MXPA04002455A

MXPA04002455A - Metodo para la preparacion de tetrahidrobenzotiepinas cristalinas.

Info

Publication number: MXPA04002455A
Application number: MXPA04002455A
Authority: MX
Inventors: Min Park Jung
Original assignee: Searle Llc
Priority date: 2001-09-12
Filing date: 2002-08-23
Publication date: 2004-06-29
Also published as: AU2002332638A1; EP1425279A4; WO2003022804A9; BR0212495A; CA2460330A1; WO2003022804A3; EP1425279A2; US20030199515A1; JP2005502702A; WO2003022804A2

Abstract

Entre sus diversas modalidades, la presente invencion proporciona un proceso mejorado para la preparacion de los compuestos de tetrahidrobenzotiepin-1,1-dioxido; la provision de un proceso para la preparacion de una mezcla diastereoisomerica de los compuestos de tetrahidrobenzotiepin-1,1-dioxido a partir de un diastereoisomero simple de tales compuestos, la provision de un proceso para la preparacion de los compuestos de propionaldehido 3-bromo-2-sustituidos; la provision de un proceso para la preparacion de los compuestos de propionaldehido 3-tio-2-sustituidos; y la provision de un proceso para la preparacion de cristales de inhibidores de ASBT que tienen alta pureza y bajos niveles de impurezas de solvente.

Description

METODO PARA LA PREPARACION DE TETRAHIDROBENZOTIEP1NAS CRISTALINAS ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION - Esta invención se refiere a la preparación de una forma cristalina de los inhibidores del transporte de ácidos biliares (ASBT) codependientes de sodio apical, y más particularmente a la preparación de inhibidores de ASBT de benzotiepina que tienen bajos niveles de solvente residual en el producto final. Esta invención se refiere especialmente a los métodos de preparación de los inhibidores de ASBT de óxido de tetrahidrobenzotiepina.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA Es bien establecido que los agentes que inhiben el transporte de los ácidos biliares a través del tejido del íleon pueden también provocar una disminución en los niveles del colesterol en el suero sanguíneo. Stredronski, en "Interaction of bile acids and colesterol with monosystemic agents havind hypocholesterolemic properties", Biochimica et biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287 discute la bioquímica, la fisiología, y los agentes activos conocidos que rodean los ácidos biliares y el colesterol. Los ácidos biliares son activamente transportados a través del tejido del ileon mediante un transportador de ácido biliar codependiente de sodio apical (ASBT), alternativamente conocido como un transportador de ácido biliar ileal (IBAT). Una clase de compuestos que inhiben ASBT que fue recientemente descubierta como útil para influenciar el nivel del colesterol en suero sanguíneo, comprende los óxidos tetrahidrobenzotiepina (compuestos THBO, Solicitud de Patente del PCT No: 96/08484). Además, los compuestos THBO útiles como inhibidores de ASBT son descritos en la Solicitud de Patente del PCT No. 97/33882. Los compuestos THBO adicionales, útiles como inhibidores de ASBT, son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,994,391. Compuestos THBO adicionales, útiles como inhibidores de ASBT, son descritos en la Solicitud de Patente del PCT No. WO 99/64409. Incluidos en la clase de THBO están los tetrahidrobenzotiepin-1 -óxidos y los tetrahidrobenzotiepin-1 ,1 -dióxidos. Los compuestos THBO poseen estructuras químicas en las cuales un anillo de fenilo está fusionado a un anillo de siete miembros. Los métodos publicados para la preparación de los compuestos de THBO incluyen la síntesis a través de un intermediario de aldehido de sulfona aromática. Por ejemplo, el 1-(2,2-dibutil-3-oxopropilsulfoniI)-2-((4-metoxifenil)metil)benceno (29) fue ciclizado con t-butóxico de potasio para formar el tetrahidrobenzotiepin-1 ,1 -dióxido (svn-24) como se muestra en la Ecuación 1.

El compuesto 29 fue preparado mediante la reacción del cloruro del ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico con anisol en presencia de tricloruro de aluminio para producir el compuesto de clorobenzofenona; el compuesto de clorobenzofenona fue reducido en presencia de ácido trifluorometansulfónico y trietilsilano para producir un compuesto de clorodifenilmetano; el compuesto de clorodifenilmetano fue tratado con sulfuro de litio y 2,2-dibutil-3-(metansulfonato)propanal para producir el 1-(2,2,-dibutil-3-oxopropiltio)-2-((4-metoxifenil)metil)-4-dimetilam¡nobenceno (40); y 40 fue oxidado con el ácido m-cloroperbenzoico para producir 29. El primer paso de ese método de preparación del compuesto 29 requiere el uso de un cloruro de ácido carboxílico corrosivo y reactivo que se preparó mediante la reacción del ácido carboxílico correspondiente con pentacloruro de fósforo. El pentacloruro de fósforo rápidamente se hidroliza para producir cloruro de hidrógeno volátil y peligroso. La reacción del 2,2-dibutil-3-(metansulfonato)propanal con sulfuro de litio y el compuesto del clorad ¡fenilmetano requirió la intermediación de un compuesto cíclico de estaño para elaborar el 2,2-dibutil-3-(metansulfonato)propanal. El compuesto de 'esta ño es caro y crea un vapor y desecho tóxico. En WO .97/33882 el compuesto syn-24 fue desalquilado utilizando tribromuro de boro para producir el compuesto de fenol 28. El tribromuro de boro es un material corrosivo y peligroso que genera gas bromuro de hidrógeno y requiere manejo especial. Después de la hidrólisis, el tribromuro de boro también produce sales de borato que son costosas y consume tiempo en separarlas y desecharlas.

Un método alternativo para preparar compuestos THBO fue descrito en el documento WO 97/33882, en donde el 1 ,3-propanodiol se hizo reaccionar con cloruro de tionilo para formar un compuesto de sulfíto cíclico. El compuesto de sulfito cíclico se oxidó para producir un compuesto de sulfato cíclico. El sulfato cíclico fue condensado con el 2-metiltiofenol que había sido desprotonado con hidruro de sodio. El producto de la condensación fue un compuesto de (2-met¡lfenil)(3'-hidroxiprop¡l)t¡oéter. El compuesto de tioéter se oxidó para formar un compuesto de aldehido de tioéter. El compuesto de aldehido de tioéter se oxidó adicionalmente para formar un compuesto de sulfona de aldehido que a su vez se ciclizó en presencia de t-butóxido para formar un compuesto de 1 ,1 -dióxido de 4-hidroxitetrahidrobenzotiepina. Esta ruta de sulfato cíclico hacia los compuestos de THBO requiere un catalizador caro. Adicionalmente, esto requiere el uso de SOCI2, el cual a su vez requiere equipo especial para el manejo. La Solicitud de Patente del PCT No. WO 97/33882 describe un método mediante el cual el compuesto de fenol 28 se hizo reaccionar en su producto hidroxilo de fenol para enlazar a una variedad de grupos funcionales a la molécula, tal como un grupo amonio cuaternario. Por ejemplo, el (4R,5R)-28 se hizo reaccionar con 1 ,4-b¡s(clorometil)bencen(?,??-d¡cloro-p-xileno) para producir el éter bencílico de clorometilo (4R,5R)-27. El compuesto (4R,5R)-27 se trató con diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) para producir, el cloruro de (4R,5R)-1-((4-(4-(3,3-dibutil-7-(dimet¡lamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1 ,1-dióxido-1 -benzotiepin-5-il)fenoxi)metiI)fenil)metiI-4-aza-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano (41). Este método sufre de bajos rendimientos debido a la propensión para que dos moléculas del compuestos (4R,5R)-28 reaccione con una molécula ,4-bis(clorometil)benceno para formar un aducto de bis(benzotiepina). Una vez que se forma el bis-aducto, el grupo clorometilo reactivo del compuesto (4R,5R)-27 no está disponible para reaccionar con una amina para formar el producto de amonio cuaternario.

Un método para preparar los óxidos de tetrahidrobenzotiepina enantiomérlcamente enriquecidos, se describe en la Solicitud de Patente del PCT No. WO 99/32478. En ese método, un compuesto de aril-3-hidroxipropilsulfuro se oxidó con un agente oxidante asimétrico, por ejemplo (1 R)-(-)-(8,9-dicloro-10-canforsulfonil)oxaziridina, para producir un aril-3-hidroxipropilsulfóxido quiral. La reacción del aril-3-hidroxipropilsulfóxido con un agente oxidante tal como el complejo de azufre-trióxido-piridina produjo un ariI-3-propansulfóxido. El ariI-3-propansulfóxido se ciclizó con una base tal como t-butóxido de potasio para producir enantioselectivamente un tetrah¡drobenzot¡ep¡n-1 -óxido. El tetrahidrobenzotiepin-1 -óxido se oxidó adicionalmente para producir un tetrahidrobenzotiepine-1 ,1 -dióxido. Aunque este método pudo producir compuestos de tetrahidrobenzotiepin-1 , 1 -dióxido de alta pureza enantiomérica, éste requiere el uso de un agente oxidante asimétrico, caro. Algunos compuestos de 5-amidobenzotiepina y los métodos para elaborarlos son descritos en la Solicitud de Patente del PCT Número WO 92/18462. En Svnlett. 9, 943-944(1995) se trató la 2-bromofenil-3-benzoiloxi-1-buten-4-il-sulfona con hidruro de tributilestaño y AIBN para producir 3-benzoiloxitetrahidrobenzotiep¡n-1 ,1 -dióxido. Además de formar los inhibidores de ácido ASBT deseados, es también deseable formar tales inhibidores de ASBT de alta pureza, y tener bajos niveles de impurezas de solvente residuales. Esto es así especialmente con respecto a los inhibidores de ASBT que tienen un sustituyente positivamente cargado, por ejemplo, los compuestos designados 41 (supra) y 60 (infra). Es además deseable proporcionar los métodos para elaborar tales inhibidores de ASBT de alta pureza.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El trabajo por venir en el área de la síntesis de tetrahidrobenzotiepina y la utilidad de los compuestos de 4-hidroxi-5-feniltetrabenzotiepin- ,1 -dióxido como productos terapéuticos que disminuyen el colesterol, señala a la necesidad continua para métodos económicos y prácticos de preparar estos compuestos. Se reporta ahora un novedoso método para preparar los compuestos de tetrahidrobenzotiepina de más alta pureza, que tiene más bajos niveles de impurezas de solvente en el producto final. Entre las diversas modalidades de la presente invención, se puede anotar la provisión de un proceso mejorado para la preparación de los compuestos de tetrahidrobenzotiepin-1 ,1 -dióxido; la provisión de un proceso para la preparación de una mezcla diastereoisomérica del tetrahidrobenzotiepin-1 ,1-dióxido, compuestos provenientes de un diastereoisómero simple de tales compuestos; la provisión de un proceso para la preparación de los" compuestos de propionaldehído 3-bromo-2-sustitu¡dos; la provisión de un proceso para la preparación de los compuestos de propionaldehído 3-tio-2-sustituidos; y la provisión de un procedimiento de recristalización para producir compuestos de ASBT de más alta pureza, que tienen más bajo nivel de impurezas de solvente en el producto final, por ejemplo, los compuestos de ASBT que tienen sustituyentes positivamente cargados, compuestos de ASBT de las fórmulas 41 (supra), y 60 (infra).

Brevemente, por lo tanto, la presente invención está dirigida a un método para la preparación de un compuesto de bencilamonio que tiene la estructura de la fórmula 60. y la recristalización de un compuesto 60 para producir una forma cristalina de 60 en donde el método comprende el tratamiento del compuesto de éter de alcohol bencílico que tiene la estructura de la fórmula C bajo condiciones de derivatización para formar un compuesto de éter de bencilo derivatizado que tiene la estructura de la forma 62 poniendo en contacto el compuesto de éter bencílico derivatizado amina que tiene la estructura de la fórmula 42 bajo condiciones de aminación durante las cuales se produce el compuesto de bencilamonio o un derivado del mismo, en donde: R y R2 independientemente son hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono; R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, en donde opcionalmente uno o más átomos de carbono del hidrocarbilo son reemplazados por oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde opcionalmente dos o más de R3, R4 y R5 tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados, forman una estructura cíclica; R9 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, hidrocarbilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, amonioalquilo, polialcoxialquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR3, NR3R4, N+R3R4R5A", SR3, S(0)R3, S02R3, S03R3, oxo, CO2R3, CN, halógeno, NCO, CONR3R4, S02OM, S02NR3R4, PO(OR23)OR24, P+R3R4A-, S+R3R4A", y C(0)OM; p23 y 24 se se|ecc¡onan independiente de los sustituyentes que constituyen R3 y M; n es un número entero de 0 a 4; A" es un anión farmacéuticamente aceptable y M es un catión farmacéuticamente aceptable; y X es un grupo saliente con sustitución nucleofílica; y la recristalización del compuesto 60 bajo condiciones de recristalización suficientes para producir una forma cristalina purificada del compuesto 60. La presente invención también está dirigida a un método para la preparación de un compuesto de bencilamonio que tiene la estructura de la fórmula 1 en donde el método comprende el tratamiento de un compuesto de éter de alcohol bencílico que tiene la estructura de la fórmula 6 bajo condiciones de derivatización para formar un compuesto de éter bencílico derivatizado que tiene la estructura de la fórmula 2 poniendo en contacto el compuesto de éter bencílico derivatizado con una amina que tiene la estructura de la fórmula 42; R3 N I 42 — bajo condiciones de aminación mediante las cuales se produce el compuesto de bencilamonio o un derivado del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y X son como se definen anteriormente; y la recristalización del compuesto 1 bajo condiciones de recristalización suficientes para producir una forma cristalina purificada del compuesto 1,. La invención está además dirigida a un método para la preparación de un compuesto de bencilamonio que tiene la estructura de la fórmula ? en donde el método comprende los pasos de: el tratamiento de un compuesto de fenol protegido que tiene la estructura de la fórmula 14 compuesto de benzoilo sustituido que tiene la estructura de la fórmula ' bajo condiciones de acilación para producir un compuesto de benzofenona sustituida que tiene la estructura de la fórmula 13 la reducción de un compuesto de benzofenona sustituida para producir un compuesto de difenilmetano sustituido que tiene la estructura de la fórmula 11_ el acoplamiento del compuesto de difenilmetano sustituido con un compuesto de propionaldehído sustituido que tiene la estructura de la fórmula 12 en presencia de una fuente de azufre para formar un compuesto de aldehido de nitrosulfuro que tiene la estructura de la fórmula 10 la oxidación del compuesto de aldehido de nitrosulfuro para formar un compuesto de aldehido de nitrosulfona que tiene la estructura de la fórmula 9 alquilar reductivamente el compuesto de aldehido de nitrosulfóna para formar un compuesto de aldehido de aminosulfona que tiene la estructura de la fórmula 8 el tratamiento de compuesto de aldehido de aminosulfona bajo condiciones de ciclización para formar el compuesto de fenol protegido que tiene la estructura de la fórmula 7 la desprotección del compuesto de fenol protegido para formar un compuesto de fenol que tiene la estructura de la fórmula 4 el acoplamiento del compuesto de fenol con un xileno sustituido que tiene la estructura de la fórmula 5 bajo condiciones de sustitución para producir un compuesto de éter de alcohol bencílico que tiene la estructura de la fórmula 6, tratando el compuesto de éter de alcohol bencílico bajo condiciones de derivatización para producir un compuesto de éter bencílico derivatizado que tiene la estructura de la fórmula 2; el tratamiento del compuesto de éter bencílico derivatizado con una amina que tiene la estructura de la fórmula 42, bajo condiciones de aminación para producir el compuesto de bencilamonio 1; en donde: R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente; R6 es un grupo protector, X y X4 independientemente son grupos salientes con sustitución nucleofílica, X2 se selecciona del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo, metansulfonato, toluensulfonato, bencensulfonato, y trifluorometansulfonato; X3 es un grupo saliente con sustitución aromática; y X5 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxilo y halo; y la recristalización del compuesto 1 bajo condiciones de recristalización suficientes para producir una forma cristalina purificada del compuesto JL La presente invención está también dirigida a un método para la preparación de un compuesto de bencilamonio que tiene la estructura de la fórmula 1, en donde el método comprende un paso en. el cual un compuesto de acetal que tiene la estructura de la fórmula 18 es termolizado para formar un compuesto de aldehido de alqueniisulfona que tiene la estructura de la fórmula 6 en donde R1 y R6 son como se definieron anteriormente; R7 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 17 átomos de carbono; y R 3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a método para tratar un diastereoisómero de un compuesto tetrahidrobenzotiepina que tiene la estructura de la fórmula 22 en donde la fórmula 22 comprende un (4,5)-diastereoisómero seleccionado del grupo que consiste de un (4S,5S)-diastereoisómero, un (4R,5R)-diastereoisómero, un (4R,5S)-diastereoisómero, y un (4S.5R)-diastereoisómero, para producir una mezcla que comprende el (4S,5S)-diastereoisómero y el (4R,5R)-diastereoisómero, en donde el método comprende poner en contacto una base con una composición de reserva que comprende el diastereoisómero del compuesto de tetrahidrobenzotiepina, con lo cual se produce una mezcla de diastereoisómeros del compuesto de tetrahidrobenzotiepina; y en donde: R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidrocarbilo, heterociclo, ((hidroxialquil)aril)alquilo, ((cicloalquil)alquilaril)alquilo, ((heteroc¡cloalquil)alquilaril)alquilo, ((heterocicloalquil cuaternario)alquilaril)alquilo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, héteroarilo cuaternario, y heteroarilalquilo cuaternario, en donde el hidrocarbilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario y heteroarilalquilo cuaternario tienen opcionalmente uno o más carbonos reemplazados por una porción seleccionada del grupo que consiste de oxígeno, NR3, N+R3R4R5A~, S, SO, S02, S+R3A" PR3, P+R3R A~, y P(0)R3, fenileno, carbohidrato, aminoácido, péptido, y polipéptido, y R8 está opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR3, NR3R4, N+R3R4R5A", SR3, S(0)R3, S02R3, SO3R3, oxo, C02R3, CN, halógeno, CONR3R4, S02OM, S02NR3R4, PO(OR23)OR24, P+R3R R5A", S+R3R4A', y C(0)OM; R- , R2 R3, R4, R5, R9f R23 y R24, n, A" y M son como se definieron anteriormente; X 7 es S, NH u O; y x es 1 ó 2. En otra modalidad más, la presente invención está dirigida a un método para tratar un diastereoisómero de un compuesto de tetrahidrobenzotiepina que tiene la estructura de la fórmula (22), en donde el método comprende el tratamiento del diastereoisómero del compuesto de tetrahidrobenzotiepina bajo condiciones de eliminación para producir el compuesto de dihidrobenzotiepina que tiene la estructura de la fórmula 23 y la oxidación del compuesto de dihidrobenzotiepina para producir la mezcla de diastereoisómeros, en donde: R , R2, R8, R9, X7 y n son como se definieron anteriormente; y" x es 0, 1 ó 2. Otra modalidad más de la presente invención está dirigida a un método para la preparación de un compuesto de propionaldehído sustituido que tiene la estructura de la fórmula 12 en donde el método comprende la oxidación de un compuesto de propanol sustituido que tiene la estructura de la fórmula 35 en donde R y R2 son como se definieron anteriormente, y X4 es un grupo saliente con sustitución nucleofílica. En otra modalidad más, la presente invención está dirigida hacia un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (2) en donde R1 y R2 son independientemente hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono y X se selecciona de un grupo que consiste de bromo, yodo y un grupo saliente de sustitución nucleofílica covalentemente enlazado al compuesto vía un átomo de oxígeno. En otra modalidad más, la presente invención proporciona una forma cristalina de un compuesto de tetrahidrobenzotiepina que tiene la estructu o un enantiómero del mismo en donde la fórmula- cristalina tiene un punto de fusión o un punto de descomposición de aproximadamente 278°C a aproximadamente 285°C, y tiene un ensayo de al menos aproximadamente 99.0 o aproximadamente 99.5% de pureza, un contenido de .solvente cetona de a lo más aproximadamente 1.0% en peso (preferentemente a lo más 0.5% en peso), y un contenido de solvente orgánico diferente de la cetona (por ejemplo, tolueno) de a lo más 0.01% en peso (preferentemente a lo más 0.004% en peso, más preferentemente a lo más 0.001% en peso, y aún más preferentemente a lo más 0.0005% en peso) con basé en un peso total del compuesto 71.

Otra modalidad más de la presente invención proporciona una forma cristalina de un compuesto de tetrahidrobenzotiepina en donde el compuesto de tetrahidrobenzotiepina tiene la estructura de la fórmula 71 y que después de que se seca una muestra de la fórmula cristalina esencialmente hasta 0% de humedad relativa a aproximadamente 25°C, bajo una purga de nitrógeno esencialmente anhidro hasta que la muestra no exhibe esencialmente cambio en peso como una función del tiempo, la muestra gana menos de 1 % de su propio peso cuando es equilibrada bajo un aire con aproximadamente 80% de humedad relativa a aproximadamente 25°C y tiene un ensayo de al menos aproximadamente 99.5% de pureza, un contenido de solvente cetona de a lo más aproximadamente 1.5% en peso (preferentemente a lo más 1.3% en peso), y un contenido de solvente tolueno de a lo más 0.5% en peso (preferentemente a lo más 0.3% en peso, más preferentemente a lo más 0.1 % en peso, y aún más preferentemente a lo más 0.01% en peso) con base en el peso total del compuesto 71. Preferentemente, la forma cristalina de la presente invención comprende un (4R,5R)-enantiómero del compuesto 7_?· Otra modalidad más de la presente invención proporciona una forma cristalina de un compuesto de tetrahidrobenzotiepina en donde el compuesto de tetrahidrobenzotiepina tiene una estructura de la fórmula 71 o un enantiómero del mismo y en donde la forma cristalina es producida mediante la cristalización del compuesto de tetrahidrobenzotiepina a partir de un solvente que comprende metiletilcetona (o su equivalente) y luego recristalizando el compuesto 7± a partir de un sistema de solvente que comprende metiletilcetona (MEK; o su equivalente tal como cetona, metilisobutilcetona, etc.) y agua (o su equivalente tal como etanol, etc.). Preferentemente, la forma cristalina de la presente invención comprende el (4R,5R)-enantiómero del compuesto 71. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un método para la preparación de una forma cristalina de un compuesto de tetrahidrobenzotiepina que tiene la estructura de la fórmula 63 en donde el método comprende la cristalización y luego la recristalización del compuesto de tetrahidrobenzotiepina a partir de un sistema solvente que comprende una cetona (por ejemplo metiletilcetona o acetona, preferentemente metiletilcetona), y agua (sus equivalentes respectivos) y en donde R , R2, R3, R4, R5, R9 y n son como se definieron anteriormente. En la fórmula 63 Q" es un anión farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un método para la preparación de un producto en forma cristalina de un compuesto de tetrahidrobenzotiepina que tiene la estructura del compuesto de la fórmula 41 , en donde la forma de cristal producida tiene un punto de fusión o un punto de descomposición de aproximadamente 278° hasta aproximadamente 285°C y tiene un ensayo de al menos aproximadamente 99.0 ó aproximadamente 99.5% de pureza, un contenido de solvente cetona de a lo más aproximadamente 1.0% en peso (preferentemente a lo más 0.5% en peso), y un contenido de solvente orgánico diferente de la cetona (por ejemplo, tolueno) de a lo más 0.01 % en peso (preferentemente a lo más 0.004% en peso, más preferentemente a lo más 0.001 % en peso, y aún más preferentemente a lo más 0.0005% en peso) con base en un peso total del compuesto 71, en donde el método comprende aplicar calor a una forma cristalina inicial del compuesto de tetrahidrobenzotiepina, en donde la forma cristalina inicial tiene un punto de fusión o un punto de descomposición de aproximadamente 220°C a aproximadamente 235°C, con lo cual se forma la forma cristalina del producto, se disuelve o se redisuelve en la forma cristalina del producto en un solvente que comprende metiletilcetona (o su equivalente) y agua (o su equivalente), calentando la solución resultante, agregando MEK adicional solo suficiente para formar una solución saturada o supersaturada (preferentemente, la solución supersaturada no debe tener una concentración de solvente mayor de 4x de la concentración de la solución saturada) del compuesto 71 , y agregando una cantidad suficiente de MEK para formar un producto cristalino simple que tiene un contenido de solvente cetona de a lo más 1.0% en peso y cualquier otro contenido de solvente orgánico de a lo más 0.01 % en peso con base en un peso total del producto final. El alcance adicional de la aplicabilidad de la presente invención se volverá aparente a partir de la siguiente descripción detallada proporcionada en seguida. No obstante, se debe comprender que la descripción detallada siguiente y los ejemplos, mientras que indican modalidades preferidas de la invención, serán a manera de ilustración únicamente, ya que diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención se volverán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra un proceso completo mediante el cual puede ser preparado el compuesto de propionaldehído sustituido 12 La figura 1a muestra un proceso completo representativo mediante el cual puede ser preparado el compuesto de acetal de nitrosulfuro 67, y mediante el cual el compuesto 67 puede ser utilizado para producir el compuesto 29. La figura 2 muestra un proceso mediante el cual puede ser preparado el 2,2-dibutil-3-bromopropionaldehído utilizando los métodos de la presente invención. La figura 3 muestra un proceso completo para la preparación del compuesto de bencilamonio. La figura 4 muestra un proceso completo para la preparación del compuesto de difenilmetano.

La figura 5 muestra un método en el cual puede ser utilizado un óxido de tetrahidrobenzotiepina 24 enantioméricamente enriquecido (por ejemplo (4R,5R)-24) en combinación con los métodos de la presente invención para preparar un compuesto de béncilamonio enantioméricamente enriquecido. Las figuras 6a y 6b muestran los patrones de difracción de polvos de rayos X representativos, para la forma I (gráfica en la" figura 6a) y forma II (gráfica en la figura 6b) del compuesto 41. Los valores del eje horizontal están en grados 2 teta. Las figuras 7a y 7b muestran los espectros de infrarrojo de transformación de Fourier (FTIR) representativos para la forma I (gráfica en la figura 7a) y forma II (gráfica en la figura 7b) del compuesto 41. Los valores del eje horizontal están en cm"1. Las figuras 8a y 8b muestran los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de carbono 13, en estado sólido, representativos, para la forma I (gráfica en la figura 8a) y forma II (gráfica en la figura 8b) del compuesto 41. Los valores del eje horizontal están en ppm. Las figuras 9a y 9b muestran los perfiles de calorimetría de exploración diferencial, representativos, para la forma I (gráfica en la figura 9a) y forma II (gráfica en la figura 9b) del compuesto 41. La figura 10 muestra los isotermas de sorción de agua para la forma I (trazo de la curva (a)) y forma II (trazo de la curva (b)) del compuesto 41.

