб, 7=9,8, 2,7 Гц, 1Н), 7.14 (бб, 7=8,4, 6,0 Гц, 1Н), 7.22 (б, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХ-МС ηι/ζ 394,1 (М+1).
ρ Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЬ) δ 1.36 (б,
N-{(38,48)-4- 7=6,8 Гц, ЗН), 1.39 (б, 7=6,8 Гц, ЗН),
•^τ [(2’,4’-дифтор 3.16 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.74 (бб,
бифенил-4- 7=8,7, 8,7 Гц, 1Н), 4.00 (бб, >10,7,
21 Πρ ил)окси]тетра 1,8 Гц, 1Н), 4.15-4.22 (т, 2Н), 4.25
<χ 2 гидрофуран- (т, 1Н), 4.84 (т, 1Н), 4.97 (б, >9,5
Υλ ην^Α'0 1 0=3=0 λ 3-ил}пропан- 2-сульфон- амид Гц, 1Н), 6.88-6.97 (т, 4Н), 7.36 (ббб, >8,7, 8,7, 6,4 Гц, 1Н), 7.44 (бб, 7=8,8, 1,6 Гц, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 398,5 (М+1).
‘Н ЯМР (500 МГц, СОС1,) δ 1.37 (б,
22 Γ^Ι .Μ ΗΝ* 1 0=3=0 λ Πρ 2 N-[(38,48)-4- (4- пиримидин-5- илфенокси) тетрагидро фуран-3- ил]пропан-2- сульфонамид 7=6,8 Гц, ЗН), 1.40 (б, 7=6,8 Гц, ЗН), 3.19 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.79 (бб, >8,8, 8,8 Гц, 1Н), 4.01 (бб, 7=10,7, 1,5 Гц, 1Н), 4.19 (бб, >7,9, 7,9 Гц, 1Н), 4.23 (бб, >10,7, 4,3 Гц, 1Н), 4.32 (т, 1Н), 4.91 (т, 1Н), 5.88 (б, 7=9,6 Гц, 1Н), 7.03 (б, >8,8 Гц, 2Н), 7.51 (б, >8,8 Гц, 2Н), 8.88 (а, 2Н), 9.16 (а, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 364,5 (М+1).
- 37 021057
°*А. „-ин ·α( Пр ίμ«>Ν-[4-{[6- (5-циано-2- тиенил) пиридин-3- ил]окси} Ή ЯМР (500 МГц, СОС1<) 5 1.361.39 (ш, 6Н), 3.18 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.71 саа, 7=9,2, 8,7 Гц, 1Н), 3.98 (аа, 7=10,9, 1,6 гц, ιη), 4.10 <аа, 7=8, 8 Гц 1Н), 4.20 (кф 7=10,9, 4,2
23 ΚΙ » II ίν 2 тетра гидрофуран- 3-ил]пропан- 2-сульфон- амид Гц, 1Н), 4,27 (га, 1Н), 4.88 (т, 1Н), 4.92 (ά, 7=10,0 Гц 1Н), 7.29 (кф >8,7, 2,9 Гц, 1Н), 7.38 (а, 7=4,0 Гц, 1Н), 7.57 (ф 7=4,0 Гц 1Н), 7.63 (кк, >8,8, 0,6 Гц, 1Н), 8.25 (кф 7=2,9, 0,5 Гц, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 394,0 (М+1).
гл ’НЯМР δ 1.36 (ф 7=6,8 Гц, ЗН), 1.39
г?ис-М-{4-[4- (ф 7=6,8 Гц, ЗН), 3.16 (септет, 7=6,8
А, (3-тиенил) Гц, 1Н), 3.73 (аа, >8,6, 8,6 Гц, 1Н),
24 щ-> γ Пр фенокси] тетрагидро 3.99 (кф >10,6, 1,6 Гц, 1Н), 4.144.20 (га, 2Н), 4.24 (га, 1Н), 4.82 (га,
<3... фуран-З- 1Н), 4.99 (к, 7=9,4 Гц, 1Н), 6.91 (ф
ил} пропан-2- 7=8,8 Гц 2Н), 7.33-7.39 (га, ЗН), 7.54
Т сульфонамид (а, >8,8 Гц 2Н). ЖХ-МС т/ζ 368,0 (М+1).
‘н ЯМР (500 МГц С ОСЬ) δ 1.36 (ά, >7 Гц ЗН), 1.37 ((, 7=7,1 Гц, ЗН),
1.40 (ф >6,8 Гц ЗН), 1.65 (га, 1Н),
Ν-{(18,2Κ)-2- 1.83-1.93 (га, 2Н), 1.96-2.00 (га, 2Н),
[(2’-этокси 2.14 (га, 1Н), 3.15 (септет, 7=6,8 Гц
Пр έ бифенил-4- 1Н), 3.89 (т, 1Н), 4.05 (ς, 7=7,0 Гц
25 ил)окси] 2Н), 4.68 (т, 1Н), 4,73 (ф >9,3 Гц
<х; циклопентил} 1Н), 6.92 (ф >8,8 Гц 2Н), 6.97 (Ьг к,
пропан-2- >8,2 Гц 1Н), 7.01 (ккф 7=7,4, 7,4,
т сульфонамид 1,1 Гц 1Н), 7.28 (ккф 7=8,2, 7,4, 1,8 Гц 1Н), 7.32 (кф 7=7,5, 1,7 Гц 1Н), 7.51 (ф 7=8,9 Гц 2Н). МС (ХИАД) т/ζ 404,3 (М+1).
- 38 021057
26 (Г Г σ ч, Чч 0 ун г Пр 6 Ν-[(18,2Κ)-2- (бифенил-4- илокси) циклопентил] пропан-2- сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, СОСГ) δ 1.36 (4, 7-6,8 Гц, ЗН), 1.40 (4, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.65 (га, 1Н), 1.84-1.91 (т, 2Н), 1.942.00 (т, 2Н), 2.15 (га, 1Н), 3.15 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.89 (т, 1Н), 4.68 (444,7=4,5, 4,5, 2,2 Гц, 1Н), 4.72 (4, 7=9,3 Гц, 1Н), 6.97 (4, 7=8,7 Гц, 2Н), 7.32 (т, 1Н), 7.43 (га, 2Н), 7.54 (4, 7=8,7 Гц, 2Н), 7.56 (т, 2Н). ЖХМС т/ζ 360,1 (М+1).
*Н ЯМР (500 МГц, СЕК21з) δ 1.36 (4,
\ ίί гл Ν-[(Ιδ,2Κ)-2- ./=6,8 Гц, ЗН), 1.39 (4,7=6,8 Гц, ЗН),
V (4- 1.60 (т, 1Н), 1.79-1.91 (т, 4Н), 2.00
' 0 о 1 пирролидин- (т, 4Н), 2.09 (т, 1Н), 3,15 (септет,
27 ГТ) в 1-илфенокси) 7=6,8 Гц, 1Н), 3.24 (га, 4Н), 3.83 (га,
V циклопентил] 1Н), 4.48 (га, 1Н), 4.82 (4, 7=9,2 Гц,
δ пропан-2- 1Н), 6.52 (4, 7=8,9 Гц, 2Н), 6.82 (4,
сульфонамид 7=9,0 Гц, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 353 (М+1).
