UA123836C2 - Аліфатичні похідні пролінаміду - Google Patents

Аліфатичні похідні пролінаміду Download PDF

Info

Publication number
UA123836C2
UA123836C2 UAA201900589A UAA201900589A UA123836C2 UA 123836 C2 UA123836 C2 UA 123836C2 UA A201900589 A UAA201900589 A UA A201900589A UA A201900589 A UAA201900589 A UA A201900589A UA 123836 C2 UA123836 C2 UA 123836C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
carboxamido
triazol
alkyl
pyrrolidine
Prior art date
Application number
UAA201900589A
Other languages
English (en)
Inventor
Остін Чіх-Ю Чен
Остин Чих-Ю Чен
Роберт Гомез
Рената Марселла ОБАЛЛА
Девід Ендрю Повелл
Дэвид Эндрю Повелл
Джеффрі Роджер Роппе
Джеффри Роджер Роппе
Томас Йон Зідерс
Томас Йон Зидерс
Тао ШЕНГ
Original Assignee
Оріон Офтальмолоджі Ллс
Орион Офтальмолоджи Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оріон Офтальмолоджі Ллс, Орион Офтальмолоджи Ллс filed Critical Оріон Офтальмолоджі Ллс
Publication of UA123836C2 publication Critical patent/UA123836C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових аліфатичних похідних пролінаміду формули І та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів солі та проліків, прийнятних для попередження (наприклад затримки виникнення або зменшення ризику розвитку) та лікування (наприклад контролю, полегшення, або уповільнення прогресування) вікової макулярної дегенерації (AMD) та пов'язаних із нею захворювань очей. Дані захворювання включають суху AMD, вологу AMD, географічну атрофію, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, поліпоїдну хоріоїдальну васкулопатію, та дегенерацію клітин сітківки або фоторецепторів. Винахід, розкритий в даному документі, крім того, стосується способів попередження, уповільнення прогресування, та лікування сухої AMD, вологої AMD, та географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів, які включають: введення терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом. Сполуки за винаходом являють собою інгібітори HTRA1. Таким чином, сполуки за винаходом є прийнятними для попередження та лікування широкого діапазону захворювань, опосередкованих (повністю або частково) HTRA1. Сполуки за винаходом також є прийнятними для інгібування активності протеази HTRA1 в оці або локусі артриту або пов'язаного стану.

Description

де дов. ав й ки
А, Ж кот й в М Шу а
НО чи
Мо
В
МН о до і та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів солі та проліків, прийнятних для попередження (наприклад затримки виникнення або зменшення ризику розвитку) та лікування (наприклад контролю, полегшення, або уповільнення прогресування) вікової макулярної дегенерації (АМО) та пов'язаних із нею захворювань очей. Дані захворювання включають суху
АМО, вологу АМО, географічну атрофію, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, поліпоїдну хоріоїдальну васкулопатію, та дегенерацію клітин сітківки або фоторецепторів.
Винахід, розкритий в даному документі, крім того, стосується способів попередження, уповільнення прогресування, та лікування сухої АМО, вологої АМО, та географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів, які включають: введення терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом. Сполуки за винаходом являють собою інгібітори
НТВАТ. Таким чином, сполуки за винаходом є прийнятними для попередження та лікування широкого діапазону захворювань, опосередкованих (повністю або частково) НТВА1. Сполуки за винаходом також є прийнятними для інгібування активності протеази НТВАЇ в оці або локусі артриту або пов'язаного стану. я ри с ва ши и. у і ше шу ще Бу ще: 5: вич КО г. беж Ка Кк ши ше З я рення ей
Як вх Ме її А в
О
Галузь винаходу
Представлене розкриття стосується нових аліфатичних похідних пролінаміду, фармацевтичних композицій, яка містить такі нові сполуки, а також способів попередження та лікування вікової макулярної дегенерації (АМО) та пов'язаних із нею захворювань очей.
Опис відповідного рівня техніки
Вікової макулярної дегенерації (АМО) є головною причиною серйозної втрати зору у людей віком старше 60 років. Вік є основним фактором ризику виникнення АМО: ймовірність розвитку
АМО збільшується втричі після віку старше 55. Багато факторів, однак, сприяють ймовірності того, що у людини розвиватиметься АМО.
Як узагальнено в УУО 2001/006262, умови "навколишнього середовища" можуть модулювати швидкість, з якою у індивідуума розвивається АМО або тяжкість захворювання. Світловий вплив був запропонований як можливий фактор ризику, оскільки АМО найбільш сильно впливає на жовту пляму, на яку вплив світла є високим. (Дивіться Моипд, АВ. М. (1988), Зигу. ОрпіНнаїтої.
З2(4), 252-69; Тауїог, Н. В. еї а!., (1990), Ттапв. Атег. Орпіна!тої. бос. 88, 163-73; ЗсНаЇсн МУ. (1992), Ехв5, 62, 280-98). Кількість часу, проведеного на відкритому повітрі, пов'язане з підвищеним ризиком хоріоїдальної неоваскуляризації у чоловіків, та носіння капелюхів та/або сонцезахисних окулярів пов'язано зі зниженням частоти м'яких друзів (СтиіскеНапкв, К. еї аї., (1993), Агсй. Орпїйаї!тої., 111, 514-518). Крім того, показано, що випадкове опромінення мікрохвильовим випромінюванням пов'язане з розвитком численних друзів (І іт, «). еї а!., (1993),
Веїїпа. 13, 230-3). Видалення катаракти та легка пігментація райдужної оболонки також повідомлялися як фактор ризику в деяких дослідженнях (Запабрего, М. еї аї., (1994), Іпмеві.
ОрпнНаїтої. Мів. сі. 35(6), 2734-40). Це говорить про те, що: 1) очі, схильні до катаракти, можуть мати більше шансів розвивати АМО; 2) хірургічний стрес видалення катаракти може в результаті призвести до підвищеного ризику розвитку АМО через запалення або інші хірургічні чинники; або 3) катаракта запобігає надмірному опроміненню світла від падіння на жовту пляму та певною мірою є профілактичним засобом для АМО. Хоча можливим є те, що темна пігментація райдужної оболонки може захистити жовту пляму від легкого пошкодження, важко розрізняти пігментацію райдужної оболонки самостійно та інші, спів-сегрегуючі генетичні фактори, які можуть бути фактичними чинниками ризику.
Зо Куріння, стать (жінки піддаються більшому ризику), ожиріння та повторне вплив Уф- випромінюванням також збільшують ризик розвитку АМО.
Нещодавно було виявлено, що низка однонуклеотидних поліморфів НТВАТ (ЗМР) с пов'язаною з підвищеним ризиком розвитку АМО. Дивіться, наприклад, УУО 2008/013893 Аг, МО 2008/067040 А? та МО 2008/094370 Аг. Дані 5МР включають г511200638, г510490924, 53750848, г53793917 та 15932275. Зокрема, виявлено, що алель ризику г511200638 є пов'язаним з підвищеною експресією мРНК та протеїну НТВАТ, та НТВА! є присутнім в друзах у пацієнтів з АМО. (Дивіться Оеуап евї аї., (2006), Зсіепсе 314:989-992; Мапа евї аї., (2006), бсівєпсе 314:992-993). Дані розкриття забезпечують доказ того, що НТВАТ1 є важливим чинником в АМО та його прогресуванні.
В широкому розумінні, існують дві форми АМО: сухий АМО та вологий АМО. Суха форма є більш поширеною та становить 85-90 95 пацієнтів з АМО, та, як правило, в результаті не призводить до сліпоти. При сухій АМО, (також називається не неоваскулярна АМО або неексудативна АМО) друзи з'являються в жовтій плямі ока, клітини в жовтій плямі гинуть, та зір стає розмитим. Суха АМО може прогресувати в три стадії: 1) рання, 2) проміжна, та 3) запущена суха АМО. Суха АМО може також прогресувати у вологу АМО протягом будь-якої з даних стадій.
Волога АМО (також називається неоваскулярною або ексудативною АМО), є пов'язаною з патологічною неоваскуляризацією заднього сегмента. Неоваскуляризація заднього сегмента (РБММУ), виявлена при ексудативній АМО, характеризується як патологічна хоріоїдальна неоваскуляризація. Просочування з аномальних кровоносних судин, які утворюються в даному процесі, пошкоджує жовту пляму та погіршує зір, в кінцевому рахунку призводить до сліпоти.
Кінцева стадія АМО характеризується повною дегенерацією нейросенсорної сітківки та нижнього пігментного епітелію сітківки в макулярній області. Запущені стадії АМО можуть бути поділені на географічну атрофію (С7ХА) та ексудативну АМО. Географічна атрофія характеризується прогресуючою атрофією пігментного епітелію сітківки (ВРЕ). Хоча СА зазвичай вважається менш серйозною, ніж ексудативна АМО, тому що її початок є менш раптовим, на сьогоднішній день жодне лікування не було ефективним щодо зупинки або уповільнення її прогресування.
В даний час лікування сухої АМО включає введення антиоксидантних вітамінів та/або цинку.
Наприклад, в одному з досліджень Національного інституту очей (Ше Маїйопа! Еує Іпвійше) 60 оцінювали композицію, яка містить вітамін С, ВД-каротин, оксид цинку та оксид міді.
Лікування вологої АМО також є потрібним. Доступні лікарські препарати для терапії включають: бевацизумаб (АмавіїпФ, Сепепіесп, СА), ранібізумаб (І исепіїзФ, (зепепіесп, СА), пегаптаніб (МасидепФ Ваийзсі 8 отр, МУ) та афліберсепт (ЕуїєафФ, Ведепегоп, МУ). У кожному випадку лікарський засіб вводять в око. Ін'єкції можна повторювати кожні чотири-вісім тижнів, щоб підтримувати сприятливий вплив лікарського засобу. Ті, у кого спостерігається позитивний результат, можуть частково відновити зір, оскільки кровоносні судини скорочуються та рідина під сітківкою всмоктується, що дозволяє клітинам сітківки відновити деякі функції.
Фармакологічної терапії для лікування макулярного набряку, пов'язаного з АМО, бракує. На даний момент стандартом догляду є лазерна фотокоагуляція, яка використовується для стабілізації або усунення макулярного набряку та затримує прогресування до пізньої стадії захворювання. Лазерна фотокоагуляція може зменшити ішемію сітківки, руйнуючи здорові тканини та тим самим зменшуючи метаболічні потреби; вона також може модулювати експресію та продукування різних цитокінових та трофічних факторів. На даний момент не існує способів лікування для попередження втрати зору після того, як суха АМО входить в запущену стадію.
Також не існує визначених способів попередження прогресування сухої АМО в запущену стадію, іншого, ніж уникнення та/або зменшення факторів ризику та використання дієтичних добавок, які не можуть гарантувати або на які не можна покладатися щодо припинення прогресування АМО.
Таким чином, існує потреба в терапевтичних засобах, які можуть лікувати суху АМО та запобігати прогресуванню сухої до вологої АМО.
Сполука (1-(3-циклогексил-2-Інафтален-2-карбоніл)-аміно|-пропіоніл/у-піролідин-2г-карбонової кислоти (5-(3З-циклогексилуреїдо)-1-дигідроксиборанілпентил|амід є розкритою в Ста, 5. єї. аї., (2006), 9. Віої. Спет., 281(10):6124-6129 та в МО 2012/078540 (ідентифікована в зазначеному документі як МУР-І В976) як інгібітор НТВАТ.
На додаток до АМО, низка публікацій описує потенційну роль НТВАЇ та захворювання, включаючи ангіоматозну проліферацію сітківки (ОйКита, М., єї аї., (2014) Сіїй. Орппаїтої., 8:143-86), фовеомакулярну проліферацію (Споумегв, І., еї аї., (2015) Ргодгев5 іп Веїїпа! апа Еуе
Везеагси, 47:64-85), захворювання опорно-рухового апарату, включаючи остеоартрит, дегенерацію хребетного диска, ревматоїдний артрит, м'язову дистрофію та остеопороз (Таїдеп,
А.М. апа Віснагаз, Р.У. (2013) Ат. у). Раїоіоду, 182(5): 1482-68), та лікування аутологічних
Зо хондроцитів до внутрішньосуглобової імплантації (ОПйгації, О. еї аї!., (2015) Тіввиє Епдіпеегіпа,
Рай С Спосібв, 21 (2):133-47). Таким чином, інгібітор НТВАТ може демонструвати терапевтичну користь в даних додаткових показаннях.
Суть винаходу
Представлене розкриття стосується нових аліфатичних похідних пролінаміду формули І, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів солей та проліків, фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули І, а також способів попередження та лікування вікової макулярної дегенерації (АМО) та пов'язаних із нею захворювань очей, які включають введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Дані захворювання включають, але не обмежуються цим, суху АМО, вологу АМО, географічну атрофію, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, поліпоїдну хоріоїдальну васкулопатію, та дегенерацію клітин сітківки або фоторецепторів. Сполуки за представленим розкриттям представляють собою інгібітори НТВАТ, та є корисними в попередженні та лікуванні захворювань, опосередкованих (повністю або частково) НТНАТ. Сполуки за представленим розкриттям також є корисними в інгібуванні активності протеази НТВАТЇ в оці або локусі артриту або пов'язаного стану.
Детальний опис переважних варіантів здійснення
В першому варіанті здійснення представлене розкриття передбачає сполуки формули (1):
МБ ку
АК ке де ке що я Ше БУ Ен с ще
Я або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват солі або проліки, в якій:
В' вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу та (р) -гетероарилу; причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ії) -галогену, (ії) -СМ, (ії) -С:-валкілу, (ім) -Сг-валкенілу, (м) -Сг-валкінілу, (мі) -С(О) НВ, (мії) -СО2НВ, (мії) -СОМА»Не, (їх) -ОН, (х) -О-С:і-валкілу, (хі) -ЗН, (хії) -(О)р-Сі-валкілу, (хії) -5(0)2М АН, (хім) -МО», (хм) -МАУНе, (хм) -«МНО(О) ВВ, (хмії) -ЧНС(ОЮРВ, (хмії) -МНОС(О)МА?»НУ, та (хіх) -Ч-НЗО»С: валкілу, де кожна з алкільної групи з альтернатив (її), (х), (хії) та (хіх) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенС:-залкілу, -СОВ8У, -СО2НВ, -
СОМА»Не, -МАУНе, -ОН, -О-С: залкілу, -9Н та -5-С: залкілу;
В? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сз-валкілу,
Коо) (5) -Совалкіл-В", та (с) ««СНг)і--М(А (В), де кожна з алкільної групи з альтернатив (а) та (Б) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (ії) -С:-лалкілу, (ії) -галогенс:-залкілу, (м) -ОН, (м) -О-С: залкілу, (мі) -ЗН, та (мії) -5-С1-залкілу;
Взь та дзе разом представляють собою -(Сін2г)2-3-, та ВЗа представляє собою Н; або В» та Ве кожен представляє собою Н, та Нзг вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (5) -арилу, ї НА М (с) ,та іме х ях (а ) Ше , де НАг представляє собою гетероарил та Нсу! представляє собою гетероцикліл, причому кожен з арилу з альтернативи (Б), НАг та Нсуї є необов'язково заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (ії) -галогену, (і) -ОН, (і) -СВ'В "В, (їм) -««СНг)о-3-МНбЗО»-Сі-залкілу, та (м) ««СН2г)оз-502-С.-залкілу;
В" вибирають з групи, яка складається з:
(а) -С:-валкілу, (р) -галогенс..валкілу, (с) -Сгвалкенілу, (94) -Сгвалкінілу, (е) -Сі-валкіл-Сз-єциклоалкілу, (7) -С:-валкіларилу, причому арил є необов'язково заміщеним нітро або -М(В'3)(В'), (9) -Сі-валкіл-ВУ, та (п) -галогенсС:-валкіл-ВУ; кожен В: та кожен І? є незалежно вибраним з групи, яка складається з: (а) -Н, (Б) -С:-валкілу, (с) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (8) -Совалкіл-гетероциклілу, (є) -Совалкіл-гетероарилу, та () -Совалкіларилу, де алкільна група з альтернатив (Б) - (Її) є необов'язково заміщеною від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (і) -С(О)С. лалкілу, (ії) -СХО)ОС;: лалкілу, (м) -ОН, (м) -ОСі-галкілу, (мі) -ЗН, (мії) -ЗС:-залкілу, (мії) -МН», (їх) -МН(С:-лалкілу), та (9) -М(Сі-залкілу)(С-залкілу); або
В», А? та атом азоту, до якого вони є приєднаними, разом утворюють 3-7 членний моноциклічний або 6-11-членний біциклічний гетероцикліл, який необов'язково має додатковий
Зо гетероатомний фрагмент, вибраний з -О-, -5(О)р-, та -МВА"З-, та де зазначений гетероцикліл є необов'язково заміщеним 1-2 групами, незалежно вибраними з галогену, -галогенс:-залкілу, -
ОН, -О-С.і.лалкілу, -9Н та -5-С.:-залкілу;
В" вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сзлоциклоалкілу, та (р) -гетероцикліл, причому кожна з альтернатив (а) та (Б) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (ії) -ОН, (ім) -О-С:-галкілу, (м) -ЗН, та (мі) -5-С:-залкілу;
ВУ? вибирають з групи, яка складається з: (а) -С:-валкілу, (Б) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (с) -Совалкіл-гетероцикліл, (8) -Совалкіл-гетероарилу, та (є) -Совалкіларилу, де кожна з алкільної групи з альтернатив (а) - (є) є необов'язково заміщеною від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (і) -ОН, (ії) -ОС;: .-лалкілу, (м) -ЗН, та (м) -5С:-залкілу;
В" вибирають з групи, яка складається з: (а) -МН», (Б) -МН-С: 4 алкілу, бо (с) -М(Сі-залкілу) г)
(а) -МН-С(-О)-МН», (е) -МН-С(-О0)-МН-С:-залкілу, (9 -МН-С(-О)-М(С.-залкіл)», (9) -МН-С(-О0)-МН-Сз.валкенілу, (п) -МН-С(-О)-МН-Сз.валкінілу, () -МН-С(-0)-МН-Сз.вциклоалкілу, () -МН-С(-О)-МН-арилу, (Кк) -МН-С(-О)-МН-гетероциклілу, (І) -МН-С(20)-МН-гетероарилу, (т) -МН-С(-0)-МН-502-Сі-залкілу, (п) -МН-С(-О0)-МН-50»2-Сз-вциклоалкілу, (о) -МН-С(-0)-О-Сі.залкілу, (р) -МН-С(2О0)-О-С.-лалкілуарилу, (а) -МН-С(-О)-С.-залкілу, () -МН-С(-0)-Сз вциклоалкілу, (5) -МН-С(-О)-арилу, (у -МН-С(0)-гетероциклілу, (и) -МН-С(О)-гетероарилу, та (м) -МН-5О»2-Сі-лалкілу, причому кожна з альтернатив (Б) - (м) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (ії) -ОН, (ім) -О-С:-галкілу, (м) -5Н, (мі) -5-С:-залкілу; (мії) -МО», та (мії) -СМ;
Коо) (їх)
ВО, А", та В"? є незалежно вибраними з групи, яка складається з: Н, галогену, -ОН та -С:- валкілу; або
В'З, А" та атом вуглецю, до якого вони є приєднаними, разом утворюють Сз-гциклоалкільну або гетероциклічну групу;
ВЗ вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (5) -С:-галкілу, (с) -С(О)-С:.-лалкілу, (а) -ОЧ«О)МН», (е) -(0)-МН(С:-лалкілу), () -С(О)-МН(Сз-вциклоалкілу), (9) -С(0)-М(Сз-гзалкілу)», (п) -С(0)0-С. лалкілу, та () -С(0)0-С.-лалкілуарилу; р дорівнює 0, 1 або 2.
В другому варіанті здійснення, для сполуки з першого варіанта здійснення, В" вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу та (р) -гетероарилу; причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (Б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (ї) -галогену, (ії) -СМ, (її) -(О) 8, (м) -СОМЕАУНе, (у) -ОН, (мі) -О-С:-валкілу, (мії) -(О)р-С:-валкілу, (мії) -5(О0)2МАНе, (510) (їх) -МНО(О) 8,
(х) -«їЯІНС(ОЮНВ, (хі) -МНЗО»Сі-валкілу, де кожна з алкільної групи з альтернатив (її), (х), (хії) та (хіх) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенС:-залкілу, -СОВ8У, -СО2НВ, -
СОМА»Не, -МАУНе, -ОН, -О-С: залкілу, -9Н та -5-С: залкілу.
В третьому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення,
В? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сі-валкіл-В", та (в) ««СНг)і-6-М(ВА3) (В), причому алкільна група з альтернативи (а) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (ії) -С:-лалкілу, (ії) -галогенсС:-залкілу, (м) -ОН, (м) -О-С: залкілу, (мі) -ЗН, та (мії) -5-С1-залкілу.
В четвертому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, В? вибирають з групи, яка складається 3: (а) «СН»г)1-6-В", та (в) ««СНг)і-6-М(ВА3) (В).
В п'ятому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення,
ВЗь та ВЗ: кожен представляє собою Н, та НЗа вибирають з групи, яка складається 3:
ОХ ; (а) бо ,та я ! ( р) Саки , де НАг представляє собою гетероарил та Нсу! представляє собою гетероцикліл, причому кожен з НАг та Нсуї! є необов'язково заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з:
Зо (ії) -галогену, (і) -ОН, (і) -СВ'В "В, (ім) ««СНг)оз-МНБЗО»-Сз лалкілу, та (м) ««СН2г)оз-502-С.-залкілу.
В шостому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення,
В" вибирають з групи, яка складається з: (а) -С:-валкілу, (5) -Сговалкенілу, (с) -Сі-валкіл-Сзєциклоалкілу, (а) -Сі-валкіларилу, причому арил є необов'язково заміщеним нітро або -М(В'З)(В"5), та (е) -Сі-валкіл- ВУ.
В сьомому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення,
В? представляє собою -Сі-валкіл- НУ.
В восьмому варіанті здійснення, сполука за першим варіантом здійснення представляє собою сполуку, яка має формулу (Іа):
ще ГЕ в
ЕВ: й -, Є ше ще
В ях ШЕ Я ях ГЕ, не Кн о Ко ср МН;
НЕ. або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват солі або проліки; в якій
А" вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу та (р) -гетероарилу; причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (Б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вібраними з групи, яка складається з: (ії) -галогену, (ії) -СМ, (ії) -С:-валкілу, (ім) -Сг-валкенілу, (м) -Сг-валкінілу, (м) -С(О)Н8, (мії) -СО2НУ, (мії) -СОМА»Не, (їх) -ОН, (х) -О-С:і-валкілу, (хі) -ЗН, (хії) -(О)р-Сі-валкілу, (хії) -5(О0)2МАНе, (хім) -МО», (хм) -МАУНе, (хмі) -ЧНС(С)НВ, (хмії) -«ЧНС(ООНВ, (хмії) -МНС(О)МА?Не, та (хіх) -Ч-НЗО»С: валкілу, де кожна з алкільної групи з альтернатив (її), (х), (хії) та (хіх) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсС:-4алкілу, -СОН8, -СО2Н8, -
СОМА»Не, -МА»А, -ОН, -О-С:-залкілу, -ЗН та -5-С.:.4алкілу;
Зо кожен В: та кожен Не є незалежно вибраним з групи, яка складається з: (а) -Н, (Б) -С:-валкілу, (с) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (4) -Совалкіл-гетероцикліл, (є) -Совалкіл-гетероарилу, та (І) -Совалкіларилу, причому кожна з алкільних груп з альтернатив (Б) - (ї) є необов'язково заміщеною від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (і) -С(О)С. лалкілу, (ії) -С(О)ОС..лалкілу, (м) -ОН, (м) -ОСі-галкілу, (мі) -ЗН, (мії) -ЗС:-залкілу, (мії) -МН», (їх) -МН(С:-лалкілу), та (9) -М(Сі-залкілу)(С-залкілу); або
А», Вб та атом азоту, до якого вони є приєднаними, разом утворюють 3-7 членний моноциклічний або 6-11-членний біциклічний гетероцикліл, який необов'язково має додатковий гетеро атомний фрагмент, вибраний з -О-, -5(О)р-, та МВ"З-, та де зазначений гетероцикліл є необов'язково заміщеним 1-2 групами незалежно вибраними з галогену, -галогенсС:-залкілу, -ОН, -0-С. залкілу, -5Н та -5-С:-алкілу;
В" вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сзлоциклоалкілу, та (5) -Салогетероциклілу, причому кожна з альтернатив (а) та (Б) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (І) -С:.а4 алкілу, (і) -галогену, (ії) -ОН, (ім) -О-С:-галкілу, (м) -ЗН, та (мі) -5-С:-залкілу;
А? вибирають з групи, яка складається з: (а) -С:-валкілу, (Б) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (с) -Совалкіл-гетероцикліл, (8) -Совалкіл-гетероарилу, та (є) -Совалкіларилу, де алкільна група з альтернатив (а) - (є) є необов'язково заміщеною від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ії) -галогену, (і) -ОН, (ії) -ОС;: .-лалкілу, (м) -ЗН, та (м) -5С:-залкілу;
А? вибирають з групи, яка складається з: (а) -МН», (5) -МН-С:-залкілу, (с) -М(С:-залкілу)», (а) -МН-С(-О)-МН», (е) -МН-С(-О0)-МН-С:-залкілу, (у -МН-С(-О0)-М(С:-залкіл)», (а) -МН-С(-О)-МН-Сз.залкенілу, (п) -МН-С(-О)-МН-Сз.валкінілу, () -МН-С(2О)-МН-Сз вциклоалкілу, () -МН-С(-О)-МН-арилу, (к) -МН-С(0)-МН-гетероциклілу, (І) -МН-С(-О)-МН-гетероарилу, (т) -МН-С(-0)-МН-502-Сі-залкілу, (п) -МН-С(-О0)-МН-502-Сз-вциклоалкілу, (о) -МН-С(-0)-О-Сі.залкілу, (р) -МН-С(2О0)-О-С.-лалкілуарилу, (а) -НН-С(-О)-С. -лалкілу, () -МН-С(-0)-Сз вциклоалкілу, (5) -МН-С(-О)-арилу, (у -МН-С(0)-гетероциклілу, (и) -МН-С(О)-гетероарилу, та (м) -МН-5О»2-Сі-лалкілу, причому кожна з альтернатив (Б) - (м) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (ії) -ОН, (ім) -О-С:-галкілу, (м) -5Н, бо (мі) -5-С:-залкілу;
(мії) -МО», та (мії) -СМ;
ВО, В", та В"? є незалежно вибраними з групи, яка складається з: Н, галогену, -ОН та -С:-6 алкілу; або
ВО, ДА" та атом вуглецю, до якого вони є приєднаними, разом утворюють Сз-гциклоалкільну або гетероциклічну групу;
ВЗ вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (5) -С:-галкілу, (с) -(О)-Сі-залкілу, (а) -(О)МН», (є) -С(О)-МН(С:-залкілу), () -С(О)-МН(Сз-вциклоалкілу), (9) -С(0)-М(Сз-залкіл)», (п) -С(0)0-С. лалкілу, та () -С(0)0-С.-лалкілуарилу; та р дорівнює 0, 1 або 2.
В дев'ятому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, яка має формулу (Іа), А! вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу, та (р) -гетероарилу; причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (Б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вібраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (ії) -СМ, (її) - (СО), (м) -ССОМА»Не, (м) -ОН, (мі) -О-С:-валкілу,
Зо (мії) -(О)р-С:-валкілу, (мії) -5(0)2М АН, (їх) -МНО(О) 8, (х) -«ЯНС(О)ЮНР, та (хі) -МНЗО»Сі-валкілу, де кожна з алкільної групи з альтернатив (мі), (мії), та (хі) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсС:-4алкілу, -СОН8, -СО21Н88, -СОМЕАНе, -МА»Ве, -ОН, -О-С..-залкілу, -ЗН та -5-С.:.4алкілу;
В' представляє собою -Сз-оциклоалкіл;
А? вибирають з групи, яка складається з: (а) -МН-С(-О0)-МН-С:-алкілу, (5) -МН-С(-О0)-М(Сз-лалкіл)», (с) -МН-С(5О)-МН-Сз.залкенілу, (а) -МН-С(-О0)-МН-Сз.валкінілу, (є) -МН-С(-О0)-МН-Сз-вциклоалкілу, (9 -МН-С(-О0)-МН-арилу, (94) -МН-С(-О0)-МН-гетероциклілу, (п) -МН-С(20)-МН-гетероарилу, () -МН-С(-0)-МН-502-Сз-лалкілу, (І) -МН-С(-О)-МН-502-Сз-вциклоалкілу, (кК) -МН-С(-0)-0О-С..-залкілу, та (І) -МН-С(-0)-0-С.-лалкілуарилу, причому кожна з альтернатив (а) - (І) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (І) -С:.лалкілу, (ії) -галогену, (ії) -ОН, (ім) -О-С:-галкілу, (м) -ЗН, та (мі) -5-С:-залкілу; 60 В'Є та А" кожен представляє собою -С.-4алкіл, або
В'Є, В" та атом вуглецю, до якого вони є приєднаними, разом утворюють Сз-єциклоалкіл або 4-6--ленний гетероцикліл, та
В"? представляє собою -ОН.
В десятому варіанті здійснення, сполука за першим варіантом здійснення представляє собою сполуку, яка має формулу (ІБ):
ДукниКу у
Оу й щи З
БУ хх КЕ:
ОК нт МЕ 3
По або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват солі або проліки, де В' вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу, та (р) -гетероарилу; причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (Б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вібраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (і) -СМ, (її) - (СО) НВ, (м) -ССОМА»Не, (у) -ОН, (мі) -О-С:.-валкілу, (мії) -(О)р-С:-валкілу, (мії) -5(О0)2МАНе, (їх) -МНО(О) 8, (х) -«їЯІНС(ОЮНВ, (хі) -МНЗО»Сі валкілу, та (хії) Сі-залкілу; де кожна з алкільної групи з альтернатив (мі), (мії), та (хі) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсС:-4алкілу, -СОНУ, -СО2Н8, -СОМАНе, -МА»Не, -ОН, -О-С.-залкілу, -ЗН та-5-С:-залкілу;
А? вибирають з групи, яка складається з: (а) -МН-С(-О0)-МН-С:-залкілу,
Коо) (в) -МН-С(-0)-М(Сз-лалкіл)», (с) -МН-С(-О)-МН-Сз.халкенілу, (а) -МН-С(-О0)-МН-Сз.валкінілу, (є) -МН-С(-О0)-МН-Сз-вциклоалкілу, (3 -МН-С(-О0)-МН-арилу, (4) -МН-С(О0)-МН-гетероциклілу, (п) -МН-С(20)-МН-гетероарилу, () -МН-С(-0)-МН-502-Сз-лалкілу, (І) -МН-С(-0)-МН-5052-Сзвциклоалкілу, (кК) -МН-С(-0)-0О-С..-залкілу, та (І) -МН-С(20)-0-С.-лалкілуарилу, причому кожна з альтернатив (а) - (І) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (ії) -ОН, (ім) -О-С:-галкілу, (м) -ЗН, та (мі) -5-Сі-4алкілу; та п дорівнює від 1 до 5.
В одинадцятому варіанті здійснення для сполуки за десятим варіантом здійснення п дорівнює 4.
В дванадцятому варіанті здійснення для сполуки за десятим або одинадцятим варіантом здійснення, В' представляє собою феніл, необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (ї) -галогену, (і) -СМ, (її) -С(О)Н8, (м) -СОМЕАУНе, (у) -ОН, (мі) -О-С:-валкілу, (мії) -(О)р-С:-валкілу, та (мії) -5(0)2МА» НА; де кожна з алкільної групи з альтернатив |(мі) та (мії) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенС:-4алкілу, -СОН8, -СО288, -СОМН», -
ОН, та -О-С. залкілу.
В тринадцятому варіанті здійснення для сполуки за десятим або одинадцятим варіантом здійснення В! представляє собою нафтил.
В чотирнадцятому варіанті здійснення для сполуки за десятим або одинадцятим варіантом здійснення ЕВ! вибирають з групи, яка складається з: (а) 5- або б-членного моноциклічного гетероарильного кільця, яке містить гетероатом, вибраний з М, О та 5, та необов'язково 1, 2 або З додаткових атомів М; та (р) 8-, 9-, або 10-членного конденсованого біциклічного гетероарильного кільця, яке містить гетероатом, вибраний з М, О та 5, та необов'язково 1, 2 або З додаткових атомів М; причому кожна з альтернатив (а) та (Б) є необов'язково заміщеною на групу, вибрану з: ОН та С. алкілу.
В п'ятнадцятому варіанті здійснення, сполука за першим варіантом здійснення представляє собою сполуку, вибрану з:
Зо (25)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4-метил-1,2-діоксопентан-3- іл)піролідин-2-карбоксаміду; метил /(3-((5)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)піролідин-2-карбоксамідо)-4- метил-2-оксопентаноїл)гліцинату; (25)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-(2-метоксіетил)аміно)-4-метил- 1,2-діоксопентан-3-іл/піролідин-2-карбоксаміду; (25, АвВ)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4-метил-1,2- діоксопентан-3-іл)-4-фенілпіролідин-2-карбоксаміду; (25, АвВ)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4-метил-1,2- діоксопентан-З3-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(З-циклогексилуреїдо)- 2-гідроксі-1-оксогептан-З3-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-циклобутил-3,4- діоксобутан-2-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, АвВ)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4-метил-1,2- діоксогексан-3-іл)-4-(піперидин-1-іл)/піролідин-2-карбоксаміду; (25, 4Н8)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан- 2-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-циклобутил-3,4- діоксобутан-2-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)- 1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3-ізобутилуреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(З-циклогексилуреїдо)- 1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(піридин- 4-іл)ууреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- 60 карбоксаміду;
(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(З-етилуреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3-(1-метил-1 Н- піразол-З3-іл)ууреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-З3-циклогексилпропаноїл)-ІМ-(1-аміно-7-(3-(ізоксазол-3- іл)уреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ууреїдо)гептан-з3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3- (піримідин-5-іл)ууреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3-(1- оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)ууреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3- (тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)ууреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(піридин-
З-іл)ууреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(піридин- 2-ілууреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(проп-2- ін-1-ілууреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду;
Коо) (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3-(5-(трет- бутил)ізоксазол-З-іл)ууреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(7-(З-алілуреїдо)-1-аміно-1,2- діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3- (ціанометил)уреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(З-циклобутилуреїдо)- 1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7- (трифторетил)сульфонамідо)гептан-з3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3- (циклопропілсульфоніл)уреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(4-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (5-(25, 48)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (5-(25, 48)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(4-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7-діоксогептил)карбамату; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксогекс-5-ен-З-іл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
М-(28)-1-(25, 45)-2-((7-(З-пропаргілуреїдо)-1-аміно-1,2-діоксогептан-З-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)ізонікотинаміду;
(25, 45)-М-(7-(З-пропаргілуреїдо)-1-аміно-1 2-діоксогептан-3-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
(25, 45)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(проп-2-ін-1-ілууреїдо)гептан-З-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-
(4-(2,2,2-трифтор-1,1-дигідроксіетил)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-
триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-2-карбоксамідо)-3-циклогексилпропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-4-карбоксамідо)-3-циклогексилпропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7-
діоксогептил)карбамату;
бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б6-карбоксамідо)-3-циклогексилпропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1,6-нафтиридин-5-
карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1,6-нафтиридин-8- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1,8-нафтиридин-4- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(хіноксалін-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамі до)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((28)-3-циклогексил-2-(хіназолін-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(хіноксалін-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-
(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1,5-нафтиридин-2- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1,6-нафтиридин-2- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1,8-нафтиридин-2- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1,7-нафтиридин-3- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1,5-нафтиридин-3-
карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(хіноксалін-б-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін- 7- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1,5-нафтиридин-4- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
60 карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1-метил-1Н-імідазол-5- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1-метил-1Н-імідазол-4- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1-метил-1Н-імідазол-2- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1Н-індол-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1Н-індол-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1Н-індол-6-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-
(2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1Н-індазол-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1Н-індазол-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1Н-індазол-6-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-3-циклогексил-2-(1Н-індазол-7-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(1-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(В8)-3-циклогексил-2-(ізоксазоле-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-3-циклогексил-2-(оксазол-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-
(2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(оксазол-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-2-(З-карбамоїлбензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-2-(4-карбамоїлбензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-2-(2-ціанобензамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-2-(3-ціанобензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-
гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-2-(4-ціанобензамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3З-циклогексил-2-(2-фторбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3З-циклогексил-2-(4-фторбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(2-метоксибензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(З-метоксибензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4-метоксибензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(2- ((метилперокси)тіо)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(3- ((метилперокси)тіо)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамідо)-6,7-діоксогептилукарбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-«((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)- пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6, 7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-((2- метоксіетил)усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-2-(4-(2-аміно-2-оксоетил)сульфоніл)бензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
Зо карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-((25, 45)-1-(8)-3-циклогексил-2-(4- (ізопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(нікотинамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(піколінамідо)пропаноїл) -4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(ізонікотинамідо)пропаноїл) -4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(Н8)-3-циклогексил-2-(піримідин-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(В8)-3З-циклогексил-2-(ізохінолін-1-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хінолін-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хінолін-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(В8)-3З-циклогексил-2-(ізохінолін-о-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(В8)-3З-циклогексил-2-(ізохінолін-8-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- 60 діоксогептил)карбамату;
бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хінолін-8-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хінолін-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-3- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(В8)-3З-циклогексил-2-(ізохінолін-3-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хінолін-3-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-6- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(В8)-3З-циклогексил-2-(ізохінолін-6-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(В8)-3З-циклогексил-2-(ізохінолін-7-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(імідазолі1 ,2-а|піридин-6- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хінолін-7-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-((25, 45)-1-(8)-3-циклогексил-2-(піридоЇ2,3-б|піразин-8- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-((25, 45)-1-(8)-3-циклогексил-2-(піридоЇ2,3-5|Іпіразин-6- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-((25, 45)-1-(8)-3-циклогексил-2-(піридоЇ2,3-5|піразин-7- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1Н-1,2,3-триазол-4- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(1-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; (25, 45)-М-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З-іл)-1-((НА)-2-(4- ціанобензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
М-(28)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З3-іл)укарбамоїл)-4-(5- (2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)імідазолі1,2-а|Іпіридин-6-карбоксаміду;
М-(28)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З3-іл)укарбамоїл)-4-(5- (2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)ухінолін-З-карбоксаміду; (25, 45)-1-((8)-2-(4-(2-аміно-2-оксоетил)сульфоніл)бензамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М- (1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- бо триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
(25, 45)-М-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-іл)упіролідин-2-карбоксаміду;
М-(28)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З3-іл)укарбамоїл)-4-(5- (2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)- 1Н-індазол-7-карбоксаміду; (25, 45)-М-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- ((2-метоксіетил)усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-(4-нітрофеніл)-3,4- діоксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-(4-ацетамідофеніл)-4-аміно- 3,4-діоксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-(4-(3- циклогексилуреїдо)феніл)-3,4-діоксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; бензил (2-(25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-4-аміно-3,4-діоксобутил)карбамату; бензил (7-аміно-5-((35)-2-(В8)-3-циклогексил-2-(4-(метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-2- азабіцикло|2.2.1|гептан-3-карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил (5-(25, 45)-1-(2-(2-нафтамідо)-4-(15, 4В8)-біцикло|2.2.1|гептан-2-іл)бутаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6б,7- діоксогептил)карбамату; бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6б,7- діоксогептил)карбамату; бензил (5-(25, 45)-1-(2-(2-нафтамідо)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)упропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6б,7- діоксогептил)карбамату; бензил (5-(25, 45)-1-(2-(2-нафтамідо)-3-(35, 55, 75)-адамантан-1-іл)упропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6б,7- діоксогептил)карбамату; бензил (5-(25, 45)-1-(2-(2-нафтамідо)-3-(15, 25, 55)-6,6-диметилбіцикло|3.1.1)гептан-2- ілупропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7- аміно-6,7-діоксогептил)карбамату; та бензил (5-(25, 45)-1-(2-(2-нафтамідо)-3-(З-метилоксетан-3-іл)упропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6б,7- діоксогептил)карбамату; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват солі або проліки.
В шістнадцятому варіанті здійснення, представлене розкриття передбачає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку за будь-яким з першого по п'ятнадцятий варіанти здійснення, та фармацевтично прийнятний носій.
В сімнадцятому варіанті здійснення, представлене розкриття передбачає спосіб попередження, або лікування захворювання очей, вибране з сухої АМО, вологої АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії, та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів, який включає: введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до будь-якого з першого п'ятнадцятий варіанти здійснення, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвата, сольвата солі або проліків, або фармацевтичної композиції за шістнадцятим варіантом здійснення.
У вісімнадцятому варіанті здійснення, щодо способу за сімнадцятим варіантом здійснення, спосіб попередження вибирають із затримки виникнення захворювання та зменшення ризику розвитку захворювання очей, причому захворювання очей є вибраним з сухої АМО, вологої
АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії, та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів.
В дев'ятнадцятому варіанті здійснення, щодо способу за сімнадцятим варіантом здійснення спосіб лікування захворювання очей є вибраним з контролю, полегшення, та уповільнення прогресування, при якому захворювання є вибраним з сухої АМО, вологої АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії, та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів.
В двадцятому варіанті здійснення, щодо способу за будь-яким одним з сімнадцятого по дев'ятнадцятий варіанти здійснення, захворювання представляє собою географічну атрофію.
В двадцять першому варіанті здійснення, представлене розкриття передбачає спосіб інгібування активності протеази НігАЇ в оці, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості будь-якої однієї зі сполук з першого по п'ятнадцятий варіанти здійснення або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату солі або проліки, або фармацевтичної композиції за шістнадцятим варіантом здійснення.
Будь-яка з ознак варіанту здійснення може бути застосовна до всіх варіантів здійснення, визначених в даному документі. Більш того, будь-яка з ознак варіанта здійснення незалежно може комбінуватися, частково або повністю з іншими варіантами здійснення, описаними в даному документі будь-яким способом, наприклад, один, два або три або більше варіантів здійснення можуть комбінуватися повністю або частково. Крім того, будь-яка з ознак варіанта здійснення можуть бути необов'язковою для інших варіантів здійснення. Будь-який варіант здійснення способу може включати інший варіант здійснення сполуки, та будь-який варіант здійснення сполуки може бути налаштованим на здійснення способу з іншого варіанта здійснення.
Визначення
Якщо не визначено інше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються в даному документі, мають такі ж самі значення, яке зазвичай розуміють кваліфіковані фахівці в даній галузі техніки. Всі патенти, заявки, опубліковані заявки та інші публікації, на які посилаються в даному документі, є включеними у вигляді посилання у всій їх повноті, якщо не вказано інше. У випадку, якщо існує безліч визначень для терміна, зазначеного в даному документі, перевага надається тому, який зазначено в даному розділі, якщо не вказано інше.
Термін "пацієнт" включає ссавців, таких як миші, щури, корови, вівці, свині, кролики, кози, коні, мавпи, собаки, кішки та люди.
Термін "галоген" або "атом галогену" стосується будь-якого радикала фтору, хлору, брому або йоду.
Зо Термін "алкіл" стосується насиченого вуглеводневого ланцюга який може представляти собою лінійний ланцюг або розгалужений ланцюг, який містить вказане число атомів вуглецю.
Наприклад, С:-валкіл вказує на те, що група може мати від 1 до б (включно) атомів вуглецю в ньому. В деяких варіантах здійснення, алкіл представляє собою С:-валкіл, який представляє собою лінійний ланцюг або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, який має від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади алкілу включають, без обмеження, метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил, та трет-бутил. Позначення "Сопалкілу" вказує на відсутність алкільного фрагмента, або присутність алкільного фрагмента, який має від 1 до п атомів вуглецю. Таким чином, наприклад, термін "Совалкіл-Н»" вказує на те, що В: група є приєднаною безпосередньо до вихідного фрагмента, або що існує проміжна алкільна група від 1 до 6 атомів вуглецю між В? та вихідним фрагментом; такою проміжною групою може бути, наприклад, -СНе-, -СнеСнНе-, -СН(СНЗ)- та -С(СнНз)»-.