La figura 11 es una fotografía de cristales aglomerados anotados en el ejemplo 117 y el cuadro 6, antes de la recristálización de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La figura 12 es una fotografía, de cristales simples no aglomerados anotados en el ejemplo 117 y el cuadro 6, formados después de la recristalización de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La figura 13 es una imagen de microscopio electrónico de exploración de los cristales aglomerados, anotados en el ejemplo 117 y el cuadro 6, antes de la recristalización de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La figura 14 es una imagen de microscopio electrónico de exploración de cristales simples no aglomerados, anotados en el ejemplo 1 17 y el cuadro 6, formados después de la recristálización de acuerdo con una modalidad de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La siguiente descripción detallada se proporciona para ayudara aquellos expertos en la técnica a practicar la presente invención. Incluso así, esta descripción detallada no debe ser considerada para limitar indebidamente la presente invención, ya que pueden ser realizadas modificaciones y variaciones en las modalidades discutidas en la presente, por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica sin apartarse del espíritu o alcance del descubrimiento inventivo actual. Los contenidos de cada una de las referencias citadas en la presente, incluyendo los contenidos de las referencias citadas dentro de éstas referencias primarias, se incorporan por referencia, en su totalidad. a. Definiciones Se proporcionan las siguientes definiciones con el fin de ayudar al lector a comprender la descripción detallada de la presente invención: "Hidrocarbilo" significa un compuesto químico orgánico compuesto de átomos de carbono e hidrógeno. Sin pretender limitar su definición, el término hidrocarbilo incluye alquilo, alquenilo, aiquinilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, carbociclo y polialquilo. "Alquilo", "alquenilo" y "aiquinilo" a no ser que se indiquen de otro modo, son cada uno los grupos hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono para alquilo, o dos a aproximadamente veinte átomos de carbono para alquenilo y aiquinilo en la presente invención, y por lo tanto significan, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo y etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, o hexenilo y etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo respectivamente e isómeros de los mismos. "Arilo" significa un carbociclo de un solo anillo o de múltiples anillos, completamente insaturado, que incluye, pero no está limitado a, fenilo, naftilo o antracenilo sustituidos o no sustituidos.

Heterociclo" significa un carbociclo de un solo anillo múltiples anillos, saturado o insaturado, en donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por nitrógeno, azufre, fósforo u oxígeno. Esto incluye, por ejemplo, las siguientes estructuras: en donde Z, ? Z2 o. Z3 es carbono, azufre, fósforo, oxígeno o nitrógeno, con la condición de que uno de Z, Z1, Z2 o Z3 sea diferente de carbono, pero que no sea oxígeno o azufre cuando esté enlazado a otro átomo Zpor un doble enlace o cuando está enlazado a otro átomo de oxígeno o azufre. Además, se entiende que los sustituyentes opcionales están enlazados a Z, Z , Z2 o Z3 únicamente cuando cada uno es carbono. El término ""heteroarilo" significa un heterociclo completamente insaturado. En cualquiera de "heterociclo" o "heteroarilo", el punto de enlace a la molécula de interés puede estar en el heteroátomo o incluso dentro del anillo. El término "heterociclo cuaternario" significa un heterociclo en el cual al menos un heteroátomo, por ejemplo oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, tiene tal número de enlaces que el heteroátomo está positivamente cargado. El punto de enlace del heterociclo cuaternario a la molécula de interés puede estar en un heteroátomo o en otro sitio.

El término "heteroarilo cuaternario" significa un heteroarilo en el cual al menos un heteroátomo, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, tiene tal número de enlaces que el heteroátomo está positivamente cargado. El punto de enlace del heteroarilo cuaternario a la molécula de interés puede estar en un heteroátomo o en otro sitio. El término "halógeno" significa un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más halógenos: El término "cicloalquilo" significa un carbociclo de un solo anillo o de múltiples anillos en donde cada anillo contiene tres a diez átomos de carbono, y en donde cualquier anillo puede contener uno o más dobles o triples enlaces. Los ejemplos incluyen radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloalquenilo, y cicloheptilo. El término "cicloalquilo" abarca adicionalmente los grupos espiro en donde el anillo de cicloalquilo tiene un átomo de carbono en el anillo en común con el anillo heterocíclico de siete miembros de la benzotiepina. El término "oxo" significa un oxígeno con doble enlace. El término "polialquilo" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene un peso molecular hasta de aproximadamente 20,000, más preferentemente hasta de aproximadamente 10,000, lo más preferentemente hasta de aproximadamente 5,000. El término "arilalquilo" significa un radical alquilo sustituido con arilo, tal como bencilo. El término "alquilarilalquilo" significa un radical arilalquilo que. está sustituido sobre el grupo arilo con uno o más grupos alquilo. El término "heterociclilalquilo" significa un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos heterociclo. Los radicales heterociclilalquilo preferibles son los radicales "heterociclilalquilo inferior" que tienen uno o más grupos heterocíclicos enlazados a un radical alquilo que tiene uno a diez átomos de carbono. El término "heteroarilalquilo" significa un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos heteroarilo. Los radicales heteroarilalquilos preferidos son los radicales "heteroarilalquilo inferior" que tienen uno o más grupos heteroarilo enlazados a un radical alquilo que tiene uno a diez átomos de carbono. El término "heterociclilalquilo cuaternario" significa un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos heterociclo cuaternarios. Los radicales heterociclilalquilo cuaternario preferibles son los radicales " heterociclilalquilo cuaternario inferior" que tiene uno o más grupos heterociclo cuaternario enlazados a un radical alquilo que tiene uno o diez átomos de carbono. El término "heteroarilalquilo cuaternario" significa un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos heteroarilo cuaternario. Los radicales heteroarilalquilo cuaternarios preferibles son los radicales "heteroarilalquilo cuaternario inferior" que tiene uno o más grupos heteroarilo cuaternario enlazados a un radical alquilo que tiene uno a diez átomos de carbono. El término "alcoxi" significa un radical que comprende un radical alquilo que está enlazado a un átomo de oxígeno, tal como un radical metoxi. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferior" que tiene uno a diez átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y ter-butoxi. El término "carboxilo" significa el grupo carboxilo, -C02H, o sus sales. El término "carboalcoxialquílo" significa un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos alcoxicarbonilo. Los radicales carboalcoxialquílo preferibles son los radicales "carboalcoxialquílo inferior" que tienen uno o más grupos alcoxicarbonilo enlazados a un radical alquilo que tiene uno a seis átomos dé carbono. Cuando se utilizan en combinación, por ejemplo "alquilarilo" o "arilalquilo", los términos individuales listados arriba tienen el significado anteriormente indicado. Como se utiliza en la presente, Me significa metilo; Et significa etilo; Pr significa propilo; i-Pr o Pr* cada uno significa isopropilo; Bu significa butilo; t-Bu o Bu1 significa cada uno ter-butílo; Py significa pirídina. El término "derivados" significa un compuesto que contiene una porción estructural similar a aquella de otro compuesto químico. El término derivado incluye, por ejemplo, un ácido conjugado, una base conjugada, una base libre, un ácido libre, un racemaío, una sal, un éster, un compuesto protegido con un grupo protector, un tautómero, un estereoisómero, un compuesto sustituido, y un profármaco. El término "estereoisómero" donde un compuesto tiene al menos un centro quiral, incluye cada enantiómero y cada diastereoisómero. Donde un compuesto tiene un doble enlace alifático, el término "estereoisómero" incluye cada isómero cis o Z así como cada isómero trans o E. En los dibujos estructurales, cuando un enlace químico es representado como una cuña abierta, tal representación significa que el enlace puede entrar al plano de la página o salir del plano de la página. Cuando un dibujo estructural dos o más enlaces son representados en el dibujo como cuñas abiertas (por ejemplo, la estructura de la fórmula ) los enlaces así indicados están en una conformación syn; es decir todos los enlaces tales entran al plano de la página o todos los enlaces tales salen al plano de la página. En los dibujos estructurales, cuando un enlace químico es representado como una cuña negra rellena, tal representación significa que el enlace sale fuera del plano de la página y representa una estereoquímica específica. En los dibujos estructurales cuando un doble enlace es representado como una cuña con líneas con líneas discontinuas (por ejemplo, la estructura del compuesto 41), tal representación significa que el enlace entra en el plano de la página y representa una estereoquímica específica.

En los dibujos estructurales, cuando un enlace químico es representado como una línea ondulada (por ejemplo, la estructura del compuesto 24) tal representación significa que el enlace puede asumir que cualquier estereoquímica o puede ser syn, anti, cis, o trans con algunos de sus enlaces vecinos. b. Detalles del proceso De acuerdo con la presente invención, ha sido descubierto un proceso para preparar económicamente un compuesto del bencilamonio que tiene la estructura de la fórmula en donde el método comprende tratar un compuesto de éter de alcohol bencílico que tiene la estructura de la fórmula 6 bajo condiciones de derivatización para formar un compuesto de éter de bencilo derivatizado que tiene la estructura de la fórmula 2, poniendo en contacto el compuesto de éter de bencilo derivatizado con una amina que tiene la estructura de la fórmula 42, bajo condiciones de aminación mediante las cuales se produce el compuesto de bencilamonio o un derivado del mismo, en donde: R y R2 independientemente son hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono; R3, R4 y R5 independientemente se seleccionan del grupo que . consiste de hidrógeno, hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, en donde opcionalmente uno o más átomos de carbono del hidrocarbilo está reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde opcionalmente de R3, R4 y R5 tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados, forman una estructura cíclica; y X es un grupo saliente con sustitución nucleofílica; y al final se recristaliza el compuesto 1 , producir una forma cristalina purificada del compuesto 1 que tiene un ensayo de al menos aproximadamente 99.0 o aproximadamente 99.5% de pureza, un contenido de solvente de cetona de a lo más aproximadamente 1.0% . en peso (preferentemente a lo más 0.5% en peso), y un contenido de solvente orgánico diferente de la cetona (por ejemplo tolueno) de a lo más 0.01 % en peso (preferentemente a lo más 0.004% en peso, más preferentemente a lo más 0.001 % en peso, y aún más preferentemente a lo más 0.0005% en peso) con base en el peso total del compuesto ? . La conversión del compuesto (6) al compuesto (1 ) se muestra en la ecuación 2. i Los grupos R3, R4 y R5 independientemente pueden variar ampliamente en sus estructuras y composiciones, y permanecen dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad, R3, R4 y R5 independientemente pueden ser hidrógeno o hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, preferentemente, R3, R4 y R5 independientemente pueden ser hidrógeno o hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 10 átomos, de carbono, más preferentemente, independientemente hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; todavía más preferentemente, independientemente hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono. En una modalidad preferida, R3, R4 y R5 independientemente pueden ser metilo, etilo, o propilo. Por ejemplo, R3, R4 y R5 pueden ser cada uno metilo y la amina de la fórmula 42 puede ser trimetilamina. Alternativamente, R3, R4 y R5 pueden ser cada uno etilo y la amina de la fórmula 42 puede ser trietilamina. En otra modalidad más, la amina de la fórmula 42 puede comprender un heterociclo como . su estructura o como una de sus subestructuras. La amina puede tener más de un anillo y puede comprender, por ejemplo, un heterociclo bicíclico. En una modalidad preferida, la amina es 1 ,4-diazabicilo[2.2.2]octano (DABCO) y el compuesto de bencilamonio tiene la estructura de la fórmula 3.

Los grupos R1 y R2 pueden también variar ampliamente en el método de la presente invención. Por ejemplo, R1 y R2 independientemente pueden ser hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente R y R2 son independientemente hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono. En una modalidad preferida, R y R2 son ambos butilo. El compuesto de bencilamónio ? puede ser una mezcla esencialmente racémica de enantiómeros, o un enantiómero puede preponderar sobre otro enantiómero. Por ejemplo, cuando R y R2 son ambos butilo, el compuesto 1. puede ser una mezcla esencialmente racémica de los enantiómeros o el compuesto 1_ puede comprender un enantiómero (4R.5R) que prepondera o sobre un enantiómero (4S,5S). En otra modalidad preferida de R1 y R2 es etilo y el otro de R1 y R2 es butilo. En tal caso, el compuesto 1/ puede ser una mezcla esencialmente racémica de enantiómeros o el compuesto 1 puede comprender el enantiómero (3R) que prepondera sobre el enantiómero (3S). Alternativamente, el compuesto i puede comprender un enantiómero (3S) que prepondera sobre un enantiómero (3R). X en la estructura de la fórmula 1 puede variar ampliamente y puede representar esencialmente cualquier grupo saliente nucleofílico que produce ya sea un anión farmacéuticamente aceptable o un anión que puede ser intercambiado por un anión farmacéuticamente aceptable. En otras palabras, X" es un anión farmacéuticamente aceptable o un anión que puede ser intercambiado por un anión farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, X puede ser cloro, bromo, yodo, metansulfonato, toluensulfonato, y trifluorometansulfonato. Preferentemente X es cloro, bromo o yodo y más preferentemente X es cloro. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos de los métodos de la presente invención, debido a su mayor solubilidad en agua con relación a un compuesto progenitor o neutro correspondiente. Tales sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables, adecuadas, de los compuestos de la presente invención, cuando es posible incluyen aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico (incluyendo los aniones de carbonato y carbonato ácido), sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, bencensulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, mélico, metansulfónico, trifluorometansulfónico, succínico, toluensulfónico, tartárico y trifluoroacético. La sal de cloruro es particularmente preferida para fines médicos. Las sales de base farmacéuticamente aceptables, adecuadas, incluyen las sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como las sales de sodio y potasio, y las sales de metal alcalinotórreo tales como las sales de magnesio y calcio. Cuando el compuesto es formado, éste puede ser utilizado como es preparado o puede ser adicionalmente procesado: Por ejemplo, el anión X" puede ser intercambiado, por ejemplo por un método de intercambio de iones tal como por cromatografía de intercambio de iones, para cualquier anión farmacéuticamente aceptable. Las condiciones de aminación bajo las cuales el compuesto 2 y el compuesto ,42 reaccionan para formar el compuesto de bencilamonio i , son robustas y pueden variar ampliamente. Por ejemplo, la aminación puede ser realizada pura sin uno solvente, o las condiciones de aminación pueden comprender un solvente. Cuando se emplea un solvente, ese solvente puede tener propiedades hidrofílicas o hidrofóbicas o puede tener propiedades hidrofílicas e hidrofóbicas. Cuando el solvente comprende un solvente hidrofílico, el solvente hidrofílico puede comprender por ejemplo, agua; un nitrilo tal como acetonitrilo; un éter tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, o éter t-butílico de metilo; un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, alcohol o butanol; una cetona tal como acetona o metiletilcetona; o un éster tal como acetato de. etilo. Cuando el solvente comprende un solvente hidrofóbico, el solvente hidrofóbico puede comprender por ejemplo, un solvente hidrocarburo alifático tal como un hidrocarburo alifático de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono; un solvente aromático tal como benceno, tolueno, xileno o mesitileno; o un solvente halogenado tal como cloruro le metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, trifluorometilbenceno, o clorobenceno. Alternativamente, el solvente puede comprender una mezcla de solventes hidrofílicos o hidrofóbicos; En una modalidad preferida el solvente comprende una mezcla de metiletilcetona y agua. En una modalidad preferida adicional, el solvente comprende una mezcla de metiletilcetona, tolueno y agua. Esencialmente cualquier solvente que sea menos nucleofílico que el compuesto 42 puede ser utilizado como un solvente en la reacción de aminación. Preferentemente, la aminación es realizada bajo condiciones en las cuales los reactivos y el producto están sustancialmente en solución homogénea durante la mayor parte de la reacción. La aminación puede proceder en un amplio intervalo de temperaturas y preferentemente se realiza dentro , del intervalo de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 120°C, más preferentemente aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 110°C, todavía más preferentemente aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C, y más preferentemente todavía a aproximadamente 45°C a aproximadamente 90°C. La aminación puede ser realizada convenientemente en solvente a reflujo tal como metiletilcetona a reflujo. Preferentemente, el calentamiento a reflujo en la metiletilcetona se realiza a presión ambiente. Las condiciones de derivatización bajo las cuales el compuesto de éter de alcohol bencílico 6 se hace reaccionar para formar un compuesto de éter de bencilo derivatizado, de la fórmula 2 pueden comprender esencialmente cualesquiera condiciones conocidas en la técnica para convertir un grupo alcohol bencílico en un grupo que es lábil bajo condiciones de sustitución nucieofílica tales como las condiciones de aminación. Por ejemplo, las condiciones de derivatización pueden comprender poner en contacto el compuesto 6 con un agente de halogenación. Los agentes de halogenación útiles incluyen un haluro de tienilo, un haluro de sulfurilo, un trialuro de fósforo, un pentahaluro de fósforo, un haluro de oxalilo, y un haluro de hidrógeno. Un agente de halogenación útil en el presente proceso es preferentemente un agente de cloración o un agente de bromación, y más preferentemente un agente de cloración. Por ejemplo, el agente de halogenación puede ser cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o cloruro de hidrógeno; preferentemente el agente de halogenación se selecciona entre cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo. Más preferentemente el agente de halogenación es cloruro de tionilo. Alternativamente, el agente de halogenación puede comprende una mezcla de una fosfina tal como trifenilfosfina y un tetrahaluro de carbono tal como tetrafluoruro de carbono. El agente de haíbgenación puede ser agregado a la mezcla de reacción en cualquier forma. Por ejemplo, el agente de halogenación puede ser agregado como un sólido o como un líquido (por ejemplo como un líquido por arriba del punto de fusión del agente de halogenación o como una solución en un solvente) o el agente de halogenación puede ser puesto en contacto con la mezcla de reacción como un gas bajo presión ambiental, subambiental o elevada. Cuando el agente de halogenación es cloruro de tionilo, la reacción de halogenación puede ser realizada bajo una amplia variedad de condiciones. La reacción puede ser corrida pura o ésta puede ser corrida en presencia de un. solvente. Un solvente particularmente útil es un solvente aprótico. Por ejemplo, el solvente puede comprender un solvente aromático, un solvente clorado, un éter, una amida, un éster o un hidrocarburo. Los solventes preferidos incluyen cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, clorobenceno, trifluorometilbenceno, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato de etilo, y ?,?-dimetilacetamida. Cuando el agente de halogenación es cloruro de tionilo, la reacción puede ser realizada esencialmente a cualquier temperatura conveniente, preferentemente en tolueno. Preferentemente, la reacción puede ser corrida a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 150°C, más preferentemente de aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 125°C, más preferentemente todavía de aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 100°C, todavía más preferentemente de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 75°C, y lo más preferentemente todavía de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C. Alternativamente, las condiciones de derivatización bajo las cuales el compuesto 6 se hace reaccionar para formar el compuesto 2 pueden comprender la sulfonación del grupo hidroxilo del compuesto 6 con un reactivo de sulfonación para formar un compuesto sulfonado, y luego tratando el compuesto sulfonado con una fuente de haluro tal como haluro de hidrógeno o una sal de haluro para formar el compuesto 2. En otra modalidad más, las condiciones de derivatización pueden comprender condiciones bajo las cuales el grupo hidroxilo del bencilo sé convierte a un grupo saliente de oxígeno, por ejemplo metansulfonato, toluensulfonato, bencensulfonato o trifluorometansulfonato. El éter de alcohol bencílico compuesto 6 puede por ejemplo ser tratado con un reactivo de sulfonación tal como un reactivo de haluro de alquilsulfonilo o un reactivo de haluro de arilsulfonilo. Tales reactivos de haluro de alquilo o de arilsulfonilo pueden incluir un haluro de metansulfonilo, un haluro de toluensulfonilo, un haluro de bencensulfonilo, o un haluro de trifluorometansulfonilo. Preferentemente, el reactivo es un reactivo de cloruro de alquilsulfonilo, un reactivo dé cloruro de arilsulfonilo, un reactivo de bromuro de alquilsulfonilo o un reactivo de bromuro de arilsulfonilo. Más preferentemente, el reactivo de haluro de sulfonilo es un reactivo de cloruro de sulfonilo tal como el cloruro de metansulfonilo, cloruro de toluensulfonilo, cloruro de bencensulfonilo o cloruro de trifluorometansulfonilo. En el proceso de la presente invención, el compuesto 6 de éter de alcohol bencílico puede ser utilizado como una mezcla esencialmente racémica de enantiómeros o un enantiómero puede preponderar sobre otro enantiómero. Por ejemplo, el compuesto 6 puede tener una configuración absoluta predominantemente (4R.5R) o puede tener una configuración absoluta predominantemente (4S,5S). Alternativamente, el compuesto 6 puede comprender una mezcla de las configuraciones absolutas (4R.5R) y (4S.5S). El método preparativo de la presente invención puede comprender además un paso en donde un compuesto de fenol que tiene la estructura de la fórmula 4 se pone en contacto con un compuesto de xileno sustituido que tiene la estructura de la fórmula 5, bajo condiciones de sustitución para producir un compuesto de éter de alcohol bencílico que tiene la estructura de la fórmula 6¿ en donde X2 es un grupo saliente. El compuesto de fenol 4 puede comprender una mezcla esencialmente racémica o puede comprender predominantemente una configuración absoluta de (4R.5R). Alternativamente, el compuesto 4 puede comprender predominantemente una configuración absoluta de (4S,5S). La conversión del compuesto 4 al compuesto 6 es mostrada en la ecuación 3.

