JPS62187447A - スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）−３−（２−ニトロフエニルチオ）−プロピオン酸エステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、例えば、狭心症又は本態性高血圧症の治療薬
として公知の医薬化合物である下記式（［） ％式％ で表わされるｄ−３−アセトキシ−シス−２，３−ジヒ
ドロ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル：］−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５／／）−オン塩酸塩の製造中間体として有用な
下記式（Ｉ） ＩＩ　ＣＯＩｌ ＯＯＲ 但し式中、Ｒは低級アルキル基を示す、で表わされるス
レオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−ニトロフェニルチオ）−グミピオン酸エス
テルの新規な製法に関する。

更に詳しくは、本発明は、従来公知文献未記載の下記式
（１１） ％式％ 但し式中、Ｒは低級アルキル基を示す、で表わされるス
レオ−２，３−ジヒドロキシ−５−（４−メトキシフェ
ニル）−グミピオン酸エステルと下記式（ＩＩ） で表わされる２−ニトロチオフェノールを反応させるこ
とを特徴とする上記式（Ｉ）公知化合物の新規製法に関
する。

下記式Ｉ　Ｉｎ　）新規化合物は、例えば、下記式％式
％） 但し式中、Ｒは上記したと同義、 で表わされる公知化合物トランス−４−メトキシ桂皮酸
エステルに酸化剤を作用させることによって製造するこ
とができ、本発明は、上記式（ＩＶ）化合物て酸化剤を
作用させて上記式（ｍ）化合物を形成し、該式（Ｉｌｌ
　）化合物と前記式（■）２−ニトロチオフェノールを
反応させることを特徴とする前記式（１）公知化合物の
新規製造法にも関する。

上記式（ＸＩ　）で表わされる公知化合物１−３−アセ
トキ７−ンスー２，５−ジヒドロ−５−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩は
、′塩酸ジルチアゼム１び本態性高血圧症の治療薬とし
て有用な公知化物である〔新開発医薬品便覧第３版、５
４３頁、１９８３年参照〕。

本発明者等は、前記式（ＸＩ）で表わされる塩酸ジルチ
アゼムの製造に関して研究を行って来た。

その結果、従来公知文献未記載の前記式（ＩＩＩ）化合
物の合成に成功し、且つ該式（１■）新規化合物が前記
式（Ｘｌ）塩酸ジルチアゼムの製造中間体として有用な
前記式（Ｉ）公知化合物スレオ−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル
チオ）−クロピオン酸エステルの製造に有用であること
を発見し且つ新規な方法による合成に成功した。

本発明者等の研究によれば、該原料式（ＩＩＩ）新　　
　　　“規化合物は、例えば、下記式（ＥＶ） 但し式中、Ｒは低級アルキル基を示す、で表わされるト
ランス−４−メトキシ桂皮酸エステルに酸化剤を作用さ
せる酸化反応によって、容易に且つ高収率、高純度をも
って、工業的に有利に製造でき、上記式（Ｉ）公知化合
物は、たとえば上述のようにして得ることのできる下記
式（ｍ）１Ｉ　　　Ｃ０ＯＲ 但し式中、Ｒは低級アルキル基、たとえばメチル基、エ
チル基などを示す、 新規化合物と下記式（ＩＩ） で表わされる２−ニトロチオフェノールを反応せしめる
こと、たとえば、ルイス酸の存在下に脱水反応せしめる
ことによって、容易に且つ高収率、高純度をもって工業
的に有利に製造できることがわかった。

更に、上記式（Ｉ）化知化合物の従来製法としては、下
記式 ％式％ Ｒ：エステル残基たとえばメチル基 で表わされるトランス−３−（４−メトキシフェニル）
グリジッド酸エステルト上記（■１Ｘ２−ニトロチオフ
ェノールとをルイス酸の存在下に縮合反応させる方法が
知られている〔特開昭５７−１　４２９６３号；　１．
Ｃｈｅｍ、　　Ｓａｃ、　　ｐＥＩ？−Ｋ　／　Ｎ　　
７’　ＲＡ　Ｎ　Ｓ　、　　Ｉ、１７２５（１９８４）
：）。

この従来法の反応方式によれば、本発明方法における式
（ｍ）新規化合物とは別異のエポキシ構造を有する上記
式で示されるトランス−３−（４−メトキシフェニル）
グリジッド酸エステルの式（■）２−ニトロチオフェノ
ールに、よる環開裂機構により、水分子の生成を伴なう
ことなしに前記式（１）公知化合物が形成される。これ
に対して、本発明者等の研究によれば式（ＩＩＩ）新規
化合物と式（■）２−ニトロチオフェノールとを反応き
せる本発明Ｏ反応方式によれば、式（ｍ）新規化合物１
分子と式（Ｉｆ　）化合物１分子とから水分子の形成を
伴って式（Ｉ）公知化合物が形成されるという、上記従
来方式とは異なった反応機構によって式（Ｉ）化合物が
得られることがわかった。

従って、本発明の目的は、前記式（１）で表わされる公
知化合物スレオ−２−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ
フェニル）−５−（２−ニトロフェニルチオ）−グロビ
オン酸エステルの新規な製。

法を提供するにある。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。

本発明方法によれば、前記式（ｍ）新規化合物と前記式
（■）２−ニトロチオフェノールを反応させることによ
り、前記式（１）化合物が製造でき、該式（Ｉｌｌ　）
新規化合物は、容易に入手可能な容易に製造することが
できる。