28 Н0..0 Т (Г*! ч т Пр 6 г 2-циано-4’- ({(1К.,25)-2- [(изопропил сульфонил) амино] циклопентил} окси)бифенил -4-карбоновая кислота Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 1.38 (4, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.41 (4, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.68 (га, 1Н), 1.84-1.92 (га, 2Н), 1.942.05 (т, 2Н), 2.16 (га, 1Н), 3.17 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 4.73 (га, 1Н), 4.80 (4, 7=9,5 Гц, 1Н), 7.04 (4, 7=8,8 Гц, 2Н), 7.56 (4, 7=8,8 Гц, 2Н), 7.62 (4, 7=8,2 Гц, 1Н), 8.30 (44, 7=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 8.48 (4, 7=1,7 Гц, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 429,1 (М+1).
- 39 021057
29 )“ΓϊΓ^? ' о о Б Ν-{(18,2Κ.)-2- [(2-φτορ бифенил-4- ил)окси] циклопентил} пропан-2- сульфонамид ’Н ЯМР б 1.37 (б, .7=6,7 Гц, ЗН), 1.40 (4, 7=6,7 Гц, ЗН), 1.67 (га, 1Н), 1.812.05 (га, 4Н), 2.14 (га, 1Н), 3.15 (ш, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.89 (га, 1Н), 4.65 (га, 1Н), 4.69 (ά, 7=9,6 Гц, 1Н), 6.72 ((14, 7=12,3, 2,5 Гц, 1Н), 6.77 (44, 7=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7.33-7.39 (т, 2Н), 7.427.46 (т, 2Н), 7.50-7.53 (т, 2Н). ЖХМС т/ζ 378,6 (М+1).
30 Ζϊ ' ο=^^=ο . - Πρ 2 Ν-{(1δ,2Κ)-2- [(2’-циано- 2,4’-дифтор бифенил-4- ил)окси] циклопентил} пропан-2- сульфонамид Ή ЯМР б 1.37 (4,7=6,8 Гц, ЗН), 1.40 (4, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.63-1.72 (т, 1Н), 1.80-2.07 (т, 4Н), 2.15 (т, 1Н), 3.16 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.89 (га, 1Н), 4.63-4.68 (т, 2Н), 6.76 (44, 7=11,7, 2,5 Гц, 1Н), 6.81 (Ьг 44,7=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7.32 (44,7=8,6, 8,6 Гц, 1Н), 7.37 (444, 7=8,8, 8,0, 2,6 Гц, 1Н), 7.457.49 (га, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 418,7 (ΜΙ).
31 ΗΆ Γ^ΐΐ СП Б Ν-{(1δ,2Κ>2- |42’-этокси-2- фтор бифенил-4- ил)окси] циклопентил} пропан-2- сульфонамид Ή ЯМР б 1.33 (1,7=7,0 Гц, ЗН), 1.37 (4, 7=6,7 Гц, ЗН), 1.40 (4, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.62-1.71 (га, 1Н), 1.81-1.92 (га, 2Н), 1.95-2.01 (га, 2Н), 2.14 (га, 1Н), 3.15 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.89 (т, 1Н), 4.06 (ч, 7=7,0 Гц, 2Н), 4.64-4.68 (т, 2Н), 6.68 (44,7=11,5, 2,5 Гц, 1Н), 6.73 (Ьг 44, 7=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6.967.03 (т, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 7.29 (44, 7=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7.33 (444, 7=8,2, 7,5, 1,8 Гц, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 422 (М+1).
- 40 021057
32 Η/? 0 γΊ τΓ \ 5 Ν Πρ 6 Ν-{(18,2Κ)-2- [4-(5-циано-2- тиенил)-3- φτορ фенокси] циклопентил} пропан-2- сульфонамид ‘Н ЯМР δ 1.37 (ά, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.40 (ф 7=6,8 Гц, ЗН), 1.64-1,72 (т, 1Н), 1.80-1.95 (т, ЗН), 1.97-2.04 (т, 1Н), 2.14 (т, 1Н), 3.15 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.89 (т, 1Н), 4.57 (ά, 7=9,6 Гц, 1Η), 4.67 (ш, 1Η), 6.72-6.79 (т, 2Η), 7.34 (аа, 7=4,0,0,9 гц, ιη), 7.54 (аа, 7=8,7, 8,7 Гц, 1Н), 7.60 (аа, 7=4,0, 1,0 Гц, 1Η). ЖХ-МС т/ζ 407 (М-1).
Ν- циклопропил- 2’-фтор-4’- ({(1Κ,2δ>2- [(изо пропил сульфонил) амино] циклопентил} окси) бифенил-3- карбоксамид Ή ЯМР δ 0.65 (т, 2Н), 0.89 (т, 2Н),
33 >+/? ά Б 1.37 (а, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.40 (а, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.62-1.71 (т, 1Η), 1.81-2.04 (т, 4Η), 2.14 (т, 1Η), 2.93 (т, 1Η), 3.15 (септет, 7=6,8 Гц, 1Η), 3.89 (т, 1Η), 4.63-4.67 (т, 2Η), 6.30 (Ьг 8, 1Н), 6.72 (аа, 7=12,2, 2,5 Гц, 1Н), 6.78 (Ьг аа, 7=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7.37 (аа, 7=8,8,8,8 Гц, ιη), 7.48 (Ьг аа, .7=7,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,70 (ааа, 7=7,7, 1,8, 1,2 Гц, 1Н), 7.85 (т, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 461 (М+1).
*н ЯМР δ 1.37 (а, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.40
ννζΟ Ν-{(18,2Κ)-2- (а, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.63-1.71 (т, 1Η),
/Гн I ' ο ο [(2-фтор-4’- 1.82-2.04 (т, 4Н), 2.14 (т, 1Н), 2.88
Γί {2-[(метил (8, ЗН), 2.93 (1, 7=6,7 Гц, 2Н), 3.16
кЛР сульфонил) (септет, 7—6,8 Гц, 1Н), 3.46 (61,
34 ό Πρ 2 амино]этил} бифенил-4- 7=6,6, 6,6 Гц, 2Н), 3.89 (т, 1Н), 4.25 (Ьг 1, 7=6,5 Гц, 1Н), 4.64-4.67 (т,
ил)окси] 2Н), 6.71 (аа, 7=12,2, 2,5 Гц, 1Н),
ν™ <Ίι циклопентил} пропан-2- 6.77 (Ьг аа, 7=8,6, 2,6 Гц, 1Η), 7.28 (а, 7=8,4 Гц, 2Н), 7.34 (На, 7=8,8, 8,8
0 сульфонамид Гц, 1Н), 7.48 (аа, 7=8,2, 1,6 Гц, 2Н). ЖХ-МС т/г 499,0 (М+1).