Ecuación 3 X2 puede ser esencialmente cualquier grupo saliente conocido técnica para la sustitución nucleofílica en el carbono bencílico. Por ejemplo, X2 puede ser un grupo halo o sulfonato tal como metansulfonato, toluensulfonato, bencensulfonato o trifluorometansulfonato. Preferentemente, X2 es halo y más preferentemente éste es cloro, bromo, o yodo. Más preferentemente todavía X2 es cloro. La conversión . del compuesto 4 al compuesto 6 se puede realizar, si se desea, en presencia de un solvente. Esencialmente cualquier solvente que disuelva hasta cierto grado los reactivos y que sea principalmente no reactivo hacia los reactivos, será útil. Por ejemplo, el solvente puede comprender un solventé aromático, una amida, un éster, una cetona, un éter o un sulfóxido. Preferentemente, el solvente es un solvente aprótico tal como N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, tretrahidrofurano, o un solvente de amida. Preferentemente, el solvente es un solvente de amida. Más preferentemente, la amida se selecciona del grupo que consiste de dimetilformamida y dimetilacetamida; y todavía más. preferentemente el solvente es ?,?-dimetilacetamida (DMAC). La conversión del compuesto 4 al compuesto 6 puede ser realizada además en presencia de una base. Las bases útiles incluyen un hidróxido metálico, un alcoholato metálico, un hidruro metálico, un complejo alquilo-metal, un carbonato metálico, y una base de amida. Preferentemente, la base comprende un hidróxido metálico tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, o hidróxido de calcio. Más preferentemente, la base es hidróxido de sodio. Cuando la base es un carbonato metálico, preferentemente éste es un carbonato de metal alcalino o un carbonato de metal alcalinotérreo. Por ejemplo, la base puede ser carbonato de potasio. El método preparativo de la presente invención puede comprender además un paso de desprotección en donde un compuesto de fenol protegido que tiene la estructura de la fórmula 7 es desprotegido para formar el compuesto de fenol 4, en donde R6 es un grupo protector. La conversión del compuesto 7 al compuesto 4 es mostrado en la ecuación 4. -Un grupo protector es cualquier grupo químico que bloquee temporalmente un sitio reactivo en una molécula, mientras que una reacción química es selectivamente realizada en otro sitio reactivo en la misma molécula o en un sitio reactivo en otra molécula que reside en la misma mezcla de reacción que la molécula protegida. Muchos grupos protectores descritos por Greene y Wuts (Protective Groups in Orqanic Svnthesis, 3a. ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, Nueva York, 1999, pp. 249-287, incorporada por referencia en la presente) son útiles para proteger el grupo funcional fenol en el proceso de la presente invención. Por ejemplo, R6 puede ser un grupo idrocarbilo tal como un grupo metilo, un grupo isopropilo, un grupo t-butilo, un grupo cidohexilo, o un grupo bencilo; un grupo alcoximetilo tal como un grupo metoximetilo o un grupo benciloximetilo; un grupo alquiltiometilo tal como un grupo metiltiometilo; un grupo sililo tal como un grupo trimetilsililo; ün grupo acilo, tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, o un grupo benzoilo; un grupo carbonato tal como un grupo carbonato de metilo; un grupo fosfofinato; o un grupo sulfonato. En una modalidad, R6 es un grupo hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más preferentemente un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono, y todavía más preferentemente metilo. Cuando R6 es un grupo metilo, se puede utilizar una amplia variedad de condiciones en el paso de desprotección. Por ejemplo, las condiciones del paso de desprotección pueden comprender el tratamiento del compuesto 7 con un reactivo de desprotección. Sin limitación, los reactivos de desprotección útiles incluyen un halotrimetilsilano tal como yodotrimetilsilano; un metal alcalino tal como litio o sodio en combinación con 18-corona-6; un sulfuro de metal alcalino tal como un sulfuro de sodio o sulfuro de litio; un haluro de metal alcalino tal como yoduro de litio; un trihaluro de aluminio tal como tribromuro de aluminio; un trihaluro de aluminio y un alquiltiol tal como etanotiol; un ácido fuerte en combinación con una fuente de azufre nucleofílico; un triahaluro de boro tal como tribromuro de boro o tricloruro de boro; un haluro de hidrógeno tal como yoduro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, o yoduro de hidrógeno; o un tiolato de hidrocarbilo metálico. Cuando el reactivo de desprotección comprende un trihaluro de boro, preferentemente comprende tribromuro de boro. Cuando el reactivo de desprotección es un tiolato de hidrocarbilo metálico, preferentemente éste es un tiolato de hidrocarbilo de litio, más preferentemente un tiolato de alquilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono de litio, y más preferentemente un etanotiolato "de litio. Cuando el reactivo de desprotección es un ácido fuerte en combinación con una fuente de azufre nucleofílico, preferentemente el ácido fuerte puede ser por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido sulfónico, un ácido de Lewis, o un oxiácido de fósforo. Preferentemente, el ácido fuerte es ácido sulfúrico o un ácido sulfónico, y más preferentemente un ácido sulfónico. Cuando el ácido fuerte es un ácido sulfónico, preferentemente éste es ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido bencensulfónico, o ácido toluensulfónico; más preferentemente el ácido fuerte es ácido metansulfónico. La fuente de azufre nucleofílico puede, por ejemplo, ser metionina. En el método de la presente invención, el compuesto 7 puede ser un compuesto racémico o éste puede ser utilizado como una mezcla de estereoisomeros o puede ser utilizado predominantemente como uno de sus estereoisomeros. Preferentemente, el compuesto 7 tiene una configuración absoluta de (4R,5R). Alternativamente, el compuesto 7 puede tener una configuración absoluta de (4S.5S). Cuando el reactivo de desprotección ácido sulfónico en combinación con metionina, se puede emplear una variedad de condiciones en el paso de desprotección del presente método. La reacción puede ser corrida sustancialmente pura (sustancialmente sin solvente agregado), o puede ser agregado un solvente. Esencialmente, cualquier solvente que disuelva los reactivos y que sea principalmente no reactiva hacia los reactivos, podría ser útil en esta reacción. Los solventes útiles incluyen un solvente hidrocarburo tal como un alcano, un solvente aromático tal como benceno o tolueno; un solvente clorado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, clorobenceno o trifluorometilbenceno; y solventes inorgánicos tales como SO2. El paso de desprotección puede ser realizado en un intervalo de temperaturas. Preferentemente, la temperatura está en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, más preferentemente aproximadamente 25°C a aproximadamente 130°C, todavía más preferentemente aproximadamente 50°C a aproximadamente 110°C, y más preferentemente todavía aproximadamente 65°C a aproximadamente 100°C. En otra modalidad más, el método de la presente invención puede comprender además un paso de ciclización en donde un compuesto de aldehido de óxido de aminoazufre que tiene la estructura de la fórmula 8a se trata bajo condiciones de ciclización para formar un compuesto de fenol protegido que tiene la estructura de la fórmula 7a en donde R1, R2 y R6 son como se definen anteriormente e y es 1 ó 2. La ciclización de 8a a 7a se muestra en la ecuación 5. 7a 8a Ecuación 5 ciclización puede ser mediada por condiciones que comprenden el tratamiento del aldehido de óxido de aminoazufre con una base. Las bases útiles en esta reacción incluyen MOR11, un hidróxido metálico, o un complejo de alquilmetal, en donde R 1 es un grupo hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono y M es un metal alcalino. Preferentemente, la base es MOR11. Cuando la base es MOR11, M es preferentemente litio o potasio. En una modalidad particularmente útil, R1 es un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono, más preferentemente R11 es metilo, etilo, isopropilo, o ter-butilo, y todavía más preferentemente R 1 es ter-butilo. Las condiciones del paso de ciclización pueden comprender un solvente. El solvente puede ser un solvente hidrofílico y preferentemente éste es un solvente hidrofílico aprótico. El solvente puede ser, por ejemplo, un éter cíclico o acíclico, tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, éter ter-butílico de metilo, 1 ,4-dioxano, éter dimetílico de etilenglicol (glyme) o éter dimetílico de dietilenglicol (diglyme). Preferentemente, el solvente es tetrahidrofurano. Alternativamente, el solvente puede ser un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, isopropilo, alcohol, butano!, alcohol sec-butílico, alcohol isobutílico, o alcohol t-butílico. El paso de ciclización puede ser realizado a diversas temperaturas. Preferentemente, el paso es realizado a una temperatura de aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 50°C, preferentemente a aproximadamente -10°C a aproximadamente 35°C, y más preferentemente aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Cuando y es 1 , el presente método puede comprender además un paso de oxidación para convertir el aldehido de aminosulfóxido (8a en donde y = 1 ) al aldehido de aminosulfona (8a en donde y = 2). Por ejemplo, el paso de oxidación puede comprender el tratamiento del aldehido de aminosulfóxido con hipoclorito de sodio. Alternativamente, el aldehido de aminosulfóxido puede ser tratado con peróxido de hidrógeno, preferentemente en presencia de imidazol y cloruro de tetrafenilporfirina Fe(lll). En otra alternativa más, el aldehido de aminosulfóxido puede ser tratado con peróxido de hidrógeno en presencia de metiltrioxorrenio. La conversión del aldehido de amino sulfóxido a la sulfona será lograda mediante tratamiento del sulfóxido con peróxido de hidrógeno en presencia de acetonitrilo y una base tal como carbonato de potasio. Otra oxidación útil comprenderá el tratamiento del aldehido de aminosulfóxido con diacetonilacetonato de cobalto (Co(acac)2) en presencia de 02 y, por ejemplo, isovaleraldehído. Otra oxidación útil comprenderá el tratamiento del aldehido de aminosulfóxido con 2-metilpropanal en presencia de 02. Alternativamente, la oxidación será realizada mediante tratamiento del aldehido de aminosulfóxido con gel de sílice en presencia de hidroperóxido de t-butilo. La conversión ocurrirá también cuando el aldehido de aminosulfóxido sea tratado con ácido peryódico en presencia, por ejemplo, de tricloruro de rutenio hidratado. Las condiciones alternativas para la oxidación pueden comprender el tratamiento del aldehido de aminosulfóxido con urea y anhídrido ftálico en presencia de peróxido de hidrógeno. En otro ejemplo más, la oxidación del aldehido de aminosulfóxido será llevada a cabo mediante tratamiento con el compuesto de monopersulfato de ozono (2KHS05«KHS04«K2S0 ) en presencia de gel de sílice o arcilla de montomorillonita húmeda.. Preferentemente y es 2 durante el paso de ciclización. En otra modalidad más, el método de la presente invención puede comprender además un paso de alquilación reductiva en el cual un compuesto de aldehido de óxido de nitroazufre que tiene la estructura de la fórmula 9a es red uctiva mente alquilado para formar el compuesto 8b de aldehido de óxido de aminoazufre donde R1, R2 y R6 son como se definieron anteriormente, y z es 0, 1 ó 2. Preferentemente, z es 2. Las condiciones bajo las cuales el compuesto 9a es red uctiva mente alquilado pueden incidir, por ejemplo, poner en contacto 9a con una fuente de formaldehído y una fuente de - H2 en presencia de un catalizador. La . alquilación reductiva es preferentemente realizada a presión de hidrógeno elevada. Es útil realizar la alquilación reductiva a presiones de hidrógeno en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 700,000 kPa, preferentemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 300,00 kPa, más preferentemente de aproximadamente 300 a aproximadamente 100,000 kPa, todavía más preferentemente de aproximadamente 350 a aproximadamente 10,000 kPa y más preferentemente todavía de aproximadamente 400 a aproximadamente 000 kPa. La conversión del compuesto 9a en el compuesto 8b es mostrada en la ecuación 6. 9a & Ecuación 6 La alquilación reductiva descrita en la presente puede, si se prefiere ser realizada sobre un derivado de acetato del compuesto 9a como se muestra en la ecuación 8b.

La fuente de formaldehído puede ser esencialmente cualquier fuente que produzca el equivalente de CH2O. Por ejemplo, la fuente formaldehído puede ser formalina, y metoximetano, paraformaldehído, írioxano o cualquier polímero de CH20. Convenientemente, la fuente de formaldehído puede ser formaldehído y preferentemente, aproximadamente 30% a aproximadamente 37% de formalina. El catalizador para la alquilación reductiva puede ser ya sea un catalizador heterogéneo o un catalizador homogéneo. Preferentemente, el catalizador es un metal, por ejemplo, un. catalizador de metal noble. Los catalizadores de metal noble útiles, incluyen platino, paladio, rutenio y rodio. Preferentemente, el catalizador de metal noble es un catalizador de paladio. Alternativamente, el catalizador metálico puede ser un catalizador de níquel, por ejemplo, un catalizador de níquel de alta área superficial tal como un níquel de Raney. El catalizador puede ser un catalizador homogéneo o éste puede ser un catalizador heterogéneo, preferentemente un catalizador heterogéneo. Cuando el catalizador es un catalizador de metal noble, éste puede ser utilizado ya sea como el metal per se o el metal puede ser utilizado en combinación con un soporte sólido tal como carbono. Alternativamente, el catalizador metálico puede ser utilizado en combinación con otro metal tal como un metal de ancla o un metal promotor. En una modalidad particularmente preferida, el catalizador comprende paladio sobre carbono. Un ácido puede estar presente en la mezcla de reacción durante la alquilación reductiva. Preferentemente, el ácido es un ácido fuerte y más preferentemente mineral fuerte. Por ejemplo, el ácido puede ser ácido sulfúrico.

La mezcla de reacción puede comprender convenientemente un solvente durante fa alquilación- reductiva. Los solventes útiles incluyen un alcohol, un solvente aromático, un solvente de éter, y un solvente halogenado tal como el solvente aromático halogenado. Preferentemente, el solvente es un solvente de alcohol tal como etanol. La reacción de alquilación reductiva puede ser corrida a cualquier temperatura convenientemente, por ejemplo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C, preferentemente de aproximadamente 10°C a aproximadamente 150°C, más preferentemente de aproximadamente 15°C a aproximadamente 125°C, todavía más preferentemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C y más preferentemente todavía de aproximadamente 25 a aproximadamente 80°C, y más preferentemente todavía de aproximadamente 30°C a aproximadamente 75°C. La alquilación reductiva puede ser realizada alternativamente en dos pasos. Por ejemplo, en un primer paso el grupo nitro del compuesto 9a puede ser reducido a un grupo amino y luego el grupo amino puede ser metilado. Por ejemplo, el compuesto 9a aldehido de óxido de nitroazufre puede ser reducido para formar un compuesto de óxido de anilina-azufre que tiene la estructura de la fórmula 39 en donde R , R2, R6 y Z son como se definieron anteriormente. El método puede comprender además un paso de metilación en el cual el compuesto de óxido de anilina-azufre es tratado bajo condiciones de metilación para formar el compuesto 9a de aldehido de óxido de aminoazufre. La reducción del grupo nitro a un grupo amino puede ser lograda, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica. La hidrogenación catalítica para formar el compuesto 39 será lograda, por ejemplo al poner en contacto el compuesto 9a con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación. Un catalizador de hidrogenación útil será, por ejemplo, un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbono (Pd/C). Este será útil para realizar la hidrogenación a presiones de hidrógeno en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 700,000 kPa, preferentemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 300,00 kPa, más preferentemente de aproximadamente 300 a aproximadamente 100,000 kPa, todavía más preferentemente de aproximadamente 350 a aproximadamente 10,000 kPa y más preferentemente todavía de aproximadamente 400 a aproximadamente 1000 kPa. El paso de metilación puede ser- llevado a cabo bajo una amplia variedad de condiciones de metilación. Alternativamente, la reducción de 9a para formar 39 pueden ser realizadas otras condiciones' de reducción tales como tratamiento de 9a con hierro en presencia de ácido acético o tratamiento de 9a con estaño en presencia de ácido clorhídrico. Las condiciones de metilación pueden comprender, por ejemplo, el tratamiento del compuesto 39 con un reactivo de metilación tal como un haluro metálico o un sulfonato de metilo. Los haluros de metilo útiles incluyen cloruro de metilo, bromuro de metilo, y yoduro de metilo. Los sulfonatos de metilo útiles incluyen metansulfonato de metilo, toluensulfonato de metilo, bencensulfonato de metilo, y trifluorometilsulfonato de metilo. Alternativamente, las condiciones de metilación pueden comprender el tratamiento del compuesto 39 con una fuente de formaldehído en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación. Las condiciones útiles para la alquilación reductiva del compuesto 9a al compuesto 8a son también útiles para la metilación del compuesto 39. En otra modalidad más, el método de la presente invención puede comprender además un paso de oxidación en el cual el compuesto de aldehido de nitrosulfuro que tiene la estructura de la fórmula 0 es oxidado para formar un compuesto 9a en donde R6 es un grupo protector, y z es 1 ó 2. preferentemente, el compuesto 10 es tratado bajo condiciones de oxidación para formar un compuesto de aldehido de nitrosulfona de la fórmula 9. La reacción de oxidación puede ser llevada a cabo mediante tratamiento de 10 con un agente de oxidación. Los. agentes oxidantes útiles incluyen, por ejemplo, un perácido, un hidroperóxido de alquilo o peróxido de hidrógeno. Cuando el agente oxidante es un perácido, éste puede ser convenientemente, por ejemplo, ácido peracético o ácido m-cloroperbenzoico. Preferentemente, el agente oxidante comprende ácido peracético. La conversión del compuesto 10 al compuesto 9a.es mostrada en la ecuación 7: El método de la presente invención puede también comprender un paso en el cual un compuesto 9a donde z es 1 , es oxidado al compuesto de sulfona 9. Tal oxidación puede ser realizada mediante tratamiento de 9a donde z es 1 por ejemplo con un perácido, un hidroperóxido de alquilo o peróxido de hidrógeno. Durante el paso de oxidación de la Ecuación 8 es conveniente proteger el grupo funcional aldehido del compuesto 10 de la oxidación, por ejemplo para prevenir la formación del ácido carboxílico correspondiente. Son conocidos una variedad de grupos protectores en la técnica para proteger aldehidos de ser oxidados a ácidos carboxílicos y tales grupos protectores pueden ser empleados en el método de la presente invención. Numerosos métodos de protección de aldehido son descritos por Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, 3d ed.,John WNey & Sons, Inc., Nueva York, 1999, pp. 297-368, incorporada por referencia en la presente) son útiles en la presente. Por ejemplo, el grupo aldehido del compuesto 10 puede ser protegido como un acetal tal como un dimetilacetal o un dietilacetal. Esencialmente cualquiera de los métodos formadores de acetal descritos por Greene y Wuts son útiles en la presente invención. Es conveniente proteger el grupo aldehido del compuesto 10 como un dimetilacetal al poner en contacto a 10 con ortoformiato de trimetilo, un ácido tal como ácido p-toiuensulfónico, y metanol. Convenientemente, el compuesto 10 puede ser puesto en contacto con ortoformiato de trimetilo, el ácido, y metanol en presencia de un solvente. Un solvente útil es el benzotrifluoruro (BTF). Después del paso de oxidación, el grupo aldehido puede ser desprotegido mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el dimetilacetal puede ser convertido al aldehido mediante tratamiento con agua, y un ácido tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. Alternativamente, el método de la presente invención puede comprender un paso de oxidación en el cual las condiciones comprenden las condiciones de oxidación enantioselectiva. Tales condiciones de oxidación enantioselectiva son descritas en la Solicitud de Patente del PCT No. W099/32478, incorporada por referencia en la presente. Por ejemplo, el compuesto aldehido de nitrosulfuro 10 puede ser enantioselectivamente oxidado a un compuesto aldehido de nitrosulfóxido quiral (9a donde z es 1 ). El cierre del anillo del compuesto aldehido de nitrosulfóxido quiral mediante tratamiento con base (por ejemplo un alcóxido metálico tal como t-butóxido de potasio) formará selectivamente un enantiómero o grupo de diastereoisómeros del compuesto tetrahidrobenzotiepin-1 -óxido que puede ser adicionalmente oxidado de manera selectiva predominantemente a un enantiómero o selectivamente a un grupo de diastereoisómeros del tetrahidrobenzotiepin-1 ,1-dióxido. El método de la presente invención puede comprender además un paso de formación de sulfuro en el cual un compuesto de difenilmetano sustituido que tiene la estructura de la Fórmula H es acoplado con un compuesto equivalente de propionaldehído sustituido que tiene la estructura de la Fórmula 12a en presencia de una fuente de azufre para formar el compuesto aldehido de nitrosulfuro 10 en donde R1, R2 y R6 son como se definieron anteriormente; R27 es un grupo aldehido (-CHO) o un grupo aldehido protegido tal como un acetal; X3 es un grupo saliente con sustitución aromática; y X4 es un grupo saliente con sustitución nucleofílica. Este paso completo de formación de sulfuro es mostrado en la Ecuación 8. 11 10 Ecuación 8 Donde R27 es un grupo aldehido, el compuesto 12a tiene la estructura de la Fórmula 12.

En la reacción de la Ecuación 8, es también posible que R sea -CH2OH (o un alcohol protegido) o -C02H (o un ácido carboxílico protegido). Donde R27 es -CH2OH (o un alcohol protegido), la adición del compuesto 12a puede ser convenientemente seguida por un paso de oxidación en el cual el grupo funcional alcohol es oxidado a un grupo funcional aldehido o ácido carboxílico. Donde R27 es -C02H (o un ácido carboxílico protegido), la adición de! compuesto 12a puede ser convenientemente seguida por un paso de reducción. Alternativamente, donde R27 es -C02H (o un ácido carboxílico protegido), la adición del compuesto 12a puede ser seguida por un paso de cíclización y/o un paso de oxidación de azufre para formar una cetona cíclica que puede ser reducida al alcohol Ta. La fuente del azufré puede ser, por ejemplo, un sulfuro metálico tal como sulfuro de litio (Li2S), sulfuro de sodio (Na2S), o Na2S2. Preferentemente la fuente de azufre es Na2s o L12S, y más preferentemente Na2S. X3 puede ser esencialmente cualquier grupo saliente con sustitución aromática, conveniente. Por ejemplo, X3 puede ser un halógeno un grupo sulfonato, o un grupo nitro. Preferentemente X3 es un halógeno, más preferentemente cloro o bromo, y todavía más preferentemente cloro. Cuando X3 es un grupo sulfonato, éste puede ser, por ejemplo, metansulfonato, trifiuorometansulfonato, bencensulfonato, o toluensulfonato; preferentemente X3 es trifluorometan-sulfonato. Cuando X3 es un grupo sulfonato, la reacción formadora del sulfuro es preferentemente llevada a cabo en presencia de un metal noble tal como Pd(0) y un sulfuro metálico. X4 puede ser esencialmente cualquier grupo saliente con sustitución nucleofílica que, cuando se desplaza, produce un anión que es química y físicamente compatible con las condiciones de reacción. Por ejemplo, X4 puede ser cloro, bromo, yodo, metansulfonato, toluensulfonato, y trifiuorometansulfonato. Preferentemente X4 es cloro, bromo, o yodo y más preferentemente X4 es bromo.

En el paso de formación de sulfuro de la presente reacción, se prefiere que el compuesto difenilmetano ti sea puesto en contacto con la fuente de azufre para formar el anión tiolato 44 intermediario, antes de ser puesto en contacto con el compuesto de propionaldehído sustituido 12.

En el paso de formación de sulfuro del método de la presente invención, la puesta en contacto de la fuente de azufre con el compuesto H puede ser realizada a cualquier temperatura conveniente. Preferentemente la puesta en contacto es realizada a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 150°C, más preferentemente aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, todavía más preferentemente aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 75°C, todavía más preferentemente aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C, y más preferentemente alrededor de 25°C hasta aproximadamente 45°C. Es de utilidad permitir que la fuente de azufre, por ejemplo sulfuro de sodio, haga contacto con el compuesto 11. por un periodo de tiempo de reacción antes de agregar el compuesto propionaldehído sustituido 12 a la mezcla. Apropiadamente, el tiempo de reacción puede ser de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente diez horas, preferentemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 7 horas, más preferentemente aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 5 horas, y más preferentemente todavía aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas. Opcionalmente, el anión 44 puede ser apagado, por ejemplo con agua o con un ácido, para formar el compuesto tiol 45. El tiol 45 puede ser aislado, almacenado, transportado, o mantenido en una solución hasta que se utilice. Cuando está listo para utilizarse el tiol 45 para preparar el compuesto 10, el tiol 45 puede ser tratado con una base adecuada tal como un alcóxido metálico, un hidruro metálico, un complejo de metal alcalino, u otra base para formar el anión 44. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, metóxido de litio, etóxido de sodio, etóxido de litio y t-butóxido de potasio. Los hidruros metálicos útiles incluyen hidruro de sodio e hidruro de calcio.

No obstante, se prefiere no apagar el anión 44 o aislar el compuesto tiol 45. El anión 44 es suficientemente estable para almacenar o transportar sin apagar. Alternativamente, la adición de la fuente de azufre y la reacción con el propionaldehído sustituido 12 se puede realizar en un recipiente de reacción o en una mezcla de reacción sin aislamiento de las estructuras intermediarias. Alternativamente, el paso de formación de sulfuro puede ser realizado después de la reacción de la Ecuación 8a, en donde el compuesto de difenilmetano H se pone contacto bajo condiciones de acoplamiento descritas anteriormente con un compuesto tiolpropilo 12b para formar el sulfuro 10a. En la Ecuación 8a, R1, R2, R6, R27 y X3 son como se definen anteriormente y R28 es hidrógeno o un grupo protector de tiol lábil tal como un grupo acilo, preferentemente un grupo acetilo.

Ecuación 8a La reacción de la Ecuación 8a puede ser convenientemente realizada en presencia de una base. Las bases útiles incluyen una base de metal alcalino o una base de metal alcalinotérreo. Las bases de metal alcalino útiles incluyen los hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Convenientemente, la reacción de la Ecuación 8a puede ser realizada en presencia de un solvente, preferentemente un solvente aprótico, y más preferentemente un solvente aprótico polar. Un solvente preferido para la reacción de la Ecuación 8a es DMSO. Convenientemente, el paso de formación de sulfuro de la Ecuación 8a puede ser realizado en presencia de un solvente. Los solventes útiles incluyen solventes apróticos polares. Sin limitación, los solventes apróticos polares útiles incluyen ?,?-dimetilacetamida (DMAC), sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetilformamida (DMF), y N-metilpirrolidona (NMP). Preferentemente el solvente es DMAC. Donde R27 de la Ecuación 8a es un grupo aldehido protegido tal como un grupo acetal, el compuesto O puede hacerse reaccionar adicionalmente para desproteger el grupo acetal protegido, si se desea. Alternativamente, el compuesto lO puede ser directamente oxidado bajo condiciones de oxidación de sulfuro descritas en la presente, para formar el compuesto de sulfona 10c. Si se desea, el compuesto 10c puede ser tratado bajo condiciones de alquiiación reductiva descritas en la presente, para formar un compuesto de dimetilaminoaldehído 10b como se muestra en la Ecuación 8b.

La figura 1 muestra un proceso completo mediante el cual el compuesto de propionaldehído sustituido 12 puede ser preparado. El compuesto 12 puede ser elaborado, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto diol que tiene la estructura de la Fórmula 37 en presencia de un compuesto carbonilo que tiene la estructura de la Fórmula 38 y una fuente de X4 para formar un éster de ácido que tiene la estructura de la Fórmula 36. X6 puede ser hidroxilo, halo, o -OC(0)R18; preferentemente hidroxilo o halo. Cuando X6 es halo, preferentemente éste es cloro, bromo, o yodo; más preferentemente cloro. Alternativamente X6 puede ser hidroxilo. Cuando X6 es hidroxilo, la reacción del compuesto 37 con el compuesto carbonílico 38 es ventajosamente llevada a cabo en presencia de un ácido fuerte, preferentemente un ácido mineral fuerte. Los ácidos fuertes útiles incluyen HCI, HBr, Hl, ácido sulfúrico, o ácido sulfónico. Los ácidos sulfónicos útiles incluyen ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido bencensulfónico. Preferentemente el ácido fuerte es HBr. R10 y R 8 independientemente pueden ser hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, preferentemente alquilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; más preferentemente alquilo de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono; más preferentemente todavía metilo, etilo, o isopropilo; y todavía mas preferentemente metilo. R , R2 y X4 son como se definieron anteriormente. La fuente de X4 puede ser, por ejemplo, una fuente de haluro. La fuente de haluro puede ser cualquier fuente en la cual el haluro pueda desplazar nucleofílicamente un grupo aciloxi tal como -ÓC(0)R10. Por ejemplo, la fuente de haluro puede ser ventajosamente en ácido fuerte cuando el ácido fuerte es HCI, HBr o Hl. Preferentemente, la fuente de haluro es una fuente de bromuro tal como NaBr, LiBr, o HBr. Cuando la fuente de bromuro es NaBr o LiBr, es ventajoso realizar la reacción en presencia de un catalizador ácido. Preferentemente, la fuente de haluro es HBr o Hl, más preferentemente HBr. Ventajosamente, la reacción para formar el compuesto 36 puede ser realizada sobre una amplia gama de temperaturas. Preferentemente la reacción es realizada desde aproximadamente 50°C a aproximadamente 175°C, más preferentemente aproximadamente 65°C a aproximadamente 150°C, todavía más preferentemente aproximadamente 70°C a aproximadamente 130°C.

