JPS62187446A - 新規なプロピオン酸誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は狭心症又は本態性高血圧の治療薬として公知の
医薬化合物である下記式（Ｖｌ）で表わされるｄ−３−
アセトキシ−シス−２，３−ジヒドロ−５−（２−（ジ
メチルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル
）−ｔ、ｓ−ベンゾチアゼピン−４（５１１）　　−オ
ン塩酸塩の製造中間体として有用な従来公知文献未記載
の合成中間体及びその製法に関する。

更に詳しくは、本発明は上記式（■）公知化合物の製造
中間体として有用な下記式（Ｉ） Ｃ００ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　・・
・・・・（厘）但し式中、Ｗはニトロ基又はアミン基を
示す、で表わされる光学活性なスレオ−２−アセトキシ
−３−（２−置換フェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）−プロピオン酸及びその製法に関する。

上記式（Ｖｌ）で表わされる公知化合物ｄ−３−アセト
キシ−シス−２，３−ジヒドロ−５−（２−（ジメチル
アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）　−オン塩酸塩は
１塩酸ジルチアゼム“とも呼称される公知医薬化合物で
あって、労作性狭心症、陳旧性心筋梗塞における狭心病
の改善、及び本態性高血圧症の治療薬として有用な公知
化合物である〔新開発医薬品便覧　第３版、５４３頁、
１９８３年参照〕。

８体である上記式（Ｖりの塩酸ジルチアゼムは、ラセミ
体（ｄｉ体）比して冠血管拡張作用は２倍、脳波覚醒作
用はＫであり、又、７体は冠血管拡張作用はなく脳波覚
醒作用のみを示したことが、薬学雑誌、第９３巻、７２
９頁（Ｉ９７３年）に報告されている。そして、この報
告には、最終目的物に近い段階でラセミ体を光学分割す
るのは困難であったことが記載され、中間体の段階での
光学分割を行って８体である塩酸ジルチアゼムを合成し
た例が報告されている。しかしながら、よシ有利な方法
の開発が望まれる。

かように１前記治療薬として有用な８体である塩酸ジル
チアゼムの製造に際して有用な光学活性な製造中間体の
開発は極めて重要であシ、工業的に有利にこのような目
的に適した光学活性中間体を提供することが望まれる。

本発明者等は上記目的に適した光学活性中間体の開発研
究を行ってきた。

その結果、前記報告に記載の光学活性中間体とは異なっ
た従来公知文献未記載の前記式（Ｉ）で表わされる光学
活性なスレオ−２−アセトキシ−３−（２−置換フェニ
ルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン
酸の合成に成功し且つ該式（Ｉ）化合物が前記式（ＩＶ
）で表わされる８体である塩酸ジルチアゼムの合成中間
体として極めて有用な新規化合物であることを発見した
。

本発明者等の研究によれば、上記式（Ｉ）新規化合で表
わされるｌ−スレオ−２−アセトキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−（２−二トロフェニルチオ）　−
プロピオン酸は、たとえば、下記但し式中、Ｂは光学活
性な有機塩基を示す、で表ワされるｄ−スレオ−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−
ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸の光学活性な有機
塩基の塩を、酢酸のカル？キシル基における反応性誘導
体と反応させることにより、容易に且つ高収率、高純度
をもって工業的に有利に製造できることがわかった。

更に１本発明者等の研究によれば、上記式（Ｉ）新規化
合物中、上記式（夏−２） で表わされるｄ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−
アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
−プロピオン酸は、たとえば、前記式（Ｉ−ｔ）で表わ
されるｌ−スレオ−２−アセトキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プロ
ピオン酸ヲ還元することによシそのニトロ基をアミノ基
に変換して、容易に且つ高収率、高純度をもって工業的
に有利に製造できることがわかった。

従って、本発明の目的は、例えば医薬化合物として公知
の前記式（Ｖｌ）化合物の製造中間体として極めて有用
な前記式（Ｉ）で表わされる光学活性なスレオ−２−ア
セトキシ−３−（２−置！フェニルチオ）−３−（４−
メトキシフェニル）−ゾロピオン酸並びにその製法を提
供するにある。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。

本発明の前記式（Ｉ）新規化合物は、例えば、下記式（
Ｉｌｌ）で表わされるｄｉ−スレオ−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェ
ニルチオ）　−ゾロピオン酸から容易に製造することが
できる。

