JPS62187433A - スレオ−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）−プロピオン酸エステル及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、例えば、狭心症又は本態性高血圧症の治療薬
として公知の医薬化合物である下記式■で表わされるｄ
−３−アセトキシ−シス−２，３−ソヒドロー５−Ｃ２
−（ヅメチルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−１，５−ペンゾテアゼピｙ−４（５／／）−
オン塩酸塩の製造中間体として有用な従来公知文献未記
載の合成中間体及びその製法に関する。

更に詳しくは、下記式（Ｉ） ＨＣ０ＯＲ 但し式中、Ｒは低級アルキル基を示す、で表わされるス
レオ−２，３−ソヒドロキシー６−（４−メトキシフェ
ニル）−プロピオン酸エステルに関する。

上記式（Ｉ）新規化合物は、たとえば、下記式卸但し式
中、Ｒは低級アルキル基を示す、で表ワサれるトランス
−４−メトキシ桂皮酸エステルに酸化剤を作用させるこ
とによって製造でき、本発明はまた上記製法にも関する
。

上記弐閃で表わされる公知化合物ｄ−５−アセトキシ−
シス−２，３−ソヒドロー５−［２−（ツメチルアミノ
）エチル：ｌ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩は、６塩
酸ゾルチアゼム”とも呼称される公知医薬化合物であっ
て、労作性狭心症、陣旧性心筋梗塞における狭心症の改
善、及び本態性高血圧症の治療薬として有用な公知化合
物である〔新開発医薬品便覧第３版、５４３頁、１９８
３年参照〕。

本発明者等は、前記式■で表わされる塩酸ゾルチアゼム
の製造に関して研究を行って来た。その結果、従来公知
文献に未記載の下記式（Ｉ）Ｈ０Ｈ Ｉｆ　　Ｃ０ＯＲ 但し式中、Ｒは低級アルキル基、たとえばメチル基、エ
チル基などを示す、 で表わされるスレオ−２，３−ソヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−プロピオン酸エステルの合成に
成功し、晴、つ鎖式（Ｉ）化合物が前記式■化合物の合
成中間体として極めて有用な新規化金物であることを発
見した。

本発明者等の研究によれば、上記式（Ｔ）新規化合物は
、たとえば下記式（Ｉ１） 但し式中、Ｒは上記したと同義、 で表わされるトランス−４−メトキシ桂皮酸エステルに
酸化剤を作用させる酸化反応によって、容易に月つ高収
率、高純度をもって、工業的に有利に製造できることを
発見した。

従って、本発明の目的け、例えば、医薬化合物として有
用な前記弐■化合物の製造中間体として有用な、前記式
（Ｉ）で表わされるスレオ−２，３−ある。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。本発明
の前記式（Ｉ＞新規化合物は、例えば、前記式（ＴＩ）
で表わされるトランス−４−メトキシ桂皮酸エステルか
ら容易に製造することができる。

この態様による前記式＜Ｉ）化合物の製造例を図式的に
示すと、以下のように示すことができる。

Ｈ（！Ｆ） Ｈ０Ｂ （Ｉ） 但し式中、Ｒは低級アルキル基を示す。

上記式（Ｉ）で表わされる本発明新規化合物を製造する
上記態様例において、式（田で表わされる化合物はたと
えば、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２６　、２９９１
（Ｉ９６１）およびＣｈ、ｅｍ、　Ｂｅｒ、、　９９　
ｒ　２６６３（Ｉ９６６）に記載の方法を利用もしくは
応用することにより、容易に製造することができる。

式（２）化合物に酸化剤を作用させて式（Ｉ）化合物を
製造する方法は、たとえば、適当な反応溶媒中で式（６
）化合物と酸化剤又は酸化剤及び共酸化剤とを接触させ
る種々の態様で実施することができる。