- 41 021057
35 НгР ΥΥ Πρ 2 Ν-{(1δ,2Κ)-2- [(2’-циано-2- φτορ бифенил-4- ил)окси] циклогексил} пропан-2- сульфонамид Ή ЯМР δ 1.36-1.40 (т, 6Н), 1.4-1.56 (т, 4Н), 1,80-1.91 (т, ЗН), 2.16 (т, 1Н), 3.14 (септет, .7=6,8 Гц, 1Н), 3.58 (т, 1Н), 4,49 (ά, 7=9,5 Гц, 1Н), 4.64 (т, 1Н), 6.81 (¢10,./=11,7, 2,4 Гц, 1Н), 6.86 (00, 7=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7.36 (00, 7=8,6, 8,6 Гц, 1Н), 7.44-7.50 (т, 2Н), 7.65 (000,7=7,7, 7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7.77 (Ьг 0, 7=7,8 Гц, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 415,3 (М-1).
36 ηΖ? Ρ Πρ 2 Ν-((18,2Κ)-2- [(2’-циано- 2,4'-дифтор бифенил-4- ил)окси] циклогексил} пропан-2- сульфонамид [Н ЯМР δ 1.35-1.38 (т, 6Н), 1.4-1.53 (т, 4Н), 1.79-1.90 (т, ЗН), 2.14 (т, 1Н), 3.13 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.57 (т, 1Н), 4.54 (0, 7=9,5 Гц, 1Н), 4.63 (ш, 1Н), 6.80 (00,7=11,7, 2,4 Гц, 1Н), 6.85 (00, 7=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7.31 (00, 7=8,5, 8,5 Гц, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.447.48 (т, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 433 (М-1).
37 Η/τ1 \ϊ Πρ 2 Ν-{(1δ,2Κ)-2- [4-(5-циано-2- тиенил)-3- фтор фенокси] циклогексил} пропан-2- сульфонамид Ή ЯМР 5 1.37 (0, 7=6,7 Гц, ЗН), 1.38 (0, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.4-1.58 (т, 4Н), 1.80-1.90 (т, ЗН), 2.12 (т, 1Н), 3.13 (септет, >6,8 Гц, 1Н), 3.57 (т, 1Н), 4.42 (0, >9,5 Гц, 1Н), 4.65 (т, 1Н), 6.77-6.84 (т, 2Н), 7.34 (00, >4,0, 0,9 Гц, 1Н), 7.54 (00, >8,7, 8,7 Гц, 1Н), 7.60 (00, >4,0, 1,0 Гц, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 423,5 (М+1).
- 42 021057
38 ΡΙ-ί/γ) ‘φ ύ Β Ν-[(1δ,2Κ)-2- (4- пирролидин- 1-илфенокси) циклогексил] пропан-2- сульфонамид ‘Н ЯМР δ 1.36 (ш, 2Н, предполагали, заслонен метальными группами), 1.38 (ф 7-6,8 Гц, ЗН), 1.39 (ф 7=6,8 Гц, ЗН), 1.51-1.63 (ш, 2Н), 1,76-1,90 (т, ЗН), 2.00 (т, 4Н), 2.03 (т, 1Н, предполагали, заслонен сигналом пирролидина), 3.14 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.25 (т, 4Н), 3.52 (т, 1Н), 4.34 (т, 1Н), 4.68 (ά, 7=9,2 Гц, 1Н), 6.52 (Ьг ά, 7=8,8 Гц, 2Н), 6.89 (ά, 7=9,0 Гц, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 366,7 (М+1).
39 η/? 0 Πρ 2 Ν-{(18,2Κ)-2- [(2’-этокси бифенил-4- ил)окси] циклогексил} пропан-2- сульфонамид ’Н ЯМР 8 1.36-1.39 (т, 9Н), 1.36- 1.58 (т, 4Н, предполагали, заслонен метальными группами), 1.78-1.98 (т, ЗН), 2.16 (т, 1Н), 3.14 (септет, 7=6,8 Гц, ΙΗ), 3.58 (ш, 1Н), 4.05 (ц, 7=7,0 Гц, 2Н), 4.58 (ф 7=9,3 Гц, 1Н), 4.61 (т, 1Н), 6.94-7.03 (т, 4Н), 7.28 (ййф 7=8,2, 7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7.32 (йй, 7=7,5, 1,7 Гц, 1Н), 7.52 (ф 7=8,9 Гц, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 415,6 (М-1).
40 >-к9 'ο ο Б Ν-[(18,2Κ)-2- ({6-(2-(2,2,2- трифтор этокси) фенил] пиридин-3- ил}окси) циклогексил] пропан-2- сульфонамид 'Н ЯМР δ 1.36-1.39 (т, 6Н), 1.4-1.57 (т, 4Н, предполагали, частично заслонен метальными сигналами), 1.81-1.97 (т, ЗН), 2.10-2.18 (т, 1Н), 3.14 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 4.36 (Ч, 7=8,2 Гц, 2Н), 4.53 (ф 7=9,5 Гц, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 6.97 (Ьг ф 7=8,2 Гц, 1Н), 7.19 (ййф 7=7,5, 7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7.32 (άά, .7=8,8, 3,0 Гц, 1Н), 7.36 (ййф 7=8,2, 7,4, 1,8 Гц, 1Н), 7.79 (йй, 7=8,8, 0,6 Гц, 1Н), 7.84 (йй,
- 43 021057
7=7,7, 1,7 Гц, 1И), 8.42 (бб, 7=3,0, 0,6 Гц, 1Н). ЖХ-МС т/г 470,7 (М-1).
41 )-!Л 'о о στ Б Ν-[(18,2Κ>2- ({6-[2- (трифгор метокси) фенил] пиридин-3- ил)окси) циклогексил] пропан-2- сульфонамид *Н ЯМР δ 1.37 (б, .7=6,7 Гц, ЗН), 1.38 (б, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.4-1.58 (т, 4Н, предполагали, частично заслонен метальными сигналами), 1.81-1.97 (т, ЗН), 2.11-2.17 (т, 1Н), 3.14 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 4.53 (б, 7=9,5 Гц, 1Н), 4.69 (т, 1Н), 7.33-7.36 (т, 2Н), 7.38-7.43 (т, 2Н), 7.64 (бб, 7=8,7, 0,6 Гц, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 8.44 (бб, 7=3,0, 0,6 Гц, 1Н). ЖХМС т/г 459 (М+1).
