JP4427113B2 - Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミンの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（２）：
【０００２】
【化３】
（式中、Ｒ1はアルキル基又はアラルキル基を、Ｒ2はアルキル基を表し、ｍは０〜３の整数、ｎは０〜４の整数である。ただし、環の炭素原子が有する水素原子がＲ2及びホルミル基に置換され、Ｒ2はホルミル基が結合する炭素原子と異なる炭素原子に結合する基である。）で示されるＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン［以下、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）という。］の新規な製造方法に関する。Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）は、医薬品等の合成中間体として有用な化合物であり、例えば、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジンカルバルデヒドは、アルツハイマー型痴呆のアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する塩酸ドネペジル化合物の合成中間体として有用である。
【０００３】
【従来の技術】
Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の製造方法としては、例えばＮ−ベンジル−４−ピペリジンカルバルデヒドの製造法として、▲１▼メトキシメチレントリフェニルホスホニウム＝クロリド、ｎ−ブチルリチウム及びＮ−ベンジル−４−ピペリドンをエーテル中で反応させることにより製造する方法（特開昭６４−７９１５１号公報、特開平６−２６３７３３号公報等）、▲２▼オキサリルクロリドのジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でジメチルスルホキシドを加えて反応させ、次いで−６５〜−６０℃でＮ−ベンジル−４−ピペリジンメタノールを加えて反応させることにより製造する方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，４３４４（１９９２）］等が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記従来法において、▲１▼の方法に使用するメトキシメチレントリフェニルホスホニウム＝クロリドは変異原性を有する化合物であり、また▲２▼の方法では極めて低温の反応温度を維持する必要があるなどの問題があり、いずれもＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を工業的に製造するには有利な方法とは言い難い。したがって、比較的取り扱いが容易な化合物を用いて、簡便にＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を製造できる方法の開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記問題点を解決するために鋭意検討を行った。
一般にアルデヒド類は種々の方法により製造されるが、アルコール類を酸化してアルデヒド類を製造する方法として、例えば、４−ピリジンメタノールを、第４級アンモニウム塩の存在下に、次亜塩素酸アルカリ金属塩で酸化して４−ピリジンカルバルデヒドを製造する方法（特開平１−３０５０６２号公報）、例えばＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノールを、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、臭化ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの存在下に、次亜塩素酸ナトリウムで酸化してＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルバルデヒドを製造する方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３，５０２９（１９９２）］が知られている。
【０００６】
本発明者は、一般式（１）：
【０００７】
【化４】
（式中、Ｒ1はアルキル基又はアラルキル基を、Ｒ2はアルキル基を表し、ｍは０〜３の整数、ｎは０〜４の整数である。ただし、環の炭素原子が有する水素原子がＲ2及びヒドロキシメチル基に置換され、Ｒ2はヒドロキシメチル基が結合する炭素原子と異なる炭素原子に結合する基である。）で示されるＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン［以下、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）という。］を原料に用い、これを上記次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩による酸化方法と同様にしてＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を製造する方法について検討した。しかしながら上記方法を適用してＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）を酸化するとＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の収率は低く、満足できる結果は得られなかった（後述の参考例１及び２参照）。
【０００８】
更に検討を続けた結果、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）を次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化する際に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル等のニトロキシド遊離基を有する化合物及び第４級アンモニウム塩等の相間移動触媒を併用すると、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の収率が格段に向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち本発明は、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）を、ニトロキシド遊離基を有する化合物及び相間移動触媒の存在下、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化することを特徴とするＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の製造方法に関する。