上記式（ＩＩＩ　）化合物の製造態様を含めて、本発明
方法による式（■）スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ
）−グロピオン酸エステルの製法を図式的に示すと、以
下のように示すことができる。

〃 （［Ｖ） ＩＩ　　Ｃ０ＯＲ−一−−−−−−−−−−→（Ｉｎ　
） ｃｏｎ ＣＯＯ／？ 上記図式に於いて、Ｉｆは低級アルキル基（たとえば、
メチル基、エチル基等）を示す。

上記図式に示した式（１）化合物製造の一態様に於テ、
式（■）トランス−４−メトキシ桂皮酸エステルは例え
ば／、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、２６．２９９１　（１９６１
）及びＣｈｅｍ、　　Ｂｅｒ、。

ヱ！、２６６３（１９６６）に記載の方法を利用もしく
は応用することにより、容易に製造することができる。

上記図式の態様において新規な式（Ｉｎ　）スレオ−２
，５−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−
グロピオン酸エステルは、例えハ適当な反応溶媒中で式
（１■）化合物と酸化剤又は酸化剤及び共酸化剤とを接
触させる態様で実施することができる。

たとえば、酸化剤として例えば四酸化オスミウムを使用
し、又、反応溶媒として例えば、乾繰したエーテル、ベ
ンゼン、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル又はこれらの任
意の割合の混合溶媒を使用する態様；さらに、例えば、
触媒量の四酸化オスミウムと共酸化剤として例えば塩素
Ｍ−？　ト’Ｊウム、塩素酸カリウム、塩素酸バリウム
、塩素酸銀等の如き塩素＾又はＮ−メチルモルホリンＮ
−オキシド、トリエチルアミンＮ−オキシド等の如き３
級アミンＮ−オキシド化合物とを使用し、又、反応溶媒
として例えば水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メ
タノール、エタノール、６級−ブチルアルコール、アセ
トン又はこれらの任意の割合の混合溶媒を使用する態様
；さらに例えば、触媒量の四酌化オスミウムと共酸化剤
として例えば過酸化水素とを使用し、又、反応溶媒とし
て例えば無水のエチルエーテル、５級−ブチルアルコー
ル、アセトン又はこれらの任意の割合の混合溶媒を使用
する態様；さらに例えば、触媒量の四酸化オスミウムと
５級−ブチルアルコールとテトラエチルアンモニウムヒ
ドロキシドとを水溶媒中で使用する態様；又例えば、オ
スミ９ム酸カリウムとか塩素酸ナトリウムとを酢酸水溶
液中で使用する態様；さら罠例えば、ヨウ素酸カリウム
とヨウ素と酢「ジカリウムとを酢酸溶媒中で使用する態
様；さらに例えば、過マンガン酸塩、例えば過マンガン
酸カリウム、又は過マンガン酸アンモニウム塩ｆＡ、例
えば過マンガン酸ベンジルトリエチルアンモニウム、過
マンガン酸テトラブチルアンモニウム、過マンガン酸セ
チルトリメチルアンモニウム、過マンガン酸トリカプリ
ルメチルアンモニウム、過マンガン酸トリオクチルメチ
ルアンモニウム、過マンガン酸ベンジルトチメチルアン
モニウム、過マンガン酸ジメチルドデシルエチルアンモ
ニウム、過マンガン酸ジメチルエテルヘキサデシルアン
モニウム、過マンガン酸ヘキサデシルトリメチルアンモ
ニウム、過マンガン酸テトラデシルトリメチルアンモニ
ウムζ過マンガン酸テトラエテルアンモニウム、過マン
ガン酸テトラ−π−グロピル７ンモニウム、過マンガン
酸テトラブチルアンモニウム等、又は過マンガン酸ホス
ニウム塩炉、例えば、過マンガン酸テトラブチルホスホ
ニウム、過マンガン酸エチルトリフェニルホスホニウム
、過マンガン酸エチルトリオクチルホスホニタム、過マ
ンガン酸トリプテルヘキサデシルホスホニ９ム等を酸化
剤として用い、反応溶媒として例えば無水塩化メチレン
、３級−ブチルアルコール、トルエン、酢酸エチル、ジ
エチルエーテル、アセトン、ジグロピルケトン、水又は
これらの任意の割合の混合溶媒を使用する態様；等を例
示することができる。

酸化剤の使用量は適当に選択変更できるが、式（１ｖ）
化合物に対して例えば約１〜約２倍モル量を例示できる
。四酸化オスミウムを触媒として使用する場合は式（［
Ｖ）化合物に対して例えば約０゜１〜約０．００１倍モ
ル量の使用量を例示でき、その場合の共酸化剤の使用量
としては、式（！■）化合物に対して例えば約１〜２倍
モル量を例示することかできる。反応溶媒の使用量は適
宜に選択できるが、式（ｒＶ）化合物に対して例えば約
５〜約５０倍容量の如き使用量を例示することができる
。

反応温度及び反応時間も適当に選択決定できるが、例え
ば、約−８０°〜約＋６０℃及び約１時間〜約２０日間
の如き条件を例示することができる。

これらの過マンガン酸アンモニ９ム塩顛、又は過マンガ
ン酸ホスニウム塩類は第四級アンモニウムハライド又は
第四級ホスホニウムハライドの如き相間移動触媒と過マ
ンガン酸カリウムとから、文献Ａｎｇｅｔｗ、　　Ｃｈ
ｅｍ、　　Ｌｎｔ　、　　Ｅｄ、　　Ｅｎｇｌ　。