El éster de ácido 3§ puede ser solvolizado para formar un compuesto de propanol sustituido que tiene la estructura de la Fórmula 35. La reacción de solvólisis puede ser realizada bajo condiciones conocidas en la técnica para la solvólisis de los ésteres de ácido carboxílico sin desplazar X4. Es conveniente realizar la solvólisis en presencia de un catalizador ácido. Un catalizador ácido útil puede ser un ácido mineral o un ácido orgánico. Cuando el catalizador ácido es un ácido mineral, éste puede ser por ejemplo un ácido de haluro de hidrógeno, ácido sulfúrico, o un ácido sulfónico. Los ácidos sulfónicos útiles incluyen ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico y ácido trifluorometansulfónico. Los ácidos de haluro de hidrógeno útiles incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido yodhídrico; preferentemente ácido bromhídrico. La solvólisis puede ser realizada en presencia de un solvente. Preferentemente, el solvente es un solvente alcohol de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; más preferentemente un solvente alcohol de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono; todavía más preferentemente metanol, etanol, propanol, o 2-propanol; y más preferentemente todavía etanol. Las reacciones para formar los compuestos 36 y 35 pueden ser realizadas separadamente con aislamiento individual de los productos. Alternativamente, las reacciones pueden ser realizadas en un recipiente de reacción simple o en un medio de reacción simple sin aislamiento del compuesto 36. ' El compuesto propanol sustituido 35 puede ser oxidado para formar el compuesto de propionaldehído 12 sustituido. Esto puede ser logrado mediante la puesta en contacto del compuesto 35 con un agente oxidante. Las condiciones de oxidación deben ser apropiadas para aquellos en los cuales un grupo alcohol sea oxidado en presencia de X4. Por ejemplo, las condiciones de oxidación pueden comprender un agente oxidante suave tal como un complejo de trióxido de azufre-piridina. Otras condiciones de oxidación útiles incluyen, por ejemplo, poner en contacto el compuesto 35 con cloruro de oxalilo y trietilamina en presencia de un reactivo tal como DMSO. Otro ejemplo más de condiciones de oxidación útiles comprenden poner en contacto el compuesto 35 con hipoclorito de sodio en presencia del radical libre 2,2,6, 6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO). Cuando el agente oxidante es el complejo trióxido de azufre-piridina, la oxidación puede ser ventajosamente realizada a una temperatura de aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 100°C; preferentemente aproximadamente 20°C a aproximadamente 75°G; más preferentemente aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C. La oxidación puede ser realizada en presencia de un solvente. Los solventes útiles incluyen por ejemplo un sulfóxido tal como DMSO; o u solvente clorado tal como cloruro de metileno, cloroformo, o tetracloruro de carbono. Cuando el agente oxidante es el complejo de trióxido de azufre-piridina, el complejo puede ser agregado a la mezcla de reacción ya sea como una suspensión en un solvente o, preferentemente, como un sólido agregado en un periodo de tiempo (por ejemplo aproximadamente 1 a aproximadamente 15 horas). En una modalidad preferida de la preparación del compuesto 12, R y R2 son butilo. En una modalidad preferida alternativa, uno de R1 y R2 es etilo y el otro DE R1 y R2 es butilo. Cüando uno de R1 y R2 es etilo y el otro de R1 y R2 es butilo, el compuesto 12 puede tener una configuración absoluta R alrededor del átomo de carbono cuaternario. Alternativamente, el compuesto 12 puede tener una configuración absoluta S alrededor del átomo de carbono cuaternario. Las reacciones descritas en la presente que son útiles para la preparación del compuesto 12_ pueden ser realizadas individualmente o en combinación. La Figura 2 muestra un proceso preferido mediante el cual el 2,2-d¡but¡l-3-bromopropionaldehído puede ser preparado utilizando los métodos de la presente invención. Una modalidad de la presente invención es mostrada en la Ecuación 8c en donde el compuesto 12b puede tener la estructura del compuesto 12d. La Ecuación 8c es ejemplar de una gran variedad de métodos mediante los cuales pueden ser elaborados los compuestos de tioacil-acetal útiles en la presente invención, en los cuales el grupo acilo y el grupo acetal pueden variar independientemente ampliamente en estructura. En la Ecuación 8c el compuesto de bromoaldehído 53 es tratado con tioacetato de potasio para formar un compuesto tioacetil-aldehído 12c. El compuesto 12c se trata con formiato de trialquilo tal como formiato de trietilo en presencia de un catalizador ácido tal como un catalizador de ácido sulfónico (preferentemente ácido toluensulfónico) para formar el compuesto 12d, en donde Et es etilo. El paso de formación del acetal puede ser realizado, si se desea, en presencia de un solvente, por ejemplo un solvente alcohol. Cuando el acetal formado es un etilacetal, el solvente puede ser convenientemente etanol.

. Ecuación 8c La figura 1 a muestra un proceso completo representativo mediante el cual el compuesto acetal de nitrosulfuro 67 (10a en donde R y R2 -son ambos butilo y R27 es un grupo dietilacetal) puede ser preparado, y mediante el cual el compuesto 67 puede ser utilizado para producir el compuesto 29. El compuesto 12b puede, si se desea, ser preparado mediante un número de otros métodos. Por ejemplo, el compuesto de acroleína 77 puede ser puesto en contacto con el compuesto de tioacilo 78 para formar el compuesto de aciltiometilaldehído 79 como se muestra en la Ecuación 8d. En la Ecuación 8d, R29 puede ser hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, preferentemente hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono y todavía más preferentemente etilo o butilo. R30 puede ser hidrocarbiio de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, preferentemente hidrocarbiio de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más preferentemente hidrocarbiio de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono, y todavía más preferentemente metilo. Preferentemente, la reacción de la Ecuación 8d es realizada en presencia de un catalizador base tal como un catalizador de amina. Por ejemplo, el catalizador de amina puede ser una alquilamina tal como trialquilamina. ación 8d El compuesto 79 puede ser puesto en contacto con el compuesto 20 para formar el compuesto de aldehido de aciltiometilalqueno 80 como se muestra en la , Ecuación 8e. La reacción en la Ecuación 8e es preferentemente realizada en presencia de un catalizador ácido, preferentemente un catalizador de ácido de azufre tal como ácido sulfúrico o un ácido sulfónico. Por ejemplo, el catalizador ácido puede ser ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico o ácido trifluorometansulfónico. La reacción puede ser convenientemente llevada a cabo bajo condiciones de calentamiento, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 150°C, preferentemente aproximadamente 75°C hasta aproximadamente 125°C, más preferentemente aproximadamente 100°C hasta aproximadamente 115°C. 79 Ecuación 8e El compuesto 80 puede ser derivatizado bajo condiciones de formación de acetal para formar el compuesto de acetal insaturado 81.. En el compuesto 81, R31 y R32 independientemente puéden ser alquilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono o, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están enlazados pueden formar un acetal cíclico. Donde R3 y R32 son alcoxi, preferentemente éstos son alcoxi de 1 a aproximadamente 0 átomos de carbono, más preferentemente alcoxi de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono, más preferentemente todavía metilo o etilo, y todavía más preferentemente etilo. Donde R31 y R32 conjuntamente forman un acetal cíclico, preferentemente éstos forman- un acetal de etilenglicol o un acetal de" 1 ,3-propanodiol, más preferentemente un acetal de etilenglicol. Por ejemplo, el compuesto 80 puede ser puesto en contacto con un alcohol o una mezcla de alcoholes en presencia de un catalizador tal como un catalizador ácido. Alternativamente, el compuesto 80 puede ser tratado con un ortoformiato tal como ortoformiato de trietilo u ortoformiato de trimetilo para formar el acetal. 81 El compuesto 81 puede ser reducido para producir el compuesto de tiometilacetal 82. Será aparente para una persona de experiencia en la técnica, dada la presente descripción, que el compuesto 82 puede ser utilizado en lugar del compuesto 12b en la reacción de la Ecuación 8a para formar el sulfuro 10a. Las condiciones de reducción para convertir el compuesto 8_1 al compuesto 82 pueden variar ampliamente. Por ejemplo, el compuesto 8J. puede ser tratado con una hidracida tal como la hidracida de p-toluensulfonilo en presencia de una amina tal como piperidina para formar el compuesto 82. 82 Una vez que el compuesto aldehido de nitrosulfuro 10 es formado en el paso de formación de sulfuro, el compuesto 0 puede ser aislado mediante métodos conocidos en la técnica o éste puede ser oxidado para formar el compuesto de aldehido de nitrosulfona 9 mediante los métodos descritos anteriormente. Mientras que los compuestos intermediarios pueden opcionalmente ser aislados, almacenados o transportados, es conveniente realizar el paso de formación de sulfuro y el paso de oxidación en un recipiente de reacción sin aislamiento de las estructuras intermediarias. El método de la presente invención puede comprender además un paso de reducción en el cual un compuesto de benzofenona 13 sustituido 13 Ecuación 9 es reducido para formar el compuesto de difenilmetano sustituido ti en donde R6 y X3 son como se definieron anteriormente. El paso de reducción se muestra en la Ecuación 9. Por ejemplo, el paso de reducción puede ser llevado a cabo al poner en contacto el compuesto 13 con el ácido trifluorometansulfónico (ácido tríflico) y un silano tal como trietilsilano. Es útil realizar el paso de reducción en presencia de un solvente, por ejemplo un solvente de ácido fuerte tal como el ácido trifluoroacético. Cuando se utiliza el ácido trifluoroacético como un solvente, el ácido tríflico es preferentemente utilizado en una cantidad catalítica. Particularmente, es útil disolver el compuesto 13 en ácido trifluoroacético, agregar ácido tríflico, y luego agregar el trietilsilano. La temperatura de reacción durante la adición del trietilsilano puede ser controlada, si es necesario, mediante enfriamiento. La temperatura de reacción puede ser controlada en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente . 100°C, preferentemente aproximadamente 30°C a aproximadamente 75°C, y más preferentemente aproximadamente 45°C a aproximadamente 50°C. Otros silanos útiles en la presente reacción también, por ejemplo, son el polimetilhidrosiloxano (PMHS) u otros trialquilsilanos. . Alternativamente, la reducción del compuesto 13 al compuesto 11 puede ser llevada a cabo en un solvente tal como cloruro de metüeno en presencia de ácido tríflico y un silano tal como trietilsilano. Cuando el ácido trifluoroacético está ausente de . la mezcla de reacción, típicamente es requerida una cantidad mayor de la catalítica del ácido tríflico. Otro método más para reducir el compuesto 13 al compuesto 11. comprenderá el tratamiento del compuesto 13 con ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio y un silano tal como trietilsilano. En otra alternativa, la reducción puede ser llevada a cabo mediante tratamiento del compuesto 13 con borohidruro de sodio en presencia, de un catalizador. En una alternativa adicional, la reducción puede ser llevada a cabo mediante tratamiento del compuesto 13 con ácido sulfúrico en presencia de un catalizador de metal noble tal como un catalizador de paladio, preferentemente Pd/C. En una alternativa adicional, el compuesto 1_3 puede ser reducido al alcohol correspondiente, por ejemplo con un borohidruro tal como un borohidruro de sodio. El alcohol resultante puede ser tratado, por ejemplo, , con borohidruro de sodio y un silano tal como trietilsilano. El alcohol puede ser reducido al compuesto H mediante otros medios, por ejemplo tratamiento del alcohol con un agente de sulfonación tal como cloruro de metansulfonilo o cloruro de toluensulfonilo, y luego tratando el éster de ácido sulfónico resultante con borohidruro de sodio. El método de la presente invención puede también comprender además un paso de acilación en el cual un compuesto fenol protegido que tiene la estructura de la Fórmula 14 es tratado con un compuesto benzoilo sustituido que tiene la estructura de la Fórmula 15 bajo condiciones de acilación para producir un compuesto de benzofenona sustituida que tiene la estructura de la Fórmula 13 en donde R6 y X3.son como se definieron anteriormente; X5 puede ser hidroxilo, halo, o -OR14; y R14 puede ser un grupo acilo. Este paso de acilación completo es mostrado en la Ecuación 10.

Ecuación 10 Las condiciones de acilación pueden comprender condiciones de acilación de Friedel-Crafts. Por ejemplo las condiciones de acilación pueden comprender además un ácido de Lewis. Los ácidos de Lewis útiles incluyen los ácidos de Lewis que contienen aluminio tales como un trihaluro de aluminio; ácidos de Lewis que contienen boro tales como trifluoruro de boro, eterato de trifluoruro de boro, o tricloruro de boro; ácidos de Lewis que contienen estaño tales como SnCI4; ácidos de Lewis que contienen halógeno tales como HF; ácidos de Lewis que contienen hierro tales como FeCI3; ácidos de Lewis que contienen antimonio tales como SbF5; y ácidos de Lewis que contienen zinc tales Znl2 o ZnCI2. Cuando el ácido de Lewis es un trihaluro de aluminio, preferentemente éste es AICI3 o AIBr3, más preferentemente AICI3. Alternativamente, el ácido de Lewis puede ser soportado sobre un soporte sólido tal como una arcilla. Por ejemplo, el ácido de Lewis puede comprender un FeCh sobre composición de arcilla tal como Envirocat. Alternativamente, la acilación puede ser corrida en presencia de un ácido prótico fuerte tal como ácido sulfúrico; ácido fosfórico, por ejemplo ácido o-fosfórico o ácido polifosfórico (PPA); o un ácido sulfónico, por ejemplo ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, o ácido trifluorometansulfónico. X5 puede ser hidroxilo, halo, o -OR14. Por ejemplo, X5 puede ser hidroxilo, bromo, yodo, o -OR14. Cuando X5 es halo, preferentemente es cloro, bromo o yodo. En una modalidad útil X5 es cloró. En otra modalidad útil X5 es bromo o yodo, preferentemente bromo. Cuando X5 es halo, se prefiere que las condiciones de acilación comprenden además un ácido de Lewis como se describió anteriormente, por ejemplo un trihaluro de aluminio. Los trihaluros de aluminio útiles incluyen tribromuro de aluminio y tricloruro de aluminio, preferentemente tricloruro de aluminio. Cuando X5 es hidroxilo, se prefiere que las condiciones de acilación comprenden además un ácido prótico fuerte. Algunos ácidos próticos fuertes útiles incluyen ácido sulfúrico, un ácido sulfónico, o un oxiácido de fósforo. . Los oxiácidos de fósforo útiles incluyen ácido ortofosfórico (comúnmente conocido como ácido fosfórico, H3PO4), ácido pirofosfórico (H4p207), o ácido polifosfórico (PPA). Preferentemente el oxiácido de fósforo es ácido fosfórico o ácido polifosfórico, preferentemente ácido polifosfórico. Las combinaciones de los oxiácidos de fósforo son también útiles en la presente invención. El oxiácido de fósforo puede ser agregado como el ácido per se o éste puede ser generado in situ, por ejemplo mediante la hidrólisis de un compuesto de haluro de fósforo tal como PCI5 o mediante la hidrólisis de un compuesto de óxido fosfórico tal como P2Ü5. Cuando R14 es -OR14 y R14 es un grupo acilo, el compuesto 15 es un anhídrido de ácido carboxílico. El anhídrido de ácido puede tener una estructura simétrica; por ejemplo, X5 puede tener la estructura de la Fórmula 46. Alternativamente, el anhídrido dé ácido puede ser un anhídrido mixto. Por ejemplo R14 puede ser un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo benzoilo o cualquier otro grupo acilo conveniente.

Cuando X5 es -OR14, se prefiere que las condiciones de acilación comprenden además un ácido de Lewis como se describió anteriormente, por ejemplo un trihaluro de aluminio. Los trihaluros de aluminio útiles incluyen tribromuro de aluminio y tricloruro de aluminio, preferentemente tricloruro de aluminio. Un método alternativo para la preparación del compuesto 13 es mostrado en la Ecuación 1. Cuando X5 del compuesto 15 es halo o -OR14, el compuesto 15 puede ser tratado con el compuesto del complejo aril-metálico 56 en donde L es una porción que contiene metal y R6 es como se definió anteriormente. El grupo L puede ser, por ejemplo, MgX6, Na, o Li, en donde X6 es un halógeno. Cuando L es MgX6 (en otras palabras, cuando el compuesto 56 es un reactivo de Grignard), X es preferentemente bromo, cloro o yodo; más preferentemente bromo o cloro. x5 = halo o i4 Ecuación 11 El método de la presente invención puede comprender además uno o más pasos en donde un compuesto de aldehido de nitroalquenilo que tiene la estructura de la Fórmula 16 es reducido y reductivamente alquilado para formar un compuesto de aldehido que tiene la estructura de la Fórmula 17 (Ecuación 12) en donde R1 y R6 son como se definen anteriormente, R7 es hidrógeno o hidrocarbílo de 1 a aproximadamente 17 átomos de carbono, y t es 0, 1 ó 2. Preferentemente R7 es un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más preferentemente un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono, todavía más preferentemente un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono, y más preferentemente todavía metilo. Preferentemente t es 2.

La reducción y la alquilación reductiva del compuesto 16 al compuesto 17 puede ser realizada en un solo paso, o ésta puede ser realizada en pasos discretos. Por ejemplo, la reducción de enlace puede ser realizada al mismo tiempo que la alquilación reductiva del grupo nitro. Alternativamente, el doble enlace C-C alifático en el compuesto 16 puede ser reducido a un enlace simple en un paso que es discreto, a partir de la alquilación reductiva del grupo nitro al grupo dimetilamirio. Como otra alternativa, en un primer paso el grupo nitro y el doble enlace alqueno del compuesto 16 puede ser reducido a un grupo amino y a un grupo alquilo, respectivamente, y luego el grupo amino puede ser metilado. La reducción del grupo nitro y el del doble enlace alqueno será fácilmente realizada con el uso de un catalizador de hidrogenación como es conocido en la técnica. Tal reducción será corrida en presencia de hidrógeno. La metilación del grupo, amino reducido puede ser realizada esencialmente con cualquier agente de metilación como es conocido en la técnica, por ejemplo un haluro de metilo tal como yoduro de metilo, bromuro de metilo o cloruro de metilo. Otro agente de metilación útil es el sulfato de dimetilo. Las condiciones bajo las cuales el compuesto 16 es reducido y reductivamente alquilado pueden incluir, por ejemplo, el poner en contacto el compuesto 16 con una fuente de formaldehído y una fuente de H2 en presencia de un catalizador. La conversión es preferentemente realizada a presión elevada de hidrógeno. Es útil realizar la conversión a presiones de hidrógeno en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 700,000 kPa, preferentemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 300,000 kPa, más preferentemente de aproximadamente 300 a aproximadamente 100,000 kPa, todavía más preferentemente de aproximadamente 350 a aproximadamente 10,000 kPa, y más preferentemente todavía de aproximadamente 400 a aproximadamente 1000 kPa. La fuente de formaldehído puede ser esencialmente cualquier fuente que produzca el equivalente de CH2O. Por ejemplo, la fuente de formaldehído puede ser formalina, un acetal de formaldehído tal como dimetoximetan, paraformaldehído, trioxano, o cualquier polímero de CH2O. Convenientemente, la fuente de formaldehído puede ser formalina, y preferentemente aproximadamente 35% a aproximadamente 37% de formalina. El catalizador para la reducción y la alquilación reductiva puede ser ya sea un catalizador heterogéneo o un catalizador homogéneo.

Preferentemente el catalizador es un metal, por ejemplo el catalizador puede ser un catalizador de metal noble. Los catalizadores útiles de metal noble incluyen platino, paladio, rutenio y rodio. Preferentemente, el catalizador de metal noble es un catalizador de paladio. El catalizador de metal noble puede ser utilizado ya sea en una forma homogénea o en una forma heterogénea. Cuando se utiliza en una forma heterogénea, el catalizador puede ser utilizado, por ejemplo, como el metal per se o sobre un soporte sólido tal como carbono o un óxido de aluminio. En una modalidad particularmente preferida, el catalizador comprende paladio y más preferentemente paladio sobre carbono. En otra modalidad más, el catalizador comprende un catalizador de níquel tal como un catalizador de níquel de alta área superficial. Un catalizador de níquel de alta área superficial, útil es el níquel de Raney. Un ácido puede estar presente en la mezcla de reacción durante la reducción y la alquilación reductiva. Preferentemente el ácido es un ácido fuerte y más preferentemente un ácido mineral fuerte. Por ejemplo, el ácido puede ser ácido sulfúrico. Un solvente puede estar convenientemente presente en la mezcla de reacción durante la reducción y la alquilación reductiva. Los solventes útiles incluyen un alcohol, un éter, un ácido carboxílico, un solvente aromático, un alcano, un cicloalcano, o agua. Preferentemente, el solvente es un solvente alcohol tal como alcohol de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; más preferentemente un alcohol de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono; y más preferentemente todavía metanol, etanol, propanol o alcohol ¡sopropílico. En una modalidad particularmente preferida, el solvente es etanol. La reducción y la reacción de alquilación reductiva pueden ser corridas a cualquier temperatura conveniente, por ejemplo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C, preferentemente de aproximadamente 10°C a aproximadamente 150°C, más preferentemente de aproximadamente 15°C a aproximadamente 100°C, todavía más preferentemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 75°C, más preferentemente todavía de aproximadamente 25°C a aproximadamente 60°C, y más preferentemente todavía de aproximadamente 30°C a aproximadamente 40°C. Alternativamente, la conversión del compuesto 16 al compuesto 17 puede ser realizada en pasos discretos. Por ejemplo, en un primer paso el grupo nitro y el doble enlace alqueno del compuesto 16 pueden ser reducidos a un grupo amino y a un grupo alquilo, respectivamente. En un segundo paso el grupo amino puede ser metilado. La reducción del grupo nitro y el doble enlace alqueno puede ser fácilmente realizada con el uso de un catalizador de hidrogenación como es conocido en la técnica. Tal reducción será corrida en presencia de hidrógeno. La metilación del grupo amino reducido puede ser realizada esencialmente con cualquier agente de metilación como es conocido en la técnica, por ejemplo un haluro de metilo tal como yoduro de metilo, bromuro de metilo, o cloruro de metilo. Otro agente de metilación útil es sulfato de dimetilo.

Una ruta alternativa para el compuesto 17 es mostrada en la Ecuación 13, en donde u del compuesto 16a es 0 ó 1 (en otras palabras, cuando el compuesto 16a es un sulfuro o un compuesto de sulfóxido). En la presente ruta, el compuesto 16a puede ser reducido mediante los métodos descritos en la presente (por ejemplo mediante la puesta en contacto de 16a con. hidrógeno y un catalizador de hidrogenación tal como Pd/C) para formar el compuesto 57 en donde u es 0 ó 1 , R , R6 y R7 son como se definieron anteriormente, y R 9 puede ser -NH2, -NHOH, o -N02. El compuesto 57 puede ser oxidado (por. ejemplo mediante los métodos descritos en la presente para la conversión de los sulfuras o sulfóxidos a sulfonas) al compuesto 58 en donde R1, R6 y R7 son como se definieron anteriormente, y R20 puede ser -NH2, -NHOH, o -NO2. El compuesto 58 puede ser alquilado o reductivamente alquilado mediante los métodos descritos en la presente para formar el compuesto 17 en donde t es 2.

El método de la presente invención puede comprender además uri paso de termólisis en donde un . compuesto de acetal que tiene la estructura de la Fórmula 1í¡ (t es termolizado para formar el compuesto de aldehido de nitroalquenilo 16, en donde R1, R5 y t son como se definieron anteriormente; R7 puede ser hidrógeno o hidrocarbilo de 1 a 17 átomos de carbono; y R13 puede ser hidrógeno o hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. El paso de termólisis es mostrado en la Ecuación 14. Preferentemente t es 2. Preferentemente R7 es un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más preferentemente un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono, todavía más preferentemente un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono, y lo más preferentemente todavía metilo. R13 es preferentemente un grupo hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más preferentemente un grupo alquenilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; todavía más preferentemente un grupo alquenilo de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono; y lo más preferentemente todavía un grupo alquenilo de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. En una modalidad preferida, R13 es un grupo que tiene la estructura de la Fórmula 43 en donde R7 es como se definió anteriormente. Preferentemente R13 es 1-buten-3-ilo.

La reacción de termólisis puede ser ventajosamente realizada en presencia de una base. Las bases útiles incluyen sin limitación un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un carbonato metálico, o un bicarbonato metálico. Preferentemente, la base es un hidruro metálico tal como hidruro de calcio, hidruro de litio, hidruro de sodio, o hidruro de potasio. Más preferentemente la base es hidruro de calcio. Otras bases útiles incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, o bicarbonato de sodio. La reacción de termólisis puede ser corrida, por ejemplo, mediante la puesta en contacto del compuesto 18 con la base en un periodo de tiempo, preferentemente bajo condiciones esencialmente anhidras. Sorprendentemente, la presencia de una base soluble tal como trietilamina o piridina durante la · conversión del compuesto 18a al 47 puede ser ventajosamente utilizada para retardar la velocidad de reacción con relación a las condiciones de reacción en las cuales la base soluble está ausente. La termólisis puede ser corrida en presencia de un solvente. Esencialmente cualquier solvente que sea no reactivo bajo las condiciones de reacción de termólisis es . útil. Los solventes apróticos son especialmente útiles y son preferidos los solventes aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, mesitileno y naftaleno. Los solventes especialmente preferidos incluyen tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, o mesitileno; más preferentemente tolueno, o-xileno, m-xileno, o p-xileno; y más preferentemente todavía tolueno u o-xileno. Otros solventes útiles incluyen un éter tal como tetrahidrofurano, éter d ¡etílico, o éter difenílico; un éster tal como acetato de etilo; un alcohol tal como etanol o alcohol t-butílico; o una cetona tal como acetona o benzofenona. En otra modalidad, la termólisis puede ser realizada pura, por ejemplo, en ausencia de un solvente. Por ejemplo, el compuesto 18 puede ser calentado puro para producir el compuesto 16a. Cuando el compuesto 18 es calentado puro, la termólisis puede ser corrida, si se desea, a presión menor que la ambiental. Por ejemplo, la termólisis puede ser corrida a una presión en la cual los productos de eliminación producidos por la termólisis ebullen. La operación de la reacción bajo tales condiciones ayudará a impulsar la reacción de termólisis hacia la terminación. Ventajosamente, la presión de reacción durante la termólisis puede ser menor de aproximadamente 760 mmHg (101 kPa), preferentemente menor de aproximadamente 500 mmHg (66.6 kPa), más preferentemente menor de aproximadamente 250 mmHg (33.3 kPa), más preferentemente todavía menor de aproximadamente 100 mmHg (13.3 kPa), todavía más preferentemente menor de aproximadamente 50 mmHg (6.7 kPa), y más preferentemente todavía menor de aproximadamente 10 mmHg (1.3 kPa). La termólisis puede ser corrida en un amplio intervalo de temperaturas. Por ejemplo la termólisis puede ser corrida a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 250°C, preferentemente aproximadamente 50°C a aproximadamente 200°C, más preferentemente aproximadamente 75°C a aproximadamente 175°C, y más preferentemente' todavía de aproximadamente 100°C a aproximadamente 150°C. Convenientemente la termólisis- puede ser corrida en un solvente a reflujo, por ejemplo o-xileno a reflujo. Alternativamente, la termólisis puede ser realizada a presiones por arriba de la presión ambiental, con lo cual se permite que la reacción proceda a temperaturas por arriba del punto de ebullición a presión ambiental, del solvente.

La reacción de termólisis es preferentemente realizada bajo condiciones anhidras o esencialmente anhidras y en ausencia de ácido para prevenir la reacción inversa y la formación de subproductos. Sin pretender limitar el alcance de la presente invención, la reacción de termólisis para formar el compuesto 16 se cree que procede por la intermediación de un compuesto de éter de enol. Por ejemplo, el compuesto de bis-butenil-acetal 18a se piensa que elimina una molécula de 3-buten-2-ol para formar el éter de enol 47 (un intermediario pre-Claisen) como se muestra en la Ecuación 15. Se cree que el compuesto 47 sufre luego, un desplazamiento [3,3J-sigmatrópico (también conocido como un reacomodo de Claisen) para formar el compuesto de aldehido de butenil-sulfona 3_ como se muestra en la Ecuación 16. Aunque el compuesto 47 es mostrado en la presente como poseedor de una configuración E a través del doble enlace entre la porción metansulfonilo y la porción alcoxi, es también posible que este compuesto pueda formarse en la configuración Z.