【００１０】
本発明は、比較的取り扱いが容易な化合物を使用して簡便に好収率でＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を製造することができるので、工業的製造方法として優れたものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明に使用するＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）とは、上記一般式（１）で示され、少なくとも環の窒素原子に結合するＲ1及び複素環の炭素原子に結合するヒドロキシメチル基を有する化合物である。一般式（１）中のＲ1はアルキル基又はアラルキル基を表し、Ｒ2はアルキル基を表す。Ｒ1で表されるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、ネオヘキシル基等の直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。またＲ1で表されるアラルキル基としては、例えば芳香環にメチル基、エチル基等のアルキル基等を有していてもよいベンジル基、１−フェネチル基及び２−フェネチル基等が挙げられる。Ｒ2で表されるアルキル基としては、例えば上記Ｒ1で表されるアルキル基と同様のものが挙げられる。式中のｍは０〜３の整数、ｎは０〜４の整数である。ｎが２以上のときＲ2で表される複数のアルキル基は互いに同じであっても或いは異なっていてもよい。なお、環の炭素原子が有する水素原子がＲ2及びヒドロキシメチル基に置換され、Ｒ2はヒドロキシメチル基が結合する炭素原子と異なる炭素原子に結合する基である。
【００１２】
Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）は、具体例的には、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルアゼチジン類、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピロリジン類、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類及びＮ−置換−ヒドロキシメチルヘキサメチレンイミン類であり、これらは少なくとも環の窒素原子に結合する上記Ｒ1及び環の炭素原子に結合するヒドロキシメチル基を有する化合物である。
【００１３】
そして本発明により上記Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）のヒドロキシメチル基がホルミル基に酸化されて対応するＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）が製造される。例えば、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルアゼチジン類、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピロリジン類、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類及びＮ−置換−ヒドロキシメチルヘキサメチレンイミン類から、それぞれＮ−置換−ホルミルアゼチジン類、Ｎ−置換−ホルミルピロリジン類、Ｎ−置換−ホルミルピペリジン類及びＮ−置換−ホルミルヘキサメチレンイミン類が製造される。
【００１４】
本発明において使用するニトロキシド遊離基を有する化合物は、好ましくは当該遊離基及びヒンダードアミン構造を有する化合物であり、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，３４７７（１９９８）等に記載されるような２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル及びその誘導体、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル及びその誘導体並びに２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル及びその誘導体が挙げられ、具体的には、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、該２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの４位にアシロキシ基（アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）又はアラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基等）などの置換基を有する２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル誘導体、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル、該２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシルの３位にアシロキシ基（アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）又はアラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基等）などの置換基を有する２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル誘導体、並びに２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル、該２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシルの３位にアシロキシ基（アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）又はアラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基等）などの置換基を有する２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル誘導体等が挙げられる。その使用量はＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン類（１）１モルに対して０．０００５〜１０モル、好ましくは０．１〜１．０モルの範囲が適切である。
【００１５】