Термін "галогеналкіл" стосується алкільної групи, в якій щонайменше один атом водню є заміщеним на галоген. В деяких варіантах здійснення, більше ніж один атом водню (наприклад, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, або 14) є заміщеними на галоген. В даних варіантах здійснення, атоми водню, кожен, можуть бути заміщені на один і той самий галоген (наприклад, фтор) або атоми водню можуть бути заміщені комбінацією з різних галогенів (наприклад, фтору та хлору). "Галогеналкіл" також включає алкільні фрагменти, в яких всі водні були замішеними на сгалоген (іноді є зазначеним в даному документі як пергалогеналкіл, наприклад, перфторалкіл, такий як трифторметил).
Як зазначено в даному документі, термін "алкокси" стосується групи формули -О-(алкіл).
Алкокси може представляти собою, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси, пентокси, 2-пентокси, З-пентокси, або гексилокси. Аналогічним чином, термін "тіоалкокси" стосується групи формули -5-(алкіл). Терміни "галогеналкокси" та "тіогалогеналкокси" стосується -О-(галогеналкілу) та -5-(галогеналкілу), відповідно. Термін "сульфгідрил" стосується -5Н.
Термін "арилалкіл" стосується алкільного фрагмента, в якому алкільний атом водню є заміщеним на арильну групу. Один з вуглеців алкільного фрагмента служить як точка приєднання арилалкільної групи до іншого фрагмента. Необмежуючі приклади "арилалкілу" включають бензильну, 2-фенілетильну, та 3-фенілпропільну групи.
Термін "алкеніл" стосується лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, який містить вказане число атомів вуглецю, та який має один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків. Алкенільні групи можуть включати, наприклад, вініл, аліл, 1-бутеніл, та 2- гексеніл. В деяких варіантах здійснення, алкеніл представляє собою Сг-валкеніл.
Термін "алкініл" стосується лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, який містить вказане число атомів вуглецю, та який має один або декілька вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків. Алкінільні групи можуть включати, наприклад, етиніл, пропаргіл, 1-бутиніл, та 2-гексиніл. В деяких варіантах здійснення, алкініл представляє собою Сг-валкініл.
Термін "гетероцикл", "гетероцикліл" або "гетероциклічний" як використовується в даному документі за винятком тих випадків, коли зазначено, представляє собою стабільний 4-, 5-, б-або 7--лпенну моноциклічну або стабільну 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, або 12-ч-ленну біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить щонайменше одне неароматичне (тобто насичене або частково ненасичене) кільце, яке складається з атомів вуглецю та від одного до чотирьох, переважно до трьох, гетероатомів, які вибирають з групи, яка складається з М, О та 5, причому атоми азоту та сірки необов'язково можуть бути окисненими як М-оксид, сульфоксид або сульфон, та де атом азоту необов'язково може бути кватернізованим. Гетероцикл може бути зв'язаним через кільцевий атом вуглецю або, якщо є присутнім, через кільцевий атом азоту.
Біциклічні гетероциклічні кільцеві системи можуть бути конденсованою(ими), місточковою(ими) або спіро біциклічною(ими) гетероциклічною(ими) кільцевою(ими) системою(амии). В деяких варіантах здійснення, гетероцикліл є моно циклічним, який має від 4 до 7, переважно від 4 до 6, кільцевих атомів, з яких 1 або 2 є гетеро атомами, які незалежно вибирають з групи, яка складається з М, О та 5. В деяких варіантах здійснення, гетероциклічна група є біциклічною, та у випадку якої, друге кільце може представляти собою ароматичне або неароматичне кільце, яке складається з атомів вуглецю та від одного до чотирьох, переважно до трьох, гетероатомів, які незалежно вибирають з групи, яка складається з М, О та 5, або друге кільце може представляти собою бензольне кільце, або "циклоалкіл", або "циклоалкеніл", як визначено в даному документі. Приклади таких гетероциклічних груп включають, але не обмежуються цим азетидин, хроман, дигідрофуран, дигідропіран, діоксан, діоксолан, гексагідроазелін, імідазолідин, імідазолін, індолін, ізохроман, ізоіндолін, ізотіазолін, ізотіазолідин, ізоксазолін, ізоксазолідин, морфолін, оксазолін, оксазолідин, оксетан, піперазин, піперидин, дигідропіридин, тетрагідропіридин, дигідропіридазин, піран, ппіразолідин, піразолін, піролідин, піролін, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, тіаморфолін, тетрагідротіофен, тіазолін, тіазолідин, тіоморфолін, тієтан, тіолан, сульфолан, 1,3-діоксолан, 1,3-оксазолідин, 1,3-тіазолідин, тетрагідротіопіран, тетрагідротриазин, 1,3-діоксан, 1,4-діоксан, гексагідротриазин, тетрагідрооксазин, тетрагідропіримідин, пергідроазепін, пергідро-1,4-діазепін, пергідро-1,4- оксазепін, 7-азабіцикло(|2.2.1|гептан, З-азабіциклоЇ3.2.0)гептан, 7-азабіцикло|4.1.О)гептан, 2,5- діазабіцикло|2.2.1|)гептан, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан, тропан, 2-окса-6-азаспіро|3.З|гептан, дигідробензофуран, дигідробензімідазоліл, дигідробензоксазол, та дигідробензотіазоліл, та їх
М-оксиди або сульфони або сульфоксиди.
Термін "циклоалкіл" стосується повністю насиченої моноциклічної, біциклічної, трициклічної або іншої поліциклічної вуглеводневої групи, яка має вказану кількість кільцевих атомів вуглецю. Багатоциклічний циклоалкілу може представляти собою конденсовані, місточкові або спіро кільцеві системи. Циклоалкільні групи включають, але не обмежуються цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборніл (біцикло|2.2.1|гептил), декалініл, адамантил, спіропентил, біцикло/2.1.0|пентил, біциклоЇ3.1.0)гексил, спіро(2.4)гептил, спіро|(2.5|октил, біцикло|5.1.0|октил, спіро(2,біІноніл, біцикло/2.2.0|гексил, спіроЇ3.З)гептил, біцикло|4.2.Ф0|октил, біциклої|2.2.2|октил, та спіроЇ3.5|ноніл.
В деяких варіантах здійснення, циклоалкілу представляє собою моноциклічний Сз-вциклоалкіл.
В інших варіантах здійснення, циклоалкіл представляє собою бі- або трициклічний Св. тїгциклоалкіл. В інших варіантах здійснення, циклоалкіл представляє собою спіроциклічний С5- 1їгциклоалкіл.
Термін "циклоалкеніл" стосується частково ненасичених моноциклічних, біциклічних, трициклічних, або інших поліциклічних вуглеводневих груп. Кільцевий вуглець (наприклад, насичений або ненасичений) являє собою точку приєднання циклоалкенільного замісника.
Циклоалкенільні фрагменти можуть включати, наприклад, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, або норборненіл. В деяких варіантах здійснення, циклоалкенілу представляє собою Споциклоалкеніл. В інших варіантах здійснення, циклоалкеніл представляє собою Са4- вциклоалкеніл. В деяких варіантах здійснення, циклоалкенілу є моноциклічним. В деяких варіантах здійснення, циклоалкеніл є біциклічним.
Термін "арил", як використовується в даному документі, є призначеним означати будь-яке стабільне моноциклічне або біциклічне вуглецеве кільце до 6 членів в кожному кільці, причому щонайменше одне кільце є ароматичним. Приклади арилу включають феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл або біфеніл.
Термін "гетероарил", як використовується в даному документі, за винятком тих випадків, що зазначені, представляє собою стабільний 5-, 6- або 7--ленну моноциклічну або стабільну 9 або 10--ленну конденсовану біциклічну кільцеву систему, яка містить щонайменше одне ароматичне кільце, яке складається з атомів вуглецю та від одного до чотирьох, переважно до трьох, гетероатомів, які вибирають з групи, яка складається з М, О та 5, причому гетероатоми азоту та сірки необов'язково можуть бути окисненими, та гетероатом азоту необов'язково може бути кватернізованим. У випадку "гетероарилу", який представляє собою біциклічну групу, друге кільце необов'язково повинно бути ароматичним та необов'язково повинно містити гетероатом.
Відповідно, біциклічний "гетероарил" включає, наприклад, стабільний 5- або б-членне моноциклічне ароматичне кільце, яке складається з атомів вуглецю та від одного до чотирьох, переважно до трьох, гетероатомів, як визначено безпосередньо вище, конденсованого до бензольного кільця, або другого моноциклічного "гетероарилу", або "гетероциклілу", "циклоалкілу", або "циклоалкенілух, як визначено вище. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються цим, бензімідазол, бензопіразол, бензізотіазол, бензізоксазол, бензофуран, ізобензофуран, бензотіазол, бензотіофен, бензотриазол, бензоксазол, цинолін, фуран, фуразан, імідазол, індазол, індол, індолізин, ізохінолін, ізотіазол, ізоксазол, нафтиридин, оксадіазол, оксазол, фталазин, птеридин, пурин, піразин, піразол, піридазин, піридин, піримідин, пірол, хіназолін, хінолін, хиноксалін, тетразол, тіадіазол, тіазол, тіофен, триазин, триазол, бензімідазол, бензотіадіазол, ізоїндол, піролопіридини, імідазопіридини, такі як імідазо|1,2- а|піридин, піразолопіридин, піролопіримідин та їх М-оксиди.
Термін "ацил", як використовується в даному документі, стосується тих груп, які отримані з органічної кислоти шляхом видалення гідрокси частини кислоти. Відповідно, ацил, як мається на увазі, включає, наприклад, ацетил, пропіоніл, бутирил, деканоїл, півалоїл, бензоїл та подібні.
Як використовується в даному документі, термін "конденсований" стосується зв'язку між двома кільцями, в яких два сусідні атоми, які мають спільний щонайменше один зв'язок
Зо (насичений або ненасичений) є загальними для кілець. Наприклад, в наступній структурі кільця
А | В.
А та В є конденсованими | - Приклади конденсованих кільцевих структур включають, але не обмежуються цим, декагідронафтален, 1Н-індол, хінолон, хроман, біцикло(/2.1.0|пентан та 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензо|//аннулен.
Як використовується в даному документі, термін "містечковий" стосується зв'язку, в якому ія х г
С р:
Я ша й три або більше атомів є спільними між двома кільцями. Наступні структури Ж 07ста
Ж. : 2 й - щі
Ж є прикладами "містечкових" кілець оскільки зазначені атоми спільно використовуються щонайменше два кільця. Приклади місточкових кільцевих структур включають, але не обмежуються цим, біцикло(1.1.1|Іпентан, 2-оксабіцикло(1.1.1|Іпентан, 5- азабіцикло|2.1.1|гексан, б6-азабіцикло|3.1.1|гептан, адамантан та норборнан.
Як використовується в даному документі, термін "спіро" стосується зв'язку між двома
І б кільцями, в яких кільця мають тільки один спільний атом. Наприклад, в структурі 777 кільця С та О є з'єднаними спіро зв'язком. Приклади спіро з'єднаних кільцевих структур включають, але не обмежуються цим, спіро|3.З)гептан, 2,6-діазаспіро|3.З|гептан, 2-окса-6- азаспіроЇ3.З|гептан, спіро(4.5|декан та 2,6-діоксаспіро|3.З)гептан.
Для кожного з органічних радикалів, визначених вище, будь-який атом може бути необов'язково заміщений, наприклад, одним або декількома замісниками.
Якщо не зазначено інше, коли зв'язок в хімічній структурі є зображеним як У мається на увазі, що зв'язок є розташованим в стереоцентрі, причому структура може мати або 5, або В конфігурацію, як розуміється в системі Сайнп-Іпдоїй бувієт для присвоєння назв енантіомерів.
Наприклад, позначення УМ» може вказувати на те, що зв'язок в даному положенні може щ- кі бути або є, або" - Присутність Ж не обмежує приклади сполуки лише рацематом, але може включати всі можливі стереоконфігурації.
Термін "лікуючий", "лікувати", або "лікування" означає в цілому контроль, полегшення, покращення, уповільнення прогресування або усунення названого стану, після встановлення стану. На додаток до їх звичайного значення, термін "попередження", "запобігання", або "профілактика" також стосується затримки виникнення, або зменшення ризику розвитку названого стану або процесу, який може призвести до цього стану, або рецидиву симптомів захворювання.
Термін "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" являє собою кількість, достатню для отримання корисних або бажаних клінічних результатів. Ефективна кількість може вводитися одним або декількома введеннями. Ефективна кількість, як правило, є достатньою для зменшення, покращення, стабілізації, відновлення, уповільнення або затримування прогресування хворобливого стану.
Форми та солі сполуки
Сполуки за даним винаходом можуть містити один або декілька асиметричних центрів та, таким чином, зустрічаються як рацемати та рацемічні суміші, енантіомерно збагачені суміші, окремі енантіомери, окремі діастереомери та діастереомерні суміші. Сполуки за представленим розкриттям можуть або через природу асиметричних центрів, або через обмежене обертання, бути присутніми у формі ізомерів (наприклад, енантіомерів, діастереомерів).
Також буде зрозуміло, що коли в сполуках за даним винаходом є присутніми два або більше
Зо асиметричних центрів, часто буде можливим існування декількох діастереомерів та енантіомерів иллюстративних структур, та що чисті діастереомери та чисті енантіомери представляють собою переважні варіанти здійснення. Передбачається, що чисті стереоізомери, чисті діастереомери, чисті енантіомери та їх суміші знаходяться в межах обсягу розкриття.
Всі ізомери, незалежно від того, чи відокремлені, чисті, частково чисті або в рацемічній суміші, сполук за даним винаходом є включеними в межі обсягу даного винаходу. Очищення зазначених ізомерів та розділення зазначених ізомерних сумішей може бути здійснено за стандартними способами, відомими в даній галузі техніки. Наприклад, діастереомерні суміші можуть бути розділені на індивідуальні ізомери шляхом хроматографічних процесів або кристалізації та рацемати можуть бути розділені на відповідні енантіомери або з використанням хроматографічних процесів на хіральних фазах або шляхом розділення.
Сполуки за представленим розкриттям включають всі цис, транс, син, анти, "напроти" (Е), та "разом" (72) ізомери, а також їх суміші. Сполуки за представленим розкриттям можуть також бути представлені в декількох таутомерних формах, в таких випадках, представлене розкриття однозначно включає всі таутомерні форми сполук, описаних в даному документі, навіть якщо може бути представлена тільки одна таутомерна форма. Крім того, якщо термін, який використовується в представленому розкритті охоплює групу, яка може таутомеризуватися, всі таутомерні форми є однозначно включеними в дану групу. Наприклад, гідрокси заміщений гетероарил включає 2-гідроксипіридин, а також 2-піридон, 1-гідроксіїзохінолін, а також 1-оксо- 1,2-дигідроізохінолін, 4-гідроксихіназолін, а також 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін, та подібні. Всі такі ізомерні форми таких сполук є однозначно включеними в представлене розкриття.
Сполуки за представленим розкриттям включають сполуки самі по собі, а також їх солі, сольват, сольват солі та їх пролікию, якщо можуть застосовуватися. Солі для цілей представленого розкриття представляють собою переважно фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до представленого розкриття. Солі, які самі по собі не є прийнятними для фармацевтичного застосування, але можуть використовуватися, наприклад, для виділення або очистки сполук відповідно до розкриття, також є включеними. Сіль, наприклад, може бути утвореною між аніоном та позитивно зарядженим замісником (наприклад, аміном) в сполуці, описаній в даному документі. Прийнятні аніони включають хлорид, бромід, йодид, сульфат,
нітрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, та ацетат. Аналогічним чином, сіль може бути утвореною між катіоном та негативно зарядженим замісником (наприклад, карбоксилатом) в сполуці, описаній в даному документі. Прийнятні катіони включають іон натрію, іон калію, іон магнію, іон кальцію та катіон амонію, такий як іон тетраметиламонію.
Як використовується в даному документі, "фФармацевтично прийнятні солі" стосуються похідних, в яких вихідна сполука є модифікованою шляхом одержання її кислотних або основних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються цим, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; та подібні. Коли сполука за представленим розкриттям є основою, фармацевтично прийнятні солі включають звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, такі звичайні нетоксичні солі включають ті, які є отриманими з неорганічних кислот, таких як гідрохлоридна, гідробромідна, сульфонова, сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна та подібні; та солі, отримані з органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, памоєва, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцилова, сульфанільна, 2-ацетоксибензойна, фумарова, бензолсульфонова, толуолсульфонова, нафталіндисульфонова, метансульфонова, етансульфонова, етандисульфонова, камфорсульфонова, глюконова, мигдалева, муцинова, пантотенова, щавелева, ізетіонова, та подібні.
Коли сполука за представленим розкриттям є кислотною, солі можуть бути отримані з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, включаючи неорганічні та органічні основи. Такі солі, які можуть бути одержані, включають літієву сіль, натрієву сіль, калієву сіль, магнієву сіль, кальцієву сіль, сіль дициклогексиламіну, сіль М-метил-О-глюкамина, три(гідроксиметил)метиламінову, аргінінову сіль, лізинову сіль, та подібні.
Переліки прийнятних солей можуть бути знайдені в Ветіпдіоп'є Рнаптасецшііса! Зсієпсев, 17 єд., Маск Рибвіїзпіпд Сотрапу, Еазіоп, Ра., 1985, р. 1418; 5. М. Вегое вї а!., "Рнаппасешіса)! зав", У. Рпагт. сі. 1977, 66, 1-19; та "Рпаптасеціїса! Зав: Ргорепіев, ЗеїІесіп, апа О5е. А
Напароок"; М/ептшій, б. сх. апа еїанйі, Р. Н. (єдз.) Мепад Не/меїїса Спітіса Асіа, 7игісн, 2002
ВМ 3-906390-26-8|; кожен з яких є включеним в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті.
Сольвати в контексті представленого розкриття позначені як такі форми сполук відповідно до представленого розкриття, які утворюють комплекс у твердому або рідкому стані за рахунок стехіометричної координації з молекулами розчинника. Гідрати є специфічною формою сольватів, в яких координація відбувається з водою. Гідрати представляють собою переважні сольвати в контексті представленого розкриття. Утворення сольватів більш докладно описано в розділі "Зоїмепів апа боїмепі ЕПесів іп Огдапіс Спетівігу"; ВеїсНагаї, С. апа УУепоп Т.; дхонп УМПеу а Бопв5, 2011 ПОВМ: 978-3-527-32473-6)Ї, зміст якого є включеним в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті. Кваліфікований фахівець в даній галузі визнає сольвати за представленим розкриттям.
Представлене розкриття також охоплює всі прийнятні ізотопні варіанти сполук відповідно до представленого розкриття, незалежно від того радіоактивні чи ні. Під ізотопним варіантом сполуки відповідно до представленого розкриття мається на увазі сполука, в якій щонайменше один атом в межах сполуки відповідно до представленого розкриття був замінений на інший атом того ж атомного номера, але з відмінною атомною масою, ніж атомна маса, яка зазвичай або переважно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуку відповідно до представленого розкриття, є такими: водень, вуглець, азот, кисень, фтор, хлор, бром та йод, такі як 2Н (дейтерій), ЗН (тритій), 790, 146, 15М, 170, 180, 18БР, 960, 82Вг, 129|, 124), 125|, 129) та У, Конкретні ізотопні варіанти сполуки відповідно до представленого розкриття, особливо ті, в які є включеним один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути прийнятними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілу активної сполуки в організмі. Внаслідок порівняно легкої здатності до отримання та здатності до детектування, особливо прийнятними для даної мети є сполуки, мічені УН, "С та/або "ЗЕ ізотопами. Крім того, включення ізотопів, наприклад, дейтерію, може призвести до особливих терапевтичних переваг як наслідок більшої метаболічної стабільності сполуки, наприклад, продовження періоду напіввиведення з організму або зниження необхідної активної дози. Такі модифікації сполук відповідно до представленого розкриття можуть, таким чином, в деяких випадках також являти собою кращий варіант здійснення представленого винаходу. В деяких варіантах здійснення, атоми водню сполук, описаних в даному документі, можуть бути замінені атомами дейтерію. Ізотопні варіанти сполук 60 відповідно до представленого розкриття можуть бути отримані за способами, відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, за способами, описаними нижче, та за способами, описаними в робочих прикладах, з використанням відповідних ізотопних модифікацій конкретних реагентів та/або вихідні сполуки в них.
Представлене розкриття включає в межах свого обсягу проліки сполук формули І. Проліків загалом представляють собою попередники лікарських засобів, які після введення суб'єкту перетворюються в активні, або більш активні види за рахунок деякого процесу, такого як перетворення за рахунок хімічного гідролізу або метаболічним шляхом. Таким чином, в способах лікування за представленим розкриттям, термін "введення" сполуки повинен охоплювати лікування різних описаних станів конкретно розкритою сполукою або сполукою, яке не може бути конкретно розкритою, але яка перетворюється в конкретну сполуку іп мімо після введення пацієнту. Загальноприйняті процедури відбору та отримання прийнятних похідних проліків є описаними, наприклад, в "Оевзідп ої Ргодгид5, " ей. Н. Випадаага, ЕІбемівєї, 1985 (Атвіегдат, МІ). Приклади проліків включають С-є алкілові складні ефіри карбоновокислотних груп та складні ефіри боронових кислот, які при введення суб'єкту, є здатними забезпечувати активні сполуки.
Сполуки формули І можуть бути отримані як проліки кетоамідного фрагмента. Приклади кетонових проліків включають, але не обмежуються цим, кетімін, оксим, амінал, кеталь, геміамінал, гемікеталь, тіокеталь, гідратований кетон, які після введення суб'єкту, є здатним забезпечувати активні сполуки. Карбонільні похідні кетоамідів Є проілюстрованими формулою
Па та Пр:
Н сї хе я о МНК нок НАВ
Ж. р
НЕ ТВ в якій:
Хі та Хо кожен є незалежно вибраним з 0, М та 5;
Мі та М2 кожен є незалежно вибраним з водню, необов'язково заміщеного Сі-валкілу, Сз- тоциклоалкілу, С:-вєгетероциклілу, або У та У» є зв'язаними разом з утворенням групи: причому Мі та Мо утворюють необов'язково заміщений Сг-валкіл, або необов'язково заміщений гетероцикліл. Необов'язкові замісники включають, наприклад, гідроксил, галоген та
Сі-заіКокси;
Ко) Уз представляє собою Н, Сз-залкіл, -ОН або О-С:-лзалкіл.
Ілюстраціями кетонних проліків є:
СН У ро СН» ВН : Тон дей А: а
М Й на че | Ну
ТК | ТК, | їе В 3 нач 1 я ї я х а
Не. Уа я, др
Фармацевтичні композиції
Термін "фармацевтична композиція" як використовується в даному документі, є призначеним для охоплення продукту, який включає активний|(і) інгредієнт(и), та інертний(і) інгредієнт(и), які входять до складу носія, а також будь-який продукт, який в результаті призводить, безпосередньо або опосередковано, до комбінації, комплексоутворення або агрегації будь-яких двох або більше інгредієнтів, або дисоціації одного або більше інгредієнтів, або інших типів реакцій або взаємодій одного або декількох інгредієнтів. Відповідно, фармацевтичні композиції за представленим розкриттям охоплюють будь-яку композицію, отриману шляхом змішування сполуки за представленим розкриттям, або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвата або сольвата солі та фармацевтично прийнятного носія.
Термін "фармацевтично прийнятний носій" стосується носія або ад'юванта, який може бути введений пацієнту разом зі сполукою за представленим розкриттям, або її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, сольватом солі або проліками, та які не руйнують її фармакологічну активність та є нетоксичним при введенні в дозах, достатніх для доставки терапевтичної кількості сполуки.
Введена кількість залежить від препарата сполуки, способу введення тощо, та зазвичай емпірично визначається в рутинних випробуваннях, та варіації будуть обов'язково відбуватися в залежності від мішені, господаря та шляху введення, тощо. Загалом, кількість активної сполуки в одиничній дозі препарату може варіюватися або регулюватися приблизно від 1,3, 10 або 30 до приблизно 30, 100, 300 або 1000 мг, відповідно до конкретного застосування. Для зручності загальна добова доза може бути розділена та вводитись порціями протягом дня, якщо це необхідно.
Фармацевтичні композиції за представленим розкриттям для ін'єкцій включають фармацевтично прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки для відновлення в стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії безпосередньо перед застосуванням. Приклади прийнятних водних та неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або ексципієнтів включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та подібні), та їх прийнятні суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія), та ін'єкційні органічні складні ефіри, такі як етилолеат. Належну плинність можна підтримувати, наприклад, за допомогою використання матеріалів для покриття, таких як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у разі дисперсій та використання поверхнево-активних речовин.
Дані фармацевтичні композиції можуть також містити ад'юванти, такі як консерванти,
Зо зволожуючі агенти, емульгуючі агенти та диспергуючі агенти. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечене включенням різних антибактеріальних та протигрибкових засобів, наприклад, парабена, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти, тощо. Крім того, бажаним може бути включати ізотонічні агенти, такі як цукри, хлорид натрію та подібні. Пролонгована абсорбція ін'єкційної рармацевтичної форми може бути забезпечена включенням агентів, які затримують абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію та желатин. Якщо бажано та для більш ефективного розподілу, сполуки можуть бути включені в системи уповільненого вивільнення або націлюючі системи доставки, такі як полімерні матриці, ліпосоми та мікросфери.
Фармацевтичні композиції, які представляють собою ін'єкційні препарати, можуть бути стерилізовані, наприклад, фільтруванням через утримуючий бактерії фільтр, або шляхом включення стерилізуючих агентів, в формі стерильних твердих фармацевтичних композицій, які можуть бути розчинені або дисперговані у стерильній воді або в інших стерильних ін'єкційних середовищах безпосередньо перед використанням.
Тверді лікарські форми зазначених фармацевтичних композицій для перорального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. В таких твердих лікарських формах активну сполуку змішують щонайменше з одним інертним, фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або дикальцийфосфат, та/або а) наповнювачами або розріджувачами, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та кремнієва кислота, Б) зв'язуючими речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та гуміарабік, с) зволожувачі агенти, такі як гліцерин, 4) дезінтегруючі агенти, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіока, альгінова кислота, деякі силікати, та натрію карбонат, є) засоби гальмування розчину, такі як парафін, Її) прискорювачі абсорбції, такі як четвертинні амонієві сполуки, 9) змочувальні агенти, такі як, наприклад, цетиловий спирт та гліцеринмоностеарат, п) абсорбенти, такі як каолін та бентонітова глина, та ї) мастильні матеріали, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді полієтиленгліколі, лаурилсульфат натрію та їх суміші. У випадку капсул, таблеток та пігулок лікарська форма може також містити буферні агенти.
Тверді фармацевтичні композиції подібного типу також можуть використовуватись як наповнювачі в м'яких та твердих желатинових капсулах з використанням таких ексципієнтів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі та подібні.
Тверді лікарські форми зазначених фармацевтичних композицій таблеток, драже, капсул, пігулок та гранул можуть бути отримані з покриттями та оболонками, такими як кишковорозчинні покриття та інші покриття, добре відомі у фармацевтичній галузі формулювання. Вони можуть необов'язково містити непрозорі речовини та також можуть бути з формулювання, яке вивільняє активниййі) інгредієнт(и) тільки, або переважно в певній частині кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади впровадження фармацевтичних композицій, які можуть використовуватися, включають включають полімерні речовини та воски.
Активні сполуки також можуть бути в мікрокапсульованій формі, якщо це доцільно, з одним або кількома зазначеними вище ексципієнтами.
Рідкі дозовані форми зазначених фармацевтичних композицій для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, які зазвичай використовуються в даній галузі такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропілен гліколь, 1,3- бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняні, арахісові, кукурудзяні, зародкові, оливкові, рицинові та кунжутні), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі та складні ефіри жирних кислот та сорбитана та їх суміші.
Крім інертних розріджувачів, пероральні фармацевтичні композиції можуть також включати ад'юванти, такі як зволожуючі агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори та смакові агенти.
Суспензії зазначених сполук, на додаток до активних сполуки, можуть містити суспендуючі агенти такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбітол та сорбітанові складні ефіри, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар- агар та трагакант та їх суміші.
Фармацевтичні композиції для ректального або вагінального введення є переважно супозиторіями, які можуть бути одержані шляхом змішування сполук з прийнятними неподразнюючими ексципієнтами або носіями, такі як масло какао, полієтиленгліколь або супозиторний віск, які є твердими при кімнатній температурі, але рідкими в температурі тіла та,
Зо таким чином, розплавляються в прямій кишці або порожнині піхви та вивільняють активну сполуку.
Лікарські форми для місцевого введення сполуки або фармацевтичної композиції за представленим розкриттям включають порошки, пластирі, спреї, мазі та інгалятори. Активна сполука змішується в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм та будь-якими необхідними консервантами, буферами або пропелентами, які можуть бути потрібними.
Лікарські форми для нанесення на очі включають розчини, суспензії, мазі, гелі, емульсії, смужки, вставки, такі як контактні лінзи, та імпланти, які можуть бути введені місцево, інтравітреально, періокулярно та аналогічним чином.
Застосування
Представлене розкриття стосується нових гетероциклічних похідних пролінаміду формули І, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів солей та проліків, прийнятних в попередженні (наприклад, затримки виникнення або зменшення ризику розвитку) та лікуванні (наприклад, контролю, полегшення, або уповільнення прогресування) вікової макулярної дегенерації (АМО) та пов'язаних із нею захворювань очей. Дані захворювання включають суху
АМО, вологу АМО, географічну атрофію, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, поліпоїдну хоріоїдальну васкулопатію, діабетичний набряк жовтої плями (ОМЕ), інші ретинопатії, такі як хоріоїдальна неоваскуляризація (СМУ), хоріоїдальна неоваскулярна мембрана (СМУМ), цистоїдний набряк жовтої плями (СМЕ), епі-ретинальна мембрана (ЕВМ) та макулярна дірка, гіпертрофічні зміни пігментного епітелію сітківки (АРЕ), атрофічні зміни пігментного епітелію сітківки, відшарування сітківки, оклюзію хоріоїдеальних вен, оклюзію вени сітківки, корнеальний ангіогенез після, наприклад, кератиту, трансплантації рогівки або кератопластики, корнеальний ангіогенез через гіпоксію (наприклад, індукований тривалим носінням контактних лінз), птеригіум кон'юктиви, субретинальний набряк, внутрішньоутробний набряк, захворювання Штаргардта та дегенерацію клітин сітківки або фоторецепторів.
Представлений винахід, розкритий в даному документі, крім того, стосується способів попередження, уповільнення прогесування та лікування сухої АМО, вологої АМО, та географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії, діабетичного набряку жовтої плями (ОМЕ), інших ретинопатій, таких як хоріоїдальна неоваскуляризація (СМУ), хоріоїдальна неоваскулярною мембрана (СМУМ), бо цистоїдний набряк жовтої плями (СМЕ), епіретинальна мембрана (ЕВМ) та макулярна дірка,
гіпертрофічних змін пігментного епітелію сітківки (ВРЕ), атрофічних змін пігментного епітелію сітківки, відшарування сітківки, оклюзії хоріоїдеальних вен, оклюзії вени сітківки, корнеального ангіогенезу після, наприклад, кератиту, трансплантації рогівки або кератопластики, корнеального ангіогенезу через гіпоксію (наприклад, індукований тривалим носінням контактних лінз), птеригіуму кон'юктиви, субретинального набряку, внутрішньоутробного набряку, захворювання Штаргардта та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів, який включає: введення терапевтично ефективної кількості сполуки за представленим розкриттям. Сполуки за представленим розкриттям представляють собою інгібітори НТВАЇТ. Таким чином, сполуки за представленим розкриттям є прийнятними в попередженні та лікуванні широкого діапазону захворювань, опосередкованих (повністю або частково) НТВАТ. Сполуки за представленим розкриттям також є прийнятними для інгібування протеазної активності НТВАЇ в оці та в інших місцях. Завдяки своєму профілю активності, сполуки за представленим розкриттям є особливо прийнятними для лікування та/"або попередження очних розладів, таких як вікова макулярна дегенерація (АМО), така як волога АМО або суха АМО, географічна атрофія, діабетична ретинопатія, захворювання Штаргардта, хоріоїдальна неоваскуляризація (СМУ), та діабетичний набряк жовтої плями (ОМЕ).
Додатково, сполуки за представленим розкриттям можуть бути корисними в лікуванні інших захворювань, в які може бути залучений НТВАТ, включаючи ангіоматозну проліферацію сітківки, фовеомакулярну проліферацію, кістково-м'язові захворювання, включаючи остеоартрит, дегенерацію спинного диску, ревматоїдний артрит, м'язову дистрофію та остеопороз, та лікування аутологічних хондроцитів перед внутрішньосуглобовою імплантацією.
Введення
Сполуки та композиції описані в даному документі можуть, наприклад, вводитися перорально, парентерально (наприклад, підшкірно, внутрішньошкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньосуглобово, внутрішньоартеріально, інтрасиновіально, інтрастернально, інтратекально, внутрішньовогнищево та шляхом внутрішньочерепної ін'єкції або інфузії), за допомогою інгаляційного спрею, місцево, ректально, назально, буккально, вагінально, у вигляді імплантованої капсули, шляхом ін'єкції, підшкірно, внутрішньочеревно, трансмукозально, або в офтальмологічному препараті, з дозуванням, яке знаходиться в діапазоні від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 1000 мг/кг, (наприклад, від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 1 до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 1 до приблизно 10 мг/кг) кожні від 4 до 120 годин, або відповідно до вимог конкретного лікарського засобу, лікарської форми та/або способу введення.
Взаємозв'язок дозування для тварин та людей (на основі міліграмів на квадратний метр поверхні тіла) є описаним ЕгеєїгєїснН єї а!., Сапсег Спетоїпег. Вер. 50, 219-244 (1966). Площа поверхні тіла може бути приблизно визначена з висоти та маси пацієнта. Дивіться, наприклад,
Зсіепійіс Тарієз5, свіду Рнаптасеціїса!в5, Агазіву, М.У., 537 (1970). В певних варіантах здійснення композиції вводять пероральним або ін'єкційним шляхом введення. Способи в даному документі передбачають введення ефективної кількості сполуки або композиції сполука для досягнення бажаного або заявленого ефекту. Як правило, фармацевтичні композиції за представленим розкриттям будуть вводитись від приблизно 1 до приблизно 6 разів на день або альтернативно, як безперервна інфузія. Таке введення може використовуватися як хронічна або гостра терапія.
Потрібними можуть бути більш низькі або більш високі дози, ніж зазначені вище. Конкретні схеми дозування та лікування для будь-якого конкретного пацієнта будуть залежати від безлічі чинників, включаючи активність конкретної сполуки, яка використовується, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, швидкість виведення, комбінацію лікарських засобів тяжкість та перебіг захворювання, стан або симптоми, схильність пацієнта до захворювання, а також рішення лікаря.
Лікарські форми включають від приблизно 0,001 міліграмів до приблизно 2000 міліграмів (включаючи, від приблизно 0,001 міліграмів до приблизно 1000 міліграмів, від приблизно 0,001 міліграмів до приблизно 500 міліграмів, від приблизно 0,01 міліграмів до приблизно 250 міліграмів, від приблизно 0,01 міліграмів до приблизно 100 міліграмів, від приблизно 0,05 міліграмів до приблизно 50 міліграмів, та від приблизно 0,1 міліграмів до приблизно 25 міліграмів) сполуки формули І! (та/"або сполуки будь-якої іншої формули, описаної в даному документі) або її солі (наприклад, фармацевтично прийнятної солі), як визначено будь-де в даному документі. Лікарські форми, крім того, можуть включати фармацевтично прийнятні носії та/або додатковий терапевтичний агент.
Що стосується офтальмологічного препарату, оскільки АМО та споріднені захворювання бо (включаючи суху АМО, вологу АМО, географічну атрофію, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, поліпоїдну хоріоїдальну васкулопатію, та дегенерацію клітин сітківки або фоторецепторів) насамперед впливають на задню частину ока, локальне введення, таке як місцеве введення, трансклеральна доставка лікарського засобу та інтравітреальне введення, може бути кращим за системне введення. Інтравітреальне введення, крім того, може бути розділене, на інтравітреальну ін'єкцію та інтравітреальні імпланти. Найбільш широко використовуються інтравітреальні ін'єкції. Продукти, які використовуються як інтравітреальна ін'єкція, включають Тгімагі5Ф (ацетонід триамцинолону), Г/іезсепсефФ (ацетонід триамцинолону,
АЇсоп Рог Мол, ТХ), Масидепф (пегаптаніб натрію, Ваизсй та І отр, Воспезієг, МУ), І исепіівФ (ін'єкцію ранібізумаб, Сепепієсн, бБоцій Зап Егапсізсо, СА), О27!гдехФ (дексаметазон, АПегдап,
Іпс., Іміпе, СА) та ПимієпФ (флюцинолону ацетонід, АїЇтега обсієпсе5, АІрнагейа, СА).
Переважний діапазон дозування для локального введення в задню частину ока становить від 0,001 мг до 100 мг (включаючи від приблизно 0,01 міліграмів до приблизно 500 міліграмів, від приблизно 0,05 міліграмів до приблизно 250 міліграмів, від приблизно 0,05 міліграмів до приблизно 100 міліграмів, від приблизно 0,1 міліграмів до приблизно 50 міліграмів, від приблизно 0,1 міліграмів до приблизно 25 міліграмів, та від приблизно 0,1 міліграмів до приблизно 10 міліграмів). Посилання щодо предмету офтальмологічної доставки лікарських засобів включають:
Котреїа Ц.В. єї а!., Несепі Адмапсез іп Орпійа!тіс Огид Оеєїїмегу, Тег. Овїїм. 2010 1(3): 435- 456; Сацдапа В. єї а)І., Осшаг Опа ОвєїЇїмегу, ААРБ Уоишгтпаї, Мої. 12, Мо. 3: 348-360 (2010); Нааніои
М. єї а!., Бивіаіпейд Веїєазе Іпігаосшаг Огид ОеєїЇїмегу Оємісев їог Тгєаїтепі ої Омеїйв, У. ОрпіпаІтіс
Мі. Вез. 2011; 6 (4): 317-329; Кипо М. апа Еції 5. Весепі Адмапсев іп Осшаг Огиа Оеєїїмегу
Зузієтв, РоїЇутегз (2011), 3:193-221; Раївї! А. єї аіІ., Осшаг Огид Оєїїмегу Зузіет5: Ап Омегуіему,
ММопа 9. РНаптасої. (2013) 2:47-64; Моітізоп Р. МУ. У. апа Кишогуап5Кіу М. М. Адмапсевз іп
Орпійаї!тіс Огид Оеїїмегу, ТНег. Овєїїм. (2014) 5:1297-1315; Спеп Н. Несепі ОемеІортепів іп Осцаг
Огчид Оевіїмегу, у. Огиа Тагдеї (2015), 23:597-604; всі з яких є включеними у вигляді посилання.
Для лікування та/або попередження очних розладів, як описано вище, переважний шлях введення сполуки за представленим розкриттям є місцевим на око або за допомогою системи доставки очного лікарського засобу. Внутрішньоочні ін'єкції представляють собою інший спосіб введення сполук за представленим розкриттям, який є прийнятним для таких цілей.
Доставка в ділянки всередині ока може бути здійснена шляхом ін'єкції, з використанням канюлі або іншого інвазивного пристрою, призначеного для введення точно дозованих кількостей бажаного препарату в конкретну ділянку або тканину всередині ока (наприклад, задня камера або сітківка). Внутрішньоочна ін'єкція може бути в склоподібне тіло (інтравітреальною), під кон'юнктиву (субкон'юнктивальною), за око (ретробульбарною), в склеру або під капсулу тенона (субтенонанальна) та може бути у формі депо. Інші внутрішньоочні шляхи введення та місця ін'єкції та форми також розглядаються та знаходяться в межах обсягу представленого винаходу.
Сполуки відповідно до представленого розкриття можуть бути сформульовані за способом, відомим кваліфікованим фахівцям в даній галузі, з тим, щоб надати адекватну доставку на тильну частину ока, яка може здійснюватися шляхом регулярного дозування, такого як очні краплі, або з використанням системи доставки для отримання контрольованого вивільнення, такого як повільне вивільнення, сполук відповідно до представленого розкриття.
Переважні очні препарати сполук за представленим розкриттям включають водні розчини, суспензії або гелі даних сполук у формі крапель рідини, рідких промивок, спреїв, мазей або гелів, в суміші з ексципієнтами, прийнятними для виробництва та використання таких форм застосування. Альтернативно, сполуки за представленим розкриттям можуть застосовуватись до ока через ліпосоми або інші системи очної доставки, які є відомими в даній галузі.
Відповідні рівні дозування можуть бути визначені будь-яким прийнятним способом, відомим кваліфікованим фахівцям в даній галузі лікування очних захворювань. Переважно, активна речовина вводяться з частотою від 1 до 4 разів на день шляхом місцевого введення або менш часто, якщо використовується система доставки лікарського засобу. Як правило, очний препарат, призначений для місцевого застосування, містить активний інгредієнт в діапазоні концентрацій від приблизно 0,001 95 до 10 95.
Тим не менш, фактичні рівні дозування та часовий режим введення активних інгредієнтів у фармацевтичні композиції за представленим розкриттям можуть варіюватися таким чином, щоб отримати кількість активного інгредієнта, який є ефективним для досягнення бажаної терапевтичної відповіді для конкретного пацієнта, композиції та способу введення, не будучи токсичними для пацієнта. Таким чином, необхідним може бути, де це доречно, відхилятися від заявлених кількостей, зокрема, в залежності від віку, статі, маси тіла, дієти та загального стану 60 здоров'я пацієнта, шляху введення, індивідуальної відповіді на активний інгредієнт, природи препарату, та часу або інтервалу, протягом якого відбувається введення. Таким чином, в деяких випадках може бути задовільним керуватися меншою, ніж зазначена вище мінімальна кількість, тоді як в інших випадках зазначена верхня межа має бути перевищеною. Це може у разі введення більших кількостей доцільно розділити на декілька індивідуальних доз, розподілених протягом дня.
В одному аспекті сполуки за представленим розкриттям можуть спільно вводитись з одним або декількома додатковими агентами, додаткові агенти включають, але не обмежуються цим
АсимайФ (офтальмологічний розчин трометаміну кеторолаку), АК-Соп-АФУ/ОсинНівке (феніраміну малеату-нафазоліну НСІ, офтальмологічний розчин), АКіїепФ (офтальмологічний гель лідокаїну
НС), Аіатавзкф (офтальмологічний розчин пеміроласт калію), АірпадапФ (офтальмологічний розчин бримонідину тартрат), ВергемеФ (офтальмологічний розчинбепотастину бкзилату),
ВезімапсеФ (офтальмологічна суспензія бесифлоксацину), ВеїахопФ (офтальмологічна суспензія левобетаксололу НСІ), Собзоркж (дорзоламід НС! - тимололу малеат, офтальмологічний розчин), СувіагапФ (офтальмологічний розчин цистеаміну НС), Юигего!Ф (офтальмологічний емульсія дифлупредната), Еуївафб (інтравітреальна ін'єкція афліберсепту),
УемеафФф (інтравітреальна ін'єкція окріплазміну), Іоїетах? (офтальмологічна суспензія лотепреднолу етабонату), І исепіївФ (ін'єкція ранібізумабу), І штідапФ (офтальмологічний розчин біматопросту), МасидепФ (інтравітреальна ін'єкція пегаптанібу), ОсшохФ (офтальмологічний розчин офлоксацину), ОтіагіаФ (ін'єкція фенілефрину та кеторолаку),
Оигдехб (інтравітреальний імплант дексаметазону), Опїхіпеб (офтальмологічний розчин левофлоксацину), НевзсціаФ (офтальмологічний розчин унопростон ізопропілу 0,15 Ор),
Везіазізб (офтальмологічна емульсія циклоспорину), ЗаіадепФ (таблетки пілокарпіну НС),
ТгамаїапфФ (Маморговзі офтальмологічний розчин травопросту), МаІсуїе?ж (таблетки та оральний розчин валганцикловіру НОСІ), МізіїдефФ (таблетки цидофовіру), Мізидупеф (ін'єкція вертепорфіну),
Міїгазепо (імплант ганцикловіру), Мігтамепеф (отімігзеп ін'єкція фомівірсену), 2іоріапте тапПиргові офтальмологічний розчин тафлупросту), 2гдапФ (офтальмологічний гель ганцикловіру), та 2утахідйфФф (офтальмологічний розчин гатіфлоксацину). Крім того, сполуки розкриття можуть спільно вводитись з одним або декількома інгібіторами МЕСЕ-опосередкованого ангіогенезу, такими як, наприклад, АСТВ-1003 (Едаїпдуд РНагпт, СМ), апатиніб, акситиніб, бевацизумаб,
Ко) бевазираніб, ВМ5-690514 (ВгізіоІі-Муєт5 Бацірь (ВМ5), МУ), бриваніб, цедираніб, СтТ-322 (Адпехи5з/ВМ5, МА), довітиніб, ленватиніб, форетиніб, КН-902/конберцепт (схвалений в СМ для ексудативної макулярної дегенерації), лініфаніб, МЕСО-265 (Мігаїї Тнегареціїісв, СА), мотесаніб, елпамотид, пазопаніб, пегаптаніб, ранібізумаб, регорафеніб, рубоксистаурін, сорафеніб, 50- 14813 (Ріїгег, СТ), сунітиніб, телатиніб, ТО2-100801, тивозаніб, 1501-68 (Таїйо РНаптасеціісаї!5,
УР), вандетаніб, варгатеф, ваталаніб та СатботеїухФ (таблетки кабозантинібу, Ехеїїхіз, СА), або з інгібіторами інших сигнальних шляхів, таких як дисульфірам, фенретинід, мекамиламін, РЕ- 04523655 (Рії2ег, СТ), сонепцизумаб, тандоспірон та волоциксімаб.