二且、６８（１９７９）に記載の製法を利用又は応用す
る仁とにより結晶性化合物として製造することができ、
さらに文献ＣＨＥＭＩＳＴＲＹＬＥＴＴＥＲ５，４４３
（１９７９）に記載の製法を利用又は応用することによ
り溶液として例えば塩化メチレン溶液として製造するこ
とも出来る。

そして結晶性化合物として又は溶液として調製した該酸
化剤のいずれをも該酸化反応に用いることができる。こ
の様にして得られる式（［１１）化合物は、反応溶媒中
でルイス酸の存在下で式（ＩＩ）２−ニトロテオフエノ
ールとの脱水反応に付すことによりスレオ型、エリスロ
型の混合物を形成し、該混合物を適当な溶媒から再結晶
等により精製することにより式（Ｉ）で表わされる公知
のスレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−ｆロピオン酸
エステルに転化することができる。

反応溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリル又はこれらの任意の割合の混合溶媒等を
例示することができる。

その使用量には特別な制約はなく、適当に選択できるが
、例えば式（ＩＩＩ）化合物に対して約１０〜約４０倍
容量の如き使用量を例示することができる。

又、２−ニトロチオフェノールの使用量としては、式＋
　ＩＩＩ　）化合物に対して例えば約１〜約２倍モル量
の如き使用量を例示することができる。

尚、２−ニトロチオフェノールはＣ，Ａ、５３．１３０
９４α（１９５３）に記載の方法を利用して製造するこ
とができる。

上記反応において利用するルイス酸の例としてハ、例え
ば５７ツ化ホウ素（エチルエーテル−ｙ７グレツクス又
はメタノールコンプレックスとして使用することもでき
る。）、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第２スズ、塩化第
１スズ、°臭化第２スズ、臭化第１スズ、ヨウ化第１ス
ズ、ヨウ化第１スズ、フッ化第１スズ、硫酸、リン酸、
ポリリン酸、過塩素酸、ステアリン酸第１スズ、オクチ
ル酸第１スズ等を例示することができる。

その使用量は、適当に選択変更できるが、式（［ＩＩ）
化合物に対して例えば約０．１〜約１倍モル量の如き使
用量を例示することができる。

反応条件は使用するルイス酸の種類、その使用量などに
より適当に変更できるが、例えば約−２０°〜約＋１０
０℃、好ましくは約０°〜約８０℃で例えば約１０分〜
約７２時間好ましく　１＠約１〜約６時間の如き反応条
件を例示することができる。

式（ｍ）化合物と２−ニトロチオフェノールとから該脱
水反応により得られる生成物は通常式（１）で表わされ
るスレオ型（２位の水酸基と３位の２−ニトロフェニル
チオ基との配位がスレオ型でめる。）とその異性体であ
る若干のエリスロ型（２位の水酸基と３位の２−ニトロ
フェニルチオオ基との配位がエリスロ型である。）の混
合物として得られるので、適当な再結晶溶媒、例えばメ
タノール、エタノール、イングロ／ぐノール又はこれら
の任意、の割合の混合物等を用いて、該混合物を再結晶
等による精製操作に付すことにより、式（Ｉ）で表わさ
れる所望のスレオ型を容易て得ることができる。

例えば以上に記載したような態様により製造することの
できる式（１）化合物は、既述のように、例えば前記式
（ＸＩ）で表わされる公知医薬化合物塩酸ジルチアゼム
の製造中間体として極めて有用である。

以下、式（Ｉ）化合物利用の一態様として、前記式（Ｘ
Ｉ）化合物の製法について説明する。

上記利用態様は下記式で表わすことができる。

Ｃ００Ｒ ０Ｏ１１ （Ｖ） ０ＯＩＩ （■１） ｏｏｎ （Ｖｌ！り （ＩＸ） Ｃ１ｌ、Ｃ１１２Ｎ　（Ｃ１ｌ、）　。

（Ｘ） 前述のようにして得ることのできる式（Ｉ）で表ワサレ
ルスレオー２−ヒドロキシ−５−＜４−メトキシフェニ
ル）−５−（２−二トロフェニルテオ）−ノロピオン酸
エステルを反応溶媒中でそのエステル基の加水分解反応
に賦することによシ式１１Ｖ）で表わされる公知のスレ
オ−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−
３−＋２−二トロフェニルテオ）−ゾロピオン酸ｔ　製
造することかできる。

反応溶媒としては例えば、水、メタノール、エタノール
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン
又はこれらの任意の割合の混合溶媒等を例示することが
できる。その使用量にはとくべつな制約はないが、式（
ｆ、）化合物に対して例えば約５〜約３０倍容量の如き
使用量を例示することができる。加水分解はアルカリ性
条件下で行うのが好ましく、例えば、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化リテ９ム、水酸化カルシウム
等を水溶液又はアルコール溶液として添加して行うこと
ができる。

その使用量としては式（ｆ）化合物に対して例えば約０
．５〜約５倍モル量の如き使用量を例示することができ
る。

反応条件は適当に選択できるが、例えば約０゜〜約８０
℃で例えば約３０分〜約１０時間の如き条件をｆす示す
ることかできる。

反応終了後は、例えば塩酸等を用いて酸性溶媒として析
出する結晶を戸数することにより式（Ｖ）化合物を得る
ことができる。

式（Ｖ）化合物より式（ＸＩ）化合物を製造する一連の
製造法、については同一出願人の出願に係わる特願昭６
０−００２２０７号に詳しく記載しであるが以下に改め
て記載して説明する。