たとえば、酸化剤として例えば四酸化オスミウムを使用
し、又、反応溶媒として例えば、乾燥したエーテル、ベ
ンゼン、ピリジノ、ソオキサン、テトラヒドロフラン、
クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル又はこれらの任
意の割合の混合溶媒を使用する態様；さらに、例えば、
触媒量の四酸化オスミウムと共酸化剤として例え、ば塩
素酸ナトリウム、塩素酸カリウム、塩素酸バリウム、塩
素酸銀等の如き塩素酸塩類又はＮ−メチルモルホリンＮ
−オキシド、トリエチルアミンＮ−オキシド等の如き６
級アミンＮ−オキシド化合物とを使用し、又、反応溶媒
として例えば水、テトラヒドロ７ラン、ソオキサン、メ
タノール、エタノール、３級−ブチルアルコール、アセ
トン又はこれらの任意の割合の混合溶媒を使用する態様
：さらに、例えば、触媒量の四酸化オスミウムと共酸化
剤として例えば過酸化水素とを使用し、又、反応溶媒と
して例えば無水のエチルエーテル、３級−ブチルアルコ
ール、アセトン又はこれらの任意の割合の混合溶媒を使
用する態様；さらに例えば、触媒量の四酸化オスミウム
と３級−ブチルアルコールとテトラエチルアンモニウム
ヒドロキシドとを水溶媒中で使用する態様；又例えば、
オスミウム酸カリウムと塩素酸ナトリウムとを酢酸水溶
液中で使用する態様；さらに例えば、ヨウ素酸カリウム
とヨウ素と酢酸カリウムとを酢酸溶媒中で使用する態様
；さらに例えば、過マンガン酸塩、例えば過マンがン酸
カリウム、又は過マンガン酸アンモニウム塩類、例えば
過マンがン酸ペンノルトリエチルアンモニウム、過マン
ガン酸テトラブチルアンモニウム、過マンガン酸セチル
トリメチルアンモニウム、過マンガン酸トリカグリルメ
チルアンモニウム、過マンガン酸トリオクチルメチルア
ンモニウム、過マンガン酸ペンツルトリメチルアンモニ
ウム、過マンガン酸ツメチルドデシルエチルアンモニウ
ム、過マンガン酸ツメチルエチルヘキサデシルアンモニ
ウム、週マンガン酸ヘキサデシルトリメチルアンモニウ
ム、過マンガン酸テトラデシルトリメチルアンモニウム
、過マンガン酸テトラエチルアンモニウム、過マンガン
酸テトラ−ｎ−７’ｏピル７ンモニウム、過マンガン酸
テトラブチルアンモニウム等、又は過マンガン酸ホスホ
ニウム塩類、例えば、過マンガン酸テトラプチルホスホ
ニウム、過マンガン酸エチルトリフェニルホスホニウム
、過マンガン酸エチルトリオクチルホスホニウム、過マ
ンガン酸トリブチルヘキサデシルホスホニウム等を酸化
剤として用い、反応溶媒として例えば無水塩化メチレン
、３級−ブチルアルコール、トルエン、酢酸エチル、ソ
エチルエーテル、アセトン、ヅプロビルケトン、水又は
これらの任意の割合の混合溶媒を使用する態様；等を例
示することができる。

酸化剤の使用量は適当に選択変更できるが、式（Ｉ１）
化合物に対して例えば約１〜約２倍モル量を例示できる
。四酸化オスミウムを触媒として使用する場合は式（２
）化合物に対して例えば約０．１〜約０．００１倍モル
量の使用量を例示でき、その場合の共酸化剤の使用量と
しては、式α０化合物に対して例えば約１〜約２倍モル
量を例示することができる。反応溶媒の使用量は適宜に
選択できるが、式（中化合物に対して例えば約５〜約５
０倍容量の如き使用量を例示することができる。

反応温度及び反応時間も適当に選択決定できるが、例え
ば、約−８０°〜約＋６０℃及び約１時間〜約２０日間
の如き条件を例示することができる。

これらの過マンガン酸アンモニウム塩類、又は過マンガ
ン酸ホスホニウム塩類は第四級アンモニウムハライド又
は第四級ホスホニウムハライドの如き相間移動触媒と過
マンガン酸カリウムとから、文献Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅ
ｔｎ、、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｔ、　１８゜６８
（Ｉ９７９）に記載の製法を利用又は応用することによ
り結晶性化合物として製造することができ、さらに文献
ＣＩＩＥＭＩＳＴＲＹ　　ＬＥＴＴＥＲ５゜４４３　（
Ｉ９７９）Ｋ記載の製法を利用又は応用することにより
溶液として例えば塩化メチレン溶液として製造すること
も出来る。そして結晶性化合物として又は溶液として調
製した該酸化剤のいずれをも該酸化反応に用いることが
できる。例えば以上に記載したような態様により製造す
ることのできる本発明式（Ｉ）化合物は、既述のように
、例えば前記式■で表わされる公知医薬化合物塩酸ツル
チアゼムの製造中間体として極めて有用である。

以下、本発明式（Ｉ）化合物利用の一態様として、前記
弐■化合物の製法について説明する。上記利用態様は下
記式で表わすことができる。

Ｅ　　ＣＯＯＲ （Ｉ） Ｃ／７２ＣＨ，Ｎ　（ＣＨ３）２ へ Ｃ７７２ＣＨ２＃　（Ｃ１ｌ、）　２ ・ＨＣｌ ■ 本発明の式ＣＩ）化合物は、反応溶媒中でルイス酸の存
在下で２−二トロチオフエノールとの脱水反応に付すこ
とにより、スレオ型、エリスロ型の混合物を形成し、該
混合物を適当な溶媒から再結晶等により精製することに
より弐〇１１で表わされる公知のスレオ−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−二トロ
フェニルチオ）−プローオン酸エステルを得ることがで
きる。

反応溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素、ソクロロエタン、テトラヒドロフラン、
ソオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリル又はこれらの任意の割合の混合溶媒等を
例示することができる。