42 Н/г1 0 \ г Пр 2 Ν-[(18,2Κ)-2- {[6-(5-циано- 2-тиенил) пиридин-3- ил]окси} циклогексил] пропан-2- сульфонамид Ή ЯМР δ 1.38 (б, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.39 (б, 7=6,8 Гц, ЗН), 1.43-1.56 (т, 4Н, предполагали, частично заслонен сигналом воды), 1.82-1.90 (т, ЗН), 2.06-2.12 (т, 1Н), 3.15 (септет, 7=6,8 Гц, 1Н), 3.58 (т, 1Н), 4.44 (б, 7=9,5 Гц, 1Н), 4.70 (т, 1Н), 7.35 (бб, 7=8,8, 2,9 Гц, 1Н), 7.39 (б, 7=4,0 Гц, 1Н), 7.59 (б, 7=4.0 Гц, 1Н), 7.65 (бб, .7=8,7, 0,6 Гц, 1Н), 8.31 (бб, 7=2,9, 0,6 Гц, 1Н). ЖХ-МС т/г 406 (М+1).
Таблица 2
При- мер Спо- соб Структура Название ИЮПАК Время удержи- вания (мин.) Рассчи- танная молеку- лярная масса Масс- спектр: измеренный ион т/ζ (М+1)
- 44 021057
43 Д А/ 40 ίί^ι о=0° л ϊ/«ό·-Ν-[4-{4-[ό- (диметид- амино)-пиридин- 3-ил]фенокси}- тетрагидрофуран -3-ил]пропан-2- сульфонамид 1,66А 405,17 406,07
/Ж
|1 г ?/«οΝ-[4-{[2’-
Хд р (трифторметил)-
|О бифенил-4-
44 д θΥ^ο ея 07 н/ 0=0° Л ил]окси}- тетрагидрофуран -3-ил]пропан-2- сульфонамид 3,43а 429,12 430,03
(ί
о ζ/«οΝ-{4-[(4’-
(Ί метилбифенил-4-
45 д -Ж 0 ил)окси]- тетрагидрофуран -3-ил}пропан-2- сульфонамид 3,43а 375,15 376,05
- 45 021057
46 д ! [Ί XX т ХУ ΗΝ г/мс-4’-({4- [(изопропил- сульфонил)- амино]тетра- гидрофуран-3- ηα}οκοη)-Ν,Ν- диметилби- фенил-4- карбоксамид 2,46А 432,17 433,08
?νρ ι/«οΝ-[4-{[3’-
к р (трифторметил)-
А бифенил-4-
Ιί д ил]окси}-
47 д 3,53а 429,12 430,06
°ч/\ тетрагидро-
ш-) \2/ фуран-3-
ΗΝ* \ η ил] пропан-2-
сульфонамид
ЦД ^«ρ-Ν-[4-(4-
пиридин-4-
илфенокси)-
48 Д <*-> \_1 тетрагидро- фуран-3- 1,47а 362,13 363,06
ил]пропан-2-
сульфонамид
- 46 021057
49 д РО ΗΝ л ^ас-4’-({4- [(изо пропилсульфонил )амин о]тетрагидро- фуран-3- ил}окси)бифенил -2-карбоксамид 2,20а 404,14 405,04
50 д >^рг°8 ζ/«οΝ-[4-(4- хинолин-5- илфенокси}гетра гидрофуран-3 - ил]пропан-2- сульфонамид 1,79а 412,15 413,05
51 д X» 0= \ сС <+/-) НК //О^Х °Хз цис-И-трет- бутил-4’-({4- [(изопропил- сульфонил)амин о]тетрагидро- фуран-3- ил} окси)бифенил -2-сульфонамид < «л 496,17 497,07
- 47 021057
52 Д сх-х °γ% й-) χ/ ΗΝ р ιμ/ί.'-Ν-[4-(4- ИЗОХИНОЛИН-5- илфенокси)тетра гидрофуран-3- ил]пропан-2- сульфонамид 1,78А 412,15 413,04
53 д О ур цис-4’-( {4- [(изопропил- сульфонил)амин о]тетрагидро- фуран-3- ил}окси)бифенил -3 -карбоксамид 2,28а 404,14 405,01
54 Е о А Ν-[(15,2Κ)-2-(4- пиперидин-1- илфенокси)цикло гексил]пропан-2- сульфонамид 4,35б 380,21 381,24
АКолонка: \Уа1ег5 §ипйте С18 3,5 мкм, 4,6x50 мм;
подвижная фаза А: 0,05% ТРА (трифторуксусная кислота) в воде; подвижная фаза Б: 0,05% ТРА в СН3СА; скорость потока 2,0 мл/мин.
ГРАДИЕНТ:
0 минут 5% Б
4 минут 95% Б
5 минут 95% Б
БКолонка: \Уа1ег5 Х1етта С18 3,5 мкм, 4,6x0 мм;
подвижная фаза А: 0,1% ΝΗ4ΟΗ в воде;
подвижная фаза Б: 0,1% ΝΗ4ΟΗ в СН3С'.%; скорость потока 2,0 мл/мин.
- 48 021057
Биологические протоколы
Рост и поддержание Е8 (эмбриональных стволовых) клеток
Во всех экспериментах можно использовать ЕЗ клеточую линию мышей Е14 с направленной мутацией в гене Зох1 и нейроэктодермальным маркером, который предоставляет устойчивость к С418, когда ген 8ох1 экспрессируется (З1ет Се11 Заепсез, Аезΐ Матз Роай, ЕйтЪигдй, Зсойапй ЕН9 3ΪΟ). Е8 клетки можно поддерживать недифференцированными, как описано ранее (МеШойз Рог ТНе !зо1а11оп Апй Машΐепапсе ОГ Миппе ЕтЪгуотс Зΐет Се11з; Роасй-М-Ь, Мс№1зй-.Г-О., Мейюйз ш Мо1еси1аг Вю1оду, 185, 116 (2002)). Кратко, ЕЗ клетки можно выращивать в питательных средах для культур стволовых клеток, содержащих основную среду от КпоскоШ™ Ό-МЕМ Дпуйгодеп 5791 Уап А11еп Аау, Саг1зЪай, СА ИЗА 92008) с добавлением 15% ЕЗ-подходящей сыворотки плода коровы (РВЗ) (!пу11годеп), 0,2 мМ Ьглутамина Опу'Пгодеп), 0,1 мМ МЕМ-заменимых аминокислот (!пу11годеп), 30 мкг/мл гентамицина (С418) ОпуПгодеп), 1000 ед/мл ЕЗСРО™ (СНЕΜIСОN Щегпайопаф Шс., 28820 Зшд1е Оак Опуе, Тетеси1а, СА 92590) и 0,1 мМ 2-меркаптоэтанола (З1дша, 3050 Зргисе 3ΐ., 3ΐ. Ьошз, МО 63103). Затем ЕЗ клетки можно положить в покрытые желатином чашки (ВО Вюзаепсез, 2350 Оите Эпуе, Зап 1озе, СА 95131), в которых среду меняют ежесуточно и клетки диссоциируют с 0,05% трипсина-ЕОТА (ЕОТА, этилендиаминтетрауксусная кислота) (Зпуйгодеп) через день.
Дифференциация нервных ЕЗ клеток ΐη уйго
Образование эмбриоидных телец.