また本発明に使用する相間移動触媒としては、一般に有機合成反応に使用されている公知の相間移動触媒が挙げられ、好ましくは第４級アンモニウム塩、ピリジニウム塩及び第４級ホスホニウム塩等の４級イオン型のものである。具体的には、第４級アンモニウム塩としては、例えばテトラメチルアンモニウム＝クロリド、テトラブチルアンモニウム＝クロリド、トリオクチルメチルアンモニウム＝クロリド、ベンジルトリエチルアンモニウム＝クロリド、ベンジルトリメチルアンモニウム＝クロリド及びベンジルトリブチルアンモニウム＝クロリド並びにこれらの塩の塩素イオンが他のアニオン（例えば、臭素イオン、ヨウ素イオン及び硫酸水素イオン等）に変わったもの等が挙げられ、ピリジニウム塩としては、例えばＮ−ブチルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−ヘキシルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−オクチルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−ラウリルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−セチルピリジニウム＝クロリド等のＮ−アルキルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−ラウリル−２−ピコリウム＝クロリド、Ｎ−セチル−２−ピコリウム＝クロリド、Ｎ−ラウリル−３−ピコリウム＝クロリド、Ｎ−セチル−３−ピコリウム＝クロリド、Ｎ−ラウリル−４−ピコリウム＝クロリド、Ｎ−セチル−４−ピコリウム＝クロリド等のＮ−アルキルピコリニウム＝クロリド、Ｎ−ブチル−４−フェニルプロピルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−ヘキシル−４−フェニルプロピルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−オクチル−４−フェニルプロピルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−ラウリル−４−フェニルプロピルピリジニウム＝クロリド等のＮ−アルキル−４−フェニルプロピルピリジニウム＝クロリド並びにこれらの塩の塩素イオンが他のアニオン（例えば、臭素イオン、ヨウ素イオン及び硫酸水素イオン等）に変わったもの等が挙げられ、また第４級ホスホニウム塩としては、テトラブチルホスホニウム＝クロリド、テトラフェニルホスホニウム＝クロリド、トリブチルデシルホスホニウム＝クロリド、トリエチルヘキサデシルホスホニウム＝クロリド、トリブチルヘキサデシルホスホニウム＝クロリド並びにこれらの塩の塩素イオンが他のアニオン（例えば、臭素イオン、ヨウ素イオン及び硫酸水素イオン等）に変わったもの等が挙げられる。その使用量はＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）１重量部に対し０．０００５〜１重量部、好ましくは０．０５〜０．２重量部の範囲が適切である。
【００１６】
本発明においては、上記ニトロキシド遊離基を有する化合物と相間移動触媒の両者を使用することが重要である。いずれか一方のみを用いたときには、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の収率が著しく低下する。
【００１７】
また本発明における次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩としては、次亜塩素酸及び次亜臭素酸のナトリウム塩及びカリウム塩等が使用でき、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。その使用量はＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）１モルに対して０．５〜１０モル、好ましくは１〜１．５モルの範囲が適切である。
【００１８】
本発明の反応には通常溶媒を使用する。溶媒には、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸エチル、エチルエーテル及びイソプロピルエーテル等から選ばれる少なくとも１種の疎水性有機溶媒と水の混合溶媒が使用される。溶媒の使用量には特に制限はないが、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）１重量部に対して８〜１５重量部が適切である。
【００１９】
本発明の実施方法としては、例えば、▲１▼溶媒にＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）、ニトロキシド遊離基を有する化合物及び相間移動触媒を溶解し、得られた溶液中に攪拌下、次亜ハロゲン酸塩を好ましくは水溶液として滴下混合して反応させる方法、▲２▼溶媒、ニトロキシド遊離基を有する化合物、相間移動触媒及び次亜ハロゲン酸塩の混合物中に攪拌下、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）を滴下混合して反応させる方法、▲３▼溶媒、ニトロキシド遊離基を有する化合物及び相間移動触媒の混合物中に、攪拌下、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）及び次亜ハロゲン酸塩のそれぞれを、同時に添加して反応させる方法等が挙げられる。特に好ましくは、溶媒、ニトロキシド遊離基を有する化合物及び相間移動触媒の混合物中に、攪拌下、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）及び次亜ハロゲン酸塩のそれぞれを、同時に添加して反応させる方法であり、このようにするとＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の収率がより向上する。
【００２０】
反応温度は、通常−１０〜６０℃の範囲であるが、０〜３０℃の範囲で実施することが好ましい。反応温度が上記範囲よりも低いと攪拌が困難となり、また上記範囲よりも高いと次亜ハロゲン酸塩が分解する恐れが生じる。反応時間については、反応温度、原料化合物の種類及び使用量などによって異なり、それぞれの条件に応じて適宜変わり得る。
【００２１】
反応終了後の反応混合物からは、例えば次のようにして生成したＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を単離することができる。得られた反応混合物を、水層と有機溶媒層とに分液し、有機層に酸の水溶液を加えてＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）と酸との塩を形成させる。次いで水層と有機層を分液し、水層にアルカリを加えて、上記形成させたＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の酸塩から遊離のＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を生成させ、次いで疎水性有機溶媒を加えて抽出し、有機層を蒸留すれば、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を単離することができる。
【００２２】