その使用量には特別な制約はなく、適当に選択できるが
、例えば式（Ｉ）化合物に対して約１０〜約４０倍容量
の如き使用量を例示することができる。

又、２−ニトロチオフェノールの使用量としては、式（
Ｉ）化合物に対して例えば約１〜約２倍モル量の如き使
用量を例示することができる。

尚、２−ニトロチオフェノールはＣ，Ａ、５５゜１３０
９４α（Ｉ９５３）に記載の方法を利用して製造するこ
とができる。

上記反応において利用するルイス酸の例としてハ、例え
ば３フツ化ホウ素（エチルエーテルコンブレックス又は
メタノールコンプレックスとして使用することもできる
）、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第２スズ、塩化第１ス
ズ、臭化第２スズ、臭化第１スズ、ヨウ（ｌＪ２スズ、
ヨウ（ｌＪ１スズ、フッ化第１スズ、硫酸、リン酸、ポ
リリン酸、過塩素酸、ステアリン酸第１スズ、オクチル
酸第１スズ、等を例示することができる。

その使用量は、適当に選択変更できるが、式（Ｉ）化合
物に対して例えば約０．１〜約１倍モル量の如き使用量
を例示することができる。

の 反応条件は使用するルイスｉ類、その使用量などにより
適当に変更できるが、例えば約−２０゜〜約＋１００℃
、好ましくけ約０６〜約８０℃で、例えば約１０〜約４
０時間、好ましくは約１〜約６時間の如き反応条件を例
示することができる。

式（Ｉ）化合物と２−二トロチオフエノールとから該脱
水反応によシ得られる生成物は通常式（ホ）で表わされ
るスレオ型（２位の水酸基と３位の２−ニトロフェニル
チオ基との配位がスレオ型である）とその異性体である
若干のエリスロ型（２位の水酸基と３位の２−ニトロフ
ェニルチオ基との配位がエリスロ型である）の混合物と
して得られるので、適当な再結晶溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、イングロ・ξノール又はこれらの任意
の割合の混合物等を用いて、該混合物を再結晶等による
精製操作に付すことにより、式（ホ）で表わされる所望
のスレオ型を容易に得ることができる。

このようにして得ることのできる式（ホ）で表わされる
スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸エ
ステルを反応溶媒中でそのエステル基の加水分解反応に
賦することにより式（ト）で表ワされる公知のスレオ−
２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸を製造する
ことができる。

反応溶媒としては例えば、水、メタノール、エタノール
、テトラヒドロフラン、ソオキサン、ソメトキシエタン
又はこれらの任意の割合の混合溶媒等を例示することが
できる。その使用量にはとくべつな制約はないが、式ｏ
ｒｔ＋化合物に対して例えば約５〜約！ＩＯ倍容量の如
き使用量を例示することができる。加水分解はアルカリ
性条件下で行うのが好ましく、例えば水酸化す）　ＩＪ
ウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシ
ウム等を水溶液又はアルコール溶液として添加して行う
ことができる。

その使用量としては式（イ）化合物に対して例えば約０
．５〜約５倍モル量の如き使用量を例示することができ
る。

反応条件は適当に選択できるが、例えば約０゜〜約８０
℃で例えば約３０分〜約１０時間の如き条件を例示する
ことができる。

反応終了後は、例えば塩酸等を用いて酸性溶液として析
出する結晶を戸数することにより、式ｅ乃化合物を得る
ことができる。

式１）３化合物より式■化合物を製造する一連の製造法
については同一出願人の出願に係わる特願昭６０−００
２２０７号に詳しく記載しであるが、以下に改めて記載
して説明する。

上述のようＫして得ることのできる弐■で表わされるｄ
ｉ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオン
酸は常法に従い光学活性な有機塩基を用いて光学分割し
て、例えば前記式Ｍで表ワされるｄ−スレオ−２−ヒド
ロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ニ
トロフェニルチオ）−プロピオン酸の光学活性な有機塩
基の塩（例えばｌ−ノルエフェドリン塩）に変換するこ
とができる。

例えば、上記ラセミ型（ｄ１体）の弐■化合物を適当な
溶媒中で光学活性有機塩基と反応させて対応する２種の
ノアステレオマ−を形成させた後、溶媒に対する溶解度
差を利用して、必要な一方のノアステレオマ−を難溶性
の結晶性塩として晶出させ、これを分取することにより
光学分割を行うことができる。この光学分割に利用する
分割試剤の例トシては、ｄ−Ｎ−ペンツルエフエトリン
、ｄ−Ｎ−メチルエフェドリン〔以上二者は薬学雑誌、
第７６巻、１２２７頁（Ｉ９５６年）に記載の製法を参
考にして製造できる〕、ｌ−ノルエフェドリン〔薬学雑
誌、゛第４８巻、９４７頁（Ｉ９２８年）に記載の製法
を利用して製造できる〕等の光学活性有機塩基を例示す
ることができる。

これらの分割試剤の使用量は適宜に選択変更できるが、
式■化合物に対して約当量で使用するのが普通である。

上記光学分割に利用する分割溶媒の例としては、例えば
メタノール、エタノール、イングロ／ぐノ−ル、酢酸エ
チル、メチルイソブチルケトン又はこれらの任意の割合
の混合物等を挙げることができる。その使用量は適当に
選択変更できるが、弐〇）、つ化合物に対して例えば約
５〜約４０倍容量の如き使用量を例示することができる
。