La conversión del compuesto 18a al 31 puede ser llevada a cabo por ejemplo mediante calentamiento a 145°C de una solución en tolueno o en o-xileno de una mezcla que comprende el compuesto 18a o una mezcla de los compuestos 18a y 47, preferentemente en presencia de hidruro de calcio. Alternativamente, la conversión de 18a a 3J puede ser lograda mediante la filtración del compuesto crudo 18a a través de un medio ácido tal como gel de sílice o un medio básico tal como alúmina básica antes del calentamiento. La adición de las bases solubles tales como trietilamina o piridina durante la conversión del compuesto 18a al 47 puede ser utilizada, si se desea, para disminuir la velocidad de la reacción de termólisis con relación a la situación en la cual la base soluble está ausente. El compuesto 18 puede ser preparado mediante un paso en el cual un compuesto de monoalquilaldehído que tiene la estructura de la Fórmula 19 se hace reaccionar con un compuesto de alcohol alílico que tiene la estructura de la Fórmula 20 en presencia de un solvente hidroxilado que tiene la estructura HOR 3 para formar un compuesto de acetal que tiene la estructura de la Fórmula 18, en donde R , R6, R7, R13, y t son como se definieron anteriormente. Preferentemente t es 2. En una modalidad preferida, R13 tiene la estructura de la Fórmula 43. Por ejemplo, esta modalidad puede ser realizada si el compuesto de alcohol alílico 20 mismo es utilizado como un solvente hidroxilado, preponderando sobre otro solvente hidroxilado o esencialmente en ausencia de otro solvente hidroxilado. La conversión del compuesto 19 al compuesto 18 es mostrada en la Ecuación 7.

Ecuación 1 El compuesto de acetal 18 puede ser preparado mediante numerosos métodos que emplean diversas condiciones conocidas en la técnica. La reacción para formar el acetal es preferentemente realizada en presencia de un catalizador ácido. El catalizador puede ser, por ejemplo, un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido trifluoroacético o un ácido sulfónico. Los ácidos sulfónicos útiles incluyen el ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, y ácido trifluorometansulfónico. No obstante, los ácidos orgánicos y los catalizadores heterogéneos ácidos también funcionan para mediar esta reacción, por ejemplo, p-toluensülfonato de piridinio, ácido acético, ácido propiónico, Amberiyst 15, zeolitas acidas, arcilla acida, Pd(PhCN)2CI2 y AiCI(CH2CH3)2. Virtualmente cualquier ácido dé Bronsted-Lowry o de Lewis puede ser empleado como un catalizador. La reacción de formación del acetal puede, si se desea, ser realizada en presencia de un solvente. Los solventes útiles incluyen solventes clorados tales como cloruro de metileno, cloroformo, o tetracloruro de carbono, solventes aromáticos tales como benceno, tolueno, o-xüeno, m-xileno, p-xileno, mesitileno o trifluorometilbenceno; los solventes apróticos que incluyen CH3CN, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, tetrahidrofurano, metilisobutilcetona, 1 ,4-dioxano; o alcoholes tales como 3-buten-2-ol. La reacción puede ser corrida esencialmente a cualquier temperatura conveniente que no conduzca a degradación significativa del material inicial o del producto inicial. Por ejemplo, la temperatura puede estar en el intervalo de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 200°C; preferentemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 150°C; más preferentemente aproximadamente 30°C a aproximadamente 135°C. La reacción puede ser realizada en un solvente a reflujo tal como cloruro de metileno a reflujo. La conversión puede ser convenientemente realizada durante la eliminación azeotrópica (destilación) del solvente y del agua. Por ejemplo, la conversión puede ser lograda durante la eliminación azeotrópica del tolueno (aproximadamente 105°C a aproximadamente 115°C) o del xileno (aproximadamente 125°C a aproximadamente 135°C).

Opcionalmente, la eliminación del agua durante la reacción o concomitante con la reacción puede ser ventajosamente utilizada para incrementar la conversión o rendimiento. Sin pretender limitar el alcance de la invención, se cree que la eliminación de agua impulsa la reacción de formación del acetal hacia la terminación. Por ejemplo, el aparato de proceso similar a una trampa Dean-Stark o el equipo de destilación azeotrópica puede ser utilizado para eliminar el agua. Otros métodos tales como el tamiz molecular (zeolitas), acetato de isopropenilo, y ortoformiato de trimetilo pueden ser también utilizados. Ventajosamente, la conversión del compuesto 18a al compuesto 47 y la conversión del compuesto 47 al compuesto 31 puede ser llevada a cabo secuencial o simultáneamente en un recipiente de reacción único o en una mezcla de reacción simple sin aislamiento. Para ventaja adicional, la preparación del acetal 18 del aldehido 19, la conversión del compuesto 18 al intermediario de éter de .enol correspondiente, y la conversión del intermediario de éter de enol al intermediario 31 pueden ser todos llevados a cabo en un recipiente de reacción simple o en una mezcla de reacción simple. Por ejemplo, el 2-(((4-metilfenil)sulfonil)metil)hexanal puede ser calentado en un solvente tal como tolueno en presencia de 3-buten-2-ol y del ácido p-toluensulfónico con eliminación del agua (por ejemplo, con una trampa de Dean-Stark) para producir el 2-butil-2-(((4-metilfenil)sulfonil)metil)hex-4-enal. Este método completo útil y sorprendentemente para preparar un aldehido 2-alquenil-2,2-disustituido 49 tiene aplicabilidad general. El método general puede ser empleado en la conversión de un compuesto de 3-azufre-propionaldehído 48 al compuesto de olefina del 3-azufre-propionaldehído 49 como se muestra en la Ecuación 18. Las condiciones descritas anteriormente para la conversión del compuesto 19 al compuesto 16 son útiles en la reacción amplia de la Ecuación 18. 49 En la reacción de la Ecuación 18:- R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, arilalquilarilo, y acilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, arilalquilarilo, y acilo están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo R22; R16, R17, R2 a y R2 b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbonilo; R22 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -N02, amino, alquilamino de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, di(alquilamino de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono), alquiltio de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, cianato, isocianato, halógeno, OR , SR6R6a, y NR6R6a; R6 y R6a independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo protector; y • q es 0, 1 ó 2. Preferentemente R15 se selecciona del grupo que consiste arilo, alquilarüo y arilalquilarilo. Más preferentemente R15 se selecciona del grupo que consiste de arilo, alquilarilo, y arilalquilarilo, en donde arilo, alquilarilo y arilalquilarilo están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo R22. Más preferentemente todavía, R 5 es arilalquilarilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo R22, y más preferentemente todavía R15 es 2-(fenilmetil)feniio opcionalmente sustituido con al menos un grupo R22. R15 por lo tanto puede incluir sin limitación cualquiera de las porciones mostradas en el Cuadro A, en donde R6 es como se definió anteriormente.

CUADRO A Cuando R16 es hidrocarbilo, éste puede ser hidrocarbilo no sustituido, por ejemplo alquilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono y preferentemente alquilo de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono. Más preferentemente, cuando R16 es hidrocarbilo no sustituido, éste es etilo o butilo. En la reacción de la Ecuación 18, R 7 es preferentemente hidrocarbilo, más preferentemente alquilo de 1 a aproximadamente 0 átomos de carbono, todavía más preferentemente alquilo de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono, y lo más preferentemente todavía metilo. R2 a y R2 b preferentemente se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; más preferentemente R21a y R21b son ambos hidrógeno. Preferentemente q es 2 en la reacción de la Ecuación 18. La reacción de la Ecuación 18 puede ser corrida esencialmente a cualquier temperatura conveniente que no conduzca a la degradación significativa del material o producto inicial. Por ejemplo, la temperatura puede estar en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C; preferentemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 150°C; más preferentemente aproximadamente 30°C a aproximadamente 135°C; y más preferentemente todavía aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C.

El compuesto 48 puede ser preparado mediante cualquier variedad de métodos. Por ejemplo, el compuesto 48 puede ser preparado mediante la reacción de la Ecuación 8a en donde un compuesto de acroieína (65) es tratado con un compuesto nucleofílico de organoazufre (66) para producir el compuesto 48. La reacción de la Ecuación 18a es preferentemente realizada en presencia de una base, preferentemente una amina, y más preferentemente una alquilamina tal como trietilamina. Preferentemente la base está presente en una cantidad catalítica. En la Ecuación 18a R15, R16, R2 a, R21b y q son como se definieron anteriormente. - 48 Ecuación 18a El compuesto de aldehido de monoalquilsulfona 19 puede ser preparado en una reacción de formación de sulfona mediante el tratamiento de un compuesto de difenilmetano sustituido 11. bajo condiciones de sulfinación y acoplamiento de éste con un compuesto de acroieína 2-sustituido que tiene la estructura de la Fórmula 21 para formar el compuesto 19. La reacción de formación de sulfona es mostrada en la Ecuación 19.

Las condiciones de sulfinación pueden comprender, por ejemplo, el tratamiento del compuesto 11. con una fuente de un sulfuro metálico tal como Na2S, a2S2, o Li2S, preferentemente Na2S2. Las condiciones de sulfinación pueden comprender además agua. Después del tratamiento con el sulfuro metálico, el sustrato puede ser oxidado para formar el ácido sulfínico 51 o una sal del mismo (Ecuación 20). Puede ser utilizada una variedad de condiciones de oxidación para efectuar esta oxidación. . Por ejemplo, un agente oxidante útil incluye una fuente de peróxido de hidrógeno.

Ecuación 20 Durante la adición del sulfuro metálico, la temperatura de la mezcla puede variar en una amplia gama. Es útil hacer reaccionar el compuesto ü con el sulfuro metálico a una temperatura de aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 125°C, preferentemente de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 100°C, y más preferentemente de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 80°C. Esta reacción puede correrse en presencia de un solvente. Esencialmente es útil para fa presente reacción cualquier solvente en el que pueda disolverse peróxido de hidrógeno. Los solventes incluyen un alcohol tal como un alcohol de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; preferentemente un alcohol de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono; más preferentemente metanol, etanol, propanol, o 2-propanol; todavía más preferentemente etanol. Otros solventes útiles incluyen amidas tales como dimetilacetamida. Durante la oxidación con. peróxido de hidróno, la reacción se mantiene preferentemente a menos de aproximadamente 30°C, más preferentemente a menos de aproximadamente 25°C, más preferentemente a menos de aproximadamente 20°C. Si se desea, el compuesto ácido sulfínico 5_1 puede aislarse como el ácido o, preferentemente, como una sal. Alternativamente, el 5J_ se puede usar además con o sin aislamiento. Por ejemplo, el 51 puede ser tratado con el compuesto acroleína 21 para producir el compuesto aldehido de monoalquil-sulfona 9. La reacción con el compuesto 21 se puede dar a cualquier temperatura esencialmente conveniente, incluyendo la temperatura ambiente. La presente reacción también puede correrse en presencia de un solvente. . Los solventes útiles incluyen nitritos tales como acetonitrilo; solventes aromáticos tales como benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, o mesitileno; o solventes clorados tales como cloruro de metüeno. En una modalidad, la presente reacción se corre bajo condiciones bifásicas en presencia de yoduro de tetrabutilamonio. Cuando R6 es metilo y cuando R es 2-butilacroleína, el producto del paso de formación de sulfona es el aldehido de butil-sulfona-32.

Las reacciones descritas en la presente puede realizarse individualmente, por ejemplo para preparar compuestos intermediarios para almacenar, usar en otras reacciones, o para el comercio. Alternativamente, pueden combinarse dos o más de las reacciones. Por ejemplo, un proceso completo para la preparación del compuesto bencilamonio 1 se muestra en la figura 3. Los métodos y reactivos descritos en esta descripción pueden ser utilizados en el proceso de la figura 3. Si se desea, el compuesto difenil-metano H, puede ser preparado por el proceso mostrado en la figura 4, utilizando también los métodos y reactivos descritos en la presente. Los métodos descritos en la presente también pueden ser combinados con otras reacciones en la técnica e incluso se encuentran dentro del alcance y espíritu de lá presente invención. Por ejemplo, la Solicitud de Patente PCT No. WO 99/32478 describe un método de preparación de un óxido de tetrahidrobenzotiepina enriquecido enantioméricamente tal como el compuesto (4R,5R)-24 (Ejemplo 9 en el documento WO 99/32478) utilizando un agente de oxidación asimétrico. El proceso de la figura 5 muestra una de diversas maneras en las que puede ser utilizado un óxido de tetrahidrobenzotiepina enriquecido enantioméricamente 24 (por ejemplo (4R.5P -24) en combinación con los métodos de la presente invención para preparar un compuesto de bencilamonio enriquecido enantioméricamente (por ejemplo (4R,5R)-1 y más específicamente (4R,5R)-41_). El compuesto enriquecido enantioméricamente 24 como se utiliza, puede ser preparado como en el documento WO 99/32478 o puede ser preparado utilizando los métodos descritos más adelante en la presente. Como se utilizan en la presente, los asteriscos en las estructuras químicas representan centros quirales. Otros métodos pueden ser utilizados alternativamente en el proceso de la presente invención para obtener un compuesto de bencilamonio enantioméricamente enriquecido. Por ejemplo, uno de los intermediarios o productos que tienen uno o más centros quirales en la Figura 3 pueden ser ópticamente resueltos. Una resolución óptica es cualquier técnica mediante la cual un enantiómero de un compuesto es enriquecido en concentración relativa a otro enantiómero del compuesto. Los métodos útiles de resolución óptica incluyen la co-cristalización con un agente quinal, por ejemplo como una sal con un ion contrario ópticamente activo, por ejemplo, la cristalización de una sal diastereoisomérica. Otra técnica útil para la resolución óptica de los compuestos de la presente invención es derivatizar un compuesto que tiene uno o más centros quirales con un agente de derivatización ópticamente activo mediante lo cual se forma un derivado diastereoisomérico. El derivado diastereoisomérico puede ser luego separado en sus diastereoisómeros individuales por ejemplo mediante cristalización fraccionaria o cromatografía. Otro método útil para resolver ópticamente los intermediarios o productos en el presente proceso es la cromatografía quiral. Cualquiera de los diversos tipos de cromatografía quiral pueden ser utilizados en la presente invención. Por ejemplo, la técnica cromatográfica quiral puede incluir la cromatografía continua, cromatografía semicontinua, o cromatografía en' columna simple ("por lotes). Un ejemplo de cromatografía continua es la cromatografía en lecho móvil simulado (SMB). La Patente de los Estados Unidos No. 2,985,589, incorporada por referencia en la presente, describe la teoría general de SMB. Otra referencia que describe la teoría general de SMB es la Patente de los Estados Unidos No. 2,957,927 incorporada por referencia en la presente. Otra referencia más que describe SMB es la Patente de los Estados Unidos No. 5,889,186. Otra técnica cromatográfica quiral, útil en la presente invención, es una técnica semicontinua tal como el reciclamiento de circuito cerrado con inyección periódica intra-perfil (CLRPIPI). CLRPIPI es descrito por C.M. Grill en J. Chrom, A, 796, 101-113 (1998).

La cromatografía en columna simple o por lotes es también útil en la presente invención para realizar la resolución óptica. En cualquiera de las técnicas cromatográficas quirales referidas aquí, se puede utilizar una variedad de condiciones. Cada una de las técnicas requiere una fase estacionaria y una fase móvil. La fase estacionarla puede comprender un sustrato quiral. Por ejemplo, el sustrato quiral puede comprender un sacárido o un polisacárido tal como un sacárido o polisacárido amilósico, celulósico, de xilano, curdlanq, dextrano o inulano. El sustrato quiral puede estar opcionalmente sobre un soporte sólido tal como gel de sílice, zirconio, alúmina, arcilla, vidrio, una resina o una cerámica. El sustrato quiral puede, por ejemplo, ser absorbido por el soporte sólido, adsorbido sobre el soporte sólido, o químicamente enlazado al soporte sólido. Alternativamente, la fase estacionaria puede comprender otro sustrato' quiral tal como un derivado de ácido tartárico. En otra alternativa más, la fase estacionaria puede comprender un sorbente de sílice derivatizada tal como el sorbente.de Pirkle. La técnica cromatográfica quiral de la presente invención también comprende una fase móvil. Cualquier fase móvil que sea capaz de dividir diferencialmente cada enantiomero entre la fase estacionaria y la fase móvil es útil en la presente invención. Por ejemplo, la fase móvil puede comprender agua, un alcohol, un hidrocarburo, un nitrilo, un éster, un hidrocarburo clorado, un solvente aromático, una cetona o un éter. Si la fase móvil comprende un alcohol, preferentemente éste es un alcohol de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más preferentemente un alcohol de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y más preferentemente un alcohol de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono. Si la fase móvil comprende un hidrocarburo, preferentemente éste es un hidrocarburo de 1 a aproximadamente 20, más preferentemente un hidrocarburo de 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono, y todavía más preferentemente un hidrocarburo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Otros solventes útiles incluyen acetonitrilo, propionitrilo, acetato de etilo, cloruro de metileno, tolueno, benceno, xileno, mesitileno, acetona, éter t-butílico de metilo o éter dietílico. Preferentemente la fase móvil comprende acetonitrilo, tolueno o éter t-butílico de metilo. La fase móvil puede también comprender una mezcla de solventes. Una mezcla de fase móvil preferida comprende tolueno y éter t-butílico de metilo. La fase móvil puede también comprender un fluido supercrítico tal como CO2 supercrítico. El dióxido de carbono puede también ser utilizado como una fase móvil en un estado subcrítico tal como C02 líquido. El CO2 supercrítico o subcrítico puede también ser utilizado en combinación con cualquiera de las otras fases móviles mencionadas anteriormente. La separación quiral puede ser realizada a cualquier temperatura conveniente, preferentemente aproximadamente de 5°C a aproximadamente 45°C, más preferentemente aproximadamente 20°C a aproximadamente 40°C.

La resolución óptica puede ser realizada sobre cualquier compuesto conveniente o intermediario que tenga un centro quiral en la preparación del compuesto de bencilamonio. Por ejemplo, la resolución óptica puede ser realizada sobre uno o más de los compuestos 1_, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 35, 36 ó 37. En una modalidad preferida, la resolución óptica es realizada sobre el compuesto 7. Una modalidad preferida adicional es una en la cual el compuesto 7 es representado por el compuesto 24, preferentemente el compuesto svn-24. Típicamente en una resolución óptica, dos enantiómeros son parcial o esencialmente separados uno del otro. Si la meta de la separación es obtener una muestra enriquecida de un enantiómero deseado, es útil tener un método de convertir o reciclar el otro enantiómero en el enantiómero deseado o en una mezcla esencialmente racémica de los enantiómeros, de ¦ modo que la resolución óptica adicional pueda ser realizada. Donde existe más de un centro quiral en una molécula, puede existir una pluralidad de diastéreoisómeros. Similarménte, los diastéreoisómeros pueden ser separados para obtener una muestra enriquecida de uno o más diastéreoisómeros deseados. Es además útil tener un método de convertir uno o más de otros diastéreoisómeros en el o los diastéreoisómeros deseados o una mezcla de diastéreoisómeros, de modo que pueda ser realizada la separación posterior. Sorprendentemente, se ha encontrado que esta conversión o reciclamiento de estereoisómeros puede ser realizada en el proceso de la presente invención. Como se utiliza en la presente la palabra "estereoisómero" incluye enantiómero y diastereoisómero. Se describe ahora un método para tratar un estereoisómero de un compuesto de tétrahidrobenzotiepina 22 en donde la Fórmula 22 comprende el (4,5)-estereoisómero seleccionado del grupo que consiste . de un (4S,5S)-diastereoisómero, un (4R,5R)-diastereoisómero, un (4R,5S)-diastereoisómero y un (4S.5R)-diastereoisómero, para producir una mezcla que comprende el (4S.5S)-diastereoisómero y el (4R,5R)-diastereoisómero, en donde el método comprendé poner en contacto una base con una composición de reserva que comprende el (4,5)-estereoisómero del compuesto de tétrahidrobenzotiepina, con lo cual se produce una mezcla de diastereoisómeros del compuesto de tétrahidrobenzotiepina; y en donde: R y R2 independientemente son hidrocarburo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidrocarbilo, heterociclilo, ((hidroxialquil)ar¡l)alquilo, ((cicloalquil)alquilaril)alquilo, ((heterocicloalquil)alquilaril)alquilo, ((heíerocicloalquil cuaternario)alquilar¡l)alqu¡lo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario y heteroarilalquilo cuaternario, en donde el hidrocarbilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, y heteroarilalquilo cuaternario opcionalmente tiene . uno o más carbonos reemplazados por una porción seleccionada del grupo que consiste de O, NR3, N+R3R4A", S, SO, SO2, S+R3A", PR3, P+R3R A", P(O)R3, fenileno, carbohidrato, aminoácido, péptido y polipéptido, y R8 está opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR3, NR R4, N+R3R4R5A", SR3, S(0)R3, SO2R3, S03R3, oxo, CO2R3, CN, halógeno, CONR3R4, S02OM, S02NR3R4, PO(OR23)OR24, P+R3R4R5A", S+R3R4A", y C(O)OM; R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente; R23 y R24 son independientemente seleccionados de los sustituyentes que constituyen R3 y M; A' es un anión farmacéuticamente aceptable y M es un catión farmacéuticamente aceptable; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidrocarbilo, hidroxialquilo, alcoxíalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, amonioalquilo, polialcoxialquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR3, NR3R4, N+R3R4R5A", SR3, S(O)R3, S02R3, S03R3, oxo, C02R3, CN, halógeno, NCO, CONR3R4, S02OM, S02NR3R4, P0(OR23)OR24, P+R3R4R5A\ S+R3R4A-, y C(0)OM; n es un número de 0 a 4; X7 es S, NH, u O; y x es 1 ó 2. Preferentemente el grupo X7R8 en el compuesto 22 está en la posición 3' o 4' del grupo fenilo, más preferentemente la posición 4'. Preferentemente X7 es NH u G, más preferentemente O. Se puede utilizar una amplia variedad de bases para efectuar la conversión o reciclamiento de los estereoisómeros de la presente invención. Por ejemplo, la base puede ser un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, un alcóxido de metal alcalino, un hidruro metálico, una amida de metal alcalino, y una base de hidrocarbilo de metal alcalino. Preferentemente la base es una amida de metal alcalino, un hidruro metálico, o un alcóxido de metal alcalino. Las amidas de metal alcalino útiles incluyen dietilamida de litio (LDA), diisopropilamida de litio, N-metilanilida de litio, metilamida de litio, amida de potasio, sodamida y ((CH3)3Si)2N a. Los hidruros metálicos útiles incluyen hidruro de litio, hidruro de sodio, e hidruro de calcio. Los alcóxido de metal alcalino útiles incluyen, por ejemplo un alcóxido de litio, un alcóxido de sodio, y un alcóxido de potasio; preferentemente un alcóxido de sodio o un alcóxido de potasio. El alcóxido es preferentemente un alcóxido de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; más preferentemente un alcóxido de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; todavía más preferentemente un aicóxido de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono tal como un metóxido, un etóxido, un n-propóx¡do, un ¡sopropóxido, un n-butóxido, un sec-butóxido, un isobutóxido, un t-butóxido, o un t-amilato. Un aicóxido particularmente útil es el t-butóxido de potasio. R8 puede ser por ejemplo hidrógeno, alquilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, hidroxialquilarilalquilo, o heterocicloalquilalquilarilalquilo. Preferentemente R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono; más preferentemente alquilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono; todavía más preferentemente alquilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; y más preferentemente todavía alquilo de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono. En una modalidad particularmente preferida R8 es metilo. R9 puede por ejemplo ser hidrógeno, amino, alquilamino, alcoxi, o nitro; preferentemente hidrógeno o alquilamino, más preferentemente alquilamino, y más preferentemente todavía dimetilamino. En una modalidad particularmente preferida, R9 es dimetilamino y n es 1. Cuando R9 es dimetilamino y n es 1 , se prefiere que R9 esté localizado en la posición 7 de la estructura del compuesto de tetrahidrobenzotlepina. R1 y R2 son como se definieron anteriormente. En una modalidad preferida ambos de R1 y R2 son butilo. En otra modalidad preferida uno de R y R2 es etilo y el otro de R1 y R2 es butilo. Se prefiere que el (4,5)-estereoisómero del compuesto 22 sea un (4S,5S)-diastereoisómero, un (4R,5S)-diastereoisóméro, o un (4S,5R)-diastereoisómero; más preferentemente un (4S,5S)-diastereoisómero. Las presentes condiciones dé conversión pueden también comprender un solvente. Los solventes útiles incluyen cualquier solvente que sea esencialmente no reactivo hacia la base bajo las condiciones de reacción. Los solventes preferidos éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico o dioxano; o alcoholes tales como un alcohol de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Si el solvente es un alcohol, preferentemente éste es un alcohol de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; más preferentemente metanol, etanol, propanol, isoprópanol, alcohol isopropílico, butanol, alcohol t-butílico, o alcohol t-amílico; todavía más preferentemente etanol, alcohol t-butílico, o alcohol t-amílico; y más preferentemente todavía alcohol t-butílico. La conversión de la presente invención es particularmente ventajosa cuando el compuesto de tetrahidrobenzotiepina tiene la estructura de la Fórmula 24.

La composición de reserva utilizada en la conversión estereoisomérica de la presente invención puede comprender además el compuesto de aldehido de aminosulfona 8 en donde R1, Rz y R6 son como se definieron anteriormente.

Un método alternativo para la conversión estereoisomérica de la presente invención comprende el tratamiento del compuesto 22 bajo condiciones de eliminación para producir un compuesto de di idrobenzotiepina que tiene la estructura de la Fórmula 23 y la oxidación del compuesto de dihidrobenzotiepina para producir la mezcla de estereoisómeros incluyendo el (4S,5S)-diastereoisómero y el (4R,5R)-diastereoisómero. R1, R2, R8, R9, n, X7 y x son como se definieron anteriormente. . Las condiciones de eliminación pueden comprender un ácido o las condiciones pueden comprender una base, o las condiciones de eliminación pueden ocurrir a un pH neutro. Las condiciones de eliminación pueden comprender además la derivatización del diastereoisómero de un compuesto de tetrahidrobenzotiepina para formar un derivado de tetrahidrobenzotiepina que tiene un grupo lábil a la eliminación en la posición 4, y la eliminación del grupo lábil a la eliminación para formar el compuesto de dihidrobenzotiepina. El grupo lábil a la eliminación puede ser, por ejemplo, lábil al ácido o lábil a una base. El grupo lábil a la eliminación puede también ser térmicamente lábil. Por ejemplo, éste puede ser un grupo acetato o un grupo 3-buten-2-óx¡. El paso de oxidación puede comprender un paso de formación de alcohol en el cual el compuesto de dihidrobenzotiepina se hace reaccionar bajo condiciones de formación de alcohol para producir una mezcla de estereoisómeros del compuesto de tetrahidrobenzotiepina. Por ejemplo, las condiciones de formación del alcohol pueden comprender la oximercuración-desmercuración. En otro ejemplo más, las condiciones de formación del alcohol pueden comprender la epoxidación seguida por la reducción utilizando condiciones descritas en la solicitud de patente del PCT No. W097/33882, incorporada por referencia en la presente. Preferentemente, el (4,5)-estereo¡sómero se selecciona del grupo qué consiste de un (4S,5S)-diastereoisómero, un (4R,5S)-diastereoisómero, y un (4S,5R)-diastereoisómero; más preferentemente un (4S,5S)-diastereo¡sómero. En una modalidad particularmente preferida, el compuesto de tetrahidrobenzotiepina tiene la estructura del compuesto 24 y el compuesto de dihidrobenzotiepina tiene la estructura del compuesto 25.

Podría ser particularmente útil tener una forma de los compuestos de tetrahidrobenzotiepina que sea fácilmente manejada, reproducible en forma, fácilmente separada, y que sea no higroscópica. Un compuesto higroscópico puede absorber agua, por ejemplo de la atmósfera ambiental, y una muestra del compuesto puede ganar peso conforme es absorbida más agua. La absorbancia del agua hacia una muestra dé un compuesto puede también afectar las mediciones del compuesto, por ejemplo, los espectros de infrarrojo. La higroscopicidad de un compuesto farmacéutico puede ser problemática si ese compuesto absorbe agua a un grado y a una velocidad tal que el ' pesaje "y medición del compuesto se haga difícil. Un pesaje y medición precisos de un compuesto farmacéutico es importante para asegurar que los pacientes reciban una dosis apropiada. Las formas cristalinas de los compuestos de tetrahidrobenzotiepina descritas en la presente y particularmente del compuesto 41, son ahora descritas. Una primera forma cristalina (Forma I) del compuesto 41 o su enantiomero tiene un punto de fusión o un punto de descomposición de aproximadamente 220°C hasta aproximadamente 235°C, preferentemente aproximadamente 228°C hasta aproximadamente 232°C, y más preferentemente aproximadamente 230°C. La Forma I puede ser preparada, por ejemplo, mediante la cristalización del compuesto 41 o su enantiomero a partir de un solvente que comprende acetonitrilo, metanol, o éter t-butílico de metilo. Preferentemente, la Forma I puede ser preparada mediante la cristalización del compuesto 41 o su enantiomero a partir de un solvente que comprende metanol o éter t-butílico de metilo, y más preferentemente a partir de un solvente que comprende metanol, y éter t-butíl¡co de metilo. Los métodos para la preparación de la Forma I incluyen aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,994,391 , incorporada por referencia en la presente, ejemplos 1426 y 1426a. Otra forma cristalina (Forma II) del compuesto 41 o su enantiómero tiene un punto de fusión o un punto de descomposición de aproximadamente 278°C a aproximadamente 285°C. La Forma II puede ser preparada, por ejemplo, mediante cristalización del compuesto 41 o sú enantiómero a partir de un solvente, preferentemente un solvente de cetona, más preferentemente un solvente de cetona que comprende metiletilcetona (MEK) o acetona. A manera de ejemplo, el compuesto 41 o su (4S.5S)-enantiómero puede ser mezclado en un solvente que comprende MEK y la Forma II puede ser inducida para cristalizar a partir de esa solución. Preferentemente, el compuestos 41_ o su (4S,5S)-enantiómero se disuelve en un solvente que comprende una cetona tal como MEK y una cantidad de agua (por ejemplo aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% de agua en peso, preferentemente 1 % a aproximadamente 4% en peso de agua, y más preferentemente 2% a aproximadamente 4% en peso de agua). La cristalización puede ser inducida, por ejemplo, mediante evaporación del solvente (por ejemplo, mediante destilación o mediante exposición a una corriente de un gas tal como aire o nitrógeno por un periodo de tiempo) o mediante evaporación del agua (por ejemplo, mediante destilación o destilación azeotrópica). Alternativamente, la cristalización será inducida mediante otros métodos de cristalización tradicionales tales como enfriamiento o mediante la adición de otro solvente o mediante la adición de un cristal de siembra. Como otra alternativa más, la cristalización puede ser inducida mediante la adición de MEK adicional (disminuyendo el porcentaje en peso del agua en el solvente de cristalización). La Forma II puede ser convenientemente promovida , a precipitarse a partir de' una mezcla de reacción en la cual se prepara el compuesto 41 (por ejemplo, la reacción de (4R,5R)-27 con DABCO) al correr esa reacción en un solvente que comprende MEK, y preferentemente en un solvente que comprende MEK y aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 5% en peso de agua. La precipitación puede ser.facilitada mediante la destilación del solvente fuera de la mezcla de reacción. Por lo tanto, en una modalidad, la presente invención proporciona el compuesto de tetrahidrobenzotiepina en una forma cristalina útil. Particularmente, la presente invención proporciona una forma cristalina (por ejemplo, la Forma II) de un compuesto de tetrahidrobenzotiepina, en donde el compuesto de tetrahidrobenzotiepina tiene la estructura de la Fórmula 71 y en donde la forma cristalina tiene un punto de fusión o un punto de descomposición de aproximadamente 278°C hasta aproximadamente 285°C. Preferentemente, la Forma II tiene un punto de fusión o un punto de descomposición de aproximadamente 280qC a aproximadamente 283°C, y más preferentemente aproximadamente 282°C.

Preferentemente, el compuesto de la Fórmula 71 tiene una configuración absoluta de (4R.5R) (por ejemplo, compuesto 41) y ésta es una configuración absoluta preferida para el compuesto que forma la estructura cristalina de la Forma II. No obstante, el (4S,5S)-enantiómero del compuesto 71 puede también ser preparado en la forma cristalina de la presente invención. La Figura 6a muestra los patrones de difracción de polvo de rayos X, típicos para la Forma I y la Forma II (figura 6b) del compuesto 41. Preferentemente la Forma II cristalina tiene el patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 6b. Típicamente, la Forma II tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos a aproximadamente 9.2 grados 2 theta, aproximadamente 12.3 grados 2 theta, y aproximadamente 13.9 grados 2 theta. El patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma II carece típicamente de picos a aproximadamente 7.2 grados 2 theta y a aproximadamente 11.2 grados 2 theta. El Cuadro 1 muestra una comparación de los picos de difracción de polvo de rayos X prominentes para la Forma I y la Forma II.

La Figura 7a muestra los espectros de infrarrojo de transformación de Fourier (FTIR) típicos para la Forma I y la Forma II (figura 7b) para el compuesto 41. Preferentemente, la Forma II cristalina tiene el espectro de infrarrojo (IR.) mostrado en la Figura 7b. Típicamente, la Forma II tiene un espectro de infrarrojo con un pico a aproximadamente 3245 cm" hasta aproximadamente 3255 cm"1. Preferentemente, la Forma II tiene también un pico de IR a aproximadamente 1600 cm"1. También preferentemente, la Forma II tiene un pico de IR a aproximadamente 1288 cm"1. El Cuadro 2 muestra una comparación de los picos FTIR convenientes para la Forma I y la Forma II. La Figura 8a muestra espectros típicos de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de carbono 13, en estado sólido para la Forma I y la Forma II (figura 8b) del compuesto 41. Preferentemente, la Forma cristalina II tiene el espectro de RMN de carbono 13 en estado sólido mostrado en la Figura 8b. Típicamente, la Forma II tiene un espectro de RMN de carbono 13 en estado sólido con picos a aproximadamente 142.3 ppm, aproximadamente 137.2 ppm, y aproximadamente 125.4 ppm. El Cuadro 3 muestra una comparación de los picos de RMN de carbono 13 en estado sólido, prominentes para la Forma I y la Forma II. Las Figuras 9a y 9b muestran los perfiles típicos de calorimetría de exploración diferencial para la Forma I (figura 9a) y la Forma II (figura 9b) del compuesto 41.

Una muestra anhidra de la forma cristalina que tiene un punto de fusión o un punto de descomposición de aproximadamente 278°C a aproximadamente 285°C (por ejemplo, Forma II) gana típicamente menos de aproximadamente 1 % de su propio peso cuando se equilibra bajo un aire con 80% de humedad relativa (RH) a 25°C. Tal forma cristalina es esencialmente no higroscópica. Por ejemplo, cuando una muestra de la Forma cristalina II del compuesto 41 o un enantiómero del mismo se seca esencialmente a 0% de humedad relativa a aproximadamente 25°C, bajo una purga de nitrógeno esencialmente anhidro hasta que la muestra exhibe esencialmente ausencia de cambio en peso como una función del tiempo, la muestra gana menos de 1 % de su propio peso cuando ésta es luego equilibrada bajo un aire con aproximadamente 80% de humedad relativa a aproximadamente 25°C. Para los presentes propósitos el término "esencialmente 0% de humedad relativa" significa menos de aproximadamente 1% de humedad relativa. El. término "equilibrado" significa que el cambio en peso de una muestra sobre el tiempo, a una humedad relativa dada, es menor de 0.0003% ((dm/dt)/m0 x 100, donde m es la masa en mg, mo es masa inicial y t es el tiempo en minutos). La presente invención también proporciona una forma cristalina de un compuesto de tetrahidrobenzotiepina en donde el compuesto de tetrahidrobenzotiepina tiene la estructura de la Fórmula 71 , en donde la forma cristalina es producida mediante la cristalización del compuesto de tetrahidrobenzotiepina a partir de un solvente que comprende metiletilcetona. Preferentemente en la forma cristalina de la presente invención, el compuesto 71 tiene una configuración absoluta (4R.5R); por ejemplo, el compuesto 41. Alternativamente, una forma cristalina de la presente invención puede ser preparada mediante la cristalización del (4S,5S)-enantiómero del compuesto 71 a partir de un solvente que comprende metiletilcetona. La presente invención proporciona un método para preparar la forma cristalina de la presente invención. Particularmente, la presente invención proporciona un método para la preparación de una forma cristalina dé un compuesto de tetrariidrobenzotiepina que tiene la estructura de la Fórmula 63 en donde el método comprende cristalizar el compuesto de tetrahidrobenzotiepina a partir de ún solvente que comprende metiletilcetona, y en donde: R y R2 independientemente son hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono; R3, R4, y R5 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, en donde opcionalmente uno o más átomos de carbono del hidrocarbilo está reemplazado con oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde opcionalmente dos o más de R3, R4 y R5 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están enlazados en una estructura cíclica; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidrocarbilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, amonioalquilo, polialcoxialquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR3, NR3R4, N+R3R4R5A", SR3, S(0)R3, S02R3, S03R3, oxo, C02R3, CN, halógeno, NCO, CONR3R4, S02OM, S02NR3R4, PO(OR23)OR24, P+R3R4R5A\ S+R3R A', y C(0)OM; R23 y R24 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R3 y M; n es un número de 0 a 4; A" y Q" independientemente son aniones farmacéuticamente aceptables; y • M es un catión farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, en el método de la presente invención el compuesto de tetrahidrobenzotíepina tiene la estructura de la Fórmula 64, y más preferentemente éste tiene la estructura del compuesto 41.

La presente invención también proporciona una forma cristalina del compuesto 41 o un enantiómero del mismo, en donde la forma cristalina es producida mediante la cristalización del compuesto de tetrahidrobenzotiepina o el enantiómero a partir de un solvente que comprende solvente dé cetona. Preferentemente, el solvente tipo cetona es metiletilcetona, acetona o metilisobutilcetona. Más preferentemente, la cetona es metiletilcetona. Otro aspecto dé la presente invención encarna un método para la preparación de la Forma II ("forma cristalina del producto") del compuesto 41 a partir dé la Forma I ("forma cristalina inicial") del compuesto 41 , en donde el método comprende aplicar calor a la Forma I. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para la preparación de una Forma II de un compuesto de tetrahidrobenzotiepina que tiene la estructura del compuesto de la Fórmula 41_, en donde la Forma II tiene un punto de fusión o un punto de descomposición de aproximadamente 278°C hasta aproximadamente 285°C, en donde el método comprende aplicar calor a la Forma I del compuesto de tetrahidrobenzotiepina en donde la Forma I tiene un punto de fusión o un punto de descomposición de aproximadamente 220°C hasta aproximadamente 235°C, con lo cual se forma la Forma II del compuesto 41. Convenientemente en el presente método la Forma I es calentada a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 150°C, preferentemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 125°C, y más preferentemente de aproximadamente 60°C a aproximadamente 1 Ó0°C. El método puede comprender además un paso de enfriamiento después del paso en el cual la Forma I es calentada. Si se desea, la. conversión de la Forma I a la forma II puede ser realizada en presencia de un solvente. Por ejemplo, la conversión puede ser realizada sobre una suspensión de la Forma I mezclada con un solvente. El solvente puede comprender esencialmente cualquier solvente conveniente. Preferentemente el solvente comprende una cetona, y más preferentemente la cetona es metiletilcetona, acetona, o metllisobutilcetona. Más preferentemente todavía la cetona es metiletilcetona. No obstante, la conversión puede, si se desea, ser realizada' en acetona. Alternativamente, la conversión puede ser realizada en metilisobutilcetona.

Procedimientos de Recristalización El procedimiento de recristalización descrito enseguida puede ser aplicado a uno o más de los siguientes compuestos incluyendo, pero no limitado a, los compuestos 41 , 60, 1 , 71 , 63, 3 y 64, las estructuras de los cuales son como se definieron previamente. El procedimiento de recristalización puede ser aplicado ya sea a la Forma I (forma higroscópica) o la Forma II (forma esencialmente no higroscópica) de cualquiera de los compuestos 41 , 60, , 71, 63, 3 y 64. Se prefiere aplicar el procedimiento de recristalización a la Forma II, por ejemplo, de los compuestos 4J. y/o 71. Las Formas I y II de los compuestos 41 y 71 han sido previamente descritas. Por conveniencia, las estructura de los compuestos 41, 60, 1 , 71 , 63 y 64 son reproducidas enseguida.

El procedimiento de recristalizáción anotado más adelante es aplicado a uno o más de los compuestos anteriormente anotados designados como 41 , 60, 1, 71 , 63, 3 y 64. Opcionalmente, un proceso de eliminación de la sal puede ser utilizado para eliminar la sal de los compuestos de interés antes del proceso de recristalización descrito, anotado aquí. Un proceso ejemplar de eliminación de la sal será descrito más adelante en el Ejemplo 1 19, para eliminar, por ejemplo, el cloruro de sodio en exceso, el sulfito de sodio y similares. El procedimiento de recristalización de acuerdo con la presente invención es proporcionado én el DIAGRAMA 1 siguiente.

DIAGRAMA 1 PASO NO. DESCRIPCION DEL PASO 1 Proporcionar el recipiente de reacción preferentemente equipado con un agitador mecánico, agitador de paleta, barra de agitación o equivalentes de los mismos. Purgar el recipiente de reacción con gas inerte tal como nitrógeno o argón. Opcionalmente, operar el procedimiento completo anotado enseguida bajo presión positiva de gas inerte; de otro modo, purgar gradualmente el recipiente de reacción para excluir el aire o para prevenir el desprendimiento de oxígeno en el recipiente de reacción a un valor >3% de presión parcial de oxígeno. 2 . Agregar cualquiera de los compuestos 41 , 60, 1 , 71 , 63, 3 ó 64 dentro del recipiente de reacción bajo condiciones inertes para la recristalización de acuerdo al presente proceso. Los compuestos anteriormente anotados son inestables cuando se exponen al aire o a un contenido de oxígeno >3% de presión parcial de oxígeno, especialmente cuando están en solución. En consecuencia, se mantiene ia atmósfera de gas inerte para evitar degradación o degradación sustancial de los compuestos anteriormente anotados. 3 (opcional) Opcionalmente, se agrega un compuesto básico tal como DABCO al recipiente de reacción en una cantidad de aproximadamente 10% mol por mol del o de los compuestos agregados en los pasos 2, 5 y 6 para la recristalización durante este procedimiento. 4 (opcional) Opcionalmente, se purga el. recipiente de reacción con nitrógeno o gas inerte adecuado. Por supuesto, el paso de purga es innecesario si el proceso de recristalización está siendo llevado a cabo bajo presión positiva de gas inerte (por ejemplo, el gas inerte que tiene una presión mayor que la presión ambiental suficiente para evitar que el recipiente de reacción y sus contenidos sean expuestos al aire o que sean expuestos a un contenido de oxígeno > a aproximadamente 3% de presión parcial de oxígeno). 5 (puede Agregar una cantidad suficiente de agua, preferentemente invertirse el agua desionizada (agua DI), al recipiente de reacción (1 ) al orden con el menos suficiente para producir aproximadamente 4-7% en paso 6 volumen de agua con base en un volumen total de los siguiente) solventes agregados durante los pasos 5 y 6 y (2) el volumen total de los solventes agregados durante los pasos 5 y 6 deben ser suficiente para solubilizar (por ejemplo, incluyendo, PASO NO. DESCRIPCION DEL PASO pero no limitado a, la formación de una suspensión y/o la disolución de los compuestos anteriormente anotados) el o los compuestos agregados en el paso 2 y opcionalmente agregados en los pasos 5 y 6 como se anotan enseguida. Opcionalmente el o los compuestos agregados en el paso 2 pueden ser agregados aquí también. 6 .(puede Enseguida, agregar un volumen suficiente de cosolvente invertirse el miscible en agua seleccionado del grupo que consiste de orden con el acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano . (THF), paso 5 anterior) métiletilcetona (MEK), mezclas de los mismos y sus equivalentes, suficientes para producir una concentración de agua , por volumen = de aproximadamente 4% en volumen de agua cuando se utiliza acetona, acetonitrilo o MEK, y una concentración > de aproximadamente 3% en volumen de agua cuando se utiliza THF como cosolvente miscible en agua-. Preferentemente, se proporciona agitación. Si es necesario, se proporciona suficiente agitación hasta que . se obtiene una solución sustancialmente clara. Opcionalmente, los pasos 5 y 6 pueden ser conducidos en orden inverso, siempre y cuando la concentración final deseada del agua > de aproximadamente 4% (cuando se utiliza acetona, acetonitrilo o MEK) o > de aproximadamente 3% (cuando se utiliza THF) sea alcanzada. Opcionalmente, el o los compuestos agregados en el paso 2 pueden ser agregados aquí también. 7 (opcional) Opcionalmente, se conduce un paso de filtración para eliminar cualquier material no disuelto, incluyendo cualesquiera impurezas no disueltas después de que se hayan completado ios pasos 5 y 6. Nótese que la filtración debe ser llevada a cabo bajo una atmósfera inerte. (opcional) Opcionalmente, se calienta la solución del paso 7 hasta la temperatura de reflujo del sistema solvente (por ejemplo, de aproximadamente 30°C por debajo de la temperatura de reflujo hasta la temperatura de reflujo, de aproximadamente 20°C por debajo de la temperatura de reflujo hasta la temperatura de reflujo, o de aproximadamente 10°C por debajo de la temperatura de reflujo hasta la temperatura de reflujo) que comprende los solventes agregados en los pasos 5 y 6.

PASO NO. DESCRIPCION DEL PASO La temperatura de la solución es ajustada (típicamente calentada) para evitar la alta super-saturación inicial que conduce la formación de cristales aglomerados en el paso de cristalización final de este proceso. Preferentemente, - cuando se utiliza un sistema solvente agua/MEK, se prefiere calentar los contenidos del recipiente de reacción a una temperatura de aproximadamente 65°C hasta aproximadamente 73°C. 9 (opcional) Si la concentración del agua al final del paso 6 fue > de aproximadamente 4% en volumen de agua (en el caso de, por ejemplo, acetona/agua o MEK agua) o > de aproximadamente 3% en volumen de agua (en el caso de, por ejemplo, THF/agua), entonces se agrega un volumen suficiente de cosolvente miscible en agua al recipiente de reacción (preferentemente con agitación) para producir una concentración de agua de aproximadamente 4% a aproximadamente 5% en volumen de agua (en el caso de, por ejemplo, un sistema solvente de acetona/agua o MEK/agua) o una cantidad suficiente de agua para producir una concentración de agua de aproximadamente 3% a aproximadamente 4% en volumen de agua (en el caso de, por ejemplo, un sistema solvente THF/agua). Preferentemente, la cantidad del cosolvente miscible en agua durante este paso es aquella que es solo suficiente para formar una solución saturada del compuesto agregado del paso 2. 10 (opcional) Opcionalmente, para MEK/agua, se ajusta la temperatura del recipiente de reacción aproximadamente a 65°C por unos pocos minutos, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 minutos (preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 minutos). Nótese que los contenidos del recipiente de reacción pueden volverse turbios/ 11 (adición de Se agrega una cantidad adicional del cosolvente miscible cristales de en agua al recipiente de reacción, para ajustar la siembra concentración de agua a un valor de aproximadamente opcionales) 0.5% a aproximadamente 3% en volumen de agua, preferentemente, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 2.5% en volumen de agua, más preferentemente, de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 2.3% en volumen de agua, y aún más PASO NO. DESCRIPCION DEL PASO preferentemente, de aproximadamente 1.8% a aproximadamente 2.0% en volumen de agua.

La velocidad de adición para la adición del cosolvente miscibie en agua, agregado en este paso, debe ser tal que éste sea agregado en un periodo de > de aproximadamente 2 horas. La velocidad de adición del cosolvente miscibie en agua es aquella que requiere la menor cantidad de tiempo mientras que se reduce al mínimo la formación de cristales aglomerados a un nivel apreciable o indeseable. Opcionalmente, los cristales de siembra simples pueden ser agregados al recipiente de reacción en este paso para promover la formación de cristales simples (suficiente para promover la nucleación de cristales simples) del o de los compuestos ASBT correspondientes agregados a los pasos 2, 5 y 6 anteriores. 12 (opcional) Opcionalmente, se mantiene la temperatura del contenido del recipiente de reacción constante por aproximadamente 30 minutos. Por ejemplo, en el caso de un sistema solvente agua/MEK, se ajusta y se mantiene la temperatura de los contenidos del recipiente de reacción a aproximadamente 65°C por aproximadamente 30 minutos. 13 (opcional) Opcionalmente, se ajusta la temperatura de los contenidos del recipiente de reacción aproximadamente a 25°C, y opcionalmente se mantiene la misma por aproximadamente 30 minutos. 14 (lavado Se filtran los contenidos del recipiente de reacción y opcional) opcionalmente se lavan los sólidos (por ejemplo, con cosolvente miscibie en agua recolectado sobre el filtro y otro dispositivo de filtración adecuado). 15 (secado a Secar los sólidos filtrados como sea necesario, vacío preferido) preferentemente a vacío aproximadamente a 80°C. Nótese que los sólidos filtrados son estables al aire y no requieren ser mantenidos bajo atmósfera inerte. Los cristales secos son esencialmente el producto cristalino simple que tiene una forma cristalina similar a aquella descrita en la Figura 12 (forma cristalina simple) en oposición a aquella descrita en la Figura 11 (forma cristalina aglomerada).

El proceso anteriormente anotado es conducido para producir el producto cristalino simple que tiene una pureza del orden de > 99% en peso, preferentemente, > 99.5% en peso, y más preferentemente > 99.9% en peso. En total, el proceso anteriormente anotado comprende los pasos de: (a) bajo atmósfera inerte, se solubiliza cualquiera de los compuestos 41 , 60, i, 7? , 63, 3 ó 64 (o mezclas de los mismos) en un sistema solvente que comprende un cosolvente miscible en agua y agua. (b) ppcionalmente, bajo atmósfera inerte, se ajusta el contenido de agua de dicho sistema solvente para formar una solución" saturada del o de los compuestos en el sistema solvente; (c) bajo atmósfera inerte, se ajusta el contenido de agua del sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente sustancialmente cristales simples de dicho compuesto o compuestos; y (d) se separan los cristales del sistema solvente. Con respecto al proceso de recristalización completo, es importante prevenir que la mezcla de reacción sea expuesta al aire debido a que los productos deseados (compuestos "41, 60, 1, 71, 63, 3 y 64) no son estables en el aire. En consecuencia, el proceso de recristalización debe ser llevado a cabo bajo condiciones de gas inerte. De acuerdo con la presente invención, se describe enseguida un proceso de recristalización ejemplar.