なお、上記の反応混合物の処理において、反応混合物を分液して得られる有機層に酸の水溶液を加えた後、分液する方法は、反応に使用したニトロキシド遊離基を有する化合物の回収方法として優れた方法である。即ち、このようにすると酸の水溶液を加えた後に分液して得られる有機層中に、反応に使用したニトロキシド遊離基を有する化合物を定量的に回収することができる。このニトロキシド遊離基を有する化合物を含有する有機層はそのまま又は有機溶媒を除去して、本発明のＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の製造のためのニトロキシド遊離基を有する化合物として再使用することができる。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
容量１リットルの反応器に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（以下、ＴＥＭＰＯ）１３．３ｇ、テトラブチルアンモニウム＝クロリド３．５ｇ及びトルエン３５１．０ｇを仕込み、攪拌下、温度を１５〜１６℃に保ちながら、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン３５．１ｇ及びトルエン１６５．０ｇからなる溶液２００．１ｇ及び９．７重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１９５．７ｇを、それぞれ別々の滴下ロートより同時に４時間かけて滴下した後、更に２時間攪拌して反応を行った。反応終了後の反応混合物を水層と有機層に分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は５８％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。この有機層を１５〜１７℃に保ち、６重量％塩酸１１３．６ｇを３０分かけて滴下して混合した。滴下終了後、室温にて水層と有機層に分液し、有機層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、ＴＥＭＰＯを回収率９８％で含有していた。塩酸を加えた後に分液して得られた水層に、１５〜２０℃で４８重量％水酸化ナトリウム水溶液１７．０ｇを３０分かけて滴下して混合した。滴下終了後、トルエン１０５．３ｇにて２回抽出し、トルエン層を水６０．０ｇで洗浄し、次いで蒸留してＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンを収率５６％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）で得た。
【００２５】
実施例２
容量１リットルの反応器に、ＴＥＭＰＯ１３．３ｇ、テトラブチルアンモニウム＝クロリド３．５ｇ、トルエン５１７．０ｇ及びＮ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン３５．１ｇを仕込み、攪拌下、温度を３〜５℃に保ちながら、１１．９重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１５９．５ｇを滴下ロートより３０分かけて滴下した後、更に５時間攪拌して反応を行った。反応終了後、実施例１と同様に行った。その結果、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は３０％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。
【００２６】
比較例１
容量１リットルの反応器に、ＴＥＭＰＯ１３．３ｇ、トルエン５１７．０ｇ及びＮ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン３５．１ｇを仕込み、攪拌下、温度をを３〜５℃に保ちながら、１１．９重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１５９．５ｇを３０分かけて滴下した後、更に６．５時間攪拌して反応を行った。反応終了後、実施例１と同様に行った。その結果、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は１０％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。
【００２７】
比較例２
比較例１においてＴＥＭＰＯに代えてテトラブチルアンモニウム＝クロリド３．５ｇを使用した以外は比較例１と同様に行った。その結果、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は６％であった（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）。
【００２８】
実施例３
実施例１で回収したＴＥＭＰＯを含有する有機層を、水６０．０ｇと混合し、水層と有機層を分液することにより洗浄した。こうして得られたＴＥＭＰＯを含有する有機層を、実施例１におけるＴＥＭＰＯ及びトルエンに代えて反応器に仕込んだ以外は、実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後の反応混合物を水層と有機層に分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は５４％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。
【００２９】
参考例１
特開平１−３０５０６２号公報の記載に基づき、次のようにしてＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの製造を行った。
容量１００ｍｌの反応器に、テトラブチルアンモニウム＝クロリド０．２１ｇ、クロロホルム５２．８ｇ、及びＮ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン２．１１ｇを仕込み、攪拌下、温度を３〜５℃に保ちながら、１２．６重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液８．８６ｇを１０分間かけて滴下し、更に５時間熟成を行った。反応終了後、実施例１と同様に後処理を行い、ガスクロマトグラフィーにて分析を行ったところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は５％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。
【００３０】
参考例２
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３，５０２９（１９９２）の記載に基づき、次のようにしてＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの製造を行った。