Додаткові агенти, які можуть бути використані для спільного введення, включають: відомі вітаміни та антиоксиданти, такі як АНЕОБ/АНЕЮО52 (добавки, які використовуються в дослідженні захворювань очей, пов'язаних з віком/дослідженні 2, Майопа! Еує Іпвійше, 05), омега-3 жирні кислоти, лютеїн, зеаксантин, вітамін А; модулятори візуального циклу, такі як еміксустат (АСО-4429, Асисеїа, МА); протизапальні агенти, такі як ШимієпФ (флуоцинолону ацетонід), сиролімус, ГПіезепсеФ/ІгімагізФ (ацетонід триамцинолону); модулятори комплементу, такі як ламалізумаб, 5оїїгізФ (екулізумаб, АїІехіоп, СТ); амілоїдні модулятори, такі як 5КУ33776 (СіІахозтійнКіїпе, РА), ВМба (РЕ-04382923, Ріїгег, СТ) та модулятори фактора росту, отримані з тромбоцитів, такі як, наприклад, ЕомізіїафФ (редрієгапів, Орпіпоїесн, МУ).
В певних варіантах здійснення додаткові агенти можуть вводитися окремо (наприклад, послідовно; за різними режимами перекривання), як частина режима множинної дози, зі сполуками за представленим розкриттям (наприклад, одна або декілька сполук формули (1) та/або сполука будь-якої іншої формули, включаючи будь-який підвид або його конкретні сполуки). В інших варіантах здійснення, дані агенти можуть бути частиною однієї дозованої форми, змішаної разом зі сполуками за представленим розкриттям в одній композиції. В ще одному варіанті здійснення, дані агенти можуть бути надані у вигляді окремої дози, яка вводиться приблизно в той же час, що і одна або декілька сполук формули (І) (та/або сполука будь-якої іншої формули, включаючи будь-який підвид або його конкретні сполуки), вводяться (наприклад, одночасно з введенням однієї або декількох сполук формули (І) (та/або сполука будь-якої іншої формули, включаючи будь-який підвид або його конкретні сполуки)). Коли композиції за представленим розкриттям включають комбінацію сполук формул, описаних в даному документі, та один або декілька додаткових терапевтичних або профілактичних засобів, бо як сполука, так і додатковий агент можуть бути присутні в рівнях дозування від приблизно 1 до
100 95, та більш переважно від приблизно 5 до 95 95 дози, яку зазвичай вводять в режимі монотерапії.
Композиції за представленим розкриттям можуть містити будь-які звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти або ексципієнти. В деяких випадках рН препарату може регулюватись за допомогою фармацевтично прийнятних кислот, основ або буферів для підвищення стабільності сформульованої сполуки або її форми доставки.
Композиції за представленим розкриттям можуть бути введені перорально у будь-якій перорально прийнятній дозованій формі, включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, таблетки, емульсії та водні суспензії, дисперсії та розчини. У випадку таблеток для перорального застосування носії, які зазвичай використовуються, включають лактозу та кукурудзяний крохмаль. Крім того, зазвичай додають змащувальні агенти, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсул корисні розріджувачі представляють собою лактозу та висушений кукурудзяний крохмаль. Коли водні суспензії та/або емульсії вводяться перорально, активний інгредієнт може бути суспендований або розчинений в олійній фазі, та потім об'єднаний з емульгуючими та/або суспендуючими агентами. Якщо потрібно, можуть додаватися певні підсолоджувачі, та/або ароматизатори, та/або барвники. Біологічна функція
Застосованість представленого розкриття може бути продемонстрована одним або більше з наступних способів або іншими способами, відомими в даній галузі:
Аналіз повної довжини НТВАЇ
Серійні розбавлення (1/3) від 1000 мкМ вниз до 0,051 мкМ досліджуваних сполук отримували в диметилсульфоксиді (ДМСО). Потім 2 мкл розчину з кожного розбавлення додавали до 100 мкл 4 нМ повнорозмірного людського Ніз-НТВАТ в буфері для аналізу (50 мМ
Тіїв, рН 7,5, 200 мМ Масі та 0,25 95 3-(З-холамідопропілудиметиламоніо|-1-пропансульфонату або СНАРБ) в білих незв'язуючих 96-лункових планшетах. Розчини для аналізу перемішували протягом 5 секунд на шейкерній пластині та інкубували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Мса-НгОоРТ (Мса-Пе-Агу-Агд-Ма!І-Зег- Туг-Зег-РНе-І ув(ЮОпр)-І уг-ОН трифторацетатна сіль) (Мса - 7-метоксикумарин-4-оцтова кислота; Опр - динітрофеніл) (5 мкМ) в 100 мкл буфера для аналізу додавали до розчинів для аналізу. Реакційну суміш струшували протягом 5 секунд на шейкерній пластині та віддеплення Мса-Н2ОРТ контролювали з
Зо використанням спектрофотометрії (ЗресітаМах МЗ3 від МоїІесціаг Оемісе5, СА) протягом 10 хвилин (Ех/А - 330 нм; ЕтА - 420 нм). Відсоток інгібування обчислювали, застосовуючи підбір значень до стандартної математичної моделі для визначення кривої відповіді на дозу. 7.66 | 0024 2 7.68 | 0040 77И7З69..ю.Ю...|.ЮюЮю0073 Ж ( 7776 | 0051 (зн 7778... 0028 2 ( 77778... 0058 2 щ жфе 7780. .| 0029 77386... ю0027 2 щ 789 юЮюЮщЩ(| 0079 Ж «
7780. /.| юю юЮюКвБ0м0 77ИЮБЗ96 Ю.Б ю.0063 77И7ИЮБЗ98.юЮюЮ5Ю(6Б. | 0040 77ИЮБЗ«89..юЮюЮДБ.М| Б Б ик 0038 760 | ющ 04
Синтез
Вихідні речовини, які використовуються для синтезу, або були отримані, або були придбані з комерційних джерел, таких як, але не обмежуючись ними, бідта-Аїагісн, Ріка, Асгоз Огдапісв,
АМа Аезаг, Епамін, РпаптаВіоск, ММУВ бЗБсієпійіс, та подібні. Хроматографічні колонки з оберненою фазою та з нормальною фазою були придбані у ТеІєдупе ІЗСО, Іпс. (МЕ), та сепаратори фаз Ізоїше були придбані у Віоїаде (МС). Аналіз ядерного магнітного резонансу (ЯМР) проводили з використанням спектрометра Магпап Мегсигу 300 МГц з відповідним дейтерованим розчинником. РХ-МС-аналіз проводили з використанням УУаїєте Асдийу ОРІ С з детектором ОБА М5 з використанням колонки У/аїет5 С18 ВЕН 1,7 мкМ, 2,1 х 50 мм, елююючи від 95:5 до 0:100 НгО:МесСмМ--0,1 96 мурашиної кислоти зі швидкістю потоку 0,6 мл/хв. протягом 3,5 хвилин. Детектор ОСА М5 був створений для сканування як в позитивних, так і в негативних іонних режимах в діапазоні від 100 до 1200 Дальтон. Загальні способи одержання сполук можуть бути модифіковані шляхом використання відповідних реагентів та умов для введення різних фрагментів, знайдених у структурах, як передбачено в даному документі.
Зо
Скорочення
Прибл. приблизно
Вос трет-бутилкарбонат (Ф; Цельсій
Ср: карбоксибензил
Ср" пентаметилциклопентадієн рви 1,8-діазабіцикло|5.4.ФЗундек-7-ен
ОМЕ диметоксієтан дМФ диметил формамід
ОМР перйодинан Десса-Мартіна пиде:в) диметилсульфоксид
ЕОС 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
ЕОАс етилацетат
КЕ етил екв. еквіваленти год. години 1-Ібіс(диметиламіно)метилепе|-1 Н-1,2,3-триазоло|4,5-В|піридинію 3-
НАТО оксид гексафторфосфат
НОВІ гідроксибензотриазол
ІВХ 2-йодоксибензойна кислота
Г дгат5 л ІШег
РХ-МСО рідинна хроматографія - мас-спектрометрія їнМО5 літію біс(триметилсиліл)амід рід. рідина, рідкий
М молярний
Ме метил месм ацетонітрил
МГ міліграми мл мілілітр ммоль мілімолі моль молі
Моз Ме5 або метансульфоніл
Мо мас-спектрометрія
МТВЕ метил-трет-бутиловий простий ефір мно М-гідроксисукцинімід
МММ М-метил морфолін
Рг або іРг пропіл або ізопропіл
РП феніл
Кімнатна температура навколишнього середовища, приблизно 21-25 7 температура ' нас. насичений тгФ тетрагідрофуран
ТШХ тонкошарова хроматографія (як правило на основі силікагелю) тФо трифтороцтова кислота
НК) трифторметансульфоновий ангідрид мкл мікролітр маб. Фо масовий відсоток
Загальна схема синтеза
В деяких варіантах здійснення, сполуки, описані в даному документі, можуть бути отримані, як описано в наступних загальних схемах синтезу. Дані сполуки можуть розглядатися як такі, які складаються з чотирьох одиниць, як показано в загальній структурі: А - В!-С(О) група, В - а- аміноацильна група, С - пролільна група, та О -а-амінокетоамідна група. Всі змінні в загальній структурі та в схемах синтезу є, якщо не вказано інше, як визначено, у формулі винаходу.
Загальна структура ние хни НН НИ ШК
ЕеЯ Не в ГБ ї й ши щі ї : г ше:
У не во я
В схемах, якщо не зазначено інше, РА представляє собою загальноприйняту захисну групу (наприклад, ВОС або СВ2 для аміно групи, алкіловий складний ефір для карбоксильної або бороновокислотної групи); С: представляє собою групу, яка відщеплюється (наприклад, метансульфонілокси); Мис представляє собою нуклеофіл (наприклад, Мз або піперидин); та В представляє собою захисну групу або одну або декілька необов'язково захищених А, В, С, 0 одиниць.
Спосіб А: Синтез аміно-2-гідроксіамідів
Відповідним чином захищена са-амінокислота (комерційно доступна, або іншим чином отримана з відповідного кетона з використанням відомих процедур, таких як Маудепома, БЕ. 0., єї аі. Ек. У. Мей. Спет. 2008, 43, 1199-1205) може бути відновлена до первинного спирту (наприклад, з використанням ГіАНа), та потім окиснена до альдегіда з використанням відповідного окиснюючого реагента (наприклад, перйодинана Десса-Мартіна). Альтернативно, а-амінокислота може бути перетворена в альдегід за рахунок відновлення. Наприклад, кислота може бути сполучена з М, О-диметилгідроксиламіном з використанням умов амідного сполучення, описаних в літературі (наприклад Маїеийг, Е., єї а. Снпет. бос. ВНем. 2009, 38, 606- 631), отримуючи амід Вайнреба, який відновлюють (наприклад, з використанням Ан»), отримуючи а-аміноальдегід. Отриманий в результаті с-аміноальдегід взаємодіє з ціанідною сіллю (наприклад, КСМ) в водних кислотних умовах (таких як водний Манзоз), даючи 1-аміно-2- гідроксиціанід. Ціанід гідролізується до гідроксіацетаміду (наприклад, за рахунок окиснюючих умов, таких як пероксид водню). Потім М-захищений 1-аміно 2-гідроксиацетамід перетворюється в 1-аміно 2-гідроксіацетамід або його сіль шляхом видалення захисної групи з азоту (наприклад, із сильною кислотою, таких як НСІ для Вос групи). я ЗЕ пово нідножиення ЗУ Алев апа М Ком
Мн важвідці о вупійевів МА ве. МеНЕО» дю М а Кс В ше: удача Ач чт
З М МРІЯ охусценНя ВЕ Ім авднавюння 7 ЕІ
Гу їЗ
Тов Звіда
Бе івонідномв іже ще кН щи З "мо 0000 Ввафеонхе жено) мо ТКОежНоУ око А
АООтує К ІЗ ЕНН Хан М я ї. ; ОН
С в гаожлем
Во ма се
Спосіб В: Амідне сполучення
В декількох випадках ключові зв'язки в межах сполук за представленим винаходом можуть бути зібрані з використанням стандартного хімічного підходу амідного сполучення. Наприклад, заміщений аналог проліну (або його сіль) може бути зв'язані разом відповідною карбоновою кислотою, отримуючи сполучений продукт в стандартних умовах амідного сполучення
Зо (наприклад, НАТИ, ЕМЩ(ІРг)2). Типові умови амідного сполучення є описаними в літературі, включаючи оглядову статтю Егіс Маіеиг та Мак Вгадієу в Спетіса! босієїу Неміемув, 2009, 38, 606-631.
-й я зо змійне сповпузення в Не шк ху. їй і закна вамр ЕВКЕч у Еш |" юЮ ге розниник Най. СНО о ев ко нен ше ше Й її ве і р ди сл УчеНН я гу ше 7 ун
ВІ : Ода лю НІ т НИ. ЩА
ВО они ; синам ШОК чую
Вон ня їі зкновв напри, МІМЕЮНЬЇ т ї му ЕВ возчнимик напр СН ОО
Ве ших
З В змідне сполучення во м НИ со КЗ Екман Щи ДИ
СНО МАК ПИ и ше я
А зенова нале БЕН М Кк ши певчинНик іНаНЮ. СНІ Що ща ск
Ко Що ке
В я он, ов» ге Те - ше КО щ клини й со рес
ВЗ ще Ов чан М х вМОДНе ХІН ТуМаНиМ М 7
ОМ в : зшю БОКИ й Фо ве
ГУ - мемовв і. КЕКВ) й; Олуьту А ще шкі дна КН ан дім: лк ЗНИКНЕ: КИЗаМИх, М р ОА
Спосіб С: Синтез 4-заміщених аналогів проліну шляхом нуклеофільного заміщення
Спиртовий фрагмент 4-гідроксипролінового аналога перетворюється в прийнятну групу, яка відщеплюється (наприклад мезилат), в стандартних умовах та потім взаємодіє в присутності прийнятного нуклеофіла (наприклад, аміну, азиду) в присутності основи (наприклад, ЕЇїзМ або
Ман), отримуючи 4-заміщену пролінову похідну. Пролін може бути захищеним по проліновому азоту (наприклад, Вос, Сб) або може бути додатково функціоналізованим а-амінокислотою або похідною. Пролін може містити 2-амідний або 2-складноефір фрагмент.
ОВ УТВОВВННЯ ТБУЛК, Ще замінене гВувн. нка Кк в яке ВІКО ВИ Ку вх Вінн етьсВ ек щей о є рев щ в ко Ку ня вих Кк
В ве Ма, ТА ме ково кА МАЮ. з ї І ни Е4 наве. ВКМ. або Мак: іч
ЕУ ОО т х
МК представляє нн збо М збо МНЕ.
Спосіб Ор: Синтез 4-триазол- заміщених аналогів проліну
Відповідний 4-азидопроліновий аналог, отриманий, як в способі С, взаємодіє з термінальним алкіном (таким як 2-метил-3-бутин-2-ол) в умовах циклоприєднання, каталізованого перехідним металом (таких як Ср'ВиСіІ(РРиз)г, як описано в літературі: Вогеп, В. С., єї а). У. Ат. Спет. 50ос. 2008, 130, 8923-8930), отримуючи в результаті 1,5-ізомер 4-триазол-заміщених аналогів проліну. Альтернативно, шляхом застосування іншої каталітичної системи з перехідним металом (такої як СибО./І -аскорбінова кислота, як описано в літературі: Нозіомівзеєм, М. М., єї аї.
Апдему. Сет. Ійї. Ей. 2002, 41, 2596-2599) 1,4-циклоприєднання продукт може бути сприятливим.
щ зх: Ж
М ше «М ще хм. щен У -
В, металом 7 ха 2 х ма вва м жена т ще М її пуф кюєююююююккк ких кюкукююкюкикки КУ в й рен а а а т З «о КЗ
Ук іч нак; КЕКС СНИ Л Кк 5 мавЕ. СН й і ще СОУ коооикві щи
Б 7 КВК ОВО Нова ке ЛОВ М
М вредезвнвлве собою замісник для гетероврнни готи, як визневчні в формулі
МК врезетввляс собою або ОК або МНЕ
Спосіб Е: Модифікація амінів на Ве
В певних прикладах, замісник по сусідству з кетоамідом або аміно 2-гідроксіамідом бути додатково функціоналізованим. Наприклад, амін потім може взаємодіяти з низкою адитилюючих реагентів, включаючи ізоціанати, адцилхлориди та сульфонілхлориди з отриманням додатково функціоналізованих аналогів. й М. Ж М миши до сля в во вес ше ще Бе Я я жи пає с са К: й Мк я Ох ІЧ Ех ЗК З В М нів М вав ВЕ ВОЮЬ ОО мя й де щ
М презставзве собою гоувуУ для вечовиив, ВМміці та сульфонамінів, як вредеуаваени з «х визначення яви вера жна
Спосіб Е: Синтез а-монозаміщених а-амінокислотних похідних
Серії а-монозаміщених а-амінокислотних похідних можуть бути отримані шляхом тристадійного синтезу з первинного спирту. Спирт спочатку окиснюють до альдегіда в стандартних умовах спиртового окиснення (наприклад, ЮОМР окиснення). Отриманий в результаті альдегід може взаємодіяти з а-фосфорил-а-амінокислотними похідними за реакцією
Хорнера-Вадсворта-Еммонса, після стандартних літературних процедур (наприклад, 51. Уєап г.
О. 9., єї аї. У. Мед. Спет., 2014, 57, 309-324). Подальша гідрогенізація олефіну а,В-ненасиченого
В-аміно складного ефіру може бути полегшена в звичайних умовах гетерогенної каталітичної гідрогенізації (наприклад, Ра/С, Но балонний), отримуючи а-монозаміщену а-амінокислотну похідну. гуде Могтне УУв акт» що ТКНККЕНМ КИНВТУ щ СО тм КОТ: РЕВА т ще й пдддлААААААМА АЛ ЕтАК АК Ж АК Ко що ще ЖК х пін юреєюєєюююя кю яяююююня В і зЕмених іНаце. СДМ В т РО «іх, ЇХ. я во КН еВ Но АТО свй мова Нау СВ а й в розчинник най. КНИЗІ їв анакривних джерелу що Ме пк, пива: Ще
Кх. гідри еніхація ня в чн нн я
Кк В КЕН пунечаннЯ ЖВа їх й ВИК по: іаброка БЯЕСК пов омани ар. МАЯК
Спосіб Сі: Окиснення 2-гідроксіамідів до кетоамідів 2-гідроксіамід може бути окисненим до відповідного кетоаміду в стандартних умовах спиртового окиснення, з використанням окиснюючих агентів, таких як ОМР або ІВХ.
Репрезентативні ум окиснення спирту кетоамідів можуть бути знайдені в останньому огляді Віві,
Роїїпі та 7апігай іп Снет. Нем., 2016,116, 3241-3305. окиснення спирту
СО Я і у 4 р. і. я п М ї М що шк; М СВК (МАПУ Ме Зо ЩО що М з тек о по я
Отримання проміжних сполук
Проміжна сполука А: 3-Аміно-2-гідрокси-4-метилпентанаміду гідрохлорид не На ОСЬ -
М ї | ; «на НЕ з ге Мне
Сех" Е в пику тн шк я їх клакхліхканн няння лади жк - В зе нов СВК м ЩІ КО М ї КЕКВ
За" М в н няню ння Й бот зою в а ние зай дз Вт, пт зада, од з ОСА й і ЗЕ Ви, Проміжна клону А пак коюв КХ
Стадія 1: Отримання бензил (5)-(1-(метокси(метил)аміно)-3-метил-1-оксобутан-2- ілукарбамату
В 500 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали М-Сбр2-І -валін (18,6 г, 74 ммоль, 1,0 екв.), М, О-диметилгідроксиламін гідрохлорид (8,6 г, 88 ммоль, 1,2 екв.), ЕОС (17 г, 88 ммоль, 1,2 екв.), НОВІ (1,2 г, 8,8 ммоль, 0,1 екв.) та СНоСІ» (200 мл). Реакційну суміш обробляли ЕММЦІРГ)2 (31 мл, 177 ммоль, 2,0 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою (100 мл) та виливали в 500 мл ділильну лійку, яка містить воду (100 мл) та екстрагували СНосСіг (2 х 150 мл). Об'єднані органічні шари промивали 1 М водним розчином НОСІ (2 х 100 мл), насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над М950», фільтрували та концентрували, отримуючи жовту олію, яку використовували безпосередньо на наступній стадії (11,3 г).
Стадія 2: Отримання бензил (5)-(3З-метил-1-оксобутан-2-ілукарбамату
У висушену на вогні 500 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали твердий І іАІНа (3,6 г, 95 ммоль, 1,5 екв.) та безводний ТГФф (100 мл).
Сіру суспензію охолоджували до 0 "С на крижаній бані та колбу оснащували 200 мл ділильною лійкою. Отримували розчин бензил (5)-(1-(метокси(метил)аміно)-3-метил-1-оксобутан-2- ілукарбамату (18,8 г, 64 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (100 мл) та по краплям додавали за допомогою ділильної ліїйки до сірої суспензії протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 0" протягом додаткової 1 год. та потім охолоджували до -10 С на бані/насичений сольовий розчин. Реакцію гасили шляхом додавання по краплям водного МаНбО» розчину (11,4 г в 100 мл води, 83 ммоль, 1,3 екв.) протягом 30 хвилин, та густій суспензії давали нагрітися до кімнатної температури. Суспензію промивали ЕЮАс (3 х 100 мл), яку декантували з твердої речовини, та об'єднані органічні фази завантажували в 500 мл ділильну лійку. Органічний шар промивали нас. водним МаНсСоОз (100 мл), 1 М водним розчином НСЇІ (100 мл), водою (100 мл), насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували отримуючи злегка непрозору олію, яку використовували безпосередньо без додаткової очистки.
Зо Стадія 3: Отримання бензил (1-ціано-1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)укарбамату
В 500 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали неочищений бензил (5)-(3-метил-1-оксобутан-2-ілукарбамат (64 ммоль, 1,0 екв.) та 1,4-діоксан (66 мл). Розчин охолоджували до 0 "С та обробляли 40 95 водним розчином натрію бісульфіту (33 мл, 128 ммоль, 2 екв.), з наступною обробкою КСМ (8,3 г, 128 ммоль, 2 екв.).
Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 18 год. протягом ночі.
Реакційну суміш гасили водою (200 мл) та виливали в 500 мл ділильну лійку та екстрагували
ЕОАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (150 г), з елююванням від 100:0 до 50:50
Гексани:ЕІОАс, як градієнтом, давала бажану сполуку у вигляді прозорої олії (8,8 г).
Стадія 4: Отримання бензил (1-аміно-2-гідрокси-4-метил-1-оксопентан-3-іл)укарбамату
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали бензил (1-ціано-1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл/укарбамат (12,0 г, 46 ммоль, 1,0 екв.),
КСО» (7,0 г, 50 ммоль, 1,1 екв.) та метанол (180 мл). Оранжеву суспензію охолоджували до
ОС, та додавали 35 мас. 9о водний НгОг (13,3 мл, 137 ммоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., та потім нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткової 1 год. ТШХ аналіз в цей момент часу показав перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та натрію тіосульфат (23 г, 146 ммоль, 3,2 екв.) додавали 4 порціями протягом 30 хвилин та перемішували при кімнатній температурі протягом додаткової 30 хвилин. Жовту суміш виливали в 1 л ділильну лійку, яка містить воду (600 мл) та екстрагували ЕІЮАс (З х 150 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (150 мл), сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували отримуючи жовту олію. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (140 г), з елююванням від 100:0 до 90:10 СНоСІ»:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді майже жовтої твердої речовини (4,25 г).
Стадія 5: Отримання 3-аміно-2-гідрокси-4-метилпентанаміду гідро хлориду
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали бензил (1-аміно-2-гідрокси-4-метил-1-оксопентан-3-іл)/укарбамат (4,25 г, 1,5 ммоль, 1,0 екв.) та метанол (20 мл). Вміст колби продували рівномірним потоком М» протягом 10 хвилин, та потім додавали 20 мас. 95 РаА(ОН)»: на вугіллі (1,0 г), та М2 продування продовжували протягом наступних 10 хвилин, після чого Мо вхід замінювали на балонний Не». Продування вмісту колби
Нг продовжували протягом 10 хвилин, та потім барботажний вихід видаляли та реакцію перемішували в атмосфері балонного Нео протягом 18 год. протягом ночі. РХ-МС аналіз показав деякий залишок вихідної речовини, та далі додавали 10 М водний розчин НСІ (640 мкл, 6,4 ммоль, 1,5 екв.), та суміш перемішували в атмосфері балонного Нео протягом 4 год., доки вся вихідна речовина не витратиться. Балон з Нео видаляли та чорну суспензію фільтрували через шар целіту на синтерированній пластиковій лійці, та шар промивали СНесіг (З х 10 мл). Дещо жовтий фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (2,23 г).
Проміжна сполука В: (В)-2-(2-Нафтамідо)-3-циклогексилпропанова кислота денну КО я, пев ви їх я о х ВРЮ ї Н І
Доу га є нм сохусН прздетм че й з й Ко н с зе СВ;
Хо й зе й з сов. од й СУ
МК,
ТОМ вано МОВ во
За. фа
Стадія 1: Отримання метил (Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноату
Зо В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали метил (Н)-2-аміно-3-диююгексилпропаноату гідрохлорид (2,50 г, 11,3 ммоль, 1,0 екв.) та СНосСіІ» (30 мл). Суспензію обробляли 2-нафтоїлхлоридом (2,36 г, 12,4 ммоль, 1,1 екв.) з наступною обробкою ЕІМ(ІРг)» (4,1 мл, 23,7 ммоль, 2,1 екв.). Дещо жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З год. ТШХ аналіз показав повне перетворення вихідної речовини. Реакцію гасили водою (25 мл) та виливали в 250 мл ділильну лійку, яка містить 1 М водний розчин НСЇІ (100 мл), та водний шар екстрагували СНесСі» (2 х 75 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш чистили з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (40 г), з елююванням 80:20 гексани:ЕІАс, отримуючи зазначений продукт у вигляді білої піни (2,36 г).
Стадія 2: Отримання (Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропанової кислоти
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, додавали метил (Н)-2-(2- нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноат (2,35 г, 6,92 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (10 мл) та МеОнН (10 мл).
Розчин обробляли 1 М водним розчином ГГ ЇОН (10,4 мл, 10,4 ммоль, 1,5 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом З год. ТШХ аналіз показав повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та отримані в результаті тверді речовини завантажували в 5 мл метанолу та підкислювали до рН « 2 1 М водним розчином НСІ
(приблизно 15 мл). Отриману в результаті білу суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. та потім фільтрували через лійку Бюхнера, яка містить фільтрувальний папір Ватман Ж 1, застосовуючи вакуум. Відфільтрований корж сушили, застосовуючи вакуум, отримуючи білу легко сипучу тверду речовину (2,07 г).
Проміжна сполука С: (25, 4Н)-1-(8)-2-(2-Нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(піперидин- 1-іл)/піролідин-2-карбонова кислота
У ше 7 СР. --х мя оз я йде я їх сх САН В ТА диеВе а ери у еп п п о о пак ан мае й пи о СИНИ ШО, і мамою
М сно мч а АН ПВХ ней чну ух 7 ро КЕЙ ДК, ві 7 Ту
ЇВ год; х у - й і Хан, й зай я Все ення чо КО ССЗ:
ОВ, т
КЕ х п дк, Б ки
Мокре ло меси, са КаМОтЬ їз з
Кен ще СУ ще
Й т Є шен Й т йо ней
ПИ УМ вано цОВ и М рон а и де а а а У НИ їх ву ях Ї й й і у пе Кз х щу М М М
ОШешН ни ШУКАЙ Урана НН НН Мох К ад и ше ке ще, о Ме й гом
Стадія 1: Отримання 1-(трет-бутил)у 2-метил (25, 4НВ)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-1,2- дикарбоксилату
В 500 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту вілважували 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 45)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилат (10,0 г, 41 ммоль, 1,0 екв.). Тверду речовину розчиняли в СНеоСі» (160 мл) та охолоджували до -78 С в дьюкарі суха крига/(ацетон. Холодний розчин обробляли ЕМ(ІР'г)» (8,6 мл, 49 ммоль, 1,2 екв.), та потім по краплям додавали трифторметансульфоновий ангідрид (7,4 мл, 45 ммоль, 1,1 екв.) протягом 30 хвилин. Після перемішуванні при -78 "С протягом 1 год., суміш нагрівали до -20 "С, та по краплям додавали піперидин (8,1 мл, 82 ммоль, 2,0 екв.) протягом 15 хвилин. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури з перемішуванням протягом 18 год. протягом ночі. РХ-МС аналіз показав утворення продукту. Реакційну суміш виливали в 500 мл ділильну лійку, яка містить воду (100 мл), та екстрагували ЕІЮАс (З х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над М95О», фільтрували та концентрували. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (120 г), з елююванням від 90:10 до 0:100 гексани:ЕїОАСсС, як градієнтом, давала бажаний продукт (9,7 г).
Стадія 2: Отримання метил (25, 4Н)-4-(піперидин-1-іл/піролідин-2-карбоксилату гідрохлориду
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту завантажували 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 48)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-1,2-дикарбоксилат (9,7 г, 31 ммоль, 1,0 екв.) та метанол (20 мл). Розчин обробляли 4 М НСЇІ в діоксані (19 мл, 78 ммоль, 2,5 екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год.
Реакційну суміш фільтрували застосовуючи лійку Хірша через папір Ватман 41, промиваючи діоксаном (20 мл). Отриманий в результаті білий відфільтрований корж додатково промивали діетиловим ефіром (40 мл) та сушили, застосовуючи вакуум, отримуючи білу тверду речовину (8,2 г).
Стадія 3: Отримання метил (25, 4В8)-1-(8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксилату
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту завантажували (Н)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-циклогексилпропанову кислоту (7,75 г, 29 ммоль, 1,0 екв.), НАТО (16,3 г, 43 ммоль, 1,5 екв.) та СНеСі» (50 мл). Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин та потім обробляли метил (25, 48)-4-(піперидин- 1-іл/упіролідин-2-карбоксилату гідрохлоридом (8,2 г, 29 ммоль, 1,0 екв.), з наступною обробкою
ЕКЦІР)» (15 мл, 86 ммоль, 3,0 екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл), та виливали в 500 мл ділильну лійку, та екстрагували СНоСі» (2 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали нас. водним розчином МаНСОз (100 мл), насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма5ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (120 г), з елююванням від 75:25 до 0:100 Гексани:ЕАс, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді піни (12,5 г).
Стадія 4: Отримання метил (25, 4Н8)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксилату
В 200 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали метил (25, 4Н)-1-(Н)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксилат (10,2 г, 22 ммоль, 1,0 екв.), 1,4-діоксан (15 мл) та метанол (15 мл). Розчин обробляли 4 М НСЇІ в діоксані (13,7 мл, 55 ммоль, 2,5 екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, знову суспендували в метанолі (5 мл) та ЕЮАс (40 мл) та концентрували при зниженому тиску, отримуючи олію (7,8 г).
Частину олії, отриманої вище, (5,7 г, 13 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в СНеСі» та охолоджували до 0 "С на крижаній бані. До отриманого додавали 2-нафтоїлхлорид (3,7 г, 20 ммоль, 1,5 екв.) з наступним додаванням ЕР)» (6,8 мл, 39 ммоль, З екв.) та перемішували
Зо при кімнатній температурі протягом 1 год. РХ-МС аналіз в цей момент часу показав утворення продукту. Реакційну суміш гасили водою (100 мл), та виливали в 500 мл ділильну лійку, та екстрагували СНесСі» (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали нас. водним розчином
Мансо:з (100 мл), сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (120 г), з елююванням від 100:0 до 93:7 СН2СіІ2:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку (5,96 г).
Стадія 5: Отримання (25, 48)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(піперидин- 1-ілупіролідин-2-карбонової кислоти
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали метил (25, 4В8)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(піперидин- 1- іл)упіролідин-2-карбоксилат (5,9 г, 11,5 ммоль, 1,0 екв.), метанол (30 мл) та ТГф (30 мл). Розчин обробляли 1 М водним розчином ГІОН (28,7 мл, 28,7 ммоль, 2,5 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. РХ-МС аналіз після цього часу показав повне перетворення в продукт. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до приблизно половини вихідного об'єму та розбавляли 100 мл СНоСі». Суміш обробляли по краплям 1 М водним розчином НС (29 мл) протягом періоду часу в 20 хвилин, та суміш виливали в 250 мл ділильну лійку. Органічний шар відокремлювали, та водний шар екстрагували СНосі» (100 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою (40 мл), сушили над М950О»., фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи майже білу тверду речовину (5,95 г).
Проміжна сполука 0: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(піперидин- 1-іл/упіролідин-2-карбонова кислота іч зе дк их х ня М па
Дану сполуку отримували за способом, аналогічним до проміжної сполуки С, за виключенням того, що 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 48)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилат використовували замість 1-(трет-бутил)у 2-метил (25, 45)-4-гідроксипіролідин-1,2- дикарбоксилату на стадії 1 послідовності реакцій.
Проміжна сполука Е: Бензил (5,7-діаміно-6б-гідроксі-7-оксогептил/укарбамату гідрохлорид
Во си тон вану ії й ТКНМ сети й а побутова ща зе : ММ 5 да Ї КЕ пек Пед, М дхвю ве он
ВЕН. й : НОМ А код не: УК поши щ ЖЕК. Мамаох с памавина НиСю. КН, й: пені ю тю кюю кю Вк: В: мен нннрен Щ ні. ЗАТ, 1 г. це ПМ он нов с
ВосНК, шк МН мете окон Нам МН» - гу дек ААА Акт. я й і Ма ден ї й ВЗ С, тод. -
Мер НК чх
Пефраохна совок
Стадія 1: Отримання бензил ітрет-бутил (6-(метокси(метил)аміно)-6-оксогексан-1,5-діїл)(5)- дикарбамату
До розчину Ме-((бензилокси)карбоніл)-Ме-(трет-бутоксикарбоніл)-І -лізину (300 г, 0,78 моль, 1,0 екв.) та М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (159 г, 1,6 моль, 2,0 екв.) та МММ (176 мл, 1,6 моль, 2,0 екв.) в СНесСі» (3,0 л) додавали ізобутилхлорформіат (108 г, 0,8 моль, 1,0 екв.) при - 1570. Суміш перемішували при 15 "С протягом 12 годин. ТШХ аналіз показав перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (2 л) при 15 "С, виливали в велику ділильну лійку та екстрагували СНесСі» (З х 1 л). Об'єднані органічні шари промивали 1 М водним розчином НОСІ (1 л), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Сирий продукт чистили з використанням колоночної хроматографії на силікагелі з елююванням від 95:5 до 90:10 петролейний ефір'ЄЇ(Ас, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої олії (268 г).
Стадія 2: Отримання бензил трет-бутил (б-оксогексан-1,5-діїл)(5)-дикарбамату
До розчину ГіАІНае (17,9 г, 472 ммоль, 2,0 екв.) в ТГФф (1,0 л) додавали по краплям бензил трет-бутил (6-(метокси(метил)аміно)-б-оксогексан-1,5-діїл)(5)-дикарбамат (100 г, 236,1 ммоль, 1,0 екв.) при -15 "С протягом періоду часу 1 год. Після того, як додавання завершилось, суміш перемішували при даній температурі протягом 1 год. РХ-МС аналіз показав повне витрачання вихідної речовини. Реакційну суміш гасили повільним додаванням нас. водного розчину КНЗОя (41,8 г, 306 ммоль, 1,3 екв.) у воді (200 мл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру реакції нижче 0 "С, при цьому підтримуючи температуру бані нижче -10 "С. Після того, як додавання завершилось, охолоджуючу баню видаляли, та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 1 год. Після цього часу, дану суспензію виливали в велику ділильну лійку та екстрагували ЕЮАсС (2 х 500 мл). Об'єднані органічні шари промивали 1 М водним розчином НСІ (500 мл), нас. водним МаНсСоОз (500 мл), сушили над Мд5О», фільтрували, та розчинник видаляли при зниженому тиску, отримуючи безбарвну олію. Речовину (90 г) використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія З: Отримання бензил трет-бутил ((55)-6-ціано-б-гідроксигексан-1,5- діїл)удикарбамату
В 2 л круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали бензил трет-бутил (б-оксогексан-1,5-діїл)(5)-дикарбамат (90 г, 247 ммоль, 1,0 екв.)
та 1,4-діоксан (500 мл). Розчин охолоджували на крижаній бані до 0 "С. До отриманого розчину додавали, за допомогою крапельної ліїйки, 40 95 водний розчин МанНзоОз (194 г, 745 ммоль, 3,0 екв.) протягом 10 хвилин. Дану суміш перемішували додаткові 30 хвилин на крижаній бані, та потім додавали розчин КСМ (48,4 г, 742,9 ммоль, 3,0 екв.) в Н2гО (200 мл) за допомогою крапельної лійки протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Після цього часу, додавали ЕОАс (2 л) та нас. водний МНСО:» (500 мл), та шари розділяли у великій ділильній лійці. Водний шар екстрагували ЕІЮАсС (1 л), та об'єднані органічні шари промивали нас. водним розчином МанНСОз (2 х 500 мл), сушили над Ма5ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили з використанням колоночної хроматографії на силікагелі, з елююванням від 100:0 до 95:5 СН2гСІ::Меон, як градієнтом, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (59 г).
Стадія 4: Отримання бензил трет-бутил ((55)-7-аміно-б6-гідроксі-7-оксогептан-1,5- діїл)удикарбамату
В 1 л круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали бензил трет-бутил ((55)-6-ціано-б-гідроксигексан-1,5-діїлудикарбамат (59 г, 150 ммоль, 1,0 екв.), КаСОз (10,4 г, 75 ммоль, 0,5 екв.), Нг2О (150 мл) та ДМСО (450 мл). Суспензію охолоджували до 0 "С та обробляли шляхом додавання порціями сечовини пероксиду водню (71 г, 753 ммоль, 5,0 екв.). Після того, як додавання завершилось, суміш перемішували при 157С протягом 12 год. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (400 мл) при 15 "С, та суміш виливали в велику ділильну лійку та екстрагували СНесСі» (З х 500 мл). Об'єднані органічні шари промивали 10 95 водним розчином Маг52Оз (200 мл), сушили над Маг5О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили шляхом перекристалізації з ЕЮАс (150 мл), та отриманий в результаті відфільтрований корж промивали теплою водою (150 мл) та сушили. Додаткова очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі, з елююванням від 100:0 до 95:5 СНоСіІ2:Меон, як градієнтом, давала бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (25,5 г).
Стадія 5: Отримання бензил (5,7-діаміно-б-гідроксі-7-оксогептил)карбамату гідрохлориду
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали бензил трет-бутил ((55)-7-аміно-б6-гідроксі-7-оксогептан-1,5-діїл)удикарбамат (10,0 г, 24,4 ммоль, 1,0 екв.), 1,4-діоксан (25 мл) та метанол (25 мл). Розчин обробляли 4 М НОСІ в діоксані (25 мл, 98 ммоль, 4 екв.), та отриману в результаті суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш розбавляли ЕЮАс (100 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Густу суспензію фільтрували, застосовуючи вакуум, через фільтрувальний папір Ватман й1 на лійці Хірша, та отриманий в результаті відфільтрований корж промивали ЕОАсС (2 х 25 мл), ЕгО (2 х 25 мл) та гексанами (25 мл). Білу тверду речовину сушили під високим вакуумом протягом 18 год., отримуючи майже білу тверду речовину (8,3 г).
Проміжна сполука Е: (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- азидопіролідин-2-карбонова кислота ня у 1 їх Ж она В. Вод, сю ТЯ У і 5 ж я й мое т. о М чо М пом ани ск я сх й в З Мак; її х меомо зас в одер у,
МИ дае, тк зр КУ год. ТК
СУ х Ж, : мова Ме
Вов ке с ох, Ів Й т у
В М ще : Що х НКИ с А м Моб а п ния ї преєиєуєютя яння ис щ ту - ан НИ З
Б з МЕН В нчЕ Воді «ВАТ, БВТЬ шк свчост о дев п, М а і
В мон гчЯ що шк ЯК, ат Ку, Ка
КЕ рей ее се о КЕ й
Мо ще ре ря КУ А Кк Ки БЕ в в пе о І В Фа ат
Й НУ ий М ЇХ с ТТН ННЯ
ВА, В од, ви думкиимх, Н я Ме
ФО дит МКУ я сих Ж Би
Кк 7 в ЩЕ МК
Стадія 1: Отримання 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 45)-4-азидопіролідин-1,2-дикарбоксилату
Розчин 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4Н)-4-гідроксипіролідин-1 2-дикарбоксилату (33,8 г, 138 ммоль, 1,0 екв.) в СНоСі2 (280 мл) охолоджували на крижаній бані та ЕВМ (44 мл, 606 ммоль, 4,4 екв.) та послідовно додавали метансульфонілхлорид (23,5 мл, 303 ммоль, 2,2 екв.) при 0 "с.
Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 18 год. протягом ночі. Після цього часу, реакційну суміш розбавляли СНесСі» (200 мл) та промивали нас. водним розчином МаНСОз (200 мл), водою (200 мл) та назавершення насиченим сольовим розчином (100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді олії. До отриманої в результаті олії додавали МамМз (18,0 г, 276 ммоль, 2,0 екв.) в ДМФ (270 мл), та суміш перемішували при 7570 на олійній бані в атмосфері азоту. Через 24 год., суміші давали охолонути до кімнатної температури, розбавляли водою (100 мл) та екстрагували ЕІЮАс (3 х 200 мл) з використанням ділильної лійки. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Мд5О», фільтрували, та розчинник концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (660 г) з елююванням від 100:0 до 70:30
Гексани:ЕІОАсС, як градієнтом, давала названу сполуку (34,7 г).
Стадія 2: Отримання метил (25, 45)-4-азидопіролідин-2-карбоксилату гідрохлориду
До розчину 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 45)-4-азидопіролідин-1,2-дикарбоксилату (28,4 г, 105 ммоль, 1,0 екв.) в МеОнН (250 мл) додавали 36 95 водний розчин НСІ (38 мл, 456 ммоль, 4,3 екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі.
Розчинник видаляли при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок спільно випаровували Меон (4 х 100 мл), щоб видалити будь-яку воду та надлишок НСІ. Отриману в результаті тверду речовину сушили, застосовуючи вакуум, отримуючи бажаний продукт (21,9 г).