このようにして得ることのできる式（Ｖ）で表わされる
ｄｔ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸は常法に従い光学活性な有機塩基を用いて光学分割
して、例えば前記式（Ｖｌ）で表わされるｄ−スレオ−
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸の光学活性
な有機塩基の塩（例えばｌ−ノルエフェドリン塩）に変
換することができる。

例えば、上記ラセミ型（ｄｌ一体）の式（Ｖ）な 化合物を適当な溶媒中で光学活１囁機塩基と反応させて
対応する２種のジアステレオマーを形成させた後、溶媒
に対する溶解度差を利用して、必要な一方のジアステレ
オマーを難溶性の結晶性塩として晶出させ、これを分取
することにより光学分割を行うことができる。この光学
分割て利用する分割試剤の例としては、ｄ−Ｎ−ベンジ
ルエフェドリン、ｄ−Ｎ−メチルエフェドリン〔以上三
者は薬学雑誌、第７６巻、１２２７頁（１９５６年）に
記載の製法を参考にして製造できる〕、ｌ−フルニスニ
ドリン〔薬学雑誌、第４８巻、９４７頁（１９２８年）
に記載の製法を利用して製造できる〕等の光学活性有機
塩基を例示することができる。

これらの分割試剤の使用量は適宜に選択変更できるが、
式（Ｖ）化合物に対して約当量で使用するのが普通であ
る。

上記光学分割に利用する分割溶媒の例としては、例えば
メタノール、エタノール、インプロノｅノール、酢酸エ
チル、メチルインブチルケトン又はこれらの任意の割合
の混合物等を挙げることができる。その使用量は適当に
選択変更できるが、式（Ｖ）化合物に対して例えば約５
〜約４０倍容量の如き使用量を例示することができる。

上記光学分割の実施に際して、温度及び時間は適宜に選
択できるが、例えば約０６〜約５０℃で約５〜約２４時
間の如き条件を例示することができる。

上述のようにして得ることのできる前記式（Ｖｌ）化合
物を、たとえば反応溶媒中で、酢酸のカルボキシル基に
おける反応性誘導体と、必要により有機塩基の存在下で
、反応せしめることにより前記式（■）で表わされるｌ
−スレオ−２−アセトキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−二トロフェニルチオ）−プロピオン酸
に変換することができる。利用する反応溶媒の例として
は、たとえばクロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメ
タン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタン
等及びこれらの任意の割合の混合物を例示することがで
きる。その使用量は適宜に選択変更できるが、式（Ｖｌ
）化合物に対してたとえば約２〜約３０倍容量の如き使
用量を例示することができる。

上記反応に利用する酢酸のカルボキシル基における反応
性誘導体の例としては、たとえば酢酸ハライド、無水酢
酸、１−アセテルー３−ベンジルイミダゾリウムプロミ
ド、１−アセテルー３−ｚメチルイミダゾリウムヨーシ
ト、１−アセテルー３−メチルイミダゾリウムモノメチ
ル硫酸塩等の反応性誘導体を例示することができる。そ
の使用量は適当に選択変更できるが、例えば式（Ｖｌ）
化合物に対して約１〜約２倍モルの如き使用量を例示す
ることができる。

反応に際して、上記反応性誘導体として酢酸・・ライド
又は無水酢酸を使用する場合には、有機塩基として、例
えばピリジン又はトリエチルアミン等の存在下に反応を
行うことも出来る。この際、利用する有機塩基の使用量
は適当に選択変更できるが、酢酸ハライド又は無水酢酸
に対して例えば約１〜約５倍モルの使用量を例示するこ
とができる。

反応温度及び反応時間も適当に選択できるが、例えば約
０６〜約１００℃及び約１〜約１０の如き条件を例示す
ることができる。

反応後、反応生成物液から常法により光学活性な有機塩
基を収率よく回収することができ、回収した光学活性な
有機塩基は上記光学分割に反復して再使用することがで
きる。

前記式（Ｖｌ）化合物は、たとえば上述のようにして得
ることのできる式（■）化合物を還元することによりそ
のニトロ基をアミン基に変換する態様で容易に且つ収率
よく製造することができる。

この態様による式（■）化合物の製造に際して、還元は
還元剤による還元反応で行うこともできるし、或は又、
接触水素化による還元反応で行うこともできる。還元剤
による還元は、ニトロ基の還元に通常利用される還元剤
、たとえば硫化金属、多硫化金属、亜鉛、鉄、錫等の金
属と鉱酸類を用いる方法で行なうことができる。又、接
触水素化は、貴金属触媒、例えば・ぐラジウム炭素、白
金炭素、等を接触する接触水素化法等により行うことが
できる。反応溶媒の例としては、たとえば酢酸、酢酸エ
チル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン等及びこれらの
任意の割合の混合物を例示することができる。その使用
量は適当に選択できるが、例えば式（■）化合物に対し
て約５〜約３０倍容量の如き使用量を例示することがで
きる。又、水素化反応の促進剤として適量の酸類、例え
ば塩酸、過塩素管等を加える事も言しつかえない。

又、接触水素化による還元反応に際して利用する水素化
触媒としてたとえば・ぐラン９ム炭素を使用する場合は
５％〜１０％の・ξラジウム炭素の使用を例示すること
ができる。その使用量にもとくべつな制約はないが、例
えば式（■）化合物に対して約０．１〜約２倍重量の如
き使用量を例示することができる。