容量２００ｍｌの反応器に、ＴＥＭＰＯ０．１６ｇ、臭化ナトリウム１．０６ｇ、トルエン２６．０ｇ、酢酸エチル２７．０ｇ、水５．０ｇ及びＮ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン２．１１ｇを仕込み、攪拌下、温度を３〜５℃に保ちながら、炭酸水素ナトリウム２．４５ｇにてあらかじめ処理された２．６重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液３３．９５ｇを１時間かけて滴下し、更に６時間熟成を行った。反応終了後、実施例１と同様に後処理を行い、ガスクロマトグラフィーにて分析を行ったところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は４％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（２）：
【０００２】
【化３】
【０００３】
【従来の技術】
Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の製造方法としては、例えばＮ−ベンジル−４−ピペリジンカルバルデヒドの製造法として、▲１▼メトキシメチレントリフェニルホスホニウム＝クロリド、ｎ−ブチルリチウム及びＮ−ベンジル−４−ピペリドンをエーテル中で反応させることにより製造する方法（特開昭６４−７９１５１号公報、特開平６−２６３７３３号公報等）、▲２▼オキサリルクロリドのジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でジメチルスルホキシドを加えて反応させ、次いで−６５〜−６０℃でＮ−ベンジル−４−ピペリジンメタノールを加えて反応させることにより製造する方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，４３４４（１９９２）］等が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記従来法において、▲１▼の方法に使用するメトキシメチレントリフェニルホスホニウム＝クロリドは変異原性を有する化合物であり、また▲２▼の方法では極めて低温の反応温度を維持する必要があるなどの問題があり、いずれもＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を工業的に製造するには有利な方法とは言い難い。したがって、比較的取り扱いが容易な化合物を用いて、簡便にＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を製造できる方法の開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記問題点を解決するために鋭意検討を行った。
一般にアルデヒド類は種々の方法により製造されるが、アルコール類を酸化してアルデヒド類を製造する方法として、例えば、４−ピリジンメタノールを、第４級アンモニウム塩の存在下に、次亜塩素酸アルカリ金属塩で酸化して４−ピリジンカルバルデヒドを製造する方法（特開平１−３０５０６２号公報）、例えばＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノールを、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、臭化ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの存在下に、次亜塩素酸ナトリウムで酸化してＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルバルデヒドを製造する方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３，５０２９（１９９２）］が知られている。
【０００６】
本発明者は、一般式（１）：
【０００７】
【化４】
【０００８】
更に検討を続けた結果、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）を次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化する際に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル等のニトロキシド遊離基を有する化合物及び第４級アンモニウム塩等の相間移動触媒を併用すると、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の収率が格段に向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち本発明は、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）を、ニトロキシド遊離基を有する化合物及び相間移動触媒の存在下、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化することを特徴とするＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の製造方法に関する。
【００１０】
本発明は、比較的取り扱いが容易な化合物を使用して簡便に好収率でＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を製造することができるので、工業的製造方法として優れたものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明に使用するＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）とは、上記一般式（１）で示され、少なくとも環の窒素原子に結合するＲ1及び複素環の炭素原子に結合するヒドロキシメチル基を有する化合物である。一般式（１）中のＲ1はアルキル基又はアラルキル基を表し、Ｒ2はアルキル基を表す。Ｒ1で表されるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、ネオヘキシル基等の直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。またＲ1で表されるアラルキル基としては、例えば芳香環にメチル基、エチル基等のアルキル基等を有していてもよいベンジル基、１−フェネチル基及び２−フェネチル基等が挙げられる。Ｒ2で表されるアルキル基としては、例えば上記Ｒ1で表されるアルキル基と同様のものが挙げられる。式中のｍは０〜３の整数、ｎは０〜４の整数である。ｎが２以上のときＲ2で表される複数のアルキル基は互いに同じであっても或いは異なっていてもよい。なお、環の炭素原子が有する水素原子がＲ2及びヒドロキシメチル基に置換され、Ｒ2はヒドロキシメチル基が結合する炭素原子と異なる炭素原子に結合する基である。
【００１２】
Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）は、具体例的には、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルアゼチジン類、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピロリジン類、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類及びＮ−置換−ヒドロキシメチルヘキサメチレンイミン類であり、これらは少なくとも環の窒素原子に結合する上記Ｒ1及び環の炭素原子に結合するヒドロキシメチル基を有する化合物である。
【００１３】
そして本発明により上記Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）のヒドロキシメチル基がホルミル基に酸化されて対応するＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）が製造される。例えば、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルアゼチジン類、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピロリジン類、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類及びＮ−置換−ヒドロキシメチルヘキサメチレンイミン類から、それぞれＮ−置換−ホルミルアゼチジン類、Ｎ−置換−ホルミルピロリジン類、Ｎ−置換−ホルミルピペリジン類及びＮ−置換−ホルミルヘキサメチレンイミン類が製造される。
【００１４】
本発明において使用するニトロキシド遊離基を有する化合物は、好ましくは当該遊離基及びヒンダードアミン構造を有する化合物であり、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，３４７７（１９９８）等に記載されるような２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル及びその誘導体、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル及びその誘導体並びに２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル及びその誘導体が挙げられ、具体的には、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、該２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの４位にアシロキシ基（アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）又はアラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基等）などの置換基を有する２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル誘導体、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル、該２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシルの３位にアシロキシ基（アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）又はアラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基等）などの置換基を有する２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル誘導体、並びに２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル、該２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシルの３位にアシロキシ基（アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）又はアラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基等）などの置換基を有する２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル誘導体等が挙げられる。その使用量はＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン類（１）１モルに対して０．０００５〜１０モル、好ましくは０．１〜１．０モルの範囲が適切である。
【００１５】
また本発明に使用する相間移動触媒としては、一般に有機合成反応に使用されている公知の相間移動触媒が挙げられ、好ましくは第４級アンモニウム塩、ピリジニウム塩及び第４級ホスホニウム塩等の４級イオン型のものである。具体的には、第４級アンモニウム塩としては、例えばテトラメチルアンモニウム＝クロリド、テトラブチルアンモニウム＝クロリド、トリオクチルメチルアンモニウム＝クロリド、ベンジルトリエチルアンモニウム＝クロリド、ベンジルトリメチルアンモニウム＝クロリド及びベンジルトリブチルアンモニウム＝クロリド並びにこれらの塩の塩素イオンが他のアニオン（例えば、臭素イオン、ヨウ素イオン及び硫酸水素イオン等）に変わったもの等が挙げられ、ピリジニウム塩としては、例えばＮ−ブチルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−ヘキシルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−オクチルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−ラウリルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−セチルピリジニウム＝クロリド等のＮ−アルキルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−ラウリル−２−ピコリウム＝クロリド、Ｎ−セチル−２−ピコリウム＝クロリド、Ｎ−ラウリル−３−ピコリウム＝クロリド、Ｎ−セチル−３−ピコリウム＝クロリド、Ｎ−ラウリル−４−ピコリウム＝クロリド、Ｎ−セチル−４−ピコリウム＝クロリド等のＮ−アルキルピコリニウム＝クロリド、Ｎ−ブチル−４−フェニルプロピルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−ヘキシル−４−フェニルプロピルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−オクチル−４−フェニルプロピルピリジニウム＝クロリド、Ｎ−ラウリル−４−フェニルプロピルピリジニウム＝クロリド等のＮ−アルキル−４−フェニルプロピルピリジニウム＝クロリド並びにこれらの塩の塩素イオンが他のアニオン（例えば、臭素イオン、ヨウ素イオン及び硫酸水素イオン等）に変わったもの等が挙げられ、また第４級ホスホニウム塩としては、テトラブチルホスホニウム＝クロリド、テトラフェニルホスホニウム＝クロリド、トリブチルデシルホスホニウム＝クロリド、トリエチルヘキサデシルホスホニウム＝クロリド、トリブチルヘキサデシルホスホニウム＝クロリド並びにこれらの塩の塩素イオンが他のアニオン（例えば、臭素イオン、ヨウ素イオン及び硫酸水素イオン等）に変わったもの等が挙げられる。その使用量はＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）１重量部に対し０．０００５〜１重量部、好ましくは０．０５〜０．２重量部の範囲が適切である。