この態様による式（り化合物の製造例を図式的に示すと
以下のように示すことができる。

ろ０Ｈ （ｒｌ） Ｂは光学活性な有機塩基 （Ｆ−ｔ） （夏　−２） 上記式（Ｉ−１，）及び式（Ｉ−２）からなる前記式（
りで表わされる本発明新規化合物を製造する上記態様に
おいて、前記式伸）で表わされる公知化合物は、例えば
特開昭５８−８５８５８又は特開昭５８−５７３５９に
記載の製法を利用することにより製造することができる
。

このようにして得ることのできる式（ｆｉｔ）で表わさ
れるｄｉ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−３−（２−二トロフェニルチオ）−ゾロ
ピオン酸は常法に従い光学活性な有機塩基を用いて光学
分割して、極めて容易に前記式（ＩＩ）で表わされるｄ
−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）　−プロピオン
酸の光学活性な有機塩基の塩に変換する仁とができる。

例えば、上記ラセミ型（ｄｉ体）の式（ＩＩ）化合物を
適当な溶媒中で光学活性有機塩基と反応させて対応する
２種のジアステレオマーを形成させた後、溶媒に対する
溶解度差を利用して、必要な一方のジアステレオマーを
難溶性の結晶性塩として晶出させ、これを分取すること
によシ光学分割を行うことができる。この光学分割に利
用する分割試剤の例トしては、ｄ−Ｎ−ベンジルエフェ
ドリン、ｄ−Ｎ−メチルエフェドリン〔以上三者は薬学
雑誌、第７６巻、１２２７頁（Ｉ９５６年）に記載の製
法を参考にして製造できる〕、！−ノルエフェドリン〔
薬学雑誌、第４８巻、９４７頁（Ｉ９２８年）に記載の
製法を利用して製造できる〕等の光学活性有機塩基を例
示することができる。

これらの分割試剤の使用量は適宜に選択変更できるが、
式（ＩＩ＋）化合物に対して約当量で使用するのが普通
である。

上記光学分割に利用する分割溶媒の例としては、例えば
メタノール、エタノール、インプロノソノール、酢酸エ
チル、メチルインブチルケトン等を挙げることができる
。その使用量は適当に選択変更できるが、式（ｌｆｔ）
化合物に対して例えば約３〜約４０倍容量の如き使用量
を例示することができる。

上記光学分割の実施に際して、温度及び時間は適宜に選
択できるが、例えば約θ°〜約５０℃で約５〜約２４時
間の如き条件を例示することができる。

上述のようにして得ることのできる前記式（ｎ）化合物
を、たとえば反応溶媒中で、酢酸のカルざキシル基にお
ける反応性誘導体と、必要にょシ有機塩基の存在下で、
反応せしめることにょシ前記式（Ｉ−１）で表わされる
ｌ−スレオ−２−７セ）キシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−二トロフェニルチオ）−プロピオン
酸Ｋｆ換することかできる。利用する反応溶媒の例とし
ては、タト、ｔＪ−Ｊ’クロロホルム、塩化メチレン、
ジクｏ　。

メタン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタ
ン等及びこれらの適箔な混合物を例示することができる
。その使用量は適宜に選択変更できるが、式（Ｉｔ）化
合物に対してたとえば約２〜約３０倍容量の如き使用量
を例示することができる。

上記反応に利用する酢酸のカルブキシル基における反応
性誘導体の例としては、たとえば酢酸ハライド、無水酢
酸、ｌ−アセチル−３−ベンジルイミダゾリウムプロミ
ド、ｌ−アセチル−３−メチルイミダゾリウムヨーシト
、ｌ−アセチル−３−メチルイミダゾリウムモノメチル
硫酸塩等の反応性誘導体を例示することができる。その
使用量は適当に選択変更できるが、例えば式（ＩＩ）化
合物に対して約１〜約２倍モルの如き使用量を例示する
ことができる。

反応に際して、上記反応性誘導体として酢酸ハライド又
は無水酢酸を使用する場合には、有機塩基として、例え
ばピリジン又はトリエチルアミン等の存在下に反応を行
うことも出来る。この際、利用する有機塩基の使用量は
適当に選択変更できるが、酢酸ハライド又は無水酢酸に
対して例えば約１〜約５倍モルの使用量を例示すること
ができる。