Перед образованием эмбриоидных телец (ЕВ) ЕЗ клетки можно отнять от РВЗ в заменитель сыворотки КпоскоШ Зегит Рер1асетеп1™ (КЗР) Опуйгодеп). Для образования ЕВ ЕЗ клетки могут диссоциировать в одноклеточной суспензии, затем клетки в количестве 3х106 помещают в бактериологические чашки (Νιιικ 4014) и выращивают в виде суспензионной культуры в среде №игоЕВ-Р которая состоит из КпоскоШ Ό-МЕМ Опуйгодеп) с добавлением 10% КЗР ([пу11годеп), 0,2 мМ Ь-глутамина Опуйгодепр 0,1 мМ МЕМ-заменимых аминокислот Опуйгодепр 30 мкг/мл гентамицина Опуйгодепр 1000 ед./мл ЕЗСРО™ (СНЕΜIСОN Шегпайопа1, Шс.), 0,1 мМ 2-меркаптоэтанола (З1дша) и 150 нг/мл трансферрина (йпуйгодепр Затем планшеты можно поместить на шейкер ЗЮуа11 Ве11у Вийоп™ в инкубаторе с атмосферным кислородом. Среды можно менять на 2 сутки образования ЕВ с №игоЕВ-[ и на 4 сутки с №игоЕВ-П ^еигоЕВЧ плюс 1 мкг/мл т№ддт (Р&О Зузΐетз, 614 МсК1и1еу Р1асе Ν.Ξ. М1ииеароНз, ΜN 55413).
Выбор нейронных предшественников и экспансия.
На 5 сутки образования ЕВ, ЕВ могут диссоциировать с 0,05% трипсина-ЕОТА, а затем 4х106 кеток/100 мм чашку можно поместить в покрытые ламинином чашки для культивирования в среду №игоЕВ-П-С418, которая состоит из основной среды, представляющей собой смесь 1:1 О-МЕМ/Р12 с добавлением добавок N2, и нейробазальной среды с добавлением добавки В27 и 0,1 мМ Ь-глутамина (все от Шуйгодеп). Затем основную среду можно дополнить 10 нг/мл ЪРСР (основной фактор роста фибробластов) Дпуйгодеп), 1 мкг/мл т№ддт, 500 нг/мл ЗНН-Ν (РгоЗресВю ΡеЬоνоΐ Заепсе Рагк, Р.О. ВОХ 398, ΡеЬоνоΐ 76103, !згае1), 100 нг/мл РСР-8Ъ (фактор роста фибробластов 8Ъ) (Р&Э Зузΐетз), 1 мкг/мл ламинина и 200 мкг/мл С418 Дпуйгодеп) для выбора нейронных предшественников, экспрессирующих Зох-1. Потом планшеты можно положить в инкубатор, содержащий 2% кислорода, и выдерживать в этих условиях. В течение селекционного периода, составляющего 6 суток, среды №игоЕВ-П следует менять ежесуточно. На 6 сутки выживший нейронный предшественник затем может диссоциировать с 0,05% трипсина-ЕОТА, и клетки помещают с плотностью 1,5х106 клеток/100 мм покрытую ламинином чашку в среду №игоП-С418. Затем клетки могут диссоциировать через день для экспансии и могут быть приготовлены для криоконсервации в пассаже 3 или 4. Среда криоконсервации обычно содержит 50% КЗР, 10% диметилсульфоксида (ЭМЗО) (З1дша) и 40% среды №игсй1-С418. Нейронные предшественники можно криоконсервировать в концентрации 4х106 клеток/мл и 1 мл/криофлакон в морозильной камере с контролируемой скоростью в течение ночи, затем перенести в морозильную камеру со сверхнизкой температурой или жидкий азот для длительного хранения.
Нейронная дифференциация.
Нейронные предшественники, полученные из ЕЗ клеток, подвергнутых криоконсервации, можно оттаивать путем быстрого способа оттаивания в водяной бане с 37°С. Затем клетки переносят из криофлакона в 100 мм покрытую ламинином чашку для культивирования тканей, которая уже содержит №игоП-С418, который был уравновешен в инкубаторе с 2% кислорода. На следующие сутки среду заменяют свежим №игоП-С418. Клетки могут диссоциировать через день, как описано выше, для эспансии с целью генерирования каждой из клеток в планшете для скрининга. Для скринига клетки помещают в 384луночные покрытые поли-й-лизином чашки для культивирования тканей (ВО Вюзаепсез) с помощью автоматизированного Зе1есТ® (ТНе АиЮшайоп РайпегзШр Уогк Аау, РоузЮп, НегЙогйзШге ЗС8 5ΑΥ ИК) при плотности клеток 6К клеток/лунка в среде для дифференциации ^игоПЕ которая содержит при соотношении 4:1 нейробазальную среду/В27:О-МЕМ/Р12/Ш с добавлением 1 мкМ сАМР (циклический аденозинмонофосфат) (З1дша), 200 мкмМ аскорбиновой кислоты (З1дша), 1 мкг/мл ламинина (йпуйгодеп) и 10 нг/мл ΕΌΝΡ (Р&О ЗузЮтз, 614 МсК1п1еу Р1асе Ν/Е. М1ппеаройз, ΜN 55413). Затем планшеты по- 49 021057 мещают в инкубатор с 2% кислорода и оставляют до заверешения процесса дифференциации на 7 суток.
Клетки потом можно будет использовать в течение периода времени 5 суток для скрининга с высокой производительностью.
Анализы ΐη νΐίΓθ
Методика скрининга РЫРК (спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации флуоресценции) АМРА Εδ клеток.
РЫРК анализ можно выполнить в день анализа, используя следующие методы.
Буфер для анализа:
Соединение г/л молекулярная масса М\У [концентрация]
14аС1 8,47 58,44 145 мМ
Глюкоза 1,8 180,2 10 мМ
КС1 .37 74,56 5 мМ
1 мл 1 М исходного раствора 246,48 1 мМ
НЕРЕ8 (4-(2-гидроксиэтил)-1- пиперазинэтансульфоновая кислота) 2,38 238,3 10 мМ
СаС12 2 мл 1 М исходного 110,99 2 мМ
раствора
С помощью 1 М ЫаОН можно установить значение рН 7,4. Приготовить 2 мМ (приблизительно) исходный раствор красителя Р1ио-4 АМ (ЧпуПгодеп) в ΌΜδΟ - 22 мкл ΌΜδΟ на 50 мкг флакон (440 мкл на 1 мг флакон). Сделать 1 мМ (приблизительно) Р1ио-4 АМ, РА (плуроновая кислота) рабочий раствор во флаконе путем добавления 22 мкл 20% плуроновой кислоты (РА) (ЧпуПгодеп) в ^ΜδΟ в каждый 50 мкг флакон (440 мкл на 1 мг флакон). Приготовить 250 мМ исходный раствор пробенецида (δίβΐηη). Сделать 4 мкМ (приблизительно) среду для инкубирования красителя путем добавления содержимого двух 50 мкг флаконов в 11 мл ОМЕМ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) с высоким содержанием глюкозы без глутамина (220 мл ОМЕМ на 1 мг флакон). Добавить 110 мкл исходного раствора пробенецида на 11 мл среды (конечная концентрация 2,5 мМ). Концентрации красителя в диапазоне от 2 мкМ до 8 мкМ красителя можно использовать без изменения фармакологии агониста или потенцирующего средства. Добавить пробенецид к буферу для анализа, используемому для промывки клеток (но не для изготовления лекарственного средства), при 110 мкл исходного раствора пробенецида на 11 мл буфера.