Стадія 3: Отримання метил (25, 45)-4-азидо-1-(Н)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)піролідин-2-карбоксилату
Суспензію (А)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-циклогексилпропанової кислоти (34,2 г, 126 ммоль, 1,2 екв.) та НАТИ (48 г, 126 ммоль, 1,2 екв.) в СНеСі» (280 мл) перемішували протягом 10 хвилин, та потім додавали метил (25, 45)-4-азидопіролідин-2-карбоксилату
Ко) гідрохлорид (21,7 г, 105 ммоль, 1,0 екв.) та ЕІМ(ІРг)2 (46 мл, 262 ммоль, 2,5 екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С на крижаній бані та гасили 1 М водним розчином НСІ (500 мл). Суміш переносили в 1 л ділильну лійку та екстрагували СНоСі» (3 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали нас. водним розчином МанНсСоО:з (100 мл), насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (660 г) з елююванням від 100:0 до 50:50 Гексани: ЕІОАс, як градієнтом. Фракції контролювали за ТШХ (7:33 Гексани:ЕОАс, візуалізували, застосовуючи фарбування нінгідрином). Бажані фракції об'єднували, та розчинник видаляли на роторному випарнику, отриуючи названу сполуку (24.4 г).
Стадія 4: Отримання метил (25, 45)-1-(Н)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4- азидопіролідин-2-карбоксилату гідрохлориду
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали метил (25, 45)-4-азидо-1-((8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)піролідин-2-карбоксилат (24,4 г, 57,5 ммоль, 1,0 екв.) та МеонН (150 мл).
Розчин обробляли 3695 водним розчином НСІ (42 мл, 402 ммоль, 6,5 екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів, яка ставала густою суспензію.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, з використанням додаткового Меон (4 х 100 мл) для спільного випаровування води та надлишку НСІ. Отриману в результаті майже білу тверду речовину сушили, застосовуючи вакуум, отримуючи бажану сполуку (20,5 г).
Стадія 5: Отримання метил (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- азидопіролідин-2-карбоксилату
До суспензії метил (25, 45)-1-(Н)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4-азидопіролідин-2- карбоксилату гідрохлориду (20,5 г, 57 ммоль, 1,0 екв.) та 2-нафтоїлхлориду (11,9 г, 62,6 ммоль, 11 екв.) в СНеСі» (300 мл) додавали ЕМЦІР'г)» (25 мл, 142 ммоль, 2,5 екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Суміш гасили водою (100 мл) та розподіляли між 1 М водним розчином НСІ (300 мл) та СНоС12 (3 х 200 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (150 мл), сушили над
Маз5о», фільтрували, та розчинник видаляли при зниженому тиску. Даний залишок чистили з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (330 г), з елююванням від 100:0 до 50:50
Гексани:ЕОАс, як градієнтом. Бажані фракції об'єднували, та розчинник видаляли при
Зо зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (22,2 г).
Стадія б: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл) -4- азидопіролідин-2-карбонової кислоти
До розчину метил (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл) -4- азидопіролідин-2-карбоксилату (22,2 г, 46,5 ммоль, 1,0 екв.) в МеоН (75 мл) та ТГФ (75 мл) додавали 1 М водний розчин ГІОН (70 мл, 70 ммоль, 1,5 екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розбавляли в ЕАс (70 мл) та підкислювали до рН «21 М водним розчином НС (хз: 90 мл). Реакційну суміш виливали в 250 мл ділильну лійку, яка містить воду (100 мл), та водний шар екстрагували ЕОАс (4 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над М950О»., фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (20.4 г).
Проміжна сполука С: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1,7- діаміно-2-гідроксі-1-оксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксамід
Кк Ге Мне» рий пн в сво й ОВ,
М я ен : нн дан СВ
НАТО пл о ан ян кІмОвв» Мей ши ее с ВОСКВеНих сНесьшАе п о «едівкеви
КО, В ше бек. ЗЛУ вав.
Н що нн й в й сиве а вконьне ; нн ев шести й ме балонннй с ши шк ши шк ее: гас ей МН я ВШ дю М її ще ев : ХК МС, мес дн пе Ен ві За тод; сечо са ї ше сем; шо ММ й МНЕ
Стадія 1: Отримання бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4- азидопіролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6-гідроксі-7-оксогептил)карбамату
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-азидопіролідин-2- карбонову кислоту (Проміжна сполука РЕ, 6,0 г, 13,0 ммоль, 1,0 екв.), бензил (5,7-діаміно-б- гідроксі-7-оксогептил)карбамату гідрохлорид (Проміжна сполука Е, 4,5 г, 13,0 ммоль, 1,0 екв.),
НАТИ (5,9 г, 15,5 ммоль, 1,2 екв.), СНоСі» (26 мл) та ДМФ (3 мл). Реакційну суміш обробляли
ЕНШМЩ(іРК)»2 (9,1 мл, 51,9 ммоль, 4,0 екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. РХ-МС аналіз показав повне перетворення вихідної речовини.
Реакційну суміш гасили водою (500 мл), та виливали в 1 л ділильну лійку, та екстрагували
ЕЮОАс (3 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали 1 М водним розчином НСІ (250 мл), насиченим сольовим розчином (200 мл), сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (330 г), з елююванням від 100:0 до 85:15 СНоСІ»:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді бежжевої піни (9,96 г).
Стадія 2: Отримання бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6-гідроксі-7- оксогептил)карбамату
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-азидопіролідин- 2-карбоксамідо)-7-аміно-6-гідроксі-7-оксогептилукарбамат (9,96 г, 13,2 ммоль, 1,0 екв.), 2- метилбут-3-ін-2-ол (5,12 мл, 53 ммоль, 4,0 екв.) та 1,4-діоксан (66 мл). Вміст колби продували рівномірним потоком М2 протягом 10 хвилин, та потім додавали Ср'"ВиСІ(РРз)» (526 мг, 0,66 ммоль, 0,05 екв.), та продування продовжували протягом наступних 15 хвилин. Вихід азоту видаляли, та вміст колби нагрівали на олійній бані при 80 "С протягом 2 год., яка ставала темно забарвленою сумішшю. Охолоджену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та завантажували безпосередньо на силікагель. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (330 г), з елююванням від 100:0 до 90:10 ЕЮАс:Меон, як
Зо градієнтом, давала названу сполуку у вигляді світло-оранжевої піни (9,9 г).
Стадія 3: Отримання (25, 45)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1,7- діаміно-2-гідроксі-1-оксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксаміду гідрохлориду
Розчин бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-б-гідроксі-7-
оксогептил)карбамату (9,9 г, 11,9 ммоль, 1,0 екв.), МеОнН (225 мл) та 1 М водного розчину НОСІ (13,1 мл, 13,1 ммоль, 1,1 екв.) дегазували рівномірним потоком М2 протягом 15 хвилин. Після цього часу, додавали 20 мас. 95 Ра(ОН)» на вугіллі (997 мг), та продовжували дегазування потоком Ма протягом наступних 15 хвилин. М2 вхід замінювали на балонний Не, та вміст колби продували протягом додаткової 15 хвилин, після чого вихід видаляли. Чорну суспензію перемішували в атмосфері Но протягом З год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту на синтерированній пластиковій лійці, та вміст колби та відфільтрований корж промивали СНеСі» (3 х 50 мл). Прозорий фільтрат концентрували при зниженому тиску, та названу сполуку виділяли у вигляді гідрохлоридної солі (8,32 г).
Проміжна сполука Н: Бензил (5-(25, 4Н8)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- азидопіролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6-гідроксі-7-оксогептилукарбамат
У ЗК Н їх М в
Ше тиме, БОМ м ще ви
Оу ЖжшН, Ємнуч, СНО у яЮВ Шок їх ЯН кру 7 пика КТК вас Мо УК туф Б, на їй г зімам. Са мем вас ев нов ей ТТ феає Є т р
ДНК. МТ, Ма год,
ХК кн, денна
І де ую м їх о я ї
ШІ ОХ щеч Оу як ШИ ще НК ке че а а Яхве т М З лайн войсвнаньи меч Б чи
НАТО ВВ в не ши МАВ В, ТЕГОД, А обчєюн;
БО ТО, БЕК. зе Бе
Га: рив а не Ме : і -і їй ом поки ще оуджк я й ї ї К х Цена
У есе ен нн МЕТУ у Ж у ух
ДВА», Сас ши ши нш ш шо чщ ТЕфФЛМЕНЯНО ї й М й о м СКК ре Згой
М
НК ї
МЕ е М ОМ Ме Мах І
Н о Й дет, М.
Й х щ Кеннет й че
ХУ бе пон х ШОТЬ От
ОнНАш О» а: МЕ НИ у й Ве Шо 7 ї |! Код муж М ТВА «ча кри щі м щи т АТ Ще б
ЕЕ КІМН, ШЕ вне шк і 7 МКК ві ХА
ІТ З твд, мк Щи й х що Ме
Й | йо Тровіжнасволую М й щі
Стадія 1: Отримання 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4Н)-4-азидопіролідин-1,2-дикарбоксилату
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 45)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилат (5,0 г, 20,4 ммоль, 1,0 екв.) та СНесСіг (50 мл). Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані, та додавали
ЕВМ (12,5 мл, 90 ммоль, 4,4 екв.) з наступним додаванням метансульфонілхлорида (3,5 мл, 45 ммоль, 2,2 екв.). Отриманий в результаті жовто-оранжевий розчин перемішували при 0"С протягом 1 год. та давали нагрітися до кімнатної температури протягом 18 год. Суміш гасили нас. водним розчином МанНсСоО:з (50 мл) та виливали в 250 мл ділильну лійку, яка містить воду (50 мл). Суміш екстрагували СНеСі» (3 х 50 мл), та об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриману в результаті олію використовували безпосередньо без додаткової очистки
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали метилат, отриманий вище, МаМіз (2,6 г, 41 ммоль, 2,0 екв.) та ДМФ (40 мл). Суспензію перемішували при 75 "С на олійній бані протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та гасили водою (100 мл), та виливали в 250 мл ділильну лійку. Реакційну суміш екстрагували ЕБО (3 х 75 мл), та об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над М95О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (80 г), з елююванням від 100:0 до 50:50 Гексани:ЕІОАс, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді світло-жовтої олії (3,08 г).
Стадія 2: Отримання метил (25, 4Н8)-4-азидопіролідин-2-карбоксилату гідрохлориду
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4Н)-4-азидопіролідин-1,2-дикарбоксилат (3,0 г, 11,1 ммоль, 1,0 екв.) та метанол (15 мл). Розчин обробляли 37 95 водним розчином НСІ (3,0 мл), та реакційну суміш нагрівали до 50 "С на олійній бані протягом 18 год. протягом ночі. РХ-МС аналіз реакційної суміші показав повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Отриману в результаті жовту олію сушили, застосовуючи вакуум протягом 4 год. та використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки (2,3 г).
Стадія 3: Отримання метил (25, 4Н)-4-азидо-1-(Н)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)піролідин-2-карбоксилату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали (Н)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-диклогексилпропанову кислоту (2,5 г, 9,3 ммоль, 1,0 екв.), НАТО (4,22 г, 11,1 ммоль, 1,2 екв.) та СНоСі» (20 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, та потім додавали метил (25, 48)- 4-азидопіролідин-2-карбоксилат гідрохлорид (2,3 г, 11,1 ммоль, 1,2 екв.) з наступним додаванням ЕЦІРГ)» (3,2 мл, 18,6 ммоль, 2,0 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш гасили 1 М водним розчином НСІ (100 мл) та виливали в 250 мл ділильну лійку, яка містить воду (50 мл). Суміш екстрагували
СНеСІг (3 х 50 мл), та об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (80 г), з елююванням від 90:10 до 40:60
Гексани:ЕОАсС, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді білої піни (2,52 г).
Зо Стадія 4: Отримання метил (25, 4Н8)-1-(В)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4- азидопіролідин-2-карбоксилату гідрохлориду
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали метил (25, 48)-4-азидо-1-(2)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)піролідин-2-карбоксилат (2,5 г, 5,9 ммоль, 1,0 екв.), МеОнН (20 мл) та 37 95 водний НСІ (2,5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С на олійній бані протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Додаткову аліквоту МеоОН (2 х 10 мл) використовували щоб допомогти видалити будь-який надлишок води або НСІ. Отриману в результаті тверду речовину сушили, застосовуючи вакуум та використовували безпосередньо на наступній стадії (1,9 г).
Стадія 5: Отримання метил (25, 4Н8)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- азидопіролідин-2-карбоксилату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме2 додавали метил (25, АВ)-1-(8)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4-азидопіролідин-2- карбоксилату гідрохлорид (1,9 г, 5,9 ммоль, 1,0 екв.), 2-нафтоїлхлорид (1,35 г, 7,1 ммоль, 1,2 екв.) та СНоСі (20 мл). Суміш обробляли ЕММ(ІРГ)2 (2,1 мл, 11,8 ммоль, 2 екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакцію гасили нас. водним розчином МНАСІ (100 мл) та виливали в 250 мл ділильну лійку. Водний шар екстрагували СНесСі» (3 х 50 мл), та об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (80 г), з елююванням від 90:10 до 40:60 Гексани:Е(ОАс, як градієнтом. Названу сполуку отримували у вигляді майже білої твердої речовини (1,65 г).
Стадія б: Отримання (25, АВ)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- азидопіролідин-2-карбонової кислоти
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали метил (25, 4В8)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-азидопіролідин-2- карбоксилат (1,65 г, 3,45 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (10 мл) та МеОнН (10 мл). Розчин обробляли 1 М водним розчином ГІОН (8,6 мл, 8,6 ммоль, 2,5 екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. РХ-МС не показав ніякої залишкової вихідної речовини в цей бо момент часу. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок завантажували у воді (10 мл) та підкислювали до рН « 2 1 М водним розчином НС. Суміш виливали в 125 мл ділильну лійку та екстрагували СНоСі» (3 х 30 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриману в результаті білу піну сушили, застосовуючи вакуум, отримуючи названу сполуку (1,32 г).
Стадія 7: Отримання бензил (5-((25, 48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- азидопіролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6-гідроксі-7-оксогептил/укарбамату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 4Н)-1-(Н8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-азидопіролідин-2- карбонову кислоту (458 мг, 0,99 ммоль, 1,1 екв.), бензил (5,7-діаміно-б-гідроксі- 7- оксогептил)карбамату гідрохлорид (Проміжна сполука Е, 310 мг, 0,90 ммоль, 1,0 екв.), НАТО (444 мг, 1,17 ммоль, 1,3 екв.) та СНеСі» (5 мл). Реакційну суміш обробляли ЕІМ(ІРГг)2 (480 мкл, 2,7 ммоль, З екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш гасили 1 М водним розчином НСІ (30 мл), та виливали в 125 мл ділильну лійку, та екстрагували ЕМОАс (4 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (24 г), з елююванням від 100:0 до 85:15 СНоСІг:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку (523 мГг).
Проміжна сполука І: 3-Аміно-2-гідроксигексо-5-енаміду гідрохлорид ще МСНУЮЄМЬ в
Я ві я й пас нн ай те
МимНу ше кон СМ ви пеєіттжттняяжжжки кінних щу с ен ан М м І й Я дікавн о вода
ЯК В год нах ОТ он но Тан
ЗЕ зд ЩО ЗК, тов: ОС
Гумевіжна кванукВ і
Стадія 1: Отримання трет-бутил (1-(метокси(метил)аміно)-1-оксопент-4-ен-2-іл)укарбамату
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пент-4-енову кислоту (5,00 г, 23,2 ммоль, 1,0 екв.), М,
О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (2,49 г, 25,5 ммоль, 1,1 екв.), НАТИ (10,6 г, 27,8 ммоль, 1,2 екв.) та СНоСі» (50 мл). Реакційну суміш обробляли ЕІМ(ІРг)» (8,1 мл, 46,4 ммоль, 2 екв.), та суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш гасили 1 М водним розчином НСІ (50 мл), та виливали в 250 мл ділильну лійку, яка містить воду (50 мл). Суміш екстрагували СНоСіг (3 х 50 мл), та об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над М95О»4, фільтрували та
Зо концентрували при зниженому тиску. Очистка шляхом перекристалізації з гарячого ЕСО давала світло-жовту тверду речовину, яку сушили, застосовуючи вакуум (5,18 г).
Стадія 2: Отримання трет-бутил (1-оксопент-4-ен-2-іл/укарбамату
У висушену на вогні 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері М2 додавали твердий ГГ іАІНа (1,4 г, 38 ммоль, 1,9 екв.) та безводний ТГФф (25 мл). Сіру суспензію охолоджували до 0 "С на крижаній бані. До сірої суспензії по краплям додавали розчин трет-бутил (1-(метокси(метил)аміно)-1-оксопент-4-ен-2-ілукарбамату (5,18 г, 20 ммоль, 1,0 екв.) в безводному ТГФ (25 мл) протягом 20 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 год. та гасили шляхом додавання по краплям водного розчину Манзох (3,6 г, 26 ммоль, 1,3 екв. в 20 мл води) протягом періоду часу в 20 хвилин. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. та потім виливали в 250 мл ділильну лійку, яка містить воду (50 мл), та екстрагували ЕАс (3 х 40 мл). Об'єднані органічні шари промивали 1 М водним розчином НС! (50 мл), водою (50 мл), сушили над Мо5бБО»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку, яку використовували безпосередньо без очистки на наступній стадії.
Стадія 3: Отримання трет-бутил (1-ціано-1-гідроксипент-4-ен-2-іл)укарбамату
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме завантажували трет-бутил (1-оксопент-4-ен-2-ілукарбамату (20 ммоль, 1,0 екв.), 1,4-діоксан (50 мл), 40 95 водний розчин Манвбоз (21 мл, 80 ммоль, 4 екв.) та КСМ (5,2 г, 80 ммоль, 4 екв.).
Суміш перемішували при 0 "С на крижаній бані протягом 1 год. та давали нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш гасили нас. водним розчином МансСоОз розчином (20 мл) та виливали в 250 мл ділильну лійку, яка містить воду (50 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (3 х 30 мл), та об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (60 г), з елююванням від 100:0 до 50:50 Гексани:Е(ОАс, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді безбарвної олії (1,15 г).
Стадія 4: Отримання трет-бутил (1-аміно-2-гідроксі-1-оксогексо-5-ен-3-іл)укарбамату
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме завантажували трет-бутил (1-ціано-1-гідроксипент-4-ен-2-ілукарбамат (1,15 г, 5,1 ммоль, 1,0 екв.), К»СОз (770 мг, 5,6 ммоль, 1,1 екв.) та МеОнН (20 мл). Реакційну суміш обробляли шляхом додавання по краплям 30 95 водного НгО?» (1,5 мл, 15,2 ммоль, З екв.), та отриману в результаті суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С на крижаній бані та гасили 10 95 водним розчином Маг252О8в, додаючи його по краплям протягом 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 год. при даній температурі. Суміш виливали в 250 мл ділильну лійку, яка містить воду (100 мл), та екстрагували ЕЮОАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над М95О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (24 г), з елююванням від 80:20 до 20:80 Гексани:ЕОАс, як градієнтом, давала бажану сполуку (345 мг).
Зо Стадія 5: Отримання З3-аміно-2-гідроксигеко-5-енаміду гідро хлориду
В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали трет-бутил (1-аміно-2-гідроксі-1-оксогексо-5-ен-3-іл/укарбамат (345 мг, 1,4 ммоль, 1,0 екв.) та 1,4-діоксан (1 мл). Розчин обробляли 4 М НОСІ в діоксані (880 мкл, 3,5 ммоль, 2,5 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. ТШХ аналіз в цей момент часу не показав ніякої додатково залишкової вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, отримуючи майже білу тверду речовину, яку сушили, застосовуючи вакуум, протягом 4 год. (180 мг).
Проміжна сполука У: (25, 45)-М-(7-(3-Пропаргілуреїдо)-1-аміно-2-гідроксі-1-оксогептан-З-іл)- 1-(А)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду гідрохлорид
Миті ВАМ
Кон що ий З ден : НУ т СМ
С Ме КО в що сн КУ - Ба шен А щ що й оч с рн Вибуття їх й ШИ - ї ії ТРВАМеСНЧАЧяО й Кон ет й
ГУ Ной ЕСЕ "У З. їх вд - ой ЗК АНЯ ним ни М БОЄМ, СНСЬ
К- : си ЕХ М
Пвожіна впомика й, вува Я жах ДН сь ща. - кни Еч кКя шикуія дних я КЕ 5 Й Ж Ки, й й: ха
Оу тео ТО ву Он ший бе" 7 ї дент ж У м хе з що м АН що І Я ох ом пн тедюкоди сн ших «ЕМ МО Ра ММК ем,
Н м й її ві х
Зі герц - Шо ей Не Е Й йо Й
Бена ве сн шен префосивн тететятетететтеттетететнс ох кон ще ВН пненеюя і теттнек с тетететттє ср оц М її І
Ме (ба не іч КЕ, БИЧ
МЕМ За год, шо їй З ВТС тад р я леж Що
М жк Ко цьо дім, КЕ пл м Й . Кк ве г в: ех ей а СЕм . йо п оса и М ї бок НЕ ех нн ке НИ мо ї тд й АХ х х
У МО йо ЦЗ тру щує Веди ІА Ме . ФС ев МЕолтек, г рон
Не хх Й о Кк Її й Но М Ух Й 7 Й : з "МН.
Стадія 1: Отримання (25, 45)-4-азидо-1-(В)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)піролідин-2-карбонової кислоти
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали метил (25, 45)-4-азидо-1-((8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)піролідин-2-карбоксилат (Проміжна сполука Е, стадія 3, 7,0 г, 16,5 ммоль, 1,0 екв.), МеОнН (40 мл) та ТГФ (40 мл). Розчин обробляли 1 М водним розчином ГіОН (41 мл, 41 ммоль, 2,5 екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
РХ-МС аналіз в цей момент часу показав повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, розбавляли водою (25 мл) та охолоджували до 0 "С на крижаній бані. Підкислення додаванням по краплям 1 М водний розчином НСІ (приблизно 50 мл) в результаті давало утворення білого осаду. Тверду речовину збирали шляхом фільтрування з вакуумом через фільтрувальний папір Ватман 41 на лійці Хірша, промиваючи водою (2 х 20 мл) та гексанами (2 х 20 мл). Отриманий в результаті білий відфільтрований корж сушили, застосовуючи вакуум, протягом ночі, отримуючи названу сполуку (5,4 г).
Стадія 2: Отримання трет-бутил (28)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-гідроксі-1-оксогептан-З-іл/укарбамоїл)-4-азидопіролідин- 1-іл)-3- циклогексил-1-оксопропан-2-ілукарбамату
Суміш З (25, 45)-4-азидо-1-(2)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)піролідин-2-карбонової кислоти (992 мг, 2,43 ммоль, 1,1 екв.), бензил (5,7-діаміно-6-гідроксі-7-оксогептил)/укарбамату гідрохлориду (Проміжна сполука Е, 761 мг, 2,20 ммоль, 1,0 екв.), НАТО (1,1 г, 2,87 ммоль, 1,3 екв.) та СНосСі» (11 мл) перемішували в атмосфері
М». Суміш обробляли ЕМ(ІРг)2 (1,2 мл, 6,62 ммоль, З екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш гасили 1 М водним розчином НСІ (20 мл) та виливали в 125 мл ділильну лійку, яка містить воду (20 мл). Суміш екстрагували СНосі» (3 х 20 мл), та об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над
Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (50 г), з елююванням від 100:0 до 75:25 МеОоНн:СНесі», як градієнтом, давала бажану сполуку (1,54 г).
Стадія 3: Отримання трет-бутил (28)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-гідроксі-1-оксогептан-З-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ілукарбамату
В 100 мл круглодонну колбу завантажували трет-бутил ((28)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-гідроксі-1-оксогептан-З-іл/укарбамоїл)-4-азидопіролідин- 1-іл)-3- циклогексил-1-оксопропан-2-іл)карбамат (1,54 г, 2,21 ммоль, 1,0 екв.), 2-метил-3-бутин-2-ол (860 мкл, 8,84 ммоль, 4 екв.), Ср'ВиСІ(РРІз)» (88 мг, 0,11 ммоль, 0,05 екв.) та 1,4-діоксан (10 мл).
Світло-коричневий розчин дегазували рівномірним потоком Ма протягом 10 хвилин, та суміш нагрівали до 60 "С на олійній бані протягом 18 год. протягом ночі. Отриману в результаті темно- коричневу реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та завантажували безпосередньо на силікагель. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (40 г) з елююванням від 100:0 до 85:15 СНоСіІ»:Меон, як градієнтом, давала бажану сполуку приблизно 80 95 чистоти. Повторна очистка речовини (- 1 г) з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (24 г), з елююванням від 1000 до 85:15 СНоСІ:Меон, як градієнтом, давала бажану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії (560 мг).
Стадія 4: Отримання трет-бутил ((2А8)-3-циклогексил-1-((25, 45)-2-(1,7-діаміно-2-гідроксі-1- оксогептан-3-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 1-іл)-1-
Зо оксопропан-2-іл)укарбамату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали трет-бутил (2Н8)-1-((25, 45)-2-(1-аміно-7-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-2-гідроксі-1- оксогептан-3-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 1-іл)-3- циклогексил-1-оксопропан-2-іл/укарбамат (560 мг, 0,71 ммоль, 1,0 екв.) та МеОнН (14 мл). Розчин продували рівномірним потоком М2 через розчин з використанням голки протягом 10 хвилин. В цей момент часу, 10 мас. 95 паладій на вугіллі (60 мг) додавали в колбу, та продування Ме продовжували протягом наступних 10 хвилин, на цій стадії вхід Мо замінювали на балонний Н».
Продування суспензії Не продовжували протягом 10 хвилин на цій стадії вихід видаляли, та реакційну суміш перемішували в атмосфері Нео протягом 1 год. РХ-МС аналіз в цей момент часу показав повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту на синтерированній пластиковій лійці, промиваючи Меон (2 х 10 мл), та отриманий в результаті фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (430 мг).
Стадія 5: Отримання трет-бутил ((28)-1-((25, 45)-2-(7-(З-пропаргілуреїдо)-1-аміно-2- гідроксі-1-оксогептан-3-іл/укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ілукарбамату
В сушену 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали пропаргіламін (127 мкл, 1,3 ммоль, З екв.) та ТГФ (8 мл). Розчин охолоджували до - 787 на бані суха крига/ацетон, та додавали розчин трифосгену (219 мг, 0,73 ммоль, 0,6 екв.) в
ТГФ (2 мл). На даній стадії, додавали ЕЇМ(іРг)»2 (453 мкл, 2,6 ммоль, б екв.) та -78 "С баню замінювали на 0 "С крижану баню, та суміш перемішували при даній температурі протягом 20 хвилин.
В окрему 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме2 додавали трет-бутил ((2А8)-3-циклогексил-1-(25, 45)-2-(1,7-діаміно-2-гідроксі-1-оксогептан-3- ілукарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-1-оксопропан-2- ілукарбамат (430 мг, 0,66 ммоль, 1,0 екв.) та ТГфФ (2 мл). Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані та по краплям додавали 4,6 мл ізоціанату, отриманого вище (0,75 ммоль, 1,1 екв.
Грунтуючись на пропаргіламін обмежуючому реагенті) при 0 С, та суміш перемішували при даній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш гасили нас. водним розчином МНасІ розчином (10 мл), та нагрівали до кімнатної температури. Суміш екстрагували ЕАсС (З х 10 мл) бо з використанням 50 мл ділильної лійки, та об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Дану сполуку використовували безпосередньо в наступній реакції без додаткової очистки (498 мг).
Стадія 6: Отримання (25, 45)-М-(7-(З-пропаргілуреїдо)-1-аміно-2-гідроксі-1-оксогептан-З-іл)- 1-(А)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду гідрохлориду
В круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме» додавали трет-бутил (28)-1-(25, 45)-2-(7-(З-пропаргілуреїдо)-1-аміно-2-гідроксі-1-оксогептан-3- ілукарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)укарбамат (484 мг, 0,66 ммоль, 1,0 екв.) та 1,4-діоксан (2 мл). Розчин обробляли 4 М НОЇ в діоксані (700 мкл, 2,7 ммоль, 4 екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, 3 МеонН (2 х 5 мл), який використовували щоб видалити будь-який надлишок НСІ або води. Отриману в результаті світло-жовту тверду речовину сушили, застосовуючи вакуум (480
МГ).
Проміжна сполука К: Метил (25, 45)-1-((8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксилат ва пом де палити КК дао
Морю Босме Ен, осв їх що о : «Як КЕ кс сн, М есть
І А ви ЗВ не, мен ней бе попи я подяки кістки ВК ООН ее БК ї зу Зк У ж вика То У
Те таж, раки зош х
Ху. Ку й 5 он Ко я й ко їй Не
МАТИ, БМК дав тя м з
СНД Обом
ЯК ЗИ год. Щ
Прокікна поснука К.
Стадія 1: Отримання 1-(трет-бутил)-2-метил-(25, 48)-4-(метилсульфоніл)окси)піролідин- 1,2-дикарбоксилату
В 2 Ї круглодонну колбу, оснащену великим якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 48)-4-гідроксипіролідин-1, 2-дикарбоксилат (100,0 г, 0,4 моль, 1,0 екв.) та СНосі» (800 мл). Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані, та додавали триетиламін (182 г, 1,8 моль, 4,5 екв.) однією порцією, з наступним додаванням по краплям метансульфонілхлориду (103 г, 0,9 моль, 2,3 екв.). Отриману в результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., та потім нагрівали до кімнатної температури, та перемішували протягом 18 год. протягом ночі. ТШХ аналіз показав повне перетворення спиртової вихідної речовини. Реакцію гасили шляхом виливання суміші у воду (2,0 л), та суміш переносили у
Зо велику ділильну лійку. Водний шар екстрагували СНесі» (З х 1,0 л), та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином Мансоз (1,0 л), водою (1,0 л) та насиченим сольовим розчином (1,0 л)у, сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Отриману в результаті жовту олію (130 г) використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 2: Отримання 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 45)-4-азидопіролідин-1,2-дикарбоксилату
В З л круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4Н)-4-(метилсульфоніл)окси)піролідин-1,2- дикарбоксилат (143 г, 442 ммоль, 1,0 екв.), натрію азид (53 г, 804 ммоль, 1,8 екв.) та ДМФ (900 мл). Розчин нагрівали до 70 "С протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали у воду (2,0 л). Суміш переносили у велику ділильну лійку, та водний шар екстрагували МТВЕ (3 х 1,0 л). Об'єднані органічні шари промивали водою (5 х 1,0 л), насиченим сольовим розчином (2 х 1,0 л), сушили над М95О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Названу сполуку отримували у вигляді олії (98 г).
Стадія 3: Отримання 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 45)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-1,2-дикарбоксилату
Розчин 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 45)-4-азидошролідин-1,2-дикарбоксилату (Проміжна сполука Е, Стадія 1, 60 г, 220 ммоль, 1,0 екв.), 2-метилбут-3-ін-2-олу (43 мл, 440 ммоль, 2,0 екв.), Ср'ВиСІ(РРНЗз)2 (8,8 г, 11 ммоль, 0,05 екв.) та 1,4-діоксану (500 мл) завантажували в 1 л круглодонну колбу. Розчин барботували рівномірним потоком азоту протягом 1 год., та реакційна суміш змінювала колір з жовтого на глибоко коричневий. Реакційну суміш нагрівали до 70"С протягом 15 год. та потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували при зниженому тиску, щоб видалити основний об'єм діоксану, та отриману в результаті олію завантажували безпосередньо в силікагелеву колонку (1 кг) та чистили з використанням колоночної хроматографії, з елююванням від 98:22 до 96:14 СНоСІ2Меон, як градієнтом. Названу сполуку отримували у вигляді коричневої олії (67 г).
Стадія 4: Отримання метил (25, 45)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксилату гідрохлориду 1-(трет-Бутил) 2-метил (25, 45)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-1,2-дикарбоксилат (98 г, 277 ммоль, 1,0 екв.), МеоН (400 мл) та метанольний розчин НСІ (приблизно 3,0 М, 800 мл) додавали в З л круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год., на цей момент ТШХ аналіз показав повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та сушили, застосовуючи вакуум, щоб видалити будь-які сліди залишків метанолу або НСІ. Отриману в результаті коричневу тверду речовину
Зо використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки (90 г).
Стадія 5: Отримання метил (25, 45)-1-(Н8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксилату
В З л круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, додавали метил (25, 45)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксилату гідрохлорид (70 г, 241 ммоль, 1,0 екв.), (К)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-цдциклогексилпропанову кислоту (70 г, 258 ммоль, 1,07 екв.), НАТИ (110 г, 289 ммоль, 1,2 екв.), СН»СІ» (600 мл) та ДМФ (400 мл).
Реакційну суміш по краплям обробляли ЕМ(ІРг)2 (126 г, 973 ммоль, 4,0 екв.) протягом 30 хвилин, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год., отримуючи інтенсивно-коричневий розчин. Реакційну суміш розбавляли ЕОАсС (1,0 л) та виливали в велику ділильну лійку. Органічні шари промивали 1 М водним розчином НОСІ (3 х 400 мл), насиченим сольовим розчином (3 х 300 мл), сушили над Ма»5О4 та концентрували при зниженому тиску, отримуючи олію. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (1 кг), з елююванням від 98:2 до 96:4 СНеСіІ2:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (77 г).
Проміжна сполука І: Бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(В8)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату гідро хлорид
Ок
ША у рах
ШЕ Ше шнебь
З о як «тод. вк В ОН
ПОВНА кноЕ ка м ВК Я. зе Аж Меше М сжов що м шк у М Ко ОВ уко пу В щі п с т діоковн СЯ оо а Ши За тод, п Ше в й поч в Я м Он премокна свопуюа є.
Стадія 1: Отримання бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(28)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)укарбамату
В 200 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6-гідроксі-7-оксогептил)/карбамат (Проміжна сполука /, стадія 3, 2,8 г, 3,6 ммоль, 1,0 екв.) та СН2СІ2» (50 мл). Отриманий в результаті розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані та обробляли перйодинаном Десса-Мартіна (2,12 г, 5,0 ммоль, 1,4 екв.), та суспензію перемішували при 0 "С протягом З год. Отриману в результаті суміш розбавляли СНесСіг (50 мл) та гасили 10 95 водним розчином Маг52Оз (20 мл). Суміш виливали в 250 мл ділильну лійку, яка містить нас. водний розчин МаНсСоО: (30 мл), та органічний шар відокремлювали. Водний шар, який залишився, екстрагували СНосСі» (50 мл), та об'єднані органічні шари сушили над Ма95О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (120 г), з елююванням від 100.0 до 80:20 СНоСІ2:Меон, як градієнтом. Бажаний продукт, який містить фракції, концентрували при зниженому тиску та сушили, застосовуючи вакуум, отримуючи майже білу піну (2,3 г).
Стадія 2: Отримання бензил (7-аміно-5-((25, 45)-1-(8)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату гідрохлориду
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат (2,3 г, 2,9 ммоль, 1,0 екв.) та СНосСі» (20 мл). Розчин обробляли 4 М НСЇІ в діоксані (2,9 мл, 11,8 ммоль, 4 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суспензію розбавляли СНесі» (10 мл) та фільтрували застосовуючи вакуум через фільтрувальний папір Ватман 41 на лійці Хірша, промиваючи СНесі?» (2 х 5 мл).
Відповідну тверду речовину сушили, застосовуючи вакуум, отримуючи названу сполуку (2,0 г).
Коо) Проміжна сполука М: (25, 45)-1-(А)-2-Аміно-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3- циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду
Мк
Мен у Я СМ одне водно ом то й капкани вен у мав
НЕ ЕНН то см виш
Не : но ке УЗ . К хх Ів ЦИ 1 ван ов ан 4 о Моуесн, в, ему М КОД
М я у ц й щ і М ЕЩ. мих і т на КІ
А я Наш Прючіюнаснинук й Веб й
Ка ж МАТЦІ БО ОТЬ Щі Фе г ТАК І КОЛ
ДМ СВЬСЇ ово
ТЗ, вод. еще ВН ше мВ
КК ЩЕ УЮ
Й Хлех т ко ко З . ман ї Н Є каб и й сл весОньнає й Ве адек ВК ке Унюмф й В ІЯ праннннянн Ан ХА пок нннлнннни Тих о, ХОМИН КОРИДИМ У же кца тки мх
Мубалон се ЕВ, МО мес ВАНІ З Ши ВУ, В нм. и нн п з о пор ; но х «М реа ннья В С ев ве, а
А Оу я
Мед ои злУЧа -е є А й. То
Її І ЗМ НС в дексоа М га: ооо тедюходи г око я Коня ЖЕ У дя ня Кох ем хг ти «ев х бу ер «а щі
З М гу Мк ? М й се МНЕ
Премікча ки
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбонової кислоти
В 500 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали метил (25, 45)-1-((8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5- (г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксилат (Проміжна сполука К, 15,0 г, 29,6 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (50 мл) та метанол (50 мл). Розчин обробляли 1,0 М водним розчином ГіОН (59 мл, 59 ммоль, 2,0 екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., на цей момент РХ-МС аналіз показав повне перетворення в продукт. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та отриману в результаті суміш розбавляли водою (50 мл) та підкислювали до рн «: 4,0 концентрованою мурашиною кислотою. Додавали додаткові 2 мл 1,0 М водного розчину НСІ для досягнення повного протонування. Реакційну суміш виливали в 250 мл ділильну лійку та екстрагували ЕІЮАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над М95О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи бежжеву піну (14,3 г).
Стадія 2: Отримання трет-бутил (28)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-гідроксі-1-оксогептан-З-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ілукарбамату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 45)-1-(8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбонову кислоту (2,76 г, 5,6 ммоль, 1,0 екв.), бензил (5,7-діаміно-б-гідроксі-7-оксогептил)укарбамат (Проміжна сполука Е, 1,94 г, 5,62 ммоль, 1,0 екв.), НАТИ (2,74 г, 7,1 ммоль, 1,3 екв.), СНоСіІ2» (28 мл) та ДМФ (2 мл). Реакційну суміш обробляли ЕЇМ(іРг)2 (3,9 мл, 22,5 ммоль, 4,0 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш гасили водою (30 мл) та екстрагували СНосі?» (З х 30 мл) з використанням фазово-сепараторного картриджа, та об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (120 г) з елююванням від 100:0 до 90:10 СНоСІ2:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку (4,48 г).
Стадія 3: Отримання трет-бутил ((28)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-2- гідроксі-1-оксогептан-3-іл/укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ілукарбамату
Розчин трет-бутил (28)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-2-гідроксі- 1-оксогептан-3-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3- циклогексил-1-оксопропан-2-іл)укарбамату (5,84 г, 5,62 ммоль, 1,0 екв.) в метанолі (50 мл) в 100 мл круглодонній колбі, яка містить якір мішалки, продували азотом протягом 10 хвилин. Розчин потім обробляли 20 мас. 95 РаА(ОН)»: на вугіллі (800 мг) та продування азотом продовжували протягом наступних 10 хвилин. Вхід азоту замінювали на балонний газоподібний Не, та продування продовжували протягом 10 хвилин, після чого барботажний вихід видаляли. Темну суспензію перемішували в атмосфері водню протягом 18 год. протягом ночі. РХ-МС аналіз в цей момент часу показав повне перетворення вихідної речовини. Балон видаляли, та суспензію фільтрували через шар целіту на синтерированній пластиковій лійці, промиваючи СНесі» (З х 30 мл), та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи вільний амін.
Вільний амін, отриманий вище (5,62 ммоль) завантажували в 100 мл круглодонну колбу, яка містить СНесСіг (50 мл), 2,3,5-коллідин (1,4 мл, 11,2 ммоль, 2,0 екв.) та ЕІМ(ІР')»2 (1,9 мл, 11,2 ммоль, 2,0 екв.) Розчин оохолоджували до 0"С на крижаній бані та додавали ізоціанатоциклопропан (467 мкл, 5,6 ммоль, 1,1 екв.). Розчин перемішували при 0 "С протягом 1
Зо год., на цій стадії РХ-МС аналіз показав повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш гасили шляхом додавання метанолу (10 мл), та суміш концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш завантажували на силікагель та чистили з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (100 г), з елююванням від 100.0 до 85:15 СНоСІ2Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді майже білої піни (2,58 г).
Стадія 4: Отримання трет-бутил ((28)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3- циклогексил-1-оксопропан-2-ілукарбамату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту завантажували птрет-бутил ((28)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-2-гідроксі-1- оксогептан-3-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 1-іл)-3- циклогексил-1-оксопропан-2-іл/укарбамат (2,58 г, 3,5 ммоль, 1,0 екв.) та ДМСО (30 мл). Розчин обробляли ІВХ (45 мас. 9б, 4,5 г, 7,0 ммоль, 2,0 екв.), та суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш гасили 10 95 водним розчином
Маг52Оз (100 мл) та екстрагували СНесСі» (З х 30 мл) з використанням ділильної лійки. Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над Мав5Бох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (100 г) з елююванням від 100:0 до 85:15 СНоСІ2МеонН, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді майже білої піни (2,03 г).
Стадія 5: Отримання (25, 45)-1-((8)-2-аміно-З3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3- циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали трет-бутил ((2Н8)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-3- ілукарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)укарбамат (2,03 г, 2,78 ммоль, 1,0 екв.) та 1,4-діоксан (4 мл). Розчин обробляли 4 М НОЇ в діоксані (1,8 мл, 7,0 ммоль, 2,5 екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. РХ-МС показала приблизно 15 95 залишкової вихідної речовини, та тому додавали додаткову частину 4 М НСЇІ в діоксані (1,0 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом наступного дня. РХ-МС показала повне бо перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, щоб видалити діоксан та надлишок НСІ, та суміш сушили, застосовуючи вакуум. Отриману в результаті майже білу піну використовували безпосередньо без додаткової очистки (2,03 г).
Проміжна сполука М: 3-Аміно-2-гідрокси-4-(4-нітрофеніл)бутанаміду гідро хлорид вн сетсев шк шо кош со, реко Зеханілхнерна ян й мя тратою Ї й ДМК Б о ко
ЗЕ ва Й щі ВК й ден: зода
МЕ Мох ж» ння осв ше З ШЕ не з шк я СВ Гея Ше де Мн ме в чи М Не
Мой оку КЕН Кей дікевн я КНьО М ї ХО, В тов. й ШЕ о тов, те
ГКУ НЯ ЩО
Стадія 1: Отримання трет-бутил (1-гідрокси-3-(4-нітрофеніл)/пропан-2-ілукарбамату
В 500 мл колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, додавали 2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-3-(4-нітрофеніл)пропанову кислоту (10,0 г, 32,2 ммоль, 1,0 екв.) та ТГф (80 мл). Розчин перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, та по краплям додавали етилхлорформіат (3,1 мл, 32,2 ммоль, 1,0 екв.) протягом 10 хвилин. Після цього реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, додавали твердий натрію боргідрид (3,67 г, 96,6 ммоль, З екв.) одним додаванням. При цьому підтримуючи реакційну суміш на 0 "С, повільно додавали МеонН (60 мл) протягом періоду часу 1 год. Крижану баню видаляли після того, як додавання завершилось, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткової 30 хвилин та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок гасили 1 М водним розчином НСЇІ (100 мл), виливали в ділильну лійку та екстрагували ЕЮАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над М95О».:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (80 г), з елююванням від 100:0 до 50:50 Гексани:ЕОАс, як градієнтом, давала названу сполуку (5,2 г).
Стадія 2: Отримання трет-бутил (1-(4-нітрофеніл)-3-оксопропан-2-іл)укарбамату
В 500 мл колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, додавали оксалілхлорид (1,27 г, 10 ммоль, 1,5 екв.) та СНоСі» (10 мл). Розчин охолоджували до -78 "С на бані суха крига/ацетон, та по краплям додавали ДМСО (0,95 мл, 13,4 ммоль, 2 екв.) при даній температурі. Через 40 хвилин при нижче -70"С, по краплям додавали розчин трет-бутил (1-гідрокси-3-(4- нітрофеніл)пропан-2-іл)укарбамату (2,0 г, 6,7 ммоль, 1,0 екв.-У в СНоСі» (15 мл), при цьому, підтримуючи температуру реакції нижче -65 "С. Через 30 хвилин при даній температурі, додавали ЕЇзМ (3,9 мл, 26,8 ммоль, 4 екв.). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 2 год. В цей момент часу, реакційну суміш гасили шляхом додавання по краплям води (300 мл).