かぐして得られる式（％ＩＩＮ）化合物を、例えば、１
−置換−２−ハロピリジニ９ム塩と第三級アミンとの存
在下に、有機溶媒中で室温又は必要により約４０″〜約
５０℃の如き加温条件下で、約１〜約１０時間反応せし
めることにより式（［Ｘ）で表ワされるｄ−５−アセト
キシ−シス−２，３−ジヒドロ−２−（４〜メトキシフ
エニル１１　。

５−ベンゾチアゼピン−４（５／／）−オンに変換する
ことができる。

この際利用する反応溶媒の例としては、例えばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ｇ＄Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１
．２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル
、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホル入等及びこれら
の任意の割合の混合溶媒を例示することができる。この
ような反応溶媒の使用量にはとくべつな制約はないが式
（％ｇ）化合物に対して約１０〜約１００倍容量の使用
量を例示することができる。

上記反応に利用する１−置換−２−ハロピリジニウム塩
としては、例えば１−メチル−２−クロロピリジニウム
ヨーシト、１−メチル−２−ブロモピリジニウムメチル
サルフェート、１−メチル−２−１−クローヒリジニウ
ム・ξラドルエンスルホナート、１−エチル−２−プロ
モーピリジニラ、ムチドラフロロボーレート等を例示す
ることができる。これらは例えばプレチン・オン・ザ・
ケばカル・ノサイエテイ・オン・シャラミン、第５０巻
、。

１８６３頁（１９７９年）に記載の方法により製造する
ことができる。

又、上記の１−置換−２−ノ・ロピリジニウム塩の使用
量としては、式（ｖｌ）化合物に対して約１〜約２倍モ
ルの使用量を例示できる。

上記反応に利用する第三級アミンの例としては、例えば
トリエチルアばン、トリーｎ−ブチルアミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルシクロヘキシルアミン、１．４−ジアザビシク
ロＣ２，２，２”Ｊオクタン、１．５−ジアザビシクロ
Ｃ３，３，０）−５−ノネン、１．８−ジアザビシクロ
（：５．４．０：）−７−ウンデセン等を例示すること
ができる。このような第三級アミンの使用量も適当に選
択できるが、例えば、式（［）化合物に対して約２．０
〜約２．２倍当量の使用量を例示することができる。

次いで、上述のようにして得ることのできる式（ＩＸ）
化合物を非プロトン性溶媒中で、ＫＦ−Ａ１２０．の共
存下に、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアミノエテルクロリド
と反応させることにより式％式％ ゾチアピピンー４（５／／）−オン化合物に変換するこ
とができる。

反応は室温でも進行するので、とくに冷却もしくは加熱
する必要はないが、例えば約２０°〜約３０℃の如き反
応温度及び約２０°〜約３日の如き反応時間を例示する
ことができる。

反応は非プロトン性溶媒中で行うのがよく、このような
溶媒の具体例としては、例えばアセトニトリル、１，２
−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの如き非
プロトン性溶媒を例示できる。その使用量にはとくべつ
な制約はないが、例えば式（［Ｘ）化合物ｆ対して約１
０〜約５０倍容量の如き使用量を例示することができる
。

反応は不活性雰囲気下で行うのが好ましく、たとえばア
ルゴン、窒素等の雰囲気下を例示できる。

Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルクロリドの使用量は適宜に選択
できるが、式（［Ｘ）化合物に対して例えば約１〜約２
倍当量の如き使用量を例示することができる。

反応に用いるＫＦ−Ａｔ２０．は公知化合物であって、
例えばケミストリー・レターズ７５５頁＋１９７９年）
に記載の方法でＡｔ２０．とＫＦ水溶液を接触させ、例
えばロータリー蒸発器巾約５０°〜約６０℃の如き条件
で水分を除去し、更に乾燥する手法によって製造するこ
とができる。

水分除去後、減圧乾燥もしくは加熱条件下の減圧乾燥を
行うことができ、例えば約７５℃前後、或は約１５０℃
前後の温度条件下の減圧乾燥を行うことができる。好ま
しい乾燥条件の一例として、約１５０℃前後の温度条件
下の減圧乾燥を例示することができる。

ＫＦ−／ｆ１２０．の使用量は適宜に選択できるが、式
（［Ｘ）化合物に対して例えば約１〜約５倍当量（ＫＦ
として）の使用量を例示することができる。

又、ＫＦ−Ａ　１，０．におけるＫＦの含量としては約
４０重量％程度が普通であるが適宜に選択することかで
きる。かぐして得られた式（Ｘ）化合物を酸類と接触さ
せることにより容易にその塩の形、例えば公知医薬化合
物（Ｘｌに転化できる。

このような塩としては医薬的に許容し得る酸塩（付加塩
）が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き無機
酸塩、例えば酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩の如
き有機酸塩を例示することができる。

以下実施例及び参考例により本発明方法を更に詳しく説
明する。

１１１　１、　　スレオ−２，３−ジヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−プロ ピオン酸メチル。（ｆＶ）→（ｍ　） トランス−４−メトキシ桂皮酸メチル２．００．９＋１
０．４ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
・２水和物１．７５．％、アセトン２５ｍ、温にて８日
間攪拌した。

次いでハイドロサルファイドナトリウム０．５１１ケイ
醒マグネシウム５Ｉ、水５　ｍｌを加えて５０分攪拌し
た。

反応液を濾過した。ｐ液を儂縮して得た残留物に塩化メ
チレンを加えて抽出した。抽出液を２Ｎ−塩酸、次いで
重曹水溶液を用いて洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得た残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカケル、クロロホルム：酢酸エチル
）による分離、精製操作に賦して表題化合物の白色結晶
１．７８　ｇを得た。収率７５．７％。ｍｐ８４−８５
℃。