【００１６】
本発明においては、上記ニトロキシド遊離基を有する化合物と相間移動触媒の両者を使用することが重要である。いずれか一方のみを用いたときには、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の収率が著しく低下する。
【００１７】
また本発明における次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩としては、次亜塩素酸及び次亜臭素酸のナトリウム塩及びカリウム塩等が使用でき、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。その使用量はＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）１モルに対して０．５〜１０モル、好ましくは１〜１．５モルの範囲が適切である。
【００１８】
本発明の反応には通常溶媒を使用する。溶媒には、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸エチル、エチルエーテル及びイソプロピルエーテル等から選ばれる少なくとも１種の疎水性有機溶媒と水の混合溶媒が使用される。溶媒の使用量には特に制限はないが、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）１重量部に対して８〜１５重量部が適切である。
【００１９】
本発明の実施方法としては、例えば、▲１▼溶媒にＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）、ニトロキシド遊離基を有する化合物及び相間移動触媒を溶解し、得られた溶液中に攪拌下、次亜ハロゲン酸塩を好ましくは水溶液として滴下混合して反応させる方法、▲２▼溶媒、ニトロキシド遊離基を有する化合物、相間移動触媒及び次亜ハロゲン酸塩の混合物中に攪拌下、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）を滴下混合して反応させる方法、▲３▼溶媒、ニトロキシド遊離基を有する化合物及び相間移動触媒の混合物中に、攪拌下、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）及び次亜ハロゲン酸塩のそれぞれを、同時に添加して反応させる方法等が挙げられる。特に好ましくは、溶媒、ニトロキシド遊離基を有する化合物及び相間移動触媒の混合物中に、攪拌下、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）及び次亜ハロゲン酸塩のそれぞれを、同時に添加して反応させる方法であり、このようにするとＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の収率がより向上する。
【００２０】
反応温度は、通常−１０〜６０℃の範囲であるが、０〜３０℃の範囲で実施することが好ましい。反応温度が上記範囲よりも低いと攪拌が困難となり、また上記範囲よりも高いと次亜ハロゲン酸塩が分解する恐れが生じる。反応時間については、反応温度、原料化合物の種類及び使用量などによって異なり、それぞれの条件に応じて適宜変わり得る。
【００２１】
反応終了後の反応混合物からは、例えば次のようにして生成したＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を単離することができる。得られた反応混合物を、水層と有機溶媒層とに分液し、有機層に酸の水溶液を加えてＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）と酸との塩を形成させる。次いで水層と有機層を分液し、水層にアルカリを加えて、上記形成させたＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の酸塩から遊離のＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を生成させ、次いで疎水性有機溶媒を加えて抽出し、有機層を蒸留すれば、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を単離することができる。
【００２２】
なお、上記の反応混合物の処理において、反応混合物を分液して得られる有機層に酸の水溶液を加えた後、分液する方法は、反応に使用したニトロキシド遊離基を有する化合物の回収方法として優れた方法である。即ち、このようにすると酸の水溶液を加えた後に分液して得られる有機層中に、反応に使用したニトロキシド遊離基を有する化合物を定量的に回収することができる。このニトロキシド遊離基を有する化合物を含有する有機層はそのまま又は有機溶媒を除去して、本発明のＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の製造のためのニトロキシド遊離基を有する化合物として再使用することができる。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
容量１リットルの反応器に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（以下、ＴＥＭＰＯ）１３．３ｇ、テトラブチルアンモニウム＝クロリド３．５ｇ及びトルエン３５１．０ｇを仕込み、攪拌下、温度を１５〜１６℃に保ちながら、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン３５．１ｇ及びトルエン１６５．０ｇからなる溶液２００．１ｇ及び９．７重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１９５．７ｇを、それぞれ別々の滴下ロートより同時に４時間かけて滴下した後、更に２時間攪拌して反応を行った。反応終了後の反応混合物を水層と有機層に分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は５８％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。この有機層を１５〜１７℃に保ち、６重量％塩酸１１３．６ｇを３０分かけて滴下して混合した。滴下終了後、室温にて水層と有機層に分液し、有機層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、ＴＥＭＰＯを回収率９８％で含有していた。塩酸を加えた後に分液して得られた水層に、１５〜２０℃で４８重量％水酸化ナトリウム水溶液１７．０ｇを３０分かけて滴下して混合した。滴下終了後、トルエン１０５．３ｇにて２回抽出し、トルエン層を水６０．０ｇで洗浄し、次いで蒸留してＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンを収率５６％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）で得た。