上記光学分割の実施に際して、温度及び時間は適宜に選
択できるが、例えば約０°〜約５０℃で約５〜約２４時
間の如き条件を例示することができる。

上述のようにして得ることのできる前記式Ｍ化合物を、
たとえば反応溶媒中で、酢酸のカルボキシル基における
反応性誘導体と、必要により有機塩基の存在下で、反応
せしめることによシ前記式めで表わされるｌ−スレオ−
２−アセトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸に変換する
ことができる。利用する反応溶媒の例としては、たとえ
ハクロロホルム、塩化メチレン、ソクロロメタン、アセ
トニトリル、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタン等及びこれ
らの任意の割合の混合物を例示することができる。その
使用量は適宜に選択変更できるが、弐Ｍ化合物に対して
たとえば約２〜約３０倍容量の如き使用量を例示するこ
とができる。

上記反応に利用する酢酸のカルボキシル基における反応
性誘導体の例としては、たとえば酢酸ハライド、無水酢
酸、１−アセチル−３−ペンツルイミダゾリウムプロミ
ド、１−アセチル−６−メチルイミダシリウムヨーソド
、１−アセチル−３−メチルイミダゾリウムモノメチル
硫酸塩等の反応性誘導体を例示することができる。その
使用量は適当に選択変更できるが、例えば弐Ｍ化合物に
対して約１〜約２倍モルの如き使用量を例示することが
できる。

反応に際して、上記反応性誘導体として酢酸ハライド又
は無水酢酸を使用する場合には、有機塩基として、例え
ばピリジノ又はトリエチルアミン等の存在下に反応を行
うことも出来る。この際、利用する有機塩基の使用量は
適当に選択変更できるが、酢酸ハライド又は無水酢酸に
対して例えば約１〜約５倍モルの使用量を例示すること
ができる。

反応温度及び反応時間も適当に選択できるが、例えば約
０°〜約１００℃及び約５〜約２４の如き条件を例示す
ることができる。

反応後、反応生成物液から常法によシ光学活性な有機塩
基を収率よく回収することができ、回収した光学活性な
有機塩基は上記光学分割に反復して再使用することがで
きる。

前記式（イ）化合物は、たとえば上述のようにして得る
ことのできる式■化合物を還元することによりそのニト
ロ基をアミノ基に変換する態様で容易に且つ収率よく製
造することができる。

この態様による式■化合物の製造に際して、還元は還元
剤による還元反応で行うこともできるし、或は又、接触
水素化による還元反応で行うこともできる。還元剤によ
る還元は、ニトロ基の還元に通常利用される還元剤、た
とえば硫化金属、多硫化金属、亜鉛、鉄、錫等の金属と
鉱酸類を用いる方法で行なうことができる。又、接触水
素化は、貴金属触媒、例えば・ぞラソウム炭素、白金炭
素、等を触媒とする接触水素化法等により行うことがで
きる。反応溶媒の例としては、たとえば酢酸、酢酸エチ
ル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ソ
オキサン、１．２−ソメトキシエタン等及びこれらの任
意の割合の混合物を例示することができる。その使用量
は適当に選択できるが、例えば式■化合物に対して約５
〜約３０倍容量の如き使用量を例示することができる。

又水素化反応の促進剤として適量の酸類、例えば塩酸、
過塩素酸等を加える事もさしつかえない。

又、接触水素化による還元反応に際して利用する水素化
触媒としてたとえば・ぞラジウム炭素を使用する場合は
５％〜１０％のツクラジウム炭素の使用を例示すること
ができる。その使用量にもとくべつな制約はないが、例
えば式へ１化合物に対して約０．１〜約２倍重量の如き
使用量を例示することができる。

かくして得られる式（イ）化合物を、例えば、１−置換
−２−ハロピリジニウム塩と第三級アミンとの存在下に
、有機溶媒中で室温又は必要により約４０°〜約５０℃
の如き加温条件下で、約１〜約１０時間反応せしめるこ
とにより式（ホ）で表わされるｄ−５−アセトキシ−シ
ス−２，３−ソヒドロー２−　（４−メトキシフェニル
）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５／７）−オンに
変換することができる。

この際利用する反応溶媒の例としては、例えばＮ、Ｎ−
ツメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ヅメチルアセトアミド
、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２
−ソメトキシエタン、ソオキサン、アセトニトリル、ベ
ンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等及びこれらの任
意の割合の混合溶媒を例示することができる。このよう
な反応溶媒の使用量にはとく°べつな制約はないが式（
５）化合物に対して約１０〜約１００倍容量の使用量を
例示することができる。

上記反応に利用する１−置換−２−ハロピリジニウム塩
としては、例えば１−メチル−２−クロロヒリヅニウム
ヨーソド、１−メチル−２−プロモピリソニウムメチル
サルフエート、１−メチル−２−１０ローピリジニウム
パラトルエンスルホナート、１−エチル−２−プロモー
ピリソニウムテトラフロロポーレート等を例示すること
ができる。これらは例えばプレチン・オプ・ザ・ケミカ
ル・ソサイエテイ・オプ・ジャ／ぐン、第５０巻、１８
６３頁（Ｉ９７９年）に記載の方法により製造すること
ができる。