Розчин нагрівали до кімнатної температури, виливали в ділильну лійку, та органічний шар виділяли та промивали 1 М водним розчином НОСІ (2 х 200 мл), нас. водний МанСОз розчином
Зо (200 мл), сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий альдегід (1,9 г) використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 3: Отримання трет-бутил (1-ціано-1-гідрокси-3-(4-нітрофеніл)пропан-2-ілукарбамату
В 100 мл колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, додавали трет-бутил (1-(4- нітрофеніл)-3З-оксопропан-2-іл)карбамат (1,9 г, 6,5 ммоль, 1,0 екв.) в 1,4-діоксані (60 мл). Розчин охолоджували до нижче 4 "С, та додавали 40 95 водний розчин Манзоз (6 мл, 23 ммоль, 3,5 екв.), при цьому, підтримуючи температуру реакції нижче 7 "С. Після перемішуванні при даній температурі протягом 10 хвилин, до реакційної суміші додавали по краплям розчин КОМ (1,5 г, 24 ммоль, 3,7 екв.) у воді (5 мл), при цьому підтримуючи температуру вмісту колби нижче 10 "С.
Розчину давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 20 год. протягом ночі. Розчин концентрували при зниженому тиску, виливали в ділильну лійку та екстрагували
ЕТЮАс (400 мл). Органічний шар сушили над М950О05, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (80 г), з елююванням від 100:0 до 0:100 Гексани:Е(Ас-10 95 Меон, як градієнтом, давала названу сполуку (1,6 г).
Стадія 4: Отримання трет-бутил (4-аміно-3-гідрокси-1-(4-нітрофеніл)-4-оксобутан-2- іл)укарбамату
В 100 мл колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, додавали трет-бутил (1-ціано-1- гідрокси-3-(4-нітрофеніл)пропан-2-іл)укарбамат (1,6 г, 5,0 ммоль, 1,0 екв.), К»СОз (757 мг, 5,5 ммоль, 1,1 екв.) та МеонН (10 мл). Розчин охолоджували до нижче 4 "С на крижаній бані, та додавали 35 95 водний пероксид водню (1,5 г, 15 ммоль, З екв.). Розчин нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 18 год. протягом ночі. Реакцію гасили за рахунок додавання твердого Маг52Оз (3,5 г, 22,5 ммоль, 4,5 екв.), та реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при даній температурі. Реакційну суміш виливали в ділильну лійку та екстрагували СНоСі» (100 мл). Органічний шар сушили над МабБО»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (80 г), з елююванням від 100:0 до 0:100 Гексани:Е(ОАсяи10 95 Меон, як градієнтом, давала названу сполуку (1,0 г).
Стадія 5: Отримання З3-аміно-2-гідрокси-4-(4-нітрофеніл)бутанаміду гідрохлориду
В 100 мл колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, додавали трет-бутил (4-аміно-3- гідрокси-1-(4-нітрофеніл)-4-оксобутан-2-ілукарбамат (170 мг, 0,5 ммоль, 1,0 екв.) та СНосі» (5 мл). Розчин обробляли 4 М НОСІ в діоксані (4,0 мл, 16 ммоль, 32 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску,
Отриману в результаті тверду речовину використовували безпосередньо без додаткової очистки (138 мГг).
Проміжна сполука 0: Бензил (2,4-діаміно-3-гідрокси-4-оксобутил)укарбамат
М мй звенВКіНхлОвия - о а В
Фен см сви Менмао, Сеня.
У дижеанівоца до Ов "нс юн
Небв КО, доди ню о МН, не НОМ. ее
Мена см й г діке зн - й їз
Стадія 1: Отримання бензил трет-бутил (3З-оксопропан-1 2-діїл)удикарбамату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали СНосі» (30 мл) та оксаліл хлорид (1,9 мл, 22,7 ммоль, 1,5 екв.). Додавали розчин, охолоджений до -78 "С на бані суха крига/ацетон та ДМСО (2,1 мл, 30,2 ммоль, 2 екв.). Після перемішуванні при -78 "С протягом 10 хвилин, додавали розчин бензил трет-бутил (3- гідроксипропан-1 2-діїл(5)-дикарбамату (4,9 г, 15,1 ммоль, 1,0 екв.) в СНоСіг (10 мл), та суміш перемішували при -78 "С протягом 20 хвилин. В цей момент часу, додавали ЕїЇїзМ (8,5 мл, 60,4
Зо ммоль, 4 екв.), та розчин перемішували при -78 "С протягом наступних 20 хвилин. Реакцію гасили за рахунок додавання води (10 мл) до розчину при -78 "С, та суміш нагрівали до кімнатної температури та виливали в 125 мл ділильну лійку. Органічний шар промивали 1 М водним розчином НОСІ (2 х 10 мл), нас. водний МаНсСоО:з розчином (10 мл), сушили над Мд5О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Альдегід використовували безпосередньо в наступній реакції без додаткової очистки (4,3 г).
Стадія 2: Отримання бензил трет-бутил (3-ціано-3-гідроксипропан-1, 2-діїл)удикарбамату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали бензил трет-бутил (З-оксопропан-1 2-діїл)удикарбамат (3,9 г, 12 ммоль, 1,0 екв.), 1,4- діоксан (20 мл) та 40 95 водний розчин МаНбОз (12 мл). Суміш охолоджували до 0"сС, та додавали твердий КСМ (2,8 г, 45 ммоль, 3,7 екв.). Реакційну суміш перемішували при 0" протягом 1 год. та давали нагрітися до кімнатної температури протягом 18 год. протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли ЕМОАс (150 мл), та виливали в 250 мл ділильну лійку, та промивали нас. водним розчином МаНсСоОз (3 х 15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (40 г), з елююванням від 100:0 до 50:50 Гексани:Е(ОАс, як градієнтом, давала бажану сполуку (3,6 г).
Стадія 3: Отримання бензил трет-бутил (4-аміно-3-гідрокси-4-оксобутане-1,2- діїл)удикарбамату
Розчин бензил трет-бутил (3-ціано-3-гідроксипропан-1 2-діїлудикарбамату (3,6 г, 10,3 ммоль, 1,0 екв.), К2СОз (1,6 г, 11,3 ммоль, 1,1 екв.) в МеонН (40 мл) завантажували в 250 мл круглодонну колбу, яка містить магнітний якір мішалки, та перемішували в атмосфері М». Розчин обробляли шляхом додавання по краплям 30 95 водного розчину НгО» (3,5 мл, 31 ммоль, З екв.).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., на цій стадії РХ-МС аналіз показав повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш гасили 20 95 водним розчином Маг52Оз (10 мл) та концентрували при зниженому тиску. Залишок завантажували в
Месм (20 мл) та фільтрували застосовуючи вакуум на синтерированній пластиковій лійці, та отриманий в результаті фільтрат концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш чистили з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (80 г), з елююванням від 100:0 до 40:60
Гексани:ЕІОАсС, як градієнтом, отримуючи названу сполуку (800 мг).
Стадія 4: Отримання бензил (2,4-діаміно-3-гідрокси-4-оксобутил)укарбамату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали бензил ітрет-бутил (4-аміно-3-гідрокси-4-оксобутане-1,2-діїл)удикарбамат (800 мг, 2,2 ммоль, 1,0 екв.) та СНесСі» (5 мл). Отриманий в результаті розчин обробляли 4 М НСЇІ в діоксані (1 мл, 4,0 ммоль, 1,8 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Отриману в результаті суміш концентрували при зниженому тиску та сушили, застосовуючи вакуум, отримуючи олію, яку використовували безпосередньо без додаткової очистки (650 мг).
Проміжна сполука Р: (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбонова кислота
Ше те рен Кз ШО Оу ка Мас і ши е ж на
Ехо ик, й жк че кАААХАХАХАХА МІХ АХ кни КК ше се Ко як й М. о х
Р т Щі В. ТЕ і сем несе» ве У бою я ч З ще шо фон дікевн, ЗО не ШИН дйтон
Проміхна спонук Певвіжна ппоожна
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-азидопіролідин-2- карбонову кислоту (Проміжна сполука ЕН, 2,0 г, 4,32 ммоль, 1,0 екв.), 2-метил-З3-бутин-2-ол (857 мкл, 8,64 ммоль, 2,0 екв.), СР"ВиС(РРІз)» (342 мг, 0,43 ммоль, 0,1 екв.) та 1,4-діоксан (20 мл).
Вміст колби продували рівномірним потоком М» через голку в світло-оранжевий розчин протягом 20 хвилин. На даній стадії реакційну суміш нагрівали на олійній бані при 80 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та гасили 1 М водним розчином НОСІ
Зо (50 мл), та виливали в 250 мл ділильну лійку, яка містить воду (50 мл). Суміш екстрагували
ЕОАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над МаБО»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (50 г), з елююванням від 100:0 до 90:10
СНоСІг:Меон я 1 95 АСОН, як градієнтом, давала бажаний продукт у вигляді бежжевої піни (1,13 г).
Проміжна сполука 0: Бензил (7-аміно-б-гідрокси-5-(25, 45)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-оксогептил)карбамату гідро хлорид що М «нор ом
КТ ви ОН цен Гох ню ЯН в шш: еВеи а коки Тов ю які в сно в СВ ІК Я тд. роя івасв а, тод:
Тукнвіжна свовува Коха проміжна ккетеа ії
М Мі ги ус, К в тр ОН І | Сх ди ОН
Вовмя я й Но ВНУ НЕ як я хх НИ КВ І м ще
СВЕММ дея Мн КлЛМЯМ ко Мне
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбонової кислоти
До розчину 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 45)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-1,2-дикарбоксилату (3,7 г, 10,5 ммоль, 1,0 екв.) в МеоН (26 мл) та ТГФф (26 мл) додавали 1 М водний розчином ГіІОН (26 мл, 26 ммоль, 2,5 екв.), та суміш перемішували при 23 "С протягом 4 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок розчиняли в ТГФ (30 мл) та підкислювали 1 М водним розчином НС до рН :« 1. Дану суміш додатково розбавляли водою (50 мл) та екстрагували ЕОАс (З х 40 мл) з використанням ділильної лійки. Об'єднані органічні екстракти сушили над Мд5О», фільтрували, та розчинник видаляли при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (2,5 г).
Стадія 2: Отримання трет-бутил (25, 45)-2-(1-аміно-7-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-2- гідроксі-1-оксогептан-3-іл/укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-1-карбоксилату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбонову кислоту (2,0 г, 6,0 ммоль, 1,0 екв.), НАТИ (2,7 г, 7,2 ммоль, 1,2 екв.) та
СНеСІ2 (30 мл). Отриману в результаті суспензію обробляли бензил (5,7-діаміно-6б-гідроксі- 7- оксогептил)карбамату гідрохлоридом (Проміжна сполука Е, 2,2 г, 7,2 ммоль, 1,2 екв.) в ДМСО (2 мл). До суміші додавали ЕїМ(іРг)2 (3,3 мл, 18,6 ммоль, 2,0 екв.), та жовту суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. РХ-МС аналіз показав перетворення в продукт. Реакцію гасили нас. водним розчином МНАСІ (50 мл) та екстрагували СНосСі» (3 х 50 мл) з використанням 250 мл ділильної лійки. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриману в результаті жовту олію завантажували в 5 г С18 попередній картридж.
Очистка з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (40 г С18 колонка) з елююванням від 100.0 до 60:40 Н2О:МесСмМ--0,1 95 НСООН, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (1,9 г).
Стадія 3: Отримання бензил (7-аміно-б-гідрокси-5-((25,417)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-15-
Зо 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-оксогептил)карбамату гідрохлориду
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту завантажували трет-бутил (25, 45)-2-(1-аміно-7-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-2-гідроксі-1- оксогептан-3-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 1- карбоксилат (1,9 г, 3,1 ммоль, 1,0 екв.) та 1,4-діоксан (5,7 мл). Розчин обробляли 4 М НОСІ в діоксані (1,9 мл, 7,/ ммоль, 2,5 екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, отримуючи названий продукт, який використовували безпосередньо без додаткової очистки (1,5 г).
Проміжна сполука В: 2-(трет-Бутоксикарбоніл)аміно)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упропанова кислота в | Оер-Оме щи шк
М ї Б Е - й ве та пек пхуєЯВ Сн, з вв, асом ДН, їх м ВОД КМУ й й їй 2
Мала на є а З Ї
Му балон ше зма пит меня вав них Тевімесн се Ше ж 2 Ме ттад. ЕН НЯ га, Я т КМ ї
Стадія 1: Отримання метил (7)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- ілуакрилату
Суміш тетрагідро-2Н-піран-4-карбальдегіду (1,0 г, 8,8 ммоль, 1,2 екв.), метил 2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-(диметоксифосфорил)ацетату (2,2 г, 7,3 ммоль, 1,0 екв.) та СНеосСі» (20 мл) додавали у висушену на вогні круглодонну колбу, яка містить магнітний якір мішалки та перемішували в атмосфері М». Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані. До отриманого по краплям додавали ОВИ (1,1 мл, 7,3 ммоль, 1,0 екв.), при цьому підтримуючи температуру реакції приблизно 0 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі протягом 18 год. Реакцію гасили шляхом додавання нас. водного розчину МНАСІ (40 мл) та екстрагували СНесіг (3 х 15 мл) з використанням фазово-сепараторного картриджа. Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску та чистили з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (80 г), з елююванням від 95:5 до 50:50 Гексани: ЕТОАс, як градієнтом, отримуючи бажану сполуку (2,43 г).
Стадія 2: Отримання метил 2-(Ітрет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упропаноату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали метил (7)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)яакрилат (2,43 г, 8,76 ммоль, 1,0 екв.) та МеОнН (25 мл). Реакційну суміш продували рівномірним потоком Ме протягом 15 хвилин, на цій стадії додавали 10 мас. 95 паладій на вугіллі (354 мг), та колбу продували М» протягом 15 хвилин. Вхід Ма замінювали на балонний з Не, та продування продовжували протягом 15 хвилин, на цій стадії вихід видаляли, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Не протягом З год. РХ-МС аналіз в цей момент часу показав повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту на синтерированній пластиковій лійці промиваючи МеОН (3 х 10 мл).
Прозорий фільтрат концентрували при зниженому тиску та використовували безпосередньо на наступній стадії (-2,4А4 г).
Стадія 4: Отримання 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упропанової кислоти
Зо В 20 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали метил 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілупропаноат (2,4 г, 8,7 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (22 мл), МеонН (22 мл) та 1 М водний розчином ГГ ЇОН (22 мл, 22 ммоль, 2,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., після чого
РХ-МС аналіз показав повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та отриману в результаті олію розбавляли СНесі» (25 мл) та підкислювали до рН « 2 1 М водним розчином НСЇІ (приблизно 25 мл). Суміш виливали в 125 мл ділильну лійку, яка містить воду (40 мл) та екстрагували СНеоСіг (3 х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (40 мл), сушили над М95О»4, фільтрували та концентрували, отримуючи коричневу олію, яку використовували безпосередньо без додаткової очистки (з 2,0 г).
Проміжна сполука 5: 3-(Адамантан-1-іл)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропанова кислота й,
КА аку м сеї
Її в й п НЯ
ЯЧремокна свелУка В
Дану сполуку отримували за аналогічним способом як і проміжну сполуку В, з використанням (адамантан-1-іл)укарбальдегіду замість тетрагідро-2Н-піран-4-карбальдегіду на стадії 1.
Проміжна сполука т: 2-(трет-Бутоксикарбоніл)аміно)-3-(15, 28, 55)-6,6- диметилбіцикло!Ї3,1,1| гептан-2-іл)упропанова кислота нос вреуу долю и
ІОСРКЕ в
Проміжна свовука
Дану сполуку отримували за аналогічним способом як і проміжну сполуку В, з використанням ((15, 25, 55)-6,6-диметилбіциклоїЇ3,1,1|гептан-2-ілукарбальдегіду замість тетрагідро-2Н-піран-4-карбальдегіду на стадії 1.
Проміжна сполука Ш: 2-(трет-Бутоксикарбоніл)аміно)-3-(З-метилоксетан-3-ілупропанова кислота ни то й о. вавнют ря дн
Зіровокна спаажка М
Дану сполуку отримували за аналогічним способом як і проміжну сполуку В, з використанням (З-метилоксетан-3-іл)укарбальдегіду замість тетрагідро-2Н-піран-4-карбальдегіду на стадії 1.
Проміжна сполука У: 2-(2-Нафтамідо)-4-(15, 48)-біцикло|2.2.1|гептан-2-іл)бутанова кислота бо три АН, ть МВНОС» ШИ Оер-ОМме
З Вк о Ве го їй го й й ех з ши е «сх «С шо
З Палаци ма ї ве
СУС, ІБ тод. сво суть мен ная 1. скепиамею єс ЕХ
Е со ку 05 з | зМмІЮМ і ! ем ние ШИ Тлвимасня Е и ни: ШИ: ди І а ХВ агод, дк м КУ проміа вон
Стадія 1: Отримання 2-(15, 48)-біцикло|2.2.1|гептан-2-іл)уетан-1-олу
У висушену на полум'ї 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали порошкоподібний ГіАІНа (2,4 г, 64,8 ммоль, 4,0 екв.). Тверду речовину розбавляли ангідридом ЕБО (32 мл) та охолоджували до 0 "С на крижаній бані. В 200 мл хімічний стакан додавали комерційно доступну 2-норборнаноцтову кислоту (2,5 г, 16,2 ммоль, 1,0 екв.) та безводний ТГФф (32 мл). Суміш піддавали дії ультразвуку, отримуючи розчин, який додавали по краплям до суспензії ГІАІНА/ЕСО через крапельну лійку протягом 1 год. Сіру суспензію перемішували при 0 "С протягом 1 год., та потім обережно гасили поступовим додаванням по краплям НО (2,5 мл), 15 95 водного розчину Маон (2,5 мл) та Н2О (7,5 мл).
Отриману в результаті сіро-білу суспензію перемішували при 0 "С протягом 20 хвилин, та потім фільтрували, застосовуючи вакуум через шар целіту на синтерированній скляній лійці, промиваючи ЕІОАсС (З х 50 мл). Фільтрат сушили над Ма50О5», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сиру олію сушили, застосовуючи вакуум, протягом 2 год. та використовували безпосередньо без додаткової очистки (840 мг).
Стадія 2: Отримання 2-(15, 48)-біцикло(2.2.1|гептан-2-іл)ацетальдегіду
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали 2-((15, 4В)-біцикло|2.2.1|)гептан-2-іл)етан-1-ол (840 мг, 6,0 ммоль, 1,0 екв.), СНесСіг (12 мл) та МанНсо:з (1,0 г, 12,0 ммоль, 2 екв.). Суспензію охолоджували до 0 "С на крижаній бані та порціями додавали перйодинан Десса-Мартіна (3,8 г, 9,0 ммоль, 1,5 екв.) протягом 20 хвилин.
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 40 хвилин, в цей момент часу ТІНХ аналіз показав повне перетворення вихідної речовини. Реакцію гасили шляхом додавання по краплям 10 95 водного розчину натрію тіосульфату (10 мл) та виливали в 125 мл ділильну лійку, яка містить воду (20 мл). Суміш екстрагували СНоСіг (3 х 20 мл), та об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над М95О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (45 г), з елююванням від 98:2 до 70:30 Гексан:Е(ОАс, як градієнтом, давала названий продукт у вигляді жовтої олії (434 мг).
Стадія 3: Отримання метил (7)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(15, 4В)-біцикло|2.2.11
Зо гептан-2-іл)бут-2-еноат
В 25 мл висушену на полум'ї круглодонну колбу, оснащену магнітним якірем мішалки, в атмосфері азоту додавали метил 2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-(діетоксифосфорил)ацетат (691 мг, 2,1 ммоль, 1,0 екв.) та безводний СНоСі» (2 мл). Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані. До отриманої суміші повільно додавали ОВО (312 мкл, 2,1 ммоль, 1,0 екв.).
Суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хвилин, потім обробляли розчином 2-(15, 4В)- біцикло(2.2.1|гептан-2-іллуацетальдегіду (434 мг, 3,1 ммоль, 1,5 екв.) в СНеоСі» (2 мл). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом 18 год. протягом ночі. РХ-МС аналіз показав утворення продукту. Реакцію гасили нас. водним розчином МНАСІ (20 мл), та виливали в 125 мл ділильну лійку, та екстрагували СНоСі» (3 х 15 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над М95О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (30 г), з елююванням від 100:0 до 70:30 Гексани:ЕІОАс, як градієнтом, давала названу сполуку (720 мг).
Стадія 4: Отримання метил 2-аміно-4-(15, 48)-біцикло|2.2.1|гептан-2-іл)бутаноату
В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали метил (7)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(15, 4В8)-біцикло(|2.2.1|гептан-2-іл)бут-2- еноат (720 мг, 2,1 ммоль, 1,0 екв.) та МеОнН (6 мл). Розчин продували стаціонарним потоком Ме через довгу голку протягом 30 хвилин. В колбу додавали 10 мас. 95 паладій на вугіллі (85 мг) та продування Ма продовжували протягом 10 хвилин. В цей момент часу, джерело азоту потім замінювали на балонний водень. Вміст колби продували воднем, з наступним видаленням виходу барботатора. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. в атмосфері Не. РХ-МС аналіз в цей момент часу показав завершення реакції. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту на синтерированній пластиковій лійці, промиваючи СНесі» (З х 15 мл). Прозорий фільтрат концентрували та використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 5: Отримання метил 2-(2-нафтамідо)-4-(15, 4В)-біцикло|2.2.1|)гептан-2-іл)убутаноату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали 2-нафтойну кислоту (359 мг, 2,1 ммоль, 1,0 екв.), НАТИ (950 мг, 2,5 ммоль, 1,2 екв.) та
СНоСІ» (10 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, та потім додавали метил 2-аміно-4-((15,4і7)-біцикло(2.2.1|гептан-2-іл)/бутаноат (приблизно 440 мг, 2,1 ммоль, 1,0 екв.) з наступним додаванням ЕМ(Рг)2 (365 мкл, 2,1 ммоль, 1,0 екв.) та ДМСО (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували СНесі?» (З х 10 мл) з використанням ділильної лійки. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над МаБО»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (25 г), з елююванням від 95:5 до 50:50
Зо Гексани:Е(ОАс, як градієнтом, давала названу сполуку (518 мг).
Стадія 6: Отримання 2-(2-нафтамідо)-4-(15, 48)-біцикло|2.2.1|гептан-2-іл)бутанової кислоти
До розчину метил 2-(2-нафтамідо)-4-(15, 4НА)-біцикло|2.2.1|гептан-2-іл)бутаноату (518 мг, 1,4 ммоль, 1,0 екв.) в Мен (3,6 мл) та ТГФ (3,6 мл) додавали 1 М водний розчин ГІ ЇОН (3,6 мл, 3,6 ммоль, 2,5 екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. В цей момент часу, розчинник видаляли при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок розчиняли в ТГФ (30 мл) та підкислювали до рН «2 1 М водним розчином НСІ. Суміш додатково розбавляли водою (20 мл), виливали в 125 мл ділильну лійку та екстрагували ЕОАсС (З х 20 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над МБО», фільтрували та розчинник видаляли при зниженому тиску, отриуючи названу сполуку (459 мг).
Приклади отримання
Приклад 1: (25)-1-(8)-2-(-2-Нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4-метил-1,2- діоксопентан-3-іл)піролідин-2-карбоксамід с І рен п НА ех ШИ оту
Вобуури ОН ко пока Вас н 5 свносн, Сни ас, В год. н о «Вєків - портр тон мої | т У ня дюжксан ВК Є, а о йон, ОНАТЕСЕВОТЬ
АН Що я УНЯВ , В тод. «Не ном В
КН ее
Хкдютих пеню, це На й вн нн, Хинну, аю и сем О 707 0 Провів сютьий пн и ши ей ді сож шик ше тонн
Хей й о оАоосн, пламерн ся й о не НАТМ. ЕКО» і я ОжКЄ лв одне во; вод;
КУ КА ек ше Ук шк - М. Ж дихнороцтова хснота ху ко р ше, а Ж ве М: МИ: Я нн и: Ех А В: ї що Щі Н і 1. підняв хр ї щи В г А. Й
ЕЕ ОО дао юдеїв. Я ше: ще ще Ві ню
Сн" І Н сне" МН.
Прищшна Я
Стадія 1: Отримання метил ((Н)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-циклогексилпропаноїл)-
І -пролінату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (Н)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-цдциклогексилпропанову кислоту (2,05 г, 7,6 ммоль, 1,0 екв.), НАТИ (4,91 г, 11,3 ммоль, 1,5 екв.) та СНосі2 (20 мл). Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, та потім додавали гідрохлорид метилового складного ефіру І-проліну (1,50 г, 9,1 ммоль, 1,2 екв.) з наступним додаванням ЕМ(ІРІ)» (2,6 мл, 15,1 ммоль, 2 екв.). Отриманий в результаті світло-жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш виливали в 250 мл ділильну лійку, яка містить 1 М водний розчин НСІ (100 мл), та екстрагували СНеоСі» (3 х 40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (65 г), з елююванням від 95:5 до 40:60 Гексани:ЕОАс, як градієнтом, протягом 25 хвилин давала названу сполуку у вигляді твердої речовини (2,62 г).
Стадія 2: Отримання метил ((Н)-2-аміно-3-циклогексилпропаногл)-І - пролінату гідрохлориду.
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали метил ((Н8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-циклогексилпропаноїл)-І -пролінат (2,5 г, 6,6 ммоль, 1,0 екв.) та 1,4-діоксан (8 мл). Розчин обробляли 4 М НС в діоксані (4,0 мл, 16 ммоль, 2,5 екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. На даній стадії, суміш ставала дуже густою, та тому додавали Меон (5 мл). Після перемішуванні при кімнатній температурі протягом З днів, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та отриману в результаті сполуку сушили, застосовуючи вакуум, отримуючи бажану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (2,1 г).
Стадія 3: Отримання метил ((К)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-І - пролінату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали 2-нафтойну кислоту (533 мг, 3,1 ммоль, 1,0 екв.), НАТИ (1,41 г, 3,7 ммоль, 1,2 екв.) та
СНоСІ» (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, та потім додавали метил ((Н)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-І -пролінату гідрохлорид (1,18 г, 3,7 ммоль, 1,2 екв.) з наступним додаванням ЕЇМ(/Рг)» (810 мкл, 4,6 ммоль, 1,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакцію гасили 1 М водним розчином НСІ (50 мл) та екстрагували СНеосСі» (З х 30 мл) з використанням фазово- сепараторного картриджа. Об'єднані органічні шари концентрували. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (65 г) з елююванням від 80:20 до 20:80 Гексани:Е(Ас, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді білої піни (1,1 г)
Стадія 4: Отримання ((Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-І -проліну
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали метил ((К)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаногїл)-І -пролінат (1,0 г, 2,3 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (5 мл) та метанол (5 мл). Розчин обробляли 1 М водним розчином ГІОН (5,8 мл, 5,8 ммоль, 2,5 екв.), та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та отриману в результаті олію розбавляли водою (50 мл) та підкислювали до рН «х 2 1 М водним розчином НСІ (х 6 мл).
Водний шар екстрагували СНоСі2 (3 х 30 мл) з використанням фазово-сепараторного картриджа, та об'єднані органічні фази концентрували при зниженому тиску, отримуючи білу піну (810 мг).
Стадія 5: Отримання (25)-1-(В8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(і-аміно-2- гідрокси-4-метил-1-оксопентан-3-іл)піролі дин-2-карбоксаміду
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали ((Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-І -пролін (134 мг, 0,32 ммоль, 1,0 екв.),
З-аміно-2-гідрокси-4-метилпентанаміду гідрохлорид (Проміжна сполука А, 87 мг, 0,48 ммоль, 1,5 екв.), НАТИ (180 мг, 0,48 ммоль, 1,5 екв.) та СН»С 1» (2 мл). Реакційну суміш обробляли ЕМ(ІРГг)» (166 мкл, 0,95 ммоль, 3,0 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакцію гасили нас. водним розчином МНАСІ (10 мл) та екстрагували СНесі»г (3 х 15 мл) з використанням фазово-сепараторного картриджа. Об'єднані органічні фази концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (29 г) з елююванням від 100:0 до 90:10 СНоСіІ»:Меон, як градієнтом, давала названу
Зо сполуку у вигляді рудувато-коричневої піни (150 мгГг).
Стадія 6: Отримання (25)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4- метил-1,2-діоксопентан-3-іл)/піролідин-2-карбоксаміду
В 20 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25)-1-(В8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-2-гідрокси-4-метил-1- оксопентан-3-іл)піролідин-2-карбоксамід (200 мг, 0,36 ммоль, 1,0 екв.) та ЕІОАс (2 мл). Розчин обробляли ДМСО (258 мкл, 3,64 ммоль, 10 екв.) та охолоджували до 0 "С на крижаній бані.
Розчин завантажували з ЕС (350 мг, 1,82 ммоль, 5 екв.) з наступним додаванням дихлороцтової кислоти (150 мкл, 1,82 ммоль, 5 екв.), та розчин перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин потім нагрівали до кімнатної температури протягом 1 год. РХ-МС аналіз в цей момент часу показав приблизно 20 95 залишкової вихідної речовини, тому додавали додаткові 5 екв.
ЕС з наступним додаванням 5 екв. дихлороцтової кислоти, та суміші давали перемішуватись протягом 18 год. протягом ночі. Реакцію гасили водою (20 мл) та екстрагували ЕЮАс (З х 15 мл) з використанням фазово-сепараторного картриджа. Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (15 г) з елююванням від 100:0 до 90:10 ЕЮАс:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (67 мг). МС (ЕСІю) 549(М1)9 1Н «МР (СОС13, 300 МГц): б 8,37 (1Н, д, 9-9,2 Гу), 7,96-7,89 (ЗН, м), 7,72-7,58 (ЗН, м), 7,08- 7,06 (1Н, м), 6,52-6,37 (1ТН, м), 5,41-5,28 (1Н, м), 5,06-4,99 (2Н, м), 4,72-4,64 (1Н, м), 4,14-4,08 (2Н, м), 3,62-3,57 (1Н, м), 2,42-2,21 (1Н, м), 1,99-0,72 (23Н, м) м.ч.
Приклад 2: Метил (3-((5)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)піролідин-2- карбоксамідо)-4-метил-2-оксопентаноїл)гліцинат мон і ОН ви па ков Он сви ом Ел ав сви юн, ЧЕ НВ ву щ ще жен, не сть Меон, ще настах Неї небо ши мен. с МО
Прожінна спонукало стадія З ЗВ год: с Ко,
ІЙ й ЩЕ Н в і. - СН а Я од х сш що в о ями
МА Ге є ЕІ по ве Ж. з о І. Ко сн нс
Прикпва З. ставі Я пн ТОєн; рних «не
Є во рек о "й З їз КОМ. ЖК, х ки и им й по Ноя цон ї в ов учи нати, ВІМЕих плоду Анна ня ЕТ ож В ї сн днем темевнню Не: ку СН, В ж с ята спе тов
КО Коен ша в ш ме й пк дич и ши вн снсь и дан ; похо сани УС год; т. Ко
Нудно ї пПеє т сни НН у сно - люнвлВая ши
Сон сюНя
Стадія 1: Отримання метил 3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-гідрокси-4-метилпентаноату
В 200 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки та зворотним холодильником, додавали бензил (1-ціано-1-гідрокси-3-метилбутан-2-ілукарбамат (Проміжна сполука А, Стадія 3, 2,6 г, 10,0 ммоль, 1,0 екв.) та МеОнН (50 мл). В реакційну суміш барботували
НСІ (газ) через трубку з фритованого скла. Суміш витримували в атмосфері НСІ (газ) та нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24 год. В цей момент часу, РХ-МС аналіз не показав ніякої залишкової вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску, отримуючи жовту олію, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 2: Отримання метил 3-аміно-2-гідрокси-4-метилпентаноату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали метил 3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-гідрокси-4-метилпентаноат (5,0 г, 17 ммоль, 1,0 екв.) та метанол (25 мл). Вміст колби продували стаціонарним потоком Ма протягом 10 хвилин, та потім додавали 10 мас.9о5 паладій на вугіллі (250 мг), та продування Ме продовжували протягом додаткової 10 хвилин. В цей момент часу, вхід Мо замінювали на балонний Не, та продування Нео проводили протягом 10 хвилин, на цій стадії вихід видаляли.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Но протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту на синтерированній пластиковій лійці промиваючи СНеоСі» (25 мл). Отриманий в результаті фільтрат концентрували при зниженому тиску та застосовували безпосередньо без додаткової очистки.
Стадія 3: Отримання метил 3-((5)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)піролідин- 2-карбоксамідо)-2-гідрокси-4-метилпентаноату
В круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме завантажували ((К)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-і-пролін (Приклад 1, Стадія 4, 106 мг, 0,25 ммоль, 1,0 екв.), НАТО (114 мг, 0,3 ммоль, 1,2 екв.) та СНеСі2 (5 мл). Реагенти обробляли метил 3-аміно-2-гідрокси-4-метилпентаноатом (48 мг, 0,3 ммоль, 1,2 екв.) та ЕІМ(ІРг)2
(82 мкл, 0,6 ммоль, 2,4 екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Отриману в результаті суміш гасили водою (10 мл) та екстрагували СНоСіІ» (3 х 5 мл) з використанням 25 мл ділильної лійки. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували. Сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки (5140 мг).
Стадія 4: Отримання 3-(5)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)піролідин-2- карбоксамідо)-2-гідрокси-4-метилпентанової кислоти
Розчин метил 3-((5)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)піролідин-2- карбоксамідо)-2-гідрокси-4-метилпентаноату («140 мг, 0,25 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (2 мл) та
Меон (2 мл) обробляли 1 М водним розчином ГІОН (630 мкл, 0,63 ммоль, 2,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок завантажували у воду (5 мл) та підкислювали до рН «2 1 М водним розчином НС. Реакційну суміш екстрагували СНесСі?» (З х 5 мл) з використанням 25 мл ділильної лійки. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над
Ма5о», фільтрували та концентрували. Сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки («100 мг).
Стадія 5: Отримання метил (3-((5)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)піролідин- 2-карбоксамідо)-2-гідрокси-4-метилпентаноїл)гліцинату
В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали 3-((5)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)піролідин-2-карбоксамідо)-2- гідрокси-4-метилпентанову кислоту (50 мг, 0,09 ммоль, 1,0 екв.), НАТИ (38 мг, 0,1 ммоль, 1,1 екв.) та СНЬСі» (3 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, та потім додавали метилгліцинату гідрохлорид (12 мг, 0,1 ммоль, 1,1 екв.) та ЕР)» (41 мкл, 0,23 ммоль, 2,5 екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (12 г, С18 колонка), з елююванням від 90:10 до 01100 НгО:МесмМ-0,1 96 НСО2Н, як градієнтом, давала названу сполуку (50 мг).
Стадія 6: Отримання метил (3-((5)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)піролідин- 2-карбоксамідо)-4-метил-2-оксопентаноїл)гліцинату
Зо Розчин метил (3-((5)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)піролідин-2- карбоксамідо)-2-гідрокси-4-метилпентаноїл)гліцинату (50 мг, 0,08 ммоль, 1,0 екв.) в СНосСі» (З мл) обробляли перйодинаном Десса-Мартіна (37 мг, 0,09 ммоль, 1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. та потім концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (12 г, С18 колонка), з елююванням від 90:10 до 10:90 НгО:МесСМ--0,1 96 НСОН, як градієнтом, давала названу сполуку (40 мг). МС (ЕСІ-) 621 (МА)?
Приклад З отримували за способом, аналогічним до Приклада 2, в якому метилгліцинату гідрохлорид на стадії 5 замінювали на 2-метоксіетан-1-амін.
Ки
Кк "ши шк шт нво ри ше що о а ее 1 НН не
НЄ й
З В. ря | 606,76 607 (Ма1)
Сну ди
Ше 4
Ост. (25)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М- (1-(2-метоксіетил)аміно)-4-метил-1,2-діоксопентан-3- іл)упіролідин-2-карбоксамід
Приклад 4: (25, 48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4-метил-1,2- діоксопентан-3-іл)-4-фенілпіролідин-2-карбоксамід
/ ж «ної ке тт к НМ ем щі в кан ІА МАТИ ЕНЦЖтТЬ ее
Вж" т ре Нх шо 1 кахлі налякані ххх дай" ту
Ман сне ТУН, СЕ. ЗК Я ов, оби о о он
Проміжна сполука А Мб 6
Снай вн; їз ран це ЕЕ й х дб ки рт М НАВ, КЕФЦРВ. сне уз Мн в 0 днил еВ ів од;
ЗУ том. Я Сон Проміжна спевуха В ню і снах Мн р раз вано рай дит ух х З щ - ! вче з п кн но Й яр» еф щи и ня ше ше шия сн кад кі з оЩитМно ний ЯКУ 3 Зо З тод. нд З мом. | ен. обокц, -. КІ "ох й У у
Приклад я
Стадія 1: Отримання трет-бутил (25, 4Н8)-2-(1-аміно-2-гідрокси-4-метил-1-оксопентан-3- іл)укарбамоїл)-4-фенілпіролідин-1-карбоксилату
В круглодонну колбу завантажували (25, 48)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фенілпіролідин-2- карбонову кислоту (88 мг, 0,3 ммоль, 1,0 екв.), З-аміно-2-гідрокси-4-метилпентанаміду гідрохлорид (Проміжна сполука А, 44 мг, 0,3 ммоль, 1,0 екв.), НАТО (125 мг, 0,33 ммоль, 1,1 екв.) та СНосСі (З мл). Реакційну суміш обробляли ЕЇМ(іРг)2 (104 мкл, 0,6 ммоль, 2,0 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакцію розбавляли СНеоСі», та виливали в 125 мл ділильну лійку, та промивали 0,5 М водним розчином НСІ (25 мл), нас. водним розчином МанНсоз (25 мл), насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над Мд5О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі, з елююванням від 100:0 до 0:100 Гексани: 10 95 Меон в ЕІОАсС, як градієнтом, давала названу сполуку, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 2: Отримання (25, 4К)-М-(1-аміно-2-гідрокси-4-метил-1-оксопентан-3-іл)-4- фенілпіролідин-2-карбоксаміду гідрохлориду
Розчин трет-бутил (25, 4Н8)-2-(1-аміно-2-гідрокси-4-метил-1-оксопентан-З-іл)укарбамоїл)-4- фенілпіролідин-1-карбоксилату (0,3 ммоль, 1,0 екв.) в СНоСі» (5 мл) обробляли 4 М НОСІ в діоксані (0,5 мл, 0,8 ммоль, 2,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та сушили, застосовуючи вакуум, отримуючи майже білу тверду речовину (136 мг).
Стадія 3: Отримання (25, 4К)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-2- гідрокси-4-метил-1-оксопентан-3-іл)-4-фенілпіролідин-2-карбоксаміду
Суміш з (25, 4К)-М-(1-аміно-2-гідрокси-4-метил-1-оксопентан-3-іл)-4-фенілпіролідин-2- карбоксаміду гідрохлориду (136 мг, 0,3 ммоль, 1,0 екв.) та (В8)-2-(2-нафтамідо)-3- циклогексилпропанової кислоти (Проміжна сполука В, 117 мг, 0,36 ммоль, 1,2 екв.) в СНеСі» (5 мл) обробляли НАТИ (125 мг, 0,33 ммоль, 1,1 екв.) з наступною обробкою ЕІМ(ІРг)» (156 мкл, 0,9 ммоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш виливали в ділильну лійку, яка містить СНеСі» (100 мл), та промивали 0,5 М водним НСІ (25 мл), водою (2 " 25 мл), насиченим сольовим розчином (25 мл),
Зо сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриману речовину (230 мг) використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 4: Отримання (25, 4К)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4- метил-1,2-діоксопентан-3-іл)-4-фенілпіролідин-2-карбоксаміду
Розчин (25, 4К)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-2-гідрокси-4- метил-1-оксопентан-3-іл)-4-фенілпіролідин-2-карбоксаміду (225 мг, 0,3 ммоль, 1,0 екв.) в СНоСі» (4 мл) обробляли перйодинаном Десса-Мартіна (153 мг, 0,36 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. та потім гасили водою (5 мл). Суміш екстрагували СНоСіг (3 х 10 мл), сушили над М950О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою на
С18 колонці, з елююванням від 90:10 до 0:100 НгО:МесСмМ--0,1 95 НСОН, як градієнтом, давала бажану сполуку у вигляді суміші діастереомерів (52 мг). МС (ЕСІ.ю) 625 (МА)?
Приклад 5: (25, 48)-1-(8)-2--2-Нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4-метил-1,2- діоксопентан-З3-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
ЕД
КА п- вс кН ї з ТУ . тв ї. он ДІ» вн ни шу Ма т пьЬОЬ будет в ой 4 сне он; УЧ ото
Провівна свое Прожів впогука А
Я, ТЕ
Ус з СУ з щи БІ, дихлоремтова юка шк лк АК, сив й ши ше т ПТ Х
Нею х відб до, В ва. Нд Щі сь їх ОМ СВ ТМ,
Приклад Я
Стадія 1: Отримання (25, 48)-1-(А)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-2- пдрокси-4-метил-1-оксопентан-3-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
І0341| В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 4Н8)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(піперидин-1- іл)піролідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука С, 466 мг, 0,9 ммоль, 1,0 екв.), З-аміно-2- гідрокси-4-метилпентанаміду гідрохлорид (Проміжна сполука А, 253 мг, 1,4 ммоль, 1,5 екв.),
НАТИ (456 мг, 1,2 ммоль, 1,3 екв.) та СН»С1» (5 мл). Суміш обробляли ЕІМ(ІРГ)2 (322 мкл, 1,8 ммоль, 2 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакцію гасили водою (10 мл) та екстрагували СНоСі» (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали нас. водним розчином МаНСОз (5 мл), сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (40 г), з елююванням від 100:0 до 80:20 СНоСІ:Меон, як градієнтом, давала бажану сполуку у вигляді суміші діастереомерів (544 мг).
Стадія 2: Отримання (25, 48)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4- метил-1,2-діоксопентан-3-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
Розчин (25, 48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-2-гідрокси-4-
Зо метил-1-оксопентан-3-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду (544 мг, 0,86 ммоль, 1,0 екв.) в ЕІОАс (5 мл) обробляли ДМСО (609 мкл, 8,6 ммоль, 10 екв.) та охолоджували до 0 "С на крижаній бані. Розчин обробляли ЕОС (821 мг, 4,3 ммоль, 5 екв.), перемішували протягом 10 хвилин, та потім обробляли дихлороцтовою кислотою (353 мкл, 4,3 ммоль, 5 екв.), та перемішували при 0" протягом наступних 10 хвилин. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували при даній температурі протягом 18 год. протягом ночі.
Реакційну суміш гасили водою (10 мл) та екстрагували ЕОАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали нас. водним розчином МанНсСоОз (10 мл), сушили над М95О5», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (40 г), з елююванням від 100:0 до 80:20 СНоСіІ»:Меон, як градієнтом, давала бажану сполуку у вигляді суміші діастереомерів (351 мг). МС(ЕСІНЄЗ2(М1) 9 1ТН «МР (СОС13, 300 МГц): 5 8,33-8,30 (1Н, м), 7,91-7,77 (АН, м), 7,57-7,52 (2Н, м), 7,25-7,20 (2Н, м), 6,80-6,78 (1Н, ш с), 6,06-6,05 (1Н, ш с), 5,08-5,04 (2Н, м), 4,79-4,76 (1Н, м), 4,40-4,36 (1Н, м), 3,89-3,85 (1Н, м), 3,70-3,65 (1Н, м), 2,80-2,61 (АН, м), 2,21-2,16 (2Н, м), 1,81-1,75 (1Н, м), 1,69- 0,63 (25Н, м) мч.
Приклад 6: (25, 4К)-1-(Н)-2-(-2-Нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3- циклогексилуреїдо)-2-гідроксі-1-оксогептан-З3-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксамід ря бе но мати
Ро з нн
КО, й і ж Кок Р ь ее Ша: вето Я МН; ВАС, ж тод,
Проніна сову Є Проміжна спол Є х- 5 х й денних х Ж м Ме КМ ше п сви пий нн шия 5 кине сн й о
В В. і М БІ іч кОм КОЖНА Її Її -ї г рез Мн
З ци А КУ Ту КУ х ї та. Ед СЦИШК Б К сек й ие о он тя І у он гру ана о т її сл вах іх
Крах ї є кї М НК ном Я МН;
ТУ діння кий
КД ще гля х ї х тео - І : і У ЕК, дихноронтова КА межи лиса 5 ПИШЩ СО
ДІМ». СОЮ, й ма Ед снхойикя ш- нн відбда са сито
Ва и а х ІхЯ ня кю Ше й
У аю ТМ грн; ем Ви МЕ Ка н си ення А" ке вве ж го ве ще М - Ж - ШІ а Ан и ху г ва ї м М ТВ
ШЕ
Прикивд Є
Стадія 1: Отримання бензил (5-((25, 48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-б6-гідроксі-7-оксогептил)карбамату
В 50 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 4Н8)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин- 2-карбонову кислоту (Проміжна сполука С, 226 мг, 0,47 ммоль, 1,0 екв.), бензил (5,7-діаміно-6- гідроксі-7-оксогептил)карбамату гідрохлорид (Проміжна сполука Е, 232 мг, 0,67 ммоль, 1,4 екв.),
НАТИ (255 мг, 0,47 ммоль, 1,4 екв.) та СНоСіІ». Суміш обробляли ЕІМ(ІРГг)» (З мл, 1,34 ммоль, 2,9 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційну суміш гасили водою (5 мл) та екстрагували СНесСіг (2 х 5 мл) з використанням ділильної лійки. Об'єднані органічні шари промивали нас. водним розчином МанНсСоОз (5 мл), сушили над Ма505 та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (40 г), з елююванням від 100:0 до 80:20 СНоС12:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку (280 мг).
Стадія 2: Отримання (25, 4Н)-1-(В8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1,7- діаміно-2-гідроксі-1-оксогептан-З3-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
Отримували розчин бензил (5-( (25, 48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-б-гідроксі-7-оксогептил)укарбамату (279 мг, 0,35 ммоль, 1,0 екв.) в етанолі (10 мл). Розчин додавали в 100 мл круглодонну колбу, колбу, яка містить 10 мас. 95 паладій на вугіллі (140 мг), продували азотом, та вміст колби продували стаціонарним потоком азоту. Вхід азоту замінювали на балонний Нео, та реакційну суміш перемішували в атмосфері Н»е при кімнатній температурі протягом 2 год. РХ-МС аналіз показав повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту на синтерированній пластиковій лійці, промиваючи Меон (2 х 10 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску та використовували безпосередньо в наступній реакції (200 мг).
Стадія 3: Отримання (25, 4К)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно- 7- (З-циклогексилуреїдо)-2-гідроксі-1-оксогептан-З3-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 4Н)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)--М-(1,7-діаміно-2-гідроксі-1- оксогептан-3-іл)-4-(піперидин-1-іл)/піролідин-2-карбоксамід (200 мг, 0,3 ммоль, 1,0 екв.) та СНоСІ» (2 мл). Розчин обробляли циклогексилізоціанатом (43 мкл, 0,338 ммоль, 1,12 екв.) з наступною обробкою ЕМ(/Рг)2 (59 мкл, 0,338 ммоль, 1,12 екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакцію гасили нас. водним розчином МаНСОз (5 мл) та екстрагували СНосСі» (2 х 5 мл) з використанням фазово-сепараторного картриджа. Об'єднані органічні фази концентрували при зниженому тиску та чистили з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (12 г), з елююванням від 1000 до 80:20 СНоСІ:Меон, як градієнтом, давала бажану сполуку у вигляді майже білої піни (181 мг).
Стадія 4: Отримання (25, 4К)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно- 7- (З-циклогексилуреїдо)-2-гідроксі-1-оксогептан-З3-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
Розчин (25, 4к)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно- 7-(3- циклогексилуреїдо)-2-гідроксі-1-оксогептан-З3-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду (181 мг, 0,23 ммоль, 1,0 екв.) в ЕІОАсС (1,5 мл) та ДМСО (163 мкл, 2,3 ммоль, 10 екв.) охолоджували до 0 "С на крижаній бані. Розчин обробляли ЕС (221 мг, 1,15 ммоль, 5 екв.) та перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин. Після цього часу, додавали дихлороцтову кислоту (95 мкл, 1,15 ммоль, 5 екв.), та суміш перемішували при 0 "Сб протягом 30 хвилин, та потім нагрівали до кімнатної температури протягом 2 год. з перемішуванням. РХ-МС аналіз показав повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (10 мл) та водою (5 мл) та виливали в 50 мл ділильну лійку. Органічний шар відокремлювали та додатково промивали нас. водним розчином Мансоз (2 мл). Водні шари об'єднували та додатково екстрагували ЕІЮАс (2 х 4 мл), та об'єднані органічні шари сушили над М950О», фільтрували та концентрували при
Зо зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (12 г), з елююванням від 100:0 до 80:20 СНоСІ:Меон, як градієнтом, давала бажану сполуку у вигляді майже білої піни (100 мг). МС (ЕСІю 787 (М--1) У.
Приклад 7: (25, 48)-1-((8)-2-(2-Нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1- циклобутил-3,4-діоксобутан-2-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксамід маш
СУ з неї» НАТИ м Ше кс ІШН ТТ щи її В ді І Ж шк я БІР О» як Я оч й че" -и г в ї СНЬС соя " Кан Мн, За год.
Промбкни спогпуюа рах ще ре рн
ШЕ не М и М я Ме ес орли не хуй ще сов шо дн | тт, ДМС сити ше ооки
М ще ще Мой ще ЩЕ і; з5 ВОврикавді
Стадія 1: Отримання (25, 48)-1-(А)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1- циклобутил-3-гідрокси-4-оксобутан-2-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 50 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 4Н8)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин- 2-карбонову кислоту (Проміжна сполука С, 200 мг, 0,40 моль, 1,0 екв.), З-аміно-4-циклобутил-2- гідроксибутанаміду гідрохлорид (99 мг, 0,48 ммоль, 1,2 екв.), НАТО (183 мг, 0,59 ммоль, 1,5 екв.)
та СНесСі» (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. та потім гасили нас. водним розчином МанНсСоОз (5 мл). Суміш екстрагували СНосСі» (2 х 5 мл) з використанням фазово-сепараторного картриджа. Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (12 г), з елююванням від 100:0 до 80:20 СНоСІ»:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді бежжевої піни (268 мгГг).
Стадія 2: Отримання (25, 4К)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1- циклобутил-3,4-діоксобутан-2-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
В колбу завантажували (25, 48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно- 1-циклобутил-3-гідрокси-4-оксобутан-2-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксамід (268 мг, 0,41 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (5 мл) та ДМСО (500 мкл). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С на крижаній бані та обробляли перйодинаном Десса-Мартіна (516 мг, 1,22 ммоль, З екв.).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 4 год. доки РХ-МС аналіз не показав повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш гасили 10 95 водним розчином Маг52Ов (5 мл) та екстрагували ЕІЮАс (30 мл). Органічний шар додатково промивали нас. водним розчином
МансСо:з (10 мл), сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (24 г), з елююванням від 100:0 до 80:20 СНоСіІ»:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді бежжевої піни (85 мг).
МС (ЕС) 658 (Ма-1) 2.
Приклади 8 та 9 отримували за аналогічним способом, як і Приклад 7, з використанням 3- аміно-2-гідрокси-4-метилгексанаміду (Приклад 8 - дивіться М/О 2008106139 Аї щодо аналогічного отримання) або 3-аміно-2-гідрокси-4-фенілбутанаміду (Приклад 9 - комерційний реагент) замість 3З-аміно-4-циклобутил-2-гідроксибутанаміду гідрохлориду на стадії 1.
Структура МС (ЕСІ») сен У Н слю 0 - шок що Ж шк я й вай о й че и М лу у щ Х А йо МН 645,85 | 646 (Мт)? ори бе Но х КЕ Га Н ра -Е но по Сну МН; (25, 48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-4-метил-1,2-діоксогексан-З-іл)-4-(піперидин-1- іл)піролідин-2-карбоксамід ги
З дян Ко й
КУ - шва М й м й фа З ях Ф ше о с й ї 679,86 | 680 (Ман)
І А доки (25, 48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-
М-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-4-(піперидин-1- іл)упіролідин-2-карбоксамід
Приклад 10: (25, 45)-1-(8)-2-(2-Нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1- циклобутил-3,4-діоксобутан-2-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксамід кю, х ш-й Ен: ЧАТ
СУ ГУ Ок ВН
КА ик Як ж с й й вч ес ххх ще і и нев ом вели щи
Проміжна свому Я гл ТА мк о; тих о.
Уння Ще ням, я "Ве "ж сн АН с тин щн ОНеиМе В й тод: реак о г 7 в шо в МН; - ств,
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1- циклобутил-3-гідрокси-4-оксобутан-2-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 20 мл ємність, оснащену тефлоновою мембраною, магнітним якірем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 45)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (піперидин-1-іл)піролідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука д, 1,0 г, 1,98 ммоль, 1,0 екв.),
З-аміно-4-циклобутил-2-гідроксибутанаміду гідрохлорид (417 мг, 1,98 ммоль, 1,0 екв.), НАТО (1,13 г, 2,97 ммоль, 1,5 екв.) та СНесСі»г (5 мл). Реакційну суміш обробляли ЕММЦІРГг)2 (700 мкл, 4,0 ммоль, 2,0 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі.
Реакційну суміш гасили нас. водним розчином Мансоз (40 мл) та екстрагували СНесСі» (3 х 25 мл) з використанням фазово-сепараторного картриджа. Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (50 г), з елююванням від 100:0 до 85:15 СНоСІ»:Меон, як градієнтом, давала бажаний продукт у вигляді бежжевої плівки (129 мгГг).
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно- 1- циклобутил-3,4-діоксобутан-2-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-циклобутил-3- гідрокси-4-оксобутан-2-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксамід (120 мг, 0,182 ммоль, 1,0 екв.) та СНоСі» (2 мл). Розчин обробляли перйодинаном Десса-Мартіна (93 мг, 0,22 ммоль, 1,2 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасили нас. водним розчином МанНсСоОз (5 мл) та 10 95 водним розчином Маг52Ов (5 мл). Реакційну суміш екстрагували СНесіг (З х 5 мл) з використанням фазово-сепараторного картриджа, та об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (13 г С18 колонка) з елююванням від 90:10 до 20:80
НгО:МесСмМ-0,1 956 НСОЗН, як градієнтом. Бажані фракції концентрували, розчиняли в СНоСі» (5 мл) та промивали нас. водним розчином Мансоз (2 х 5 мл). Органічний шар концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді піни (18 мг). МС (ЕСІю 659 (М--1) ?
Приклад 11: (25, 45)-1-(8)-2-(2-Нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3-
Зо циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід
З
Ко, йон аз що НЕЗНО товнохо тет я м п "ЖК кх в. я дно ше нших Б ЧО 2 -Колізиа бить а й: Мн он НТ дн і а М НАС, ЙО БЖ
НК» На т КЕ рошя чно І Й , Превіжнаєталуки о
Кая М
КОХ, Мох сн Х М -с аск ре ОН п и шия ої Не о ув се и не вне о дб ше ур кр ие є зання | о Е Мн ян ення ад о ре -
НН й В ХУ
Вовка 3
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7- (З-циклопропілуреїдо)-2-гідроксі-1-оксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 45)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-М-(1,7-діаміно-2-гідроксі-1- оксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду гідрохлорид (Проміжна сполука г, 8,22 г, 11,2 ммоль, 1,0 екв.) та СНоСі» (140 мл). Розчин охолоджували до 0 "С, та додавали 2,3,5-коллідин (2,93 мл, 22,5 ммоль, 2 екв.) та ЕМЦІР'г)» (3,93 мл, 22,5 ммоль, 2 екв.) з наступним додаванням ізоціанатоциклопропану (1,03 мл, 12,4 ммоль, 1,1 екв.). Розчин перемішували при 0 "С протягом 1 год. та потім гасили 0,5 М водний розчином
НС (200 мл) та екстрагували СНеСі» (б х 100 мл) з використанням 500 мл ділильної лійки.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над
Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (330 г), з елююванням від 100:0 до 85:15 СН»СІ::мМеон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді піни (6,44 г).
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7- (З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3- циклопропілуреїдо)-2-гідроксі-1-оксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід (1,50 г, 1,9 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (8 мл) та ДМСО (2 мл). Розчин обробляли 45 мас. 95 1ВХ (2,37 г, 3,8 ммоль, 2,0 екв.), та білу суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш гасили 10 96 водним розчином Маг52Ов (50 мл) та виливали в 250 мл ділильну лійку, яка містить воду (75 мл), та екстрагували СНеСіг (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (120 г), з елююванням від
Зо 100:0 до 85:15 ЕоАс:МеонН, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді білої піни (584 мгГг).
МС (ЕСІ У 786 (М-НТ) 9 1ТН «МР (СО300, 300 МГц): 6 8,23-8,19 (1Н, м), 8,00-7,89 (АН, м), 7,62-7,45 (ЗН, м), 5,84-5,78 (ІН, м), 5,28-5,18 (1Н, м), 4,66-4,43 (1Н, м), 4,40-4,06 (2Н, м), 3,18-2,97 (4Н, м), 2,40-2,19 (1Н, м), 1,97-0,36 (30 Н, м) м.ч.
Приклад 12: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3- ізобутилуреїдо)-1,2-діоксогептан-З3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід
В п а и Отит ши ші ше риф ча я 0 ок ші
З її Кк ЖК БМ меча шини ї | ТІВ, БО, тод.
Ов ОЕМ; в М. ке з Ша Би Кк Мк двох се ИН за й й ООН ваш . з ОК ноу "М отв, С, бод, пе ден;
Пришиа 35
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-2- гідрокси-7-(3-ізобутилуреїдо)-1-оксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 20 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали ізобутиламін (36,9 мг, 0,5 ммоль, 11 екв.) та ТГФ (10 мл). Розчин охолоджували до 0 С на крижаній бані, та додавали трифосген (45,3 мг, 0,17 ммоль, 3 екв.) з наступним додаванням ЕїЇзМ (200 мкл, 1,4 ммоль, 2,8 екв.). Розчин перемішували при 0 "С протягом 1 год., отримуючи неочищений ізоціанат.
Окрему 20 мл ємність зі зразком, яка містить (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-ІМ-(1,7-діаміно-2-гідроксі-1-оксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід (Проміжна сполука г, 34 мг, 0,046 ммоль, 1,0 екв.), ЕВМ (20 мкл, 0,138 ммоль, З екв.) та ТГФф (2 мл) охолоджували до 0 "С на крижаній бані.
Порцію 1,0 мл ізоціанату, отриманого вище (1,0 мл - 0,050 ммоль, 1,1 екв.), додавали до ємності, та суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакцію гасили водою (10 мл) та екстрагували ЕІАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Му950», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (10 г), з елююванням від 100:0 до 80:20 ЕАс:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку (17 мг).
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-((Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7- (ізобутилуреїдо)-1.2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1- іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 20 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 45)-1-(Н8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-2-гідрокси- 7-(3- ізобутилуреїдо)-1-оксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксамід (17 мг, 0,021 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (4 мл) та ДМСО (0,5 мл). Розчин обробляли перйодинаном Десса-Мартіна (54 мг, 0,126 ммоль, 6,0 екв.), та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 8 год. Реакцію гасили 10 95 водним розчином Маг52Оз (2 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та
Зо екстрагували ЕАс (25 мл). Органічний шар промивали водою (5 мл), сушили над Ма5О5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (10 г), з елююванням від 100:0 до 75:25 ЕІЮАс:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді майже білої піни (6,1 мг). МС (ЕСІю 802 (М--1) 9
Приклади 13-29 отримували за способом, аналогічним до прикладу 12, з використанням відповідного аміна на стадії 1 для утворення ізоціанату. У випадку приклада 13, відповідний циклогексилізоціанат придбали комерційно. У випадку приклада 15, відповідний етилізоціанат придбали комерційно. У випадку приклада 20, тетрагідро-2В-тіопіран-4-амін використовували як амін на стадії 1, та окиснення до сульфоксиду здійснювали під час окиснення ОМР на стадії 2.
Наприклад 21, час стадії окиснення ОМР реакційної суміші зменшувався до 1 год. для того, щоб виділити сульфід. Для приклада 29, трифторметансульфонілхлорид використовували замість ізоціаната.
Структура ММ | Ме (ЕСІЮ а,
М скоро о З 7 У ну г ЗИ себе и вра Мо я
З | ВІ г дл н З с тМн 13 й о я 828,03 | 829 (Ма1)?
Кт я к ще Ммн, (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-7-(З-циклогексилуреїдо)-1,2-діоксогептан-3- іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід иа
М
КУ Р ке СНУ п М як т
З чй 0 ет Ммн 14 а о 822,97. |823 (М)? реж о ра й (25, 48)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(піридин-4-іл)ууреїдо)гептан-3- іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід
Мо.
Мі ско Йов б-ка и їі і ї ща зр "ре я й й б "ун ЕФ) 773,94 714 (МТ)? їх ві о ще ! м) ри а
Кан Ще тю не Кк Н о и (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-7-(З-етилуреїдо)-1,2-діоксогептан-З-іл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
М.
СТ м» УСн» пл в С ШИ
В уне ой ши ще й у М тА г В ту ві дич па об Мн а 16 ' і 25,97 9
Що о що дн 825,9 826 (Мт) / тт Х ї ай Щ, р; ; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-7-(3-(1-метил-1 Н-піразол-З-іл)уреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)іпіролідин-2-карбоксамід тд м
СУ Ммдуон»;
З ше ри шишки ше 17 зи б он о 812,93 з «А ; ня н о син 813 (Мт)
АК 4
Я м «дя КОТ Се: се о М й Н з МН (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-7-(3-(ізоксазол-З3-іл)уреїдо)-1,2-діоксогептан-3- іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід реа окон, дня Ми ШИ М свв; во я (о! ня ниж, МЕ 4 18 і Ще; 830,00 830 (Мат)? ня 0 сою я ит ЩІ і бу Є й; Кави Я а М Не: а Гу Еж се (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)ууреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
М,
М ни 7 «м ці : ох ші й ше М й ВІ й мг й 19 се Ск шк щИ 823,96 | 824 (Ме) 2 «Мох о дк ри і. ик. Яещ й р 5, (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(піримідин-5-іл)уреїдо)гептан-
З-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід ре
М
КО ме шниСН кити, ХК. ря З -к дет Кк ша Й ж ; и. сжй тр в бо ре мс ІЗ «Мн 20 . Ме -О 862,06 862 (Мат)? ше, (ЯН дн ше С
Диня
Я ем -М
ТМ н о: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-
М-(1 -аміно-7-(3-(1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- іл)ууреїдо)-1,2-діоксогептан-З-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід рі
М ча М СН» ре Не
Бої и Уне пак и в ий ге) ши ши ши шо ване о "МН 21 о о їв 846,06 | 846 (М) 2 т Е «и
Я М Й й МН (25, 48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо) -З-циклогексилпропаноїл) -
М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4- іл)ууреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід и м ско осн мин с-г
ДІ йно г тм | тув 22 маш Я о 822,97 823 (Ма)? ке КО) ден І ( ) ї ї й І нт ІЧ ям ВН дб Мн (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-1 2-діоксо-7-(3-(піридин-З3-іл)уреїдо)гептан-3- іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1 Н- іл)піролідин-2-карбоксамід
Мо мі
СХ й в суб о х и хна Ом за езрзрсняр че 822 97 28 (Ме)? клич Е в ябемН , 823 (МА) 5 ї й а в х я ай щ й ; шия
Ж дню М ЕМ о М й ?
М Гж. о 25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(піридин-2-іл)уреїдо)гептан-3- іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід
Я
М
КД роком ох пе ще СМ
Я ви с и и Мою ей ш Нв Кк
Мена и « й чи З і х. Ф 24 о Кн я 783,93 184 (Мат) і ний " що ща 5 й ше
ТМ ; З ж Мн н о (25, 45)-1-(В8)2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(проп-2-ін-1-іл)уреїдо)гептан-3- іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід я
З
СХ Ме УСН, ав КОН
ОО рон оз кА роя Кл М. сек, о Я: В Я І и 0 ДМ, 5 - 869,04 | 869 (М)? й о ця М ге век кл Я
НЄ, шу ж. й м Кше КА. вет он 07 не І (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-7-(3-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)уреїдо)-1,2- діоксогептан-З-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)іпіролідин-2-карбоксамід мі ко; и Я, мне Яр їх СН 0075 гру он
ДГ и шві м'іялу В ва щи Н ЕФ; я "щи й 26 1 ОО 785,95 787 (Мат)? о Ми не
Не убий ї дей Го ! ях сх М. м о (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-З3-циклогексилпропаноїл)-
М-(7-(З-алілуреїдо)-1-аміно-1,2-діоксогептан-З-іл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
М
М Її
Сх Й сну ас дев ан о айтнно 27 | ої о 784,92. 785(Маи)? у денний ше ї а Шк с "МН; м г Не і : (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-7-(3-(ціаномерил)уреїдо)-1,2-діоксогептан-3- іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід шви М -сН ту сб) ско й ши рен «ДИ и А Шк ав ке клья вк ме В М Ся Бе ши Є. я в айтнно 28 з " пк о 799,97 800 (М-н1)
Ки а МН
Ян й (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-
М-(1-аміно-7-(З-циклобутилуреїдо)-1,2-діоксогептан-З-іл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролі дин-2-карбоксамід -
М
КМ А скоь 075 тон
Кая дк Х р я м я Й 7 си не: ТИС МАЕ пи ши і оунанся я о п тен 29 з он- й 834,91 | 835 (Ма)?
Со В ау й пн 3 - С ск чи
Ки спе в ви ой (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-
М-(1 -аміно-1,2-діоксо-7- ((трифторетил)сульфонамідо)гептан-3-іл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Приклад 30: (25, 45)-1-(8)-2-(2-Нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3- (циклопропілсульфоніл)уреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
Беж
КМ | т р с 9 о з й му; ОН свв, ши и ши: ши тент я З ія се і5у 5 дещн яінакпорформіят ши З оон КН, ОМАР - сек ра тону ВА М, З тод. ве На й МН, ка Мо «ХХ М ен ше М ОСН ше "х ні ОН ше: ни ЧИНИ и я ши | до и КТК дяк сб що ща ве о МН, потсятодісчпттссосссот Уч о иетММн їз М ве хи р я пк й й Мо і «В
За С ри й ї ве в що З ра: ШІ ще Я
Провклааю
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7- (3--(циклопропілсульфоніл)уреїдо)-2-гідроксі-1-оксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 20 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали циклопропілсульфонамід (121 мг, 1,0 ммоль, 15 екв.), ЕВМ (430 мкл, 3,0 ммоль, 45 екв.) та СНеСі» (6 мл). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, та додавали етил хлорформіат (170 мкл, 1,7 ммоль, 26 екв.). Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 2 год. Реакцію гасили водою (5 мл) та підкислювали до рН х« 4 додаванням по краплям крижаної оцтової кислоти. Органічний шар відокремлювали та концентрували при зниженому тиску. Отриману в результаті олію розчиняли в толуолі (З мл), та до отриманого додавали (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1,7-діаміно-2-гідроксі-1-оксогептан-3-іл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід (Проміжна сполука г, 50 мг, 0,07 ммоль, 1,0 екв.), ОМАР (200 мг), та отриману в результаті суміш нагрівали до 957 на олійній бані протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та гасили водою (5 мл). Водний шар промивали ЕЮАс (2х2 мл). Отриманий в результаті водний шар підкислювали до рН «11 М водним розчином НСЇІ та екстрагували СНеосСі» (2 х 2 мл). СН»СіІ» шари концентрували при зниженому тиску, отриуючи названу сполуку (14 мГг).
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-((Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно- 7- (3--(циклопропілсульфоніл)уреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 20 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали (25, 45)-1-(А8)2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-77-(1-аміно-7-(3- (циклопропілсульфоніл)уреїдо)-2-гідроксі-1-оксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду (14 мг, 0,016 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (4 мл) та ДМСО (0,5 мл). Розчин обробляли перйодинаном Десса-Мартіна (50 мг, 0,120 ммоль, 7,5 екв.), та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 8 год. Реакцію гасили 10 95 водним розчином
Маг52Оз (2 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та екстрагували ЕІОАс (25 мл). Органічний шар промивали водою (5
Зо мл), сушили над Ма5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (12 г), з елююванням від 100:0 до 75:25
СНоСІг:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді майже білої піни (2 мг). МС (ЕСІю 851 (М-1)9
Приклад 31: Бензил (5-(25, 45)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6б,7- діоксогептил)карбамат
Б НІ Я ее Ше м ше Ше чех ми с Шк ни и сх ше ща ши ши ще у см ши Ши ше ї дну а, ди ткВ пучку диня учет нлянтттннюм За ЕВ. Мн д ож Тгесдисо 5 дане
Й че ван із бом й вки а ра ЧК; У
Ся ия дня п бод, дині їй яви
ЩЕ що» що в Фк;
Проміння сполуха С, ствдія я Приклад і
В 20 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-б-гідроксі-7- оксогептил)карбамат (Проміжна сполука г, Стадія 2, 60 мг, 0,070 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (4 мл) та
ДМСО (0,5 мл). Розчин обробляли перйодинаном Десса-Мартіна (180 мг, 0,42 ммоль, 6 екв.), та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 8 год. Реакцію гасили 10 95 водним розчином
Маг52Оз (2 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та екстрагували ЕІОАс (25 мл). Органічний шар промивали водою (5 мл), сушили над Ма5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (12 г), з елююванням від 100:0 до 75:25
СНгС1::Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді майже білої піни (35 мг). МС (ЕСІюЮ 837 (М--1) У.
Приклад 32: Бензил (5-(25, 45)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(4-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6б,7- діоксогептил)карбамату
Б м СН ван Е Ту
Фо - щен ОМ
Ії 7 і х і
В и «Як СН 7 в й ВУ ВІЙ ін секчежтнкук мете ететсететсттенюйр їх Що -й п ї У АХ в) ї ме о
Ме то М зи вокороінава кипайтя не й щионнО
Проміжна спопуєв З. стадії
НКИ Ну м КОН он оз Моро духи р нщх Не ме й КУ, й ах Я роя т роешн ц и нин и
Г че і Я ще не нн М В ша шш не ще дме ше ше ще я ГЗК я ях Ми М іх: схожі Неї 5 Ан ун тре дДМсО М ШОК: сі че ши КН й го ад. Щ й Й шен «бек Сб ТМ ря я до й а:
Пряклаа зх
Стадія 1: Отримання бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (4-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6-гідроксі-7- оксогептил)карбамату
В 20 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-азидопіролідин- 2-карбоксамідо)-7-аміно-б6-гідроксі-7-оксогептил)карбамат (Проміжна сполука г, Стадія 1, 242 мг, 0,32 ммоль, 1,0 екв.), СибО (10 мг, 0,06 ммоль, 0,2 екв.), І -аскорбінову кислоту (56 мг, 0,32 ммоль, 1 екв.), -ВИОН (2 мл) та воду (2 мл). Суміш обробляли 2-метил-З-бутин-2-олом (78 мкл, 0,80 ммоль, 2,5 екв.), та суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів.
Реакцію гасили водою (10 мл) та екстрагували ЕІЮАс (4 х 5 мл) з використанням ділильної лійки. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над
Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (12 г), з елююванням від 100:0 до 90:10 СНоСІ::Меон, як градієнтом, давала бажану сполуку у вигляді піни (128 мг).
Стадія 2: Отримання бензил (5-((25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (4-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7- діоксогептил)карбамату
В 20 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-З3-циклогексилпропаноїл)-4-(4-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-б-гідроксі-7- оксогептил)карбамат (128 мг, 0,15 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (4 мл) та ДМСО (1 мл). Розчин обробляли перйодинаном Десса-Мартіна (390 мг, 0,92 ммоль, б екв.), та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 4 год. Реакцію гасили 10 95 водним розчином Маг52Оз (5 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та екстрагували ЕТОАс (4 х 10 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (12 г), з елююванням від 100:0 до 75:25 СНоСІ»:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді майже білої піни (32 мг). МС (ЕСІ-У 835 (М-1)9. Приклад 33: Бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-7-аміно-6,7-діоксогептил)/укарбамат
М, з сн ау певен ОН
ЕТ сти в ик 7 м есй Що пес
Ли М о Ан Ср коскеенх ен Зквюкввн дит М ря ВО, Я год. я У
Преніжна спопукая
Кн Бе а й оусонь рчиева і Я сн ї х і НІ си о - ТУ не ОН с ей Ки у сова пет ре й ще й а Вон ни ж ще ; 5 вч - Я ве яки й Щ і й що
М і сн КК АТО, шк щи Мне
Привід 33
Стадія 1: Отримання бензил (5-((25, 45)-1-(В) -2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6-гідроксі-7- оксогептил)карбамату
В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-азидопіролідин- 2-карбоксамідо)-7-аміно-б6-гідроксі-7-оксогептил)укарбамат (Проміжна сполука Н, 230 мг, 0,31 ммоль, 1,0 екв.), 2-метил-3-бутин-2-ол (118 мкл, 1,22 ммоль, 4 екв.) та СрР"ВиС(РРз)» (12 мг, 0,015 ммоль, 0,05 екв.) в 1,4-діоксані (З мл). Вміст колби продували рівномірним потоком М2 протягом 10 хвилин, та потім розчин нагрівали до 60 "С на олійній бані протягом 2,5 год.
Зо Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та завантажували безпосередньо на силікагель. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (12 г), З елююванням від 100:0 до 90:10 СНоСІ2:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді рудувато-коричневої піни (155 мгГг).
Стадія 2: Отримання бензил (5-(25,48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-б,7- діоксогептил)карбамату
В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-З3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-б-гідроксі-7- оксогептилукарбамат (155 мг, 0,19 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (2 мл) та ДМСО (0,6 мл). Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані, та додавали перйодинан Десса-Мартіна (470 мг, 1,1 ммоль, б екв.), та суспензію перемішували при 0 "С протягом 4 год. Реакцію гасили 10 95 водним розчином Маг52Оз (5 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та екстрагували ЕОАс (4 х 10 мл).
Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Мав5ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (12 г), з елююванням від 1000 до 75:25 СНоСІ:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді майже білої піни (70 мг). МС (ЕСІж) 837 (МТ) 9
Приклад 34: Бензил (5-((25,4Л)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(4-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6б,7- діоксогептил)укарбамат рн їв т»
М их пе СЯ нн В ж - Ж з н у Ка СММОх. -- Бай їЕ (а зн. вихОрНюна кисле щ рани ві ВИСО шу сйлмну ВО, вані
Проміжна сполука М й вон у он, ен
Н.Н й щої СЕ
СХ В кт що
Ї ОО т о -х пз ен втциїі й АЖ ж Ку я шкх М. А
Хр ЗМ; зн пн кеткт нн ЗУ їй й КЕН
Кан то ДМС ря
Б ау Х р; зи Я тод. ре вк х -- Я ще еф «нн
Нриквад ЗА
Стадія 1: Отримання бензил (5-((25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (4-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6-гідроксі-7- оксогептил)карбамату
В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали бензил (5-(25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-азидопіролідин- 2-карбоксамідо)-7-аміно-б6-гідроксі-7-оксогептил)укарбамат (Проміжна сполука Н, 293 мг, 0,39 ммоль, 1,0 екв.), 2-метил-З-бутин-2-ол (90 мкл, 0,97 ммоль, 2,5 екв.), СибО» (12 мг, 0,08 ммоль, 0,2 екв.) та І -аскорбінову кислоту (68 мг, 0,31 ммоль, 0,8 екв.). Тверді речовини завантажували в І-ВИОН (2 мл) та воду (2 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. РХ-МС показала деяку залишкову кількість вихідної речовини, тому додавали додаткову порцію 2-метил-З-бутин-2-олу (90 мкл, 0,97 ммоль, 2,5 екв.), СибО4 (12 мг, 0,08 ммоль, 0,2 екв.) та І-аскорбінової кислоти (68 мг, 0,31 ммоль, 0,8 екв.). Вміст колби перемішували при кімнатній температурі протягом додаткової 24 год. Реакцію гасили водою (10 мл) та екстрагували ЕОАс (4 х 10 мл) з використанням ділильної лійки. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (12 г), з елююванням від 100:0 до 90:10 СНоСіІ»:Меон, як градієнтом, давала бажану
Зо сполуку у вигляді піни (90 мг).
Стадія 2: Отримання бензил (5-((25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (4-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7- діоксогептил)карбамату
В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-З3-циклогексилпропаноїл)-4-(4-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-б-гідроксі-7- оксогептил)укарбамат (90 мг, 0,11 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (2,5 мл) та ДМСО (1 мл). Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані, та додавали перйодинан Десса-Мартіна (273 мг, 0,64 ммоль, б екв.), та суспензію перемішували при 0 "С протягом 4 год. Реакцію гасили 10 95 водним розчином Маг52Оз (5 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та екстрагували ЕІОАс (4х10 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над М950», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (12 г), з елююванням від 100:0 до 75:25 СН2СіІг:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді майже білої піни (19 мг). МС (ЕСІ-) 835 (М-1)2 Приклад 35: (25, 45)-1-((8)-2-(2-
Нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксогеко-5-ен-3-іл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
Кх, /з сх
З ту КТУ нов Вл сет» кр - шк х щи х ще і.
С АХ й с Кон щ Кз "ВВ, ваш ЛИН т» М:
Провіжна сповува Є Проміжна поту вн ща нат шт хухх о м я є Мо ль Ш стій . Її. ї й н З А. пня пе
ВІВ. НАС Хуг я м ши СВ'ВОСКЕРНУКх
ЗО, В год: дн т діюкдан 4 о Ав ОС, дм їні і
Мо Щі. ш-ео 0 Ме он з ах в: рам Ми СН
Тато щі он ; чи Ше ШИН
Кох ди ОМ й АН шк шк ШИ М мансоз дети з чи
ШИ Фор он обнющо їде ЯМ о щитнн, й дбиекнь
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-2- гідроксі-1-оксогекс-5-ен-3-іл)-4-азидопіролідин-2-карбоксаміду
В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-4-азидопіролідин-2- карбонову кислоту (Проміжна сполука РЕ, 590 мг, 1,27 ммоль, 1,0 екв.), З-аміно-2-гідроксигекс-5- енаміду гідрохлорид (Проміжна сполука І, 203 мг, 1,40 ммоль, 1,1 екв.), НАТО (580 мг, 1,52 ммоль, 1,2 екв.) та СНоСі2 (З мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, та потім додавали ЕМ(ІР'г)2 (666 мкл, 3,81 ммоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. РХ-МС в цей момент часу показала повне перетворення в продукт. Реакційну суміш гасили 1 М водним розчином НСІ (20 мл) та екстрагували СНесі» (3 х 10 мл) з використанням фазово-сепараторного картриджа.
Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (45 г), з елююванням від 100:0 до 90:10 СНоСІ::Меон, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (740 мг).
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-((Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-2- гідроксі-1-оксогеко-5-ен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду
В 50 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-2-гідроксі-1- оксогекс-5-ен-3-іл)-4-азидопіролідин-2-карбоксамід (750 мг, 1,27 ммоль, 1,0 екв.), 2-метил-3- бутин-2-ол (185 мкл, 1,91 ммоль, 1,5 екв.), СрР'"ВиС(РРНЗз)»2 (101 мг, 0,13 ммоль, 0,1 екв.) та 1,4-
Зо діоксан (5 мл). Реакційну суміш дегазували рівномірним потоком М» протягом 20 хвилин та потім нагрівали до 80 С на олійній бані протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та завантажували безпосередньо на силікагель. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (60 г), з елююванням від 100:0 до 90:10 СНоСІ::Меон, як градієнтом, давала бажаний продукт у вигляді коричневато-рудувато-коричневої піни (253 мг).
Стадія 3: Отримання (25, 45)-1-(Н8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно- 1,2-діоксогекс-5-ен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду
В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-2-гідроксі-1- оксогекс-5-ен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід (75 мг, 0,11 ммоль, 1,0 екв.), МанСоОз (19 мг, 0,22 ммоль, 2,0 екв.) та СНосСі» (2 мл). Суспензію охолоджували до 0 "С на крижаній бані, та додавали перйодинан Десса-Мартіна (57 мг, 0,13 ммоль, 1,2 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин на цій стадії РХ-МС аналіз показав приблизно 30 95 перетворення. Додавали ще 1,0 екв. ЮОМР, та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. РХ-МС аналіз зараз показав 60 95 перетворення, тому додавали ще 1,0 екв. ОМР, та суміш перемішували при 0 "С протягом додаткових 30 хвилин. РХ-МСОС аналіз показав повне перетворення в продукт. Реакційну суміш гасили 10 95 водним розчином Маг52Озв (10 мл) та екстрагували СНесі» (3 х 10 мл) з використанням фазово- сепараторного картриджа. Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску.
Очистка з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (15 г С18 колонка), з елююванням від 80:20 до 20:80 Н2О:МесСмМ--0,1 956 НСО2Н, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (15 мг). МС (ЕСІНЄ72(М--1) У.
Приклад 36: 0 М-(28)-1-(25, 45)-2-((7-(З-пропаргілуреїдо)-1-аміно-1,2-діоксогептан-3- ілукарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)ізонікотинамід т
КУ Дшнь 7
Не Ще як ни ОН де з аши ди ОБ И о
На з й Мо 0 єм НАТИ щ о М. ОН До и Ви : ення рі Кт». тво; же Ж МН» Я тод, у В ж
Промокна сеопуюиі щі. пан
М ЇЇ шо Б іван: т еВ решения МНН
Те ке --ї неон й о і: -х не он реш я ве ел рМе пити кри й
Ні ще ще пттнняю ДО
Во Гео в "А зн ві дМмсо жу З Го ма а а а ни ї ОЗ С, тод. а І рен ни я шк НН я меди: й а Що М т Мне Ї в х н се 2 й Прнинах 36
Стадія 1: Отримання М-(2Н8)-1-(25, 45)-2-(7-(З-пропаргілуреїдо)-1-аміно-2-гідроксі-1- оксогептан-З3-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3- циклогексил-1-оксопропан-2-іл)ізонікотинаміду
В 4 мл ємність зі зразком, яка містить магнітний якір мішалки, та в атмосфері М2 додавали ізонікотинову кислоту (14 мг, 0,11 ммоль, 1,5 екв.), НАТИ (42 мг, 0,11 ммоль, 1,5 екв.) та СН2Сі» (0,5 мл). Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, та потім додавали (25, 45)-М-(7-(З-пропаргілуреїдо)-1-аміно-2-гідроксі-1-оксогептан-З-іл)-1-((В8)-2-аміно-
Зо З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід (Проміжна сполука .), 49 мг, 0,07 ммоль, 1,0 екв.), з наступним додаванням ЕР) (38 мкл, 0,22 ммоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакцію гасили нас. водним розчином МНАСІ (1 мл) та Меон (2,5 мл).
Суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок завантажували безпосередньо на силікагель. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (8 г), з елююванням від 100:0 до 80:20 СНоСІг:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку (47 мгГг).
Стадія 2: Отримання М-(28)-1-(25, 45)-2-(7-(З-пропаргілуреїдо)-1-аміно-1 2-діоксогептан-3- ілукарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)ізонікотинаміду
В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали М-(28)-1-(25, 45)-2-(7-(З-пропаргілуреїдо)-1-аміно-2-гідроксі-1-оксогептан-3- ілукарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)ізонікотинамід (47 мг, 0,06 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (2 мл) та ДМСО (1 мл). Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані та обробляли перйодинаном Десса-Мартіна (162 мг, 0,38 ммоль, 6 екв.). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 4 год. та давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш гасили 1095 водним розчином
Маг52Ов (2 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували СНоСі» (3 х 5 мл) з використанням фазово- сепараторного картриджа. Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску.
Очистка з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (С18, 4 ду колонка), з елююванням від 90:10 до 30:70 Н2О:МесСмМ--0,1 956 НСО2Н, як градієнтом, давала названу сполуку (З мг). МС (ЕСІ кю) 736 (МТ) У,
Приклади 37 та 38 отримували за способом, аналогічним до Прикладу 36, причому ізонікотинова кислота на стадії 1 була замінена на 4-(метилсульфоніл)бензойну кислоту (наприклад 37) або 4-(трифторацетил)бензойну кислоту (наприклад 38).
Структура МС (ЕСІя
Мої дню я - на . ль скосн» о гот он я вч я М Кк
Ї и мя тю тини и Ше Ан с Й о ї б 37 0 о ч рр я що 811,96 812 (Ман1)9 на с Мн, (25, 45)-М-(7-(З-пропаргілуреїдо)-1-аміно-1,2- діоксогептан-З-іл)-1-((НА)-3-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід «Я
М Ї рень я я і їз ; Кк й 3 аз бю он ї ї м а вій дим Ку ке Ж ж
ОЗ Ма Т М вин ШИ ау де ей о с щи ре З Кий їх 38 НО Он х І дн ї 847,89 848 (МА)
М м Я "МН. рН НН (25, 45)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(проп-2-ін-1- іл)ууреїдо)гептан-З-іл)-1-((Н)-3-циклогексил-2-(4-(2,2,2- трифтор-1,1-дигідроксіетил)бензамідо)пропаноїл)-4-(5- (2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксамід
Приклад 39: Бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-2-карбоксамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-7-аміно-6,7-діоксогептил)/укарбамат щ- Н ,
Й : І ШО ше шчХ кт
КУ и сс ее ВН ому А ков нн нн я 07 це ОН ше що я ши: Ша ши шщ ше ше НАТУ Су б оон у нку Его, ДМ ча о ше ді си т й лк Не АЛЕ од, я Кн ей беми в в н о М х в У й її МНЕ
Проміжна сполуха Ї. Приказ 33
В 4 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, завантажували бензил (7- аміно-5-(25, 45)-1-(8)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6, 7-діоксогептил)іукарбамат (Проміжна сполука І, 20 мг, 0,028 ммоль, 1,0 екв.), 1Н-бензо|Ч|імідазол-2-карбонову кислоту (10 мг, 0,062 ммоль, 2,2 екв.),
НАТИ (12,7 мг, 0,033 ммоль, 1,2 екв.) та ДМФ (400 мкл). Розчин обробляли БМР)» (15 мкл, 0,083 ммоль, З екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через 13 мм 0,45 мкМ РЕТЕ шприцевий фільтр, та збирали фільтрат. Очистка фільтрату з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (УУаїєте Х5оеївесі СЗН Ргер С18, 5 мкм, 30 х 75 мм) з використанням від 60:40 до 35:65
НгО:МесмМ-0,1 95 НСО2Н, як градієнтом, протягом 10 хвилин давала названу сполуку. МС (ЕСІ кю) 826 (Мат) 9
Приклад 40-111 отримували за способом, аналогічним до прикладу 39, із заміною 1Н- бензо|д|імідазол-2-карбонової кислоти на відповідну прийнятну карбонову кислоту. В деяких випадках, очистку з оберненою фазою проводили з використанням колонки Рипеєпотепех
Сетіпі-МХ С18 (5 мкм, 30 х 50 мм) або колонки УУаїег5 Хвеївсі НЗ5 РЕР (5 мкм, 30 х 75 мм),та градієнт знаходився в межах діапазону від 80:20 до 30:70 НгО:МесСмМ--0,1 9?6НнСОН.
Структура МС (ЕСІЮ) м
СУ Й А Сн; отит цон
Де Щи в не и шшх
Наш, де ЕВ. Б "МН
Я з оон 865,02 | 865 (Ми)? ре ел Що у ро Н й МНь бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-3З-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
М
Мі
Кит не ас ще Її Оу во он
НИ - щі шк, М. Кай Й ї т Ву Не ! Ї нн ц Е. о с с "щН й в
А а І ря ро) 826,96 827 (МА) мя М нн йон ї реа дек.
РО нн "ше бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-4- карбоксамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо )-7-аміно-6,7-діоксогептил)карбамат
Мо м чо вия сх рі.