【００２５】
実施例２
容量１リットルの反応器に、ＴＥＭＰＯ１３．３ｇ、テトラブチルアンモニウム＝クロリド３．５ｇ、トルエン５１７．０ｇ及びＮ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン３５．１ｇを仕込み、攪拌下、温度を３〜５℃に保ちながら、１１．９重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１５９．５ｇを滴下ロートより３０分かけて滴下した後、更に５時間攪拌して反応を行った。反応終了後、実施例１と同様に行った。その結果、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は３０％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。
【００２６】
比較例１
容量１リットルの反応器に、ＴＥＭＰＯ１３．３ｇ、トルエン５１７．０ｇ及びＮ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン３５．１ｇを仕込み、攪拌下、温度をを３〜５℃に保ちながら、１１．９重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１５９．５ｇを３０分かけて滴下した後、更に６．５時間攪拌して反応を行った。反応終了後、実施例１と同様に行った。その結果、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は１０％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。
【００２７】
比較例２
比較例１においてＴＥＭＰＯに代えてテトラブチルアンモニウム＝クロリド３．５ｇを使用した以外は比較例１と同様に行った。その結果、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は６％であった（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）。
【００２８】
実施例３
実施例１で回収したＴＥＭＰＯを含有する有機層を、水６０．０ｇと混合し、水層と有機層を分液することにより洗浄した。こうして得られたＴＥＭＰＯを含有する有機層を、実施例１におけるＴＥＭＰＯ及びトルエンに代えて反応器に仕込んだ以外は、実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後の反応混合物を水層と有機層に分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は５４％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。
【００２９】
参考例１
特開平１−３０５０６２号公報の記載に基づき、次のようにしてＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの製造を行った。
容量１００ｍｌの反応器に、テトラブチルアンモニウム＝クロリド０．２１ｇ、クロロホルム５２．８ｇ、及びＮ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン２．１１ｇを仕込み、攪拌下、温度を３〜５℃に保ちながら、１２．６重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液８．８６ｇを１０分間かけて滴下し、更に５時間熟成を行った。反応終了後、実施例１と同様に後処理を行い、ガスクロマトグラフィーにて分析を行ったところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は５％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。
【００３０】
参考例２
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３，５０２９（１９９２）の記載に基づき、次のようにしてＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの製造を行った。
容量２００ｍｌの反応器に、ＴＥＭＰＯ０．１６ｇ、臭化ナトリウム１．０６ｇ、トルエン２６．０ｇ、酢酸エチル２７．０ｇ、水５．０ｇ及びＮ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン２．１１ｇを仕込み、攪拌下、温度を３〜５℃に保ちながら、炭酸水素ナトリウム２．４５ｇにてあらかじめ処理された２．６重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液３３．９５ｇを１時間かけて滴下し、更に６時間熟成を行った。反応終了後、実施例１と同様に後処理を行い、ガスクロマトグラフィーにて分析を行ったところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は４％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。
Claims (2)
- Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジンを、ニトロキシド遊離基を有する化合物及び相間移動触媒の存在下、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化することを特徴とするＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの製造方法。
- ニトロキシド遊離基を有する化合物及び相間移動触媒を含有する混合物中に、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン及び次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩のそれぞれを同時に添加しながら反応を行う請求項１記載の方法。
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