これをイングロノ’？ノールより再結晶してｍｌ）８６
−８８℃の結晶を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ： ２．８４　（１／／Ｘｄ％Ｊ　＝６．５１１　ｚＳｏｌ
ｌ。

Ｄ２０処理で消失） ３．２１　（Ｉ　Ｉｆ、　ｄ、　Ｊ＝６．５１１　ｚ、
　０１１゜Ｄ２０処理で消失） ３．７８　（５１１１ｓ　） ３．８０　（５１１，ｓ　） ４．２６−４．３７　（１１１，ｍ） ４．９０−５．００　（１／／、　ｍ）６．８８　（２
１１，ｄ％Ｊ＝８．８１１ｚ　）Ｚ３１　（２／７．　
　ｄ％Ｊ＝Ｆ３．８１１ｚ　）ＩＲｖＫＢ”　　　−＋ □ａ工α　　：　３４７０．３６７０．１７００．１６
１０． １５１０．１４４０． １３１０．１２２０． １１７０、１１００． １０５０、１０２０． ９３０、８８０．８４０゜ ８００、７８０、７４０． ７００、５６０ オン酸メチル。（ｒＶ）→（ＩＩＩ） トランス−４−メトキシ桂皮酸メチル２．ＯＯ，７、（
１０，４ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキ７
ド・２水和物１．７！！、アセトン２５ゴ、水６　ｍｌ
の溶液に１％Ｗ／υ四酸化オスミウム水溶！２．６５ｍ
ｅ（０，１ミリモル）を添加して室温にて１９時間攪拌
した。

次いで実施例１に示した場合と同様の処理、取出し操作
に賦して表題化合物の結晶２．０４ｇを得た。収率８６
．９％。ｍ、ｐ８４−８５℃。

実施例３．　　スレオ−２，３−ジヒドロキシ−３−（
４−メトキシフェニル）−プロ ピオン酸メチル。（ｒＶ）→（Ｉｎ） トランス−４−メトキシ桂皮酸メチル４．００＆。

無水塩化メチレン４０ｍ１の溶液を一４０℃に冷却し、
種畔しながら過マンガン酸ベンジルトリエチルアンモニ
ウム９．７２　＃を８０分で添加した。次いて二更に・
−３０〜−４０℃で７０分攪拌した。

次に亜硫酸ソーダ１０．９、水１００ｍ１の水溶液を加
え、さらに希硫＠　５０　ｍｌを約０℃で１５分を要し
て滴加した。

塩化メチレン層を分取し、重曹水溶液、次いで水を用い
て洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去して得た残留物２．８１ｇにイソゾロビルエ
ーテ、ル３０−を加えて攪拌し、析出した結晶を戸数し
た。

イングロビルエーテルで洗浄し表題化合物の１、４２　
＃を得た。収率３０．２％。ｒｎ　ｐ　８４−８５℃。

１８　施例４．　　スレオ−２，３−ジヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−プロ ピオン酸メチル。（１■）→（ＩＩＩ）トランス−４−
メトキシ桂皮酸メチル４，００７゜ベンジルトリエチル
アンモニウムクロリド７、１１ｇ、乾燥した塩化メチレ
ン６０７ｄの溶液を氷冷し、アルゴン気流下で粉末状の
過マンガン酸カリウム４．９３．９を約５℃にて徐々に
９０分を要して加えた。その後更に同温度で９０分攪拌
した。

次に亜硫酸ソーダ・７水塩１６ｇ、水１０〇−の溶液を
加えて５分攪拌した。次いで約２８％硫？Ｉ！　２０　
ｍｌを１０分で加えた。

塩化メチレン層を分取して、重重水溶液、水の順で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾し、塩化メチレンを
留去した。得られた残留物２．５５１にイングロビルエ
ーテル１０−を加えて約２０℃にて１夜放置し、析出し
た結晶を戸数し、イングロビルエーテル１０ｆＩＩｔに
て洗浄した。

乾燥して表題化合物の結晶０．８６１．９を得た。

収率１ａ３％。

ｍｐ、Ｂ４−８５℃。

実７７Ｊ例５．　　スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−３−（２− 二トロフェニルチオ）−プロピオン 酸メチル。（ｉｌｌ　）→（Ｉ） スレオ−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸メチル１１（４，４２ミリモル
）、２−ニトロチオフェノール１．０３Ｎ、塩化メチレ
ン２０−の溶液に塩化第２スズ０．１５５ｍ（１，３２
６ミリモル）塩化メチレン５ゴの溶液を約０℃で加えた
。

同温度で６０分攪拌した後、水２０−を加えて攪拌した
。塩化メチレン層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出し
た。得られた両有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物を
カラムクローｒトゲラフイー（シリカゲル、クロロホル
ム：酢酸エチル）による分離精製操作に賦して表題化合
物とそのエリスロ体の混合物結晶１．５０．９を得た。