又、上記の１−置換−２−ハロピリジニウム塩の使用量
としては、式６’ｌＤ化合物に対して約１〜約２倍モル
の使用量を例示できる。

上記反応に利用する第三級アミンの例としては、例えば
トリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミ／、Ｎ、Ｎ−
ツメチルシクロヘキシルアミン、１．４−ソアザビシク
ロ［２，２，２）オクタン、１．５−ソアザビシクロ［
ｉ３．０：］−］５−ノネン１，８−ソアザピシクロＣ
５，４，０）−７−ウンデセン等を例示することができ
る。このような第三級アミンの使用量も適当に選択でき
るが、例えば、式（イ）化合物に対して約２，０〜約２
．２倍当量の使用量を例示することができる。

次いで、上述のようにして得ることのできる式（ホ）化
合物を非プロトン性溶媒中で、ＫＦ−Ａｔ、０゜の共存
下に、例えばＮ、Ｎ−ツメチルアミノエチルクロリドと
反応させることによシ式■のｄ−３−アセドキシーシス
−２，５−ソヒドロー５−〔２−（ツメチルアミノ）エ
チル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５７／）−オン化合物に変換するこ
とができる。

反応は室温でも進行するので、とくに冷却もしくは加熱
する必要はないが、例えば約２０°〜約３０℃の如き反
応温度及び約２０°〜約３日の如き反応時間を例示する
ことができる。

反応は非プロトン性溶媒中で行うのがよく、このような
溶媒の具体例としては、例えばアセトニトリル、１，２
−ソメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの如き非
プロトン性溶媒を例示できる。その使用量にはとくべつ
な制約はないが、例えば式（＋ｉ！１１化合物に対して
約１０〜約５０倍容量の如き使用量を例示することがで
きる。

反応は不活性雰囲気下で行うのが好ましく、たとえばア
ルゴン、窒素等の雰囲気下を例示できる。

Ｎ、Ｎ−ツメチルエチルクロリドの使用量は適宜に選択
できるが、式６／Ｉｌ〉化合物に対して例えば約１〜約
２倍当量の如き使用量を例示することができる。

反応に用いるＫＦ−Ａｔ、０．は公知化合物であって、
例えばケミストリー・レター７７５５頁（Ｉ９７９年）
に記載の方法でＡｔ２０．とＫＦ水溶液を接触させ、例
えばロータリー蒸発器巾約５０°〜約６０℃の如き条件
で水分を除去し、更に乾燥する手法によって製造するこ
とができる。

水分除去後、減圧乾燥もしくは加熱条件下の減圧乾燥を
行うことができ、例えば約７５℃前後、ｍ７は約１５０
℃前後の温度条件下の減圧乾燥を行うことができる。好
ましい乾燥条件の一例として、約１５０℃前後の温度条
件下の減圧乾燥を例示することができる。

ＫＦ−Ａｔ２０．の使用量は適宜に選択できるが、式怖
）化合物に対して例えば約１〜約５倍当量（ＫＦとして
）の使用量を例示することができる。

又、ＫＦ−Ａｔ２０．におけるＫＦの含量としては約４
０重量％程度が普通であるが適宜に選択することができ
る。かくして得られた式（力比合物を酸類と接触させる
ことにより容易にその塩の形、例えば公知医薬化合物（
３）に転化できる。

このような塩としては医薬的に許容し得る酸塩（付加塩
）が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き無機
酸塩、例えば酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩の如
き有機酸塩を例示することができる。

以下実施例及び参考例によシ木発明方法を更に詳しく説
明する。

実ｍ例１　　スレオ−２，３−ジヒドロキシ−６−（４
−メトキシフェニル）−プロピオ ン酸メチル　　（６）→（Ｉ） トランス−４−メトキシ桂皮酸メチル２．０Ｏｆ（Ｉ０
，４ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド・
２水和物１．７５ｆ、アセトン２５ｍｒ。

水６ｍｌの溶液に１％Ｗ／Ｖ四酸化オスミウム水溶液０
．２６５　ｍ＃：　（０，０１ミリモル）を添加して室
温にて８日間攪拌した。

次いでハイドロサルファイドナトリウム０，５２、ケイ
酸マグネシウム５ｆ、水５ｍ／を加えて３０分攪拌した
。反応液を濾過した。Ｆ液を濃縮して得た残留物に塩化
メチレンを加えて抽出した。抽出液を２Ｎ−塩酸、次い
で重曹水溶液を用いて洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得た残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカグル、クロロホルム：酢酸エチ
ル）による分ｐ！を精製操作に賦して表題化合物の白色
結晶１、７８　Ｆを得た。収率７５．７％。ｍＶ）８４
−８５℃。これをインゾロ・ぐノールよシ再結晶してｍ
ｐ８６−８８℃の結晶を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： ２．８４＜１８．ｄ、ｌ＝６．５Ｈｚ、ＯＨ，Ｄ２０処
理で消失） ５．２１　（Ｉ１１，ｄ　、　／＝６．５Ｈｚ、０１１
．Ｄρ処理で消失） ３．７８（３ｆｆ、Ｓ） ３．８０（Ｉ／７．Ｓ） ４．２６−４．３７　（ＩＨ，ｍ） ４．９０−５．００　（ＩＨ，ｍ） ６．８８　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝Ｆ３．ＢＨｚ　）７、
３１　　（２１１、ｄ　、　Ｊ＝Ｂ、ＢＨｚ　）ＫＢｒ
　　　−＋　　。