PROCEDIMIENTO DE ACUERDO A UNA MODALIDAD Paso 1 : Se equipa un matraz de reacción forrado, de cuatro bocas, con un agitador mecánico, entrada de gas inerte, condensador, termopar, y un agitador de paleta (por ejemplo, agitador de paleta de teflón). Se purga el matraz con nitrógeno o un gas inerte adecuado tal como argón. Nótese que mientras que el hidrógeno y el argón son gases inertes ejemplares, cualquiera de los gases inertes listados en la tabla periódica de los elementos pueden ser utilizados. Paso 2: Agregar cualquiera de los compuestos anotados anteriormente (por ejemplo, 41, 60, 1, 71 , 63, 3 o 64) al recipiente de reacción. Opcionalmente, se pueden agregar al recipiente de reacción dos o más compuestos 41 , 60, 1_, 71 , 63, 3 y 64. Paso 3: Se agregan adicionalmente los compuestos tales como DABCO (por ejemplo, 10 por ciento mol de DABCO para cada mol del o de los compuestos 41 , 60, 1, 71, 63, 3 y 64 agregados en el paso 2 anterior o que van a ser agregados al recipiente de reacción durante este proceso) al recipiente de reacción. Mientras que se prefiere utilizar DABCO, puede ser utilizado cualquier compuesto básico tal como DABCO el cual no interfiere de manera adversa con la recristalización de los compuestos 4 , 60, ? , 71 , 63, 3 o 64. En vez de DABCO, los siguientes compuestos pueden ser sustituidos por éste (o agregados en adición a DABCO) incluyendo, pero no limitados a, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, piridina, trimetilamina y combinaciones de los mismos. Preferentemente, estos compuestos tales como DABCO o sus sustituciones anotadas anteriormente son agregados en una cantidad de aproximadamente 10 por ciento mol para cada mol de los compuestos 41 , 60, 1, 71 , 63, 3 o 64 agregados solos o en combinación dentro del recipiente de reacción para la recristaíización,. Paso 4: Nuevamente, se purga el matraz de reacción con nitrógeno o un gas inerte adecuado. Paso 5: Enseguida, se agrega un volumen suficiente de un solvente de cetona (preferentemente, un solvente tipo cetona miscible en agua) al recipiente de reacción, preferentemente suficiente para formar al menos una suspensión. Preferentemente, el solvente dé cetona es uno que es miscible con agua tal como metiletilcetona (MEK) o sus equivalentes. Paso 6: Se agrega un volumen suficiente de agua (preferentemente, agua desionizada (DI)) suficiente para producir un sistema solvente de cetona:agua . DI que tiene una concentración de agua mayor de aproximadamente 4% en volumen con base en el volumen total de la cetona y el agua. Preferentemente, la cantidad de agua agregada es suficiente para producir un sistema solvente de cetona:agua que tiene una cantidad suficiente de agua para producir una concentración de agua de aproximadamente 4-10% de agua con base en un volumen total de cetona y agua. Más preferentemente, la cantidad de agua agregada es suficiente para formar aproximadamente 3 a 8% en volumen o aproximadamente 4 a 7% en volumen de concentración de agua en el sistema solvente cetona/agua. Aún más preferentemente, la cantidad de agua agregada es suficiente para producir una concentración de agua de aproximadamente 5% en volumen de agua en el sistema solvente de cetona/agua. Por favor note que mientras que los Pasos 5 y 6 indican primeramente la adición de un solvente de cetona seguido por un paso de adición de agua, por favor note que los Pasos 5 y 6 pueden ser reservados tal que el agua es primeramente agregada seguida por la adición del solvente de cetona. Paso 7: Se agitan los contenidos del recipiente de reacción que contiene el compuesto de interés agregado en el Paso 2, y los solventes cetona y agua agregados en los Pasos 5 y 6. La agitación debe ser continuada preferentemente hasta que se obtiene una solución clara. Si es necesario un paso de filtración de clarificación, éste puede ser opcionalmente conducido a este tiempo para remover cualquier material no disuelto en el matraz de reacción. Nuevamente, el procedimiento completo de recristalización debe ser llevado a cabo de una manera tal que ninguna cantidad sustancial de aire entra al sistema para descomponer el compuesto agregado en el Paso 2 (a un nivel apreciable o no deseable). Paso 8: Enseguida, la solución del Paso 7 es preferentemente calentada a una temperatura de aproximadamente 65°C hasta aproximadamente 73°C. Durante este paso, el calentamiento puede producir una solución turbia en el matraz de reacción. Paso 9: Durante los Pasos 5 y 6 se agregó una cantidad suficiente de agua al recipiente de reacción para formar una solución clara del compuesto agregado durante el Paso 2. Ahora, es preferible agregar una cantidad suficiente del solvente de cetona (o su equivalente) para producir un sistema solvente de cetona/agua que contiene de aproximadamente 4%. a aproximadamente 5% en volumen de agua con base en un volumen total de la cetona y el agua. Preferentemente, el solvente de cetona es agregado a una velocidad tal que la temperatura de la solución es mantenida a aproximadamente 65°C. También, preferentemente, el solvente de cetona es agregado en este paso con agitación. Paso 10: Opcionalmente, los contenidos del matraz de reacción del Paso 9 son mantenidos a una temperatura de aproximadamente 65°C por unos pocos minutos, por ejemplo 1 a 3 minutos. Aunque no se está comprometido por teoría, se cree que la solución en el recipiente de reacción en este punto está super saturada. Además, los contenidos del recipiente de reacción en este punto pueden estar ya sea turbios o claros. No obstante, se continúa al siguiente paso. Paso 11 : Se agrega una cantidad adicional de un volumen suficiente del solvente de cetona al matraz de reacción, para producir un sistema solvente de cetona/agua en donde el contenido de agua es de aproximadamente 1.8% hasta aproximadamente 2% en volumen de agua, con base en un volumen total de la cetona y el agua. La velocidad de adición para el solvente de cetona agregado en este paso debe ser tal que, preferentemente, el solvente de cetona sea agregado en un periodo de al menos aproximadamente 2 horas. Sin estar comprometidos por la teoría, se cree que la velocidad de adición del solvente de cetona es importante. A una velocidad de adición más rápida que aquella que toma al menos aproximadamente 2 horas de tiempo de adición durante este paso de adición de cetona, el procedimiento de recristalización puede producir cristales aglomerados que no son deseables, en oposición a los cristales simples que son deseables. Opcionalmente, los cristales de siembra pueden ser agregados al recipiente de reacción al comienzo o durante este paso, suficiente para promover Ja formación de un producto final cristalino simple (por ejemplo, una cantidad sustancial de producto cristalino simple o una cantidad predominante de producto cristalino simple del orden de aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95% o aproximadamente 99% o más en peso del producto cristalino simple, con base en un peso total del producto recristalizado). Paso 12: Se mantiene la mezcla de reacción a 65°C por al menos un periodo de aproximadamente 30 minutos. Nuevamente, este paso es opcional. Paso 13: Opcionalmente, se enfría la mezcla de reacción hasta aproximadamente 25°C. Nótese que mientras que se cree que la velocidad de enfriamiento no es importante, es importante que la temperatura de la reacción no sea menor de aproximadamente 15°C con el fin de elevar al máximo el rendimiento. Además, sin estar comprometidos por la teoría, se cree que la solubilidad del producto final es efectivamente mayor a temperaturas menores, en oposición a aquella a temperaturas más altas. Como tales, las temperaturas más altas son preferidas.

Paso 14: Opcionalmente, se mantiene la mezcla de reacción a 25°C por al menos aproximadamente 30 minutos. Paso 15: Se filtran y opcionalmente se lavan los cristales formados al final del Paso 14 (o al final del Paso 13 si el Paso 14 es omitido) y se lava la torta de filtro prensa recolectada con el solvente de cetona (o su equivalente). Paso 16: Opcionalmente, se secan los sólidos a vacío aproximadamente a 80°C. El procedimiento de recristalización anterior produce típicamente un rendimiento de aproximadamente 85% o más. El contenido de cetona en el producto cristalino seco es típicamente a lo más de aproximadamente .0% en peso (preferentemente a lo más 0.5% en peso), y un contenido de solvente orgánico diferente de la cetona (por ejemplo, tolueno) de a lo más 0.01% en peso (preferentemente a lo más 0.004% en peso, más preferentemente a lo más 0.001 % en peso, y aún más preferentemente a lo más 0.0005% en peso) con base en un peso total del o de los compuestos 4±, 60, ? , 71 , 63, 3 o 64 recristalizados de acuerdo a la presente invención. El ensayo para el producto final recristalizado es típicamente mayor de 99%, frecuentemente mayor de 99.Q ó 99.5%.

Procedimiento alternativo de recristalizacion Alternativamente, en vez de agregar el solvente de cetona indicados en los Pasos 9 y 1 1 anteriores, se puede obtener un producto recristalizado utilizando un procedimiento de cristalización evaporativa. En este procedimiento, se utiliza el mismo solvente de cetona-agua y la recristalización es facilitada por la eliminación del solvente de cetona y el agua mediante un proceso de destilación azeotrópica. Aunque la discusión y los ejemplos de esta solicitud ilustran la preparación de los óxidos de tetrahidrobenzotiepina que tienen un grupo fenilo para-sustituido en la posición 5 del anillo de benzotiepina, los óxidos de tetrahidrobenzotiepina que tienen un grupo fenilo meta-sustituido en la posición 5, pueden ser preparados de una manera similar mediante selección de los materiales iniciales apropiados. Por ejemplo, el uso de un análogo de fenilo meta-sustituido de un . compuesto de la Fórmula 7 en los procesos aplicables de la presente invención, produciría el óxido de tetrahidrobenzotiepina que tiene un grupo fenilo meta-sustituido en la posición 5. La preparación de los materiales iniciales adecuados, seleccionados es descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,994,391 (tal como se describe en los Ejemplos 1398a, 1400, 1425, 1426 y 1426a). La preparación de compuestos adicionales es descrita en la solicitud de patente No. 09/802,279 (solicitud '279; caso No. 61765.00036 (3212/1/US)) presentada el 8 de marzo del 2001 ante la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos. La solicitud '279 es incorporada por referencia en la presente, en su totalidad. c. Métodos Preparativos Detallados Los materiales iniciales para el uso en los métodos de preparación de la invención son conocidos o pueden ser preparados mediante métodos convencionales conocidos para una persona de experiencia en la técnica, o de una manera análoga a los procesos descritos en la técnica. En general, los métodos del proceso de la presente invención pueden ser realizados como sigue.

Ejemplo 1 Preparación de 1-cloro-2-(4-metoxifenil)metil-4-nitrobenceno, 33 33 Paso A. Preparación de la 2-cloro-5-n¡trofenil-4'-metoxifenilcetona, 34 Método 1 En una atmósfera ¡nerte,34>e pesan 68.3 g de pentacloruro de fósforo (0.328 mol, Aldrich) dentro de un matraz de fondo redondo de 500 mi, de 2 bocas. Se equipa el matraz con un adaptador de entrada de nitrógeno y un sello suba. Se retira la atmósfera inerte, y se comienza la purga con nitrógeno. Se agregan 50 mi de clorobenceno anhidro (Aldrich) al PCI5 por medio de una jeringa y se comienza la agitación con una barra de agitación magnética. Se pesan 60 g de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (0.298 mol, Aldrich). Se agrega lentamente el ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico a la solución de clorobenceno mientras está bajo una purga de N2. Se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después de la agitación a temperatura ambiente por aproximadamente 20 horas, se coloca en un baño de aceite y se calienta a 50°C por 1 hora. Se retira el clorobenceno bajo un alto vacío. Se lava el residuo con hexano anhidro. Se seca el cloruro de ácido (peso = 61.95 g). Se almacena en una atmósfera inerte y anhidra.

En una atmósfera inerte, se disuelve el cloruro de ácido en 105 mi de anisol anhidro (0.97 mol, Aldrich). Se coloca la solución en un matraz de fondo redondo de 500 mi, de 2 bocas. Se pesan 45.1 g de tricloruro de aluminio (0.34 moles, Aldrich) y se coloca en un embudo de adición dé sólidos. Se equipa el matraz de reacción con un embudo de adición y un adaptador de entrada de nitrógeno. Se retira de la atmósfera inerte. Se enfría la solución de reacción con un baño de hielo y se comienza la purga con N2. Se agrega lentamente AICI3 a la solución enfriada. Después de que se completa la adición, se deja calentar hasta la temperatura ambiente. Se agita toda la noche. Se apaga la reacción al. vaciar dentro de una solución de 300 mi de HCI 1 N y hielo. Se agita por 15 minutos. Se extrae dos veces con éter. Se combinan las capas orgánicas y se extrae dos veces con hidróxido de sodio al 2%, luego dos veces con agua desionizada. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se calienta en un evaporador giratorio hasta sequedad. Se elimina el anisol al alto vacío. Se cristaliza el producto a partir de 90% de etanol/ 0% de acetato de etilo. Se seca sobre una línea de vacío. Peso = 35.2 g, rendimiento 41 %. Espectro de Masa (m/z = 292).

Método 2 Se cargan 230 kg de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (CNBA) dentro de un reactor seco y limpio, inundado con nitrógeno. Se sella el reactor y se lava con nitrógeno. Al reactor se cargan 460 kg de anisol. Se comienza la agitación y se calienta la mezcla a 90°C, disolviendo la mayor parte del CNBA. Al reactor se cargan 785 kg de ácido polifosfórico (PPA). Los recipientes de PPA son calentados en una caja caliente (70°C) antes de la carga, con el fin de disminuir la viscosidad. Resultan dos fases. La fase superior contiene la mayor parte del CNBA y el anisol. La fase inferior contiene la mayor del PPA. Las condiciones de reacción son mantenidas por 5 horas, tiempo en" el cual comienza la toma de muestra para determinar el CNBA residual. El análisis de las muestras es mediante cromatografía de gases. La reacción es apagada cuando es alcanzado 1.0% de CNBA residual. La reacción es apagada en 796 kg de agua. La temperatura de la masa apagada es ajustada a 60°C y mantenida a esta temperatura hasta el aislamiento. La agitación es detenida y las fases son divididas. La fase de ácido gastada, inferior, es enviada a la disposición de desechos. La fase superior del producto es lavada con 18 kg de carbonato ácido de sodio en 203 kg de agua, luego se lava con 114 kg de agua potable. La agitación se detiene y las fases son divididas. La fase superior acuosa es enviada a la disposición de desecho. La fase inferior del producto es enfriada aproximadamente a 0°C y se agregan 312 kg de heptano. Precipita de la solución una mezcla del producto orto- y para-sustituido (total 10 kg) y es recuperada mediante filtración a presión: A la fase de producto se agregan otros 134 kg de heptano, provocando que precipiten otros 317 kg de una mezcla del producto orto- y para-sustituido. El precipitado es recuperado mediante filtración a presión. La torta húmeda es lavada con heptano, para eliminar el anisol residual. La torta húmeda es secada en un secador a vacío giratorio a 60°C. El rendimiento final del compuesto 34 es de 65.1 % (30.3% de rendimiento del producto orto-sustituido).

. Paso B. Preparación de 1 -cloro-2-(4-metoxifenil)metil-4-nitrobenceno, 33 A un matraz de fondo redondo de 500 mi, purgado con nitrógeno anhidro, limpio, se cargaron 60.0 g (0.206 moles) del compuesto 34. Se agregó ácido trifluoroacético (100 gramos, aproximadamente 67 mi) al reactor y la suspensión resultante se calentó a 30°C para dar una solución de color vino homogénea. Enseguida, se colocaron 71.0 g (0.611 moles) de trietilsilano en un embudo de adición y se agregaron al reactor 1.7 g (0.011 moles) de ácido trifluorometansulfónico (ácido tríflico). El color cambió de borgoña a café verdoso. Se agregó trietilsilano gota . a gota a la solución a 30°C. El color del lote cambió a un verde pasto y sucedió una reacción exotérmica. Se permitió la exoterma para elevar la temperatura del lote hasta 45°C con enfriamiento mínimo en un baño de agua. La temperatura de reacción fue controlada entre 45-50°C por la duración de la adición. La adición de trietilsilano se completó en 1 hora. El color del lote se volvió café verdoso hasta la terminación. El lote se agitó por tres horas más a 40°C, luego se dejó enfriar. Cuando la temperatura del lote se alcanzó aproximadamente 30°C, el producto comenzó a cristalizar. Ei lote fue adicionalmente enfriado a 1-2°C en un baño de agua/hielo, y después de la agitación por otra media hora a 1-2°C, la suspensión se filtró. El sólido cristalino se lavó con dos porciones de 60 mi de hexano, la primera como un lavado de. desplazamiento y la segunda como una resuspensión sobre el filtro. Los sólidos se filtraron a vacío hasta que estuvieron secos sobre el filtro, bajo una corriente del nitrógeno y los sólidos fueron luego transferidos a un recipiente limpio. Se aislaron un total de 49.9 g de material. Punto de fusión 87.5-90.5°C y RMN 1H idéntica con las muestras conocidas del compuesto 33. GC (columna HP-5 de 25 metros, 1 mi de N2/mi'nuto a 100°C, detección de FID a 300°C, división 50:1 ) del producto mostró material homogéneo. El rendimiento aislado fue de 88% del compuesto 33.

Ejemplo 2 Preparación de 2,2-dibutil-1,3-propanodiol, 54 54 (Este método es similar a aquel descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 5,994,391 , Ejemplo correspondiente al Esquema XI, Paso 1 , columna 264). Se agregó gota a gota hidruro de litio y aluminio (662 ml, 1.2 equivalentes, 0.66 mol) en 662 ml de THF 1 M, a una solución agitada de dietilmalonato de dibutilo (150 g, 0.55 mol) (Aldrich) en 700 mi de THF anhidro mientras que se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción a entre aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 0°C utilizando un baño de acetona/hielo seco. La mezcla de reacción fue luego agitada a temperatura ambiente, toda la noche. La reacción se enfrió a -20°C y se agregaron sucesivamente gota a gota 40 mi de agua, 80 mi de hidróxido de sodio al 10% y 80 mi de agua. La suspensión resultante se filtró. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar 98.4 g (rendimiento 95%) del diol como un aceite. La RMN de protones, RMN de carbono y la espectroscopia de masa (MS) confirmaron el producto. Los agentes reductores alternativos que serán útiles en esta preparación del compuesto 54 incluyen hidruro de diísobutilaluminio (DIBAL-H) o hidruro de sodio-bis(2-metoxietoxi)aIuminio (por ejemplo, Red-Al suministrado por Aldrich).

Ejemplo 3 Preparación de 1-bromo-2-butil-2-(hidroximetil)hexano, 52 52 Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 250 mi, equipado con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un embudo de adición, o condensador o cabeza de destilación con receptor, un termopar conectado a un controlador de temperatura J-Kem y un termopar conectado al software de adquisición de datos analógicos, y un manto de calentamiento. El matraz se purgó con nitrógeno y se cargó con 20 g del compuesto 54. A éste se agregaron 57 gramos de una solución al 30% en peso de ácido bromhídrico en ácido acético. La mezcla se calentó a 80°C por 4 horas. Los solventes se destilaron hasta una temperatura del recipiente de 125°C en 20 minutos. Esto elimina la mayor parte del HBr residual. La mezcla se enfrió á 80°C y se agregaron de una sola vez 100 mi de etanol 2B (fuente: Aaper). Enseguida se agregó 1 mi de ácido sulfúrico concentrado. El solvente se destiló (10 a 15 mi de solvente a 79-80°C). Y la mezcla se calentó a reflujo por 2 horas. Se destilaron 10 a 15 mi adicionales del solvente y la mezcla se mantuvo nuevamente a la temperatura de reflujo por 2 horas. Se destiló solvente "adicional a una temperatura de recipiente de 125°C y luego los contenidos del matraz se enfriaron hasta 25.0°C. Al matraz se agregaron 00 mi de acetato de etilo y 100 mi de hidróxido de sodio 2.5 N. La mezcla se agitó por 15 minutos y la capa acuosa se separó. Se agregaron otros 100 mi de agua al recipiente y los contenidos se agitaron 15 minutos. La capa acuosa se separó y el solvente se destiló hasta una temperatura de recipiente de 125°C. Durante este proceso se eliminó el agua mediante destilación azeotrópica con acetato de etilo. El producto se concentró bajo presión reducida para proporcionar 26.8 g de un aceite café que contenía el producto 52 (96.81 % mediante GC: columna HP1 ; temperatura inicial 50°C, retención por 2.5 minutos, elevación 10°C/minuto hasta la temperatura final de 275°C, tiempo final 15 minutos).

Ejemplo 3a Preparación Alternativa de 1-bromo-2-butil-2-(hidroximetil)hexano,52 Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 250 mi, equipado con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un embudo de adición o condensador o cabeza de destilación con receptor, un termopar conectado a un controlador de temperatura J-Kem y un termopar conectado al software de adquisición de datos analógicos, y un manto de calentamiento. El matraz se purgó con nitrógeno y se cargó con 20 g del compuesto 54. A éste se agregaron 57 g de una solución al 30% en peso de HBr en ácido acético. La mezcla se calentó a 80°C por 4 horas. Los solventes se destilaron a vacío hasta una temperatura del recipiente de 90°C en 20 minutos. Esto elimina la mayor parte del HBr residual. La mezcla se enfría a 80°C y se agrega de una sola vez 100 mi de etanol 2B (fuente: Aaper). Enseguida se agregó 1.0 mi de ácido sulfúrico concentrado. El solvente se destiló (10 a 15 mi del solvente a 79-80°C). Y la mezcla se calentó a reflujo por 2 horas. Se destilaron 10 a 15 mi adicionales del solvente y la mezcla se mantuvo nuevamente a la temperatura de reflujo por 2 horas. Se destiló solvente adicional hasta una temperatura del recipiente de 85°C, y luego los. contenidos del matraz se enfriaron a 25°C. Al matraz se agregaron 100 mi de acetato de etilo y 100 mi de hidróxido de sodio 2.5 N. La mezcla se agitó por 15 minutos y la capa acuosa se separó. Se agregaron otros 100 mi de agua al recipiente y ios contenidos se agitaron 15 minutos. La capa acuosa se separó y el solvente se destiló hasta una temperatura del recipiente de 85°C. Durante este proceso el agua fue eliminada mediante destilación azeotrópica con acetato de etilo. El material se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto 52.

Ejemplo 4 Preparación de 2-(bromometil)-2-butiíhexanal, 53 53_ Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 500 mi, equipado con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un embudo de adición o condensador o cabeza de destilación con receptor, un termopar conectado a un controlador de temperatura J-Kem y un termopar conectado al software de adquisición de datos analógicos, y un manto de calentamiento. El matraz se purgó con nitrógeno y se cargó con 26 g del compuesto 52 y 15.6 gramos de trietilamina. En un matraz de 250 mi se suspendieron 37.6 gramos de trióxido de'azufre-piridina en 50 mi de DMSO. La suspensión de DMSO se agregó al matraz de fondo redondo mediante un embudo de adición en 15 minutos. La temperatura de adición comenzó a 22°C y alcanzó un máximo de 41.0°C. (La adición de la suspensión a temperaturas por debajo de 18°C dará como resultado una reacción muy lenta, constituyendo el trióxido de azufre el cual reaccionará rápidamente cuando la temperatura se eleve por arriba de 25°C). La mezcla se agitó por 15 minutos. A la mezcla se agregaron 100 mi de HCI 2.5 M en 5 minutos. La temperatura se mantuvo por debajo de 35°C. Enseguida, se agregaron 100 mi de acetato de etilo y la mezcla se agitó por 15 minutos. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente y la capa acuosa se separó. Al recipiente se agregaron 100 mi de agua y la mezcla se agitó por 15 minutos. La capa acuosa se separó. El solvente se destiló hasta una temperatura del recipiente de 1 15°C y el material remanente se concentró bajo presión reducida para proporcionar 21.8 g de un aceite café que contenía el producto 53 (95.1 % mediante GC: columna HP1 ; temperatura inicial 50°C, retención por 2.5 minutos, elevación 10°C/minuto hasta temperatura final de 275°C, tiempo final 15 minutos).

Ejemplo 4a Preparación Alternativa y Purificación de 2-(bromometil)-2-butilhexanal, 53 a. Preparación del compuesto 52 Al reactor se cargaron 2,2-dibutil-1 ,3-propanodiol seguido por HBr 30% en peso en ácido acético. El recipiente se selló y se calentó a una temperatura interna de aproximadamente 80°C y se mantuvo por un periodo de aproximadamente 7 horas, la presión se mantuvo por debajo de 1.75 kg/cm2 (25 psia). Una GC de la mezcla de reacción se tomó para determinar la terminación de la reacción (por ejemplo, la conversión de 2,2-dibutil-1 ,3-propanodiol al 3-acetoxi-2,2-dibutil-1-propanol). Si la reacción no se completó en este punto, la mezcla puede ser calentada por un periodo adicional de tiempo para completar la conversión. Se eliminó luego el ácido acético/HBr utilizando vacío doméstico (aproximadamente 25 mmHg) hasta una temperatura interna máxima de aproximadamente 90°C. Fue luego agregado etanol seguido por ácido sulfúrico. Una porción del etanol se eliminó (aproximadamente un cuarto del etanol agregado) por medio de destilación atmosférica. El etanol fue luego agregado nuevamente (aproximadamente la cantidad removida durante la destilación) al reactor que contenía el 3-acetox¡-2,2-dibutil- -propanol y los contenidos se calentaron a reflujo (aproximadamente 80°C con una temperatura del forro de 95°C) y luego se mantuvieron a reflujo por aproximadamente 8 horas. El etanol fue luego removido por medio de destilación atmosférica hasta una temperatura interna máxima de 85°C, utilizando una temperatura del forro de 95°C. Se tomó GC para determinar la terminación de la reacción (por ejemplo, conversión del 3-acetoxi-2,2-dibutil.-1 -propanol al compuesto 52). Si la reacción no se completó, se agregó nuevamente etanol al reactor y los contenidos se calentaron a reflujo y luego se mantuvieron a reflujo por 4 horas adicionales (aproximadamente 80°C, con un forro de 95°C). El etanol fue luego eliminado por medio de destilación atmosférica hasta una temperatura interna máxima de 85°C, utilizando una temperatura del forro de 95°C. Se tomó una GC para determinar la terminación de la reacción (por ejemplo, la conversión del 3-acetoxi-2,2-dibutil- -propanol al compuesto 52). Una vez que la reacción fue considerada como completa, el etanol remanente fue eliminado por medio de destilación atmosférica hasta una temperatura interna máxima de 125°C. Se agregó luego éter t-butílico de metilo seguido por una solución de carbonato ácido de sodio al 5%. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo una vez con MTBE, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron una vez con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo un vacío doméstico (aproximadamente 25 mmHg) hasta una temperatura interna máxima de 60°C. El aceite resultante se almacenó en el refrigerador hasta que fue necesario para el procesamiento adicional. b. Preparación del Compuesto 53 Se cargó sulfóxido de metilo al reactor, seguido por el compuesto 52 y trietilamina. Se agregó luego en porciones el complejo de piridina-trióxido de azufre al reactor, mientras que. se mantenía una temperatura interna de <35°C. Una vez que se completo la adición del complejo de piridina-trióxido dé azufre, se tomó una GC de la mezcla de reacción para determinar la terminación de la reacción (por ejemplo, la conversión del compuesto 52 al compuesto 53). Si la reacción no se completo en este punto, la mezcla puede ser agitada por un periodo adicional de tiempo para completar la conversión. La reacción se apagó con una solución acuosa al 1 1 % en peso de ácido clorhídrico. Se agregó acetato de etilo y las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron una vez con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo un vacío doméstico (aproximadamente 25 mm/Hg) hasta una temperatura interna máxima de 30°C. El aceite resultante se almacenó en el refrigerador hasta que se necesitó para el procesamiento posterior. c. Preparación Alternativa del Compuesto 53 El compuesto 52 y cloruro de metileno se cargaron al reactor, seguido por TEMPO. La solución se enfrió a aproximadamente 0-5°C. Se disolvieron bromuro de potasio y bicarbonato de sodio en un reactor separado, y se agregaron a la solución del compuesto 52 y TEMPO a 0-5°C. La mezcla bifásica se enfrió a 0-5°C y se agregó hipoclorito de sodio a una velocidad tal como para mantener una temperatura interna de 0-5°C. Cuando la adición se completó se realizó una GC de ia mezcla de reacción para determinar la terminación de - reacción. Si la reacción no estuvo completa (>1% del compuesto 52 remanente), se puede agregar hipoclorito de sodio adicional para impulsar la reacción hasta la terminación. Inmediatamente después de que la reacción fue determinada como completa, se agregó una solución acuosa de sulfito de sodio para apagar el hipoclorito de sodio remanente. Las capas se separaron, la capa acuosa se volvió a extraer con cloruro de metileno, las fracciones orgánicas combinadas se lavaron y se secaron sobre sulfato de sodio, el compuesto 53 fue luego concentrado por medio de destilación a vacío, hasta una temperatura interna máxima de aproximadamente 30°C. El aldehido crudo se almacenó en el refrigerador hasta que fue requerido para el procesamiento posterior. d. Purificación del Compuesto 53 Un aparato Wiped Film Evaporated (WFE) es ajustado a las siguientes condiciones: temperatura del evaporador de 90°C, vacío de aproximadamente 0.2 mmHg y una velocidad del batidor de 800 rmp. El compuesto crudo 53 fue alimentado a una velocidad de 1.0-1.5 kilogramos del producto crudo por hora. La proporción aproximada del producto al residuo durante la destilación fue de 90:10.