収率９３．４％。

この混合物１．５０．９にスレオ体の標品１．１２．９
を添加し、エタノール１１２ゴを加えて加熱溶解した。

室温にて一夜放冷して析出した結晶を戸数し乾燥して表
題化合物２．１２８＃（正味１．００８ｇ）を得た。収
率６２．８％。

ｍｐ　　１５７−１６１℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、：　ＤＭＳＯ−ｄ６−１　：　１　
）δ：３．５７（１／／、ｓ） ３．７４　　（３１１，ｓ　） ４．３５−４．５０　　（１／７．ｍ）４．８３　（Ｉ
　ｌ１１ｄ、　　！＝５，２１１　ｚ　）６．１３　　
（１／／Ｓ　ｄ、！＝５．９１１ｚ、０１１）６．７８
−ａ０６＋８＃、ｍ） 実ｋ　例６．　　スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−３−（２− ニトロフェニルチオ）−ｆロピオン 酸メチル。（ＩＩＩ　）→（【） スレオ−２，３−ジヒドロキシ−５−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸メチル１１（４，４２ミリモル
）、２−ニトロチオフェノール０、７５５　＃、塩化メ
チレン２０ｍ１の溶液に、塩化第２スズ０．０５２ｍ（
０，４４２ミリモル）、塩化メチレン５−の溶液を０℃
で滴加した。

約１９℃で１９時間攪拌した後、水２０−を加えて攪拌
した。塩化メチレン層を分取し、水層を酢酸エチルで抽
出した。得られた両有機層を水で洗浄した後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物
にエタノール５５ｍ１を加えて加熱溶解した。室温にて
一夜放冷して析出した結晶を戸数し、乾燥して表題化合
物の結晶０．９１６ｇを得た。収率５７．０％。

ｍｐ　　１５６−１６０°Ｃ 実ＭｇＹｓＪ　　７．　　スレオ−２−ヒドロキン−５
−（４メトキシフエニル）−５−（２−ニ トロフェニルチオ）−プロピオン酸 メチル。＋　ＩＩＩ　）→（Ｉ） スレオ−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸メチル３．７５．９（１６，５
８ミリモル）、２−ニトロチオフェノール２．５７，９
．塩化メチレン３７．５　ｍｌの溶液を氷冷し、６フツ
化ホウ素エチルエーテルコングレツクス０．６１２ｍ　
（４，９７ミリモル）、塩化メチレン５　ｍｌの溶液を
アルゴン気流下にて２〜４℃、４５分で滴加した。さら
に引続き同温度にて１５０分攪拌した後、次に約２２℃
で１２０分攪拌した。

溶媒を留去して得られた残留物にエタノール２０ｍ１を
加えて放置後、析出した結晶をＦ取し、イングロビルエ
ーテルにて洗浄した後、乾燥して表題化合物の結晶４．
３８９．ｆを得た。収率７２．９％。

ｍｐ、１５６−１６０℃。

参考例　１．　ｄｌ−スレオ−２−ヒドロキシ−５−（
４−メトキシフェニル）−３− （２−ニトロフェニルチオ）−プロ ピオン酸。（Ｉ）→（Ｖ） スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
）　−５−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸
メチル３．２８８Ｎ、エタノール５０ｒａｔ、及び５％
（ｗ／ｌ苛性ソーダ水溶液１７ゴを１２°〜１５℃で９
ａ分攪拌した。反応液を水２５〇−中に入れて攪拌し、
不溶物を炉去した。

得られた一１ｐｆｉ、に１４℃で１０％塩酸７．７６　
ｍｌを加えて酸性とした。析出した結晶をＦ取し、水洗
し、真空乾燥した。得られた粗結晶を０．５倍容量のエ
タノールから再結晶して表題化合物の結晶２．５７７Ｉ
を得た。収率８２．０％。

ｍｐ１６６−１６７℃。

ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、−ＴＭＳ）δ：３．７７（３
／／１　ｇ） ４．６０（１／／、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ） ５．０　　（１／／、ｄ、／＝４１１ｚ）６．７〜８．
５（１０／／、ｍ） 参考例　２．ｄｌ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−３− （２−ニトロフェニルチオ）−ｆロ ピオン酸のｌ−ノルエフェドリンに よる光学分割。（Ｖ）→（Ｍ） ｄｉ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（２−二トロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸１Ｑｇ、ｌ−ノルエフェドリン４．５５１７にエタ
ノール１５０ｍ７！を加えて加熱溶解した。７０分室温
で攪拌した後、析出物を戸数し８０℃で１０時間乾燥し
て粗結晶７．３２９を得た。この粗結晶７．１５１７を
エタノール１８６ゴから再結晶し同様に乾燥して塩結晶
５．９８ｇを得た。

収率８５．５チ、ｍｐ１７Ｂ−１８２℃、〔α〕男−３
６，６°　（（？１．Ｑ、メタノール）この塩結晶５゜
８１ｇに水２８ゴを加え加熱還流し、さらに１゜多塩酸
６．９７！を加えて放冷した。−夜室温で攪拌した後析
出した結晶をＰ取し乾燥してｄ−スレオ−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ニトロ
フェニルチオ）−テロピオン酸の結晶３．６３９を得た
。収率８９６チ。

ｍｐｌ　１１〜１１２℃。

〔α：）’、’＋１２０．７°　（Ｃ１，Ｏ，韓クロロ
ホルム）。

（ａ　）２．；−１５３，６°　（Ｃ１：（！Ｉ、　惑
０．　Ｉ　Ｎ　−Ｎαｏｎ）。

参考例３．　１−スレオ−２−アセトキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−５− （２−ニトロフェニルチオ）−テロ ピオン酸。（Ｖｌ）→（■１） ｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−６−（４−メトキンフェ
ニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオン
酸のｌ−ノルエフェドリン塩０．４００１に塩化メチレ
ン２　ｎｄ％Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１．６０　
ｍｌピリジン０．１６　ｍｌを加えて溶解し、次いで室
温にてアセチルクロリド０−０６３　ｍｌを滴加した。

同温度で２０分攪拌した後、溶媒を留去して得られた残
留物を酢酸エチル２０　ｍｌに溶解し、次いで希塩酸で
洗浄した。

得られた酢酸エチル溶液を食塩水１２−と６Ｎ−塩酸０
．８　ｍｌとの混合液で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して溶媒を留去した。

得られた残留物を塩化メチレン８　ｍｌに溶解した後、
再び溶媒を留去して真空乾燥した。

固体の表題化合物２９０〜を得た。収率９２％。

ｍｐ４Ｂ−５５℃。〔α〕ｇ−４，ｂｏ　（Ｃ１，Ｏ，
林メタノール）。

参考例４　　ｃｔ−スレオ−２−アセトキシ−５−（２
−アミノフェニルチオ）−３− （４−メトキシフェニル）−プロピ オン酸。（Ｖｌ）→（■） ｌ−スレオ−２−アセトキシ−５−（４−メト。

キ７フェニル）−３−（２−二トロフェニルチオ）−テ
ロピオン酸５ｇ、５％・ぐラジウム炭素（５０％含水物
）６１に窒素気流下で酢酸エテル５０ｔＩｌｔを加えた
。

次に窒素を水素でよく置換し、１８〜１９℃、４時間で
接触水素化を行った。反応終了後、触媒　　　・を戸別
して得たＦ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。表題化合物４．２９　、ｌｉ’を得た。収率
９２６９％ これを酢酸エチルよシ再結晶してｍｐ１３１−１３３℃
、Ｃａ〕’、ｊ＋ｓｓａ、１°　（（？１．Ｑ、轡ヒド
ロー２−（４−メトキシフェニ ル）−１，５−ベンゾチアゼピン− ４（５Ｈン　−オン。　（■ン→（■ン２−クロロピリ
ジン２．７５ｄ、ジメチル硫酸２、７５　ｍを７０°〜
８０℃の油浴中で２時間加熱した。放冷後、塩化メチレ
ン８０ｍを加えて溶解した（四機塩溶液鳳 ｄ−スレオ−２−アセトキシ−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン
酸８（７，塩化メチレン８０ｄの溶液に水冷下でトリエ
チルアミン７、３７　ｍを加えた後、次に上記の四級塩
心液を１６°〜１９℃、１時間で滴加した後、さらに引
続同温度で１時間攪拌した。終了後１Ｎ−塩酸４０ｍ１
で２回、飽和重曹水浴液、水の順で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残留物をエタ
ノール２２．７−から再結晶して表題化合物６．１２ｇ
を得た。収率８１．０チ。

ｍｐ１５４−１５５℃。〔α）”；＋３７．１゜（Ｃ１
，０、クロロホルム）。

参考例６　ｄ−３−アセトキシ−シス−２，３−ジヒド
ロ−５−（２−（ジメチルアミ ノ）エチル）−２−（４−メトキシフ ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン −４（５／７）−オン塩酸塩。

〔（■）→（Ｘｌ→（Ｍ）〕

ｄ−５−アセトキシ−シス−２，！１−ジヒドロー２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン　５．０ｇ、アセトニトリル１００
ｍｌ、　　ＫＦ−Ａ１２０３６．３５１７．　１２％Ｃ
Ｗ’／Ｖ）Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエチルクロリドのト
ルエン浴液１３．７　ｍｌをアルゴン気流中で１５〜２
０℃にて４８時間攪拌した後、ＫＦ−Ａｔ、０．２．Ｏ
Ｑを追加し更に２４時間攪拌した。

反応終了後、不啓物をろ去しろ液の溶媒を留去した。得
られた残分をトルエン４０−に溶解し水１２．５＃＋７
！で洗浄し、ついで飽和食塩水１２．５ｍｌにて洗浄し
た。トルエン層を炭酸カリウムにて乾燥後、トルエンを
留去して得られた残物にエタノール２０ｄを加えて溶解
した。冷却下に１８．７％（粗状率７９．６チ）を得た
。

この粗結晶５．０ｇをエタノール２０ゴから再結晶し表
題化合物４．４８１７を得た。母液を濃縮し得られた残
分をエタノール２−から再結晶し表題化合物０．２６９
を得た。総状ｉｉ４．７４ｇ（縮収率７５．５％） ｍ’１）２１０〜２１４℃、〔α〕■　＋１１５．３゜
（Ｃｊ、　Ｑ、水ン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 但し式中、Ｒは低級アルキル基を示す、 で表わされるスレオ−２，３−ジヒドロキシ−３−（４
   −メトキシフェニル）−プロピオン酸エステルと下記式
   （II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる２−ニトロチオフェノールを反応させるこ
   とを特徴とする下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但し式中、Ｒは上記したと同義、 で表わされるスレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
   キシフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プ
   ロピオン酸エステルの製法。 ２、下記式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 但し式中、Ｒは低級アルキル基を示す、 で表わされるトランス−４−メトキシ桂皮酸エステルに
   酸化剤を作用させて、下記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 但し式中、Ｒは上記したと同義、 で表わされるスレオ−２，３−ジヒドロキシ−３−（４
   −メトキシフェニル）−プロピオン酸エステルを形成し
   、該式（III）化合物と下記式（II）▲数式、化学式、
   表等があります▼（II） で表わされる２−ニトロチオフェノールを反応させるこ
   とを特徴とする下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但し式中、Ｒは上記したと同義、 で表わされるスレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
   キシフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−プ
   ロピオン酸エステルの製法。