ＩＲシ、、、ａ、ｃｍ　　　、３４７０＋３３７０＋１
７００．１６１０，１５１０，１４ ４０．１３１０，１２２０，１１７０゜１１００．１０
５０，１０２０，９３０゜８８０　．８４０　．８００
　．７８０　　。

７４０　．７００　．５６０ 実施例２　スレオ−２，５−ジヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−フロピオ ン酸メチル （ω→（Ｉ） トランス−４−メトキシ桂皮酸メチル２．００ｆ（Ｉ０
，４ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド・
２水和物１．７５ｆ、アセトン２５−１水６−の溶液に
１％Ｗ／Ｖ匹酸化オスミウム水溶液２．６５＋＋ｔ／（
０，１ミリモル）を添加して室温にて１９時間攪拌した
。次いで実施例１に示した場合と同様の処理、取出し操
作に賦して表題化合物の結晶２．０４９を得た。

収率８６．９％。ｍｐ８４−８５℃。

実施例３　　スレオ−２，３−ソヒドロキシー３−（４
−メトキシフェニル）−フロピオ ン酸メチル　　（２）→（Ｉ） トランス−４−メトキシ桂皮酸メチル４．００ｆ、無水
塩化メチレン４０−の溶液を一４０℃に冷却し、攪拌し
ながら過マンガン酸ぺ／ツルトリエチルアンモニウム９
７２ｆを８０分で添加した。次いで更に−３０〜−４０
℃で７０分攪拌した。次に亜硫酸ソーダ１０２、水１０
０ａ＋／の水溶液を加え、さらに希硫酸５０−を約０℃
で１５分を要して滴加した。塩化メチレン層を分取し、
重曹水溶液、次いで水を用いて洗浄した稜、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残留物２．
８１Ｆにインプロピルエーテル３０−を加、ｔて攪拌し
、析出した結晶を戸数した。インプロピルエーテルで洗
浄し表題化合物の結晶１．４２２を得た。？Ｊ）８４−
８５℃。

実施例４　スレオ−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−プロピオ ン酸メチル （２）→（Ｉ） トランス−４−メトキシ桂皮酸メチル４．０Ｏｆ。

ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド７．１１２、
軸線した塩化メチレン６０−の溶液を氷冷し、アルゴン
気流下で粉末状の矛マンガン酸カリウム４、９３９を約
５℃にて徐々に９０分を要して加えた。その後更に同温
度で９０分攪拌した。

次に亜硫酸ソーダ・７水塩１６２、水１０〇−の溶液を
加えて５分攪拌した。次いで約２８％硫酸２０−を１０
分で加えた。

塩化メチレン層を分取して、重曹水溶液、水の順で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾し、塩化メテレ／を
留去した。得られた残留物２．５５ｇにインプロピルエ
ーテル１０−を加えて約２０℃にて１夜放置し、析出し
た結晶を戸数し、インプロピルエーテル１０ゴにて洗浄
した。

乾燥して表題化合物の結晶０．８６１ｇを得た。

ｍｐ、８４−８．５℃。

参考例１　　スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−（２−ニト ロフェニルチオ）−プロピオン酸メチ ル（Ｉ）→（ｍ） スレオ−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸メチル１ｇ（４，４２ミリモル
）、２−ニトロチオフェノール１．０３ｇ、塩化メチレ
ン２０−の溶液に塩化第２スズ０．１５５ｍ（Ｉ，３２
６ミリモル）塩化メチレン５ゴの溶液を約０℃で加えた
。

同温度で６０分攪拌した後、水２０−を加えて攪拌した
。塩化メチレン層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出し
た。得られた両有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカケ°ル、クロロホル
ム：酢酸エチル）による分離精製操作に賦して表題化合
物とそのエリスロ体の混合物結晶１．５０　ｆを得た。

収率９３．４％。

この混合物１．５０　ｆにスレオ体（Ｉ）の標品１．１
２２を添加し、エタノール１１２−を加えて加熱溶解し
た。室温にて一夜放冷して析出した結晶を戸数し乾燥し
て表題化合物２．１２８ｙ（正味１．００８２）を得た
。収率６２．８％。ｍｐ、１５７−１６１℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、’、ＤＭＳＯ−ｄ６−１：　１）δ
：３．５７（３Ｈ，ｓ） ３．７４　（５１！、　　ｓ　） ４．３５−４．５０　（Ｉ　ＩＩＸｍ）４．８５　（Ｉ
１１Ｘｄ、　　Ｊ＝５．２１１ｚ　）６．１３（Ｉ／／
、ｄＸ　Ｊ＝５．９１１ｚ、０１１）６．７８−ａ０６
　＜８１１Ｘ　ｍ） 参考例２　　スレオ−２−ヒドロキシ−３−＜４−メト
キシフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プ
ロピオン酸メチル　（Ｉ）→（［［ｌ）スレオ−２，３
−ジヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−プロ
ピオン酸メチル１ｇ（４，４２ミ１７モル）、２−ニト
ロチオフェ／　−／Ｉ１０．７５５１７．塩化メチレン
２０ゴの溶液に塩化第２スズ０．０５２ｍ１（０，４４
２ミリモルフ塩化メチレン５ゴの浴液を０２℃で満願し
た。

約１９℃で１９時間償押した後、水２０−を加えて攪拌
した。塩化メチレン層を分取し、水層を酢酸エチルで抽
出した。得られた両有機層を水で洗浄した後無水ｍＷマ
グネシウムで乾燥した。爵媒を留去して得られた残留物
にエタノール５５ゴを加えて加熱溶解した。室温にて一
夜放冷して析出した結晶を戸数し、乾燥して表題化合物
の結晶０．９１６ｇを得た。収率５７．０％。

ｍｌ）　　１５６−１６０℃。

参考例５　　スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−（２−ニト ロフェニルチオ）−プロピオン酸メチ ル（Ｉ）→Ｃｍ） スレオ−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸メチル３．７５　（Ｉ（Ｉ６，
５８ミリモル）、２−ニトロチオフェノール２．５７ｇ
、塩化メチレン３７．５ｍの溶液を氷冷し、５７ツ化ホ
ウ素エチルエーテルコンプレツクス０．６１２ゴ（４，
９７ミリモル）、塩化メチレン５ゴの溶液をアＡ／がン
気流下にて２〜４℃、４５分で満願した。さらに引続き
同温度にて１５０分攪拌した後、次に約２２℃で１２０
分攪拌した。

溶媒を留去して得られた残留物にエタノール２〇−を加
えて放置後、析出した結晶を戸数し、イングロビルエー
テルにて洗浄した後、乾燥して表題化合物の結晶４．５
８９ｆを得た。収率７２．９％。

ｍ’ｉ）、　　１５６−１６０℃。

参考例ａ　　ｄｔ−スレオ−２−ヒドロキシ−６−（４
−メトキシフェニル）−３−（２ −二トロフェニルチオ）−プロピオン 酸　　（ホ）→■ スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
）−５−＜２−二トロフェニルチオ）−プロピオン酸メ
チル３．２８Ｅｌ、エタノール５０服、及び５％（Ｗ／
Ｖ）苛性ソーダ水溶液１７ｍ／を１２°〜１５℃で９０
分攪拌した。反応液を水２５０　ｍｌ、中に入れて攪拌
し、不溶物を炉去した。

得られたＦ液に１４℃で１０％塩酸７．７６　Ｗｔｔを
加えて酸性としだ。析出した結晶を戸数し、水洗し、真
空乾燥した。得られた粗結晶を０．５倍容貴のエタノー
ルから再結晶して表題化合物の結晶２．５７７２を得た
。収率８２．０％。ｍｐ１６６−１６７℃。

ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、−ＴＭＳ　）δ：３．７７　
（５Ｈ，５） ４．６０　（ＩＨ，ｒｉ、Ｊ＝４Ｈｚ）５．０（ＩＨ＋
ｄ、Ｊ＝４Ｚ／ｇ） ６．７〜ａ５　（Ｉ０Ｈ、ｍ） 参考例ｓ　　ｔｉｔ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（
４−メトキシフェニル）−３−（２ −二トロフェニルチオ）−プロピオン 酸のｌ−ノルエフニトリ／による光学 分割　　　φ１Ｐ）→Ｍ ｄｌ−スレオ−２−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフ
ェニルｌ−！１−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピ
オンＩ！１！２１０ｇＸ　ｔ−ノルエフェドリン４．５
５ｇにエタノール１５０ゴを加えて加熱溶解した。７０
分室温で攪拌した後、析出物を戸数し８０℃で１０時間
乾燥して粗結晶７．３２　ｒｔを得た。この粗結晶７．
１５９をエタノール１８６葱から再結晶し同様に乾燥し
て塩結晶５．９８ｇを得た。

収率８５．５％、ｔｎ７）１７８−１８２℃、〔α〕〃
−５６，６°　（Ｃ１，０、メタノール）。この塩結晶
５．８１ｇに水２８−を加え加熱還流し、さらに１０チ
塩酸６．９　ｒｄを加えて放冷した。−夜室温で攪拌し
た後析出した結晶を戸数し乾燥してｄ−スレオ−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−
ニトロフェニルチオ）−フロビオ／酸の結晶３．６３　
（Ｊを得た。収率８９６チ。

ｆｉ２１１１〜１１２℃。〔α〕ソ＋１２０．７゜（Ｃ
１，０、クロロホルムン 〔α）ニー１５３．６°（ｃ　１．０　、０ＡＮ−Ｎａ
ＯＨ）参考例６　ｔ−スレオ−２−アセトキシ−３−（
４−メトキシフェニル）−３−（２ −ニトロフェニルチオ）−プロピオン 酸　　（Ｖ）−６１） ｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−フロビオ／
酸のｌ−ノルエフェドリン塩０．４００２に塩化メチレ
ン２ｍｔ、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド１．６０ｍ、
ピリジノ０．１６−を加えて溶解し、次いで室温にてア
セチルクロリドＣＬＯ６３ｍ／を満願した。同温度で２
０分攪拌した後、溶媒を留去して得られた残留物を酢酸
エチル２０ｍ１に溶解し、次いで希塩酸で洗浄した。