Удалить питательные среды из клеточных планшетов путем резкого движения. Добавить раствор красителя в количестве 50 мкл/лунка. Инкубировать 1 ч при 37°С и 5% СО2. Удалить раствор красителя и промыть 3 раза буфером для анализа + пробенецидом (100 мкл исходного раствора пробенецида на 10 мл буфера), оставляя буфер для анализа в количестве 30 мкл/лунка. Ждать по меньшей мере 10-15 мин. Добавления соединения и агонистического стимула можно осуществлять с помощью РЫРК (Мо1еси1аг ОеУ1се8, 1311 Ог1еаи8 Ауе. διιηηνναΚ. СА 94089). Первое добавление - добавление тестируемых соединений, которые добавляют в количеств 15 мкл при концентрации 4х. Второе добавление составляет 15 мкл при концентрации 4х агониста или стимула. Концентрации всех соединений 1х достигают только после второго добавления. Соединения предварительно обрабатывают по меньшей мере в течение 5 мин перед добавлением агониста.
Несколько базовых изображений получают с помощью РЫРК перед добавлением соединения, и изображения получают в течение по меньшей мере одной минуты после добавления соединения. Результаты анализируют, вычитая минимальное РЫРК значение флуоресценции после добавления соединения или агониста из величины пика флуоресценции РЫРК ответа после добавления агониста, получая изменение флуоресценции. Изменение флуоресценции (КРИ, относительные единицы флуоресценции) затем анализируют с использованием стандартных алгоритмов подбора кривой. Отрицательный контроль определяют с помощью только АМРА стимула, а положительный контроль определяют с помощью АМРА стимула плюс максимальная концентрация циклотиазида (10 или 32 мкМ).
Соединения поставляют в виде исходных растворов в ^ΜδΟ или в виде порошков. Порошки солюбилизируют в ^ΜδΟ. Затем соединения добавляют к буферу для анализа в виде 40 мкл с высшей [концентрацией] (4х высшая концентрация скрининга). Стандартный агонистический стимул для этого анализа представляет собой 32 мкм АМРА.
Значения ЕС50 для соединений по изобретению предпочтительно составляют 10 мкмоль или менее, более предпочтительно 1 мкмоль или менее, еще более предпочтительно 100 нмоль или менее. Данные для конкретных соединений по изобретению представлены ниже в табл. 3.
- 50 021057
Таблица 3
- 51 021057
*Величина представляет собой среднее геометрическое после 2-5 определений ЕС50
При представлении элементов настоящего изобретения или его типичного(ых) воплощения(й) подразумевают, что слова, имеющие обобщенное значение, слова, выделяющие конкретный объект, и слово указанный означают, что существует один или более элементов. Термины содержащий, включающий и имеющий предназначены быть включающими и означают, что могут быть дополнительные элементы, отличающиеся от перечисленных элементов. Несмотря на то, что это изобретение описано со ссылкой на конкретные воплощения, подробности этих воплощений не следует толковать в качестве ограничений изобретения, объем которого определяется прилагаемой формулой изобретения.
- 52 021057

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль где каждый К1 и каждый К2 независимо представляет собой галоген, гидроксил, -ΌΝ, -(ИК8)-(С=О)К8, -(С=О)-ОК8, -(С=О)-Ы(К8)2, -ОК8, -Ν(Κ8)2, -8Ο2-Ν(Κ8)2 или (С1-С6)алкил, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя К9;
    т равен 0 или 1; η равен 0, 1, 2 или 3;
    к равен 1 и ΐ равен 1; или один из к или ΐ равен 1, а другой из к или ΐ равен 2;
    К3 * представляет собой водород;
    К5 представляет собой водород;
    К6 представляет собой (С,-С6)алкил-8О2-;
    К8 независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил или (С3-С10)циклоалкил; где указанный (С1-С6)алкил возможно может быть замещен одним, двумя или тремя галогено;
    каждый К9 независимо представляет собой галоген или -(ЫК10)-8О2-К10;
    К10 независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
    кольцо А представляет собой (С6-Сю)арил, гетероарил, (С4-Сю)циклоалкил или гетероциклоалкил; где два из указанных заместителей, представляющих собой К1, указанного (С4-Сю)циклоалкила и указанного гетероциклоалкила возможно могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода и возможно могут быть взяты вместе с образованием оксо, где (С6-С10)арил представляет собой фенил, нафтил, тетрагидронафтил или инданил; где гетероарил представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8 и Ν; и где гетероциклоалкил представляет собой азетидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидротиазинил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил, оксатиазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, хроманил, изохроманил или бензоксазинил;
    кольцо В представляет собой фенил или пиридил;
    X представляет собой -О- или >СН2.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой соединение формулы 1а
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой соединение формулы 1Ь
    - 53 021057
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой -О-.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фенил; п равен 0, 1 или 2; К1 представляет собой галоген, гидроксил, -ΟΝ, -(С=О)ОК8, -(С=О)-^К8)2, -ОК8, -Ν(Κ8)2, ^О2-^К8)2 или (С1-С6)алкил; где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя К9.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой гетероарил; п равен 0, 1 или 2 и где К1 представляет собой галоген, гидроксил, -СР3, ΟΝ, -ОК8, -Ν(^)2 или (С1-С6)алкил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет собой фенил; т равен 0 или 1 и К2 представляет собой галоген.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где т равен 0.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где К6 представляет собой (С1-С5)алкил^О2-.