反応温度及び反応時間も適当に選択できるが、例えば約
０６〜約１００℃及び約５〜約２４の如き条件を例示す
ることができる。

反応後、反応生成物液から常法によシ光学活性な有機塩
基を収率よく回収することができ、回収した光学活性有
機塩基は上記光学分割に反復して再使用することができ
る。

本発明の式（り化合物中、前記式（Ｉ−２）化合物は、
たとえば上述のようにして得ることのできる式（夏−１
）化合物を還元することによりそのニトロ基をアミン基
に変換する態様で容易に且つ収率よく製造することがで
きる。

この態様による式（＋−２）化合物の製造拠際して、還
元は還元剤による還元反応で行うこともできるし、或は
又、接触水素化による還元反応で行うこともできる。還
元剤による還元は、ニトロ基の還元に通常利用される還
元剤、たとえば硫化金属、多硫化金属、亜鉛、鉄、錫等
の金属と鉱酸類を用いる方法で行なうことができる。又
、接触水素化は、例えばパラジウム炭素を触媒とする接
触水素化法等により行うことができる。反応溶媒の例と
しては、たとえば酢酸エチル、メタノール、エタノール
、テトラヒドロフラン、ジオキチン、１．２−ジメトキ
シエタン等及びこれらの適当な混合物を例示することが
できる。その使用量は適当に選択できるが、例えば式（
■−１）化合物に対して約５〜約３０倍容量の如き使用
量を例示することかできる。

又、接触水素化による還元反応に際して利用する水素化
触媒たとえば・ぐラジウム炭素としては５チ〜ｌＯ％の
パラジウム炭素を例示することができる。その使用量に
もとくべつな制約はないが、例えば式（Ｉ−１）化合物
に対して約０．１〜約２倍重量の如き使用量を例示する
ことができる。

たとえば以上に記載したような態様によシ製造すること
のできる本発明式（ｒ−２）化合物は既述のように、例
えば前記式（■）で表わされる公知医薬化合物である塩
酸ジルチアゼムの製造中間体としてきわめて有用である
。

以下、本発明式（Ｉ−２）化合物利用の一態様として前
記式〇）化合物の製法について説明する。

上記利用態様は下記式で表わすことができる。

（Ｍ） 本発明の式（ｒ−２）化合物を、例えば、１−置換−２
−ハロピリジニウム塩と第三級アミンとの存在下に、有
機溶媒中で室温又は必要にょシ約４０’〜約５０℃の如
き加温条件下で、約１〜約１０時間反応せしめることに
よυ式（Ｎ）で表わされるｄ−３−アセトキシ−シス−
２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５１１）　　−オンに変
換することができる。

この際利用する反応溶媒の例としては、例えばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、ベ
ンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等及びこれらの混
合溶媒を例示することができる。このような反応溶媒の
使用量にはとくべつな制約はないが式（Ｉ−２）化合物
に対して約ｌＯ〜約１００倍容最の使用量を例示するこ
とができる。

上記反応に利用する１−置換−２−／％ロビリジニウム
塩としては、例えば１−メチル−２−クロロピリジニウ
ムヨーシト、ｌ−メチル−２−ブロモピリジニウムメチ
ルサルフェート、ｌ−メチル−２−クロロ−ビリジニウ
ムパラトルエンスルホナート、ｌ−エチル−２−プロモ
ーピリジニウムテトラフロロポーレート等を例示するこ
とができる。これらは例えばブレチン・オプ・ザ・ケミ
カル・ソサイエテイ・オプ・ジャノソン、第５０巻、１
８６３頁（Ｉ９７９年）に記載の方法により製造するこ
とができる。

又、上記の１−置換−２−ハロぎりジニウム塩の使用量
としては、式（Ｉ−２）化合物に対して約１〜約２倍モ
ルの使用量を例示できる。

上記反応に利用する第三級アミンの例としては、例えば
トリエチルアミン、トリーｎ−グチルアミン、Ｎ　、Ｎ
−ジメチルシクロヘキシルアミン、１．４−ジアゾビシ
クロ［：２．２．２］オクタン、ｔ、ｓ−ジアザビシク
ロ（３，３，０３−５−ノネン、１．８−ジアザビシク
ロＩ：ｓ、４．０ＩＬ−７−ウンデセン等を例示するこ
とができる。このような第三級アミンの使用量も適当に
選択できるが、例えば、式（Ｉ−２）化合物に対して約
２０〜約２．２倍当量の使用量を例示することができる
。

次いで、上述のようにして得ることのできる式＜ｙ＞化
合物を非プロトン性溶媒中で、ＫＦ−Ａｔ、Ｏ。

の共存下に、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチルクロ
リドと反応させることＫより式（Ｖ）のｄ−３−アセト
キシ−シス−２，３−ジヒドロ−５−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン化合物に変
換することができる。

反応は室温でも進行するので、とくに冷却もしくは加熱
する必要はないが、例えば約２０°〜約３０℃の如き反
応温度及び約２０°〜約３日の如き反応時間を例示する
ことができる。

反応は非プロトン性溶媒中で行うのがよく、このような
溶媒の具体例としては、例えばアセ）ニトリル、１，２
−ジメトキシエタン、テトラヒドロ７ランなどの如き非
プロトン性溶媒を例示でき。

る。その使用量にはとくべつな制約はないが、例えば式
較）化合物に対して約ｌθ〜約５０倍容量の如き使用量
を例示することができる。

反応は不活性雰囲気下で行うのが好ましく、たとえばア
ルゴン、窒素等の雰囲気下を例示できる。

Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルクロリドの使用量は適宜に選択
できるが、式（ＩＶ）化合物に対して例えば約１〜約２
倍当量の如き使用量を例示することができる。

反応に用いるＫＦ−Ａ　ｌ　２０．は公知化合物であっ
て、例えばケミストリー・レターズ７５５頁（Ｉ９７９
年）に記載の方法でＡｔ２０．とＫＦ水溶液を接触させ
、例えばロータリー蒸発器巾約５０゜〜約６０℃の如き
条件で水分を除去し、更に乾燥する手法によって製造す
ることができる。水分除去後、減圧乾燥もしくは加熱条
件下の減圧乾燥を行うことができ、例えば約７５℃前後
、或は約１５０℃前後の温度条件下の減圧乾燥を行うこ
とができる。好ましい乾燥条件の一例として、約１５０
℃前後の温度条件下の減圧乾燥を例示することができる
。

ＫＦ−Ａｔ、０．　　の使用量は適宜に選択できるが、
式（■）化合物に対して例えば約１〜約５倍当量（ＫＦ
として）の使用量を例示することができる。

又、ＫＦ−Ａｔ２０．　　におけるＫＦの含量としては
約４０重量％程度が普通であるが適宜に選択することが
できる。かくして得られた式（Ｖ）化合物を酸類と接触
させることにより容易にその塩の形、例えば公知医薬化
合物（Ｖｌ）に転化できる。

このような塩としては医薬的に許容し得る酸塩（付加塩
）が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き無機
酸塩、例えば酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩の如
き有機酸塩を例示することができる。

以下実施例により本発明方法を更に詳しく説明する。

実施例１　ｄｌ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−３−（２ −ニトロフェニルチオ）−プロピオン 酸のｄ−Ｎ−ベンジルエフェドリンに よる光学分割。

ｄｌ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニルＪ−３−（２−二トロフェニルチオｌ−７’ロピ
オン酸Ｆ３Ｑｒ）Ｘｄ−Ｎ−ベンジルエフェドリンｓｓ
、ｓｇにエタノール２７７ｍ／！を加えて加熱溶解した
。１８°〜２０℃で１８時間攪拌して析出した結晶を炉
取し、乾燥して５４．７０ｇを傅た。この結晶５４．４
５ｇをエタノール１０９−から再結晶して塩結晶４７．
２２１７を得た。収率８６．８％、　ｍ’ｌ）　１３６
．５’　〜１４０℃、（α）２−１３．０°　（Ｃ１，
０、メタノール）この塩結晶４６．８０ｇに水２００−
、トルエン１２０ゴを加えて攪拌し、水冷下で１０％Ｎ
α０Ｈ３６−を加えた。同温度で１０分攪拌し分液した
。水層をトルエンＳｏｍｅで洗浄した後、氷冷下で１０
％ＨＣｌ４６．５−を加え、１時間攪拌した。析出した
結晶を戸数し、水洗した後乾燥してｄ−スレオ−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−
ニトロフェニルチオ）−フロビン酸の結晶２６．７３ｇ
を得た。収率９８．９％、ｍｐｌｌｏ−１１２℃、［：
（！１１％！＋１２Ｚ１°　（Ｃ１，０、クロロホルム
）、〔α）ｊ”−ｔｓｓ、４゜（（？ｔｏ、　０．　ｔ
　Ｎ　−Ｎα０１１）１１Ｊ　　２　　ｄｔ−スレオ−
２−ヒドロキ’／−３−（４−メトキシフェニル）− ３−（２−ニトロフェニルチオ） −プロピオン酸のｔ−ノルエフェ ドリノによる光学分割。