得られた酢酸エチル溶液を食塩水１２ゴと６Ｎ−塩酸０
．８−との混合液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を留去した。

得られた残留物を塩化メチレン８ｄＫ溶解した徒、再び
溶媒を留去して真空乾燥した。

固体の表題化合物２９０■を得た。収率９２％。

ｍｐ４Ｂ−５５℃。〔α：１５３−４．６°（ｃｌ、ｏ
＋メタノール） 参考例７　ｄ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−ア
ミノフェニルチオ）ｉ−’ （４−メトキシフェニル）−プロピオ ン酸　　　め→α１ １−スレオ−２−アセトキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−フロビオ／
酸５２．５％ノぐラジウム炭素（５０％含水物）６ｆに
窒素気流下で酢酸エチル５〇−を加えた。次に窒素を水
素でよく置換し、１８〜１９℃、４時間で接触水素化を
行った。反応終了後、触媒を炉別して得たろ液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。表題化合物
４．２９２を得た。収率９２．９％。

これを酢酸エチルより再結晶して？Ｊ）１３１−１３３
°Ｃ，（α）；＋３３８．１°　（Ｃ１０１，メタノー
ル）の白色結晶を得た。

参考例８　ｄ−３−アセトキシ−シス−２，３−ソヒド
ロー２−（４−メトキシフェニ ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４ （５Ｈ）−オン ■→傷ｎ ２−クロロ−ピリノン２．７５　ｍｌ、ジメチル硫酸２
．７５−を７０°〜８０℃の油浴中で２時間加熱した。

放冷後塩化メチレン８ｏｍｌを加えて溶解した（四級塩
溶液）。

ｄ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン
酸８Ｆ、塩化メチレ／８０−の溶液に氷冷下でトリエチ
ルアミン７、３７　ｍｌを加えた後、次に上記の四級塩
溶液を１６°〜１９℃、１時間で満願した後、さらに引
続き同温度で１時間攪拌した。終了後１Ｎ−塩酸４０ｍ
で２回、飽和重曹水溶液、水の順で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。啓媒を留去して得た残留物をエタ
ノール２２．７ｒｎｔから再結晶して表題化合物６．１
２９を得た。収率８１，０チ。ｍｐ１５４−１５５℃。

〔α）　”ｎ　＋５７．１°　（Ｃ１，Ｏ、クロロホル
ム）参考例９　ｄ−５−アセトキシ−シス−２，６−ジ
ヒドロ・−５−［：２−　（ジメチルアミン）エチル］
−２−（４−メトキシフ ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン −４（５Ｈ）−オン塩酸塩。

〔（■）→（Ｉ→（Ｘ）〕

ｄ−５−アセトキシ−シス−２，３−ジヒドロ−２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン　５．０ｇ、アセトニトリル１００ｍ
ｇ、　ＫＦ−Ａｌ、０．　６．３５　ｇ、　　１２％Ｃ
Ｗ／Ｖ）Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエチルクロリドのトル
エン浴液１五７ゴをアルゴン気流中で１５〜２０℃にて
４８時間攪拌した後、ＫＦ−，４１，０３２，ＯＱを追
加し更に２４時間攪拌した。

反応終了後、不溶物をろ去しろ液の溶媒を留去した。得
られた残分をトルエン４０−に浴解し水１２．５ｄで洗
浄し、ついで飽和食塩水１２．５−にて洗浄した。＋ル
エン層を炭酸カリウムにて乾燥後、トルエンを留去して
得られた残物にエタノール２０ゴを加えて溶解した。冷
却下に１ｇ７％（Ｗ／Ｖ　）塩酸エタノール２．８４ｍ
７！を加え析出した結晶をろ取し乾燥して表題化合物の
粗結晶５．２７ｇ（粗収軍７９６％）を得た。

この粗結晶５．０ｇをエタノール２０ゴから再結晶し表
題化合物４．４８９を得た。母液を濃縮し得られた残分
をエタノール２ｄから再結晶し表題化合物α２６ｇを得
た。総収量４．７４ｇ（総収量７５．５％） ｍｐ２１０〜２１４℃、〔α１７＋１１５．５゜（（’
１．０、水） 外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   ） 但し式中、Ｒは低級アルキル基を示す、 で表わされるスレオ−２，５−ジヒドロキシ−３−（４
   −メトキシフェニル）−プロピオン酸エステル。 ２、下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（II） 但し式中、Ｒは低級アルキル基を示す、 で表わされるトランス−４−メトキシ桂皮酸エステルに
   酸化剤を作用させることを特徴とする下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   ） 但し式中、Ｒは上記したと同義、 で表わされるスレオ−２，３−ジヒドロキシ−３−（４
   −メトキシフェニル）−プロピオン酸エステルの製法。 ３、該酸化剤として四酸化オスミウムを用い共酸化剤と
   して第３級アミンＮ−オキシド化合物を併用する特許請
   求の範囲第２項記載の製法。 ４、該酸化剤として過マンガン酸塩を使用する特許請求
   の範囲第２項記載の製法。