  10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой
    Ν- {1 -[4-п}раис-( {4- [(изопропилсульфонил)амино]тетрагидрофуран-3 ил}окси)фенил]пирролидин-3-нл}ацетамид;
    .¥-1(35,45)-4-(бифенил-4-илокси)тетрагидрофуран-3-ил]пропан-2-сульфонамид:
    Ν- {(35,45)-4-| (2’-цианобифенил-4-ил)окси]тстрагидрофуран-3-ил} пропан-2сульфонамид;
    А- ((35,75)-4-[4-(5-циано-2-тиенил)феиокси]гетрагидроф уран-3 -ил} пропап-2сульфонамид;
    Лг-{(75,2Л)-2-[(2’-цианобифенил-4-ил)окси]циклопентил}пропан-2-сулъфонамид:
    А-{(35,2/г)-2-[4-(5-циано-2-тиенил)фенокси]циклопентил}пропан-2сульфонамид;
    Лг-((/5,2й)-2-[(2’-цианобифенил-4-ил)оксй]циклогексил}пропан-2-сульфонамид;
    ^ис-У-{4-(4-пиридин-3-илфенокси)тетрагилрофуран-3-ил]пропан-2сульфонамид;
    гщ£,-Лг-{4-[4-(2-тиекил)фе110кси]тетрагидрофуран-3-ил}иропан-2-сульфонамил:
    Л/-{(35,75)-4-[(2’-циано-4'-фторбифенил-4-ил)окси]тетрагидрофуран-3- 54 021057 ил} пропан-2-сульфонамид;
    У- >( 35,-/5)-4-((4--фторбифснил-4-ил)окси]тетрагилрофуран-3-ил }пропан-2сульфонамид;
    Лг-{(35,75)-4-[(2’-этокси-4'-фторбифенил-4-ил)окси]тетрагидрофуран-3ил}пропан-2-сульфонамид;
    ц ис-Ν- [4- {[ 6-(5-циано-2-тиен ил)пиридин-3 -и л]окси }тетрагидрофу раи-3 ил]пропан-2-сульфонамид;
    щю-Л'-{4-[4-(3-тиенил)фепокси|террагидрофуран-3-ил}пропа11-2-сульфонамид:
    2-циано-4’-(((/Д,25)-2-[(изопропилсульфонил)амино]циклопентил}окси)бифенил-4-карбоновая кислота;
    Λ(-{(75,27ϊ)-2-[{2'-ιΐΗ3Ηθ-2,4’-ΛΗφτορ6ΗφβΗΗΛ-4-Ηπ)οκοΗ]ΐ|ΗκποπεΗΤΗπ}προπ3Η-2сульфонамид;
    Л'-{(У£,2Д)-2-[(2’-этокси-2-фторбифенил-4-ил)окси]циклопентил} пропан-2сульфонамид;
    Ν- {(75,2Я)-2-[4-(5 -циано-2-тиенил )-3 -фторфснокси] циклопентил} пропан-2сульфопамид;
    Ν- {(18,28)-2-[(2’ -циано-2-фторбифсвил-4-ил)окси]циклогексил} пронан-2сульфонамид;
    Ν- {( /5,2й)-2-[(2 ’ -циано-2,4'-дифторбифекил-4-ил)о кси ] циклогексил} пропан-2сульфонамид;
    А/-{(25,2й)-2-[4-(5-циано-2-тиенил)-3-фторфенокси]циклогексил}пропан-2сульфонамид;
    Лг-((75,2Л)-2-(4-пирролидин-1-илфенокси)циклогексил]нропан-2-сульфонамид;
    N-[(13,2 8)-2-( {6-(2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридин-3-ил} окси)циклогексил]пропан-2-сульфонамид,
    У-[(/5,2Л)-2-({6-(2-(трифторметокси)фенил]пиридин-3-ил}окси)циклогексил]пропан-2-сульфонамид или
    N-[(13,2 8)-2-( [6-(5-циано-2-тиенил )пиридин-3-ил]окси}циклогексил]пропан-2сульфонамид,
  11. 11. Соединение по п.1, представляющее собой Ю{^^)-4-[4-(5-циано-2-тиенил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.11, представляющее собой Ю{^^)-4-[4-(5-циано-2тиенил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид.
  13. 13. Способ лечения или предупреждения у млекопитающего состояния, выбранного из группы, состоящей из острых неврологических и психиатрических расстройств, удара, церебральной ишемии, травмы спинного мозга, травмы головы, перинатальной гипоксии, остановки сердца, гипогликемического нейронного повреждения, деменции, болезни Альцгеймера, хореи Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, повреждения глаз, ретинопатии, когнитивных нарушений, идиопатической и индуцированной лекарством болезни Паркинсона, мышечных спазмов и расстройств, ассоциированных с мышечной спастичностью, включающих тремор, эпилепсии, конвульсий, мигрени, недержания мочи, толерантности к веществу, синдрома отмены вещества, психоза, шизофрении, тревоги, расстройств настроения, невралгии тройничного нерва, тугоухости, шума в ушах, дегенерации желтого пятна глаза, рвоты, отека мозга, боли, поздней дискинезии, расстройств сна, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, синдрома дефицита внимания и кондуктивного расстройства, включающий введение млекопитающему соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли.
  14. 14. Способ по п.13, где состояние выбрано из группы, состоящей из когнитивного нарушения, шизофрении и тугоухости.
  15. 15. Способ по п.13, где состоянием является когнитивное нарушение.
  16. 16. Способ по п.13, где состоянием является шизофрения.
  17. 17. Способ по п.13, где состоянием является тугоухость.
    - 55 021057
  18. 18. Фармацевтическая композиция, имеющая АМРА (рецептор а-амино-3-гидрокси-5-метил-4изоксазолпропионовой кислоты)-потенцирующую активность, содержащая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая соединение по п.12 и фармацевтически приемлемый носитель.
EA201190320A 2009-06-26 2010-06-22 Гетероциклические сульфонамиды, их применения и фармацевтические композиции EA021057B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22062509P 2009-06-26 2009-06-26
PCT/IB2010/052827 WO2010150192A1 (en) 2009-06-26 2010-06-22 Heterocyclic sulfonamides, uses and pharmaceutical compositions thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190320A1 EA201190320A1 (ru) 2012-06-29
EA021057B1 true EA021057B1 (ru) 2015-03-31

Family

ID=43127233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190320A EA021057B1 (ru) 2009-06-26 2010-06-22 Гетероциклические сульфонамиды, их применения и фармацевтические композиции

Country Status (42)

Country Link
US (7) US8278457B2 (ru)
EP (1) EP2445883B1 (ru)
JP (1) JP5079933B1 (ru)
KR (1) KR101401886B1 (ru)
CN (1) CN102471271B (ru)
AP (1) AP3066A (ru)
AR (1) AR077240A1 (ru)
AU (1) AU2010264095B2 (ru)
BR (2) BR122019013104B1 (ru)
CA (1) CA2766104C (ru)
CL (1) CL2011003302A1 (ru)
CO (1) CO6480931A2 (ru)
CR (1) CR20110680A (ru)
CU (1) CU24078B1 (ru)
DK (1) DK2445883T3 (ru)
DO (1) DOP2011000382A (ru)
EA (1) EA021057B1 (ru)
EC (1) ECSP11011555A (ru)
ES (1) ES2517267T3 (ru)
GE (1) GEP20146014B (ru)
GT (1) GT201100336A (ru)
HN (1) HN2011003403A (ru)
HR (1) HRP20140867T1 (ru)
IL (1) IL217083A (ru)
MA (1) MA33384B1 (ru)
ME (1) ME01903B (ru)
MX (1) MX2011013884A (ru)
MY (1) MY165918A (ru)
NI (1) NI201100218A (ru)
NZ (1) NZ597226A (ru)
PE (1) PE20120329A1 (ru)
PL (1) PL2445883T3 (ru)
PT (1) PT2445883E (ru)
RS (1) RS53626B1 (ru)
SG (1) SG176828A1 (ru)
SI (1) SI2445883T1 (ru)
TN (1) TN2011000654A1 (ru)
TW (1) TWI388558B (ru)
UA (1) UA102310C2 (ru)
UY (1) UY32736A (ru)
WO (1) WO2010150192A1 (ru)
ZA (1) ZA201200367B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013538227A (ja) 2010-09-17 2013-10-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ピリジン化合物およびその使用
ES2570784T3 (es) * 2010-12-22 2016-05-20 Purdue Pharma Lp Piridinas sustituidas como bloqueadores de los canales de sodio
EP2694472B1 (en) 2011-04-05 2020-03-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
GB201702221D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Univ Of Sussex Compounds
CA3056970A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
GB201803340D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Univ Of Sussex Compounds
WO2019201848A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
WO2023217989A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Syngenta Crop Protection Ag Alkoxy heteroaryl- carboxamide or thioamide compounds
WO2023249875A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Alkermes, Inc. Substituted pyrrolidinyl and piperidinyl compounds and related methods of treatment
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1101755A1 (en) * 1998-07-24 2001-05-23 Teijin Limited Anthranilic acid derivatives
US20030073708A1 (en) * 2000-12-01 2003-04-17 Castelhano Arlindo L. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
WO2007090840A1 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Glaxo Group Limited 4-phenyl-3-(2-propylsulfonylamino) tetrahydrofuran derivatives which potentiate glutamate receptors and are useful in the treatment of schizophrenia
WO2009092713A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate the ampa receptor and uses thereof in medicine
WO2010038167A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Pfizer Inc. Oxopiperidinyl and pyranyl sulfonamides as ampa potentiators
WO2010041162A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Pfizer Inc. Tetrahydrofuranyl sulfonamides for use as ampa modulators in the treatment of cns disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001259052B2 (en) 2000-05-19 2006-03-02 Eli Lilly And Company A process for preparing biphenyl compounds
EP1296944A1 (en) 2000-05-19 2003-04-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US7470712B2 (en) * 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1101755A1 (en) * 1998-07-24 2001-05-23 Teijin Limited Anthranilic acid derivatives
US20030073708A1 (en) * 2000-12-01 2003-04-17 Castelhano Arlindo L. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
WO2007090840A1 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Glaxo Group Limited 4-phenyl-3-(2-propylsulfonylamino) tetrahydrofuran derivatives which potentiate glutamate receptors and are useful in the treatment of schizophrenia
WO2009092713A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate the ampa receptor and uses thereof in medicine
WO2010038167A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Pfizer Inc. Oxopiperidinyl and pyranyl sulfonamides as ampa potentiators
WO2010041162A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Pfizer Inc. Tetrahydrofuranyl sulfonamides for use as ampa modulators in the treatment of cns disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JP5079933B1 (ja) 2012-11-21
TN2011000654A1 (fr) 2013-05-24
BRPI1014583A2 (pt) 2016-04-26
JP2012531398A (ja) 2012-12-10
CA2766104A1 (en) 2010-12-29
PT2445883E (pt) 2014-10-27
CN102471271B (zh) 2014-09-24
CA2766104C (en) 2015-01-27
ME01903B (me) 2014-12-20
MY165918A (en) 2018-05-18
AU2010264095A1 (en) 2012-01-19
ZA201200367B (en) 2012-11-28
AR077240A1 (es) 2011-08-10
IL217083A0 (en) 2012-02-29
IL217083A (en) 2016-08-31
EP2445883A1 (en) 2012-05-02
AU2010264095B2 (en) 2013-07-11
MX2011013884A (es) 2012-02-01
HN2011003403A (es) 2015-01-26
US20120322823A1 (en) 2012-12-20
PL2445883T3 (pl) 2014-12-31
GT201100336A (es) 2015-06-02
DK2445883T3 (da) 2014-10-13
AP3066A (en) 2014-12-31
KR101401886B1 (ko) 2014-05-29
CL2011003302A1 (es) 2012-07-13
EA201190320A1 (ru) 2012-06-29
SG176828A1 (en) 2012-01-30
US20240051917A1 (en) 2024-02-15
RS53626B1 (en) 2015-04-30
MA33384B1 (fr) 2012-06-01
US20140323502A1 (en) 2014-10-30
CU20110233A7 (es) 2012-03-15
NZ597226A (en) 2013-04-26
ES2517267T3 (es) 2014-11-03
DOP2011000382A (es) 2012-02-29
EP2445883B1 (en) 2014-08-13
HRP20140867T1 (hr) 2014-10-24
CU24078B1 (es) 2015-03-30
US20110105533A1 (en) 2011-05-05
US20190100491A1 (en) 2019-04-04
TW201103923A (en) 2011-02-01
US8686043B2 (en) 2014-04-01
CR20110680A (es) 2012-02-02
US20160272625A1 (en) 2016-09-22
US8278457B2 (en) 2012-10-02
SI2445883T1 (sl) 2014-10-30
BRPI1014583B1 (pt) 2020-03-31
PE20120329A1 (es) 2012-04-04
CN102471271A (zh) 2012-05-23
UY32736A (es) 2011-01-31
KR20120044348A (ko) 2012-05-07
US20170247360A1 (en) 2017-08-31
TWI388558B (zh) 2013-03-11
ECSP11011555A (es) 2012-01-31
AP2012006072A0 (en) 2012-02-29
CO6480931A2 (es) 2012-07-16
GEP20146014B (en) 2014-01-27
WO2010150192A1 (en) 2010-12-29
UA102310C2 (ru) 2013-06-25
BR122019013104B1 (pt) 2021-07-13
NI201100218A (es) 2012-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021057B1 (ru) Гетероциклические сульфонамиды, их применения и фармацевтические композиции
EP1237874B1 (en) Selective neurokinin antagonists
JP2000128782A (ja) アニリド誘導体含有ｃｃｒ５拮抗剤
AU2018208846A1 (en) 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
TW200302719A (en) MCH antagonists for the treatment of obesity
US20120041026A1 (en) (r)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2h-pyran-4-ol, a partial agonist of 5-ht4 receptors
EP1436249A2 (en) Muscarinic agonists
JP2022519301A (ja) Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジン－スルホンアミド誘導体及び疾患の処置におけるそれらの使用
US20110178165A1 (en) Tetrahydrofuranyl sulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
US20110172297A1 (en) Oxopiperdinyl And Pyranyl Sulfonamides and Pharmaceutical Compositions Thereof
JP2001026586A (ja) 環状化合物およびその用途
US9598437B2 (en) Gamma secretase modulators
CN111777555A (zh) 脂肪环烷衍生物、其制备方法、药物组合物和其应用
WO2012030258A1 (ru) Гетероциклические низкомолекулярные sapp-миметики, фармацевтическая композиция, способы получения и применения

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment