KR20190011321A - 지방족 프롤린아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 연령 관련 황반 변성(AMD) 및 관련된 안 질환의 예방(예, 발생의 개시의 지연 또는 위험성의 감소) 및 치료(예, 그의 진행의 조절, 완화 또는 지연)에 유용한 하기 화학식 (I)의 신규한 지방족 프롤린아미드 유도체 및 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다. 그러한 질환은 건성 AMD, 습성 AMD, 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성을 포함한다. 본원에 개시된 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 건성 AMD, 습성 AMD 및 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성의 예방, 진행의 지연 및 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 HTRA1의 억제제이다. 그리하여, 본 발명의 화합물은 HTRA1에 의하여 (전적으로 또는 부분적으로) 매개되는 광범위한 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 관절염 또는 관련 병태의 병소에서 HTRA1 프로테아제 활성의 억제에 유용하다.
Description
본 개시내용은 신규한 지방족 프롤린아미드 유도체, 그러한 신규한 화합물을 함유하는 약학적 조성물뿐 아니라, 연령 관련 황반 변성(AMD) 및 관련 안 질환의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.
연령 관련 황반 변성(AMD)은 60세 이상의 사람에게서 심각한 시력 손실의 주된 원인이 된다. 연령은 AMD 개시에 대한 주요한 위험 요인이며, AMD의 발생 가능성은 55세 이후 3배가 된다. 그러나, 사람에게 AMD를 발생시킬 가능성에 대해 다수의 요인이 기여한다.
WO2001/006262에서 요약된 바와 같이, "환경적" 조건은 개체가 AMD를 발생시키는 비율 또는 질환의 경중도를 조정할 수 있다. 광 노출은 가능한 위험 요인으로서 제안되어 왔는데, 이는 AMD가 광 노출이 큰 황반에 가장 심각하게 영향을 미치기 때문이다. (문헌[Young, R. W. (1988), Surv . Ophthalmol. 32(4), 252-69; Taylor, H. R. et al., (1990), Trans. Amer . Ophthalmol . Soc. 88, 163-73; Schalch W. (1992), Exs, 62, 280-98] 참조). 야외에서 지내는 시간의 양은 남성에서 맥락막 혈관신생의 증가된 위험성과 관련되어 있으며, 모자 및/또는 썬글라스의 착용은 연성 드루젠의 감소된 발생률과 관련되어 있다(Cruickshanks, K. et al., (1993), Arch. Ophthalmol ., 111, 514-518). 마이크로파 조사로의 사고 노출도 또한 다수의 드루젠의 발생과 관련된 것으로 밝혀졌다(Lim, J. et al., (1993), Retina. 13, 230-3). 백내장 제거 및 옅은 홍채 색소침착도 또한 몇몇 연구에서 위험 요인으로서 보고되었다(Sandberg, M. et al., (1994), Invest. Ophthalmol . Vis . Sci. 35(6), 2734-40). 이는 1) 백내장에 걸리기 쉬운 눈은 AMD가 발생하기 쉬울 수 있으며; 2) 백내장 제거의 수술 스트레스는 감염 또는 기타 수술 유도된 요인으로 인하여 AMD의 증가된 위험을 초래할 수 있거나; 또는 3) 백내장은 과도한 광 노출이 황반 상에 떨어지는 것을 방지하며, 몇몇 방식에서는 AMD에 대한 예방이 된다는 것을 시사한다. 짙은 홍채 색소침착이 광 손상으로부터 황반을 보호할 수 있으나, 홍채 색소침착 단독 및 기타의 것 사이를 식별하기가 곤란하여 동시분리 유전 요인은 실제의 위험 요인이 될 수 있다.
흡연, 성별(여성의 위험성이 더 큼), 비만 및 UV 조사에 대한 반복된 노출도 또한 AMD의 위험성을 증가시킨다.
보다 최근, 다수의 HTRA1 단일 뉴클레오티드 다형태(SNP)는 AMD의 증가된 위험과 관련된 것으로 밝혀졌다. 예를 들면 WO2008/013893A2, WO2008/067040A2 및 WO2008/094370A2를 참조한다. 그러한 SNP는 rs11200638, rs10490924, rs3750848, rs3793917 및 rs932275를 포함한다. 특히, 위험 대립인자 rs11200638은 증가된 HTRA1 mRNA 및 단백질 발현과 관련된 것으로 밝혀졌으며, HTRA1은 AMD 환자에서 드루젠 중에 존재한다. (문헌[Dewan et al., (2006), Science 314:989-992; Yang et al., (2006), Science 314:992-993] 참조). 그러한 개시내용은 HTRA1이 AMD 및 그의 진행에서 중요한 요인이라는 증거를 제공한다.
광의의 용어에서, AMD에는 건성 AMD 및 습성 AMD의 2가지 형태가 존재한다. 건성 형태가 더 흔하며, AMD 환자의 85-90%를 차지하며, 통상적으로는 실명을 초래하지 않는다. 건성 AMD(또한 비-신생혈관 AMD 또는 비-삼출성 AMD로 지칭됨)에서, 드루젠은 눈의 황반에서 나타나며, 황반에서의 세포는 죽게 되어 시력이 흐려지게 된다. 건성 AMD는 1) 초기, 2) 중기 및 3) 후기 건성 AMD의 3 단계로 진행될 수 있다. 건성 AMD는 또한 그러한 단계 중 임의의 것 중에 습성 AMD로 진행될 수 있다.
습성 AMD(또한 신생혈관 또는 삼출성 AMD로 지칭됨)는 병리학적 후안부 혈관신생과 관련되어 있다. 삼출성 AMD에서 발견되는 후안부 혈관신생(PSNV)은 병리학적 맥락막 혈관신생으로서 특징된다. 그러한 과정에서 형성된 비정상 혈관으로부터의 유출은 황반을 손상시키며, 시력을 약화시켜서 결국 실명을 초래한다.
AMD의 말기는 황반 부위에서의 감각신경 망막 및 그 아래의 망막 색소 상피의 완전 변성을 특징으로 한다. AMD의 후기 단계는 지도모양 위축(GA) 및 삼출성 AMD로 세분될 수 있다. 지도모양 위축은 망막 색소 상피(RPE)의 진행성 위축을 특징으로 한다. GA는 통상적으로 그의 개시가 다소 덜 갑작스럽기 때문에 삼출성 AMD보다 덜 심각한 것으로 간주되어 오늘날까지 그의 진행을 중지 또는 지연시키는데 효과적인 치료법은 존재하지 않는다.
현재, 건성 AMD의 치료는 항산화제 비타민 및/또는 아연의 투여를 포함한다.예를 들면, 미국 국립안과연구소의 한 연구는 비타민 C, β-카로텐, 산화아연 및 산화제2구리를 포함하는 조성물을 평가한다.
습성 AMD의 치료도 또한 요구된다. 이용 가능한 약물 요법은 베바시주맙(아바스틴(Avastin)®, 진테크(Genentech), 미국 캘리포니아주 소재), 라니비주맙(루센티스(Lucentis)®, 진테크, 미국 캘리포니아주 소재), 페갑타닙(매쿠겐(Macugen)®, 바슈 앤 롬(Bausch & Lomb), 미국 뉴저지 소재) 및 애플리버셉트(아일리아(Eylea)®, 리제네론(Regeneron), 미국 뉴욕 소재)를 포함한다. 각각의 경우에서, 투약은 눈에 주사한다. 주사는 투약의 이로운 효과를 유지하기 위하여 4 내지 8 주마다 반복될 수 있다. 긍정적인 결과를 갖는 환자들은 혈관이 수축함에 따라 망막 아래의 유체가 흡수되어 망막 세포가 일부 기능을 회복하여 시력을 부분적으로 회복할 수 있다.
AMD와 관련된 황반 부종의 치료를 위한 약리 요법은 결여되어 있다. 치료의 현행 기준은 황반 부종을 안정화 또는 용해시키고, 후기 단계의 질환으로의 진행을 지연시키는데 사용되는 레이저 광응고이다. 레이저 광응고는 건강한 조직을 파괴하여 대사 요구량을 감소시켜 망막 허혈을 감소시킬 수 있으며; 이는 또한 각종 시토킨 및 영양 요인의 발현 및 생성을 조정할 수 있다. 건성 AMD가 후기 단계에 진입한 후 시력 손실의 예방을 위한 현행 치료는 존재하지 않는다. 또한, 위험 요인을 회피 및/또는 감소시키고, AMD 진행을 중지시키는 것을 보장하거나 또는 이에 의존할 수 없는 식이 보충물을 사용하는 것을 제외하고, 건성 AMD의 후기 단계로의 진행을 방지하는 최종적인 방법은 존재하지 않는다. 그래서, 건성 AMD를 치료하며, 건성 AMD로부터 습성 AMD로의 진행을 방지할 수 있는 치료제에 대한 수요가 존재한다.
화합물 (1-{3-시클로헥실-2-[나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산[5-(3-시클로헥실-우레이도)-1-디히드록시보라닐-펜틸]-아미드는 문헌[Grau, S. et. al., (2006), J. Biol . Chem ., 281(10):6124-6129] 및 WO2012/078540(NVP-LB976으로서 확인됨)에서 HTRA1의 억제제로서 개시되어 있다.
AMD 이외에, 다수의 문헌은 망막 혈관종 증식(Ohkuma, Y., et al., (2014) Clin. Ophthalmol., 8:143-8), 중심와황반 증식(Chowers, I., et al., (2015) Progress in Retinal and Eye Research, 47:64-85), 골관절염, 추간판 퇴행 류마티스 관절염, 근육 퇴행위축 및 골다공증을 포함한 근골격 질환(Taiden, A.N. and Richards, P.J. (2013) Am. J. Pathology, 182(5):1482-8) 및 관절내 이식전 자가 연골세포의 치료(Ollitrault, D. et al., (2015) Tissue Engineering, Part C Methods, 21(2):133-47)를 포함한 질환 및 HTRA1의 잠재적 역할이 기재되어 있다. 그래서, HTRA1 억제제는 그러한 추가의 징후에서의 치료적 이득을 입증할 수 있다.
본 개시내용은 화학식 I의 신규한 지방족 프롤린아미드 유도체 및 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 및 전구약물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물뿐 아니라, 연령 관련 황반 변성(AMD) 및 관련 안 질환의 예방 및 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다. 그러한 질환은 건성 AMD, 습성 AMD, 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 화합물은 HTRA1의 억제제이며, HTRA1에 의하여 (전적으로 또는 부분적으로) 매개되는 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 본 개시내용의 화합물은 또한 관절염 또는 관련 병태의 병소 또는 눈에서 HTRA1 프로테아제 활성의 억제에 유용하다.
제1의 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은
(a) -아릴 및
(b) -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 항목 (a) 및 (b)의 아릴 및 헤테로아릴은 각각
(i) -할로겐,
(ii) -CN,
(iii) -C1- 6알킬,
(iv) -C2- 6알케닐,
(v) -C2- 6알키닐,
(vi) -C(O)R8,
(vii) -CO2R8,
(viii) -CONR5R6,
(ix) -OH,
(x) -O-C1- 6알킬,
(xi) -SH,
(xii) -S(O)p-C1- 6알킬,
(xiii) -S(O)2NR5R6,
(xiv) -NO2,
(xv) -NR5R6,
(xvi) -NHC(O)R8,
(xvii) -NHC(O)OR8,
(xviii) -NHC(O)NR5R6 및
(xix) -NHSO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
여기서 항목 (iii), (x), (xii) 및 (xix)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1-4알킬, -COR8, -CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는
(a) -C3- 8알킬,
(b) -C0- 6알킬-R7 및
(c) -(CH2)1-6-N(R13)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 항목 (a) 및 (b)의 각각의 알킬 기는
(i) -할로겐,
(ii) -C1- 4알킬,
(iii) -할로C1 - 4알킬,
(iv) -OH,
(v) -O-C1- 4알킬,
(vi) -SH 및
(vii) -S-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며;
R3b 및 R3c는 함께 -(CH2)2-3-을 나타내며, R3a는 H이거나; 또는
R3b 및 R3c는 각각 H이며, R3a는
(a) -H,
(b) -아릴,
(c) 
및
(d) 
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 HAr은 헤테로아릴이며, Hcyl은 헤테로사이클이며, 여기서 각각의 항목 (b)의 아릴, HAr 및 Hcyl은
(i) -할로겐,
(ii) -OH,
(iii) -CR10R11R12,
(iv) -(CH2)0-3-NHSO2-C1- 4알킬 및
(v) -(CH2)0-3-SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R4는
(a) -C1- 6알킬,
(b) -할로C1 - 6알킬,
(c) -C2-6알케닐,
(d) -C2-6알키닐,
(e) -C1-6알킬-C3-6시클로알킬,
(f) -C1- 6알킬-아릴(여기서 아릴은 니트로 또는 -N(R13)(R13)으로 임의로 치환됨),
(g) -C1- 6알킬-R9 및
(h) -할로C1 - 6알킬-R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R5 및 각각의 R6은
(a) -H,
(b) -C1- 6알킬,
(c) -C0- 6알킬-C3- 12시클로알킬,
(d) -C0- 6알킬-헤테로시클릴,
(e) -C0- 6알킬-헤테로아릴 및
(f) -C0- 6알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
여기서 항목 (b)-(f)의 알킬 기는
(i) -할로겐,
(ii) -C(O)C1- 4알킬,
(iii) -C(O)OC1 - 4알킬,
(iv) -OH,
(v) -OC1- 4알킬,
(vi) -SH,
(vii) -SC1- 4알킬,
(viii) -NH2,
(ix) -NH(C1- 4알킬) 및
(x) -N(C1- 4알킬)(C1- 4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R5, R6 및 이들이 부착된 질소 원자는 함께 -O-, -S(O)p- 및 -NR13-으로부터 선택된 추가의 헤테로원자 모이어티를 임의로 갖는 3 내지 7원 모노시클릭 또는 6 내지 11원 비시클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 할로겐, -할로C1-4알킬, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되며;
R7은
(a) -C3- 10시클로알킬 및
(b) -헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 각각의 항목 (a) 및 (b)는
(i) -C1- 4알킬,
(ii) -할로겐,
(iii) -OH,
(iv) -O-C1- 4알킬,
(v) -SH 및
(vi) -S-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R8은
(a) -C1- 6알킬,
(b) -C0- 6알킬-C3- 12시클로알킬,
(c) -C0- 6알킬-헤테로시클릴,
(d) -C0- 6알킬-헤테로아릴 및
(e) -C0- 6알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 항목 (a)-(e)의 각각의 알킬 기는
(i) -할로겐,
(ii) -OH,
(iii) -OC1- 4알킬,
(iv) -SH 및
(v) -SC1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R9는
(a) -NH2,
(b) -NH-C1- 4알킬,
(c) -N(C1- 4알킬)2,
(d) -NH-C(=O)-NH2,
(e) -NH-C(=O)-NH-C1- 4알킬,
(f) -NH-C(=O)-N(C1- 4알킬)2,
(ga) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알케닐,
(h) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알키닐,
(i) -NH-C(=O)-NH-C3- 6시클로알킬,
(j) -NH-C(=O)-NH-아릴,
(k) -NH-C(=O)-NH-헤테로사이클,
(l) -NH-C(=O)-NH-헤테로아릴,
(m) -NH-C(=O)-NH-SO2-C1- 4알킬,
(n) -NH-C(=O)-NH-SO2-C3- 6시클로알킬,
(o) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬,
(p) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬아릴,
(q) -NH-C(=O)-C1- 4알킬,
(r) -NH-C(=O)-C3- 6시클로알킬,
(s) -NH-C(=O)-아릴,
(t) -NH-C(=O)-헤테로사이클,
(u) -NH-C(=O)-헤테로아릴 및
(v) -NH-SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 각각의 항목 (b) 내지 (v)는
(i) -C1- 4알킬,
(ii) -할로겐,
(iii) -OH,
(iv) -O-C1- 4알킬,
(v) -SH,
(vi) -S-C1- 4알킬;
(vii) -NO2 및
(viii) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R10, R11 및 R12는 H, 할로겐, -OH 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R10, R11 및 이들이 부착된 탄소 원자는 함께 C3- 12시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성하며;
R13은
(a) -H,
(b) -C1- 4알킬,
(c) -C(O)-C1- 4알킬,
(d) -C(O)NH2,
(e) -C(O)-NH(C1- 4알킬),
(f) -C(O)-NH(C3- 6시클로알킬),
(g) -C(O)-N(C1- 4알킬)2,
(h) -C(O)O-C1- 4알킬 및
(i) -C(O)O-C1- 4알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
p는 0, 1 또는 2이다.
제2의 실시양태에서, 제1의 실시양태의 화합물의 경우, R1은
(a) -아릴 및
(b) -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
항목 (a) 및 (b)의 아릴 및 헤테로아릴은 각각
(i) -할로겐,
(ii) -CN,
(iii) -C(O)R8,
(iv) -CONR5R6,
(v) -OH,
(vi) -O-C1- 6알킬,
(vii) -S(O)p-C1- 6알킬,
(viii) -S(O)2NR5R6,
(ix) -NHC(O)R8,
(x) -NHC(O)OR8,
(xi) -NHSO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
여기서 항목 (iii), (x), (xii) 및 (xix)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1-4알킬, -COR8, -CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
제3의 실시양태에서, 임의의 선행 실시양태의 화합물의 경우, R2는
(a) -C1- 6알킬-R7 및
(b) -(CH2)1-6-N(R13)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 항목 (a)의 알킬 기는
(i) -할로겐,
(ii) -C1- 4알킬,
(iii) -할로C1 - 4알킬,
(iv) -OH,
(v) -O-C1- 4알킬,
(vi) -SH 및
(vii) -S-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
제4의 실시양태에서, 임의의 선행 실시양태의 화합물의 경우, R2는
(a) -(CH2)1-6-R7 및
(b) -(CH2)1-6-N(R13)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제5의 실시양태에서, 임의의 선행 실시양태의 화합물의 경우, R3b 및 R3c는 각각 H이며, R3a는
(a) 
및
(b) 
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 HAr은 헤테로아릴이며, Hcyl은 헤테로사이클이며, 여기서 각각의 HAr 및 Hcyl은
(i) -할로겐,
(ii) -OH,
(iii) -CR10R11R12,
(iv) -(CH2)0-3-NHSO2-C1- 4알킬 및
(v) -(CH2)0-3-SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
제6의 실시양태에서, 임의의 선행 실시양태의 화합물의 경우, R4는
(a) -C1- 6알킬,
(b) -C2-6알케닐,
(c) -C1-6알킬-C3-6시클로알킬,
(d) -C1- 6알킬-아릴(여기서 아릴은 니트로 또는 -N(R13)(R13)으로 임의로 치환됨) 및
(e) -C1- 6알킬-R9로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제7의 실시양태에서, 임의의 선행 실시양태의 화합물의 경우, R4는 -C1- 6알킬-R9이다.
제8의 실시양태에서, 제1의 실시양태의 화합물의 경우, 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 전구약물이다:
상기 식에서,
R1은
(a) -아릴 및
(b) -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 항목 (a) 및 (b)의 아릴 및 헤테로아릴은 각각
(i) -할로겐,
(ii) -CN,
(iii) -C1- 6알킬,
(iv) -C2- 6알케닐,
(v) -C2- 6알키닐,
(vi) -C(O)R8,
(vii) -CO2R8,
(viii) -CONR5R6,
(ix) -OH,
(x) -O-C1- 6알킬,
(xi) -SH,
(xii) -S(O)p-C1- 6알킬,
(xiii) -S(O)2NR5R6,
(xiv) -NO2,
(xv) -NR5R6,
(xvi) -NHC(O)R8,
(xvii) -NHC(O)OR8,
(xviii) -NHC(O)NR5R6 및
(xix) -NHSO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
여기서 항목 (iii), (x), (xii) 및 (xix)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1-4알킬, -COR8, -CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 각각의 R6은
(a) -H,
(b) -C1- 6알킬,
(c) -C0- 6알킬-C3- 12시클로알킬,
(d) -C0- 6알킬-헤테로시클릴,
(e) -C0- 6알킬-헤테로아릴 및
(f) -C0- 6알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
여기서 항목 (b)-(f)의 각각의 알킬 기는
(i) -할로겐,
(ii) -C(O)C1- 4알킬,
(iii) -C(O)OC1 - 4알킬,
(iv) -OH,
(v) -OC1- 4알킬,
(vi) -SH,
(vii) -SC1- 4알킬,
(viii) -NH2,
(ix) -NH(C1- 4알킬) 및
(x) -N(C1- 4알킬)(C1- 4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R5, R6 및 이들이 부착된 질소 원자는 함께 -O-, -S(O)p- 및 NR13-으로부터 선택된 추가의 헤테로원자 모이어티를 임의로 갖는 3 내지 7원 모노시클릭 또는 6 내지 11원 비시클릭 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 할로겐, -할로C1 - 4알킬, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되며;
R7은
(a) -C3- 10시클로알킬 및
(b) -C4- 10헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 각각의 항목 (a) 및 (b)는
(i) -C1- 4알킬,
(ii) -할로겐,
(iii) -OH,
(iv) -O-C1- 4알킬,
(v) -SH 및
(vi) -S-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R8은
(a) -C1- 6알킬,
(b) -C0- 6알킬-C3- 12시클로알킬,
(c) -C0- 6알킬-헤테로시클릴,
(d) -C0- 6알킬-헤테로아릴 및
(e) -C0- 6알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 항목 (a)-(e)의 알킬 기는
(i) -할로겐,
(ii) -OH,
(iii) -OC1- 4알킬,
(iv) -SH 및
(v) -SC1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R9는
(a) -NH2,
(b) -NH-C1- 4알킬,
(c) -N(C1- 4알킬)2,
(d) -NH-C(=O)-NH2,
(e) -NH-C(=O)-NH-C1- 4알킬,
(f) -NH-C(=O)-N(C1- 4알킬)2,
(g) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알케닐,
(h) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알키닐,
(i) -NH-C(=O)-NH-C3- 6시클로알킬,
(j) -NH-C(=O)-NH-아릴,
(k) -NH-C(=O)-NH-헤테로사이클,
(l) -NH-C(=O)-NH-헤테로아릴,
(m) -NH-C(=O)-NH-SO2-C1- 4알킬,
(n) -NH-C(=O)-NH-SO2-C3- 6시클로알킬,
(o) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬,
(p) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬아릴,
(q) -NH-C(=O)-C1- 4알킬,
(r) -NH-C(=O)-C3- 6시클로알킬,
(s) -NH-C(=O)-아릴,
(t) -NH-C(=O)-헤테로사이클,
(u) -NH-C(=O)-헤테로아릴 및
(v) -NH-SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 각각의 항목 (b) 내지 (v)는
(i) -C1- 4알킬,
(ii) -할로겐,
(iii) -OH,
(iv) -O-C1- 4알킬,
(v) -SH,
(vi) -S-C1- 4알킬;
(vii) -NO2 및
(viii) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R10, R11 및 R12는 H, 할로겐, -OH 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R10, R11 및 이들이 부착된 탄소 원자는 함께 C3- 12시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성하며;
R13은
(a) -H,
(b) -C1- 4알킬,
(c) -C(O)-C1- 4알킬,
(d) -C(O)NH2,
(e) -C(O)-NH(C1- 4알킬),
(f) -C(O)-NH(C3- 6시클로알킬),
(g) -C(O)-N(C1- 4알킬)2,
(h) -C(O)O-C1- 4알킬 및
(i) -C(O)O-C1- 4알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
p는 0, 1 또는 2이다.
제9의 실시양태에서, 화학식 (Ia)를 갖는 임의의 선행 실시양태의 화합물의 경우,
R1은
(a) -아릴 및
(b) -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 항목 (a) 및 (b)의 아릴 및 헤테로아릴은 각각
(i) -할로겐,
(ii) -CN,
(iii) -C(O)R8,
(iv) -CONR5R6,
(v) -OH,
(vi) -O-C1- 6알킬,
(vii) -S(O)p-C1- 6알킬,
(viii) -S(O)2NR5R6,
(ix) -NHC(O)R8,
(x) -NHC(O)OR8 및
(xi) -NHSO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
여기서 항목 (vi), (vii) 및 (xi)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1 - 4알킬, -COR8, -CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며;
R7은 -C3- 10시클로알킬이며;
R9는
(a) -NH-C(=O)-NH-C1- 4알킬,
(b) -NH-C(=O)-N(C1- 4알킬)2,
(c) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알케닐,
(d) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알키닐,
(e) -NH-C(=O)-NH-C3- 6시클로알킬,
(f) -NH-C(=O)-NH-아릴,
(g) -NH-C(=O)-NH-헤테로사이클,
(h) -NH-C(=O)-NH-헤테로아릴,
(i) -NH-C(=O)-NH-SO2-C1- 4알킬,
(j) -NH-C(=O)-NH-SO2-C3- 6시클로알킬,
(k) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬 및
(l) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 각각의 항목 (a) 내지 (l)은
(i) -C1- 4알킬,
(ii) -할로겐,
(iii) -OH,
(iv) -O-C1- 4알킬,
(v) -SH 및
(vi) -S-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 -C1- 4알킬이거나 또는
R10, R11 및 이들이 부착된 탄소 원자는 함께 C3- 6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며,
R12는 -OH이다.
제10의 실시양태에서, 제1의 실시양태의 화합물은 하기 화학식 (Ib)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 전구약물이다:
상기 식에서,
R1은
(a) -아릴 및
(b) -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 항목 (a) 및 (b)의 아릴 및 헤테로아릴은 각각
(i) -할로겐,
(ii) -CN,
(iii) -C(O)R8,
(iv) -CONR5R6,
(v) -OH,
(vi) -O-C1- 6알킬,
(vii) -S(O)p-C1- 6알킬,
(viii) -S(O)2NR5R6,
(ix) -NHC(O)R8,
(x) -NHC(O)OR8,
(xi) -NHSO2C1 - 6알킬 및
(xii) C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
여기서 항목 (vi), (vii) 및 (xi)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1 - 4알킬, -COR8, -CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며;
R9는
(a) -NH-C(=O)-NH-C1- 4알킬,
(b) -NH-C(=O)-N(C1- 4알킬)2,
(c) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알케닐,
(d) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알키닐,
(e) -NH-C(=O)-NH-C3- 6시클로알킬,
(f) -NH-C(=O)-NH-아릴,
(g) -NH-C(=O)-NH-헤테로사이클,
(h) -NH-C(=O)-NH-헤테로아릴,
(i) -NH-C(=O)-NH-SO2-C1- 4알킬,
(j) -NH-C(=O)-NH-SO2-C3- 6시클로알킬,
(k) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬 및
(l) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 각각의 항목 (a) 내지 (l)은
(i) -C1- 4알킬,
(ii) -할로겐,
(iii) -OH,
(iv) -O-C1- 4알킬,
(v) -SH 및
(vi) -S-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
n은 1 내지 5이다.
제11의 실시양태에서, 제10의 실시양태의 화합물의 경우, n은 4이다.
제12의 실시양태에서, 제10의 또는 제11의 실시양태의 화합물의 경우, R1은
(i) -할로겐,
(ii) -CN,
(iii) -C(O)R8,
(iv) -CONR5R6,
(v) -OH,
(vi) -O-C1- 6알킬,
(vii) -S(O)p-C1- 6알킬 및
(viii) -S(O)2NR5R6로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이며;
여기서 각각의 항목 (vi) 및 (vii)의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1 - 4알킬, -COR8, -CO2R8, -CONH2, -OH 및 -O-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
제13의 실시양태에서, 제10의 또는 제11의 실시양태의 화합물의 경우, R1은 나프틸이다.
제14의 실시양태에서, 제10의 또는 제11의 실시양태의 화합물의 경우, R1은
(a) N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 N 원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리; 및
(b) N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 N 원자를 갖는 8, 9 또는 10원 융합된 비시클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 각각의 항목 (a) 및 (b)는 OH 및 C1- 4알킬로부터 선택된 기로 임의로 치환된다.
제15의 실시양태에서, 제1의 실시양태의 화합물의 경우,
(2S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
메틸 (3-((S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-4-메틸-2-옥소펜타노일)글리시네이트;
(2S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로헥실우레이도)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-시클로부틸-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소헥산-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-시클로부틸-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-이소부틸우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로헥실우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-에틸우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(이속사졸-3-일)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(피리딘-3-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(피리딘-2-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(프로프-2-인-1-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(7-(3-알릴우레이도)-1-아미노-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(시아노메틸)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로부틸우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-((트리플루오로메틸)술폰아미도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(시클로프로필술포닐)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소헥스-5-엔-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-프로파르길우레이도)-1-아미노-1,2-디옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)이소니코틴아미드;
(2S,4S)-N-(7-(3-프로파르길우레이도)-1-아미노-1,2-디옥소헵탄-3-일)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(메틸술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(프로프-2-인-1-일)우레이도)헵탄-3-일)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시에틸)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(메틸술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복스아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,6-나프티리딘-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,6-나프티리딘-8-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,8-나프티리딘-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴녹살린-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴나졸린-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴녹살린-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,5-나프티리딘-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,6-나프티리딘-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,8-나프티리딘-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,7-나프티리딘-3-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,5-나프티리딘-3-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴녹살린-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,5-나프티리딘-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인돌-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인돌-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인돌-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인다졸-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인다졸-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인다졸-7-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이속사졸-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(옥사졸-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(옥사졸-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-카르바모일벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-카르바모일벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-시아노벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-시아노벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-시아노벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(2-플루오로벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-플루오로벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(2-메톡시벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(3-메톡시벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-메톡시벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(2-((메틸퍼옥시)티오)벤즈아미도)-프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(3-((메틸퍼옥시)티오)벤즈아미도)-프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-((디플루오로메틸)술포닐)벤즈아미도)-프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-((2-메톡시에틸)술포닐)벤즈아미도)-프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-((2-아미노-2-옥소에틸)술포닐)벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(이소프로필술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(니코틴아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(피콜린아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소니코틴아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(피리미딘-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소퀴놀린-1-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴놀린-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴놀린-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소퀴놀린-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소퀴놀린-8-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴놀린-8-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴놀린-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소퀴놀린-3-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴놀린-3-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소퀴놀린-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소퀴놀린-7-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴놀린-7-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(피리도[2,3-b]피라진-8-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(피리도[2,3-b]피라진-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(피리도[2,3-b]피라진-7-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
(2S,4S)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(메틸술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-1-((R)-2-(4-시아노벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)퀴놀린-3-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-((2-아미노-2-옥소에틸)술포닐)벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-((디플루오로메틸)술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
(2S,4S)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-((2-메톡시에틸)술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-(4-니트로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-(4-아세트아미도페닐)-4-아미노-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-(4-(3-시클로헥실우레이도)페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
벤질 (2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-4-아미노-3,4-디옥소부틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((3S)-2-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(메틸술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-4-((1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)부타노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-3-((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-3-((1S,2R,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트; 및
벤질 (5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트로부터 선택된 화합물;
또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 용매화물의 염 또는 전구약물이다.
제16의 실시양태에서, 본 개시내용은 임의의 제1의 내지 제15의 실시양태의 화합물 및 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
제17의 실시양태에서, 본 개시내용은 건성 AMD, 습성 AMD, 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성으로부터 선택된 안 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 제1의 내지 제15의 실시양태에 의한 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 전구약물 또는 제16의 실시양태의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 안 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
제18의 실시양태에서, 제17의 실시양태의 방법의 경우, 상기 방법은 안 질환의 개시의 지연 및 그의 발생의 위험의 감소로부터 선택되며, 상기 안 질환은 건성 AMD, 습성 AMD, 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성으로부터 선택된다.
제19의 실시양태에서, 제17의 실시양태의 방법의 경우, 상기 안 질환의 치료 방법은 그의 진행의 조절, 완화 및 지연로부터 선택되며, 상기 질환은 건성 AMD, 습성 AMD, 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성으로부터 선택된다.
제20의 실시양태에서, 제17의 내지 제19의 실시양태 중 임의의 하나의 방법의 경우, 질환은 지도모양 위축이다.
제21의 실시양태에서, 본 개시내용은 눈에서 HTRA1 프로테아제 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 제1의 내지 제15의 실시양태의 화합물 중 임의의 하나 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 전구약물 또는 제16의 실시양태의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HTRA1 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다.
실시양태의 임의의 특징은 본원에서 확인된 모든 실시양태에 적용 가능하다. 게다가, 실시양태의 임의의 특징은 임의의 방식으로, 예를 들면 1, 2 또는 3개 이상의 실시양태가 전적으로 또는 부분적으로 조합 가능할 수 있도록 본원에 기재된 기타 실시양태와 함께 부분적으로 또는 전적으로 독립적으로 조합 가능하다. 추가로, 실시양태의 임의의 특징은 기타 실시양태에 임의적으로 생성될 수 있다. 방법의 임의의 실시양태는 화합물의 또 다른 실시양태를 포함할 수 있으며, 화합물의 임의의 실시양태는 또 다른 실시양태의 방법을 수행하기 위하여 구성될 수 있다.
정의
달리 정의하지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업계의 통상의 기술자 중 하나가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 문헌은 달리 명시되지 않는다면 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 존재한다면, 달리 명시되지 않는다면 본 부문에서의 것이 우선한다.
용어 "환자"는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 토끼, 염소, 말, 원숭이, 개, 고양이 및 사람을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 임의의 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬"은 표시된 개수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들면, C1- 6알킬은 1 내지 6개(1개 및 6개 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 C1- 6알킬이다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. "C0- n알킬"의 표시는 알킬 모이어티의 부재 또는, 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 모이어티의 존재를 나타낸다. 그래서, 예를 들면 용어 "C0- 6알킬-R5"는 R5 기가 모 모이어티에 직접 연결되거나 또는 R5 및 모 모이어티 사이에 1 내지 6개의 탄소 원자의 개재하는 알킬 기가 존재한다는 것을 나타내며; 그러한 개재하는 기는 예를 들면 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 및 -C(CH3)2-일 수 있다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로에 의하여 대체된 알킬 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 1개 초과의 수소 원자(예, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개)는 할로에 의하여 대체된다. 그러한 실시양태에서, 수소 원자는 각각 동일한 할로겐(예, 플루오로)에 의하여 대체될 수 있거나 또는 수소 원자는 상이한 할로겐의 조합(예, 플루오로 및 클로로)에 의하여 대체될 수 있다. "할로알킬"은 또한 모든 수소가 할로에 의하여 대체된 알킬 모이어티(때때로 본원에서 퍼할로알킬, 예를 들면 퍼플루오로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 지칭됨)를 포함한다.
본원에서 언급된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 화학식 -O-(알킬)의 기를 지칭한다. 알콕시는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시 또는 헥실옥시일 수 있다. 마찬가지로, 용어 "티오알콕시"는 화학식 -S-(알킬)의 기를 지칭한다. 용어 "할로알콕시" 및 "티오할로알콕시"는 -O-(할로알킬) 및 -S-(할로알킬)을 각각 지칭한다. 용어 "술프히드릴"은 -SH를 지칭한다.
용어 "아랄킬"은 알킬 수소 원자가 아릴 기에 의하여 대체된 알킬 모이어티를 지칭한다. 알킬 모이어티의 탄소 중 하나는 아랄킬 기가 또 다른 모이어티의 부착점으로서 작용한다 "아랄킬"의 비제한적인 예는 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필 기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 표시된 개수의 탄소 원자를 함유하며, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐 기는 예를 들면 비닐, 알릴, 1-부테닐 및 2-헥세닐을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐은 C2-6알케닐이다.
용어 "알키닐"은 표시된 개수의 탄소 원자를 함유하며, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐 기는 예를 들면 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐 및 2-헥시닐을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐은 C2-6알키닐이다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 명시된 경우를 제외하고 본원에 사용된 바와 같이 탄소 원자 및, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개, 바람직하게는 3개 이하로 이루어지며, 질소 및 황 원자는 N-옥시드, 술폭시드 또는 술폰으로서 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있는 하나 이상의 비-방향족(즉, 포화 또는 부분 불포화) 고리를 포함하는 안정한 4, 5, 6 또는 7원 모노시클릭- 또는 안정한 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계를 나타낸다. 헤테로사이클은 고리 탄소 원자를 경유하거나 또는 적용 가능한 경우 고리 질소 원자를 경유하여 결합될 수 있다. 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 융합된, 가교된 또는 스피로 비시클릭 헤테로시클릭 고리계(들)일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클릴은 4 내지 7개, 바람직하게는 4 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 그 중 1 또는 2개는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자인 모노시클릭이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비시클릭이며, 그러한 경우 제2의 고리는 탄소 원자 및, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개, 바람직하게는 3개 이하로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리일 수 있거나 또는 제2의 고리는 벤젠 고리 또는 본원에 정의된 바와 같은 "시클로알킬" 또는 "시클로알케닐"일 수 있다. 그러한 헤테로시클릭 기의 예는 아제티딘, 크로만, 디히드로푸란, 디히드로피란, 디옥산, 디옥솔란, 헥사히드로아제핀, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 인돌린, 이소크로만, 이소인돌린, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리다진, 피란, 피라졸리딘, 피라졸린, 피롤리딘, 피롤린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 티아모르폴린, 테트라히드로티오펜, 티아졸린, 티아졸리딘, 티오모르폴린, 티에탄, 티올란, 술폴란, 1,3-디옥솔란, 1,3-옥사졸리딘, 1,3-티아졸리딘, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로트리아진, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 헥사히드로트리아진, 테트라히드로옥사진, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로아제핀, 퍼히드로-1,4-디아제핀, 퍼히드로-1,4-옥사제핀, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 7-아자비시클로[4.1.0]헵탄, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 트로판, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 디히드로벤조푸란, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸 및 디히드로벤조티아졸릴 및 그의 N-옥시드 또는 술폰 또는 술폭시드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "시클로알킬"은 표시된 개수의 고리 탄소 원자를 갖는 완전 포화된 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 기타 폴리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 멀티시클릭 시클로알킬은 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계일 수 있다. 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐(비시클로[2.2.1]헵틸), 데칼리닐, 아다만틸, 스피로펜틸, 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 비시클로[5.1.0]옥틸, 스피로[2.6]노닐, 비시클로[2.2.0]헥실, 스피로[3.3]헵틸, 비시클로[4.2.0]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 및 스피로[3.5]노닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알킬은 모노시클릭 C3- 8시클로알킬이다. 기타 실시양태에서, 시클로알킬은 비- 또는 트리시클릭 C5- 12시클로알킬이다. 기타 실시양태에서, 시클로알킬은 스피로시클릭 C5-12시클로알킬이다.
용어 "시클로알케닐"은 부분 불포화 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 기타 폴리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 고리 탄소(예, 포화 또는 불포화)는 시클로알케닐 치환기의 연걸점이다. 시클로알케닐 모이어티는 예를 들면 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐 또는 노르보르네닐을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알케닐은 C4- 10시클로알케닐이다. 기타 실시양태에서, 시클로알케닐은 C4- 6시클로알케닐이다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알케닐은 모노시클릭이다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알케닐은 비시클릭이다.
용어 "아릴"은 본원에 사용된 바와 같이 각각의 고리에서 6원 이하의 임의의 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소 고리를 의미하며, 하나 이상의 고리는 방향족이다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 또는 비페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 명시된 경우를 제외하고 본원에 사용된 바와 같이 탄소 원자 및, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개, 바람직하게는 3개 이하로 이루어지며, 질소 및 황 헤테로원자가 임의로 산화될 수 있으며, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있는 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 안정한 5, 6 또는 7원 모노시클릭- 또는 안정한 9 또는 10원 융합된 비시클릭 고리계를 나타낸다. 비시클릭 기인 "헤테로아릴"의 경우에서, 제2의 고리는 방향족일 필요는 없으며, 헤테로원자를 포함할 필요가 없다. 따라서, 비시클릭 "헤테로아릴"은 예를 들면 탄소 원자 및, 바로 위에서 정의된 바와 같이 헤테로원자 1 내지 4개, 바람직하게는 3개 이하로 이루어지며, 벤젠 고리 또는 상기 정의된 바와 같은 제2의 모노시클릭 "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴", "시클로알킬" 또는 "시클로알케닐"에 융합된 안정한 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 고리를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 벤즈이미다졸, 벤조피라졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이속사졸, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조트리아졸, 벤족사졸, 신놀린, 푸란, 푸라잔, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아진, 트리아졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아디아졸, 이소인돌, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 예컨대 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로피리딘, 피롤로피리미딘 및 그의 N-옥시드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "아실"은 본원에 사용된 바와 같이 산의 히드록시 부분의 제거에 의하여 유기 산으로부터 유도된 기를 지칭한다. 따라서, 아실은 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 데카노일, 피발로일, 벤조일 등을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "융합된"은 하나 이상의 결합(포화 또는 불포화)을 공유하는 2개의 이웃하는 원자가 고리에 대하여 공통인 2개의 고리 사이의 연결을 지칭한다. 예를 들면, 하기 구조에서, 고리 A 및 B는 융합된 
이다. 융합된 고리 구조의 예는 데카히드로나프탈렌, 1H-인돌, 퀴놀론, 크로만, 비시클로[2.1.0]펜탄 및 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "가교된"은 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유된 연결을 지칭한다. 하기 구조 
및 
는 표시된 원자가 2개 이상의 고리 사이에서 공유되므로 "가교된" 고리의 예가 된다. 가교된 고리 구조의 예는 비시클로[1.1.1]펜탄, 2-옥사비시클로[1.1.1]펜탄, 5-아자비시클로[2.1.1]헥산, 6-아자비시클로[3.1.1]헵탄, 아다만탄 및 노르보르난을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "스피로"는 고리가 공통으로 단 1개의 원자를 갖는 2개의 고리 사이의 연결을 지칭한다. 예를 들면 구조 
에서 고리 C 및 D가 스피로 연결에 의하여 연결된다. 스피로 연결된 고리 구조의 예는 스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 스피로[4.5]데칸 및 2,6-디옥사스피로[3.3]헵탄을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상기 정의된 각각의 유기 라디칼의 경우, 임의의 원자가 예를 들면 1개 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, 결합이 
를 갖는 화학적 구조로 도시될 때, 거울상이성질체의 명명에 대하여 칸-인골드(Cahn-Ingold) 시스템 하에서 이해되는 바와 같이 구조가 S 또는 R 배열을 가질 수 있는 입체중심에 결합이 위치한다는 것을 의미한다. 예를 들면, 
표시는 제시된 위치에서의 결합이 
또는 
일 수 있다는 것을 나타낼 수 있다. 
의 존재는 예시된 화합물을 라세메이트로 한정하지 않지만, 모든 가능한 입체배열을 포함할 수 있다.
용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 일반적으로 병태가 설정되면 명명된 병태의 진행의 조절, 완화, 개선, 지연 또는 명명된 병태의 제거를 지칭한다. 통상의 의미 이외에, 용어 "예방하는", "예방하다" 또는 "예방"은 또한 병태 또는 병태의 증상의 재발을 초래할 수 있는 과정 또는 명명된 병태의 발생의 개시를 지연시키거나 또는 발생의 위험을 감소시키는 것을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 이로운 또는 원하는 임상적 결과를 수행하기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여료 투여될 수 있다. 유효량은 통상적으로 질환 상태의 진행을 완화, 개선, 안정화, 역전, 지연 또는 지연시키기에 충분하다.
화합물 형태 및 염
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하여 라세메이트 및 라세미 혼합물, 거울상이성질체 풍부한 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개개의 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 비대칭 중심의 성질에 의하여 또는 제한된 회전에 의하여 이성질체의 형태(예, 거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다.
또한, 2개 이상의 비대칭 중심이 본 개시내용의 화합물 중에 존재할 경우 예시된 구조의 수개의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체가 종종 가능하며, 그리하여 순수한 부분입체이성질체 및 순수한 거울상이성질체는 바람직한 실시양태를 나타내는 것으로 이해될 것이다. 순수한 입체이성질체, 순수한 부분입체이성질체, 순수한 거울상이성질체 및 그의 혼합물은 본 개시내용의 범주에 포함시키고자 한다.
본 개시내용의 화합물의 모든 이성질체는 분리된, 순수한, 부분적으로 순수하거나 또는 라세미 혼합물 중이건 간에 본 개시내용의 범주에 포함된다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의하여 달성될 수 있다. 예를 들면, 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 공정 또는 결정화에 의하여 개개의 이성질체로 분리될 수 있으며, 라세메이트는 키랄 상에 대한 크로마토그래피 공정에 의하여 또는 재분해에 의하여 개개의 거울상이성질체로 분리될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen)(E) 및 주자멘(zusammen)(Z) 이성질체뿐 아니라, 그의 혼합물 모두를 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 또한 복수의 호변이성질체 형태로 나타낼 수 있으며, 그러한 경우에서 본 개시내용은 단 1개의 단일 호변이성질체 형태로 나타낼 수는 있으나, 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 명백하게 포함한다. 게다가, 본 개시내용에 사용된 용어가 호변이성질체화될 수 있는 기를 포함하는 경우, 모든 호변이성질체 형태는 명백하게 그에 포함된다. 예를 들면, 히드록시 치환된 헤테로아릴은 2-히드록시피리딘뿐 아니라, 2-피리돈, 1-히드록시이소퀴놀린뿐 아니라, 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린, 4-히드록시퀴나졸린뿐 아니라, 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린 등을 포함한다. 상기 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 개시내용에 명백하게 포함된다.
본 개시내용의 화합물은 화합물 그 자체뿐 아니라, 적용 가능하다면 그의 염, 용매화물, 염의 용매화물 및 그의 전구약물을 포함한다, 본 개시내용의 목적을 위한 염은 바람직하게는 본 개시내용에 의한 화합물의 약학적 허용 가능한 염이다. 그 자체로는 약학적 용도에 적절하지 않지만 예를 들면 본 개시내용에 의한 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염도 또한 포함된다. 염은 예를 들면 음이온 및 본원에 기재된 화합물 상의 양으로 하전된 치환기(예, 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적절한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 마찬가지로, 염은 또한 양이온 및 본원에 기재된 화합물 상의 음으로 하전된 치환기(예, 카르복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적절한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 암모늄 양이온, 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적 허용 가능한 염"은 모화합물이 그의 산 또는 염기 염을 생성하여 변형시킨 유도체를 지칭한다. 약학적 허용 가능한 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 미네랄 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 화합물이 염기성인 경우, 약학적 허용 가능한 염은 예를 들면 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들면, 상기 통상의 비독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 술폰산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 캄포르술폰산, 글루콘산, 만델산, 무스산, 판토텐산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 생성된 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물이 산성인 경우, 염은 무기 및 유기 염기를 포함한 약학적 허용 가능한 비독성 염기로부터 생성될 수 있다. 생성될 수 있는 상기 염은 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 아르기닌 염, 리신 염 등을 포함한다.
적절한 염의 리스트는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci. 1977, 66, 1-19; and "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook"; Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌 각각은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
본 개시내용의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 화학량론적 배위에 의한 고체 또는 액체 상태로 착체를 형성하는 본 개시내용에 의한 화합물의 형태로서 지정된다. 수화물은 배위가 물을 사용하여 발생되는 용매화물의 특정한 형태이다. 수화물은 본 개시내용의 문맥에서 바람직한 용매화물이다. 용매화물의 형성은 문헌["Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry"; Reichardt, C. and Welton T.; John Wiley & Sons, 2011 [ISBN: 978-3-527-32473-6]]에 상세하게 기재되어 있으며, 그의 전체 내용은 본원에서 참조로 그 전문이 포함된다. 관련 기수분야의 통상의 기술을 지닌 자는 본 개시내용의 용매화물을 인지할 것이다.
본 개시내용은 또한 방사성이건 아니건 간에 본 개시내용에 의한 화합물의 모든 적절한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 개시내용에 의한 화합물의 동위원소 변형체는 본 개시내용에 의한 화합물에서 하나 이상의 원자가 동일한 원자수를 갖지만 자연에서 일반적으로 또는 주로 존재하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해한다. 본 개시내용에 의한 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 것, 예컨대 2H(중수소), 3H(삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I이다. 본 개시내용에 의한 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 하나 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은 예를 들면 체내에서 작용의 기전 또는 활성 화합물의 분포의 조사에 대하여 이로울 수 있다. 비교적 용이한 제조 가능성 및 검출 가능성으로 인하여, 특히 3H, 14C 및/또는 18F 동위원소로 표지된 화합물은 그러한 목적에 적절하다. 게다가, 동위원소, 예를 들면 중수소의 혼입은 화합물의 더 큰 대사 안정성의 결과로서 특정한 치료적 잇점, 예를 들면 체내에서의 반감기의 확장 또는 요구되는 활성 투여량의 감소를 초래할 수 있다. 그러므로, 본 개시내용에 의한 화합물의 변형은 몇몇 사례에서 본 개시내용의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다. 본 개시내용에 의한 화합물의 동위원소 변형체는 당업자에게 공지된 방법에 의하여, 예를 들면 하기 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 방법에 의하여, 특정한 시약 및/또는 그의 출발 화합물의 해당 동위원소 변형을 사용하여 생성될 수 있다.
본 개시내용은 그의 범주 내에서 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다. 전구약물은 일반적으로 대상체에게 투여된 후 몇몇 과정, 예컨대 화학적 가수분해 또는 대사 경로에 의한 전환에 의하여 활성 또는 활성이 더 큰 종으로 전환된다. 그래서, 본 개시내용의 치료 방법에서, 용어 화합물"의 투여" 또는 화합물"을 투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지는 않았으나, 환자에게 투여 후 생체내에서 명시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 사용하여 기재된 각종 조건의 처리를 포함하여야 한다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는 예를 들면 문헌["Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 (Amsterdam, NL)]에 기재되어 있다. 전구약물의 예는 대상체에게 투여시 활성 화합물을 제공할 수 있는 카르복실산 기의 C1- 6알킬 에스테르 및 보론산의 에스테르를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 케토아미드 모이어티의 전구약물로서 생성될 수 있다. 케톤 전구약물의 예는 대상체에 투여시 활성 화합물을 제공할 수 있는 케티민, 옥심, 아미날, 케탈, 헤미아미날, 헤미케탈, 티오케탈, 수화된 케톤을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 케토아미드의 카르보닐 유도체는 하기 화학식 IIa 및 IIb에 의하여 예시된다:
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되며;
Y1 및 Y2는 각각 수소, 임의로 치환된 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C1- 6헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되거나 또는 Y1 및 Y2는 함께 연결되어 기 
를 형성하며, 여기서 Y1 및 Y2는 임의로 치환된 C2- 6알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다. 임의적인 치환기는 예를 들면 히드록실, 할로겐 및 C1- 3알콕시를 포함하며;
Y3은 H, C1- 4알킬, OH 또는 O-C1- 4알킬이다.
케톤 전구약물의 예시는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
이다.
약학적 조성물
용어 "약학적 조성물"은 본원에 사용된 바와 같이 활성 성분(들) 및, 담체를 생성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물뿐 아니라, 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 착체화 또는 응집으로부터 또는 성분 중 1종 이상의 해리로부터 또는 성분 중 1종 이상의 반응 또는 상호작용의 기타 유형으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하고자 한다. 따라서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 염의 용매화물 및 약학적 허용 가능한 담체를 혼합하여 생성된 임의의 조성물을 포함한다.
용어 "약학적 허용 가능한 담체"는 본 개시내용의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 용매화물의 염 또는 전구약물과 함께 환자에게 투여될 수 있으며, 그의 약리적 활성을 파괴하지 않으며, 화합물의 치료량을 전달하기에 충분한 투여량으로 투여시 비독성인 담체 또는 아주번트를 지칭한다.
투여된 양은 화합물 제제, 투여 경로 등에 의존하며, 일반적으로 통상의 시험으로 실험에 의하여 결정되며, 변형은 표적, 숙주 및 투여 경로 등에 의존하여 반드시 발생될 것이다. 일반적으로, 제제의 단위 투여에서의 활성 화합물의 양은 특정한 적용에 따라 약 1, 3, 10 또는 30으로부터 약 30, 100, 300 또는 1,000 ㎎으로 변형 또는 조절될 수 있다. 편의상, 1일 총 투여량은 필요할 경우 하루 중에 여러 부분으로 나누어 투여될 수 있다.
본 개시내용의 주사용 약학적 조성물은 약학적 허용 가능한 무균 수성 또는 비-수성 액제, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐 아니라, 사용 직전에 무균 주사 액제 또는 분산액으로 재구성하기 위한 무균 분말을 포함한다. 적절한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적절한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의하여, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의하여 및 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다.
그러한 약학적 조성물은 또한 아주번트, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 봉입에 의하여 보장될 수 있다. 또한, 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예컨대 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴의 봉입에 의하여 발생될 수 있다. 필요할 경우 및 더욱 효율적인 분포를 위하여, 화합물은 서방 또는 표적화 전달계, 예컨대 중합체 매트릭스, 리포좀 및 미소구체에 혼입될 수 있다.
주사용 제제인 약학적 조성물은 예를 들면 세균 보유 필터를 통하여 여과하여 또는 사용 직전 무균수 또는 기타 무균 주사용 매체 중에 용해 또는 분산될 수 있는 무균 고체 약학적 조성물의 형태로 살균제를 혼입하여 살균될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물의 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 약학적 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 약학적 조성물은 또한 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 본 발명의 약학적 조성물의 고체 투여 형태는 장용피 및 약학 제제 분야에 널리 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 외피를 사용하여 생성될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 단독으로 또는 선택적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 제제를 가질 수 있다. 사용 가능한 매립 약학적 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 적절할 경우 전술한 부형제 중 하나 이상을 갖는 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여용 본 발명의 약학적 조성물의 액체 투여 형태는 약학적 허용 가능한 에멀젼, 액제, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히 면실유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 약학적 조성물은 또한 아주번트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향료를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예를 들면 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 약학적 조성물은 바람직하게는 화합물을 적절한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는, 실온에서는 고체이지만 체온에서 액체이어서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 혼합하여 생성될 수 있는 좌제이다.
본 개시내용의 화합물 또는 약학적 조성물의 국소 투여를 위한 투여 형태는 분말, 패취, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분을 무균 조건 하에서 약학적 허용 가능한 담체 및 임의의 필요한 방부제, 완충제 또는 필요할 수 있는 추진제와 혼합한다.
눈에 적용을 위한 투여 형태는 국소, 유리체내, 눈 주위 등에 투여될 수 있는 액제, 현탁액, 연고, 겔, 에멀젼, 스트립, 삽입물, 예컨대 콘택트 렌즈 및 이식체를 포함한다.
용도
본 개시내용은 연령 관련 황반 변성(AMD) 및 관련 안 질환의 예방(예, 발생의 개시의 지연 또는 발생 위험의 감소) 및 치료(예, 그의 진행의 조절, 완화 또는 지연)에 유용한 화학식 I의 신규한 헤테로시클릭 프롤린아미드 유도체 및 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 용매화물의 염 및 전구약물에 관한 것이다. 그러한 질환은 건성 AMD, 습성 AMD, 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증, 당뇨성 황반 부종(DME), 기타 망막병증, 예컨대 맥락막 혈관신생(CNV), 맥락막 신생혈관 막(CNVM), 낭포 황반 부종(CME), 망막전막(ERM) 및 황반 원공, 망막 색소 상피(RPE)의 비대 변화, 망막 색소 상피의 위축성 변화, 망막 박리, 맥락막 정맥 폐쇄증, 망막 정맥 폐쇄증, 예를 들면 각막염, 각막 이식 또는 각막이식술 이후의 각막 혈관신생, 저산소증(예, 과도한 콘택트 렌즈 착용에 의하여 유발됨)으로 인한 각막 혈관신생, 익상편 결막, 망막하 부종, 망막내 부종, 스타가르트 질환 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성을 포함한다. 본원에 개시된 본 개시내용은 추가로 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 건성 AMD, 습성 AMD 및 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증, 당뇨성 황반 부종(DME), 기타 망막병증, 예컨대 맥락막 혈관신생(CNV), 맥락막 신생혈관 막(CNVM), 낭포 황반 부종(CME), 망막전막(ERM) 및 황반 원공, 망막 색소 상피(RPE)의 비대 변화, 망막 색소 상피의 위축성 변화, 망막 박리, 맥락막 정맥 폐쇄증, 망막 정맥 폐쇄증, 예를 들면 각막염, 각막 이식 또는 각막이식술 이후의 각막 혈관신생, 저산소증(예, 과도한 콘택트 렌즈 착용에 의하여 유발됨)으로 인한 각막 혈관신생, 익상편 결막, 망막하 부종, 망막내 부종, 스타가르트 질환 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성의 진행의 예방, 지연 및 그의 치료 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 HTRA1의 억제제이다. 그래서, 본 개시내용의 화합물은 HTRA1에 의하여 (전적으로 또는 부분적으로) 매개된 광범위 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 본 개시내용의 화합물은 또한 눈 및 기타에서 HTRA1 프로테아제 활성의 억제에 유용하다. 그의 활성 프로파일에 의하여, 본 개시내용의 화합물은 안 질환, 예컨대 습성 AMD 또는 건성 AMD와 같은 연령 관련 황반 변성(AMD), 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 스타가르트 질환, 맥락막 혈관신생(CNV) 및 당뇨성 황반 부종(DME)의 치료 및/또는 예방에 특히 적절하다.
추가로, 본 개시내용의 화합물은 망막 혈관종 증식, 중심와황반 증식, 골관절염, 추간판 퇴행 류마티스 관절염, 근육 퇴행위축 및 골다공증을 포함한 근골격 질환을 포함한 HTRA1이 수반될 수 있는 기타 질환의 치료 및 관절내 이식 전 자가 연골세포의 치료에 유용할 수 있다.
투여
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 예를 들면 경구, 비경구(예, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술에 의하여), 흡입 스프레이에 의하여, 국소, 직장, 코, 협측, 질, 이식된 저장소를 경유하여, 주사에 의하여, 피내, 복강내, 경점막내 또는 안과용 제제 내에서 4 내지 120 시간마다 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1,000 ㎎/㎏(예, 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 1 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 1 내지 약 10 ㎎/㎏)의 투여량으로 또는 특정한 약물, 투여 형태 및/또는 투여 경로의 요건에 따라 투여될 수 있다. (체표면 1 제곱미터당 밀리그램에 기초하여) 동물 및 사람에 대한 투여량의 연관성은 문헌[Freireich et al., Cancer Chemother . Rep. 50, 219-244 (1966)]에 기재되어 있다. 체표면적은 환자의 신장 및 체중으로부터 개략적으로 결정될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537 (1970)]을 참조한다. 특정한 실시양태에서, 조성물은 경구 투여에 의하여 또는 주사에 의하여 투여된다. 본원의 방법은 원하는 또는 명시된 효과를 달성하기 위하여 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량의 투여를 고려한다. 통상적으로, 본 개시내용의 약학적 조성물은 1일당 약 1 내지 약 6 회 또는 대안으로 연속 주입으로서 투여될 것이다. 그러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다.
상기 언급된 것보다 더 적은 또는 더 큰 투여량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 및 치료 섭생은 사용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설률, 약물 병용, 질환의 경중도 및 과정, 병태 또는 증상, 활자의 질환에 대한 경향 및 치료 중인 주치의의 판단을 포함한 각종 요인에 의존할 것이다.
투여 형태는 약 0.001 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎(약 0.001 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 0.001 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 0.05 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 및 약 0.1 ㎎ 내지 약 25 ㎎ 포함)의 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(및/또는 본원에 기재된 임의의 기타 화학식의 화합물) 또는 그의 염(예, 약학적 허용 가능한 염)을 포함한다. 투여 형태는 약학적 허용 가능한 담체 및/또는 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
안과용 제제에 관하여서는 AMD 및 관련 질환(건성 AMD, 습성 AMD, 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성 포함)이 주로 눈의 뒤쪽에 이환되므로, 국소성 투여, 예컨대 국소 투여, 경공막 약물 전달 및 유리체내 투여가 전신 투여보다 바람직할 수 있다. 유리체내 투여는 유리체내 주사 및 유리체내 이식체로 추가로 나뉠 수 있다. 그들 중에서, 유리체내 주사가 가장 널리 사용되는 것으로 보인다. 유리체내 주사를 사용하는 제품은 트리바리스(Trivaris)®(트리암시놀론 아세토니드), 트리에센스(Triesence)®(트리암시놀론 아세토니드, 알콘(Alcon), 미국 텍사스주 포트 워쓰 소재), 매쿠겐®(페갑타닙 소듐, 바슈 앤 롬(Bausch and Lomb), 미국 뉴욕주 로체스터 소재), 루센티스®(라니비주맙 주사, 진테크(Genentech), 미국 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코 소재), 오저덱스(Ozurdex)®(덱사메타손, 앨러겐, 인코포레이티드(Allergan, Inc.), 미국 캘리포니아주 어바인 소재) 및 일루비엔(Iluvien)®(플루시놀론 아세토니드, 알리메라 사이언스(Alimera Sciences), 미국 조지아주 알파레타 소재)를 포함한다. 눈의 뒤쪽에 국소 투여에 바람직한 투여량 범위는 0.001 ㎎ 내지 100 ㎎(약 0.01 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 0.05 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 0.05 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 25 ㎎ 및 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎ 포함)이다. 안과용 약물 전달의 주제에 관한 문헌은 하기를 포함한다:
Kompella U.B. et al., Recent Advances in Ophthalmic Drug Delivery, Ther. Deliv. 2010 1(3): 435-456; Gaudana R. et al., Ocular Drug Delivery, AAPS Journal, Vol. 12, No. 3: 348-360 (2010); Haghjou N. et al., Sustained Release Intraocular Drug Delivery Devices for Treatment of Uveitis, J. Ophthalmic Vis . Res. 2011; 6 (4): 317-329; Kuno N. and Fujii S. Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems, Polymers (2011), 3:193-221; Patel A. et al., Ocular Drug Delivery Systems: An Overview, World J. Pharmacol . (2013) 2:47-64; Morrison P. W. J. and Khutoryanskiy V. V. Advances in Ophthalmic Drug Delivery, Ther . Deliv. (2014) 5:1297-1315; Chen H. Recent Developments in Ocular Drug Delivery, J. Drug Target (2015), 23:597-604; 이들 모두는 참조로 포함된다.
상기 기재된 바와 같은 안 질환의 치료 및/또는 예방의 경우, 본 개시내용의 화합물을 투여하는 바람직한 경로는 국소로 눈에서 또는 안구 약물 전달계에 의하여서이다. 안내 주사는 상기 목적에 적절한 본 개시내용의 화합물을 투여하는 또 다른 방식이다.
눈 내에서의 부위로의 전달은 주사에 의하여 정확하게 계측된 양의 원하는 제제를 눈 안의 특정한 구획 또는 조직(예, 후방 또는 망막)에 투입하도록 설계된 캐뉼라 또는 또 다른 침습 디바이스를 사용하여 달성될 수 있다. 안내 주사는 유리체에(유리체내), 결막 아래(결막하), 눈 뒤(안구후), 공막에 또는 테논 낭하(테논낭하)에 이루어질 수 있으며, 데포 형태로 존재할 수 있다. 투여의 기타 안내 경로 및 주사 부위 및 형태를 또한 고려하며, 본 개시내용의 범주에 포함된다.
본 개시내용에 의한 화합물은 눈의 뒤쪽에 적절한 전달을 제공하도록 당업자에게 공지된 방식으로 제제화될 수 있으며, 이는 예컨대 본 개시내용에 따른 화합물의 점안액을 사용한 규칙 투여에 의하여 또는 조절된 방출, 예컨대 느린 방출을 제공하는 전달계를 사용하여 이루어질 수 있다.
본 개시내용의 화합물에 바람직한 안구 제제는 제조 및 그러한 적용 형태의 사용에 적절한 부형제와 혼합된 상기 화합물의 수성 액제, 현탁액 또는 겔을 액체의 점적액, 액체 워시, 스프레이, 연고 또는 겔의 형태로 포함할 수 있다. 대안으로, 본 개시내용의 화합물은 당업계에 공지된 리포좀 또는 기타 안구 전달계를 경유하여 눈에 적용될 수 있다.
적절한 투여 레벨은 안 질환 치료 분야의 숙련된 기술자에게 공지된 임의의 적절한 방법에 의하여 결정될 수 있다. 바람직하게는, 활성 물질은 국소 투여의 경우 1일당 1 내지 4회의 빈도로 또는 약물 전달계를 사용할 경우 그보다 덜 자주 투여된다. 통상적으로, 국소 적용을 위한 안구 제제는 활성 성분을 약 0.001% 내지 10%의 농도 범위로 함유한다.
그럼에도 불구하고, 본 개시내용의 약학적 조성물 중의 활성 성분의 투여의 실제 투여량 레벨 및 시간 경로는 환자에게 독성이 되지 않으면서 특정한 환자에 대한 원하는 치료 반응, 조성 및 투여 방식을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변동될 수 있다. 그러므로, 특히 환자의 연령, 성별, 체중, 식이 및 일반적인 건강 상태, 투여 경로, 활성 성분의 개별적인 반응, 제제의 성질 및 투여가 발생하는 시간 또는 간격에 관하여 필요할 경우 명시된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 그래서, 몇몇 사례에서 전술한 최소량보다 적게 처리하는 한편, 기타 사례에서는 명시된 상한을 초과할 수 있는 것이 만족스러울 수 있다. 더 큰 양의 투여의 경우 이를 1일에 걸쳐 복수회의 개별 투여로 분할하는 것을 추천할 수 있다.
한 구체예에서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 물질과 동시 투여될 수 있다. 추가의 물질은 아큐베일(Acuvail)®(케토롤락 트로메타민 안과용 액제), AK-Con-A®/오큐히스트(OcuHist)®(페니라민 말레에이트-나파졸린 HCl, 안과용 액제), 악텐(Akten)®(리도카인 HCl 안과용 겔), 알라마스트(Alamast)®(페미롤라스트 포타슘 안과용 액제), 알파간(Alphagan)®(브리모니딘 타르트레이트 안과용 액제), 베프레베(Bepreve)®(베포타스틴 베실레이트 안과용 액제), 베시반스(Besivance)®(베시플록사신 안과용 현탁액), 베탁손(Betaxon)®(레보베탁솔롤 HCl 안과용 현탁액), 코솝트(Cosopt)®(도르졸아미드 HCl - 티몰롤 말레에이트, 안과용 액제), 시스타란(Cystaran)®(시스테아민 HCl 안과용 액제), 두레졸(Durezol)®(디플루프레드네이트 안과용 에멀젼), 아일리아®(애플리버셉트 유리체내 주사), 제트레아(Jetrea)®(오크리플라스민 유리체내 주사), 로테막스(Lotemax)®(로테프레드놀 에타보네이트 안과용 현탁액), 루센티스®(라니비주맙 주사), 루미간(Lumigan)®(비마토프로스트 안과용 액제), 매쿠겐®(페갑타닙 유리체내 주사), 오쿠플록스(Ocuflox)®(오플록사신 안과용 액제), 오미드리아(Omidria)®(페닐에프린 및 케토롤락 주사), 오저덱스®(덱사메타손 유리체내 이식체), 퀵신(Quixin)®(레보플록사신 안과용 액제), 레스쿨라(Rescula)®(우노프로스톤 이소프로필 안과용 액제 0.15%), 레스타시스(Restasis)®(시클로스포린 안과용 에멀젼), 살라겐(Salagen)®(필로카르핀 HCl 정제), 트라바탄(Travatan)®(트라보프로스트 안과용 액제), 발사이트(Valcyte)®(발간시클로비르 HCl 정제 및 경구 액제), 비스티드(Vistide)®(시도포비르 정제), 비수다인(Visudyne)®(베르테포르핀 주사), 비트라세르트(Vitrasert)®(간시클로비르 이식체), 비트라벤(Vitravene)®(포미비센 주사), 지옵탄(Zioptan)®(타플루프로스트 안과용 액제), 지르간(Zirgan)®(간시클로비르 안과용 겔) 및 자이막시드(Zymaxid)®(가티플록사신 안과용 액제)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가로, 본 개시내용의 화합물은 VEGF 매개된 혈관신생의 1종 이상의 억제제, 예컨대 ACTB-1003(에딩 팜(Edding Pharm), 중국 소재), 아파티닙, 악시티닙, 베바시주맙, 베바시라닙, BMS-690514(브리스톨-마이어즈 스큅(Bristol-Myers Squibb)(BMS), 미국 뉴욕 소재), 브리바닙, 세디라닙, CT-322(애드넥서스(Adnexus)/BMS, 미국 매사츄세츠주 소재), 도비티닙, 렌바티닙, 포레티닙, KH-902/콘버셉트(중국에서 삼출성 황반 변성에 대하여 승인됨), 리니파닙, MGCD-265(미라티 쎄라퓨틱스(Mirati Therapeutics), 미국 캘리포니아주 소재), 모테사닙, 엘파모티드, 파조파닙, 페갑타닙, 라니비주맙, 레고라페닙, 루복시스타우린, 소라페닙, SU-14813(화이자(Pfizer), 미국 코네티컷주 소재), 수니티닙, 텔라티닙, TG-100801, 티보자닙, TSU-68(타이호 파마슈티칼즈(Taiho Pharmaceuticals), 일본 소재), 반데타닙, 바르가테프, 바탈라닙 및 카르보메틱스(Carbometyx)®(카보잔티닙 정제, 엑셀릭시스(Exelixis), 미국 캘리포니아주 소재) 또는 기타 신호 경로의 억제제, 예컨대 디술피람, 펜레티니드, 메카밀아민, PF-04523655(화이자, 미국 코네티컷주 소재), 소넵시주맙, 탄도스피론 및 볼로시시맙과 동시 투여될 수 있다.
동시 투여에 사용될 수 있는 추가의 물질은 공지의 비타민 및 항산화제, 예컨대 AREDS/AREDS2(연령 관련 안구 질환 연구/연구 2에 사용된 보충제, 미국 국립 안 연구소(National Eye Institute)), 오메가-3 지방산, 루테인, 제아크산틴, 비타민 A; 시각 주기 조정제, 예컨대 에믹수스타트(ACU-4429, 아큐셀라(Acucela), 미국 워싱턴주 소재); 소염제, 예컨대 일루비엔®(플루시놀론 아세토니드), 시롤리무스, 트리에센스®/트리바리스®(트리암시놀론 아세토니드); 보체 조정제, 예컨대 람팔리주맙, 솔리리스(Soliris)®(에쿨리주맙, 알렉시온(Alexion), 미국 코네티컷주 소재); 아밀로이드 조정제, 예컨대 GSK933776(글락소스미스클라인(GlaxosmithKline), 미국 펜실베이니아주 소재), RN6G(PF-04382923, 화이자, 미국 코네티컷주 소재) 및 혈소판 유래 성장 인자 조정제, 예를 들면 포비스타(Fovista)®(펙플레라닙, 옵토테크(Ophthotech), 미국 뉴욕주 소재)를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 추가의 물질은 본 개시내용의 화합물(예, 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 임의의 아속 또는 구체적인 화합물을 포함한 임의의 기타 화학식의 화합물)로부터 별도로(예, 순차적으로, 상이한 중첩 스케쥴로) 복수회 투여 섭생의 일부로서 투여될 수 있다. 기타 실시양태에서, 그러한 물질은 단일 조성물 중의 본 개시내용의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부가 될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 그러한 물질은 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물(및/또는 그의 임의의 아속 또는 구체적인 화합물을 포함한 임의의 기타 화학식의 화합물)이 투여되는 것과 거의 동시에(예, 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물(및/또는 그의 임의의 아속 또는 구체적인 화합물을 포함한 임의의 기타 화학식의 화합물)의 투여와 동시에) 투여되는 별도의 투여량으로 제시될 수 있다. 본 개시내용의 조성물이 본원에 개시된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합을 포함할 경우, 그러한 화합물 및 추가의 물질 둘다는 단일요법 섭생으로 정상적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 레벨로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 임의의 통상의 비독성 약학적 허용 가능한 담체, 아주번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 몇몇 사례에서, 제제의 pH는 제제화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위하여 약학적 허용 가능한 산, 염기 또는 완충제를 사용하여 조절될 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 액제를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 경구 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘도 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼을 경구 투여할 경우, 활성 성분은 오일 상 중에 현탁 또는 용해된 후, 유화제 및/또는 현탁제와 조합될 수 있다. 필요할 경우, 특정한 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
생물학적 작용
본 개시내용의 유용성은 하기 방법 중 하나 이상 또는 당업계에 공지된 기타 방법에 의하여 입증될 수 있다.
전장
HTRA1
검정
1,000 μM로부터 0.051 μM로의 테스트 화합물의 계열 희석(1/3)은 디메틸 술폭시드(DMSO) 중에서 생성하였다. 그 후, 각각의 희석으로부터의 용액 2 ㎕를 백색 비결합 96웰 평판 내에서 검정 완충액(50 mM 트리스(Tris), pH 7.5, 200 mM NaCl 및 0.25% 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트 또는 CHAPS) 중의 4 nM 전장 사람 His-HTRA1 100 ㎕에 첨가하였다. 검정액을 5 초 동안 진탕기 플레이트 상에서 혼합하고, 10 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 100 ㎕의 검정 완충액 중의 Mca-H2OPT(Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys-OH 트리플루오로아세테이트 염)(Mca = 7-메톡시쿠마린-4-아세트산; Dnp=디니트로페닐)(5 μM)를 검정액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 초 동안 진탕기 플레이트 상에서 진탕한 후, Mca-H2OPT의 분해를 형광분석법(스펙트라맥스(SpectraMax) M3, 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices), 미국 캘리포니아주 소재)에 의하여 10 분 동안 모니터링하였다(Exλ=330 ㎚; Emλ=420 ㎚). 억제율은 투여량 반응 곡선을 결정하기 위한 표준 수학적 모델에 값을 핏팅하여 계산하였다.
합성
합성에 사용된 출발 물질은 합성하거나 또는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 플루카(Fluka), 애크로스 오개닉스(Acros Organics), 알파 에이서(Alfa Aesar), 브이더블류알 사이언티픽(VWR Scientific) 등(이에 제한되지 않음)과 같은 시판 공급처로부터 입수한다. 핵 자기 공명(NMR) 분석은 적절한 중수소화 용매를 사용하여 배리언 머큐리(Varian Mercury) 300 MHz 분광계를 사용하여 실시하였다. LCMS 분석은 워터즈(Waters) C18 BEH 1.7 μM, 2.1×50 ㎜ 컬럼을 사용하며, 95:5 내지 0:100 H2O:MeCN+0.1% 포름산으로 0.6 ㎖/min의 유속으로 3.5 분에 걸쳐 용출시키는 QDA MS 검출기를 갖는 워터즈 애큐이티(Waters Acquity) UPLC를 사용하여 수행하였다. QDA MS 검출기는 100-1,200 달톤 범위내의 양성 및 음성 방식 이온 둘다의 아래에서 스캔하도록 설정하였다. 화합물의 제조에 대한 일반적인 방법은 본원에 제공된 바와 같은 구조에서 발견되는 각종 모이어티의 투입에 대한 적절한 시약 및 조건을 사용하여 변형될 수 있다.
약어
Approx.: 약
Boc: tert-부틸 카르보네이트
C: 섭씨
Cbz: 카르복시벤질
Cp*:
펜타메틸시클로펜타디엔
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DME: 디메톡시에탄
DMF: 디메틸포름아미드
DMP: 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난
DMSO: 디메틸술폭시드
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
Et: 에틸
equiv: 당량
h: 시간
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HOBt: 히드록시벤조트리아졸
IBX: 2-요오독시벤조산
g: 그램
ℓ: 리터
LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분광학
LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
liq.: 액체
M: 몰 농도
Me: 메틸
MeCN: 아세토니트릴
㎎: 밀리그램
㎖: 밀리리터
mmol: 밀리몰
mol: 몰
Ms, Mes 또는 메실: 메탄술포닐
MS: 질량 분광학
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
NHS: N-히드록시숙신이미드
NMM: N-메틸 모르폴린
Pr 또는 iPr: 프로필 또는 이소프로필
Ph: 페닐
실온: 상온, 약 21-25℃
sat.: 포화
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피(통상적으로 실리카 겔계)
TFA: 트리플루오로아세트산
Tf2O: 트리플루오로메탄술폰산 무수물
㎕: 마이크로리터
wt%: 중량%
일반적인 합성 반응식
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 일반적인 합성 반응식에 상술된 바와 같이 생성될 수 있다. 그러한 화합물은 일반적인 구조: A - R1-C(O) 기, B - α-아미노 아실 기, C - 프롤릴 기 및 D - α-아미노케토아미드 기에 제시된 바와 같은 4종의 단위로 이루어진 것으로 나타낼 수 있다. 일반적인 구조에서 및 합성 반응식에서의 모든 변수는 달리 명시되지 않는다면 청구범위에서 정의된 바와 같다.
일반적인 구조
반응식에서, 달리 명시되지 않는다면, PG는 통상의 보호기(예, 아미노 기의 경우 BOC 또는 CBz, 카르복실산 또는 보론산 기의 경우 알킬 에스테르)이며; LG는 이탈기(예, 메탄술포닐옥시)이며; Nuc는 친핵체(예, N3 또는 피페리딘)이며; R은 보호기 또는, 보호된 A, B, C, D 단위 중 하나 이상이다.
방법 A: 아미노-2-히드록시-아미드의 합성
적절하게 보호된 α-아미노산(시판중인 것 또는 공지된, 예컨대 문헌[Naydenova, E. D., et al., Eur . J. Med . Chem . 2008, 43, 1199-1205] 절차를 사용하여 해당 케톤으로부터 달리 제조된 것)은 1급 알콜(예, LiAH4 경유)로 환원된 후 적절한 산화제(예, 데스 마틴 페리오디난)을 경유하여 알데히드로 산화될 수 있다. 대안으로, α-아미노산은 환원에 의하여 알데히드로 전환될 수 있다. 예를 들면, 산은 문헌(예, Valeur, E., et al., Chem . Soc . Rev. 2009, 38, 606-631)에 기재된 아미드 커플링 조건을 경유하여 와인렙(Weinreb) 아미드를 산출하며, 이는 환원되어(예, LiAH4 경유) α-아미노 알데히드를 얻을 수 있다. 생성된 α-아미노 알데히드는 수성 산성 조건(예컨대 수성 NaHSO3) 하에서 시아니드 염(예, KCN)과 반응하여 1-아미노 2-히드록시시아니드를 얻는다. 시아니드는 히드록시아세트아미드로 가수분해시킨다(예, 산화 조건, 예컨대 과산화수소 경유). 차후의 N-보호된 1-아미노 2-히드록시아세트아미드는 질소 보호기의 제거(예, 강산, 예컨대 Boc 기의 경우 HCl 사용)에 의하여 1-아미노 2-히드록시아세트아미드 또는 그의 염으로 전환된다.
방법 B: 아미드 커플링
복수의 경우에서, 본 발명의 화합물에서의 핵심 결합은 표준 아미드 커플링 화학을 경유하여 어셈블리될 수 있다. 예를 들면, 치환된 프롤린 유사체(또는 그의 염)는 함께 표준 아미드 커플링 조건(예, HATU, EtN(iPr)2, CH2Cl2) 하에서 적절한 카르복실산과 연결되어 커플링된 생성물을 얻는다. 통상의 아미드 커플링 조건은 문헌[Eric Valeur and Mark Bradley in Chemical Society Reviews, 2009, 38, 606-631]에 의한 검토 논문을 포함한 문헌에 기재되어 있다.
방법 C: 친핵성 치환에 의한 4-치환된 프롤린 유사체의 합성
4-히드록시프롤린 유사체로부터의 알콜 모이어티는 표준 조건 하에서 적절한 이탈기(예, 메실레이트)로 전환시킨 후, 적절한 친핵체(예, 아민, 아지드)의 존재하에서 염기(예, Et3N 또는 NaH)의 존재하에서 반응시켜 4-치환된 프롤린 유도체를 얻었다. 프롤린은 프롤린 질소(예, Boc, Cbz)에서 보호될 수 있거나 또는 α-아미노산 또는 유도체로 추가로 작용화될 수 있다. 프롤린은 2-아미드 또는 2-에스테르 모이어티를 함유할 수 있다.
방법 D: 4-
트리아졸
치환된 프롤린 유사체의 합성
방법 C에서와 같이 생성된 적절한 4-아지도 프롤린 유사체는 전이 금속 촉매화 시클로첨가 조건(예컨대 Cp*RuCl(PPh3)2, 문헌[Boren, B. C., et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8923-8930]에 기재된 바와 같음) 하에서 말단 알킬(예컨대 2-메틸-3-부틴-2-올)과 반응하여 4-트리아졸 치환된 프롤린 유사체의 1,5-이성질체를 생성하였다. 대안으로, 또 다른 전이 금속 촉매계(예컨대 CuSO4/L-아스코르브산, 문헌[Rostovtsev, V. V., et al., Angew . Chem . Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599]에 기재된 바와 같음)를 적용하여 1,4-시클로첨가 생성물을 촉진할 수 있다.
방법 E: R
4
에서의
아민의
변형
특정한 실시예에서, 케토아미드 또는 아미노 2-히드록시 아미드에 근접한 치환기는 추가로 작용화될 수 있다. 그 후, 예를 들면 아민은 추가의 작용화된 유사체를 생성하기 위하여 이소시아네이트, 아실 클로라이드 및 술포닐 클로라이드를 포함한 광범위한 아실화제와 반응시킬 수 있다.
방법 F: α-단일치환된 α-아미노산 유도체의 합성
일련의 α-단일치환된 α-아미노산 유도체는 1급 알콜로부터 3-단계 합성에 의하여 얻을 수 있다. 알콜을 표준 알콜 산화 조건(예, DMP 산화) 하에서 알데히드로 우선 산화시킨다. 생성된 알데히드는 호너-워드워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응에 의하여 표준 문헌 절차(예, 문헌[St. Jean Jr. D. J., et al., J. Med. Chem ., 2014, 57, 309-324])에 따라 α-포스포릴-α-아미노산 유도체와 반응할 수 있다. α,β-불포화 β-아미노 에스테르의 후속 올레핀 수소화는 통상의 불균질 촉매 수소화 조건(예, Pd/C, H2 풍선) 하에서 촉진하여 α-단일치환된 α-아미노산 유도체를 얻을 수 있다.
방법 G: 2-히드록시 아미드의
케토아미드로의
산화
2-히드록시-아미드는 표준 알콜 산화 조건 하에서 산화제, 예컨대 DMP 또는 IBX를 사용하여 해당 케토아미드로 산화될 수 있다. 케토아미드의 합성에 대한 대표적인 조건은 문헌[Risi, Pollini and Zanirato in Chem . Rev., 2016, 116, 3241-3305]에 의한 최근 보고에서 찾아볼 수 있다.
중간체의 제조
중간체 A: 3-아미노-2-히드록시-4-
메틸펜탄아미드
히드로클로라이드
단계 1:
벤질
(S)-(1-(
메톡시(메틸)아미노
)-3-
메틸
-1-
옥소부탄
-2-일)
카르바메이트의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 N-Cbz-L-발린(18.6 g, 74 mmol, 1.0 당량), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(8.6 g, 88 mmol, 1.2 당량), EDC(17 g, 88 mmol, 1.2 당량), HOBt(1.2 g, 8.8 mmol, 0.1 당량) 및 CH2Cl2(200 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtN(iPr)2(31 ㎖, 177 mmol, 2.0 당량)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 켄칭시키고, 물(100 ㎖)을 함유하는 500 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, CH2Cl2(2×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 수성 HCl 용액(2×100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 얻고, 그 다음 단계에서 직접 사용하였다(11.3 g).
단계 2:
벤질
(S)-(3-
메틸
-1-
옥소부탄
-2-일)
카르바메이트의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 화염 건조시킨 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 고체 LiAlH4(3.6 g, 95 mmol, 1.5 당량) 및 무수 THF(100 ㎖)를 첨가하였다. 회색 현탁액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 플라스크에 200 ㎖ 첨가 깔때기를 고정시켰다. THF(100 ㎖) 중의 벤질 (S)-(1-(메톡시(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트(18.8 g, 64 mmol, 1.0 당량)의 용액을 생성하고, 첨가 깔때기에 의하여 회색 현탁액에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가의 1 시간 동안 교반한 후, 얼음/염수 배쓰 내에서 -10℃로 냉각시켰다. 반응을 수성 NaHSO4 용액(100 ㎖ 물 중의 11.4 g, 83 mmol, 1.3 당량)을 30 분에 걸쳐 적가하여 켄칭시키고, 진한 현탁액을 실온으로 가온되도록 하였다. 현탁액을 EtOAc(3×100 ㎖)로 헹구고, 고체로부터 기울려 따르고, 합한 유기 층을 500 ㎖ 분별 깔때기에 넣었다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(100 ㎖), 1 M 수성 HCl 용액(100 ㎖), 물(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 약간 불투명한 오일을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
단계 3:
벤질
(1-
시아노
-1-히드록시-3-
메틸부탄
-2-일)
카르바메이트의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 정제하지 않은 벤질 (S)-(3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트(64 mmol, 1.0 당량) 및 1,4-디옥산(66 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 40% 수성 아황산수소나트륨 용액(33 ㎖, 128 mmol, 2 당량)에 이어서 KCN(8.3 g, 128 mmol, 2 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 ㎖)로 켄칭시키고, 500 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, EtOAc(3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(150 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 화합물을 맑은 오일로서 얻었다(8.8 g).
단계 4:
벤질
(1-아미노-2-히드록시-4-
메틸
-1-
옥소펜탄
-3-일)
카르바메이트의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (1-시아노-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트(12.0 g, 46 mmol, 1.0 당량), K2CO3(7.0 g, 50 mmol, 1.1 당량) 및 메탄올(180 ㎖)을 첨가하였다. 오렌지색 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 35 wt% 수성 H2O2(13.3 ㎖, 137 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 이때 TLC 분석은 출발 물질의 전환을 밝혀냈다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 티오황산나트륨(23 g, 146 mmol, 3.2 당량)을 4개의 부분으로 나누어 30 분에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 추가의 30 분 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 물(600 ㎖)을 함유하는 1 ℓ 분별 깔때기에 붓고, EtOAc(3×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(150 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 얻었다. 100:0 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(140 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 황색조(off-yellow) 고체로서 얻었다(4.25 g).
단계
5: 3
-아미노-2-히드록시-4-
메틸펜탄아미드
히드로클로라이드의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (1-아미노-2-히드록시-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)카르바메이트(4.25 g, 1.5 mmol, 1.0 당량) 및 메탄올(20 ㎖)을 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 N2의 정상 흐름으로 10 분 동안 퍼징한 후, 20 wt% 탄소상 Pd(OH)2(1.0 g)를 첨가하고, N2 퍼징을 또 다른 10 분 동안 지속한 후, N2 투입구를 H2의 풍선으로 대체하였다. H2를 사용한 플라스크 내용물의 퍼징을 10 분 동안 지속시킨 후, 버블러 배출구를 제거하고, 반응을 H2의 풍선 하에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. LCMS 분석은 일부 출발 물질이 잔존한다는 것을 밝혀냈으며, 그리하여 10 M 수성 HCl 용액(640 ㎕, 6.4 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 H2의 풍선 하에서 4 시간 동안 모든 출발 물질이 소비될 때까지 교반하였다. H2 풍선을 제거하고, 흑색 현탁액을 소결된 플라스틱 깔때기 상의 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 패드를 CH2Cl2(3×10 ㎖)로 세정하였다. 옅은 황색 여과액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(2.23 g).
중간체 B: (R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노산
단계 1:
메틸
(R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노에이트의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 대기 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노에이트 히드로클로라이드(2.50 g, 11.3 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(30 ㎖)을 첨가하였다. 현탁액을 2-나프토일 클로라이드(2.36 g, 12.4 mmol, 1.1 당량)에 이어서 EtN(iPr)2(4.1 ㎖, 23.7 mmol, 2.1 당량)로 처리하였다. 옅은 황색 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응을 물(25 ㎖)로 켄칭시키고, 1 M 수성 HCl 용액(100 ㎖)을 함유하는 250 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, 수성 층을 CH2Cl2(2×75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 80:20 헥산:EtOAc로 용출시키는 실리카 겔(40 g) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표기된 생성물을 백색 발포체로서 얻었다(2.36 g).
단계 2: (R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노산의
제조
자기 교반 바아가 장착된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노에이트(2.35 g, 6.92 mmol, 1.0 당량), THF(10 ㎖) 및 MeOH(10 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 1 M 수성 LiOH 용액(10.4 ㎖, 10.4 mmol, 1.5 당량)으로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 고체를 5 ㎖의 메탄올 중에서 취하고, 1 M 수성 HCl 용액(약 15 ㎖)을 사용하여 pH<2로 산성화시켰다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 왓맨(Whatman) #1 여과지를 함유하는 뷰흐너(Buchner) 깔때기를 통하여 진공 하에서 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에서 건조시켜 백색 자유 유동 고체(2.07 g)를 얻었다.
중간체 C: (
2S,4R
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복실산
단계
1: 1
-(
tert
-부틸) 2-
메틸
(
2S,4R
)-4-(피페리딘-1-일)
피롤리딘
-1,2-
디카르복실레이트의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(10.0 g, 41 mmol, 1.0 당량)를 계량하였다. 고체를 CH2Cl2(160 ㎖) 중에 용해시키고, 듀어(Dewar)병내의 드라이 아이스/아세톤 중에서 -78℃로 냉각시켰다. 저온 용액을 EtN(iPr)2(8.6 ㎖, 49 mmol, 1.2 당량)로 처리한 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(7.4 ㎖, 45 mmol, 1.1 당량)를 30 분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -20℃로 가온시키고, 피페리딘(8.1 ㎖, 82 mmol, 2.0 당량)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. LCMS 분석은 생성물 형성을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)을 함유하는 500 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, EtOAc(3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 90:10 내지 0:100 헥산:EtOAc로 구배로서 용출시키는 실리카 겔(120 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 생성물(9.7 g)을 얻었다.
단계 2:
메틸
(
2S,4R
)-4-(피페리딘-1-일)
피롤리딘
-2-
카르복실레이트
히드로
클로라이드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(9.7 g, 31 mmol, 1.0 당량) 및 메탄올(20 ㎖)을 넣었다. 용액을 디옥산 중의 4 M HCl(19 ㎖, 78 mmol, 2.5 당량)으로 처리하고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 허쉬(Hirsch) 깔때기 상의 왓맨 #1 여과지를 통하여 여과하고, 디옥산(20 ㎖)으로 세정하였다. 생성된 백색 필터 케이크를 디에틸 에테르(40 ㎖)로 추가로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 백색 고체를 얻었다(8.2 g).
단계 3:
메틸
(
2S,4R
)-1-((R)-2-((
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노)-3-
시클로헥
실프로파노일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노산(7.75 g, 29 mmol, 1.0 당량), HATU(16.3 g , 43 mmol, 1.5 당량) 및 CH2Cl2(50 ㎖)을 넣었다. 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸 (2S,4R)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(8.2 g, 29 mmol, 1.0 당량)에 이어서 EtN(iPr)2(15 ㎖, 86 mmol, 3.0 당량)로 처리하고, 반응을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, 500 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, CH2Cl2(2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 75:25 내지 0:100 헥산:EtOAc로 구배로서 용출시키는 실리카 겔(120 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 발포체로서 얻었다(12.5 g).
단계 4:
메틸
(
2S,4R
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 200 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (2S,4R)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복실레이트(10.2 g, 22 mmol, 1.0 당량), 1,4-디옥산(15 ㎖) 및 메탄올(15 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 디옥산 중의 4 M HCl(13.7 ㎖, 55 mmol, 2.5 당량)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올(5 ㎖) 및 EtOAc(40 ㎖) 중에 재현탁시키고, 감압 하에서 농축시켜 오일(7.8 g)을 얻었다.
상기에서 얻은 오일의 일부(5.7 g, 13 mmol, 1.0 당량)를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 이에 2-나프토일 클로라이드(3.7 g, 20 mmol, 1.5 당량)에 이어서 EtN(iPr)2(6.8 ㎖, 39 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이때, LCMS 분석은 생성물 형성을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 켄칭시키고, 500 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, CH2Cl2(2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(100 ㎖)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 93:7 CH2Cl2:MeOH로 구배로서 용출시키는 실리카 겔(120 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(5.96 g)을 얻었다.
단계 5: (
2S,4R
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복실산의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복실레이트(5.9 g, 11.5 mmol, 1.0 당량), 메탄올(30 ㎖) 및 THF(30 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 1 M 수성 LiOH 용액(28.7 ㎖, 28.7 mmol, 2.5 당량)으로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이때, LCMS 분석은 생성물로의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 초기 부피의 대략 절반으로 농축시키고, 100 ㎖의 CH2Cl2로 희석하였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl 용액(29 ㎖)으로 20 분의 기간에 걸쳐 적하 처리하고, 혼합물을 250 ㎖ 분별 깔때기에 부었다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 CH2Cl2(100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(40 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 회백색 고체(5.95 g)를 얻었다.
중간체 D: (
2S,4S
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복실산
상기 화합물은 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 반응 시퀀스의 단계 1에서의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 대신에 사용한 것을 제외하고, 중간체 C와 유사한 방식으로 생성하였다.
중간체 E:
벤질
(5,7-
디아미노
-6-히드록시-7-
옥소헵틸
)
카르바메이트
히드로클로라이드
단계 1:
벤질
tert
-부틸 (6-(
메톡시(메틸)아미노
)-6-
옥소헥산
-1,5-
디일
)(S)-디카르바메이트의 제조
CH2Cl2(3.0 ℓ) 중의 N6-((벤질옥시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신(300 g, 0.78 mol, 1.0 당량) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(159 g, 1.6 mol, 2.0 당량) 및 NMM(176 ㎖, 1.6 mol, 2.0 당량)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(108 g, 0.8 mol, 1.0 당량)를 -15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 물(2 ℓ)을 15℃에서 첨가하여 켄칭시키고, 커다란 분별 깔때기에 붓고, CH2Cl2(3×1 ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 수성 HCl 용액(1 ℓ)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 95:5 내지 90:10 석유 에테르:EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(268 g).
단계 2:
벤질
tert
-부틸 (6-
옥소헥산
-1,5-
디일
)(S)-
디카르바메이트의
제조
THF(1.0 ℓ) 중의 LiAlH4(17.9 g, 472 mmol, 2.0 당량)의 용액에 벤질 tert-부틸 (6-(메톡시(메틸)아미노)-6-옥소헥산-1,5-디일)(S)-디카르바메이트(100 g, 236.1 mmol, 1.0 당량)를 -15℃에서 1 시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비를 밝혀냈다. 반응 혼합물은 배쓰 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 반응 온도를 0℃ 미만으로 유지하도록 하는 속도로 물(200 ㎖) 중의 포화 수성 KHSO4 용액(41.8 g, 306 mmol, 1.3 당량)의 느린 첨가로 켄칭시켰다. 첨가를 완료한 후, 냉각 배쓰를 꺼내고, 반응을 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 그 후, 그러한 현탁액을 커다란 분별 깔때기에 붓고, EtOAc(2×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 수성 HCl 용액(500 ㎖), 포화 수성 NaHCO3(500 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일을 얻었다. 그러한 물질(90 g)을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3:
벤질
tert
-부틸 ((5S)-6-
시아노
-6-
히드록시헥산
-1,5-
디일
)
디카르바
메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 2 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 tert-부틸 (6-옥소헥산-1,5-디일)(S)-디카르바메이트(90 g, 247 mmol, 1.0 당량) 및 1,4-디옥산(500 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각하였다. 그 용액에 첨가 깔때기에 의하여 40% 수성 NaHSO3(194 g, 745 mmol, 3.0 당량)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 그러한 혼합물을 또 다른 30 분 동안 얼음 배쓰 상에서 교반한 후, H2O(200 ㎖) 중의 KCN(48.4 g, 742.9 mmol, 3.0 당량)의 용액을 첨가 깔때기에 의하여 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 후, EtOAc(2 ℓ) 및 포화 수성 NaHCO3(500 ㎖)을 첨가하고, 층을 커다란 분별 깔때기 내에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(1 ℓ)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(2×500 ㎖)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 100:0 내지 95:5 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(59 g).
단계 4:
벤질
tert
-부틸 ((5S)-7-아미노-6-히드록시-7-
옥소헵탄
-1,5-
디일
)
디
카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 tert-부틸 ((5S)-6-시아노-6-히드록시헥산-1,5-디일)디카르바메이트(59 g, 150 mmol, 1.0 당량), K2CO3(10.4 g, 75 mmol, 0.5 당량), H2O(150 ㎖) 및 DMSO(450 ㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 우레아 히드로겐 퍼옥시드(71 g, 753 mmol, 5.0 당량)를 일부분씩 첨가하여 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 15℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 물(400 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭시키고, 혼합물을 커다란 분별 깔때기에 붓고, CH2Cl2(3×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2S2O3의 10% 수성 용액(200 ㎖)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(150 ㎖)로부터 재결정에 의하여 정제하고, 생성된 필터 케이크를 따뜻한 물(150 ㎖)로 세정하고, 건조시켰다. 100:0 내지 95:5 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 추가로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(25.5 g).
단계 5:
벤질
(5,7-
디아미노
-6-히드록시-7-
옥소헵틸
)
카르바메이트
히드로클
로라이드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 tert-부틸 ((5S)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵탄-1,5-디일)디카르바메이트(10.0 g, 24.4 mmol, 1.0 당량), 1,4-디옥산(25 ㎖) 및 메탄올(25 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 디옥산 중의 4 M HCl(25 ㎖, 98 mmol, 4 당량)로 처리하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 진한 현탁액을 진공 하에서 허쉬 깔때기 상의 왓맨 #1 여과지를 통하여 여과하고, 생성된 필터 케이크를 EtOAc(2×25 ㎖), Et2O(2×25 ㎖) 및 헥산(25 ㎖)로 세정하였다. 백색 고체를 고 진공 하에서 18 시간 동안 건조시켜 회백색 고체를 얻었다(8.3 g).
중간체 F: (
2S,4S
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-4-
아지도피롤리딘
-2-카르복실산
단계
1: 1
-(
tert
-부틸) 2-
메틸
(
2S,4S
)-4-
아지도피롤리딘
-1,2-
디카르복실레이트의
제조
CH2Cl2(280 ㎖) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(33.8 g, 138 mmol, 1.0 당량)의 용액을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, Et3N(44 ㎖, 606 mmol, 4.4 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드(23.5 ㎖, 303 mmol, 2.2 당량)를 순차적으로 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(200 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액(200 ㎖), 물(200 ㎖) 및 마지막으로 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 얻었다. 생성된 오일에 DMF(270 ㎖) 중의 NaN3(18.0 g, 276 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 오일 배쓰 내에서 질소 하에서 교반하였다. 24 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물(100 ㎖)로 희석하고, 분별 깔때기를 사용하여 EtOAc(3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 70:30 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(660 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(34.7 g)을 제공하였다.
단계 2:
메틸
(
2S,4S
)-4-
아지도피롤리딘
-2-
카르복실레이트
히드로클로라이드
의 제조
MeOH(250 ㎖) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-아지도피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(28.4 g, 105 mmol, 1.0 당량)의 용액에 36% 수성 HCl 용액(38 ㎖, 456 mmol, 4.3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH(4×100 ㎖)와 함께 동시증발시켜 임의의 물 및 과잉의 HCl을 제거하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켜 원하는 생성물(21.9 g)을 얻었다.
단계 3:
메틸
(
2S,4S
)-4-
아지도
-1-((R)-2-((
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
CH2Cl2(280 ㎖) 중의 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노산(34.2 g, 126 mmol, 1.2 당량) 및 HATU(48 g, 126 mmol, 1.2 당량)의 현탁액을 10 분 동안 교반한 후, 메틸 (2S,4S)-4-아지도피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(21.7 g, 105 mmol, 1.0 당량) 및 EtN(iPr)2(46 ㎖, 262 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl 용액(500 ㎖)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 1 ℓ 분별 깔때기로 옮기고, CH2Cl2(3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 그러한 잔류물을 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(660 g)을 통하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 분획을 TLC(7:3 헥산:EtOAc, 닌히드린 착색에 의하여 가시화함)에 의하여 모니터링하였다. 원하는 분획을 합하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여 표제 화합물(24.4 g)을 제공하였다.
단계 4:
메틸
(
2S,4S
)-1-((R)-2-아미노-3-
시클로헥실프로파노일
)-4-
아지도피
롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (2S,4S)-4-아지도-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)피롤리딘-2-카르복실레이트(24.4 g, 57.5 mmol, 1.0 당량) 및 MeOH(150 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 36% 수성 HCl 용액(42 ㎖, 402 mmol, 6.5 당량)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하여 진한 현탁액이 되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 추가의 MeOH(4×100 ㎖)를 사용하여 농축시켜 물 및 과잉의 HCl을 동시증발시켰다. 생성된 회백색 고체를 진공 하에서 건조시켜 원하는 화합물(20.5 g)을 얻었다.
단계 5:
메틸
(
2S,4S
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
) -4-아지도피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
CH2Cl2(300 ㎖) 중의 메틸 (2S,4S)-1-((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(20.5 g, 57 mmol, 1.0 당량) 및 2-나프토일 클로라이드(11.9 g, 62.6 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 EtN(iPr)2(25 ㎖, 142 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100 ㎖)로 켄칭시키고, 1 M 수성 HCl 용액(300 ㎖) 및 CH2Cl2(3×200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층을 염수(150 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 그러한 잔류물을 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(330 g)을 통하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(22.2 g)을 제공하였다.
단계 6: (
2S,4S
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-4-
아지
도피롤리딘-2-카르복실산의 제조
MeOH(75 ㎖) 및 THF(75 ㎖) 중의 메틸 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일) -4-아지도피롤리딘-2-카르복실레이트(22.2 g, 46.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1 M 수성 LiOH 용액(70 ㎖, 70 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(70 ㎖) 중에서 희석하고, 1 M 수성 HCl 용액(
90 ㎖)을 사용하여 pH<2로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)을 함유하는 250 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, 수성 층을 EtOAc(4×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(20.4 g).
중간체 G: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1,7-디아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1:
벤질
(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복실산(중간체 F, 6.0 g, 13.0 mmol, 1.0 당량), 벤질 (5,7-디아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드(중간체 E, 4.5 g, 13.0 mmol, 1.0 당량), HATU(5.9 g, 15.5 mmol, 1.2 당량), CH2Cl2(26 ㎖) 및 DMF(3 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtN(iPr)2(9.1 ㎖, 51.9 mmol, 4.0 당량)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 물(500 ㎖)로 켄칭시키고, 1 ℓ 분별 깔때기에 붓고, EtOAc(3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 수성 HCl 용액(250 ㎖), 염수(200 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 85:15 CH2-Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(330 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 베이지색 발포체로서 얻었다(9.96 g).
단계 2:
벤질
(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(9.96 g, 13.2 mmol, 1.0 당량), 2-메틸부트-3-인-2-올(5.12 ㎖, 53 mmol, 4.0 당량) 및 1,4-디옥산(66 ㎖)을 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 N2의 정상 흐름으로 10 분 동안 퍼징한 후, Cp*RuCl(PPh3)2(526 ㎎, 0.66 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 퍼징을 또 다른 15 분 동안 지속하였다. 질소 배출구를 제거하고, 플라스크의 내용물을 오일 배쓰 내에서 80℃에서 2 시간 동안 가열하여 짙은색의 혼합물이 되었다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔에 직접 로딩하였다. 100:0 내지 90:10 EtOAc:MeOH를 구배로서 실리카 겔(330 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 옅은 오렌지색 발포체로서 얻었다(9.9 g).
단계 3: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1,7-디아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(9.9 g, 11.9 mmol, 1.0 당량)의 용액, MeOH(225 ㎖) 및 1 M 수성 HCl 용액(13.1 ㎖, 13.1 mmol, 1.1 당량)을 N2의 정상 흐름으로 15 분 동안 탈기시켰다. 그 후, 20 wt% 탄소상 Pd(OH)2(997 ㎎)을 첨가하고, N2의 흐름을 사용한 탈기를 또 다른 15 분 동안 지속하였다. N2 투입구를 H2의 풍선으로 대체하고, 플라스크의 내용물을 추가의 15 분 동안 퍼징한 후, 배출구를 제거하였다. 흑색 현탁액을 H2 대기 하에서 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 소결된 플라스틱 깔때기 상에서 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 플라스크 내용물 및 필터 케이크를 CH2Cl2(3×50 ㎖)로 세정하였다. 맑은 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 표제 화합물은 히드로클로라이드 염으로서 단리시켰다(8.32 g).
중간체 H:
벤질
(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트
단계
1: 1
-(
tert
-부틸) 2-
메틸
(
2S,4R
)-4-
아지도피롤리딘
-1,2-
디카르복실레이트의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(5.0 g, 20.4 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(50 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, Et3N(12.5 ㎖, 90 mmol, 4.4 당량)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드(3.5 ㎖, 45 mmol, 2.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 황색-오렌지색 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 18 시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(50 ㎖)으로 켄칭시키고, 물(50 ㎖)을 함유하는 250 ㎖ 분별 깔때기에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(3×50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 상기 생성된 메실레이트, NaN3(2.6 g, 41 mmol, 2.0 당량) 및 DMF(40 ㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 75℃에서 오일 배쓰 내에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 ㎖)로 켄칭시키고, 250 ㎖ 분별 깔때기에 부었다. 반응 혼합물을 Et2O(3×75 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(80 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다(3.08 g).
단계 2:
메틸
(
2S,4R
)-4-
아지도피롤리딘
-2-
카르복실레이트
히드로클로라이드
의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-아지도피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(3.0 g, 11.1 mmol, 1.0 당량) 및 메탄올(15 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 37% 수성 HCl 용액(3.0 ㎖)으로 처리하고, 반응 혼합물을 50℃로 오일 배쓰 내에서 18 시간 동안 밤새 가열하였다. 반응 혼합물의 LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 진공 하에서 4 시간 동안 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다(2.3 g).
단계 3:
메틸
(
2S,4R
)-4-
아지도
-1-((R)-2-((
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 1000 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노산(2.5 g, 9.3 mmol, 1.0 당량), HATU(4.22 g, 11.1 mmol, 1.2 당량) 및 CH2Cl2(20 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 메틸 (2S,4R)-4-아지도피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(2.3 g, 11.1 mmol, 1.2 당량)에 이어서 EtN(iPr)2(3.2 ㎖, 18.6 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl 용액(100 ㎖)으로 켄칭시키고, 물(50 ㎖)을 함유하는 250 ㎖ 분별 깔때기에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(3×50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 90:10 내지 40:60 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(80 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다(2.52 g).
단계 4:
메틸
(
2S,4R
)-1-((R)-2-아미노-3-
시클로헥실프로파노일
)-4-
아지도피
롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (2S,4R)-4-아지도-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)피롤리딘-2-카르복실레이트(2.5 g, 5.9 mmol, 1.0 당량), MeOH(20 ㎖) 및 37% 수성 HCl(2.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 오일 배쓰 내에서 18 시간 동안 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. MeOH(2×10 ㎖)의 추가의 분액은 임의의 과잉의 물 또는 HCl의 제거를 돕는데 사용하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시키고, 그 다음 단계에서 직접 사용하였다(1.9 g).
단계 5:
메틸
(
2S,4R
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-4-아지도피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (2S,4R)-1-((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.9 g, 5.9 mmol, 1.0 당량), 2-나프토일 클로라이드(1.35 g, 7.1 mmol, 1.2 당량) 및 CH2Cl2(20 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 EtN(iPr)2(2.1 ㎖, 11.8 mmol, 2 당량)로 처리하고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액(100 ㎖)으로 켄칭시키고, 250 ㎖ 분별 깔때기에 부었다. 수성 층을 CH2Cl2(3×50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 90:10 내지 40:60 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(80 g)을 통하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 표제 화합물은 회백색 고체로서 얻었다(1.65 g).
단계 6: (
2S,4R
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-4-
아지
도피롤리딘-2-카르복실산의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복실레이트(1.65 g, 3.45 mmol, 1.0 당량), THF(10 ㎖) 및 MeOH(10 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 1 M 수성 LiOH 용액(8.6 ㎖, 8.6 mmol, 2.5 당량)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이때 LCMS는 출발 물질이 잔존하지 않는다는 것을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 물(10 ㎖) 중에서 취하고, 1 M 수성 HCl 용액을 사용하여 pH<2로 산성화시켰다. 혼합물을 125 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, CH2Cl2(3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 백색 발포체를 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(1.32 g)을 얻었다.
단계 7:
벤질
(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복실산(458 ㎎, 0.99 mmol, 1.1 당량), 벤질 (5,7-디아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드(중간체 E, 310 ㎎, 0.90 mmol, 1.0 당량), HATU(444 ㎎, 1.17 mmol, 1.3 당량) 및 CH2Cl2(5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtN(iPr)2(480 ㎕, 2.7 mmol, 3 당량)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl 용액(30 ㎖)으로 켄칭시키고, 125 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, EtOAc(4×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 85:15 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(24 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(523 ㎎)을 얻었다.
중간체 I: 3-아미노-2-
히드록시헥스
-5-
엔아미드
히드로클로라이드
단계 1:
tert
-부틸 (1-(
메톡시(메틸)아미노
)-1-
옥소펜트
-4-엔-2-일)
카르바메
이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜트-4-엔산(5.00 g, 23.2 mmol, 1.0 당량), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(2.49 g, 25.5 mmol, 1.1 당량), HATU(10.6 g, 27.8 mmol, 1.2 당량) 및 CH2Cl2(50 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtN(iPr)2(8.1 ㎖, 46.4 mmol, 2 당량)으로 처리하고, 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl 용액(50 ㎖)으로 켄칭시키고, 물(50 ㎖)을 함유하는 250 ㎖ 분별 깔때기에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(3×50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 고온 Et2O로부터의 재결정화에 의하여 정제하여 옅은 황색 고체를 얻고, 이를 진공 하에서 건조시켰다(5.18 g).
단계 2:
tert
-부틸 (1-
옥소펜트
-4-엔-2-일)
카르바메이트의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 화염 건조시킨 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 고체 LiAlH4(1.4 g, 38 mmol, 1.9 당량) 및 무수 THF(25 ㎖)를 첨가하였다. 회색 현탁액을 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 회색 현탁액에 무수 THF(25 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소펜트-4-엔-2-일)카르바메이트(5.18 g, 20 mmol, 1.0 당량)의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 NaHSO4 용액(3.6 g, 26 mmol, 20 ㎖의 물 중의 1.3 당량)의 적가로 20 분의 기간에 걸쳐 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물(50 ㎖)을 함유하는 250 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, EtOAc(3×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 수성 HCl 용액(50 ㎖), 물(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 원하는 화합물을 얻고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3:
tert
-부틸 (1-
시아노
-1-
히드록시펜트
-4-엔-2-일)
카르바메이트의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (1-옥소펜트-4-엔-2-일)카르바메이트(20 mmol, 1.0 당량), 1,4-디옥산(50 ㎖), 40% 수성 NaHSO3 용액(21 ㎖, 80 mmol, 4 당량) 및 KCN(5.2 g, 80 mmol, 4 당량)을 넣었다. 혼합물을 0℃에서 얼음 배쓰 내에서 1 시간 동안 교반하고, 18 시간에 걸쳐 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(20 ㎖)으로 켄칭시키고, 물(50 ㎖)을 함유하는 250 ㎖ 분별 깔때기에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3×30 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(60 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(1.15 g).
단계 4:
tert
-부틸 (1-아미노-2-히드록시-1-
옥소헥스
-5-엔-3-일)
카르바메이
트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (1-시아노-1-히드록시펜트-4-엔-2-일)카르바메이트(1.15 g, 5.1 mmol, 1.0 당량), K2CO3(770 ㎎, 5.6 mmol, 1.1 당량) 및 MeOH(20 ㎖)을 넣었다. 반응 혼합물을 30% 수성 H2O2(1.5 ㎖, 15.2 mmol, 3 당량)의 적가로 처리하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 Na2S2O8 용액으로 켄칭시키고, 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물(100 ㎖)을 함유하는 250 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, EtOAc(3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 80:20 내지 20:80 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(24 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 화합물(345 ㎎)을 얻었다.
단계
5: 3
-아미노-2-
히드록시헥스
-5-
엔아미드
히드로클로라이드의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (1-아미노-2-히드록시-1-옥소헥스-5-엔-3-일)카르바메이트(345 ㎎, 1.4 mmol, 1.0 당량) 및 1,4-디옥산(1 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 디옥산 중의 4 M HCl(880 ㎕, 3.5 mmol, 2.5 당량)으로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이때 TLC 분석은 추가의 출발 물질이 잔존하지 않는다는 것을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 회백색 고체를 얻고, 이를 진공 하에서 4 시간 동안 건조시켰다(180 ㎎).
중간체 J: (2S,4S)-N-(7-(3-프로파르길우레이도)-1-아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-1-((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
단계 1: (
2S,4S
)-4-
아지도
-1-((R)-2-((
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노)-3-
시클로헥실프로파노일
)피롤리딘-2-카르복실산의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (2S,4S)-4-아지도-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)피롤리딘-2-카르복실레이트(중간체 F, 단계 3, 7.0 g, 16.5 mmol, 1.0 당량), MeOH(40 ㎖) 및 THF(40 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 1 M 수성 LiOH 용액(41 ㎖, 41 mmol, 2.5 당량)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이때 LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물(25 ㎖)로 희석하고, 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 1 M 수성 HCl 용액(약 50 ㎖)의 적가로 산성화시켜 백색 침전물을 형성하였다. 고체를 진공 여과에 의하여 허쉬 깔때기 상의 왓맨 #1 여과지를 통하여 수집하고, 물(2×20 ㎖) 및 헥산(2×20 ㎖)으로 세정하였다. 생성된 백색 필터 케이크를 진공 하에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(5.4 g)을 얻었다.
단계 2:
tert
-부틸 ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-아지도피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트의 제조
(2S,4S)-4-아지도-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)피롤리딘-2-카르복실산(992 ㎎, 2.43 mmol, 1.1 당량), 벤질 (5,7-디아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드(중간체 E, 761 ㎎, 2.20 mmol, 1.0 당량), HATU(1.1 g, 2.87 mmol, 1.3 당량) 및 CH2Cl2(11 ㎖)의 혼합물을 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 EtN(iPr)2(1.2 ㎖, 6.62 mmol, 3 당량)로 처리하고, 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl 용액(20 ㎖)으로 켄칭시키고, 물(20 ㎖)을 함유하는 125 ㎖ 분별 깔때기에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(3×20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(20 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 75:25 MeOH:CH2Cl2를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(50 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 화합물(1.54 g)을 얻었다.
단계 3:
tert
-부틸 ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트의 제조
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-아지도피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(1.54 g, 2.21 mmol, 1.0 당량), 2-메틸-3-부틴-2-올(860 ㎕, 8.84 mmol, 4 당량), Cp*RuCl(PPh3)2(88 ㎎, 0.11 mmol, 0.05 당량) 및 1,4-디옥산(10 ㎖)을 넣었다. 담갈색 용액을 N2의 정상 흐름으로 10 분 동안 탈기시키고, 혼합물을 60℃로 오일 배쓰 내에서 18 시간 동안 밤새 가열하였다. 생성된 암갈색 반응물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 상에 직접 로딩하였다. 100:0 내지 85:15 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(40 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 약 80% 순도의 원하는 화합물을 얻었다. 그러한 물질(
1 g)을 100:0 내지 85:15 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(24 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 재정제하여 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도의 원하는 화합물(560 ㎎)을 얻었다.
단계 4:
tert
-부틸 ((2R)-3-시클로헥실-1-((2S,4S)-2-((1,7-디아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(560 ㎎, 0.71 mmol, 1 .0 당량) 및 MeOH(14 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 N2의 정상 흐름으로 용액을 통하여 니들로 10 분 동안 퍼징하였다. 이때, 10 wt% 탄소상 팔라듐(60 ㎎)을 플라스크에 첨가하고, N2 퍼징을 또 다른 10 분 동안 지속하고, 이 단계에서 N2 투입구를 H2 풍선으로 대체하였다. 현탁액을 H2로 퍼징시키는 것을 10 분 동안 지속하고, 이 단계에서 배출구를 제거하고, 반응 혼합물을 H2 대기 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 이때, LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 소결된 플라스틱 깔때기 상에서 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, MeOH(2×10 ㎖)로 세정하고, 생성된 여과액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(430 ㎎)을 얻었다.
단계 5:
tert
-부틸 ((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-프로파르길우레이도)-1-아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 건조된 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 프로파르길 아민(127 ㎕, 1.3 mmol, 3 당량) 및 THF(8 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 드라이 아이스/아세톤 배쓰 내에서 -78℃로 냉각시키고, THF(2 ㎖) 중의 트리포스겐(219 ㎎, 0.73 mmol, 0.6 당량)의 용액을 첨가하였다. 이 단계에서, EtN(iPr)2(453 ㎕, 2.6 mmol, 6 당량)를 첨가하고, -78℃ 배쓰를 0℃ 얼음 배쓰로 대체하고, 혼합물을 상기 온도에서 20 분 동안 교반하였다.
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 별도의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 ((2R)-3-시클로헥실-1-((2S,4S)-2-((1,7-디아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(430 ㎎, 0.66 mmol, 1.0 당량) 및 THF(2 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 4.6 ㎖의 상기 생성된 이소시아네이트(0.75 mmol, 프로파르길 아민 제한 시약에 기초하여 1.1 당량)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(10 ㎖)으로 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 50 ㎖ 분별 깔때기를 사용하여 EtOAc(3×10 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 화합물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 반응에 직접 사용하였다(498 ㎎).
단계 6: (2S,4S)-N-(7-(3-프로파르길우레이도)-1-아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-1-((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 ((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-프로파르길우레이도)-1-아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(484 ㎎, 0.66 mmol, 1.0 당량) 및 1,4-디옥산(2 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 디옥산 중의 4 M HCl(700 ㎕, 2.7 mmol, 4 당량)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, MeOH(2×5 ㎖)를 사용하여 과잉의 HCl 또는 물을 제거하였다. 생성된 담황색 고체를 진공 하에서 건조시켰다(480 ㎎).
중간체 K:
메틸
(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복실레이트
단계
1: 1
-(
tert
-부틸) 2-
메틸
(
2S,4R
)-4-((
메틸술포닐
)
옥시
)
피롤리딘
-1,2-디카르복실레이트의 제조
커다란 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 2 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(100.0 g, 0.4 mol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(800 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(182 g, 1.8 mol, 4.5 당량)을 한번에 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드(103 g, 0.9 mol, 2.3 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 밤새 교반하였다. TLC 분석은 알콜 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 혼합물을 물(2.0 ℓ)에 퍼징시켜 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 커다란 분별 깔때기에 옮겼다. 수성 층을 CH2Cl2(3×1.0 ℓ)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(1.0 ℓ), 물(1.0 ℓ) 및 염수(1.0 ℓ)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 오일(130 g)을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계
2: 1
-(
tert
-부틸) 2-
메틸
(
2S,4S
)-4-
아지도피롤리딘
-1,2-
디카르복실레
이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 3 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(143 g, 442 mmol, 1.0 당량), 소듐 아지드(53 g, 804 mmol, 1.8 당량) 및 DMF(900 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 70℃로 18 시간 동안 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(2.0 ℓ)에 부었다. 혼합물을 커다란 분별 깔때기에 옮기고, 수성 층을 MTBE(3×1.0 ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(5×1.0 ℓ), 염수(2×1.0 ℓ)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 표제 화합물은 오일로서 얻었다(98 g).
단계
3: 1
-(
tert
-부틸) 2-
메틸
(
2S,4S
)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 제조
1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-아지도피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(중간체 F, 단계 1, 60 g, 220 mmol, 1.0 당량), 2-메틸부트-3-인-2-올(43 ㎖, 440 mmol, 2.0 당량), Cp*RuCl(PPh3)2(8.8 g, 11 mmol, 0.05 당량) 및 1,4-디옥산(500 ㎖)의 용액을 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소의 정상 흐름으로 1 시간 동안 버블링시키고, 반응 혼합물은 황색으로부터 암갈색으로 변색되었다. 반응 혼합물을 70℃로 15 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 디옥산의 벌크를 제거하고, 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼(1 ㎏) 상에 직접 로딩시키고, 98:2 내지 96:4 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 표제 화합물은 갈색 오일로서 얻었다(67 g).
단계 4:
메틸
(
2S,4S
)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-
트리아졸
-1-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드의 제조
1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(98 g, 277 mmol, 1.0 당량), MeOH(400 ㎖) 및 메탄올성 HCl 용액(약 3.0 M, 800 ㎖)을 자기 교반 바아가 장착된 3 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 임의의 미량의 메탄올 또는 HCl 잔류물을 제거하였다. 생성된 갈색 고체를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다(90 g).
단계 5:
메틸
(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
자기 교반 바아가 장착된 3 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (2S,4S)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(70 g, 241 mmol, 1.0 당량), (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노산(70 g, 258 mmol, 1.07 당량), HATU(110 g, 289 mmol, 1.2 당량), CH2Cl2(600 ㎖) 및 DMF(400 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtN(iPr)2(126 g, 973 mmol, 4.0 당량)로 30 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하여 암갈색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 EtOAc(1.0 ℓ)로 희석하고, 커다란 분별 깔때기에 부었다. 유기 층을 1 M 수성 HCl 용액(3×400 ㎖), 염수(3×300 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 오일을 얻었다. 98:2 내지 96:4 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(1 ㎏)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 얻었다(77 g).
중간체 L:
벤질
(7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드
단계 1:
벤질
(7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 200 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(중간체 J, 단계 3, 2.8 g, 3.6 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(50 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(2.12 g, 5.0 mmol, 1.4 당량)으로 처리하고, 현탁액을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(50 ㎖)로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O3 용액(20 ㎖)으로 켄칭시키고. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(30 ㎖)을 함유하는 250 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, 유기 층을 제거하였다. 잔존하는 수성 층을 CH2Cl2(50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 80:20 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(120 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 원하는 생성물 함유 분획을 감압 하에서 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 회백색 발포체를 얻었다(2.3 g).
단계 2:
벤질
(7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트(2.3 g, 2.9 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(20 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 디옥산 중의 4 M HCl(2.9 ㎖, 11.8 mmol, 4 당량)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 CH2Cl2(10 ㎖)로 희석하고, 진공 하에서 허쉬 깔때기 상의 왓맨 #1 여과지를 통하여 여과하고, 이를 CH2Cl2(2×5 ㎖)로 세정하였다. 해당 고체를 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(2.0 g)을 얻었다.
중간체 M: (2S,4S)-1-((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1: (2S,4S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복실산의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (2S,4S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복실레이트(중간체 K, 15.0 g, 29.6 mmol, 1.0 당량), THF(50 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 1.0 M 수성 LiOH 용액(59 ㎖, 59 mmol, 2.0 당량)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이때 LCMS 분석은 생성물로의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 진한 포름산을 사용하여 pH ~4.0으로 산성화시켰다. 또 다른 2 ㎖의 1.0 M 수성 HCl 용액을 첨가하여 완전 양성자화를 실시하였다. 반응 혼합물을 250 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, EtOAc(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 베이지색 발포체를 얻었다(14.3 g).
단계 2:
tert
-부틸 ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복실산(2.76 g, 5.6 mmol, 1.0 당량), 벤질 (5,7-디아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(중간체 E, 1.94 g, 5.62 mmol, 1.0 당량), HATU(2.74 g, 7.1 mmol, 1.3 당량), CH2Cl2(28 ㎖) 및 DMF(2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtN(iPr)2(3.9 ㎖, 22.5 mmol, 4.0 당량)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 켄칭시키고, 상-분리 카트리지를 사용하여 CH2Cl2(3×30 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(120 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(4.48 g)을 얻었다.
단계 3:
tert
-부틸 ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트의 제조
교반 바아를 함유하는 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내의 메탄올(50 ㎖) 중의 tert-부틸 ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(5.84 g, 5.62 mmol, 1.0 당량)의 용액을 질소로 10 분 동안 퍼징하였다. 그 후, 용액을 20 wt% 탄소상 Pd(OH)2(800 ㎎)으로 처리하고, 질소 퍼징을 또 다른 10 분 동안 지속하였다. 질소 투입구를 H2 기체 풍선으로 대체하고, 퍼징을 10 분 동안 지속한 후, 버블러 배출구를 제거하였다. 진한 현탁액을 수소 대기 하에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 이때 LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 풍선을 제거하고, 현탁액을 소결된 플라스틱 깔때기 상에서 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, CH2Cl2(3×30 ㎖)로 세정하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 유리 아민을 얻었다.
상기에서 얻은 유리 아민(5.62 mmol)을 CH2Cl2(50 ㎖), 2,3,5-콜리딘(1.4 ㎖, 11.2 mmol, 2.0 당량) 및 EtN(iPr)2(1.9 ㎖, 11.2 mmol, 2.0 당량)를 함유하는 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 이소시아나토시클로프로판(467 ㎕, 5.6 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이 단계에서 LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 메탄올(10 ㎖)의 첨가로 켄칭시키고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 로딩시키고, 100:0 내지 85:15 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(100 g)을 통하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 발포체로서 얻었다(2.58 g).
단계 4:
tert
-부틸 ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(2.58 g, 3.5 mmol, 1.0 당량) 및 DMSO(30 ㎖)를 넣었다. 용액을 IBX(45 wt%, 4.5 g, 7.0 mmol, 2.0 당량)로 처리하고, 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액(100 ㎖)으로 켄칭시키고, 분별 깔때기를 사용하여 CH2Cl2(3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 85:15 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(100 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 발포체로서 얻었다(2.03 g).
단계 5: (2S,4S)-1-((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(2.03 g, 2.78 mmol, 1.0 당량) 및 1,4-디옥산(4 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 디옥산 중의 4 M HCl(1.8 ㎖, 7.0 mmol, 2.5 당량)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. LCMS는 약 15%의 잔류 출발 물질을 나타내었으며, 디옥산 중의 4 M HCl의 또 다른 분획(1.0 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하루 더 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 디옥산 및 과잉의 HCl을 제거하고, 혼합물을 진공 하에 건조시켰다. 생성된 회백색 발포물을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다(2.03 g).
중간체 N: 3-아미노-2-히드록시-4-(4-
니트로페닐
)
부탄아미드
히드로클로라이드
단계 1:
tert
-부틸 (1-히드록시-3-(4-
니트로페닐
)프로판-2-일)
카르바메이트의
제조
자기 교반 바아가 장착된 500 ㎖ 플라스크에 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-니트로페닐)프로파노산(10.0 g, 32.2 mmol, 1.0 당량) 및 THF(80 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 클로로포르메이트(3.1 ㎖, 32.2 mmol, 1.0 당량)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 고체 수소화붕소나트륨(3.67 g, 96.6 mmol, 3 당량)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 유지하면서, MeOH(60 ㎖)를 1 시간 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 추가의 30 분 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 1 M 수성 HCl 용액(100 ㎖)으로 켄칭시키고, 분별 깔때기에 붓고, EtOAc(2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(80 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(5.2 g)을 얻었다.
단계 2:
tert
-부틸 (1-(4-
니트로페닐
)-3-
옥소프로판
-2-일)
카르바메이트의
제조
자기 교반 바아가 장착된 500 ㎖ 플라스크에 옥살릴 클로라이드(1.27 g, 10 mmol, 1.5 당량) 및 CH2Cl2(10 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 드라이 아이스/아세톤 배쓰 내에서 -78℃로 냉각시키고, DMSO(0.95 ㎖, 13.4 mmol, 2 당량)를 상기 온도에서 적가하였다. -70℃ 미만에서 40 분 후, CH2Cl2(15 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-히드록시-3-(4-니트로페닐)프로판-2-일)카르바메이트(2.0 g, 6.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 반응 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 상기 온도에서 30 분 후, Et3N(3.9 ㎖, 26.8 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 물(300 ㎖)의 적가로 켄칭시켰다. 용액을 실온으로 가온시키고, 분별 깔때기에 붓고, 유기 층을 분리하고, 1 M 수성 HCl 용액(2×200 ㎖), 포화 수성 NaHCO3 용액(200 ㎖)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 알데히드(1.9 g)를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3:
tert
-부틸 (1-
시아노
-1-히드록시-3-(4-
니트로페닐
)프로판-2-일)
카르
바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착된 100 ㎖ 플라스크에 1,4-디옥산(60 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-(4-니트로페닐)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트(1.9 g, 6.5 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 4℃ 미만으로 냉각시키고, NaHSO3의 40% 수성 용액(6 ㎖, 23 mmol, 3.5 당량)을 반응 온도를 7℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 상기 온도에서 10 분 동안 교반한 후, 플라스크 내용물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 물(5 ㎖) 중의 KCN(1.5 g, 24 mmol, 3.7 당량)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 20 시간 동안 밤새 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 분별 깔때기에 붓고, EtOAc(400 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 0:100 헥산:EtOAc+10% MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(80 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(1.6 g)을 얻었다.
단계 4:
tert
-부틸 (4-아미노-3-히드록시-1-(4-
니트로페닐
)-4-
옥소부탄
-2-일)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착된 100 ㎖ 플라스크에 tert-부틸 (1-시아노-1-히드록시-3-(4-니트로페닐)프로판-2-일)카르바메이트(1.6 g, 5.0 mmol, 1.0 당량), K2CO3(757 ㎎, 5.5 mmol, 1.1 당량) 및 MeOH(10 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 4℃ 미만으로 냉각시키고, 35% 수성 과산화수소(1.5 g, 15 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응을 고체 Na2S2O3(3.5 g, 22.5 mmol, 4.5 당량)의 첨가로 켄칭시키고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, CH2Cl2(100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 0:100 헥산:EtOAc+10% MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(80 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(1.0 g)을 얻었다.
단계
5: 3
-아미노-2-히드록시-4-(4-
니트로페닐
)
부탄아미드
히드로클로라이드
의 제조
자기 교반 바아가 장착된 100 ㎖ 플라스크에 tert-부틸 (4-아미노-3-히드록시-1-(4-니트로페닐)-4-옥소부탄-2-일)카르바메이트(170 ㎎, 0.5 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(5 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 디옥산 중의 4 M HCl(4.0 ㎖, 16 mmol, 32 당량)로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다(138 ㎎).
중간체 O:
벤질
(2,4-
디아미노
-3-히드록시-4-
옥소부틸
)
카르바메이트
단계 1:
벤질
tert
-부틸 (3-
옥소프로판
-1,2-
디일
)
디카르바메이트의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2(30 ㎖) 및 옥살릴 클로라이드(1.9 ㎖, 22.7 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 용액을 드라이 아이스/아세톤 배쓰 내에서 -78℃로 냉각시키고, DMSO(2.1 ㎖, 30.2 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. -78℃에서 10 분 동안 교반 후, CH2Cl2(10 ㎖) 중의 벤질 tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)(S)-디카르바메이트(4.9 g, 15.1 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 20 분 동안 교반하였다. 이때, Et3N(8.5 ㎖, 60.4 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 용액을 -78℃에서 또 다른 20 분 동안 교반하였다. 반응을 -78℃에서 용액에 물(10 ㎖)의 첨가로 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 125 ㎖ 분별 깔때기에 부었다. 유기 층을 1 M 수성 HCl 용액(2×10 ㎖), 포화 수성 NaHCO3 용액(10 ㎖)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 알데히드를 추가로 정제하지 않고 그 다음 반응에 직접 사용하였다(4.3 g).
단계 2:
벤질
tert
-부틸 (3-
시아노
-3-히드록시프로판-1,2-
디일
)
디카르바메이
트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 tert-부틸 (3-옥소프로판-1,2-디일)디카르바메이트(3.9 g, 12 mmol, 1.0 당량), 1,4-디옥산(20 ㎖) 및 40% 수성 NaHSO3 용액(12 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체 KCN(2.8 g, 45 mmol, 3.7 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 18 시간 동안 밤새 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 ㎖)로 희석하고, 250 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, 포화 수성 NaHCO3 용액(3×15 ㎖)으로 세정하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(40 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 화합물(3.6 g)을 얻었다.
단계 3:
벤질
tert
-부틸 (4-아미노-3-히드록시-4-
옥소부탄
-1,2-
디일
)
디카르
바메이트의 제조
MeOH(40 ㎖) 중의 벤질 tert-부틸 (3-시아노-3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트(3.6 g, 10.3 mmol, 1.0 당량), K2CO3(1.6 g, 11.3 mmol, 1.1 당량)의 용액을 자기 교반 바아를 함유하며, N2 하의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 용액을 30% 수성 H2O2 용액(3.5 ㎖, 31 mmol, 3 당량)의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이 단계에서 LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 20% 수성 Na2S2O3 용액(10 ㎖)으로 켄칭시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN(20 ㎖) 중에서 취하고, 진공 하에서 소결된 플라스틱 깔때기를 통하여 여과하고, 생성된 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 100:0 내지 40:60 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(80 g)을 통하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(800 ㎎)을 얻었다.
단계 4:
벤질
(2,4-
디아미노
-3-히드록시-4-
옥소부틸
)
카르바메이트의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 tert-부틸 (4-아미노-3-히드록시-4-옥소부탄-1,2-디일)디카르바메이트(800 ㎎, 2.2 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(5 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 디옥산 중의 4 M HCl(1 ㎖, 4.0 mmol, 1.8 당량)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 오일을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다(650 ㎎).
중간체 P: (
2S,4S
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복실산
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복실산(중간체 F, 2.0 g, 4.32 mmol, 1.0 당량), 2-메틸-3-부틴-2-올(857 ㎕, 8.64 mmol, 2.0 당량), Cp*RuCl(PPh3)2(342 ㎎, 0.43 mmol, 0.1 당량) 및 1,4-디옥산(20 ㎖)을 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 N2의 정상 흐름으로 니들에 의하여 담오렌지색 용액에 20 분 동안 퍼징하였다. 이 단계에서 반응 혼합물을 오일 배쓰 내에서 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl 용액(50 ㎖)으로 켄칭시키고, 물(50 ㎖)을 함유하는 250 ㎖ 분별 깔때기에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH + 1% AcOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(50 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 베이지색 발포체로서 얻었다(1.13 g).
중간체 Q:
벤질
(7-아미노-6-히드록시-5-((2S,4S)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드
단계 1: (
2S,4S
)-1-(
tert
-
부톡시카르보닐
)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복실산의 제조
MeOH(26 ㎖) 및 THF(26 ㎖) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(3.7 g, 10.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1 M 수성 LiOH 용액(26 ㎖, 26 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고 혼합물을 23℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 THF(30 ㎖) 중에 용해시키고, 1 M 수성 HCl 용액을 사용하여 pH
1로 산성화시켰다. 그러한 혼합물을 물(50 ㎖)로 추가로 희석하고, EtOAc(3×40 ㎖)로 분별 깔때기를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(2.5 g)을 제공하였다.
단계 2:
tert
-부틸 (2S,4S)-2-((1-아미노-7-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복실산(2.0 g, 6.0 mmol, 1.0 당량), HATU(2.7 g, 7.2 mmol, 1.2 당량) 및 CH2Cl2(30 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DMSO(2 ㎖) 중의 벤질 (5,7-디아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드(중간체 E, 2.2 g, 7.2 mmol, 1.2 당량)로 처리하였다. 혼합물에 EtN(iPr)2(3.3 ㎖, 18.6 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 황색 현탁액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 생성물로의 전환을 밝혀냈다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(50 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2(3×50 ㎖)로 250 ㎖ 분별 깔때기를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 5 g C18 프레카트리지 상에 로딩시켰다. 100:0 내지 60:40 H2O:MeCN + 0.1% HCOOH를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(40 g C18 컬럼)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.9 g).
단계 3:
벤질
(7-아미노-6-히드록시-5-((
2S,4S
)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (2S,4S)-2-((1-아미노-7-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.9 g, 3.1 mmol, 1.0 당량) 및 1,4-디옥산(5.7 ㎖)을 넣었다. 용액을 디옥산 중의 4 M HCl(1.9 ㎖, 7.7 mmol, 2.5 당량)로 처리하고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 생성물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다(1.5 g).
중간체 R: 2-((
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노)-3-(
테트라히드로
-2H-피란-4-일)프로파노산
단계 1:
메틸
(Z)-2-((
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노)-3-(
테트라히드로
-2H-피란-4-일)아크릴레이트의 제조
테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드(1.0 g, 8.8 mmol, 1.2 당량), 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트(2.2 g, 7.3 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(20 ㎖)의 혼합물을 자기 교반 바아를 함유하는 화염 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, N2 하에서 교반하였다. 용액을 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 이에 반응 온도를 약 0℃로 유지하면서 DBU(1.1 ㎖, 7.3 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 18 시간 동안 가온되도록 하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액(40 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 상-분리 카트리지를 사용하여 CH2Cl2(3×15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 95:5 내지 50:50 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(80 g)을 통하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 화합물(2.43 g)을 얻었다.
단계 2:
메틸
2-((
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노)-3-(
테트라히드로
-2H-피란-4-일)프로파노에이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (Z)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아크릴레이트(2.43 g, 8.76 mmol, 1.0 당량) 및 MeOH(25 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2의 정상 흐름으로 15 분 동안 퍼징하고, 이 단계에서 10 wt% 탄소상 팔라듐(354 ㎎)을 첨가하고, 플라스크를 N2로 15 분 동안 퍼징하였다. N2 투입구를 H2 풍선으로 대체하고, 퍼징을 15 분 동안 지속하고, 이 단계에서 배출구를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2 대기 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 이때 LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 소결된 플라스틱 깔때기 상에서 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, MeOH(3×10 ㎖)로 세정하였다. 맑은 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 그 다음 단계에서 직접 사용하였다(
2.4 g).
단계
4: 2
-((
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노)-3-(
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
프
로파노산의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 20 ㎖ 샘플 바이알에 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로파노에이트(2.4 g, 8.7 mmol, 1.0 당량), THF(22 ㎖), MeOH(22 ㎖) 및 1 M 수성 LiOH 용액(22 ㎖, 22 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 오일을 CH2Cl2(25 ㎖)로 희석하고, 1 M 수성 HCl 용액(약 25 ㎖)을 사용하여 pH 
2로 산성화시켰다. 혼합물을 물(40 ㎖)을 함유하는 125 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, CH2Cl2(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 갈색 오일을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다(
2.0 g).
중간체 S: 3-(
아다만탄
-1-일)-2-((
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노)
프로파노산
상기 화합물은 (아다만탄-1-일)카르브알데히드를 단계 1에서의 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 대신에 사용하여 중간체 R과 유사한 방식으로 생성하였다.
중간체 T: 2-((
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노)-3-((
1S,2R,5S
)-6,6-
디메틸비시클로[3.1.1]헵탄
-2-일)프로파노산
상기 화합물은 ((1S,2S,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일)카르브알데히드를 단계 1에서의 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 대신에 사용하여 중간체 R과 유사한 방식으로 생성하였다.
중간체 U: 2-((
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노)-3-(3-
메틸옥세탄
-3-일)
프로파노산
상기 화합물은 (3-메틸옥세탄-3-일)카르브알데히드를 단계 1에서의 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 대신에 사용하여 중간체 R과 유사한 방식으로 생성하였다.
중간체 V: 2-(2-
나프타미도
)-4-((
1S,4R
)-
비시클로[2.2.1]헵탄
-2-일)부탄산
단계
1: 2
-((
1S,4R
)-
비시클로[2.2.1]헵탄
-2-일)에탄-1-올의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 화염 건조시킨 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 LiAlH4 분말(2.4 g, 64.8 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 고체를 무수 Et2O(32 ㎖)로 희석하고, 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 200 ㎖ 비이커에 시판중인 2-노르보르난아세트산(2.5 g, 16.2 mmol, 1.0 당량) 및 무수 THF(32 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 음파처리하여 용액을 얻고, 이를 LiAlH4/Et2O 슬러리에 첨가 깔때기를 통하여 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 회색 현탁액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, H2O(2.5 ㎖), 15% 수성 NaOH 용액(2.5 ㎖) 및 H2O(7.5 ㎖)의 순차적 적가에 의하여 조심스럽게 켄칭시켰다. 생성된 회색-백색 현탁액을 0℃에서 20 분 동안 교반한 후, 진공 하에서 소결된 유리 깔때기 상의 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, EtOAc(3×50 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 오일을 진공 하에서 2 시간 동안 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다(840 ㎎).
단계
2: 2
-((
1S,4R
)-
비시클로[2.2.1]헵탄
-2-일)아세트알데히드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-((1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에탄-1-올(840 ㎎, 6.0 mmol, 1.0 당량), CH2Cl2(12 ㎖) 및 NaHCO3(1.0 g, 12.0 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(3.8 g, 9.0 mmol, 1.5 당량)을 일부분씩 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응을 10% 수성 티오황산나트륨 용액(10 ㎖)의 적가로 켄칭시키고, 물(20 ㎖)을 함유하는 125 ㎖ 분별 깔때기에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(3×20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(20 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 98:2 내지 70:30 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(45 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 생성물을 황색 오일로서 얻었다(434 ㎎).
단계 3:
메틸
(Z)-2-(((
벤질옥시
)카르보닐)아미노)-4-((
1S,4R
)-
비시클
로[2.2.1] 헵탄-2-일)부트-2-에노에이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 25 ㎖ 화염 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(691 ㎎, 2.1 mmol, 1.0 당량) 및 무수 CH2Cl2(2 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 상기 혼합물에 DBU(312 ㎕, 2.1 mmol, 1.0 당량)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반한 후, CH2Cl2(2 ㎖) 중의 2-((1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트알데히드(434 ㎎, 3.1 mmol, 1.5 당량)의 용액으로 처리하였다. 반응을 실온으로 18 시간에 걸쳐 밤새 가온되도록 하였다. LCMS 분석은 생성물의 형성을 밝혀냈다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액(20 ㎖)으로 켄칭시키고, 125 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, CH2Cl2(3×15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 70:30 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(30 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(720 ㎎)을 얻었다.
단계 4:
메틸
2-아미노-4-((
1S,4R
)-
비시클로[2.2.1]헵탄
-2-일)
부타노에이트의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (Z)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-((1S,4R)-비시클로[2.2.1] 헵탄-2-일)부트-2-에노에이트(720 ㎎, 2.1 mmol, 1.0 당량) 및 MeOH(6 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 N2의 정상 흐름 하에서 긴 니들을 통하여 30 분 동안 퍼징시켰다. 플라스크에 10 wt% 탄소상 팔라듐(85 ㎎)을 첨가하고, N2를 사용한 퍼징을 10 분 동안 지속하였다. 이때, 질소 공급원을 수소 풍선으로 대체하였다. 플라스크의 내용물을 수소로 퍼징시킨 후, 배출구 버블러를 제거하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 H2 대기 하에서 교반하였다. 이때 LCMS 분석은 반응의 완료를 밝혀냈다. 반응 혼합물을 플라스틱 소결된 깔때기 상의 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, CH2Cl2(3×15 ㎖)로 세정하였다. 맑은 여과액을 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5:
메틸
2-(2-
나프타미도
)-4-((
1S,4R
)-
비시클로[2.2.1]헵탄
-2-일)부타노에이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-나프토산(359 ㎎, 2.1 mmol, 1.0 당량), HATU(950 ㎎, 2.5 mmol, 1.2 당량) 및 CH2Cl2(10 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 메틸 2-아미노-4-((1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)부타노에이트(약 440 ㎎, 2.1 mmol, 1.0 당량)에 이어서 EtN(iPr)2(365 ㎕, 2.1 mmol, 1.0 당량) 및 DMSO(2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3×10 ㎖)로 분별 깔때기를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 95:5 내지 50:50 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(25 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(518 ㎎)을 얻었다.
단계
6: 2
-(2-
나프타미도
)-4-((
1S,4R
)-
비시클로[2.2.1]헵탄
-2-일)부탄산의 제조
MeOH(3.6 ㎖) 및 THF(3.6 ㎖) 중의 메틸 2-(2-나프타미도)-4-((1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)부타노에이트(518 ㎎, 1.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1 M 수성 LiOH 용액(3.6 ㎖, 3.6 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이때, 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 THF(30 ㎖) 중에 용해시키고, 1 M 수성 HCl 용액을 사용하여 pH<2로 산성화시켰다. 혼합물을 물(20 ㎖)로 추가로 희석하고, 125 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, EtOAc(3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(459 ㎎)을 제공하였다.
실시예의
제조
실시예
1: (2S)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1:
메틸
((R)-2-((
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노)-3-
시클로헥실프로파노일
)-L-프롤리네이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노산(2.05 g, 7.6 mmol, 1.0 당량), HATU(4.31 g, 11.3 mmol, 1.5 당량) 및 CH2Cl2(20 ㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, L-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(1.50 g, 9.1 mmol, 1.2 당량)에 이어서 EtN(iPr)2(2.6 ㎖, 15.1 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl 용액(100 ㎖)을 함유하는 250 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, CH2Cl2(3×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 95:5 내지 40:60 헥산:EtOAc를 구배로서 25 분에 걸쳐 용출시키는 실리카 겔(65 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(2.62 g).
단계 2:
메틸
((R)-2-아미노-3-
시클로헥실프로파노일
)-L-프롤리네이트
히드로클
로라이드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 ((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)-L-프롤리네이트(2.5 g, 6.6 mmol, 1.0 당량) 및 1,4-디옥산(8 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 디옥산 중의 4 M HCl(4.0 ㎖, 16 mmol, 2.5 당량)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 단계에서, 혼합물은 매우 진하게 되었으며, 그리하여 MeOH(5 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 3 일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 화합물을 진공 하에서 건조시켜 원하는 화합물을 황색 고체로서 얻었다(2.1 g).
단계 3:
메틸
((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-L-프롤리네이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-나프토산(533 ㎎, 3.1 mmol, 1.0 당량), HATU(1.41 g, 3.7 mmol, 1.2 당량) 및 CH2Cl2(10 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸 ((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-L-프롤리네이트 히드로클로라이드(1.18 g, 3.7 mmol, 1.2 당량)에 이어서 EtN(iPr)2(810 ㎕, 4.6 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응을 1 M 수성 HCl 용액(50 ㎖)으로 켄칭시키고, CH2Cl2(3×30 ㎖)로 상-분리 카트리지를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 80:20 내지 20:80 헥산:EtOAc를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(65 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다(1.1 g).
단계 4: ((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-L-프롤린의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 ((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-L-프롤리네이트(1.0 g, 2.3 mmol, 1.0 당량), THF(5 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 1 M 수성 LiOH 용액(5.8 ㎖, 5.8 mmol, 2.5 당량)으로 처리하고, 용액을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 오일을 물(50 ㎖)로 희석하고, 1 M 수성 HCl 용액(
6 ㎖)으로 pH<2로 산성화하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3×30 ㎖)로 상-분리 카트리지를 사용하여 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켜 백색 발포체로서 얻었다(810 ㎎).
단계 5: (2S)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-N-(1-아미노-2-히드록시-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 ((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-L-프롤린(134 ㎎, 0.32 mmol, 1.0 당량), 3-아미노-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 히드로클로라이드(중간체 A, 87 ㎎, 0.48 mmol, 1.5 당량), HATU(180 ㎎, 0.48 mmol, 1.5 당량) 및 CH2Cl2(2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtN(iPr)2(166 ㎕, 0.95 mmol, 3.0 당량)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액(10 ㎖)으로 켄칭시키고, CH2Cl2(3×15 ㎖)로 상-분리 카트리지를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(29 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 황갈색 발포체로서 얻었다(150 ㎎).
단계 6: (2S)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 20 ㎖ 샘플 바이알에 (2S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-2-히드록시-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(200 ㎎, 0.36 mmol, 1.0 당량) 및 EtOAc(2 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 DMSO(258 ㎕, 3.64 mmol, 10 당량)로 처리하고, 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 용액에 EDC(350 ㎎, 1.82 mmol, 5 당량)에 이어서 디클로로아세트산(150 ㎕, 1.82 mmol, 5 당량)과 함께 넣고, 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 1 시간 동안 가온시켰다. 이때 LCMS 분석은 출발 물질 약 20%의 잔존을 밝혀냈으며, 그리하여 또 다른 5 당량의 EDC에 이어서 5 당량의 디클로로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 밤새 교반되도록 하였다. 반응을 물(20 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(3×15 ㎖)로 상-분리 카트리지를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 90:10 EtOAc:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(15 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(67 ㎎). MS (ESI+) 549 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96-7.89 (3H, m), 7.72-7.58 (3H, m), 7.08-7.06 (1H, m), 6.52-6.37 (1H, m), 5.41-5.28 (1H, m), 5.06-4.99 (2H, m), 4.72-4.64 (1H, m), 4.14-4.08 (2H, m), 3.62-3.57 (1H, m), 2.42-2.21 (1H, m), 1.99-0.72 (23H, m) ppm.
실시예
2:
메틸
(3-((S)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)피롤리딘-2-카르복스아미도)-4-메틸-2-옥소펜타노일)글리시네이트
단계 1:
메틸
3-(((
벤질옥시
)카르보닐)아미노)-2-히드록시-4-
메틸펜타노에이트의
제조
자기 교반 바아 및 환류 응축기가 장착된 200 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (1-시아노-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트(중간체 A, 단계 3, 2.6 g, 10.0 mmol, 1.0 당량) 및 MeOH(50 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 HCl(기체)을 프릿팅된 유리 시험관을 경유하여 버블링하였다. 혼합물을 HCl(기체)의 대기 하에 유지하고, 24 시간 동안 환류 가열하였다. 이때, LCMS 분석은 출발 물질이 잔존하지 않는다는 것을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2:
메틸
3-아미노-2-히드록시-4-
메틸펜타노에이트의
제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시-4-메틸펜타노에이트(5.0 g, 17 mmol, 1.0 당량) 및 메탄올(25 ㎖)을 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 N2의 정상 흐름 하에서 10 분 동안 퍼징한 후, 10 wt% 탄소상 팔라듐(250 ㎎)을 첨가하고, N2 퍼징을 추가의 10 분 동안 지속하였다. 이때, N2 투입구를 H2의 풍선으로 대체하고, H2 퍼징을 10 분 동안 실시하고, 이 단계에서 배출구를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 대기 하에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 소결된 플라스틱 깔때기 상에서 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, CH2Cl2(25 ㎖)로 세정하였다. 생성된 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
단계 3:
메틸
3-((S)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)
피롤
리딘-2-카르복스아미도)-2-히드록시-4-메틸펜타노에이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 둥근 바닥 플라스크에 ((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-L-프롤린(실시예 1, 단계 4, 106 ㎎, 0.25 mmol, 1.0 당량), HATU(114 ㎎, 0.3 mmol, 1.2 당량) 및 CH2Cl2(5 ㎖)을 넣었다. 시약을 메틸 3-아미노-2-히드록시-4-메틸펜타노에이트(48 ㎎, 0.3 mmol, 1.2 당량) 및 EtN(iPr)2(82 ㎕, 0.6 mmol, 2.4 당량)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2(3×5 ㎖)로 25 ㎖ 분별 깔때기를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다(
140 ㎎).
단계
4: 3
-((S)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)
피롤리딘
-2-카르복스아미도)-2-히드록시-4-메틸펜탄산의 제조
THF(2 ㎖) 및 MeOH(2 ㎖) 중의 메틸 3-((S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-2-히드록시-4-메틸펜타노에이트(
140 ㎎, 0.25 mmol, 1.0 당량)의 용액을 1 M 수성 LiOH 용액(630 ㎕, 0.63 mmol, 2.5 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(5 ㎖) 중에서 취하고, 1 M 수성 HCl 용액으로 pH<2로 산성화하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(3×5 ㎖)로 25 ㎖ 분별 깔때기를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다(
100 ㎎).
단계 5:
메틸
(3-((S)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)
피
롤리딘-2-카르복스아미도)-2-히드록시-4-메틸펜타노일)글리시네이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 3-((S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-2-히드록시-4-메틸펜탄산(50 ㎎, 0.09 mmol, 1.0 당량), HATU(38 ㎎, 0.1 mmol, 1.1 당량) 및 CH2Cl2(3 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 메틸 글리시네이트 히드로클로라이드(12 ㎎, 0.1 mmol, 1.1 당량) 및 EtN(iPr)2(41 ㎕, 0.23 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 90:10 내지 0:100 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(12 g, C18 컬럼)에 의하여 정제하여 표제 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
단계 6:
메틸
(3-((S)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)
피롤리딘
-2-카르복스아미도)-4-메틸-2-옥소펜타노일)글리시네이트의 제조
CH2Cl2(3 ㎖) 중의 메틸 (3-((S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-2-히드록시-4-메틸펜타노일)글리시네이트(50 ㎎, 0.08 mmol, 1.0 당량)의 용액을 데스-마틴 페리오디난(37 ㎎, 0.09 mmol, 1.1 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 90:10 내지 10:90 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(12 g, C18 컬럼)에 의하여 정제하여 표제 화합물(40 ㎎)을 얻었다. MS (ESI+) 621 (M+1)
실시예 3은 단계 5에서의 메틸 글리시네이트 히드로클로라이드를 2-메톡시에탄-1-아민으로 대체하여 실시예 2와 유사한 방식으로 생성하였다.
실시예
4: (
2S,4R
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1:
tert
-부틸 (
2S,4R
)-2-((1-아미노-2-히드록시-4-
메틸
-1-
옥소펜탄
-3-일)카르바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
둥근 바닥 플라스크에 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르복실산(88 ㎎, 0.3 mmol, 1.0 당량), 3-아미노-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 히드로클로라이드(중간체 A, 44 ㎎, 0.3 mmol, 1.0 당량), HATU(125 ㎎, 0.33 mmol, 1.1 당량) 및 CH2Cl2(3 ㎖)를 넣었다. 반응을 EtN(iPr)2(104 ㎕, 0.6 mmol, 2.0 당량)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 CH2Cl2로 희석하고, 125 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, 0.5 M 수성 HCl 용액(25 ㎖), 포화 수성 NaHCO3 용액(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. EtOAc 중의 100:0 내지 0:100 헥산:10% MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: (
2S,4R
)-N-(1-아미노-2-히드록시-4-
메틸
-1-
옥소펜탄
-3-일)-4-
페닐피
롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 tert-부틸 (2S,4R)-2-((1-아미노-2-히드록시-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)카르바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트(0.3 mmol, 1.0 당량)의 용액을 디옥산 중의 4 M HCl(0.5 ㎖, 0.8 mmol, 2.6 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 회백색 고체로서 얻었다(136 ㎎).
단계 3: (
2S,4R
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-N-(1-아미노-2-히드록시-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 (2S,4R)-N-(1-아미노-2-히드록시-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드(136 ㎎, 0.3 mmol, 1.0 당량) 및 (R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노산(중간체 B, 117 ㎎, 0.36 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 HATU(125 ㎎, 0.33 mmol, 1.1 당량)에 이어서 EtN(iPr)2(156 ㎕, 0.9 mmol, 3 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응을 CH2Cl2(100 ㎖)를 함유하는 분별 깔때기에 붓고, 0.5 M 수성 HCl(25 ㎖), 물(2×25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 물질(230 ㎎)을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: (
2S,4R
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
CH2Cl2(4 ㎖) 중의 (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-2-히드록시-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드(225 ㎎, 0.3 mmol, 1.0 당량)의 용액을 데스-마틴 페리오디난(153 ㎎, 0.36 mmol, 1.2 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물(5 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(3×10 ㎖)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 90:10 내지 0:100 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 C18 컬럼 상에서의 역상 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물(52 ㎎)로서 얻었다. MS (ESI+) 625 (M+1)
실시예
5: (
2S,4R
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1: (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-2-히드록시-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복실산(중간체 C, 466 ㎎, 0.9 mmol, 1.0 당량), 3-아미노-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 히드로클로라이드(중간체 A, 253 ㎎, 1.4 mmol, 1.5 당량), HATU(456 ㎎, 1.2 mmol, 1.3 당량) 및 CH2Cl2(5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 EtN(iPr)2(322 ㎕, 1.8 mmol, 2 당량)로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(5 ㎖)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 80:20 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(40 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다(544 ㎎).
단계 2: (
2S,4R
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
EtOAc(5 ㎖) 중의 (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-2-히드록시-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(544 ㎎, 0.86 mmol, 1.0 당량)의 용액을 DMSO(609 ㎕, 8.6 mmol, 10 당량)로 처리하고, 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 용액을 EDC(821 ㎎, 4.3 mmol, 5 당량)로 처리하고, 10 분 동안 교반한 후, 디클로로아세트산(353 ㎕, 4.3 mmol, 5 당량)으로 처리하고, 0℃에서 또 다른 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 상기 온도에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(10 ㎖)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 80:20 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(40 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다(351 ㎎). MS (ESI+) 632 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.33-8.30 (1H, m), 7.91-7.77 (4H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 6.80-6.78 (1H, bs), 6.06-6.05 (1H, bs), 5.08-5.04 (2H, m), 4.79-4.76 (1H, m), 4.40-4.36 (1H, m), 3.89-3.85 (1H, m), 3.70-3.65 (1H, m), 2.80-2.61 (4H, m), 2.21-2.16 (2H, m), 1.81-1.75 (1H, m), 1.69-0.63 (25H, m) ppm.
실시예
6: (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로헥실우레이도)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1:
벤질
(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복실산(중간체 C, 226 ㎎, 0.47 mmol, 1.0 당량), 벤질 (5,7-디아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드(중간체 E, 232 ㎎, 0.67 mmol, 1.4 당량), HATU(255 ㎎, 0.47 mmol, 1.4 당량) 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 EtN(iPr)2(3 ㎖, 1.34 mmol, 2.9 당량)로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2(2×5 ㎖)로 분별 깔때기를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(5 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 80:20 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(40 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(280 ㎎)을 얻었다.
단계 2: (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1,7-디아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
에탄올(10 ㎖) 중의 벤질 (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(279 ㎎, 0.35 mmol, 1.0 당량)의 용액을 생성하였다. 용액을 10 wt% 탄소상 팔라듐(140 ㎎)을 함유하는 100 ㎖ 둥근 바닥 질소 퍼징된 플라스크에 첨가하고, 플라스크의 내용물을 질소의 정상 흐름으로 퍼징하였다. 질소 투입구를 H2 풍선으로 대체하고, 반응 혼합물 H2 대기 하에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 플라스틱 소결된 깔때기 상의 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, MeOH(2×10 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 그 다음 반응에 직접 사용하였다(200 ㎎).
단계 3: (
2S,4R
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-N-(1-아미노-7-(3-시클로헥실우레이도)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1,7-디아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(200 ㎎, 0.3 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(2 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 시클로헥실 이소시아네이트(43 ㎕, 0.338 mmol, 1.12 당량)에 이어서 EtN(iPr)2(59 ㎕, 0.338 mmol, 1.12 당량)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 용액(5 ㎖)으로 켄칭시키고, CH2Cl2(2×5 ㎖)로 상-분리 카트리지를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 100:0 내지 80:20 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(12 g)을 통하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 화합물을 회백색 발포체로서 얻었다(181 ㎎).
단계 4: (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로헥실우레이도)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
EtOAc(1.5 ㎖) 및 DMSO(163 ㎕, 2.3 mmol, 10 당량) 중의 (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로헥실우레이도)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(181 ㎎, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 용액을 EDC(221 ㎎, 1.15 mmol, 5 당량)로 처리하고, 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 디클로로아세트산(95 ㎕, 1.15 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 2 시간 동안 교반하면서 가온시켰다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 ㎖) 및 물(5 ㎖)로 희석하고, 50 ㎖ 분별 깔때기에 부었다. 유기 층을 제거하고, 포화 수성 NaHCO3 용액(2 ㎖)으로 추가로 세정하였다. 수성 층을 합하고, EtOAc(2×4 ㎖)로 추가로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 80:20 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(12 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 화합물을 회백색 발포체로서 얻었다(100 ㎎). MS (ESI+) 787 (M+1)
실시예
7: (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-시클로부틸-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1: (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-시클로부틸-3-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복실산(중간체 C, 200 ㎎, 0.40 mol, 1.0 당량), 3-아미노-4-시클로부틸-2-히드록시부탄아미드 히드로클로라이드(99 ㎎, 0.48 mmol, 1.2 당량), HATU(183 ㎎, 0.59 mmol, 1.5 당량) 및 CH2Cl2(2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3(5 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(2×5 ㎖)로 상-분리 카트리지를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 80:20 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(12 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 베이지색 발포체로서 얻었다(268 ㎎).
단계 2: (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-시클로부틸-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
플라스크에 (2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-시클로부틸-3-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(268 ㎎, 0.41 mmol, 1.0 당량), THF(5 ㎖) 및 DMSO(500 ㎕)를 넣었다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(516 ㎎, 1.22 mmol, 3 당량)으로 처리하였다. LCMS 분석이 출발 물질의 완전 전환을 밝혀낼 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O8 용액(5 ㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(10 ㎖)으로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 80:20 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(24 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 베이지 발포체로서 얻었다(85 ㎎). MS (ESI+) 658 (M+1)
실시예 8 및 9는 3-아미노-2-히드록시-4-메틸헥산아미드(실시예 8 - 유사한 제조의 경우 WO 2008106139 A1 참조) 또는 3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(실시예 9 - 시판 시약)를 단계 1의 3-아미노-4-시클로부틸-2-히드록시부탄아미드 히드로클로라이드 대신에 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 생성하였다.
실시예
10: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-시클로부틸-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-시클로부틸-3-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
테플론 격막, 자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 20 ㎖ 바이알에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복실산(중간체 D, 1.0 g, 1.98 mmol, 1.0 당량), 3-아미노-4-시클로부틸-2-히드록시부탄아미드 히드로클로라이드(417 ㎎, 1.98 mmol, 1.0 당량), HATU(1.13 g, 2.97 mmol, 1.5 당량) 및 CH2Cl2(5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtN(iPr)2(700 ㎕, 4.0 mmol, 2.0 당량)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(40 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2(3×25 ㎖)로 상-분리 카트리지를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 85:15 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(50 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 베이지색 필름으로서 얻었다(129 ㎎).
단계 2: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-시클로부틸-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-시클로부틸-3-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(120 ㎎, 0.182 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(2 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 데스-마틴 페리오디난(93 ㎎, 0.22 mmol, 1.2 당량)으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(5 ㎖) 및 10% 수성 Na2S2O8 용액(5 ㎖)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(3×5 ㎖)로 상-분리 카트리지를 사용하여 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 90:10 내지 20:80 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(13 g C18 컬럼)에 의하여 정제하였다. 원하는 분획을 농축시키고, CH2Cl2(5 ㎖) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액(2×5 ㎖)으로 세정하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 발포체로서 얻었다(18 ㎎). MS (ESI+) 659 (M+1)
실시예
11: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1,7-디아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드(중간체 G, 8.22 g, 11.2 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(140 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 2,3,5-콜리딘(2.93 ㎖, 22.5 mmol, 2 당량) 및 EtN(iPr)2(3.93 ㎖, 22.5 mmol, 2 당량)에 이어서 이소시아나토시클로프로판(1.03 ㎖, 12.4 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 0.5 M 수성 HCl 용액(200 ㎖)으로 켄칭시키고, CH2Cl2(6×100 ㎖)로 500 ㎖ 분별 깔때기를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 85:15 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(330 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 발포체로서 얻었다(6.44 g).
단계 2: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(1.50 g, 1.9 mmol, 1.0 당량), THF(8 ㎖) 및 DMSO(2 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 45 wt% IBX(2.37 g, 3.8 mmol, 2.0 당량)로 처리하고, 백색 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O8 용액(50 ㎖)으로 켄칭시키고, 물(75 ㎖)을 함유하는 250 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, CH2Cl2(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 85:15 EtOAc:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(120 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다(584 ㎎). MS (ESI+) 786 (M+1)
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.23-8.19 (1H, m), 8.00-7.89 (4H, m), 7.62-7.45 (3H, m), 5.84-5.78 (1H, m), 5.28-5.18 (1H, m), 4.66-4.43 (1H, m), 4.40-4.06 (2H, m), 3.18-2.97 (4H, m), 2.40-2.19 (1H, m), 1.97-0.36 (30 H, m) ppm.
실시예
12: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-이소부틸우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-2-히드록시-7-(3-이소부틸우레이도)-1-옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 20 ㎖ 샘플 바이알에 이소부틸 아민(36.9 ㎎, 0.5 mmol, 11 당량) 및 THF(10 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 트리포스겐(45.3 ㎎, 0.17 mmol, 3 당량)에 이어서 Et3N(200 ㎕, 1.4 mmol, 2.8 당량)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 미정제 이소시아네이트를 얻었다.
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1,7-디아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(중간체 G, 34 ㎎, 0.046 mmol, 1.0 당량), Et3N(20 ㎕, 0.138 mmol, 3 당량) 및 THF(2 ㎖)를 함유하는 별도의 20 ㎖ 샘플 바이알을 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 상기 생성된 이소시아네이트의 1.0 ㎖ 분획(1.0 ㎖ = 0.050 mmol, 1.1 당량)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 80:20 EtOAc:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(10 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(17 ㎎)을 얻었다.
단계 2: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-이소부틸우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 20 ㎖ 샘플 바이알에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-2-히드록시-7-(3-이소부틸우레이도)-1-옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(17 ㎎, 0.021 mmol, 1.0 당량), THF(4 ㎖) 및 DMSO(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 데스-마틴 페리오디난(54 ㎎, 0.126 mmol, 6.0 당량)으로 처리하고, 반응을 0℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응을 10% 수성 Na2S2O3 용액(2 ㎖)으로 켄칭시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고, EtOAc(25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(5 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 75:25 EtOAc:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(10 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 발포체로서 얻었다(6.1 ㎎). MS (ESI+) 802 (M+1)
실시예 13-29는 이소시아네이트의 형성에 대하여 단계 1에서의 적절한 아민을 사용하여 실시예 12와 유사한 방식으로 생성하였다. 실시예 13의 경우, 해당 시클로헥실이소시아네이트는 시중에서 구입하였다. 실시예 15의 경우, 해당 에틸이소시아네이트는 시중에서 구입하였다. 실시예 20의 경우, 테트라히드로-2H-티오피란-4-아민을 단계 1에서의 아민으로서 사용하였으며, 술폭시드로의 산화는 단계 2의 DMP 산화 중에 발생하였다. 실시예 21의 경우, DMP 산화 단계 반응 시간은 술피드를 단리시키기 위하여 1 시간으로 단축시켰다. 실시예 29의 경우, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드는 이소시아네이트 대신에 사용하였다.
실시예
30: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(시클로프로필술포닐)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(시클로프로필술포닐)우레이도)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 20 ㎖ 샘플 바이알에 시클로프로필 술폰아미드(121 ㎎, 1.0 mmol, 15 당량), Et3N(430 ㎕, 3.0 mmol, 45 당량) 및 CH2Cl2(6 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트(170 ㎕, 1.7 mmol, 26 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, 빙초산을 적가하여 pH 
4로 산성화시켰다. 유기 층을 제거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 톨루엔(3 ㎖) 중에 용해시키고, 이에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1,7-디아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(중간체 G, 50 ㎎, 0.07 mmol, 1.0 당량), DMAP (200 ㎎)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 95℃로 오일 배쓰 내에서 18 시간 동안 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 ㎖)로 켄칭시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×2 ㎖)로 세정하였다. 생성된 수성 층을 1 M 수성 HCl 용액으로 pH<1로 산성화시키고, CH2Cl2(2×2 ㎖)로 추출하였다. CH2Cl2 층을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(14 ㎎)을 제공하였다.
단계 2: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(시클로프로필술포닐)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 20 ㎖ 샘플 바이알에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(시클로프로필술포닐)우레이도)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(14 ㎎, 0.016 mmol, 1.0 당량), THF(4 ㎖) 및 DMSO(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 데스-마틴 페리오디난(50 ㎎, 0.120 mmol, 7.5 당량)으로 처리하고, 반응을 0℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응을 10% 수성 Na2S2O3 용액(2 ㎖)으로 켄칭시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고, EtOAc(25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(5 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 75:25 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(12 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 발포체로서 얻었다(2 ㎎). MS (ESI+) 851 (M+1)
실시예
31:
벤질
(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 20 ㎖ 샘플 바이알에 벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(중간체 G, 단계 2, 60 ㎎, 0.070 mmol, 1.0 당량), THF(4 ㎖) 및 DMSO(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 데스-마틴 페리오디난(180 ㎎, 0.42 mmol, 6 당량)으로 처리하고, 반응을 0℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응을 10% 수성 Na2S2O3 용액(2 ㎖)으로 켄칭시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고, EtOAc(25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(5 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 75:25 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(12 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 발포체로서 얻었다(35 ㎎). MS (ESI+) 837 (M+1)
실시예
32:
벤질
(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트
단계 1:
벤질
(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 20 ㎖ 샘플 바이알에 벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(중간체 G, 단계 1, 242 ㎎, 0.32 mmol, 1.0 당량), CuSO4 (10 ㎎, 0.06 mmol, 0.2 당량), L-아스코르브산(56 ㎎, 0.32 mmol, 1 당량), t-BuOH(2 ㎖) 및 물(2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2-메틸-3-부틴-2-올(78 ㎕, 0.80 mmol, 2.5 당량)로 처리하고, 현탁액을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응을 물(10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(4×5 ㎖)로 분별 깔때기를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(12 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 화합물을 발포체로서 얻었다(128 ㎎).
단계 2:
벤질
(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 20 ㎖ 샘플 바이알에 벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(128 ㎎, 0.15 mmol, 1.0 당량), THF(4 ㎖) 및 DMSO(1 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 데스-마틴 페리오디난(390 ㎎, 0.92 mmol, 6 당량)으로 처리하고, 반응을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 10% 수성 Na2S2O3 용액(5 ㎖)으로 켄칭시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고, EtOAc(4×10 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 75:25 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(12 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 발포체로서 얻었다(32 ㎎). MS (ESI-) 835 (M-1)
실시예
33:
벤질
(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트
단계 1:
벤질
(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 벤질 (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(중간체 H, 230 ㎎, 0.31 mmol, 1.0 당량), 2-메틸-3-부틴-2-올(118 ㎕, 1.22 mmol, 4 당량) 및 Cp*RuCl(PPh3)2(12 ㎎, 0.015 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 N2의 정상 흐름으로 10 분 동안 퍼징시킨 후, 용액을 60℃로 오일 배쓰 내에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 상에 직접 로딩시켰다. 100:0 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(12 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 황갈색 발포체로서 얻었다(155 ㎎).
단계 2:
벤질
(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(155 ㎎, 0.19 mmol, 1.0 당량), THF(2 ㎖) 및 DMSO(0.6 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(470 ㎎, 1.1 mmol, 6 당량)을 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 10% 수성 Na2S2O3 용액(5 ㎖)으로 켄칭시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고, EtOAc(4×10 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 75:25 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(12 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 발포체로서 얻었다(70 ㎎). MS (ESI+) 837 (M+1)
실시예
34:
벤질
(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트
단계 1:
벤질
(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(중간체 H, 293 ㎎, 0.39 mmol, 1.0 당량), 2-메틸-3-부틴-2-올(90 ㎕, 0.97 mmol, 2.5 당량), CuSO4 (12 ㎎, 0.08 mmol, 0.2 당량) 및 L-아스코르브산(68 ㎎, 0.31 mmol, 0.8 당량)을 첨가하였다. 고체를 t-BuOH(2 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중에 취하고, 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. LCMS는 몇몇 출발 물질이 잔존하였다는 것을 밝혀냈으며, 그리하여 또 다른 분획의 2-메틸-3-부틴-2-올(90 ㎕, 0.97 mmol, 2.5 당량), CuSO4 (12 ㎎, 0.08 mmol, 0.2 당량) 및 L-아스코르브산(68 ㎎, 0.31 mmol, 0.8 당량)을 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 실온에서 추가의 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(4×10 ㎖)로 분별 깔때기를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(12 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 화합물을 발포체로서 얻었다(90 ㎎).
단계 2:
벤질
(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(90 ㎎, 0.11 mmol, 1.0 당량), THF(2.5 ㎖) 및 DMSO(1 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(273 ㎎, 0.64 mmol, 6 당량)을 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 10% 수성 Na2S2O3 용액(5 ㎖)으로 켄칭시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고, EtOAc(4×10 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 75:25 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(12 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 발포체로서 얻었다(19 ㎎). MS (ESI-) 835 (M-1)
실시예
35: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소헥스-5-엔-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1: (
2S,4S
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노일
)-N-(1-아미노-2-히드록시-1-옥소헥스-5-엔-3-일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복실산(중간체 F, 590 ㎎, 1.27 mmol, 1.0 당량), 3-아미노-2-히드록시헥스-5-엔아미드 히드로클로라이드(중간체 I, 203 ㎎, 1.40 mmol, 1.1 당량), HATU(580 ㎎, 1.52 mmol, 1.2 당량) 및 CH2Cl2(3 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, EtN(iPr)2(666 ㎕, 3.81 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 이때 LCMS는 생성물로의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl 용액(20 ㎖)으로 켄칭시키고, CH2Cl2(3×10 ㎖)로 상-분리 카트리지를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(45 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(740 ㎎).
단계 2: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-2-히드록시-1-옥소헥스-5-엔-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-2-히드록시-1-옥소헥스-5-엔-3-일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복스아미드(750 ㎎, 1.27 mmol, 1.0 당량), 2-메틸-3-부틴-2-올(185 ㎕, 1.91 mmol, 1.5 당량), Cp*RuCl(PPh3)2(101 ㎎, 0.13 mmol, 0.1 당량) 및 1,4-디옥산(5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2의 정상 흐름으로 20 분 동안 탈기시킨 후, 80℃로 오일 배쓰 내에서 2 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 상에 직접 로딩시켰다. 100:0 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(60 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 갈색-황갈색 발포체로서 얻었다(253 ㎎).
단계 3: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소헥스-5-엔-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-2-히드록시-1-옥소헥스-5-엔-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(75 ㎎, 0.11 mmol, 1.0 당량), NaHCO3(19 ㎎, 0.22 mmol, 2.0 당량) 및 CH2Cl2(2 ㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(57 ㎎, 0.13 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 이 단계에서 LCMS 분석은 약 30% 전환을 밝혀냈다. 또 다른 1.0 당량의 DMP를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이때 MS 분석은 60% 전환을 밝혀냈으며, 그리하여 또 다른 1.0 당량의 DMP를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가의 30 분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 생성물로의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O8 용액(10 ㎖)으로 켄칭시키고, CH2Cl2(3×10 ㎖)로 상-분리 카트리지를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 80:20 내지 20:80 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(15 g C18 컬럼)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(15 ㎎). MS (ESI+) 672 (M+1)
실시예
36: N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-프로파르길우레이도)-1-아미노-1,2-디옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)이소니코틴아미드
단계 1: N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-프로파르길우레이도)-1-아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)이소니코틴아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 4 ㎖ 샘플 바이알에 이소니코틴산(14 ㎎, 0.11 mmol, 1.5 당량), HATU(42 ㎎, 0.11 mmol, 1.5 당량) 및 CH2Cl2(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, (2S,4S)-N-(7-(3-프로파르길우레이도)-1-아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-1-((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(중간체 J, 49 ㎎, 0.07 mmol, 1.0 당량)에 이어서 EtN(iPr)2(38 ㎕, 0.22 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액(1 ㎖) 및 MeOH(2.5 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에 직접 로딩시켰다. 100:0 내지 80:20 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(8 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(47 ㎎)을 얻었다.
단계 2: N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-프로파르길우레이도)-1-아미노-1,2-디옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)이소니코틴아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-프로파르길우레이도)-1-아미노-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)이소니코틴아미드(47 ㎎, 0.06 mmol, 1.0 당량), THF(2 ㎖) 및 DMSO(1 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(162 ㎎, 0.38 mmol, 6 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O8 용액(2 ㎖)으로 켄칭시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3×5 ㎖)로 상-분리 카트리지를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 90:10 내지 30:70 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 4 g 컬럼)에 의하여 정제하여 표제 화합물(3 ㎎)을 얻었다. MS (ESI+) 736 (M+1)
실시예 37 및 38은 단계 1에서의 이소니코틴산을 4-(메틸술포닐)벤조산(실시예 37의 경우) 또는 4-(트리플루오로아세틸)벤조산(실시예 38의 경우)으로 대체하여 실시예 36과 유사한 방식으로 생성하였다.
실시예
39:
벤질
(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트
자기 교반 바아가 장착된 4 ㎖ 샘플 바이알에 벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트(중간체 L, 20 ㎎, 0.028 mmol, 1.0 당량), 1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산(10 ㎎, 0.062 mmol, 2.2 당량), HATU(12.7 ㎎, 0.033 mmol, 1.2 당량) 및 DMF(400 ㎕)를 넣었다. 용액을 EtN(iPr)2(15 ㎕, 0.083 mmol, 3 당량)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 13 ㎜ 0.45 μM PFTE 주사기 필터를 통하여 여과하고, 여과액을 수집하였다. 여과액을 60:40 내지 35:65 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래프(워터즈 엑스셀렉트(Waters XSelect) CSH 프렙(Prep) C18, 5 ㎛, 30×75 mm)에 의하여 10 분에 걸쳐 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) 826 (M+1)
실시예 40-111은 1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산을 적절한 해당 카르복실산으로 대체하여 실시예 39와 유사한 방식으로 생성하였다. 몇몇 사례에서, 역상 정제는 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-NX C18 컬럼 (5 ㎛, 30×50 mm) 또는 워터즈 엑스셀렉트 HSS PFP 컬럼(5 ㎛, 30×75 mm)을 사용하여 수행하였으며, 구배는 80:20 내지 30:70 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H 범위 내이었다.
실시예
112: (2S,4S)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(메틸술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
자기 교반 바아가 장착되고, 질소 하의 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4S)-1-((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드(중간체 M, 100 ㎎, 0.15 mmol, 1.0 당량), 4-(메틸술포닐)벤조산(30 ㎎, 0.15 mmol, 1.0 당량), HATU(68 ㎎, 0.18 mmol, 1.2 당량) 및 DMF(1.0 ㎖)의 용액을 생성하였다. 용액을 EtN(iPr)2(105 ㎕, 0.6 mmol, 4.0 당량)의 적가로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2(3×5 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 5 g C18 카트리지 상에 직접 로딩하였다. 100:0 내지 60:40 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(15 g C18 컬럼 + 5 g C18 프레카트리지)에 의하여 정제하여 표제 화합물(24 ㎎)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.12-7.85 (4H, m), 7.48-7.45 (1H, m), 5.85-5.76 (1H, m), 5.11-5.03 (1H, m), 4.67-4.38 (1H, m), 4.20-4.05 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.15-2.86 (4H, m), 2.24-2.18 (1H, m), 1.98-0.34 (30H, m) ppm. MS (ESI+) 814 (M+1)
실시예 113-119는 상기 절차에서의 4-(메틸술포닐)벤조산을 해당 시판중인 카르복실산 유도체로 대체하여 실시예 112와 유사한 방식으로 생성하였다.
실시예
120: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-(4-니트로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-3-히드록시-1-(4-니트로페닐)-4-옥소부탄-2-일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착된 20 ㎖ 바이알에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복실산(중간체 F, 254 ㎎, 0.55 mmol, 1.1 당량), CH2Cl2(2 ㎖) 및 HATU(228 ㎎, 0.60 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 3-아미노-2-히드록시-4-(4-니트로페닐)부탄아미드 히드로클로라이드(중간체 N, 138 ㎎, 0.50 mmol, 1.0 당량), EtN(iPr)2(263 ㎕, 1.5 mmol, 3 당량) 및 CH2Cl2(2 ㎖)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 켄칭시키고, 125 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, CH2Cl2(3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 0:100 헥산:EtOAc+20% MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(24 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(180 ㎎)을 얻었다.
단계 2: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-3-히드록시-1-(4-니트로페닐)-4-옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착된 20 ㎖ 바이알에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-3-히드록시-1-(4-니트로페닐)-4-옥소부탄-2-일)-4-아지도피롤리딘-2-카르복스아미드(180 ㎎, 0.26 mmol, 1.0 당량), Cp*RuCl(PPh3)2(20 ㎎, 0.026 mmol, 0.1 당량), 2-메틸부트-3-인-2-올(84 ㎎, 1.0 mmol, 4 당량) 및 1,4-디옥산(4 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 질소의 정상 흐름으로 10 분 동안 버블링시킨 후, 오일 배쓰 내에서 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 디옥산의 벌크를 제거하고, 생성된 오일을 실리카 겔 상에 직접 로딩하고, 98:2 내지 80:20 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(25 g)을 통하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 얻은 표제 화합물은 갈색 오일로서 얻었다(110 ㎎).
단계 3: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-(4-니트로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착된 20 ㎖ 바이알에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-3-히드록시-1-(4-니트로페닐)-4-옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(110 ㎎, 0.14 mmol, 1.0 당량), THF(10 ㎖) 및 DMSO(1 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(182 ㎎, 0.42 mmol, 3.0 당량)으로 처리하고, 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 10% 수성 Na2S2O3 용액(2 ㎖)으로 켄칭시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고, EtOAc(25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(5 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 75:25 EtOAc:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(10 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 발포체로서 얻었다(91 ㎎). MS (ESI+) 767 (M+1)
실시예
121: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-(4-아세트아미도페닐)-4-아미노-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-(4-아미노페닐)-3-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착된 100 ㎖ 플라스크에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-3-히드록시-1-(4-니트로페닐)-4-옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(실시예 120, 단계 2, 120 ㎎, 0.16 mmol, 1.0 당량) 및 MeOH(10 ㎖)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 10 분 동안 퍼징시킨 후, 10 wt% 탄소상 팔라듐(30 ㎎)을 플라스크에 첨가하고, N2 퍼징을 10 분 동안 지속하였다. N2 투입구를 H2 풍선으로 대체하여 이를 1 시간 동안 격렬하게 교반하면서 용액에 버블링시켰다. 현탁액을 소결된 플라스틱 깔때기 상에서 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다(60 ㎎).
단계 2: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-(4-아세트아미도페닐)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착된 20 ㎖ 바이알에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-(4-아미노페닐)-3-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(15 ㎎, 0.019 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 Et3N(19 ㎕, 0.14 mmol, 7 당량)에 이어서 아세틸 클로라이드(1.5 ㎎, 0.019 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에서 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-(4-아세트아미도페닐)-4-아미노-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 4 ㎖ 샘플 바이알에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-(4-아세트아미도페닐)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(10 ㎎, 0.013 mmol, 1.0 당량), THF(2 ㎖) 및 DMSO(0.4 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(30 ㎎, 0.07 mmol, 6 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 3 시간 후, 반응을 10% 수성 Na2S2O8 용액(5 ㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc(2×5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 90:10 내지 20:80 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(12 g, C18 컬럼)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(3 ㎎)을 얻었다. MS (ESI+) 780 (M+1)
실시예
122: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-(4-(3-시클로헥실우레이도)페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
단계 1: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-(4-(3-시클로헥실우레이도)페닐)-3-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착된 20 ㎖ 바이알에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-(4-아미노페닐)-3-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(실시예 121, 단계 1, 10 ㎎, 0.014 mmol, 1.0 당량), Et3N(29 ㎕, 0.21 mmol, 15 당량) 및 THF(2 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 이소시아나토시클로헥산(30 ㎎, 0.24 mmol, 17 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, 50 ㎖ 분별 깔때기에 붓고, EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(5 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-(4-(3-시클로헥실우레이도)페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 4 ㎖ 샘플 바이알에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-(4-(3-시클로헥실우레이도)페닐)-3-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드(10 ㎎, 0.012 mmol, 1.0 당량), THF(2 ㎖) 및 DMSO(0.4 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(30 ㎎, 0.07 mmol, 6 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 3 시간 후, 반응을 10% 수성 Na2S2O8 용액(5 ㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc(2×5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 90:10 내지 20:80 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(12 g, C18 컬럼)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(3 ㎎)을 얻었다. MS (ESI+) 862 (M+1)
실시예
123:
벤질
(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-4-아미노-3,4-디옥소부틸)카르바메이트
단계 1:
벤질
(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소부틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 20 ㎖ 바이알에 (2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복실산(중간체 P, 85 ㎎, 0.15 mmol, 1.0 당량), HATU(75 ㎎, 0.20 mmol, 1.3 당량), EtN(iPr)2(157 ㎕, 0.90 mmol, 6 당량) 및 CH2Cl2(2 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 벤질 (2,4-디아미노-3-히드록시-4-옥소부틸)카르바메이트 히드로클로라이드(중간체 O, 100 ㎎, 0.33 mmol, 2 당량)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔(5 g) 상에 직접 로딩시켰다. 100:0 내지 70:30 CH2Cl2:iPrOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(12 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 화합물(10 ㎎)을 얻었다.
단계 2:
벤질
(2-((
2S,4S
)-1-((R)-2-(2-
나프타미도
)-3-
시클로헥실프로파노
일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-4-아미노-3,4-디옥소부틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 4 ㎖ 바이알에 THF(2 ㎖) 및 DMSO(0.4 ㎖) 중의 벤질 (2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소부틸)카르바메이트(5 ㎎, 0.006 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 용액을 데스-마틴 페리오디난(16 ㎎, 0.036 mmol, 6 당량)으로 처리하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이 단계에서 LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 밝혀냈다. 반응을 10% 수성 Na2S2O3 용액(2 ㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc(6 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 90:10 내지 10:90 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(12 g, C18 컬럼)에 의하여 정제하여 표제 화합물(2 ㎎)을 얻었다. MS (ESI+) 795 (M+1)
실시예
124:
벤질
(7-아미노-5-((3S)-2-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(메틸술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트
단계 1:
tert
-부틸 (3S)-3-((1-아미노-7-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 20 ㎖ 샘플 바이알에 (3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산(420 ㎎, 1.7 mmol, 1.0 당량), HATU(722 ㎎, 1.92 mmol, 1.1 당량), EtN(iPr)2(591 ㎕, 6.8 mmol, 4 당량) 및 DMF(3 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 얼음 배쓰 내에서 10 분 동안 교반하고, 이 단계에서 DMF(2 ㎖) 중의 벤질 (5,7-디아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드(중간체 E, 661 ㎎, 1.92 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(5 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0: 내지 70:30 CH2Cl2:iPrOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(40 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(470 ㎎)을 얻었다.
단계 2:
벤질
(7-아미노-5-((3S)-2-
아자비시클로[2.2.1]헵탄
-3-
카르복스아미
도)-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드의 제조
CH2Cl2(3 ㎖) 중의 tert-부틸 (3S)-3-((1-아미노-7-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(470 ㎎, 0.88 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 디옥산 중의 4 M HCl(3 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시키고, 이를 정제하지 않고 그 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 3:
벤질
(7-아미노-5-((3S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복스아미도)-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 20 ㎖ 샘플 바이알에 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노산(239 ㎎, 0.88 mmol, 1.0 당량), HATU(334 ㎎, 0.88 mmol, 1.0 당량), DMF(2 ㎖) 및 EtN(iPr)2(307 ㎕, 3.5 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 얼음 배쓰 내에서 10 분 동안 교반하고, 이 단계에서 DMF(2 ㎖) 중의 벤질 (7-아미노-5-((3S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복스아미도)-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드(380 ㎎, 0.88 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(5 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0:0 내지 70:15:15 헥산:CH2Cl2:iPrOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(24 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(380 ㎎)을 얻었다.
단계 4:
벤질
(7-아미노-5-((3S)-2-((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복스아미도)-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드의 제조
CH2Cl2(3 ㎖) 중의 벤질 (7-아미노-5-((3S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로파노일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복스아미도)-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(100 ㎎, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 디옥산(3 ㎖) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시키고, 이를 정제하지 않고 그 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 5:
벤질
(7-아미노-5-((3S)-2-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(메틸술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복스아미도)-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 20 ㎖ 샘플 바이알에 4-(메탄술포닐)벤조산(46 ㎎, 0.23 mmol, 1.0 당량), HATU(89 ㎎, 0.23 mmol, 1.0 당량), EtN(iPr)2(161 ㎕, 0.92 mmol, 4 당량) 및 DMF(2 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이 단계에서 DMF(2 ㎖) 중의 벤질 (7-아미노-5-((3S)-2-((R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복스아미도)-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드(140 ㎎, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(5 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 100:0:0 내지 70:15:15 헥산:CH2Cl2:iPrOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(24 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(90 ㎎)을 얻었다.
단계 6:
벤질
(7-아미노-5-((3S)-2-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(메틸술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 20 ㎖ 샘플 바이알에 벤질 (7-아미노-5-((3S)-2-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(메틸술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복스아미도)-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(45 ㎎, 0.059 mmol, 1.0 당량) 및 DMSO(2 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 45 wt% IBX(73 ㎎, 0.117 mmol, 2 당량)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응을 10% 수성 Na2S2O8(10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(2×20 ㎖)로 분별 깔때기를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(5 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 100:0 내지 40:40:20 CH2Cl2:iPrOH:헥산을 구배로서 용출시키는 실리카 겔(12 g)을 통하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 화합물을 100:0:0 내지 20:40:40 H2O:MeCN:MeOH + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(16 g, C18 컬럼)에 의하여 추가로 정제하여 표제 화합물(9 ㎎)을 얻었다. MS (ESI+) 766 (M+1)
실시예
125:
벤질
(5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-4-((1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)부타노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트
단계 1:
벤질
(5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-4-((1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)부타노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-나프타미도)-4-((1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)부탄산(중간체 V, 150 ㎎, 0.43 mmol, 1.0 당량), 벤질 (7-아미노-6-히드록시-5-((2S,4S)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드(중간체 Q, 243 ㎎, 0.43 mmol, 1.0 당량), HATU(195 ㎎, 0.51 mmol, 1.2 당량) 및 DMF(2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtN(iPr)2(300 ㎕, 1.71 mmol, 4 당량)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔(5 g) 상에 직접 로딩시키고, 실리카 겔(40 g)을 통하여 100:0 내지 85:15 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(38 ㎎)을 얻었다.
단계 2:
벤질
(5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-4-((1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)부타노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-4-((1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)부타노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(22 ㎎, 0.025 mmol, 1.0 당량), THF(200 ㎕) 및 DMSO(200 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 wt% IBX(31 ㎎, 0.05 mmol, 2 당량)로 처리하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 IBX의 또 다른 분획(47 ㎎, 0.075 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, IBX의 또 다른 분획(78 ㎎, 0.125 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. IBX의 최종 분획(78 ㎎, 0.125 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 C18 컬럼 상에 로딩시키고, 60:40 내지 10:90 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(15 g, C18 컬럼)에 의하여 정제하여 원하는 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다(17 ㎎). MS (ESI+) 863 (M+1)
실시예
126:
벤질
(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트
단계 1:
벤질
tert
-부틸 ((2R)-3-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판-1,2-디일)디카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (R)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노산(135 ㎎, 0.4 mmol, 1.0 당량), HATU(182 ㎎, 0.48 mmol, 1.2 당량) 및 CH2Cl2(3 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 벤질 (7-아미노-6-히드록시-5-((2S,4S)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-옥소헵틸)카르바메이트 히드로클로라이드(중간체 Q, 227 ㎎, 0.4 mmol, 1.0 당량), DMSO(500 ㎕) 및 EtN(iPr)2(280 ㎕, 1.6 mmol, 4 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3×10 ㎖)로 상-분리 카트리지를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 80:20 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(24 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(340 ㎎)을 얻었다.
단계 2:
벤질
(7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-아미노-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트의 제조
1,4-디옥산(4 ㎖) 중의 벤질 tert-부틸 ((2R)-3-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판-1,2-디일)디카르바메이트(340 ㎎, 0.4 mmol, 1.0 당량)의 용액을 디옥산 중의 4 M HCl(250 ㎕, 1.0 mmol, 2.5 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 진공 하에서 건조시킨 후, 이를 그 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 3:
벤질
(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-아미노-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(280 ㎎, 0.36 mmol, 1.0 당량), 2-나프토산(62 ㎎, 0.36 mmol, 1.0 당량) HATU(163 ㎎, 0.43 mmol, 1.2 당량) 및 CH2Cl2(5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtN(iPr)2(252 ㎕, 1.44 mmol, 4 당량)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2(3×5 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH를 구배로서 용출시키는 실리카 겔(29 g)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(480 ㎎)을 얻었다.
단계 4:
벤질
(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트의 제조
자기 교반 바아가 장착되고, N2 하의 4 ㎖ 샘플 바이알에 벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6-히드록시-7-옥소헵틸)카르바메이트(360 ㎎, 0.36 mmol, 1.0 당량), NaHCO3(61 ㎎, 0.72 mmol, 2 당량) 및 CH2Cl2(1.2 ㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(182 ㎎, 0.43 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 10% 수성 Na2S2O8 용액(5 ㎖)으로 켄칭시키고, CH2Cl2(3×5 ㎖)로 상-분리 카트리지를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 100:0 내지 30:70 H2O:MeCN + 0.1% HCO2H를 구배로서 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(30 g, C18 컬럼)에 의하여 정제하여 표제 화합물(8 ㎎)을 얻었다. MS (ESI+) 904 (M+1)
하기 화합물은 단계 1에서의 (R)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노산을 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로파노산(중간체 R, 실시예 127); 3-(아다만탄-1-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노산(중간체 S, 실시예 128); 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((1S,2R,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일)프로파노산(중간체 T, 실시예 129); 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로파노산(중간체 U, 실시예 130)으로 대체하여 실시예 126과 유사한 방식으로 생성하였다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태를 본원에서 제시 및 기재하였으나, 그러한 실시양태는 단지 예로서 제공한다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 다수의 변형예, 수정예 및 치환예는 본 개시내용으로부터 벗어남이 없이 당업자에게 발생될 것이다. 본원에 기재된 본 개시내용의 실시양태에 대한 각종 대안예는 본 개시내용을 실시하는데 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 개시내용의 범주를 정의하며, 그에 의하여 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 그의 균등예를 포함시키고자 한다.
Claims (21)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 전구약물:
상기 식에서,
R1은
(a) -아릴 및
(b) -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 항목 (a) 및 (b)의 아릴 및 헤테로아릴은 각각
(i) -할로겐,
(ii) -CN,
(iii) -C1- 6알킬,
(iv) -C2- 6알케닐,
(v) -C2- 6알키닐,
(vi) -C(O)R8,
(vii) -CO2R8,
(viii) -CONR5R6,
(ix) -OH,
(x) -O-C1- 6알킬,
(xi) -SH,
(xii) -S(O)p-C1- 6알킬,
(xiii) -S(O)2NR5R6,
(xiv) -NO2,
(xv) -NR5R6,
(xvi) -NHC(O)R8,
(xvii) -NHC(O)OR8,
(xviii) -NHC(O)NR5R6, 및
(xix) -NHSO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
여기서 항목 (iii), (x), (xii) 및 (xix)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1-4알킬, -COR8, -CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는
(a) -C3- 8알킬,
(b) -C0- 6알킬-R7 및
(c) -(CH2)1-6-N(R13)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 항목 (a) 및 (b)의 각각의 알킬 기는
(i) -할로겐,
(ii) -C1- 4알킬,
(iii) -할로C1 - 4알킬,
(iv) -OH,
(v) -O-C1- 4알킬,
(vi) -SH, 및
(vii) -S-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며;
R3b 및 R3c는 함께 -(CH2)2-3-을 나타내며, R3a는 H이거나; 또는
R3b 및 R3c는 각각 H이며, R3a는
(a) -H,
(b) -아릴,
(c)및
(d)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 HAr은 헤테로아릴이며, Hcyl은 헤테로사이클이며, 여기서 각각의 항목 (b)의 아릴, HAr 및 Hcyl은
(i) -할로겐,
(ii) -OH,
(iii) -CR10R11R12,
(iv) -(CH2)0-3-NHSO2-C1- 4알킬, 및
(v) -(CH2)0-3-SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R4는,
(a) -C1- 6알킬,
(b) -할로C1 - 6알킬,
(c) -C2-6알케닐,
(d) -C2-6알키닐,
(e) -C1-6알킬-C3-6시클로알킬,
(f) -C1- 6알킬-아릴(여기서 아릴은 니트로 또는 -N(R13)(R13)으로 임의로 치환됨),
(g) -C1- 6알킬-R9, 및
(h) -할로C1 - 6알킬-R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R5 및 각각의 R6은,
(a) -H,
(b) -C1- 6알킬,
(c) -C0- 6알킬-C3- 12시클로알킬,
(d) -C0- 6알킬-헤테로시클릴,
(e) -C0- 6알킬-헤테로아릴, 및
(f) -C0- 6알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
여기서 항목 (b)-(f)의 알킬 기는
(i) -할로겐,
(ii) -C(O)C1- 4알킬,
(iii) -C(O)OC1 - 4알킬,
(iv) -OH,
(v) -OC1- 4알킬,
(vi) -SH,
(vii) -SC1- 4알킬,
(viii) -NH2,
(ix) -NH(C1- 4알킬), 및
(x) -N(C1- 4알킬)(C1- 4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R5, R6 및 이들이 부착되는 질소 원자는 함께 -O-, -S(O)p- 및 -NR13-으로부터 선택된 추가의 헤테로원자 모이어티를 임의로 갖는 3 내지 7원 모노시클릭 또는 6 내지 11원 비시클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 할로겐, -할로C1-4알킬, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되며;
R7은,
(a) -C3- 10시클로알킬, 및
(b) -C4- 10헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 각각의 항목 (a) 및 (b)는,
(i) -C1- 4알킬,
(ii) -할로겐,
(iii) -OH,
(iv) -O-C1- 4알킬,
(v) -SH, 및
(vi) -S-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R8은,
(a) -C1- 6알킬,
(b) -C0- 6알킬-C3- 12시클로알킬,
(c) -C0- 6알킬-헤테로시클릴,
(d) -C0- 6알킬-헤테로아릴, 및
(e) -C0- 6알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 항목 (a)-(e)의 각각의 알킬 기는,
(i) -할로겐,
(ii) -OH,
(iii) -OC1- 4알킬,
(iv) -SH, 및
(v) -SC1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R9는,
(a) -NH2,
(b) -NH-C1- 4알킬,
(c) -N(C1- 4알킬)2,
(d) -NH-C(=O)-NH2,
(e) -NH-C(=O)-NH-C1- 4알킬,
(f) -NH-C(=O)-N(C1- 4알킬)2,
(g) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알케닐,
(h) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알키닐,
(i) -NH-C(=O)-NH-C3- 6시클로알킬,
(j) -NH-C(=O)-NH-아릴,
(k) -NH-C(=O)-NH-헤테로사이클,
(l) -NH-C(=O)-NH-헤테로아릴,
(m) -NH-C(=O)-NH-SO2-C1- 4알킬,
(n) -NH-C(=O)-NH-SO2-C3- 6시클로알킬,
(o) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬,
(p) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬아릴,
(q) -NH-C(=O)-C1- 4알킬,
(r) -NH-C(=O)-C3- 6시클로알킬,
(s) -NH-C(=O)-아릴,
(t) -NH-C(=O)-헤테로사이클,
(u) -NH-C(=O)-헤테로아릴, 및
(v) -NH-SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 각각의 항목 (b) 내지 (v)는,
(i) -C1- 4알킬,
(ii) -할로겐,
(iii) -OH,
(iv) -O-C1- 4알킬,
(v) -SH,
(vi) -S-C1- 4알킬;
(vii) -NO2, 및
(viii) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R10, R11 및 R12는 H, 할로겐, -OH 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R10, R11 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 함께 C3- 12시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성하며;
R13은,
(a) -H,
(b) -C1- 4알킬,
(c) -C(O)-C1- 4알킬,
(d) -C(O)NH2,
(e) -C(O)-NH(C1- 4알킬),
(f) -C(O)-NH(C3- 6시클로알킬),
(g) -C(O)-N(C1- 4알킬)2,
(h) -C(O)O-C1- 4알킬, 및
(i) -C(O)O-C1- 4알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
p는 0, 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서,
R1이,
(a) -아릴, 및
(b) -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 항목 (a) 및 (b)의 아릴 및 헤테로아릴은, 각각
(i) -할로겐,
(ii) -CN,
(iii) -C(O)R8,
(iv) -CONR5R6,
(v) -OH,
(vi) -O-C1- 6알킬,
(vii) -S(O)p-C1- 6알킬,
(viii) -S(O)2NR5R6,
(ix) -NHC(O)R8,
(x) -NHC(O)OR8,
(xi) -NHSO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
여기서 항목 (iii), (x), (xii) 및 (xix)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1-4알킬, -COR8, -CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R2가,
(a) -C1- 6알킬-R7, 및
(b) -(CH2)1-6-N(R13)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 항목 (a)의 알킬 기가,
(i) -할로겐,
(ii) -C1- 4알킬,
(iii) -할로C1 - 4알킬,
(iv) -OH,
(v) -O-C1- 4알킬,
(vi) -SH, 및
(vii) -S-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가,
(a) -(CH2)1-6-R7, 및
(b) -(CH2)1-6-N(R13)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R3b 및 R3c가 각각 H이며, R3a는,
(a)및
(b)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 HAr은 헤테로아릴이며, Hcyl은 헤테로사이클이며, 여기서 각각의 HAr 및 Hcyl은,
(i) -할로겐,
(ii) -OH,
(iii) -CR10R11R12,
(iv) -(CH2)0-3-NHSO2-C1- 4알킬, 및
(v) -(CH2)0-3-SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가,
(a) -C1- 6알킬,
(b) -C2- 6알케닐,
(c) -C1- 6알킬-C3- 6시클로알킬,
(d) -C1- 6알킬-아릴(여기서 아릴은 니트로 또는 -N(R13)(R13)으로 임의로 치환됨), 및
(e) -C1- 6알킬-R9로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -C1- 6알킬-R9인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 전구약물:
상기 식에서,
R1은,
(a) -아릴, 및
(b) -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 항목 (a) 및 (b)의 아릴 및 헤테로아릴은 각각,
(i) -할로겐,
(ii) -CN,
(iii) -C1- 6알킬,
(iv) -C2- 6알케닐,
(v) -C2- 6알키닐,
(vi) -C(O)R8,
(vii) -CO2R8,
(viii) -CONR5R6,
(ix) -OH,
(x) -O-C1- 6알킬,
(xi) -SH,
(xii) -S(O)p-C1- 6알킬,
(xiii) -S(O)2NR5R6,
(xiv) -NO2,
(xv) -NR5R6,
(xvi) -NHC(O)R8,
(xvii) -NHC(O)OR8,
(xviii) -NHC(O)NR5R6, 및
(xix) -NHSO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
여기서 항목 (iii), (x), (xii) 및 (xix)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1-4알킬, -COR8, -CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 각각의 R6은,
(a) -H,
(b) -C1- 6알킬,
(c) -C0- 6알킬-C3- 12시클로알킬,
(d) -C0- 6알킬-헤테로시클릴,
(e) -C0- 6알킬-헤테로아릴, 및
(f) -C0- 6알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 항목 (b)-(f)의 각각의 알킬 기는,
(i) -할로겐,
(ii) -C(O)C1- 4알킬,
(iii) -C(O)OC1 - 4알킬,
(iv) -OH,
(v) -OC1- 4알킬,
(vi) -SH,
(vii) -SC1- 4알킬,
(viii) -NH2,
(ix) -NH(C1- 4알킬), 및
(x) -N(C1- 4알킬)(C1- 4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R5, R6 및 이들이 부착되는 질소 원자는 함께 -O-, -S(O)p- 및 -NR13-으로부터 선택된 추가의 헤테로원자 모이어티를 임의로 갖는 3 내지 7원 모노시클릭 또는 6 내지 11원 비시클릭 헤테로사이클을 형성하며. 상기 헤테로사이클은 할로겐, -할로C1-4알킬, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되며;
R7은,
(a) -C3- 10시클로알킬, 및
(b) -헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 각각의 항목 (a) 및 (b)는,
(i) -C1- 4알킬,
(ii) -할로겐,
(iii) -OH,
(iv) -O-C1- 4알킬,
(v) -SH, 및
(vi) -S-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R8은,
(a) -C1- 6알킬,
(b) -C0- 6알킬-C3- 12시클로알킬,
(c) -C0- 6알킬-헤테로시클릴,
(d) -C0- 6알킬-헤테로아릴, 및
(e) -C0- 6알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 항목 (a)-(e)의 알킬 기는,
(i) -할로겐,
(ii) -OH,
(iii) -OC1- 4알킬,
(iv) -SH, 및
(v) -SC1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R9는,
(a) -NH2,
(b) -NH-C1- 4알킬,
(c) -N(C1- 4알킬)2,
(d) -NH-C(=O)-NH2,
(e) -NH-C(=O)-NH-C1- 4알킬,
(f) -NH-C(=O)-N(C1- 4알킬)2,
(g) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알케닐,
(h) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알키닐,
(i) -NH-C(=O)-NH-C3- 6시클로알킬,
(j) -NH-C(=O)-NH-아릴,
(k) -NH-C(=O)-NH-헤테로사이클,
(l) -NH-C(=O)-NH-헤테로아릴,
(m) -NH-C(=O)-NH-SO2-C1- 4알킬,
(n) -NH-C(=O)-NH-SO2-C3- 6시클로알킬,
(o) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬,
(p) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬아릴,
(q) -NH-C(=O)-C1- 4알킬,
(r) -NH-C(=O)-C3- 6시클로알킬,
(s) -NH-C(=O)-아릴,
(t) -NH-C(=O)-헤테로사이클,
(u) -NH-C(=O)-헤테로아릴, 및
(v) -NH-SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 각각의 항목 (b) 내지 (v)는,
(i) -C1- 4알킬,
(ii) -할로겐,
(iii) -OH,
(iv) -O-C1- 4알킬,
(v) -SH,
(vi) -S-C1- 4알킬,
(vii) -NO2, 및
(viii) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R10, R11 및 R12는 H, 할로겐, -OH 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R10, R11 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 함께 C3- 12시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성하며;
R13은,
(a) -H,
(b) -C1- 4알킬,
(c) -C(O)-C1- 4알킬,
(d) -C(O)NH2,
(e) -C(O)-NH(C1- 4알킬),
(f) -C(O)-NH(C3- 6시클로알킬),
(g) -C(O)-N(C1- 4알킬)2,
(h) -C(O)O-C1- 4알킬, 및
(i) -C(O)O-C1- 4알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
p는 0, 1 또는 2이다. - 제8항에 있어서,
R1이,
(a) -아릴, 및
(b) -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 항목 (a) 및 (b)의 아릴 및 헤테로아릴은 각각,
(i) -할로겐,
(ii) -CN,
(iii) -C(O)R8,
(iv) -CONR5R6,
(v) -OH,
(vi) -O-C1- 6알킬,
(vii) -S(O)p-C1- 6알킬,
(viii) -S(O)2NR5R6,
(ix) -NHC(O)R8,
(x) -NHC(O)OR8, 및
(xi) -NHSO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
여기서 항목 (vi), (vii) 및 (xi)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1 - 4알킬, -COR8, -CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며;
R7이 -C3- 10시클로알킬이며;
R9가,
(m) -NH-C(=O)-NH-C1- 4알킬,
(n) -NH-C(=O)-N(C1- 4알킬)2
(o) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알케닐,
(p) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알키닐,
(q) -NH-C(=O)-NH-C3- 6시클로알킬,
(r) -NH-C(=O)-NH-아릴,
(s) -NH-C(=O)-NH-헤테로사이클,
(t) -NH-C(=O)-NH-헤테로아릴,
(u) -NH-C(=O)-NH-SO2-C1- 4알킬,
(v) -NH-C(=O)-NH-SO2-C3- 6시클로알킬,
(w) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬, 및
(x) -NH-C(=O)-O-C1- 4알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 각각의 항목 (a) 내지 (l)은,
(vii) -C1- 4알킬,
(viii) -할로겐,
(ix) -OH,
(x) -O-C1- 4알킬,
(xi) -SH, 및
(xii) -S-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R10 및 R11이 각각 -C1- 4알킬이거나, 또는
R10, R11 및 이들이 부착된 탄소 원자가 함께 C3- 6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며,
R12가 -OH인 화합물. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 전구약물:
상기 식에서,
R1은,
(a) -아릴, 및
(b) -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 항목 (a) 및 (b)의 아릴 및 헤테로아릴은 각각
(xiii) -할로겐,
(xiv) -CN,
(xv) -C(O)R8,
(xvi) -CONR5R6,
(xvii) -OH,
(xviii) -O-C1- 6알킬,
(xix) -S(O)p-C1- 6알킬,
(xx) -S(O)2NR5R6,
(xxi) -NHC(O)R8,
(xxii) -NHC(O)OR8,
(xxiii) -NHSO2C1 - 6알킬, 및
(xxiv) C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
여기서 항목 (vi), (vii) 및 (xi)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1 - 4알킬, -COR8, -CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-C1- 4알킬, -SH 및 -S-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며;
R9가,
(y) -NH-C(=O)-NH-C1- 4알킬,
(z) -NH-C(=O)-N(C1- 4알킬)2,
(aa) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알케닐,
(bb) -NH-C(=O)-NH-C3- 5알키닐,
(cc) -NH-C(=O)-NH-C3- 6시클로알킬,
(dd) -NH-C(=O)-NH-아릴,
(ee) -NH-C(=O)-NH-헤테로사이클,
(ff) -NH-C(=O)-NH-헤테로아릴,
(gg)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1- 4알킬,
(hh)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3- 6시클로알킬,
(ii)-NH-C(=O)-O-C1- 4알킬, 및
(jj)-NH-C(=O)-O-C1- 4알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 각각의 항목 (a) 내지 (l)은,
(xiii) -C1- 4알킬,
(xiv) -할로겐,
(xv) -OH,
(xvi) -O-C1- 4알킬,
(xvii) -SH, 및
(xviii) -S-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
n이 1 내지 5인 화합물. - 제10항에 있어서, n이 4인 화합물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서,
R1이,
(ix) -할로겐,
(x) -CN,
(xi) -C(O)R8,
(xii) -CONR5R6,
(xiii) -OH,
(xiv) -O-C1- 6알킬,
(xv) -S(O)p-C1- 6알킬, 및
(xvi) -S(O)2NR5R6로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이며;
여기서 항목 (vi) 및 (vii)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1 - 4알킬, -COR8, -CO2R8, -CONH2, -OH 및 -O-C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물. - 제10항 또는 제11항에 있어서, R1이 나프틸인 화합물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, R1이,
(c) N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자, 및 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 N 원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리; 및
(d) N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자, 및 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 N 원자를 갖는 8, 9 또는 10원 융합된 비시클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 각각의 항목 (a) 및 (b)는 OH 및 C1- 4알킬로부터 선택된 기로 임의로 치환되는 화합물. - 제1항에 있어서,
(2S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
메틸 (3-((S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-4-메틸-2-옥소펜타노일)글리시네이트;
(2S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로헥실우레이도)-2-히드록시-1-옥소헵탄-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-시클로부틸-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소헥산-3-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-시클로부틸-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-이소부틸우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로헥실우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-에틸우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(이속사졸-3-일)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(피리딘-3-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(피리딘-2-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(프로프-2-인-1-일)우레이도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(7-(3-알릴우레이도)-1-아미노-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(시아노메틸)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로부틸우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-((트리플루오로메틸)술폰아미도)헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-(시클로프로필술포닐)우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-1,2-디옥소헥스-5-엔-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-프로파르길우레이도)-1-아미노-1,2-디옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)이소니코틴아미드;
(2S,4S)-N-(7-(3-프로파르길우레이도)-1-아미노-1,2-디옥소헵탄-3-일)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(메틸술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-7-(3-(프로프-2-인-1-일)우레이도)헵탄-3-일)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시에틸)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(메틸술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복스아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,6-나프티리딘-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,6-나프티리딘-8-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,8-나프티리딘-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴녹살린-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴나졸린-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴녹살린-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,5-나프티리딘-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,6-나프티리딘-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,8-나프티리딘-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,7-나프티리딘-3-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,5-나프티리딘-3-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴녹살린-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1,5-나프티리딘-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인돌-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인돌-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인돌-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인다졸-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인다졸-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-인다졸-7-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이속사졸-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(옥사졸-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(옥사졸-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-카르바모일벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-카르바모일벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-시아노벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-시아노벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-시아노벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(2-플루오로벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-플루오로벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(2-메톡시벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(3-메톡시벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-메톡시벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(2-((메틸퍼옥시)티오)벤즈아미도)-프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(3-((메틸퍼옥시)티오)벤즈아미도)-프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-((디플루오로메틸)술포닐)벤즈아미도)-프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-((2-메톡시에틸)술포닐)벤즈아미도)-프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-((2-아미노-2-옥소에틸)술포닐)벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(이소프로필술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(니코틴아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(피콜린아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소니코틴아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(피리미딘-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소퀴놀린-1-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴놀린-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴놀린-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소퀴놀린-5-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소퀴놀린-8-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴놀린-8-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴놀린-2-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소퀴놀린-3-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴놀린-3-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소퀴놀린-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이소퀴놀린-7-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(퀴놀린-7-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(피리도[2,3-b]피라진-8-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(피리도[2,3-b]피라진-6-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(피리도[2,3-b]피라진-7-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((2S,4S)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
(2S,4S)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(메틸술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-1-((R)-2-(4-시아노벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)퀴놀린-3-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-((2-아미노-2-옥소에틸)술포닐)벤즈아미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-((디플루오로메틸)술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)카르바모일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
(2S,4S)-N-(1-아미노-7-(3-시클로프로필우레이도)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-1-((R)-3-시클로헥실-2-(4-((2-메톡시에틸)술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-(4-니트로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(1-(4-아세트아미도페닐)-4-아미노-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-N-(4-아미노-1-(4-(3-시클로헥실우레이도)페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
벤질 (2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-시클로헥실프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-4-아미노-3,4-디옥소부틸)카르바메이트;
벤질 (7-아미노-5-((3S)-2-((R)-3-시클로헥실-2-(4-(메틸술포닐)벤즈아미도)프로파노일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복스아미도)-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-4-((1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)부타노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-나프타미도)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-3-((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트;
벤질 (5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-3-((1S,2R,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트; 및
벤질 (5-((2S,4S)-1-(2-(2-나프타미도)-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로파노일)-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-7-아미노-6,7-디옥소헵틸)카르바메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물;
또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 용매화물의 염 또는 전구약물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 건성 AMD, 습성 AMD, 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성으로부터 선택된 안 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 전구약물, 또는 제16항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 안 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 제17항에 있어서, 예방 방법이 안 질환 개시의 지연 및 안 질환 발생 위험의 감소로부터 선택되며, 안 질환이 건성 AMD, 습성 AMD, 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증, 및 망막 또는 광수용체 세포의 변성으로부터 선택되는 안 질환의 예방 방법.
- 제17항에 있어서, 치료 방법이 질환의 진행의 조절, 완화 또는 지연으로부터 선택되며, 상기 질환이 건성 AMD, 습성 AMD, 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증, 및 망막 또는 광수용체 세포의 변성으로부터 선택되는 안 질환의 치료 방법.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 지도모양 위축인 방법.
- 눈에서의 HTRA1 프로테아제 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 전구약물 또는 제16항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 눈에서의 HTRA1 프로테아제 활성의 억제 방법.
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