ｄｌ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸１０（ＩＸ　１−ノルエフェドリン４．５５　（ｊ
にエタノール１５０ｄを加えて加熱溶解した。７０分室
温で撹拌して析出した結晶をｒ取し８０℃で１０時間乾
燥して７．３２　ｇを得た。

この結晶７．１５９をエタノール１８６ゴから再結晶し
同様に乾燥して塩結晶５．９ｇを得た。収率８５．５チ
、ｍｐ１７８−１８２℃、（α１′Ｉ３−３６゜６°　
（Ｃ１，Ｏ、メタノール）この塩結晶５．８１ｇに水２
８ｍ１を加え加熱還流し、さらに１０％塩酸６、９　ｍ
ｌを加えて放冷した。−夜室温で撹拌した俊、析出した
結晶を炉取し乾燥してｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ニトロフェニ
ルチオ）−プロピオン酸の結晶３．６３　ａを得た。収
率８９６％。

？７Ｌｐ１１１°〜１１２℃、〔α〕ｚ＋１２０．７゜
（Ｃ１，０、クロロホルム） 〔α〕２パー１５３．６゜ （Ｃ１，０，０，１Ｎ　−Ｎ　ａ　ＯＩＩ　）実施例３
　　ｄｌ−スレオ−２−ヒドロキシ−６−（４−メトキ
シフェニル）　−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プ
ロピオン 酸のｄ−Ｎ−メチルエフェドリンによ る光学分割。

ｄｌ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（２−二トロアｚニルチオフープロピオ
ンｒｌｌｊ、０１５ｙ、　ｄ−Ｎ−メチルエフェドリン
０．５４９　（Ｊを酢酸エチル１８．８ｄに浴解し一夜
室温にて放置した。析出した結晶を戸取し乾燥して塩結
晶０．５２７９を得た。収率６８゜６チ　ｍｐ１５２°
−１３４℃　〔α〕ｒ−１，２°　（（Ｉ’１．０２、
メタノール）この塩結晶０．４０２ｇに希塩酸を加えて
エーテルで抽出しエーテルを留去して得た残分をイング
ロビルエーテルとｎ−ヘキサンよシ再結晶してｄ−スＶ
オー２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−
３−（２−二トロフェニルチオ）−フロピオン酸の結晶
０．１８８．９を得た。収率７４％ｍｐ　　１０８°−
１１０℃ 〔α〕υ＋１１５．１°　（（：’１．０、クロロホル
ム）〔α）”、；−１４６，５°　（Ｃ１，ＯＴ、０．
　Ｉ　Ｎ　−Ｎ　ａｏｌｌ） 実施例　４　　ｔ−スレオ−２−アセトキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−３ −（２−ニトロフェニルチオ）− プロピオン酸。〔酢酸クロリドを 用いる態様〕 ｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−フロピオン
酸のｄ−Ｎ−ベンジルエフエトリン塩１．２１．！ｉ＋
を塩化メチレン６−に溶解した後、ピリジン０．４　ｍ
を加え次いでアセチルクロリド０．１６−を室温で滴加
した。さらに同温度で２０分攪拌した後メタノール１ｍ
ｊを加えて減圧で濃縮した。

得られた残分を酢酸エチル５０ｍに溶解し、次い°で希
塩酸で洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を、食塩水３
０ｍ１と６Ｎ−塩酸２−との混合液で洗浄した後無水硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去泡状固体の表題化合
物０．７７．９を得た。収率９８．３％ ｍｐ４８°〜５３℃、（ｃＸ：１ｐ−４，６（（：’１
．０、メタノール） 実ｍ例　ｓ　　　ｔ−スレオ−２−アセトキシ−３−（
４−メトキシフェニル）−３ −（２−ニトロフェニルチオ）− プロピオン酸。〔無水酢酸を用い る態様〕 ｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−フロピオン
酸のｄ−Ｎ−ベンジルエフェドリン塩１．２１９を塩化
メチレン６　ｍｌに溶解し、ピリジン０．４　ｍｌを加
えた。次いで無水酢酸０．２０　ｍｊを加えて室温で１
時間攪拌した後さらに１時間還流した。放冷後メタノー
ル０．５コを加えて減圧で濃縮９７．０％ ｍｐ４Ｂ°〜５３℃、〔α：］２Ｄ−４，６°　（Ｃ１
，Ｏ、メタノール） 実施例　６　　ｌ−スレオ−２−アセトキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−３ −（２−ニトロフェニルチオ）− プロピオン酸。

ｄ−スレオ−２−ヒ、ドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸のｌ−ノルエフェドリン塩０．４０Ｉに塩化メチレ
ン２ｍｌ、　ジメチルホルムアミド１、６　ｍ／、ピリ
ジン０．１６　ｍｌを加えて攪拌溶解し、次いで室温で
アセチルクロリド０．０６３−を滴加した。同温度で２
０分攪拌した後、溶媒を留去して得られた残分を実施例
４に示したと同様にして泡状固体の表題化合物２９０■
を得だ。収率９ＺＯ％ ｍ１４８°〜５３℃、〔α〕′ＤＩ−４．６°　（Ｃ１
，Ｏ、メタノール） 実施例　７　　ｄ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２
−アミノフェニルチオ）− ３−（４−メトキシフェニル）− プロピオン酸。

ｌ−スレオ−２−アセトキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオン
酸５１１５％パラジウム炭素（５０％含水物）６９に窒
素気流下で酢酸エテル５０ｍ／！を加えた。次に窒素を
水素でよく置換し、１８〜１９℃、４時間で接触水素化
を行なった。反応終了後、触媒を戸別して得たＰＫを無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。表題化
合物４、２９１を得た。収率９　Ｚ　９　’／。

これを酢酸エチルより再結晶してｍｐ１３１’−１３３
℃、 〔α〕冒＋３３８．１’　　（Ｃ１，ＯＬ、メタノール
）の白色結晶を得た。

参考例　１　　ｄ−３−アセトキシ−シス−２゜３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキ シフェニル）−ｉ、ｓ−ベンゾチ アゼピン−４（５／７）−オン。

１１１−２）→（■）〕 ２−クロロ−ピリジン１７５ｍ／、ジメチル硫酸１７５
ｍ／を７０°〜８０℃の油浴中で２時間加熱した。放冷
後塩化メチレン８０ｍを加えて溶解した（四級塩溶液）
。

ｄ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン
酸８ｇ、塩化メチレン８０ゴの溶液に水冷下でトリエチ
ルアミン７．３７ｄを加えた後、次に上記の四級塩溶液
を１６°〜１９℃、１時間で滴加した後、さらに引続同
温度で１時間攪拌した。終了後ｌＮ−塩酸４０ｍ１で２
回、飽和重曹水溶液４０ｍ１．水４０ｍ１の順で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た
残分をエタノール２１７　ｍｌから再結晶して表題化合
物６．１２．！／を得だ。収率８１．０％ｍｐＬ５４°
−１５５℃、〔α］甘せ３７．１゜（（’１．０、クロ
ロホルム〕 参考例２　ｄ−３−アセトキシ−シス−２，３−ジヒド
ロ−５−（２−（ジメチルアミ ノ）エチル）−２−（４−メトキシフ ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン −４（５／／）−オン塩酸塩。

〔（Ｖ）→（Ｖ）→（■）〕

ｄ−３−アセトキシ−シス−２，３−ジヒドロ−２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５／／）−オン　５．０ｇ、アセトニトリル１００
−１ＫＦ　−Ａｔ２０．６．３５　ｇ。

１２％（Ｗ／Ｖ　Ｉ　Ｎ　、　Ｎ−ジメチルアミンエチ
ルクロリドのトルエン溶液１３．７　ｍｅをアルゴン気
流中で１５〜２０°Ｃにて４８時間撹拌した後、ＫＦ−
Ａｔ２０，２．Ｏａを追加し更に２４時間撹拌した。

反応終了後、不溶物をろ去しろ欣の溶媒を留去した。得
られた残分をトルエン４０ゴに浴解し水１２．５−で洗
浄し、ついで飽和衾塩水１２．５−にて洗浄した。トル
エン層を炭酸カリウムにて乾燥後、トルエンを留去して
得られた残物にエタノール２０−を加えて溶解した。冷
却下に１８．７％Ｃｊｌ’／Ｖ　）塩酸エタノール２．
８．７’を加え析出した結晶をろ取し乾燥して表題化合
物の粗結晶５．２７ａＣ粗収率７９６チ）を得た。

この粗結晶５．０ｇをエタノール２０ｍから再結晶し表
題化合物４．４ＢＱを得た。母液を濃縮し得られた残分
をエタノール２ｄから再結晶し表題化合物０．２６１７
を得た。総収量４．７４ｇ（総収量７５．５チ） ｍｐ２ｉｏ〜２１４℃、〔α〕ｒ　＋１１５．３゜（Ｃ
１，０、水） 参考例３　　ｄｌ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）　−３−（２−ニトロフェニルチ
オ）−プロピオン 酸。〔画のメチルエステル→履〕 ｄｉ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸メチルエステル３．２８８ｇ。

エタノール５０ｄ１及び５％（ｗ／１７）苛性ソーダ水
溶液１７−を１２°〜１５℃で９０分攪拌した。反応液
を水２５〇−中に入れて攪拌し、不溶物を戸去した。得
られたＦ液に１４℃で１０％塩酸７．７６　ｍを加えて
酸性とした。析出した結晶をＰ取し、水洗し、真空乾燥
した。得られた粗結晶を０．５倍容のエタノールから再
結晶して表題化合物の結晶２．５７７σを得た。収率８
２．０チ？７Ｌ７）１６６−１６７℃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３−ＴＭＳ　）δ二五７７（５
Ｈ１ｍ） ４．６０　（ＩＨＸ　ｄ１／＝４Ｈｚ　）５．０　　（
Ｉ＃、ｄ１Ｊ＝４Ｈｚ） ６．７〜ａ５　（Ｉ０Ｈ，ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   ） 但し式中、Ｗはニトロ基又はアミノ基を示す、で表わさ
   れる光学活性なスレオ−２−アセトキシ−３−（２−置
   換フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プ
   ロピオン酸。 ２、ｌ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−ニトロフ
   ェニルチオ）−３−（４−メトキシフエニル）−プロピ
   オン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、ｄ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−アミノフ
   ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
   オン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（II） 但し式中、Ｂは光学活性な有機塩基を示す、で表わされ
   るｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
   ェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
   ン酸の光学活性な有機塩基の塩を、酢酸のカルボキシル
   基における反応性誘導体と反応させることを特徴とする
   下記式（ I −１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   −１） で表わされるｌ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−
   ニトロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
   −プロピオン酸の製法。 ５、下記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（III
   ） で表わされるｄｌ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４
   −メトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ
   ）−プロピオン酸を、光学活性な有機塩基で光学分割し
   て、下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（II） 但し式中、Ｂは光学活性な有機塩基を示す、で表わされ
   るｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
   ェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
   ン酸の光学活性な有機塩基の塩を形成し、該式（II）化
   合物を酢酸のカルボキシル基における反応性誘導体と反
   応させることを特徴とする下記式（ I −１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   −１） で表わされるｌ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−
   ニトロフエニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
   −プロピオン酸の特許請求の範囲第４項記載の製法。 ６、下記式（ I −１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   −１） で表わされるｌ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−
   ニトロフエニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
   −プロピオン酸を、還元することを特徴とする下記式（
   I −２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   −２） で表わされるｄ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−
   アミノフエニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
   −プロピオン酸の製法。 ７、下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（II） 但し式中、Ｂは光学活性な有機塩基を示す、で表わされ
   るｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
   エニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
   ン酸の光学活性な有機塩基の塩を、酢酸のカルボキシル
   基における反応性誘導体と反応させて下記式（ I −１
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   −１） で表わされるｌ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−
   ニトロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
   −プロピオン酸を形成し、該式（ I −１）化合物を還
   元することを特徴とする下記式（ I −２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   −２） で表わされるｄ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−
   アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
   −プロピオン酸の特許請求の範囲第６項記載の製法。 ８、下記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（III
   ） で表わされるｄｌ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４
   −メトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ
   ）−プロピオン酸を、光学活性な有機塩基で光学分割し
   て、下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（II） 但し式中、Ｂは光学活性な有機塩基を示す、で表わされ
   るｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
   ェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
   ン酸の光学活性な有機塩基の塩を形成し、該式（II）化
   合物を酢酸のカルボキシル基における反応性誘導体と反
   応させて下記式（ I −１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   −１） で表わされるｌ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−
   ニトロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
   −プロピオン酸を形成し、該式（ I −１）化合物を還
   元することを特徴とする下記式（ I −２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   −２） で表わされるｄ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−
   アミノフエニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
   −プロピオン酸の特許請求の範囲第７項記載の製法。