Хан Ш Ре хх щ Я
І ЕВ а Ох і Є СН
Ж А
Ме тя ТО -к МК й ре
ШИ А : І дит о чн 42 б її о 826,96 | 827 (МА)? і) ще ан
Щи пай те р зн ТМ ем. 9 нн Оз бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-1Н-бензо|д9|мідазол-б- карбоксамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо )-7-аміно-6,7-діоксогептил)карбамат
Я
Мі
С Мт кесСнУ си в: сні) І ?
В ВІ о х Нй це он ї у КА М 2 7 ше О детнн 43 1, 838,97 839 (М--1) 2 о шен Шк й ц дних я ее 2-юн и Он б бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(1,6- нафтиридин-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
А
М
Ох Моуснь в ШИ Ше а
САЖ ди в: о и На я о ше ми 44 шк б 1, 838,97 | 839 (М)?
М сь Мол ц ПО
Ж А. чн
ОН о Мн бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(В8)-3-циклогексил-2-(1,6- нафтиридин-8-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)- 1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
М.
Я Ї чрсдіни А ще
І КТ Ме нс ду Га ех - Сон
І Її с ою нє
Мт вою МГ с; ві шини ши ще 45 Мох п ій а 838,97 | 839 (Ми)? ще ща НІ Й ура гу бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(1,8- нафтиридин-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
7777777. Ікарбоксамідо)-б,7-діоксогептил)карбамат нн
Ся щі М ло усом» оз гоунс он
Ши вин тай їо на 46 й боб о 838,97. | 840 (Мат)?
Е- що ін І ( ) "ша ри сни ТМ МН.
РК ЕФ М о же бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (хіноксалін-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
М
М ту М СН а кі 5 Кон ? м ДК Її к НЕ
Ко. що ша а ть а т я й М ик КЕЙ у
ЕЙ ІВ Н н ни . 47 риття М о отнн 838,97 е я їх ; 840 (Ма
Ге) р ні ( ) он МИ Ч -е МН, вк Об я ЕН х бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1 -(В)-3-циклогексил-2- (хіназолін-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат а дит, еВ.
М й Уне"
ШІ Мети ре
Звич Ав окнн 48 М 53 о 838,97 | 840 (Ман)? о дин
Х ші у щи -ж й Н рон бо» бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (хіноксалін-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
М
М Й іч М ектОнУ
Зо «-ї Кон й ра ли
Во я М й МГ т зе 49 ше Ме дйтнн 838,97 | 840 (М)? 7 ; а о ук ри о поч, ше М й ря МА в Я В її а бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(В8)-3-циклогексил-2-(1,5- нафтиридин-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-
гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
Я
Ми рентних я он, й сума пох ря он ве бе наро
М с, й о рі "МН 5О й 3 о 838,97 | 840 (Ма)? о ра г и шо! в Ян о Мн; бензил (7-аміно-5-((25, 45)-1 -(В)-3З-циклогексил-2- (1,6- нафтиридин-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат нг
М тою ге о гоувю он «М. Мои лк Му от МАГ у ши щи ши шо: хх, я ее ЕН чи "МН 51 о й д- 838,97 840 (М--1) 9 ре чан і я В жен я 9 нн се, бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(1,8- нафтиридин-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат о
М
0750 го
Ї пн ше чу ре
Маки о ен
Б2 М о 838,97 | 840 (Ма)? о - щи і ) вч м рай «ге ХМ ви н нь бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(1,7- нафтиридин-3-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат на
Мі акднчин ит ТК
Кл ле й Ста а гоу во ов «М. их. ЖК мч «Ме Я от ЕІ Сг) 5З ЕЕ і 838,97 | 840 (Ма)?
Ки 0 ЄМ ва М НЕ | Ка: іч раї що си В дещо р г М І МН бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-3З-циклогексил-2-(1,5-
нафтиридин-3-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат до й Ї ут У т ОН. пит ні «Ве ко о х "пукь З б ОН
Й х і 5 му
Мои, рив о ,жесМмн
БА М й о о 838,97 | 840 (МА)? а и ау і ле убтеноя що якою КУ М Га "МН ри ГЕ бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (хіноксалін-6-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
Я ї ман ще, шк Я
Мене бе КАХ Ну о х т х ще с
ВК Ж А МИ
-- зе ей М в то ре ї і Н х
НК. об Го) Чи
Ж о ої о 854,97. | 855 (Ми)? й Ку ї вк т В « ще бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-3З-циклогексил-2-(4- оксо-3,4-дигідрохіназолін- 7-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат ко
М не ин 45 сутен, ши нене на
АК ди ти сх ше ШИ щ ев) вдо ше мн 56 о о бо 838,97 | 840 (Ма)?
РОН "Ше бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(В8)-3-циклогексил-2-(1,5- нафтиридин-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
М.
М
КУ М АСВ щ Кй дл сх Кон 3 нс б т не 57 бЖ мл тув 790,92. | 791 (Ми)?
В- О ой тнн х Ка:
ІФ) жк я п У бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(1- метил-1Н-імідазол-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)ушролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат рія
Му
Кокенлннняи хм, ен рон й сне 0750 ОН й х Н у; З
Піни М б ша 58 я о о 790,92. | 791 (Ма)?
На ЕІ: й я з ( )
ХМ це ми
РОН о М бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1 - метил-1Н-імідазол-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
М
М
КУ ле кон, о ші зе ВЕ МИ ев чним Ме «ни мія
ЕщЕу нн, АК а шен 59 м ке; 790,92... 791 (МА)? о дк Мк рія пай т рі ри Я нн М бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(1- метил-1 В-імідазол-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
К
МО ту м исн п я» ко ов и а шен ни киш. ра ши: Ши ше 0 ри Сх щН ж-ебо н-й 826,96 | вот (Ми)? ре нний ван ре бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1 -(А)-3-циклогексил-2-(1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
..
Мі рен М нСНЬ мом» В БУ 7 о 75 ТОН і ї т Н щу
Ми дикі «Ми, в-ї Дні М п НІЙ з ра ЇЇ Н З р Й
Кит тн 61 М я бро 825,97. | 827 (Ми)?
ХМ ж )є ну І М Я ев бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(1 Н- індол-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо )- б,7-діоксогептил)карбамат ки
М І.
КО Роотуень о ший С сі зе й и ваш щі т
ГЕ вер е Ми 62 НВ : НИ 825,97 827 (Мат)?
І с щу ей и ри Он пон, бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(1 Н- індол-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо )- б,7-діоксогептил)карбамат
В м уми, ен ях і. кан бе ке а 5 осн он
МА ДА ШИ п м ши я ЖК
Мт С 63 а о ій ще 825,97 827 (Ман1)9 в ї сії Мн» бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(1Н- індол-6-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)- б,7-діоксогептил)карбамат
М м
Ме НВ. ту тене ОН в я ей в ИЙ М ре 64 Шо її ! о 826,96 827 (Ма) о ва зей й я М Шо р : ри нн ОМ бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1 -(В8)-3-циклогексил-2-(1 Н- індазол-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
11111177 Ікарбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат шини -
СУ Ак сн ! т т не с меш ще и Я рев й "щі я 7 ва Я вн Я МН. 65 ТЯ. о К. до 826,96 827 (М-1) 9 м 7 ит у зкки те М вк ЕК. Я с Ми, бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(1 Н- індазол-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)пірол ідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
Си
Мі я ло сон ц |. о - хна Он
ХИТ
Метт тм ов о ши Ше у на Є) п "щи і і 826,96 827 (Ма-1) 9 о ре (МИ) ка ХМ. в вн ОМ; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(В8)-3-циклогексил-2- (1 Н- індазол-б-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
А м дит шо М. кн Й І | Сен нчноо 7 гуве он
Ко ї ї І ве є | я А р ан шиш: а А 67 Я ЯМ о 826,96. 827 (Ма)? о ра ня | !
Хо Ше й ї - вк у ві їх Ф НН» бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2- (1Н- індазол-7-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
В деддни, М -СВ. ро кова й Кен К ме са: ШЕ є ЗНЬЯ ке ОН г НИ: : в Го Уне
Є їх як нич й й зро МН ЩО
Та о ре ін ай о отнн 836,99. 837 (Ма)? о сен м мл 1.
М М
- М їЗ хо. бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-(1-нафтамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-
11111111 |6.7-діоксогептил)карбамат ннннншшш
М.
М кт М -сн а Я Сн»; ее нн но ре ши клин
ФІ а ще . о» МК 4 І
І ке 777,88. | 778 (Мн)? рУкавая
Ко С М - в: хх вк о ой" Не бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (ізоксазоле-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
Ж
М. її яиииту, юн СН. ми се ко й унію ОН лк ри щи ча с а МОНУ о
В і Не Її Х ке ШИ о ля Мн 70 5 їх о 777,88. | 778 (Мн)? о ра Шк Я пе ши д-нн р 9 М я бензил //(7-аміно-5-(25, 45)-1-(НА)-3-циклогексил-2- (оксазол-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)пірол ідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
Ен
М іон М -СНЬ нон Я рем з оо ие
Є у ши ше шу
М ще дн 71 і 5 ІФ 777,88 718 (М-н1) 9 к уч кй ( ) вед ТМ нн» в 9 н о ? бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (оксазол-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат щ
М і
Я АЖ си ода на и НИ
На В. зи ваг че 72 о АК 829,96 | 830 (Ме)? й ЕЕ і я Ка. о пек - вк о нн у У бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-2-(3- карбамоїлбензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-
гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)пірол ідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
І дич МОЄ
Хід, о Ск СИ, а гони ОН ни Тх Ж Мо. с Й г; Бакай Їй НН 5) в ХК
Но од а МН 73 ї ; в її о 829,96 | 830 (Ма)? г а ча Шк й
М І ! ра щк і тек, ке Ще га А, ри В щі МН бензил (7-аміно-5-((25, 45)-1-(8)-2-(4- карбамоїлбензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6, 7-діоксогептил)карбамат мі дону тк о ту, 5 пн о гу ох ря я б «М. Й : ор Мет Ноя
А Ки 7А а Щ дн 811,94 812 (МАТ)
М р Я т ї
МА, м, чи М са с ву шк Я З МН, бензил (7-аміно-5-((25, 45)-1-((8)-2-(2-ціанобензамідо)-
З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамат йо
М уоддни, щи ху. "ше ни а ру сутрв ще. пи да 75 т 03 о 811,94 | 812(М-н)? а р
М А се : рр: вк о вн з бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1 -(В8)-2-(3-ціанобензамідо)-
З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамат кл
М рони окон о 07500, ДОН у ен и ще 76 щи ОЗ о 811,94 812 (Мант) 9 велсє Я МН о ( ) о дн я М май дн : в 3 Н -ї МН». бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1 -(В8)-2-(4-ціанобензамідо)-
З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-
1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамат
Я
М рен Ак он ге суне он . Ї М І уй І па а Ян 77 03 о 804,92 | 805 (Ма)? ши куми Й пед ТМ Мне р вн по» бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(2- фторбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамат кг
М
СУ Мотусну 07500 ОН
Її. ц м У 3 г міягу то дл о щем 78 М нащо 804,92 805 (М-н1) 9 а ра й
Ме шк ря ви о ІЗ о Мн; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- фторбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2 -іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамат і: ШИ іч, М ен. й а й Я Кк Ст
Сніо Ї 5 ни оН оте яру 79 т Об 3 о 816,96.) 817 (МА)?
З вх й . ек пеки й ; ;
Он о бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(2- метоксибензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамат
М чі
Ме Моб; г х га ху г ОМ но. А МАО з де т ср Мел у се М о бен 816,96. | 817 (М)? і і о ді
З реа Х. са т ле "а. вк То н 0 ОМН; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(3- метоксибензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-
іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамат т м Її
Му я ук сн ую ЗД 0 з тоб е он
Я : Н й З
ХХ Ж Мане «В їй й зу МВ ї Ноя
ЛА Кок н З є, ем 81 БО , ши у й 816,06.) 817 (МН)? о я ри ш і ій не А в юн
Р н о 7 бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- метоксибензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамат
Із м у ММ СВ.
Ша ше ск й
СНІВ Її У г Сн Он о жк усю Ше що
ОО ВАГ (5 ! В н ї ра в2 т о 865,02. | 865 (Ме)? а шк у. . рання ї ри вн о Мн; бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(2- ((метилперокси)тіо)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
М к й ин 7 тку еВ, 975 поь он
Не у "м ий М че т о ге ТМ 83 о й р. Ко 865,02 865 (М--1) 2?
Е а ря и А вит Й ов, бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(3- ((метилперокси)тіо)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
М. й Ї они М -СНЬ ни НС ме ших пен ня ва ши у: 901,00.) 901 (Ма)? пл с верес ЕВ: со М
КО ої в оо о є ран 4 ча ан 4 ше ТМ рат в З н з: бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(Н)-3-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат кт Ме -СНУ не Ден ол нн а оо
ХК доки т их яр че педа ка -к х й ий М 85 хом Зоо 909,07. | 909 (М-1)2 0 ІВ: о р й
Ди тин он бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1. -(А)-З-циклогексил-2-(4- ((2-метоксіетил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)пірол ідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
А мі
Кт М -СН, ше св 95 гуни 9 : ; сао ни а пу р -М С дв ше о з щи
Н 7, 7 ке - й ма -К Ф о о . ри фе 908,04 908 (М--1) ра ШИ ен. бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-2-(4-(2-аміно-2- оксоетил)сульфоніл)бензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамат
Ж. кон М АС: тд їв й " сн дозу мя тро
З АХ ок ше ша й о "ВН 87 ня о ше 893,07 | 893 (Ман1) 2 вро о не шк у й й у речей ТМ я-Мн, ви Ян ШИ бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- (ізопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
М ї оежлянюких, я еВ, ло Щи ї х ї Н а 975 гне он ех Ж. бу -М. ра й ей (о
Гн у ше. о дитнн 88 5 У о 787,92 788 (МаНТ) 9
Дктчежм, жи т М ва «а вн о Мн: бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (нікотинамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамат
Я.
С ит, мя у.
Кн (в "к7сН» 9 го он соди м «М й) і! Її В Ї ; н- діт М о Я ГоЗ Ен в 3 "не Тв 788 (МИ) й нава 3 зи ТМ ем
РК" о 5 ї МН. бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (піколінамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамат
М реа М усн»
От я ОН ци га а ра
В ! г !
М. ше й о г МА Фе ха 787,92 788 (МА1
ГФ) чежма ля ( )
АХ т я р
Кл т ра 3. бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (ізонікотинамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамат
А
М
КО оуен,
Її ть ше он си ми ьшне у їн ХК 91 ЖЕ : 2 Мн 788,91 789 (МаНТ) 9 р М но о ня шк ран Х щи ї я Ц- т вн пед й З ЩА бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (піримідин-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
77777777 |карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат нн
М.
Бе й: тн ра
Ід иа й ле бусом, з: ши ние НИ их
ШЕ 02 опа» ша ша зе: ЗБЕ її щ по ра 92 о шко) 837,98 838 (М--1) 2 о ЙТИ ї пен Щі жна щи Ом со бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (ізохінолін-1-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат о до ММ, роком ши шо до
М ее ел 93 ої г 837,98 | 838 (МА)? а рн
Жди Ж. тонн Сх Но р о н гу МН, бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (хінолін-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
М
Мі що МИХ Мов, ше пе ОН
Мои З М Ге й ши в о детмн 94 а її о 837,98 | 838 (Ма)? о Б вся - вий А. в Он о МН» бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (хінолін-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат ие м
КО М -ОМ, я ТА й тк ! м аз гону он
Є іх як, я "М. С
Ії у мет це 95 К ш й он 837,98 838 (Мант) 9 ха о у й сир ТМ ду і. бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- ізохінолін-о-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-
гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
Я. х МІ іно М -сН а у КЗ р а 50 гу ню ОН а сту де б ем : 0 ї о 837,98 838 (Ма-1) 2 о нн я -Е ря Що що р з і во рон о М; бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (ізохінолін-8-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
Б
М ее М.Є, ке НО с ж: ни з пи З о и
САС дини ей бе мя т 55 шини шив МД ся ОО о щИ 97 а 1-0 837,98 838 (М--1) 2
Ж па пд в вк т М (п Ми. бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (хінолін-8-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
М
М і ду лк ся р й Кл ск сн. оту гу он й КА А сок смягр тра шОшшшва у й "ВН о вч Ба 837,98 838 (Ман1) 9 ри то цу с Мне бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (хінолін-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)укарбамат
М. м сени, ет е
КО | м "кон, а 750 гуни он ду я Жх ХК р-н УМ, Й ай її р М тва І-й і (що одн АН й о ра 853,98 854 (Ман1) 9
ШІ го
МК ин ря з М ЯМ рин о з бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(1- оксо-1,2-дигідроізохінолін-3-карбоксамідо)пропаноїл)-4-
(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат кг м
Кун, ше фея
Уж ц З ; «7 у ро тв, їх Он и в м М у -К. ра
Я | г м'я й ри диня М о дет Мн 100 І б о 837,98 | 838 (Ма)? о ну мк х яні що де р вк | оте,
Р я а й бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3З-циклогексил-2- (ізохінолін-3-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
Я,
М і
КУ ря бу бн; 95 гу он дих нт, КЕ р КІ й в ни и "М уч ств) ши щи ще Х ит еці о фа тмн 101 і д Шк о) 837,98 838 (М--1) 2 о питній Й і дк й - ; ща
РОН зл бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (хінолін-3-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат р
М Її дониитту і ни
А одне ку щу
Ше ма план КИ / сх пе кон
Е яти яп М В ок У і і Га щи есе я 5 т МА 102 ом Ше о М в 853,98. | 854 (Ма)? о й-й
М ри а х й з щу ден - вибо їе о МН. бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2-(2- оксо-1,2-дигідрохінолін-б-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
ХК
Й ї
Хр, ще ШИ а гне он пра ар рі ит Мо 103 ШІ ши а 837,98 838 (Ма)?
Мед 0 он УМН ' по о ес
А іх кт й р ж, й н обме бензил 7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-3-циклогексил-2-
(ізохінолін-6-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
Я.
М Ї кт М т за с Ге! З меш і ще Кк З я А ОЗ вил
Ми о Вр у те 104 ма о М 837,98. | 838 (М)? о ща я з х ни те шен ТМ Мне
РО НН о 7 бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2- (ізохінолін-7-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
Мо м. ее й Гя кон» гум УН ря в я б о М о Ж ла и
Мене о дитМн 105 й а їв 826,96 | 827 (Ма)? и ій ви ТО В а МН. бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3З-циклогексил-2- (імідазолі|1,2-а|піридин-6-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
М м
Мк й СМе аз Кн ОН
Мо АЮ А и ВИ яхти свягр г
Сл ні АК жання Я М 106 а о я 837,98 | 838 (Ма)?
З дин й й
Кит дічтндк, Ка МУ й я бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2- (хінолін-7-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил карбамат хх ех й І
КТ СН. ре мне Й С І ех о в он
НИ! Її ї м з паз
Ше тм тр 107 ги ни з Я. у 839,96 840 (МАТ)?
І. Ще НВ я я 5 й 1
З рак и: еенн ви ан о ще бензил 7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-3-циклогексил-2-
(піридо(2,3-б|піразин-8-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат не
Мі реа шх угон гу ню 9
М, М А ре Ж М же
Оостро я Ме я ел а бор Й 0 я ев 108 й ке: 839,96 | 840 (Ми)? г Є; з
Я шити то шків ТМ рови ам бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3З-циклогексил-2- (піридо(2,3-б|піразин-6-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат кл дент М ще йти ее ЧИНИ й із с й по й М г М ув ше ий н ОМ
З ж г ;. Фе 109 о 3 КЗ 839,96 840 (МАТ) и ше я ТМ
Р н о і бензил /(7-аміно-5-(25, 45)-1-(А)-З-циклогексил-2- (піридо(2,3-б|піразин-7-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
М.
М рови М -СН ни: ШО ЩЕ
Кинь не 110 м о ей 1 6 777,88 778 (МА-1) 9 й. пан Х ц вн о бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1 Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамат
Я
М й чих М -СНе зване Й х їх М х дитей, СУМ 97 гунею он лу чи М тя 111 кс ШК ШУ Що шо 791,91 792 (М)? щем О де тМн ! й а
ИН тн шанс зн ТМ Ми, бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-З-циклогексил-2-(1-
метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамідо)-6, 7-діоксогептил)карбамат
Приклад 112: (25, 45)-М-(1-Аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
М. З М
М порей чон М
КТ ун, ЕН ких Мов;
МА, «в ічинаа СВ ше ке кон и
З т і це сво Не в н о М : т їй тя
ЕН й м ту Б пк: Й М ЦІ НЕ в М тре 9 як 7 о НАТМ ЕІНТЬ бод 000009 деснн я
Я дини дме, сао о З решне їх -д дай й А КК. м дети 7 і они Й В с ме ою й одн о" й ше о
В круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали розчин (25, 45)-1-((8)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2- діоксогептан-З-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду гідрохлориду (Проміжна сполука М, 100 мг, 0,15 ммоль, 1,0 екв.), 4-(метилсульфоніл)бензойна кислота (30 мг, 0,15 ммоль, 1,0 екв.), НАТИ (68 мг, 0,18 ммоль, 1,2 екв.) та ДМФ (1,0 мл). Розчин обробляли додаванням по краплям ЕїМ(іРг)2 (105 мкл, 0,6 ммоль, 4,0 екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою (5 мл) та екстрагували СНоСі» (3 х 5 мл), та об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску та завантажували безпосередньо у 5 г С18 картридж.
Очистка з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (15 г С18 колонка «ж 5 г
С18 попередній картридж), з елююванням від 100:0 до 60:40 Н2О:МесСмМ--0,1 95 НСО2Н, як градієнтом, давала названу сполуку (24 мг). 1Н ЯМР (СО3О0, 300 МГц): 5 8,12-7,85 (4Н, м), 7,48-7,45 (1Н, м), 5,85-5,76 (1Н, м), 5,11-5,03 (ІН, м), 4,67-4,38 (1Н, м), 4,20-4,05 (2Н, м), 3,11 (ЗН, с), 3,15-2,86 (АН, м), 2,24-2,18 (1Н, м), 1,98- 0,34 (ЗОН, м) м.ч.. МС (ЕСІю 814 (М--1) 9
Приклад 113-119 отримували за способом, аналогічним до прикладу 112, із заміною 4- (метилсульфоніл)бензойної кислоти в процедурі, зазначеній вище, на відповідні комерційно доступні похідні карбонової кислоти.
Структура МС (ЕСІ») м
КТ М -ОН; нини и С Я поз осмягу тре ян Ж, ще во о її З 113 І З й о 760,90 761 (М-ант) 9
Ну ки Ї
Ме ран ще ж тв оч, (25, 45)-М-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)-1-((А)-2-(4-ціанобензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
Я м іч М нн
ОВ, он пої ун ох ЯК роя «М, ра ша ву 5 щи . н ; кН м о он 114 з ш Б 775,91 116 (М--1) 9 і ц рий отв 2 "КН, геї З ля
М-(28)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)- 1,2-діоксогептан-З3-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1-оксопропан-2-іл)імідазолі1,2-аіпіридин-6-карбоксамід
М.
М Ї учи, М ен СН меш о ле р що й а ню 9 ка и о ЩІ и М ві че
Н В ! нн у Ж. і дим а о « "МН 115 щ щі в - 786,94 787 (Ма-н1)9
Мм(28)-1-(25, 45)-2-((1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)хінолін-3-карбоксамід в ше мк ши о ве 90 гу он кто мі а ж х - ОТ
ОО й туя
НМ, реч що Х ГІ Ми
І Я ту о М -о 116 ооо шара: 857,00. 857 (Ми)?
У - с і: де "М МН но ви (25, 45)-1-(8)-2-(4-(2-аміно-2- оксоетил)сульфоніл)бензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-ІМ-(1-аміно-7-(3- циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
В
М іч; М д-СНУ рин Я Кк Й З є Ки ше ж не й М. й Щі 117 Е Ї От ре 849,95. | 850 (Ма)? р ше» Мой І о "М
Е Ж - о ї є у тн з ще сій 7 Саня вав те ї сей "юн.
(25, 45)-М-(аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)-1-((Н)-3-циклогексил-2-(4- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід нс щ у ди М осн. дян їв Кк СМ,
Мемноо 750 те он
КАК и ва: и ам ні у.
АД о Й За
Ї Ф
118 їх | ння 775,91 776 (М'-1) в мч рн а у.
ПА те кп,
М к Я Мн.
М-(28)-1-(25, 45)-2-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)- 1,2-діоксогептан-З3-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1-оксопропан-2-іл)-1Н-індазол-7-карбоксамід м
КУ М СН. ке -- 5 ко й а юю он лі Д А М С й т г яр й ві
А, ре о що В нс М я і: о ва 119 йо о жк ее 858,03 858 (М--1) 9
А шк н ом (25, 45)-М-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)-1-((Н)-3-циклогексил-2-(4-((2- метоксіетил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Приклад 120: (25, 45)-1-(8)-2-(2-Нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-(4- нітрофеніл)-3,4-діоксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Но стю Що ше гор» ши шо ик ( ІЧ г с ще й ЕВ) Ге ші щ , МО
Проміжна селука Проміжна сполука М
КХ Ме вон вх СОН
НАТИ, БІЩОРЕ т, - вч Мо Й
СС Б оанья ія її МН ен ІВ РН
Яд ЗИ де шик я | анжевнм, Є
КІ й Ук, я год. ши в) 7 м їй Мої
КА А "усне М М ков ї гу ве о п гуни б я у "В Ще М р ме са шк ! х Ше 1 що ри о дм - Й пФ Ки в й ин й сих, вне Шо о Я З гад. реа Кола ж п с ЗА ди й КН,
Приклад 159
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-3- гідрокси-1-(4-нітрофеніл)-4-оксобутан-2-іл)-4-азидопіролідин-2-карбоксаміду
В 20 мл ємність, оснащену магнітним якорем мішалки, додавали (25, 45)-1-((8)-2-(2- нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-азидопіролідин-2-карбонову кислоту(Проміжна сполука
Е, 254 мг, 0,55 ммоль, 1,1 екв.), СН»Сі» (2 мл), та НАТИ (228 мг, 0,60 ммоль, 1,2 екв.). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, потім додавали до суспензії 3- аміно-2-гідрокси-4-(4-нітрофеніл)бутанаміду гідрохлориду (Проміжна сполука М, 138 мг, 0,50 ммоль, 1,0 екв.), ЕІМЩІРг)2 (263 мкл, 1,5 ммоль, З екв.) та СНоСі; (2 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш гасили водою (20 мл), виливали в 125 мл ділильну лійку, та екстрагували СНесі»г (З х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (24 г), з елююванням від 100.0 до 0:100
Гексани:ЕІАся20 95 Меон, як градієнтом, давала названу сполуку (180 мг).
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-((Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-3- гідрокси-1-(4-нітрофеніл)-4-оксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 20 мл ємність, оснащену магнітним якорем мішалки, додавали (25, 45)-1-((Н)-2-(2- нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-3-гідрокси-1-(4-нітрофеніл)-4-оксобутан-2-іл)-4- азидопіролідин-2-карбоксамід (180 мг, 0,26 ммоль, 1,0 екв.), СрР'"ВиСІ(РРІз)» (20 мг, 0,026 ммоль, 0,1 екв.), 2-метилбут-З3-ін-2-ол (84 мг, 1,0 ммоль, 4 екв.) та 1,4-діоксан (4 мл). Розчин барботували рівномірним потоком азоту протягом 10 хвилин, потім нагрівали на олійній бані при 70 7С протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, щоб видалити основний об'єм діоксану, та отриману в результаті олію завантажували безпосередньо на силікагель та чистили з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (25 г), з елююванням від 98:2 до 80:20
СНоСІг:Меон, як градієнтом. Названу сполуку отримували у вигляді коричневої олії (110 мг).
Стадія 3: Отримання (25, 45)-1-((Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1- (4-нітрофеніл)-3,4-діоксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксаміду
В 20 мл ємність, оснащену магнітним якорем мішалки, додавали (25, 45)-1-((Н)-2-(2- нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-3-гідрокси-1-(4-нітрофеніл)-4-оксобутан-2-іл)-4-
(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід (110 мг, 0,14 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (10 мл) та ДМСО (1 мл). Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані, та обробляли перйодинаном Десса-Мартіна (182 мг, 0,42 ммоль, 3,0 екв.), та перемішували при 0 "С протягом З год. Реакцію гасили 10 95 водним розчином Маг52Оз (2 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та екстрагували ЕЮАс (25 мл). Органічний шар промивали водою (5 мл), сушили над Ма5О5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (10 г), з елююванням від 100:0 до 75:25 ЕЮОАс:МеонН, як градієнтом, давала названу сполуку у вигляді майже білої піни (91 мг). МС(ЕСІж)767(М1) 9
Приклад 121: (25, 45)-1-((8)-2-(2-Нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-(4- ацетамідофеніл)-4-аміно-3,4-діоксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід
МА М м « рон М еон рон Йов що Х ще М йо ЕТ Но зе КН що А Ми Ва на вугіряк що А то Є ч ве ще дит ше шк з з «у ни ой му Не МОН МИ о им юн пвх Я оон ще а УЧ, КОД ЗД ми. ши: ин Е в "МН п її Но»
Приклад ЗЛО, стадій є
М
Му
КТ М СН сов се я: М ей Ме пани й х Ж ВІ Н й А тк ЩА пи сьМ. СНСь Ми Я рон тв, дмсо 2324 год. щу Я ї пря твд, вч: ТВ» о Ше о
М
Я м рез я м се
Еванс ок ЮнЬ а З г - це он : вити х ї ме їй В. ( ши НН а ЩЕ
Бе Меч
З ми
Ж й ще вд см о 7
ЕК
Приклад Ле
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1- (4-амінофеніл)-3-гідрокси-4-оксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 100 мл колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, додавали (25, 45)-1-((8)-2-(2- нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-3-гідрокси-1-(4-нітрофеніл)-4-оксобутан-2-іл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід (Приклад 120, Стадія 2, 120 мг, 0,16 ммоль, 1,0 екв.) та Мен (10 мл). Колбу продували азоту протягом 10 хвилин, після чого в колбу додавали 10 мас. 95 паладій на вугіллі (30 мг), та продування М» продовжували протягом 10 хвилин. Вхід М» замінювали на балонний Но, який барботували через розчин з інтенсивним перемішуванням протягом 1 год. Суспензію фільтрували через шар целіту на синтерированній пластиковій лійці та, фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи білу тверду речовину (60 мг).
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-(4- ацетамідофеніл)-4-аміно-3-гідрокси-4-оксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 20 мл ємність, оснащену магнітним якорем мішалки, додавали (25, 45)-1-((Н)-2-(2- нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-(4-амінофеніл)-3-гідрокси-4-оксобутан-2-іл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід (15 мг, 0,019 ммоль, 1,0 екв.), та СНоСі» (2 мл). До реакційної суміші додавали ЕїзМ (19 мкл, 0,14 ммоль, 7 екв.), з наступним додаванням ацетилхлориду (1,5 мг, 0,019 ммоль, 1,0 екв.). Розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі та концентрували при зниженому тиску, отримуючи жовту олію, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія З: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-(4- ацетамідофеніл)-4-аміно-3,4-діоксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду
В 4 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері М2 додавали (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-(4-ацетамідофеніл)-4-аміно-3- гідрокси-4-оксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід (10 мг, 0,013 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (2 мл) та ДМСО (0,4 мл). Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані, та додавали перйодинан Десса-Мартіна (30 мг, 0,07 ммоль, 6 екв.), та суміш перемішували при 0 "С протягом З год., контролювали за РХ-МС. Через З год. при 0 "С, реакцію гасили 10 95 водним розчином Маг52Ов (5 мл) та екстрагували ЕАс (2 х 5 мл).
Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (12 г, С18 колонка), з елююванням від 90:10 до 20:80 НгО:МесСмМ--0,1 956 НСОН, як градієнтом, давала бажану сполуку (3 мг). МС (ЕСІю) 780 (Ма1) 9.
Приклад 122: (25, 45)-1-((8)-2-(2-Нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-(4-(3- циклогексилуреїдо)феніл)-3,4-діоксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід
М. « Я й ї
У вес: ШИ ра Масть ши ши От дк он роса тла ту ї лк пер ди юр Ми
М а (Сон ос речі ШИ б фан вач 7 Мне ев я мя Я "МН. нн
Прихкнад 151, ствдів і
М т
Ко Й ун
Б гоуво шк рик й ше хх й те - ее оку тв, ДМсО ий "о ден М
ЗО, тод. ра ши ше дені
СКК я
В
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1- (4-(3-циклогексилуреїдо)феніл)-3-гідрокси-4-оксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 20 мл ємність, оснащену магнітним якорем мішалки, додавали (25, 45)-1-((8)-2-(2-
Зо нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-(4-амінофеніл)-3-гідрокси-4-оксобутан-2-іл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід (Приклад 121, Стадія 1, 10 мг, 0,014 ммоль, 1,0 екв.), ЕВМ (29 мкл, 0,21 ммоль, 15 екв.) та ТГФ (2 мл). Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані, та додавали ізоціанатоциклогексан (30 мг, 0,24 ммоль, 17 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Реакцію гасили водою (5 мл), та виливали в 50 мл ділильну лійку, та екстрагували ЕЮАс (20 мл).
Органічний шар промивали водою (5 мл), сушили над Муд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1- (4-(3-циклогексилуреїдо)феніл)-3,4-діоксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
В 4 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері М2 додавали (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-(4-(3- циклогексилуреїдо)феніл)-3-гідрокси-4-оксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду (10 мг, 0,012 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (2 мл) та ДМСО (0,4 мл). Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані, та додавали перйодинан Десса-Мартіна (30 мг, 0,07 ммоль, 6 екв.), та суміш перемішували при 0 "С протягом З год., контролювали за РХ-
МС. Через 3 год. при 0 С, реакцію гасили 1095 водним розчином Ма»бгОв (5 мл) та екстрагували ЕІЮАс (2 х 5 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску.
Очистка з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (12 г, С18 колонка), з елююванням від 90:10 до 20:80 НгО:МесСмМ--0,1 96 НССО2Н, як градієнтом, давала бажану сполуку (З мг). МС (ЕСІю 862 (М-н1) 9
Приклад 123: Бензил (2-(25, 45)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-4-аміно-3,4- діоксобутил)укарбамат
Ві
М а Ше й а 5 ую НА вн дж Живу и й Ки МАТИ дня о дитон нн Ше ЕРИ» СНІСЬ прожіжни сеетука Р Проміжна споликв 0 тина,
С М. ! Ок М а М хо ен Мне, и
Ух ї шо - й ще я кити с й Й "ков, нн ЧЕ ОД Ом ув ше ей 7 ї З а о дгідоснннннннтоож сн вк ве на с ще Не 5 "нн сно Т8оДМСО щи ще н ї р кн Й ОС 1 год. Що ден зр я нЕ-- ї
Сх щех Мн щі ЩА МН
Прихаза 124
Стадія 1: Отримання бензил (2-((25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-4-аміно-3-гідрокси-4- оксобутил)карбамату
В 20 мл ємність, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері М» додавали (25, 45)- 1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука Р, 85 мг, 0,15 ммоль, 1,0 екв.), НАТО (75 мг, 0,20 ммоль, 1,3 екв.), ЕІМ(ІРг)2 (157 мкл, 0,90 ммоль, б екв.) та СНеоСі» (2 мл). Розчин обробляли бензил (2,4-діаміно-3-гідрокси-4-оксобутил)карбамату гідрохлоридом (Проміжна сполука О, 100 мг, 0,33 ммоль, 2 екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та завантажували безпосередньо на силікагель (5 г). Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (12 г), з елююванням від 100:0 до 70:30 СНесСі»:іРГОН, як градієнтом, давала бажану сполуку (10 мг).
Стадія 2: Отримання бензил (2-((25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-4-аміно-3,4- діоксобутил)карбамату
В 4 мл ємність, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері М» додавали бензил (2- (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-4-аміно-3-гідрокси-4-оксобутил)укарбамат (5 мг, 0,006 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (2 мл) та ДМСО (0,4 мл), охолоджували до 0 "С на крижаній бані. Розчин обробляли перйодинаном Десса-Мартіна (16 мг, 0,036 ммоль, 6 екв.) та перемішували при 0 "С протягом 1 год., на цій стадії РХ-МС аналіз показав повне перетворення вихідної речовини.
Реакцію гасили 10 95 водним розчином Маг52О3з (2 мл) та екстрагували ЕЮАс (6 мл). Органічний шар концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (12 г, С18 колонка), з елююванням від 90:10 до 10:90 НгО:МесСМ--0,1 9
НСОНН, як градієнтом, давала названу сполуку (2 мг). МС (ЕСІ.ю 795 (М'н1) У.
Приклад 124: Бензил (7-аміно-5-((35)-2-((А)-3-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-2-азабіциклої(2.2.1|гептан-3-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамат нш
Нт ни Моє не «Не Ну ще 3 1 беж ше НАТу еВ
І іє що і коша: В еіееевенннннтті ін ектчнтттттнннтя же М Я
Я гх мона и а зі . кова оон Ськов мн; МІКдгє пише в
ДМФ, 237, дО зд. ев вій Мну ц о
Проміжни свепука ! кед оно
Мане Ка Бони Мен і і те жу я т ї Кі ее - У. я щі : Бо реко ин М не «НЕ і їх її о і до МН ій га ов
НК а Вч он МАТИ й Не ї Ка печу мч яння яння ян фви Кене д Кн шо ши ді ШО ме свекн т Ноя ї
Фр 006 си М
АК М ПО СЯ на Шо в В не в як
З деецн ЩЕ 5 ООон с не х нка НАТО пт Би що щи ну ОТ
СНосвідеКакано б й ет»
Я тод. ЩЕ да М ТВ кід. дуекадяеит, ши С, що в А Щі т бек пе ща шк А ди Ак, де гине ще ШИ лес ме ей МН Би ївх Ма дя ий шко: МеВ з М ї ще пенею ех яю яв ню Н щи це К я; по (Фу я . ее щ- не
Мои меш дисо меж; М дк ра щі ще -я і В. МН в, я тод. шити Ш Ши ау щи и ЯН О й мя | хе
Приклад 136
Стадія 1: Отримання трет-бутил (35)-3-(1-аміно-7-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-гідроксі- 1-оксогептан-3-іл)карбамоїл)-2-азабіцикло(2.2.1| гептан-2-карбоксилату
В 20 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали (35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-2-азабіцикло(2.2.1)гептан-З-карбонову кислоту (420 мг, 1,7 ммоль, 1,0 екв.), НАТИ (722 мг, 1,92 ммоль, 1,1 екв.), ЕІМ(іРк)» (591 мкл, 6,8 ммоль, 4 екв.) та
ДМФ (З мл). Суміш перемішували при 0 "С на крижаній бані протягом 10 хвилин, на цій стадії додавали бензил (5,7-діаміно-б6-гідроксі-7-оксогептил)карбамату гідрохлорид (Проміжна сполука
Е, 661 мг, 1,92 ммоль, 1,1 екв.) в ДМФ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 год. Реакційну суміш гасили водою (10 мл) та екстрагували ЕЮАсС (2 х мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (5 мл), сушили над
Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (40 г), з елююванням від 100:0: до 70:30 СНесСі2:ІРГТОН, як 20 градієнтом, давала названу сполуку (470 мг).
Стадія 2: Отримання бензил (7-аміно-5-(35)-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан-3-карбоксамідо)-6- гідроксі-7-оксогептил)карбамату гідрохлориду
До суміші з трет-бутил (35)-3-((1-аміно-7-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-2-гідроксі-1- оксогептан-З3-іл)укарбамоїл)-2-азабіцикло|2.2.1| гептан-2-карбоксилату (470 мг, 0,88 ммоль, 1,0 екв.) в СНоСі» (3 мл) обробляли 4 М НСЇІ в діоксані (3 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та потім концентрували при зниженому тиску, та використовували безпосередньо в наступній реакції без очистки.
Стадія 3: Отримання ббензил (7-аміно-5-((35)-2-(8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан-3-карбоксамідо)-6-гідроксі-7- оксогептил)карбамату
В 20 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали (35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-дциклогексилпропанову кислоту (239 мг, 0,88 ммоль, 1,0 екв.), НАТИ (334 мг, 0,88 ммоль, 1,0 екв.), ДМФ (2 мл) та ЕМЩ(ІРк)2 (307 мкл, 3,5 ммоль, 4 екв.). Суміш перемішували при 0 "С на крижаній бані протягом 10 хвилин, на цій стадії додавали бензил (7-аміно-5-((35)-2-азабіцикло(2.2.1|гептан-3-карбоксамідо)-6-гідроксі-7- оксогептил)карбамату гідрохлорид (380 мг, 0,88 ммоль, 1,0 екв.) в ДМФ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою (10 мл) та екстрагували ЕЮАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (5 мл), сушили над Муд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (24 г), з елююванням від 100:0:0 до 70:15:15 Гексани: СНесСіІ»:іРТОН, як градієнтом, давала названу сполуку (380 мг).
Стадія 4: Отримання бензил (7-аміно-5-((35)-2-(А)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-2- азабіцикло|2.2.1|гептан-3-карбоксамідо)-6-гідроксі-7-оксогептил)карбамату гідрохлориду
Суміш З бензил (7-аміно-5-((35)-2-(8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)-2-азабіцикло(|2.2.1|)гептан-3-карбоксамідо)-6-гідроксі-7- оксогептил)карбамату (100 мг, 0,23 ммоль, 1,0 екв.) в СНоСі» (З мл) додавали 4 М НСІ в діоксані (З мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та потім концентрували при зниженому тиску, та використовували безпосередньо в наступній реакції без очистки.
Стадія 5: Отримання бензил (7-аміно-5-((35)-2-((В)-3-циклогексил-2-(4-
Зо (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-2-азабіциклої(2.2.1|гептан-3-карбоксамідо)-6-гідроксі-7- оксогептил)карбамату
В 20 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали 4-(метансульфоніл)бензойну кислоту (46 мг, 0,23 ммоль, 1,0 екв.), НАТИ (89 мг, 0,23 ммоль, 1,0 екв.), ЕІМ(іРг)2 (161 мкл, 0,92 ммоль, 4 екв.) та ДМФ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, на цій стадії додавали розчин бензил (7-аміно-5-((35)-2-(В8)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-3- карбоксамідо)-6-гідроксі-7-оксогептилукарбамату гідрохлориду (140 мг, 0,23 ммоль, 1,0 екв.) в
ДМФ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою (10 мл) та екстрагували ЕЮАс (2 х 20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (5 мл), сушили над Мд5Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (24 г), з елююванням від 100:0:0 до 70:15:15 Гексани: СНоСІ» ІРОН, як градієнтом, давала названу сполуку (90 мг).
Стадія 6: Отримання бензил (7-аміно-5-((35)-2-((В)-3-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-2-азабіциклої(2.2.1|гептан-3-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату
В 20 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали бензил (7-аміно-5-((35)-2-((В)-3-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-2-азабіциклої(2.2.1|гептан-3-карбоксамідо)-6-гідроксі-7- оксогептил)укарбамат (45 мг, 0,059 ммоль, 1,0 екв.) та ДМСО (2 мл). Розчин обробляли 45 мас. 96 ІВХ (73 мг, 0,117 ммоль, 2 екв.), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакцію гасили 10 95 водним Маг52Ов (10 мл) та екстрагували
ЕЮАс (2 х 20 мл) з використанням ділильної лійки. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (5 мл), сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш чистили з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (12 г), з елююванням від 100:0 до 40:40:20 СНеосСі»іІРГОН:Гексани, як градієнтом.
Сполуку додатково чистили з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (16 г, С18 колонка), з елююванням від 100:0:0 до 20:40:40 НгО:МесСМ:МеонН--О,1 95 НСО-Н, як градієнтом, отримуючи названу сполуку (9 мг). МС (ЕСІ-к) 766 (М'-1) У.
Приклад 125: Бензил (5-(25, 45)-1-(2-(2-нафтамідо)-4-(15, 4НА)-біцикло|2.2.1|)гептан-2- іл)бутаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7- аміно-6,7-діоксогептил)карбамат й я осв сих «на цк
ДИ НАТУ о; й Ше ІМ; шорт сечо з детнн он вили о Ме с і і ши шк Й 23 "БВ тод.
ШИ СоЖНЕ УМ,
Проміжна сполука У ми
Проміжна спотуза Я.
А М. жо АЙ со МО ол на атоу я, он я шк ню ЯН ее не ЧЕ У х вх са ж сви тк ав я МВ р пн чи р а цін не ее Еш он в. зх в ої й ий сем щем, ши ШНМ об чн;
Прикавд Ля 5 Стадія 1: Отримання бензил (5-(25, 45)-1-(2-(2-нафтамідо)-4-(15, 48)-біцикло((2.2.1|гептан- 2-іл)бутаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7- аміно-6-гідроксі-7-оксогептил)карбамату
В 25 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали 2-(2-нафтамідо)-4-(15, 4НА)-біцикло(2.2.1|гептан-2-іл)бутанова кислота (Проміжна сполука М, 150 мг, 043 ммоль, 1,0 екв.), бензил (7-аміно-б-гідрокси-5-(25, 45)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-оксогептил)карбамату гідрохлорид (Проміжна сполука О, 243 мг, 0,43 ммоль, 1,0 екв.), НАТО (195 мг, 0,51 ммоль, 1,2 екв.) та ДМФ (2 мл). Реакційну суміш обробляли ЕМ(іРг)2 (300 мкл, 1,71 ммоль, 4 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш завантажували безпосередньо на силікагель (5 г) та чистили з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (40 г), з елююванням від 100:0 до 85:15 СН2гСіІг"МеОон, як градієнтом, отримуючи названу сполуку (38 мг).
Стадія 2: Отримання бензил (5-(25, 45)-1-(2-(2-нафтамідо)-4-(15, 48)-біцикло((2.2.1|гептан- 2-іл)бутаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7- аміно-6,7-діоксогептил)карбамату
В 10 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали бензил (5-((25, 45)-1-(2-(2-нафтамідо)-4-(15,4НА)-біцикло(2.2.1|гептан-2-іл)бутаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6-гідроксі-7- оксогептил)карбамат (22 мг, 0,025 ммоль, 1,0 екв.), ТГФ (200 мкл) та ДМСО (200 мкл). Реакційну суміш обробляли 45 мас. 95 ІВХ (31 мг, 0,05 ммоль, 2 екв.) та перемішували при 0 "С протягом 1 год. після чого додавали додаткову порцію ІВХ (47 мг, 0,075 ммоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. та потім додавали додаткову порцію ІВХ (78 мг, 0,125 ммоль, 5 екв.), та суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Додавали кінцеву порцію ІВХ (78 мг, 0,125 ммоль, 5 екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі
Зо протягом 16 год. протягом ночі. Реакційну суміш завантажували в С18 колонку та чистили з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (15 г, С18 колонка), з елююванням від 60:40 до 10:90 Н2гО:МесСмМ--0,1 96 НССЬН, як градієнтом, отримуючи бажану сполуку у вигляді суміші діастереомерів (17 мг). МС(ЕСІЮ863(М1) 9
Приклад 126: Бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6, 7-діоксогептил)укарбамат
М Ф..
М М
От М А ЮН, ше В ча НН сьнно 00 я МНоре "не ово Оу он в у нн вен р
Її ОМА вно в8'єатод, ЯМИ оон л, дня ян Кз ва я
СОНЯ ет Мн» СКНМ Я "М
Прежекна сполука Я м
М а сСвхНнА м ан Еко в ко
ОБЕНН. - неон ї й й "о і -к ення Ко щи с а ша т на зно б овенн НАТУ. ВШ Ю» ня їж й ов и К дізкевн пан ЯК СЬО, а В тод 3 ЗИ, 18 год; не их и СЯ - Н
М и Сен цит,
Ме М.
З чї
СБаНя й Й зем; Сян й сисна ій БОГ ню в пме Ї ТО руно он ше й є Що Ман ше ше мне й ї
Бий й їа З УВИ ! весь БУ шо Що 33 семВ Й
ГО) у їн пЯОК і Н г. сок а, італ, ок дн у ! реч ану Ко среНМ цим дрнм пн,
Стадія 1: Отримання бензил трет-бутил (28)-3-(25, 45)-2-(1-аміно-7- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-гідроксі-1-оксогептан-3-іл)/укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-оксопропан-1,2-діїл)удикарбамату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме» додавали (8)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропанову кислоту (135 мг, 0,4 ммоль, 1,0 екв.), НАТИ (182 мг, 0,48 ммоль, 1,2 екв.) та СНеСіг (З мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин перед тим, як обробляли бензил (7-аміно-6-гідрокси-5-(25, 45)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-оксогептил)карбамату гідрохлоридом (Проміжна сполука О, 227 мг, 0,4 ммоль, 1,0 екв.), ДМСО (500 мкл) та ЕЦІР'г)» (280 мкл, 1,6 ммоль, 4 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували СНеСіг (3 х 10 мл) з використанням фазово- сепараторного картриджа. Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску.
Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (24 г), з елююванням від 100:0 до 80:20 СНгСіІ2:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку (340 мг).
Стадія 2: Отримання бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(8)-2-аміно-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамідо)-6-гідроксі-7-оксогептил/укарбамату
Розчин бензил трет-бутил ((28)-3-(25, 45)-2-(1-аміно-7-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-2- гідроксі-1-оксогептан-3-іл/укарбамоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-1-іл)-З3-оксопропан-1 2-діїл)удикарбамату (340 мг, 0,4 ммоль, 1,0 екв.) в 1,4-діоксані (4 мл) обробляли 4 М НС! в діоксані (250 мкл, 1,0 ммоль, 2,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. протягом ночі. Отриману в результаті суміш концентрували при зниженому тиску та сушили, застосовуючи вакуум, перед тим, як використовували безпосередньо в наступній реакції.
Стадія 3: Отримання бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-б6-гідроксі-7-оксогептил/укарбамату
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері Ме додавали бензил (7-аміно-5-(25, 45)-1-(В8)-2-аміно-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)пропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6б-гідроксі-7- оксогептил)карбамат (280 мг, 0,36 ммоль, 1,0 екв.), 2-нафтойну кислоту (62 мг, 0,36 ммоль, 1,0 екв.) НАТИ (163 мг, 0,43 ммоль, 1,2 екв.) та СНоСі» (5 мл). Реакційну суміш обробляли ЕМ(ІРГг)» (252 мкл, 1,44 ммоль, 4 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год.
Реакційну суміш гасили водою (10 мл), та екстрагували СНесі»г (З х 5 мл), та об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням колоночної хроматографії на силікагелі (29 г), з елююванням від 100:0 до 90:10 СНоСІ»:Меон, як градієнтом, давала названу сполуку (480 мг).
Стадія 4: Отримання бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6, 7-діоксогептил)укарбамату
В 4 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері М2 додавали бензил (5-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-б-гідроксі-7- оксогептил)карбамат (360 мг, 0,36 ммоль, 1,0 екв.), МанСоОз (61 мг, 0,72 ммоль, 2 екв.) та СНосСіг2 (1,2 мл). Суспензію охолоджували до 0 "С, додавали перйодинан Десса-Мартіна (182 мг, 0,43 ммоль, 1,2 екв.), та суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакцію гасили 10 95 водним
Ма»2б»2Ов розчином (5 мл) та екстрагували СНеоСі» (3 х 5 мл) з використанням фазово- сепараторного картриджа. Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску.
Очистка з використанням колоночної хроматографії з оберненою фазою (30 г, С18 колонка), з елююванням від 100:0 до 30:70 Н2О:МесСмМ--0,1 956 НСО2Н, як градієнтом, давала названу сполуку (8 мг). МС (ЕСІ.к) 904. (М-н1) 9
Наступні сполуки отримували за способом, аналогічним до Приклада 126, де (Н)-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)дупропанову кислоту на стадії 1 замінювали на: 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)упропанову кислоту (Проміжна сполука В, Приклад 127); З-(адамантан-1-іл)-2-(трет- бутоксикарбоніл)уамінодупропанову кислоту (Проміжна сполука 5, Приклад 128); 2-(трет-
Зо бутоксикарбоніл)аміно)-3-((15, 25, 55)-6,6-диметилбіцикло!|3,1,1|гептан-2-ілупропанову кислоту (Проміжна сполука Т, Приклад 129); 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(З-метилоксетан-3- іл)упропанову кислоту (Проміжна сполука О, Приклад 130).
Структура МС (ЕСІ») пот М
РУ м нн М УСНА
Ні З фон ре - Я 2 М р т й З г з «о це б в
М, ча
Женя ся Га. де ем ік) 127 а іо 838,40 839 (М--1) 2 они
СсреНМ не Мн. бензил (5-(25, 48)-1-(2-(2-нафтамідо)-3-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)упропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7- діоксогептил)карбамат т
Из М діях уст оно Як Не що в 128 шій й ТЮОтра 888,45 ) 889 (Мат)? о по Не І о ді вин р ще гай Мне бензил (5-(25, 45)-1-(2-(2-нафтамідо)-3-(35, 55, 75)- адамантан-1-іл)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно- б,7-діоксогептил)карбамат
Не ве В, я. кі, М
Не сх ща, «М лк Же їх й о г тк ву он
Ему осіва у А ке щук й г Т у и 129 Коди и Що є "ВН о 876,45 877 (Ма-1)9 3 ще. вн й вен ї
Ка го МН. бензил (5-((25, 45)-1-(2-(2-нафтамідо)-3-(15, 28, 55)-6,6- диметилбіцикло!|3,1,1 |гептан-2-іл)упропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-7-аміно-6, 7-діоксогептил)карбамат
Я нн М й
САС М Ше сн. а У ві он 3 і не
Мед ж АЖ кт «М М т | й В ній ХК 8 О дин 130 ! 03 о 824,39 | 825 (Ма1)2 сек еф реа
СН он» бензил (5-(25, 45)-1-(2-(2-нафтамідо)-3-(3- метилоксетан-3-іл)іпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7- аміно-6, 7-діоксогептил)карбамат
Приймаючи до уваги те, що переважні варіанти здійснення представленого розкриття є показаними та описаними в даному документі, кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде очевидно, що такі варіанти здійснення надаються тільки як приклад. Чисельні варіації, зміни та заміни зараз будуть здійснюватися кваліфікованим фахівцем в даній галузі, не відступаючи від представленого розкриття. Слід розуміти, що різні альтернативи до варіантів здійснення представленого розкриття, описані в даному документі, можуть бути використані для здійснення на практиці представленого розкриття. Мається на увазі, що наведена нижче формула винаходу визначає обсяг представленого розкриття, та що способи та структури, які входять в межі обсягу даної формули винаходу та їх еквіваленти, таким чином, повинні охоплюватися.

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) де дз ї ІЙ ТА яв ши, ШИ й ї бот ЩЕ ле і: ЗВ о або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі, в якій: В' вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу та (р) -гетероарилу; причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ії) -галогену, (і) -СМ, (ії) -С:-валкілу, (ім) -Сг-валкенілу, (м) -Сг-валкінілу, (мі) -ФЧ(О)НВ, (мії) -СО2НУ, (мії) -СОМА»Не, (їх) -ОН, (б) -О-Сівалкілу, (хі) -ЗН, (хії) -5(О)рСі-валкілу, (хіїї) -5(0)2М АН, (хім) -МО», (хм) -МАУНе, Коо) (хмі) -ЧНС(С)НВ, (хмії) -«ЧНС(ООНВ, (хмії) -МНС(О)МА?Не, та (хіх) -ЧНЗО»С: валкілу, де кожна з алкільної групи з альтернатив (іїї), (х), (хії) та (хіх) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсС:-4алкілу, -СОН8, -СО21Н88, -СОМЕАНе, -МА»Ве, -ОН, -О-С..залкілу, -5Н та -5-С.:.4алкілу; В2 вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сз-валкілу, (р) -Совалкіл-В", та (с) «СНг)і-6-М(В3) (В), де кожна з алкільної групи з альтернатив (а) та (Б) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (ії) -С:-лалкілу, (ії) -галогенс:-залкілу, (м) -ОН, (м) -О-С:-галкілу, (мі) -ЗН, та (мії) -5-С1-залкілу;
Ве та зе разом являють собою -(СіН2г)2-з- та За являє собою Н; або дЗь та взс кожен являє собою Н та КЗг вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (5) -арилу, Кт, СНАГ У (с) ве , та (Ф Мод , де НАг являє собою гетероарил та Нсу! являє собою гетероцикліл, причому кожен з арилу з альтернативи (Б), НАг та НсуЇ є необов'язково заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ії) -галогену, (і) -ОН, (її) -СВ'ЯА "В, (ім) ««СНег)оз3-МНБЗО»-Сз лалкілу, та (м) -««СНг)о-3-502-Сі-залкілу; В" вибирають з групи, яка складається з: (а) -С:-валкілу, (р) -галогенс..валкілу, (с) -Сгвалкенілу, (94) -Сгвалкінілу, (є) -Сі-валкіл-Сз- вциклоалкілу, (У) -С:і-валкіларилу, причому арил є необов'язково заміщеним нітро або -М(В'З)у(ВА 3), (9) -Сі-валкіл-НУ, та (п) -галогенсС:-валкіл-ВУ; кожен Е? та кожен КК? є незалежно вибраним з групи, яка складається з: (а) -Н, (Б) -С:-валкілу, (с) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (8) -Совалкіл-гетероциклілу, (є) -Совалкіл-гетероарилу, та Коо) (І) -Совалкіларилу, де алкільна група з альтернатив (Б6)-(ї є необов'язково заміщеною від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (і) -С(О)С. лалкілу, (її) -(О)ОС. лалкілу, (м) -ОН, (м) -ОСі-галкілу, (мі) -ЗН, (мії) -5С:-4алкілу, (мії) -МН», (їх) -МН(С:-залкілу), та (бо -М(Сі-залкілу)(С-залкілу); або АВ», ВА? та атом азоту, до якого вони є приєднаними, разом утворюють 3-7-ч-ленний моноциклічний або 6-11-членний біциклічний гетероцикліл, який необов'язково має додатковий гетероатомний фрагмент, вибраний з -О-, -5(О)р- та -МА"З-, та де зазначений гетероцикліл є необов'язково заміщеним 1-2 групами, незалежно вибраними з галогену, -галогенс:-залкілу, - ОН, -О-С.і.лалкілу, -ЗН та -5-С.:-залкілу; В" вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сзлоциклоалкілу, та (5) -Салогетероциклілу, причому кожна з альтернатив (а) та (б) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (ії) -ОН,
(ім) -О-С:-галкілу, (м) -ЗН, та (мі) -5-С:-залкілу; А? вибирають з групи, яка складається з: (а) -С:-валкілу, (Б) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (с) -Совалкілгетероциклілу, (8) -Совалкілгетероарилу, та (є) -Совалкіларилу, де кожна з алкільної групи з альтернатив (а)-(е) є необов'язково заміщеною від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (її) - ОН, (ії) -ОС;: .-лалкілу, (м) -ЗН, та (м) -5С:1.4алкілу; А? вибирають з групи, яка складається з: (а) -МН», (5) -МН-С:-залкілу, (с) -М(С:-залкілу)», (а) -МН-С(-О)-МН», (е) -МН-С(-0)-МН-С.-залкілу, () -МН-С(-0)-М(Сз-залкілу)», (94) -МН-С(-О0)-МН-Сз-залкенілу, (п) -МН-С(50)-МН-Сз-залкінілу, () -МН-С(-0)-МН-Сз.вциклоалкілу, (І) -МН-С(50)-МН-арилу, (к) -МН-С(20)-МН-гетероциклілу, (І) -МН-С(20)-МН-гетероарилу, (т) -МН-С(-0)-МН-5О»-Сі-залкілу, (п) -МН-С(-О0)-МН-50О»2-Сз-вциклоалкілу, (о) -МН-С(-0)-0О-С..залкілу, (р) -МН-С(2О0)-0О-С:.-лалкіларилу, (а) -МН-С(-О)-С.-залкілу, () -МН-С(-0)-Сз вциклоалкілу, (5) -МН-С(-О)-арилу, (у -МН-С(О)-гетероциклілу, (и) -МН-С(О)-гетероарилу, та (м) -МН-5О»-Сі-лалкілу, причому кожна з альтернатив (Б5)-(м) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (її) -ОН, (ім) -О-С:-галкілу, (м) -5Н, (мі) -5-С:-залкілу; (мії) -МО», та (мії) -СМ; БО ВО, А" та К!? є незалежно вибраними з групи, яка складається з: Н, галогену, -ОН та -С.- валкілу; або ВО, А" та атом вуглецю, до якого вони є приєднаними, разом утворюють Сз-гциклоалкільну або гетероциклічну групу; В" вибирають з групи, яка складається 3: (а) -Н, (5) -С:-галкілу, (с) -С(О)-С:.-лалкілу, (а) -Я«ОУМН», (є) -С(О)-МН(С:-залкілу), 60 ( -С(О)-МН(Сз-вциклоалкілу),
(9) -С(О0)-М(С:і-залкілу)», (п) -С(0)0-С. лалкілу, та () -С(0)0-С: -залкіларилу; р дорівнює 0, 1 або 2.
2. Сполука за пунктом 1, в якій К! вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу, та (р) -гетероарилу; де арил та гетероарил з альтернатив (а) та (Б) кожен є необов'язково заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ії) -галогену, (ії) -СМ, (ії) -С(О)В8, (м) -СОМЕАУНе, (у) -ОН, (мі) -О-С:-валкілу, (мії) -5(О)р-Сі-валкілу, (мії) -(0)2М АН, (їх) -ЧНС(С)НУ, (х) -Ч-НС(ФООНВ, (хі) -МНЗО»Сі-валкілу, де кожна з алкільної групи з альтернатив (мі), (мії) та (хі) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-залкілу, -СОВ8, -С021Н8, -«СОМА»Н, - МА», -ОН, -О-С.і.-залкілу, -ЗН та -5-С.і-залкілу.
3. Сполука за пунктом 1 або 2, в якій К? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сі-валкіл-В", та (в) «СНг)і-6-МЩ(А (А), причому алкільна група з альтернативи (а) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, Зо (ії) -С:-лалкілу, (іїї) --алогенсС:-залкілу, (м) -ОН, (м) -О-С: залкілу, (мі) -ЗН, та (мії) -5-С1-залкілу.
4. Сполука за будь-яким одним з пунктів 1-3, в якій К? вибирають з групи, яка складається з: (а) «СНг»г)1-6-В", та (в) «СНг)і-6-МЩ(А (А).
5. Сполука за будь-яким одним з пунктів 1-4, в якій Б» та БЗс кожен являє собою Н, та За вибирають з групи, яка складається з: НАВ аро та ц Не В ( р) в , де НАг являє собою гетероарил та Нсуї! являє собою гетероцикліл, причому кожен з НАг та Нсуї є необов'язково заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ії) -галогену, (і) -ОН, (і) -СВ'В "В, (ім) ««СНг)оз3-МНБЗО»-Сз лалкілу, та (м) ««СНг)оз-502-С:-залкілу.
6. Сполука за будь-яким одним з пунктів 1-5, в якій К" вибирають з групи, яка складається з: (а) -С:-валкілу, (5) -Сговалкенілу, (с) -Сі-валкіл-Сз-циклоалкілу, (а) -Сі-валкіларилу, причому арил є необов'язково заміщеним нітро або -М(В'З)(А"), та
(е) -Сі-валкіл- ВУ.
7. Сполука за будь-яким одним з пунктів 1-6, в якій КЕ" являє собою -Сі-валкіл- НУ.
8. Сполука за пунктом 1, яка має формулу (Іа): Мо що щ Єр . ще ща У що т ді сб, М ке е М -й 5 ЩЕ ШИ Бо сви: НИ М ки Ван о Мн ; (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі, в якій Е! вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу та (р) -гетероарилу; причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (і) -галогену, (ії) -СМ, (ії) -С:-валкілу, (ім) -Сг-валкенілу, (м) -Сг-валкінілу, (м) -С(О)Н8, (мії) -СО2НУ, (мії) -СОМА»Не, (їх) -ОН, (х) -О-С:і-валкілу, (хі) -ЗН, (хії) -5(О)р-Сі-валкілу, (хії) -5(0)2МАН, (хім) -МО», (ху) -МА»АЄ, (хмі) -ЧНС(С)НВ, (хмії) -«ЧНС(ООНВ, Зо (хмії) -МНС(О)МА?Не, та (хіх) -Ч-НЗО»С: валкілу, де кожна з алкільної групи з альтернатив (іїї), (х), (хії) та (хіх) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенС:-залкілу, -СОН8, -СО2Н88, -СОМА5Н, -МА»Ве, -ОН, -О-С..залкілу, -5Н та -5-С.:.4алкілу; кожен Е? та кожен ЕК є незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (а) -Н, (Б) -С:-валкілу, (с) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (8) -Совалкілгетероциклілу, (є) -Совалкілгетероарилу, та (І) -Совалкіларилу, причому кожна з алкільних груп з альтернатив (Б)-(ї) є необов'язково заміщеною від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (і) -С(О)С. лалкілу, (ії) -С(О)ОС..лалкілу, (м) -ОН, (м) -ОСі-галкілу, (мі) -ЗН,
(мії) -5С:-4алкілу, (мії) -МН», (їх) -МН(С:-залкілу), та (б) -М(Сі-залкілу(Сі-лзалкілу); або ВР, ВА? та атом азоту, до якого вони є приєднаними, разом утворюють 3-7-ч-ленний моноциклічний або 6-11-членний біциклічний гетероцикліл, який необов'язково має додатковий гетероатомний фрагмент, вибраний з -О-, -5(О)р- та -МВ"З-, та де зазначений гетероцикліл є необов'язково заміщеним 1-2 групами незалежно вибраними з галогену, галогенс:-залкілу, -ОН, -0-С. залкілу, -ЗН та -5-С:-алкілу; В' вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сзлоциклоалкілу, та (5) -Салогетероциклілу, причому кожна з альтернатив (а) та (Б) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (ії) -ОН, (ім) -О-С:-галкілу, (м) -ЗН, та (мі) -5-С:-залкілу; ВУ? вибирають з групи, яка складається з: (а) -С:-валкілу, (Б) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (с) -Совалкілгетероциклілу, (8) -Совалкілгетероарилу, та (є) -Совалкіларилу, де алкільна група з альтернатив (а)-(е) є необов'язково заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, Коо) (і) -ОН, (ії) -ОС;: .-лалкілу, (м) -ЗН, та (м) -5С:-4алкілу; В? вибирають з групи, яка складається з: (а) «МН», (5) -МН-С:-залкілу, (с) -М(С:-залкілу)», (а) -МН-С(-О)-МН», (е) -МН-С(-О0)-МН-С:-залкілу, (3 -МН-С(-О0)-М(Сі-залкіл)», (а) -МН-С(-О0)-МН-Сз.залкенілу, (п) -МН-С(-О)-МН-Сз.валкінілу, () -МН-С(2О)-МН-Сз вциклоалкілу, () -МН-С(-О)-МН-арилу, (к) -МН-С(20)-МН-гетероциклілу, (І) -МН-С(20)-МН-гетероарилу, (т) -МН-С(-0)-МН-502-Сі-залкілу, (п) -МН-С(-О0)-МН-5О»2-Сз-вциклоалкілу, (о) -МН-С(-0)-О-Сі.залкілу, (р) -МН-С(-О0)-О-С.і.залкіларилу, (а) -МН-С(-О)-С.-залкілу, () -МН-С(-0)-Сз вциклоалкілу, (5) -МН-С(-О)-арилу, (у -МН-С(О)-гетероциклілу, (и) -МН-С(О)-гетероарилу, та (м) -МН-5О»-С.-залкілу, причому кожна з альтернатив (6)-(м) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (І) -С:.лалкілу, бо (ії) -галогену,
(ії) -ОН, (ім) -О-С:-галкілу, (м) -5Н, (мі) -5-С:-залкілу; (мії) -МО», та (мії) -СМ; ВО, А" та В"? є незалежно вибраними з групи, яка складається з: Н, галогену, -ОН та -С.- валкілу; або В'Є, В" та атом вуглецю, до якого вони с приєднаними, разом утворюють Сз-гциклоалкільну або гетероциклічну групу; В'"З вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (5) -С:-галкілу, (с) -С(О)-С:.-лалкілу, (а) -Я«ОУМН», (є) -С(О)-МН(С:-залкілу), ( -С(О)-МН(Сз-вциклоалкілу), (9) -С(0)-М(С.-залкілу)», (п) -С(0)0-С. лалкілу, та () -С(0)0-С.-лалкіларилу; та р дорівнює 0, 1 або 2.
9. Сполука за пунктом 8, в якій Е" вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу, та (р) -гетероарилу; причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (Б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (ії) -СМ, (її) -Ч(О)НВ, Коо) (м) -ССОМА»Не, (у) -ОН, (мі) -О-С:-валкілу, (мії) -5(О)р-Сі-валкілу, (мії) -5(0)2МАНе, (їх) -МНО(О) 8, (х) -їЯНС(О)ЮНР, та (хі) -МНЗО»Сі-валкілу, де кожна з алкільної групи з альтернатив (мі), (мії) та (хі) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсС:-4залкілу, -СОВУ, -СО2Н88, -СОМЕАН, - МА», -ОН, -О-С.-залкілу, -«ЗН та -5-С.-залкілу; В' являє собою -Сз-оциклоалкіл; А? вибирають з групи, яка складається з: (а) -МН-С(-О)-МН-С.-лалкілу, (5) -МН-С(-0)-М(Сз-лалкілу) г, (с) -МН-С(-О)-МН-Сз-залкенілу, (а) -МН-С(-О0)-МН-Сз.валкінілу, (є) -МН-С(-О0)-МН-Сз-вциклоалкілу, (3 -МН-С(-О)-МН-арилу, (94) -МН-С(-О)-МН-гетероциклілу, (п) -МН-С(20)-МН-гетероарилу, () -МН-С(-О)-МН-5О»-Сі-залкілу, (І) -МН-С(-О)-МН-50»2-Сз-вциклоалкілу, (кК) -МН-С(-0)-0О-С..-залкілу, та (І) -МН-С(-О)-О-С. .алкіларилу, причому кожна з альтернатив (а)-(1) є необов'язково заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (І) -С:-4залкілу, (її) -галогену, (ії) -ОН, (510) (ім) -О-С:-галкілу,
(м) -ЗН, та (мі) -5-С1-4алкілу; Во та В"''кожен являє собою Сі-лалкіл, або ВО, В" та атом вуглецю, до якого вони є приєднаними, разом утворюють Сз-вциклоалкіл або 4- б-ч-ленний гетероцикліл, та В"? являє собою -ОН.
10. Сполука за пунктом 1, яка має формулу (ІБ): ке М ан ла сн, ле не а мех щ х ве я МИ в) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі, в якій К' вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу та (р) -гетероарилу; причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (і) -СМ, (її) -С(О)В8, (м) -СОМЕАУНе, (у) -ОН, (мі) -О-С:-валкілу, (мії) -5(О)р-Сі-валкілу, (мії) -(0)2М АН, (їх) -ЧНС(С)НУ, (х) -Ч-НС(ФООНВ, (хі) -МНЗО»Сі валкілу, та (хії) Сі-лалкілу; де кожна з алкільної групи з альтернатив (мі), (мії) та (хі) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 Ко) замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-залкілу, -СОВ8, -С021Н8, -«СОМА»Н, - МА», -ОН, -О-С.і.-залкілу, -ЗН та -5-С.і-залкілу; В? вибирають з групи, яка складається з: (а) -МН-С(-О)-МН-С:-лзалкілу, (в) -МН-С(-0)-М(Сз-лалкілу) г, (с) -МН-С(-О)-МН-Сз.халкенілу, (а) -МН-С(-О0)-МН-Сз.валкінілу, (є) -МН-С(-О0)-МН-Сз-вциклоалкілу, (9 -МН-С(-О0)-МН-арилу, (4) -МН-С(О0)-МН-гетероциклілу, (п) -МН-С(20)-МН-гетероарилу, () -МН-С(-О)-МН-5О»-Сі-залкілу, (І) -МН-С(-0)-МН-5052-Сзвциклоалкілу, (кК) -МН-С(-0)-0О-С..-залкілу, та (І) -МН-С(-О)-О-С. .алкіларилу, причому кожна з альтернатив (а)-(1) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (І) -С:.лалкілу, (її) -галогену, (ії) -ОН, (ім) -О-С:-галкілу,
(м) -ЗН, та (мі) -5-Сі-4алкілу; та п дорівнює від 1 до 5.
11. Сполука за пунктом 10, в якій п дорівнює 4.
12. Сполука за пунктом 10 або 11, в якій К! являє собою феніл, необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (ї) -галогену, (і) -СМ, (її) -««С)НВ, (м) -СОМАУНе, (у) -ОН, (м) О-С..валкілу, (мії) -5(О)р-Сі-валкілу, та (мії) -5(0)2МА» НА; де кожна з алкільної групи з альтернатив (мі) та (мії) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-залкілу, -«СОН8, -СО2Н88, -«СОМН», -ОН та -О-С. залкілу.
13. Сполука за пунктом 10 або 11, в якій В' являє собою нафтил.
14. Сполука за пунктом 10 або 11, в якій Е' вибирають з групи, яка складається з: (а) 5- або б6-ч-ленного моноциклічного гетероарильного кільця, яке містить гетероатом, вибраний з М, О та 5, та необов'язково 1, 2 або З додаткових атомів М; та (5) 8-, 9- або 10-членного конденсованого біциклічного гетероарильного кільця, яке містить гетероатом, вибраний з М, О та 5, та необов'язково 1, 2 або 3 додаткових атомів М; причому кожна з альтернатив (а) та (Б) є необов'язково заміщеною на групу, вибрану з: ОН та С.-залкілу.
15. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка складається з: (25)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4-метил-1,2-діоксопентан-3- іл)піролідин-2-карбоксаміду; метил-(3-((5)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)піролідин-2-карбоксамідо)-4- метил-2-оксопентаноїл)гліцинату; Зо (25)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-(2-метоксіетил)аміно)-4-метил-1,2- діоксопентан-3-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4-метил-1 2-діоксопентан-3- іл)-4-фенілпіролідин-2-карбоксаміду; (25,48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4-метил-1 2-діоксопентан-3- іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,48)-1-(В)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(З-циклогексилуреїдо)-2- гідроксі-1-оксогептан-З3-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-циклобутил-3,4- діоксобутан-2-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-4-метил-1 2-діоксогексан-3- іл)-4-(піперидин-1-іл)/піролідин-2-карбоксаміду; (25,48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2- іл)-4-(піперидин-1-іл)/піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-циклобутил-3,4- діоксобутан-2-іл)-4-(піперидин-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3-ізобутилуреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(З-циклогексилуреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(піридин-4- іл)уреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(З-етилуреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3-(1-метил-1 Н-піразол-3- іл)уреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду;
(25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3-(ізоксазол-3-іл)уреїдо)- 1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(тетрагідро-
2Н-піран-4-іл)ууреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(піримідин-5- іл)уреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду;
(25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3-(1-оксидотетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)уреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(тетрагідро- 2Н-тіопіран-4-іл)ууреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-
2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(піридин-3- іл)уреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(піридин-2-
іл)уреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-(3-(проп-2-ін-1- іл)уреїдо)гептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду;
(25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3-(5-(трет- бутил)ізоксазол-З-іл)ууреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(7-(З-алілуреїдо)-1-аміно-1,2- діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
Зо (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3-(ціанометил)уреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(З-циклобутилуреїдо)-1,2- діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксо-7-
(трифторетил)сульфонамідо)гептан-з3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-7-(3- (циклопропілсульфоніл)уреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
бензил-(5-(25,45)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(5-(25,45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(5-(25,48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-
1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(5-(25,48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7-діоксогептил)карбамату; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-аміно-1,2-діоксогексо-5-ен-З-іл)-4-(5- (г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
М-(28)-1-(25,45)-2-((7-(З-пропаргілуреїдо)-1-аміно-1,2-діоксогептан-З-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)ізонікотинаміду; (25,45)-М-(7-(З-пропаргілуреїдо)-1-аміно-1,2-діоксогептан-З-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-
іл)упіролідин-2-карбоксаміду;
(25,45)-М-(1-аміно-1 2-діоксо-7-(3-(проп-2-ін-1-іл)уреїдо)гептан-3-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (2,2,2-трифтор-1,1-дигідроксіетил)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
бензил-(5-(25,45)-1-((8)-2-(1Н-бензо|д|імідазол-2-карбоксамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-б,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-
(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(5-(25,45)-1-((8)-2-(1Н-бензо|д|імідазол-4-карбоксамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-б,7- діоксогептил)карбамату;
бензил-(5-(25,45)-1-(Н)-2-(1Н-бензої|д|імідазол-6-карбоксамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-б,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1,6-нафтиридин-5-карбоксамідо)пропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1,6-нафтиридин-8-карбоксамідо)пропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1,8-нафтиридин-4-карбоксамідо)пропаноїл)-
4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хіноксалін-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-(А)-3З-циклогексил-2-(хіназолін-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хіноксалін-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-((25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1,5-нафтиридин-2-карбоксамідо)пропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1,6-нафтиридин-2-карбоксамідо)пропаноїл)-
4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1,8-нафтиридин-2-карбоксамідо)пропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-(А)-3З-циклогексил-2-(1,7-нафтиридин-3-карбоксамідо)пропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1,5-нафтиридин-3-карбоксамідо)пропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хіноксалін-6-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін- 7-
карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1,5-нафтиридин-4-карбоксамідо)пропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-(А)-3З-циклогексил-2-(1-метил-1Н-імідазол-5- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1-метил-1Н-імідазол-4- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
60 карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1-метил-1Н-імідазол-2- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-
карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1Н-індол-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-(А)-3З-циклогексил-2-(1Н-індол-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1Н-індол-6-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1Н-індазол-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1Н-індазол-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-
(2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1Н-індазол-6-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-(А)-3З-циклогексил-2-(1Н-індазол-7-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(5-(25,45)-1-((8)-2-(1-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(ізоксазоле-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-((25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(оксазол-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-(8)-3-циклогексил-2-(оксазол-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-2-(3З-карбамоїлбензамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-
гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-((25,45)-1-((8)-2-(4-карбамоїлбензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-(8)-2-(2-ціанобензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-2-(3-ціанобензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-2-(4-ціанобензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-((25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(2-фторбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-
гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-фторбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(2-метоксибензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(З-метоксибензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-
гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-метоксибензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-((25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(2-((метилперокси)тіо)бензамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-((25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(3-((метилперокси)тіо)бензамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-((25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)- пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6, 7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-((2-
метоксіетил)усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-2-(4-(2-аміно-2-оксоетил)сульфоніл)бензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-((25,45)-1-(8)-3-циклогексил-2-(4-(ізопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(нікотинамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(піколінамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(ізонікотинамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-
гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-((25,45)-1-(8)-3-циклогексил-2-(піримідин-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-(А)-3З-циклогексил-2-(ізохінолін-1-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хінолін-4-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хінолін-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(ізохінолін-5-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-
гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(ізохінолін-8-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-((25,45)-1-(8)-3-циклогексил-2-(хінолін-8-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хінолін-2-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
60 діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-3- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(ізохінолін-3-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-
гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хінолін-3-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(ізохінолін-6-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7-
діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(ізохінолін-7-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(імідазолі1 ,2-а|піридин-6-
карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(хінолін-7-карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату;
бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-(А)-3-циклогексил-2-(піридо|2,3-б|піразин-8- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-(8)-3-циклогексил-2-(піридо|2,3-б|піразин-6- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
Зо карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-((25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(піридо|2,3-В|піразин-7- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамідо)пропаноїл)-
4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-6,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-(25,45)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4- карбоксамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату;
(25,45)-М-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З-іл)-1-((8)-2-(4-ціанобензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
карбоксаміду; М-(28)-1-(25,45)-2-((1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З3-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)імідазолі1,2-а|Іпіридин-6-карбоксаміду; М-(28)-1-(25,45)-2-((1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З3-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2-
гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)ухінолін-З-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(4-(2-аміно-2-оксоетил)сульфоніл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1- аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
(25,45)-М-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-іл)упіролідин-2-карбоксаміду; М-(28)-1-(25,45)-2-((1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З3-іл)укарбамоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н-
60 індазол-7-карбоксаміду;
(25,45)-М-(1-аміно-7-(З-циклопропілуреїдо)-1,2-діоксогептан-З-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-((2- метоксіетил)усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-(4-нітрофеніл)-3,4- діоксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(1-(4-ацетамідофеніл)-4-аміно-3,4- діоксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-аміно-1-(4-(3- циклогексилуреїдо)феніл)-3,4-діоксобутан-2-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду; бензил-(2-(25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-4-аміно-3,4-діоксобутил)карбамату; бензил-(7-аміно-5-((35)-2-(А)-3-циклогексил-2-(4--«(метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-2- азабіцикло|2.2.1|гептан-3-карбоксамідо)-6,7-діоксогептил)карбамату; бензил-(5-(25,45)-1-(2-(2-нафтамідо)-4-((15,48)-біцикло|2.2.1|гептан-2-іл)бутаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6б,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(5-(25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6б,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(5-(25,45)-1-(2-(2-нафтамідо)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілупропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6б,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(5-(25,45)-1-(2-(2-нафтамідо)-3-(35,55,75)-адамантан-1-іл)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6б,7- діоксогептил)карбамату; бензил-(5-(25,45)-1-(2-(2-нафтамідо)-3-(15,25,55)-6,6-диметилбіцикло|3.1.1|гептан-2- ілупропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7- аміно-6,7-діоксогептил)карбамату; та бензил-(5-(25,45)-1-(2-(2-нафтамідо)-3-(З-метилоксетан-3-іл)/упропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-7-аміно-6,7-діоксогептил)карбамату; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі.
16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним з пунктів 1-15 та фармацевтично прийнятний носій.
17. Спосіб попередження або лікування захворювання очей, вибраного з сухої АМО, вологої АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до пунктів 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату солі, або фармацевтичної композиції за пунктом 16.
18. Спосіб попередження захворювання очей за пунктом 17, де спосіб попередження є вибраний з затримки виникнення захворювання та зменшення ризику розвитку захворювання очей, причому захворювання очей є вибраним з сухої АМО, вологої АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів.
19. Спосіб лікування захворювання очей за пунктом 17, де спосіб є вибраним з контролю, полегшення та уповільнення прогресування, причому захворювання є вибраним з сухої АМО, вологої АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів.
20. Спосіб за будь-яким одним з пунктів 17-19, в якому захворювання являє собою географічну атрофію.
21. Спосіб лікування стану у ссавця шляхом інгібування активності протеази НТКАТ в оці, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до пунктів 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату солі, або фармацевтичної композиції за пунктом 16; де стан є вибраним з сухої АМО, вологої АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів. (516)
UAA201900589A 2016-06-21 2017-06-15 Аліфатичні похідні пролінаміду UA123836C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662352965P 2016-06-21 2016-06-21
PCT/US2017/037773 WO2017222917A1 (en) 2016-06-21 2017-06-15 Aliphatic prolinamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123836C2 true UA123836C2 (uk) 2021-06-09

Family

ID=60783556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201900589A UA123836C2 (uk) 2016-06-21 2017-06-15 Аліфатичні похідні пролінаміду

Country Status (17)

Country Link
US (1) US10730832B2 (uk)
EP (1) EP3472130B1 (uk)
JP (1) JP7076438B2 (uk)
KR (1) KR102512201B1 (uk)
CN (1) CN109563033B (uk)
AU (1) AU2017282653B2 (uk)
BR (1) BR112018076766A2 (uk)
CA (1) CA3026505A1 (uk)
EA (1) EA201990070A1 (uk)
ES (1) ES2917194T3 (uk)
IL (1) IL263282B (uk)
MX (1) MX2018016102A (uk)
PH (1) PH12018502697A1 (uk)
SG (1) SG11201810854SA (uk)
UA (1) UA123836C2 (uk)
WO (1) WO2017222917A1 (uk)
ZA (1) ZA201808054B (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7164521B2 (ja) * 2016-06-21 2022-11-01 オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー 炭素環式プロリンアミド誘導体
KR102595723B1 (ko) 2016-06-21 2023-10-27 오리온 옵탈몰로지 엘엘씨 헤테로시클릭 프롤린아미드 유도체
WO2024077087A2 (en) * 2022-10-05 2024-04-11 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center M24b aminopeptidase inhibitors for cards inflammasome activation

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948886A (en) 1996-11-20 1999-09-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides
UA66767C2 (uk) 1996-10-18 2004-06-15 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Інгібітори серин-протеаз, фармацевтична композиція, спосіб інгібування активності та спосіб лікування або профілактики вірусної інфекції гепатиту с
SI1385870T1 (sl) * 2000-07-21 2010-08-31 Schering Corp Peptidi kot NS3-serin proteazni inhibitorji virusa hepatitisa C
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
MXPA05007394A (es) 2003-01-08 2005-09-12 Chiron Corp Agentes antibacterianos.
US7028988B2 (en) 2003-10-14 2006-04-18 Pgs Americas, Inc. Cable handling system
SG186041A1 (en) * 2004-02-27 2012-12-28 Merck Sharp & Dohme Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US20060275366A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) * 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
EP2029153A2 (en) * 2006-01-27 2009-03-04 Phenomix Corporation Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
EP1881002A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
CA2679377A1 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
WO2009008913A2 (en) * 2007-03-23 2009-01-15 Schering Corporation P1-nonepimerizable ketoamide inhibitors of hcv ns3 protease
KR20100113485A (ko) 2007-11-13 2010-10-21 프로테즈 파마슈티칼스, 인크. 베타-락타마제 억제제
WO2012040242A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2012078540A1 (en) * 2010-12-08 2012-06-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulating immune cell activity using cytokine-induced src homology 2 and/or high temperature requirement a-1
WO2013053372A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Therabor Pharmaceuticals Boronic acid inhibitors of beta-lactamases
WO2016100555A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Inception 4, Inc. Boronic acid derivatives and uses thereof
AR103742A1 (es) * 2015-02-25 2017-05-31 Hoffmann La Roche Derivados de trifluorometilpropanamida
EP3294718B1 (en) * 2015-05-11 2020-04-29 H. Hoffnabb-La Roche Ag New difluoroketamide derivatives
JP7164521B2 (ja) * 2016-06-21 2022-11-01 オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー 炭素環式プロリンアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190011321A (ko) 2019-02-01
PH12018502697A1 (en) 2019-10-28
JP7076438B2 (ja) 2022-05-27
AU2017282653A1 (en) 2019-01-17
WO2017222917A1 (en) 2017-12-28
EP3472130A1 (en) 2019-04-24
EA201990070A1 (ru) 2019-06-28
JP2019525952A (ja) 2019-09-12
CN109563033B (zh) 2023-04-04
EP3472130B1 (en) 2022-02-16
IL263282B (en) 2021-04-29
US10730832B2 (en) 2020-08-04
US20190330146A1 (en) 2019-10-31
MX2018016102A (es) 2019-08-29
ES2917194T3 (es) 2022-07-07
ZA201808054B (en) 2023-10-25
CA3026505A1 (en) 2017-12-28
IL263282A (en) 2018-12-31
AU2017282653B2 (en) 2021-08-12
KR102512201B1 (ko) 2023-03-20
CN109563033A (zh) 2019-04-02
BR112018076766A2 (pt) 2019-04-02
SG11201810854SA (en) 2019-01-30
EP3472130A4 (en) 2019-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3025227A1 (en) 3-oxo-2,6-diphenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
EP3053916B1 (en) Compound having somatostatin receptor agonistic activity and pharmaceutical use thereof
CA3082856A1 (en) Sulphur substituted 3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
US11524944B2 (en) 2-phenylpyrimidine-4-carboxamides as AHR inhibitors
TWI716976B (zh) 高活性sting蛋白激動劑
EP3617195A1 (en) Novel tetrahydronaphthyl urea derivatives
US11866422B2 (en) Carbocyclic prolinamide derivatives
JP2022516685A (ja) ホスファターゼ結合化合物およびそれらを使用する方法
UA123836C2 (uk) Аліфатичні похідні пролінаміду
KR20220130697A (ko) 새로운 화합물 및 그 용도
AU2021261935B2 (en) Heterocyclic prolinamide derivatives
CA3201754A1 (en) Preparation of tetrahydroindazole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors