JPS62187448A - スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）−３−（２−ニトロフエニルチオ）−プロピオン酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、例えば、狭心症又は本態性高血圧症の治療薬
として公知の医薬化合物である下記式■で表わされるｄ
−５−アセトキシ−シス−２，３−ソヒドロー５−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフ
ェニル）−１，５−ぺ／ブチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン塩酸塩の製造中間体として有用な下記式（１） ％式％（４ ルチオ）−プロピオン酸の新規な製法に関する。

更に詳しくは、本発明は、従来公知文献未記載の下記式
（ＩＩＩ） ＨＣｏｏｌ で表わされるスレオ−２，５−ジヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−フロピオン酸ト下記式（ＩＩ） で表わされる２−ニトロチオフェノールを反応させるこ
とを特徴とする上記式（１）公知化合物の新規製法に関
する。

上記式（ｌＩり新規化合物は、例えば、下記式（ＩＶ） で表わされる公知化合物トランス−４−メトキシ桂皮版
に臥化剤を作用させることによって製造することができ
、本発明は、上記式（ＩＶ）化合物に酸化剤を作用させ
て上記式（ＩＩＩ）化合物を形成し、該式（１）化合物
と前記式（■）２−ニトロチオフェノールを反応させる
ことを特徴とする前記式（１）公知化合物の新規製造法
にも関する。

上記式（３）で表わされる公知化合物ｄ−５−アセトキ
シ−シス−２，３−ソヒドロー５−［２−（ツメチルア
ミノ）エテル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩は、′
塩酸ジルチアゼム１とも呼称される公知医薬化合物であ
って、労作性狭心症、陳旧性心筋梗塞における狭心痛の
改善、及び本態性高血圧症の治療薬として有用な公知化
物である〔新開発医薬品便覧第３版、５４３頁、１９８
３年参照〕。

本発明者等は、前記式囚で表わされる塩酸ジルチアゼム
の製造に関して研究を行って来た。

その結果、従来公知文献未記載の前記式（ＩＩｌ）化合
物の合成に成功し、且つ該式（１）新規化合物ば前記式
（３）塩阪ジルチアゼムの製造中間体として有用な前記
式（１）公知化合物スレオ−２−ヒドロキシ−５−（４
−メトキシフェニル）−５−（２−ニトロフェニルチオ
）−プロピオン酸の製造に有用であることを発見し且つ
その新規な方法による合成に成功した。

本発明者等の研究によれば、該原料式（ＩＩＩ）新規化
合物ｈ１例えば、下記式（ＩＶ） で表わされるトランス−４−メトキシ桂皮酸に酸化剤を
作用させる酸化反応によって、容易に且つ高収率、高純
度をもって、工業的に有利に製造でき、上記式（１）公
知化合物は、たとえば上述のようにして得ることのでき
る下記式（ＩＩＩ）ＯＨＯＨ ＨＣ０ＯＨ で表わされる新規化合物と下記式（ｎ）で表わされる２
−ニトロチオフェノールを反応せしめること、たとえば
、ルイス販の存在下に脱水反応ぜしみることによって、
容易に且つ高収率、高純度をもって工業的に有利に製造
できることがわかった。

更に、上記式（１）公知化合物の従来製法としては、下
記式 ％式％ Ｒ：エステル残基例えばメチル基、エチル基、で表わさ
れるトランス−５−（４−メトキシフェニル）グリジッ
ド酸、エステルと上記式（ＩＱの２−二トロチオフエノ
ールとを縮合反応に賦した後、そのエステル基を加水分
解反応に賦して製する方法が例えば、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａ
ｒｍ、Ｂｕｌｌ、１８゜２０２８（１９７０）に記載さ
れている。

この従来法の反応方式によれば、本発明方法における式
（■）新規化合物とは別異のエポキシ構造を有する上記
式で示されるトランス−３−（４メトキシフエニル）グ
リジッド酸エステルの式（ＩＩ）２−ニトロチオフェノ
ールによる環開裂機構により、水分子の生成を伴なうこ
となしに前記式（１）公知化合物のエステル誘導体が形
成される。

次いでこのエステル基を加水分解反応に賦す事により前
記式（１）公知化合物が形成される。即ち従来製法は二
段階にわたる反応を必要とする製法である。これに対し
て、本発明者等の研究によれば、式（ＩＩＩ）新規化合
物と式（■）２−ニトロチオフェノールとを反応させる
本発明の反応方式によれば、式（ＩＩＩ）新規化合物１
分子と式（ＩＩ）化合物１分子とから水１分子の生成を
伴って式（１）公知化合物が一段階の反応で形成される
という、上記従来方式とは異った反応機構によって式（
Ｉ）化合物が得られることがわかった。

従って、本発明の目的は、前記式（１）で表わされる公
知化合物スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メ）＃ジ
フェニル）−５−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピ
オン酸の新規な製法を提供するにある。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。

本発明方法によれば、前記式（ｎｔ）新規化合物と前記
式（■）２−ニトロチオフェノールを反応させることに
より、前記式（Ｉ）化合物が製造でき、該式（ＩＩＩ　
）新規化合物は、容易に入手可能な前記式（ＩＶ）の公
知化合物トランス−４−メトキシ桂皮酸に酸化剤を作用
させることによシ答易に製造することができる。

上記式（ｉｌｌ）化合物の製造態様を含めて、本発明方
法による式（１）スレオ−２−ヒドロキシ−５−（４−
メトキシフェニル＞−５−＜２−二トロフェニルチオ）
−グロピオン酸の製法を図式的に示すと、以下のように
示すことができる。

（ＩＶ） （ＩＩＩ） ０ＯＨ （Ｉ） 上記図式に示した式（１）化合物製造の一態様に於て、
式（■）トランス−４−メトキシ桂皮醒は例えばＯｒｇ
ａｎｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｇ、　　１．　２４９（１９
６０）に記載の方法を利用もしくは応用することにより
、容易に製造することができる。

上記図式の態様において新規な式（１）スレオ−２，３
−ソヒドロキシー３−（４−メトキシフェニル）−プロ
ピオ／亀は、例えば適当な反応溶媒中で式（ＩＶ）化合
物と亀化剤又はし、化剤及び共酸化剤とを接触させる態
様で実施することができる。

たとえば、酸化剤として例えば四酸化オスミウムを使用
し、又、反応溶媒として例えば、乾燥したエーテル、ベ
ンゼン、ピリジノ、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル又はこれらの任
意の割合の混合溶媒を使用する態様；さらに、例えば、
触媒量の四酸化オスミウムと共叡化剤として例えば塩素
酸ナトリウム、塩素酸カリウム、塩素酸バリウム、塩素
酸銀等の如き塩素酸塩類又はＮ−メチルモルホリンＮ−
オキシド、トリエチルアミンＮ−オキシド等の如き３級
アミンＮ−オキシド化合物とを使用し、又、反応溶媒と
して例えば水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタ
ノール、エタノール、３級−グチルアルコール、アセト
ン又はこれらの任意の割合の混合溶媒を使用する態様：
さらに例えば、触媒量の四酸化オスミウムと共配化削と
して例えば過酸化水素とを使用し、又、反応沁媒として
例えば無水のエチルエーテル、３級−グチルアルコール
、アセトン又はこれらの任意の割合の混合溶媒を使用す
る態様；さらに例えば、触媒量の四酸化オスミウムと５
級−グチルアルコールとテトラエチルアンモニウムヒド
ロキシドト’ｓ：水溶Ｈ中テ使用する態様；又例えば、
オスミウム酸カリウムと塩素酸ナトリウムとを酢酸水溶
液中で使用する態様；さらに例えば、ヨウ素酸カリウム
とヨウ素と酢酸カリウムとを酢ｒｗ、溶媒中で使用する
態様：さらに例えば、過マンガン酸塩、例えば過マンガ
ン鈑カリウム、又は過マンガン酸アンモニウム塩類、例
えば過マンガン酸ベンジルトリエチルアンモニウム、過
マンガン酸テトラブチルアンモニウム、過マンガン酸セ
チルトリメチルアンモニウム、過マンガン酸トリカグリ
ルメチルアンモニウム、過マンガン酸トリオクチルメチ
ルアンモニウム、過マンガン酸ベンジルトリメチルアン
モニウム、過マンガン酸ツメチルドデシルエチルアンモ
ニウム、過マンガン酸ジメチルエチルヘキサデシルアン
モニウム、酸マンガン酸ヘキサデシルトリメチルアンモ
ニウム、過マンガン酸テトラデシルトリメチルアンモニ
ウム、過マンｉｆ　：／ｌ’＆テトラエチルアンモニウ
ム、過マンガン酸テトラ−ｎ−ｆｏピルアンモニウム、
過マンガン酸テトラブチルアンモニウム等、又は過マン
ガン酸ホスニウム塩類、例えば、過マンガン酸テトラブ
チルホスホニウム、過マンガン酸エチルトリフェニルホ
スホニウム、過マンガン酸エチルトリオクチルホスホニ
ウム、過マンガン酸トリブチルヘキサデシルホスホニウ
ム等を酸化剤として用い、反応溶媒として例えば塩化メ
チレン、３級ブチルアルコール、トルエン、酢酸エチル
、ヅエチルエーテル、アセトン、ジプロビルケトン、水
又はこれらの任意の割合の混合溶媒を使用する態様；等
を例示することができる。

酸化剤の使用量は適当に選択変更できるが、式（ＩＶ）
化合物に対して例えば約１〜約２倍モル量を例示できる
。四酸化オスミウムを触媒として使用する場合は式（ｆ
Ｖ）化合物に対して例えば約α１〜約α００１倍モル量
の使用量を例示でき、その場合の弗酸化剤の使用量とし
ては、式（ＩＶ）化合物に対して例えば約１〜２倍モル
量をｆ１１示することかできる。反応溶媒の使用量は適
宜に選択できるが、式（ＩＶ）化合物に対して例えば約
５〜約５０倍容量の如き使用量を例示することができる
。

反応温度及び反応時間も適当に選択変更できるが、例え
ば、約−８０℃〜約＋６０℃及び約１０〜約４０日間の
如き条件を例示することができる。

これらの過マンガン酸アンモニウム塩類、又は過マンガ
ン酸ホスニウム塩類は第四級アンモニウムハライド又は
第四級ホスホニウムハライドの如き相間移動触録と過マ
ンガン服カリウムとから、文献Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、
Ｉｎｔ、　　Ｅｄ、Ｅｎｇｌ。

１８．６８（１９７９）に記載の製法を利用又は応用す
ることにより結晶性化合物として製造することができ、
さらに文献ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＬＥＴＴＥＲ８゜４４
５（１９７９）に記載の製法を利用又は応用することに
より溶液として例えば塩化メチレン溶液として製造する
ことも出来る。そして結晶性化合物として又は溶液とし
て調製した該酸化剤のいずれをも該酸化反応に用いるこ
とができる。この様にして得られる式（ｌｉｔ）化合物
は、反応浴媒中でルイス翫の存在下で式（ＩＩ）　２−
ニトロチオフェノールとの脱水反応に付すことによりス
レオ型、エリスロ型の混合物を形成し、該混合物を適当
な溶媒から再結晶等により精製することにより式（１）
で表わされる公知のスレオ−２−ヒドロキシ−５−（４
−メトキシフェニル）−！１−（２−ニトロフェニルチ
オ）−グロピオン酸に転化することができる。

反応溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリル又ハコレラの任意の割合の混合溶媒等を
例示することができる。

その使用量には特別な制約はなく、適当に選択できるが
、例えば式（１）化合物に対して約１０〜約４０倍容量
の如き使用量を例示することができる。

又、２−ニトロチオフェノールの使用量としては、式（
１）化合物に対して例えば約１〜約２倍モル量の如き使
用量を例示することができる。

尚、２−ニトロチオフェノールはＣ，Ａ、５５．１５０
９４ａ（１９５５）に記載の方法を利用して製造するこ
とができる。

上記反応において利用するルイス酸の例としては、例え
ば３７ツ化ホウ素（エチルエーテルコンプレックスとし
て使用することもできる。）、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、
塩化第２スズ、塩化第１スズ、臭化第２スズ、臭化第１
スズ、ヨウ化第２スズ、ヨウ化第１スズ、フッ化第１ス
ズ、硫酸、リン酸、ポリリン鼓、過塩紫電、ステアリン
酸第１スズ、オクチル酸第１スズ、弗化水素、塩化水素
、臭化水素、沃化水素等を例示することができる。

その使用量は、適当に選択変更できるが、式（ＩＩＩ）
化合物に対して例えば約α０１〜約１倍モル景の如き使
用量を例示することができる。

反応条件は使用するルイス酸の種類、その使用量などに
よシ適当に変更できるが、カ」えば約り℃〜約８０℃で
例えば約１０〜約４０時間の如き反応条件を例示するこ
とができる。

式（ＩＩＩ）化合物と２−二トロチオフエノールとから
該脱水反応によシ得られる生成物は通常式（１）で表わ
されるスレオ型（２位の水酸基と３位の２−二トロフェ
ニルチオ基との配位がスレオ型である。）とその異性体
である若干のエリスロ型（２位の水酸基と３位の２−二
トロフェニルチオ基との配位がエリスロ型である。）の
混合物として得られるので、適当な再結晶溶媒、例えば
水、メタノール、エタノール、イングロノ、Ｏ／−ル、
ｎ−７’ロバノール、ｎ−ブタノール、アセトニトリル
、酢ル、エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ソオキサン
、１，２−ソメトキシエタン又はこれらの溶媒の任意の
割合の混合物等を用いて、該混合物を再結晶等による精
製操作に付すことにより、式（１）で表わされる所望の
スレオ型を容易に得ることができる。

例えば以上に記載したような態様により製造することの
できる式（１）化合物は、既述のように、例えば前記式
（３）で表わされる公知医薬化合物塩酸ツルチアゼムの
製造中間体として極めて有用である。

以下、式（１）化合物利用の一態様として、前記式（１
）化合物の製法について、前記（３）化合物の製法につ
いて説明する。

上記利用態様は下記式で表わすことができる。

０ＯＨ （Ｉン ＯＨＮＨｓ （至） ０ＯＨ （■） （Ｖｎ） （■） （ＩＸ） ■ 前述のようにして得ることのできる式（１）で表わされ
るスレオ−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニ
ル）−Ｓ−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸
は常法に従い光学活性な有機塩基を用いて光学分割して
、例えば前記式（７）で表わされるｄ−スレオ−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−！１−（２
−二トロフェニルチオ）−プロピオン酸の光学活性な有
機塩基の塩（例えばｔ−ノルエフェドリン塩）に変換す
ることができる。

例えば、上記ラセミ型（ｄｔ一体）の式ＣＩ）化合物を
適当な溶媒中で光学活性な有機塩基と反応させて対応す
る２８ｉのノアステレオマ−を形成させた後、溶媒に対
する溶解度差を利用して、必要な一方のジアステレオマ
ーを難溶性の結晶性塩として晶出させ、これを分取する
ことによシ光学分割を行うことができる。この光学分割
に利用する分割試剤の例としては、ｄ−Ｎ−ペンツルエ
フェドリン、ｄ−Ｎ−メチルエフェドリン〔以上三者は
薬学雑誌、第７６巻、１２２７頁（−１９５６年）に記
載の製法を参考にして製造できる）、ｔ−ノルエフェド
リン〔薬学雑誌、第４８巻、９４７頁（１９２８年）に
記載の製法を利用して製造できる〕等の光学活性有機塩
基を例示することができる。

これらの分割試剤の使用量は適宜に選択変更できるが、
式＜１）化合物に対して約当量で使用するのが普通であ
る。

上記光学分割に利用する分割溶媒の例としては、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパツール、酢酸エチ
ル、メチルイソグチルケトン又はこれらの任意の割合の
混合物等を挙げることができる。その使用量は適当に選
択変更できるが、式（１）化合物に対して例えば約５〜
約４０倍容量の如き使用量を例示することができる。

上記光学分割の実施に際して、温度及び時間は適宜に選
択できるが、例えば約り℃〜約５０℃で約５〜約２４時
間の如き条件を例示することができる。

上述のようにして得ることのできる前記式（至）化合物
を、たとえば反応溶媒中で、酢酸のカルボキシル基にお
ける反応性誘導体と、必要によシ有機塩基の存在下で、
反応せしめることにより前記式（Ｖｌ）で表わされるｔ
−スレオ−２−アセトキシ−！１−（４−メトキシフェ
ニル）−５−（２−ニトロフェニルチオ）−グロビオン
酸に変換することができる。利用する反応溶媒の例とし
ては、たトエハクロロホルム、塩化メチレン、ソククロ
メタン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタ
ン等及びこれらの任意の割合の混合物を例示することが
できる。その使用量は適宜に選択変更できるが、式（至
）化合物に対してたとえば約２〜約３０倍容量の如き使
用量を例示することができる。

上記反応に利用する酢阪のカルがキシル基における反応
性誘導体の例としては、たとえば酢酸ハライド、無水酢
酸、１−アセチル−５−ベンジルイミダゾリウムプロミ
ド、１−アセチル−５−メチルイミダゾリウムヨー、シ
ト、１−アセチル−５−メチルイミダゾリウムモノメチ
ル＆Ｔ、＆塩等の反応性誘導体を例示することができる
。その使用量は適当に選択変更できるが、例えば式（Ｖ
）化合物に対して約１〜約２倍モルの如き使用量を例示
することができる。

反応に際して、上記反応性誘導体として酢酸ハライド又
は無水酢酸を使用する場合には、有機塩基として、例え
ばピリジン又はトリエチルアミン等の存在下に反応を行
うことも出来る。この際、利用する有機塩基の使用量は
適当に選択変更できるが、酢酸ハライド又は無水酢酸に
対して例えば約１〜約５倍モルの使用量を例示すること
ができる。

反応温度及び反応時間も適当に選択できるが、例えば約
り℃〜約１００℃及び約５〜約２４の如き条件を例示す
ることができる。

反応後、反応生成物液から常法により光学活性な有機塩
基を収率よく回収することができ、回収した光学活性な
有機塩基は上記光学分割に反復して再使用することがで
きる。

前記式（■）化合物は、たとえば上述のようにして得る
ことのできる式（ＶＩ）化合物を還元することによりそ
のニトロ基をアミノ基に変換する態様で容易に且つ収率
よく製造することができる。

この態様による式（■）化合物の製造に際して、還元は
還元剤による還元反応で行うこともできるし、或は又、
接触水素化による還元反応で行うこともできる。還元剤
による還元は、ニトロ基の還元に通常利用される還元剤
、たとえば硫化金属、多硫化金属、亜鉛、鉄、錫等の金
属と鉱酸類を用いる方法で行なうことができる。又、接
触水素化は、貴金属触媒、例えばパラジウム炭素、白金
炭素、等を接触する接触水素化法等により行うことがで
きる。反応溶媒の例としては、たとえば酢酸、酢酸エチ
ル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ソ
オキサン、１，２−ジメトキシエタン等及びこれらの任
意の割合の混合物を例示することができる。その使用量
は適当に選択できるが、例えば式（Ｖｌ）化合物に対し
て約５〜約３０倍容量の如き使用量を例示することがで
きる。又、水素化反応の促進剤として適量の酸類、例え
ば塩酸、過塩素酸等を加える事もさしつかえない。

又、接触水素化による還元反応に際して利用する水素化
触媒としてたとえばノぐラソウム炭素を使用する場合は
５％〜５０％のノソラジウム炭素の使用を例示すること
ができる。その使用量にもとくべつな制約はないが、例
えば式（Ｖｌ）化合物に対して約α１〜約２倍重量の如
き使用量を例示することができる。

かくして得られる式（■）化合物を、例えば、１−置換
−２−ハロピリジニウム塩と第三級アミンとの存在下に
、有機溶媒中で室温又は必要により約り℃〜約５０℃の
如き条件下で、約１〜約１０時間反応せしめることによ
り式（■）で表わされるｄ−５−アセトキシ−シス−２
，３−ソヒドロー２−（４−メトキシフェニル）−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンに変換するこ
とができる。

この際利用する反応溶媒の例としては、例えばＮ、Ｎ−
ツメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミド
、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタン、ソオキサン、アセトニトリル、ベ
ンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、１．２−Ｊクロ
ロエタン等及びこれらの任意の割合の混合溶媒を例示す
る仁とができる。このような反応溶媒の使用量にはとく
べつな制約はないが式（■）化合物に対して約１０〜約
１００倍容量の使用量を例示することができる。

上記反応に利用する１−置換−２−ハロピリジニウム塩
としては、例えば１−メゾルー２−クロロピリジニウム
ヨーシト、１−）Ｉｆルー　２−　フ。

モビリソニウムメチルサルフエートＸ　１−メチル−２
−クロ・ローピリジニウムパラトルエンスルホナート、
１−エチル−２−プロモービリノニウムテトラフルλロ
ボレート等を例示することができる。これらは例えばプ
レチン・オン・ザ・ケミカル・ンサイエテイ・オン・ソ
ヤノぞン、第５０巻、１８６３頁（１９７９年）に記載
の方法によシ製造することができる。

又、上記の１−置換−２−ハロピリジニウム塩の使用量
をしては、式（■）化合物に対して約１〜約２倍モルの
使用量を例示できる。

上記反応に利用する第三級アミンの例としては、例えば
トリエチルアミン、トリー１−ブチルアミン、Ｎ、Ｎ−
ツメチルシクロヘキシルアミン、１．４−ジアザビシク
ロ（２，２，２３オクタン、１．５−ジアザビシクロ［
３，３，０３−５−ノネン、１．８−ジアザビシクロ（
５，４，０）−７−ウンデセン等を例示することができ
る。このような第三級アミンの使用量も適当に選択でき
るが、例えば、式（Ｖｌｌ）化合物に対して約２．０〜
約２．２倍当量の使用量を例示することができる。

次いで、上述のようにして得ることのできる式（■）化
合物を非プロトン性溶媒中で、ＫＦ担持アルミナ（Ｋ　
Ｆ　−Ａ　１　ｔｏｓ　）の共存下に、例えばＮ、Ｎ−
ジメチルアミノエチルクロリドと反応させることによ９
式（ＩＸ）のｄ−５−アセトキシ−シス−２，５−ソヒ
ドロー５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン化合物に変換することができる。

反応は室温でも進行するので、とくに冷却もしくは加熱
する必要はないが、例えば約り０℃〜約５０℃の如き反
応温度及び約２時間〜約５日の如き反応時間を例示する
ことができる。

反応は非プロトン性溶媒中で行うのがよく、このような
溶媒の具体例としては、例えばアセトニトリル、１，２
−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの如き非
プロトン性溶媒を例示できる。その使用量にはとくべつ
な制約はないが、例えば式（■）化合物に対して約１０
〜約５０倍容量の如き使用量を例示することができる。

反応は不活性雰囲気下で行うのが好ましくまたとえばア
ルゴン、窒素等の雰囲気下を例示できる。

Ｎ、Ｎ−ツメチルエチルクロリドの使用量は適宜に選択
できるが、式（■）化合物に対して例えば約１〜約２倍
当量の如き使用量を例示することができる。

反応に用いるＫ　Ｆ　−Ａ　Ｉ２’ｓは公知化合物であ
って、例えばケミストリー・レターズ７５５頁（１９７
９年）に記載の方法でＡｌ２Ｏ，とＫＦ水溶液を接触さ
せ、例えばロータリー蒸発器巾約５０℃〜約６０℃の如
き条件で水分を除去し、更に乾燥する手法によって製造
することができる。

水分除去後、減圧乾燥もしくは加熱条件下の減圧乾燥を
行うことができ、例えば約７５℃前後、或は約１５０℃
前後の温度条件下の減圧乾燥を行うことができる。好ま
しい乾燥条件下の一例として、約１５０℃前後の温度条
件下の減圧乾燥を例示することができる。

ＫＦ−Ａｌ２Ｏ，の使用量は適宜に選択できるが、式（
■）化合物に対して例えば約１〜約５倍当量（ＫＦとし
て）の使用量を例示することができる。

又、ＫＦ−Ａ１２０．におけるＫＦの含量としては約４
０重量％程度が普通であるが適宜に選択することができ
る。かくして得られた式（ＩＸ）化合物を酸類と接触さ
せることにより容易にその塩の形、例えば公知医薬化合
物（ト）に転化できる。

このような塩としては医薬的に許容し得る酸塩（付加塩
）が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き無機
酸塩、例えば酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩の如
き有機酸塩を例示することができる。

以下実施例及び参考例により本発明方法を更に詳しく説
明する。

実施例　１ スレオ−２，５−ソヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸（ＩＩＩ）トランス−４−メト
キシ桂皮酸３０２及び水酸化カリウム２ａ５４Ｆに水５
００−を加えて攪拌した０次いで冷却し、０〜５℃にて
過マンガン酸カリウムの粉末２　＆６１　ｆを６０分を
要して添加し攪拌した。添加終了後さらに同温度で６０
分、ついで約２０℃にて５時間撹拌した０次いで亜硫酸
ナトリウム５１．８５　ｆを添加して１０分攪拌した０
次いで０〜５℃に冷却し、トルエン２０〇−を加えた０
次いで同温度にて濃硫酸４０ゴと、水１００ゴの溶液を
６０分で滴下した後、さらに同温度にて６０分攪拌した
。析出した結晶をろ取し、水ついでトルエンで洗浄した
後、乾燥して白色結晶１７．０２９を得た。これを酢酸
エチル２８６−より再結晶して表題化合物の結晶１五８
８２を得た。収率３ｆＬ８％。

ｍｐ、１４５〜１４７℃（分解）。

ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、ＴＭＳ　）δ：５７８　　　
　　（５Ｈ，ｓ） ４．２５　　　　　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）５．０２
　　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）５．０　−７．５
　　（５Ｈ，ｂｒ、０ＨＸ２．Ｃ００Ｈ）６．８３−７
．４４（４Ｈ＊ｍ） １６１０．１５８０．１５００．１４６０．１４４０、
１４１０、１３２０．１２４０．１２００．１１７０．
１１１０．１１００．１０６０．１０２０、　９６０、
　８８０．８５０．８５０ 実施例　２ スレオ−２，３−ソヒドロキシ−５−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン＆　（Ｉｌｌ　）トランス−４−
メトキシ桂皮酸Ｓａｔ及び水酸化カリウム２ａ５４ｆに
水ｓｏａｍｔを加えて攪拌した０次いで冷却し、０〜５
℃にて過マンガン酸カリウムの粉末２４６１Ｆを６０分
を要して添加し攪拌した。添加終了後さらに同温度で６
０分、ついで約２０℃にて３時間攪拌した。反応液をス
ーパーセル２０９を使用してろ過した。ろ過残渣を水５
００−で洗浄して得られた洗液をろ液に合して亜硫酸ナ
トリウム１α６ｔを加えた。０〜５℃にて４２チ硫酸４
０−を滴下した。次いで水酸化カリウムを加えてｐ　Ｈ
１０とした抜水を減圧で留去した。得られた残留物を氷
冷し濃塩酸６〇−を加えて同温度にて２時間撹拌した。

析出した結晶をろ取し、水ついでソククロメタンで洗浄
した後、乾燥して黄色結晶５４．４ｔを得たこれを酢酸
エチル５００−から再結晶して表題化合物の白色結晶１
２．７２ｆを得た。収率３５．６チ。

ｍｐ、１４５〜１４７℃（分解）。

実施例　３ スレオ−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル
）−５−（２−ニトロフェニルチオ）−グロピオン戯（
１） スレオ−２，５−ジヒドロキシ−５−（４−メトキシフ
ェニル）−グロピオンＨｓｑｙｙ及Ｕ２−ニトロチオフ
ェノール２．９０　ｆにソククロメタン８０ｍ１を加え
て攪拌した。ついで氷冷しながら三フッ化ホウ素エチル
エーテルコンプレックス（１２５ｍｌ−、ジクロロメタ
ン８ゴの溶液を２０分で。

滴下した。引続き同温度にて３時間ついで１５〜２０℃
にて１８時間攪拌した。ついで溶媒を留去して得られた
残留物に水酸化ナトリウム１．８２、水２００ゴの溶液
を加え、さらにエタノール４〇−を加えた。約８０℃に
て２０分攪拌した後、冷却してろ過した。得られたろ液
を氷冷し、１０チ塩酸水溶液を滴下した。同温度にて５
０分攪拌した後、析出した結晶をろ取して水１００−で
洗浄し、乾燥した０表題化合物の粗結晶６．１７　ｆを
得た（収率ｑ　４．５　％　）。これをアセトニトリル
２５ゴから再結晶して表題化合物の結晶４．６５１を得
た。

ｍｐ、１６６〜１６８℃。

ＮＭＲ（アセトン−ｄ６．ＴＭＳ）δ：３．８０　　　
　（３Ｈ，ｓ） ４．６５　　　　（ＩＨ，ｄ、、Ｊ−４Ｈｚ）５．００
　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）６．６　−ａ５　　
（１０Ｈ，ｍ、ＯＨ，Ｃ０ＯＨも含む）実施例　４ スレオ−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル
）−５−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸（
１） スレオ−２，３−ジヒドロキシ−５−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸１．０２及び２−二トロチオフ
エノール［１７５１１’にソククロメタン２０ｍ１を加
えて撹拌した。ついで氷冷しなから三フッ化ホウ素エチ
ルエーテルコンプレックス００１７ｍｋ　ソククロメタ
ン１ｒＩｌｔの溶液を２０分で滴下した。引続き同温度
で３時間ついで１５・〜２０℃にて４１時間攪拌した。

ついで溶媒を留去して得られた残留物に水酸化ナトリウ
ムα４５２２、水５０１ｎｔの溶液を加え、さらにエタ
ノール１０７ｄを加えた。少し加熱して２０分攪拌した
後、冷却して不溶物をろ別した。得られたろ液を氷冷し
、１０チ塩酸水溶液を滴下した。同温度にて３０分攪拌
した後、析出した結晶をろ取して水２５−で洗浄し、乾
燥した０表題化合物の粗結晶１．４９５Ｆを得た（収率
９（１８チ）軍。これをアセトニｌ−ＩＪル６ｍ７！か
ら再結晶して表題化合物の結晶１、１２１９を得た。

ｍｐ、１６６〜１６８℃。

参考例　１ ｄｔ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−５−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸のｔ−ノルエフドリンによる光学分割。（１）→（
Ｖ） ｄｔ−スレオ−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフ
ェニル）−５−＜２−二トロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸１０ｇ５Ｌ−ノルエフェドリン４．５５９にエタノ
ール１５０ｄを加えて加熱浴解した。７０分室温で攪拌
した後、ゼｒ出物をＰ堰し８０℃で１０時間乾燥して粗
結晶７．３２９を得た。この粗結晶７．１５　ｇをエタ
ノール１８６−から再結晶し同様に転軸して塩結晶５．
９８１７を侍た。

収蹴８５．５％、　ＷＬＩ）、　１７８〜１８２℃、〔
α〕２−３６．６°　（Ｃ１，０、メタノール）この塩
結晶５゜８１ｇに水２８ｍを加え刀口熱僅流し、さらに
１０チ塩酸＆９−を加えて放冷した。−夜室温で丁砒拌
した後析出した結晶をＦ取し乾燥してｄ−スレオ−２−
ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸の結晶＆６３ｇ
を得た。収率８９６％。

ｍ’ｌ）、　１１１〜１１２℃。

〔α）Ｚ＋　１２α７°（Ｃ１，Ｏ、クロロホルム）。

〔α）Ｚ　−１５＆６°（Ｃ１，０、Ｅｌｌ’／−Ｎα
ＯＥ　）。

参考例　２ ｔ−スレオ−２−アセトキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−グロピオン
レ、（Ｖ）→（Ｖ［）ｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−５
−（４−メトキシフェニル）−５−（２−，２トロフェ
ニルチオ〕−プロピオン酸のｔ−ノルエフェドリン塩（
１４００ｒに塩化メチレン２ｍ／、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１．６０　ｍＡ！ピリジンα１６ｍを加えて
溶解し、次いで室温にてアセチルクロリドα０６３−を
満願した。同温度で２０分撹拌した後、溶媒を留去して
得られた残留物を酢酸エチル２０ｒｒｔに溶解し、次い
で希塩酸で洗浄した。

得られた酢酸エチル溶液を食塩水１２ゴと６Ｎ−塩酸α
８ゴとの混合液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を留去した。

得られた残留物を塩化メチレン８−に溶解した後、再び
溶媒を留去して真空乾燥した。

固体の表題化合物２９０１Ｎｉを得た。収率９２チ。

ｍｐ、４８〜５３℃。

〔α〕Ｄ　−４，６°（Ｃ１，０１ｏ１メタノール）。

参考例　３ ｄ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）−５−（４−メトキシフェニル）−プロピオン
酸。（Ｍ）→　（■）ｔ−スレオ−２−アセトキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ニトロフェニ
ルチオ）−プロピオン酸５ｙ、５％ノぐラソウム炭Ｘ（
５０チ含水物）６２に窒素気流下で酢酸エチル５０ｍ１
を加えた。

次に窒素を水素でよく置換し、１８〜１９℃、４時間で
接触水素化を行った１反応終了後、触媒を戸別して得た
Ｆ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した
１表題化合物４．２９　ｆを得た。収率９２．９チ。

これを酢酸エチルより再結晶してｍｐ、１５１〜１３３
℃、［ａ〕１９＋３５＆１°（Ｃ１，Ｏ、メタノール）
の白色結晶を得た。

参考例　４ ｄ−５−アセトキシ−シス−２，３−ジヒドロ−２−（
４−メトキシフェニル）−１，ｓ−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン。

（■）→　（■） ２−クロロピリジン２．７５−、ジメチル硫酸２．７５
ｍｅを７０℃〜８０℃の油浴中で２時間加熱した。放冷
後、塩化メチレン８０ゴを加えて溶解した（四級塩溶液
）。

ｄ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）−５−（４−メトキシフェニル）−プロピオン
酸８２、塩化メチレン８０−の溶液に氷冷下でトリエチ
ルアミン７、３７　ｒｄを加えた後、次に上記の四級塩
溶液を１６℃〜１９℃、１時間で満願した後、さらに引
続同温度で１時間攪拌した。終了後１Ｎ−塩酸４０ゴで
２回、飽和重曹水溶液、水の順で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残留物をエタノ
ール２２．７ゴから再結晶して表題化合物６．１２９を
得た。収率８１．０％。

ｍｐ、１５４〜１５５℃、〔α〕　　＋３７．１゜（Ｃ
１，Ｏ、クロロホルム）。

参考例５ ｄ−３−アセトキシ−シス−２，３−ジヒドロ−５−［
２−（ジメチルアミノ〕エテル〕−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン塩酸塩。

〔（■）→（■）→（Ｘ）〕

ｄ−３−アセトキシ−シス−２，５−ジヒドロ−２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ａ’）−オン５．０ｇ、アセトニトリル１００ｍ
７！、ＫＦ−Ａｔ、０．　６．３５ｇ、１２％（Ｗ／Ｖ
）Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエテルクロリドのトルエン浴
液１五７ゴをアルゴン気流中で１５〜２０℃にて４８時
間攪拌し１こ後、ＫＦ−Ａｔ、０，２．ＯＱを追加し史
に２４時間偉押した。

反応終了後、不ｍ物をろ去しろ液の醇媒を留去した。得
られた残分をトルエン４０−に酎解し水１２．５ｍ７！
で洗浄し、ついで飽和賞塩水１２．５−にて洗浄した。

トルエン層を炭酸カリウムにて乾床後、トルエンを留去
して得られた残物にエタノール２０ｍを加えて溶解した
。冷却下に１ａ７％（Ｆ／Ｖ　）塩酸エタノール２．８
４−を加え析出した結晶をろ取して表題化合物の粗結晶
５．２７９（粗状率７９６チ）を得た。

この粗結晶５．Ｏｇをエタノール２０−から再結晶し表
題化合物４．４８９を得た。母液を濃縮し得られた残分
をエタノール２ｍから再結晶し表題化合物α２６ｙを得
た　総状ｔｉｔａ、７４ｒ；ｔ＜Ｗｇ収率７５．５％） ｍ’ｌ）２１０〜２１４℃、Ｃａ’３”、３＋　１１５
．ｓ°（Ｃ１，０、水） 外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされるスレオ−２，３−ジヒドロキシ−３−（４
   −メトキシフェニル）−プロピオン酸と下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる２−ニトロチオフェノールを反応させるこ
   とを特徴とする下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされるスレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
   キシフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プ
   ロピオン酸の製法。 ２、下記式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされるトランス−４−メトキシ桂皮酸に酸化剤を
   作用させて、下記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされるスレオ−２，３−ジヒドロキシ−３−（４
   −メトキシフェニル）−プロピオン酸を形成し、該式（
   III）化合物と下記式（II）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（II） で表わされる２−ニトロチオフェノールを反応させるこ
   とを特徴とする下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされるスレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
   キシフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プ
   ロピオン酸の製法。