Ejemplo 5 Preparación del 1 -(2,2-dibutiI-S,S-dióxido-3-oxopropiItio)-2-((4- metoxifenil)metil)-4-nitrobenceno, 30 30 Un matraz Áce forrado, de 4 bocas, de 1000 mi, se equipó con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un embudo de adición o condensador o cabeza de destilación con receptor, un termopar, cuatro amortiguadores internos y un agitador de turbina de Teflón de 28 mm. El matraz se purgó con nitrógeno y se cargó con 75 g del compuesto 33. Enseguida, el matraz se cargó con 315 gramos de dimetilacetamida (DMAC), la agitación se inició y la mezcla se calentó a 30°C. Se disolvieron 39.2 gramos de sulfuro de sodio en 90 mi de agua en un matraz separado. La solución acuosa de sulfuro de sodio se cargó dentro del matraz en un periodo de 25 minutos. La temperatura alcanzó 37°C hasta la terminación de la adición. La solución se volvió rojo oscuro inmediatamente y pareció formarse una pequeña cantidad de glóbulos en forma de espuma que se adhirieron á la pared del reactor. La temperatura se mantuvo por dos horas a 40°C. Al matraz se cargaron 77.9 gramos del compuesto 53 todo a la vez. La mezcla de reacción se calentó a 65°C y se mantuvo así por 2 horas. Enseguida se agregaron 270 mi de agua a 65°C. La mezcla se agitó 15 minutos. Al matraz se cargaron luego 3 5 mi de benzotrifluoruro y la mezcla se agitó 15 minutos. La capa acuosa se separó a 50°C. La capa orgánica se lavó con 315 mi de solución de cloruro de sodio al 3%. La capa acuosa se separó a 50°C. El solvente se destiló hasta una temperatura del recipiente de 63°C a 195 a 200 mmHg. Los contenidos del matraz fueron enfriados a 60°C y a éste se cargaron 87.7 gramos de ortoformíato de trimetilo, y 5.2 gramos de ácido p-toluensulfónico disuelto en 164.1 mi de metanol. La mezcla se calentó a reflujo, de 60 a 65°C por 2 horas. El solvente se destiló a una temperatura del recipiente de 63°C a 195-200 mmHg para eliminar el metanol y el formiato de metilo. El matraz se cargó luego con 252 mi de benzotrifluoruro y luego se enfrió hasta 15°C. Enseguida se agregaron al matraz 22.2 gramos de acetato de sodio como una suspensión en 30 mi de agua. El matraz fue luego cargado con 256.7. gramos de ácido peracético comercial (nominalmente ensayo de 30-35%) en 20 minutos, comenzando a 15°C y permitiendo que la exoterma alcanzara los 30 a 35°C. La adición fue lenta al principio para controlar ¡a exoterma inicial. Después de que se cargó el primer equivalente la exoterma cesó. La mezcla se calentó a 30°C y se mantuvo por 3 horas. La capa acuosa se separó a 30°C. La capa orgánica se lavó con 315 mi de sulfito de sodio al 6%. La capa acuosa se separó. El matraz se cargó luego con ácido sulfúrico acuoso al 40% y se calentó a 75°C por 2 horas. La capá acuosa se separó del fondo a 40-50°C. Al matraz se agregaron 315 mi de carbonato ácido de sodio saturado y los contenidos se agitaron por 15 minutos. La capa acuosa se separó. El solvente se destiló hasta una temperatura del reactor de 63°C a 195-200 mmHg. Enseguida, se cargaron 600 mi de alcohol isopropílico en 10 minutos y la temperatura se mantuvo a 50°C. El reactor se enfrió a 38°C y se mantuvo así por 1 hora. (El producto puede ser ligeramente aceitoso al principio y luego cristalizarse durante el periodo de retención. Si el producto se aceitifica a 38°C o no se cristaliza, éste " debe ser sembrado para promover la cristalización antes del enfriamiento). El reactor se enfrió a 15°C en 30 minutos y luego se mantuvo así por 60 minutos. Los sólidos se filtraron y se secaron para producir 102.1 gramos de un sólido amarillo cristalino. Se lavó con 150 mi de IPA a 10°C. El análisis mediante HPLC (columna Zorbax RRX-C8, fase móvil en gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1 % acuosó/acetonitrilo, detección con UV a 225 nm) mostró 97.7% en peso del compuesto 30, 79.4% de rendimiento corregido molar aislado.

Ejemplo 5a Preparación Alternativa de 1-(2,2-dibut¡l-S,S-dióxido-3-oxopropHtio)-2-í(4- metox¡fenil)metil)-4-nitrobenceno, 30 Paso 1 . Preparación del compuesto de aldehido de sulfuro 69 69 Un reactor Ace forrado, de 4 bocas, de 1000 mi se equipó con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, embudo de adición, un termopar, cuatro amortiguadores internos, y un agitador de turbina de Teflón de 28 mm. El matraz se purgó con gas nitrógeno y se cargó con 145 g del compuesto 33 y 609 mi de .N.N-dimetilacetamida (DMAC). La agitación se inició y la mezcla se calentó a 30°C. En un matraz separado se disolvieron 72.3 g de a2S (Spectrum) en 166.3 mi de agua. El Na2S acuoso se cargó al matraz en un periodo de aproximadamente 90 minutos. La velocidad de adición debe ser ajustada para mantener la temperatura de reacción por debajo de 35°C. La mezcla se agitó a 35°C por 2 horas y luego se agregaron 150.7 g del compuesto 53 todo a la vez. La mezcla se calentó a 70°C y se mantuvo así por 2 horas. La mezcla se ajustó a 50°C, se le agregaron 442.7 mi de agua y la mezcla se agitó por 15 minutos. Al reactor se cargaron luego 609 mi de benzotrifluoruro, seguido por 15 minutos de agitación. La capa acuosa se separó a 50°C. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso al 3%. ' La capa acuosa se separó a 50°C. La capa orgánica contiene el compuesto 69. La capa orgánica es estable y puede ser mantenida indefinidamente.

Paso 2. Preparación del Compuesto 70 El solvente se destiló aproximadamente a 63°C a 66°G y 195 a 200 mmHg a partir de la capa orgánica resultante del Paso 1 , hasta que se destila desde un tercio hasta la mitad del volumen de benzotrifluoruro. La mezcla se enfrió aproximadamente a 60°C y se cargó con 169.6 g de ortoformiato de trimetilo y aproximadamente 10 g de ácido p-toluensulfónico disuelto en 317.2 mi de metanol. (Nota: pueden ser utilizados ortoformiatos alternativos, por ejemplo ortoformiato de trietilo, en lugar del ortoformiato de trimetilo para obtener otros acétales). El reactor se equipó con un condensador y cabeza de destilación. La mezcla se calentó hasta ebullición y de allí se destilaron 5 mi de metanol para eliminar el agua residual del condensador, y la mezcla se mantuvo a refíujo a 60°C-65°C por aproximadamente 2 horas. El solvente se destiló luego hasta una temperatura del reactor de 60 a 66°C de 195 a 200 mm Hg para eliminar el metanol y el formiato de metilo. A la mezcla se agregaron 355.4 mi de benzotrifluoruro y la mezcla se enfrió a 15°C. Al reactor se cargaron 32.1 g de acetato de sodio suspendido en 77.2 mi de agua. La reacción se mantuvo así por 72 horas. Al reactor se cargaron luego 340.4 g de ácido peracético en un periodo de 2 horas comenzando a 15°C. La adición se ajustó para mantener la temperatura en o por debajo de 20°C. La mezcla se calentó luego a 25°C por 4 horas. La capa superior acuosa se separó a 25°C y la capa orgánica se lavó con 190 mi de sulfito de sodio al 10%. La capa orgánica contiene el compuesto 70 y puede ser almacenada indefinidamente.

Paso 3. Preparación del Compuesto 30 A la capa orgánica del Paso 2 se agregaron 383.8 g de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a 75°C por 2 horas y la capa acuosa (inferior) se separó de 40 a 50°C. Al reactor se cargaron 609 mi de carbonato ácido de sodio al 10% y la mezcla se agitó por 5 minutos. La capa superior acuosa se separó. El solvente se destiló de la capa orgánica de 63 a 66°C de 195 a 200 mmHg. Al reactor se cargaron 1160 mi de alcohol isopropílico en 10 minutos a 50°C. El reactor se enfrió a 38°C y se mantuvo así por 1 hora. Ocurrió alguna cristalización. El reactor se enfrió a 15°C en 30 minutos y se mantuvo así por 120 minutos, provocando cristalización adicional del compuesto 30. Los cristales se filtraron y se secaron para producir 200 g de un sólido amarillo cristalino. Los cristales del compuesto 30 fueron lavados con 290 mi de alcohol isopropílico al 0°C.

Ejemplo 6 Preparación del 1 -(2,2-dibutil-S,S-dióxido-3-oxopropiltio)-2-((4- metoxifenil)metil)-4-dimetilaminobenceno, 29 29 Un autoclave de 300~ml equipado con un agitador mezclador de gas, de eje hueco Stirmix, un control automático de temperatura de enfriamiento y calentamiento, y una línea de muestreo dentro del reactor, con filtro metálico sinterizado. A 20°C, el autociáve se cargó con i 5.0 gramos del compuesto 30, 2.5 gramos de catalizador Pd/C, 60 gramos de etanol, 10.0 gramos de formaldehído (solución acuosa al 36%), y 0.55 gramos de ácido sulfúrico concentrado. El reactor se cerró y se presurizó, a 515 kPa 4.22 kg(cm2 (60 psig) con nitrógeno para verificar fugas. La presión fue luego reducida a 108-115 kPa 0.07-0.14 kg/cm2 (1-2 psig). La purga se repitió tres veces. El autoclave fue luego presurizado con hidrógeno hasta 515 kPa 4.22 kg/cm2 (60 psig) mientras que la temperatura del reactor se mantenía a 22°C. El agitador se arrancó y se ajustó a 800-1000 rpm y el control de temperatura del reactor se ajustó a 30-40°C. Cuando la capacidad de enfriamiento no fue lo suficiente para controlar la temperatura, las revoluciones por minuto del agitador o la presión del reactor se redujeron para mantener la temperatura establecida. Después de aproximadamente 45 minutos, cuando la liberación del calor estaba descendiendo (aproximadamente 70% de uso de hidrógeno se. hizo reaccionar), la temperatura se elevó a 60°C. Fue luego liberado el hidrógeno y el autoclave se purgó con nitrógeno tres veces. El contenido del reactor se filtró a presión a través de un filtro metálico sinterizado a 60°C. El filtrado se agitó para enfriar hasta la temperatura ambiente en 1 a 2 horas y se agregaron 50 gramos de agua en 1 hora. La mezcla se agitó lentamente a 4°C toda la noche y se filtró a través de un filtro tipo Buche. La torta de tipo prensa fue secada al aire para dar 13.0 gramos del compuesto 29 con un ensayo mayor de 99%. El rendimiento del aislado fue de 89%.

Ejemplo 7 Preparación de la syn-3,3-dtbutil-7-(dimetilam¡no)-1,1 -dióxido-4-hidroxi-5 (4-metoxifenil)-2,3A5-tetrahidrobenzotiepina syn -24 Un reactor de vidrio de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador mecánico y un baño de calentamiento/enfriamiento se purgó con nitrógeno. Se agregaron cuarenta y cinco gramos de solución de t-butóxido/tetrahidrofurano al reactor, y la agitación se inició. En un recipiente separado se disolvieron 18 gramos del compuesto 29 en 25 gramos de THF. La solución de 29/THF fue cargada dentro del reactor a través de un embudo de adición en aproximadamente 2.0 horas. La temperatura de reacción se controló entre aproximadamente 16-20°C. La sal precipitó después de aproximadamente media hora de que se había agregado el compuesto 29. La suspensión se agitó a 16-20°C por una hora. La reacción se apagó con 54 gramos de solución acuosa de cloruro de amonio al 7.4% en un periodo de aproximadamente 30 minutos mientras que se mantenía la temperatura del reactor a 16-24°C. La mezcla se agitó suavemente hasta que toda la sal se disolvió (aproximadamente 10 minutos). La agitación se detuvo y las fases se dejaron separar. La capa acuosa se drenó. La capa orgánica se cargó con 50 mi de agua y 25 gramos de alcohol isopropílico. Se arrancó el agitador y se dejó que tuviera lugar la cristalización. El THF fue destilado bajo presión ambiental, con punto de fusión desde 60 a 65°C y temperatura del recipiente desde 70 a 77°C. Los cristales se disolvieron conforme el recipiente se calentaba, y reaparecieron cuando el THF comenzó a destilar. Después de que se completó la destilación, la suspensión se enfrió lentamente a 4°C en 2 a 3 horas y se agitó lentamente por varias horas. La suspensión se filtró con un filtro Buche de 150 mi y la torta de filtro prensa se lavó con 10 gramos de solución fría de agua/alcohol isopropílico 2:1. La filtración se completó en aproximadamente 5 minutos. La torta de filtro prensa se secó al aire para dar 16.7 gramos de syn-24 con ensayo mayor de 99% y una mezcla 50/50 de los isómeros R,R y S.S.

Ejemplo 8a Condiciones para la Resolución Optica del Compuesto (4R,5R)-24 (4R.5R 24 Se utilizaron las siguientes condiciones de cromatografía en lecho móvil simulado (SMB) para separar los enantiómeros (4R.5R) y (4S.5S) del compuesto syn-24.

Funcionamiento de SMB: Pureza del enantiómero menos retenido (%): 92.8% Concentración del enantiómero menos retenido: 10 g/L Rendimiento de recuperación del enantiómero más retenido (%): 99.3% Concentración del enantiómero más retenido: 7 g/L Ejemplo 8b Condiciones Alternas para la Resolución Optica del Compuesto (4R.5R)- 24 Se utilizan las siguientes condiciones de cromatografía en lecho móvil simulado (SMB) para separar los enantiómeros (4R.5R) y (4S.5S) del compuesto syn-24.

Funcionamiento de SMB: Pureza del enantiómero menos retenido (%): >98% Rendimiento de recuperación del enantiómero menos retenido (%): >95% Ejemplo 8c Condiciones Alternas para la Resolución Optica del Compuesto (4R,5R)- 24 Se utilizan las siguientes condiciones de cromatografía en lecho móvil simulado (SMB) para separar los enantiómeros (4R.5R) y (4S.5S) del compuesto syn-24.

Funcionamiento de SMB: Pureza del enantiómero menos retenido (%): >98% Rendimiento de recuperación del enantiómero menos retenido (%): >95% Ejemplo 8d Racemización del Compuesto (4S,5S)-24 f4S,5RV24 Un reactor de vidrio de fondo redondo de 250 mi con agitador mecánico y un baño de calentamiento/enfriamiento se purgó con gas nitrógeno. En un matraz se disolvieron 18 g de (4S,5S)-24 (obtenido como el enantiómero más retenido en los Ejemplos 8a-8c) en 50 g de THF anhidro. Esta solución es cargada dentro del reactor y llevada a aproximadamente 23-25°C con agitación. Al reactor se cargaron 45 g de solución de t-butóxido de potasio THF (1 M, Aldrich) a través de un embudo de adición en aproximadamente 0.5 horas. Se forma una suspensión. Se agita la suspensión a aproximadamente 24-26°C por aproximadamente 1-1.5 horas. La reacción se apaga con 54 g de solución acuosa de cloruro de amonio al 7.5% mientras que se mantiene la temperatura del reactor a aproximadamente 23-26°C. Ei primer 20% aproximado de la solución de cloruro de amonio se carga lentamente hasta que la suspensión se vuelve delgada y el resto de la solución de cloruro de amonio se carga en aproximadamente 0.5 horas. La mezcla se agita suavemente hasta que toda la sal se disuelve. La agitación sé detiene y las fases se dejan separar. La capa acuosa se retira. A la capa orgánica se cargan 50 mi de agua y 25 g de alcohol isopropílico. El agitador se enciende y se deja que tenga lugar la cristalización. Se elimina el THF mediante destilación a presión ambiente. Los cristales se disuelven conforme el recipiente se calienta, y luego reaparecen cuando el THF comienza a destilar. La suspensión resultante se enfría lentamente a 4°C dentro de 2 a 3 horas y se agita lentamente por 1 a 2 horas. La suspensión se filtra con un filtro Buche de 150 mi y se lava con 20 g de alcohol isopropílico a 0-4°C. La torta de filtro prensa se seca al aire aproximadamente a 50-60°C a vacío para dar 16.7 g del compuesto 24 racémico.

Ejemplo 9 Preparación de la (4R.5R)-3,3-dibutil-7-fdimetilamino)-1 ,1-dióxido-4- hidroxi^5-(4-hidroxifenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina, (4R,5R)-28 Í4R.5RV28 Un matraz de reactor forrado Reliance de 4 bocas, de 1000 mi se agitó con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un embudo de adición, condensador o cabeza de destilación con receptor, un termopar, y un agitador de tableta de Teflón. El matraz se purgó con gas nitrógeno y se cargó con 41.3 gramos de (4R,5R)-24 y 18.7 gramos de metionina, seguido por 240 gramos de ácido metansuifónico. La mezcla se calentó a 75°C y se agitó por 8 horas. La mezcla se calentó a 75°C y se agitó por 8 horas. La mezcla se enfrió luego a 25°C y se cargó con 480 mi de 3-pentanona. La solución fue homogénea. Enseguida, el matraz se cargó con 320 mi de agua de dilución y se agitó por 15 minutos. La capa acuosa se separó y a la capa orgánica se agregaron 250 mi de carbonato ácido de sodio saturado. La mezcla se agitó por 15 minutos y la capa acuosa se separó. El solvente se destiló hasta aproximadamente la mitad del volumen a vacío a 50°C. El matraz se cargó con 480 mi de tolueno, formando una solución clara. Aproximadamente la mitad del volumen del solvente se eliminó a 100 mmHg. La mezcla se enfrió a 10°C y se agitó toda la noche. Los cristales se filtraron y se lavaron con 150 mi de tolueno frío y se dejaron secar a vacío. Estro produjo 29.9 g con un ensayo de 96.4% en peso: El filtrado se concentró y el tolueno se agregó para dar una segunda cosecha de 2.5 gramos de cristales. Se obtuvo un total de 32.1 g de (4R,5R)-28 cristalino blanquecino, anhidro.

Ejemplo 9a Preparación Alterna de (4R,5R)-3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-1 ,1-dlóxido-4- hidroxi-5-(4-hidroxifen¡n-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina, (4R,5R)-28 Un matraz de reactor forrado Ace de 4 bocas, de 1000 mi, se equipó con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un embudo de adición, condensador o cabeza de destilación con receptor, un termopar, y un agitador de paleta de Teflón. El matraz se purgó con gas nitrógeno y se cargó con 40.0 gramos de (4R,5R)-24 y 17.8 gramos de metionina, seguido por 178.6 gramos de ácido metansulfónico. La mezcla se calentó a 80°C y se agitó por 12 horas. La mezcla se enfrió luego a 15°C y se cargó con 241.1 mi de agua en 30 minutos. El reactor se cargó luego con 361.7 mi de 3-pentanona. Enseguida, el matraz se agitó por 5 minutos. La capa acuosa se separó y a la capa orgánica se agregaron 361.7 mi de carbonato ácido de sodio saturado. La mezcla se agitó por 15 minutos y la capa acuosa se separó. El solvente se destiló aproximadamente a la mitad de volumen a vacío a 50°C. Comenzaron a formarse cristales a este tiempo. El matraz se cargó con 361.7 mi de tolueno y la mezcla se enfrió a 0°C. Se dejaron formar los cristales. Los cristales se filtraron y se lavaron con 150 mi de tolueno frío y se dejaron secar a vacío a 50°C. Rendimiento de 34.1 g de (4R,5R)-28 cristalino, blanquecino.

. Ejemplo 9b Preparación Alterna de la (4R,5R)-3,3-dibutil-7-(d¡metilam8no)-1 ,1 -dióxido- 4-hidroxi-5-(4-hidroxifenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina, (4R,5R)-28 Un primer reactor de 45 litros se purgó con gas nitrógeno. A éste se cargaron 2.5 kg de (4R,5R)-24 seguido por 1.1 kg de metionina y 11.1 kg de ácido metansülfónico. La mezcla de reacción se calentó a 85°C con agitación por 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a 5°C y se cargaron lentamente 17.5 litros de agua al primer reactor. La temperatura de reacción alcanzará aproximadamente 57°C. . Enseguida, se cargaron 17.5 litros de metil-isobutil-cetona (MIBK) al primer reactor, y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. La mezcla se dejó reposar por 30 minutos y las capas se separaron. La fase acuosa se transfirió a un segundo reactor de 45 litros y se cargaron 10 litros de MIBK al segundo reactor. El segundo reactor y su contenido se agitaron por 30 minutos y luego se dejaron reposar por 30 minutos mientras que las capas se separaban. La fase orgánica se separó del segundo reactor y las dos fases orgánicas se combinaron en el primer reactor. Al primer reactor se cargaron cuidadosamente 1.4 kg de carbonato ácido de sodio acuoso. La mezcla se agitó por 30 minutos y luego se dejó reposar por 30 minutos. Las fases se separaron. Si el pH de la fase acuosa era menor de 6 entonces se realizó un segundo lavado con carbonato ácido de sodio. Después del lavado con carbonato ácido de sodio, se cargaron 15 litros de agua al primer reactor, y la mezcla se calentó a 40°C. La mezcla se agitó por 30 minutos y luego se dejó reposar por 30 minutos. Las fases se separaron. La fase orgánica se concentró mediante destilación a vacío de modo que permanecieran aproximadamente 5 litros de MIBK en el concentrado. La destilación comienza cuando la temperatura del lote está a 35°C a 0.14 kg/cm2 (1 psia). La destilación se completa cuando la temperatura de lote alcanza aproximadamente 47.8°C. La temperatura de lote se ajustó luego a 45°C y se cargaron 20 litros de heptano a la . mezcla del producto en 20 minutos. La suspensión resultante se enfrió a 20°C. La suspensión del producto se filtró (filtro de tela de 10 micrómetros) y se lavó con 8 litros de solución al 20% de IBK/heptano. Alternativamente, la solución de MIBK/hexano puede ser utilizada en vez de la solución de MIBK/heptano. El producto se seca sobre el filtro a 80°C por 21 horas a vacío. Se aislan un total de 2.16 kg del (4R,5R)-28 cristalino blanco.

Ejemplo 9c Aislamiento por Lotes del Compuesto (4R,5R)-28 (o Compuesto (4S.5S)- 28) a partir de Solución de Acetonitrilo Un reactor de 1 litro se equipó con amortiguadores y una turbina de flujo radial de 4 aspas. El reactor se purgó con 1 litro de gas nitrógeno y se cargó con 300 mi de agua. El agua se agitó a una velocidad mínima de 300 rpm a 5°C. El reactor se cargó con 125-185 mi de (4R,5R)-28 en solución de acetonitrilo (20% p/p) a una velocidad de 1.4 ml/minuto. Después de la adición, los cristales comienzan a formarse. Después de la adición de la solución de acetonitrilo, los cristales se filtraron a través de un embudo Buchner. La torta de filtro prensa se lavó con 3 volúmenes de agua y/o fue seguida por 1 a 2 volúmenes de alcohol isopropílico enfriado con hielo antes del secado. Alternativamente, este procedimiento puede ser utilizado sobre una solución de acetonitrilo de (4S,5S)-28 para aislar (4S,5S)-28.

Ejemplo 9d Aislamiento Continuo del compuesto (4R.5R)-28 (o el Compuesto (4S,5S)-28) a partir de Solución de Acetonitrilo Un reactor de 1 litro se equipó con amortiguadores y una turbina de flujo radial de 4 aspas. El reactor se purgó con 1 litro de gas nitrógeno y se cargó con 60 gramos de agua y 30 gramos de acetonitrilo. La mezcla se agitó a 300 rpm y 5°C. Dentro del reactor se alimentaron 300 mi de agua y 125 mi de (4R,5R)-28 al 20% (p/p) en solución de acetonitrilo a velocidades de 1.7 ml/minuto y 1 ml/minuto, respectivamente. Cuando los contenidos del reactor alcanzaron 70-80% del volumen del reactor, la suspensión pudo ser drenada hacia un filtro bajando el nivel de agitación hasta el mínimo en el reactor, y seguido por más alimentación. Alternativamente, el reactor pudo ser drenado continuamente conforme continúan las alimentaciones. La proporción de agua/acetonitrilo puede estar en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 3:1. La torta de filtro prensa filtrada puede ser manejada como se describe en el Ejemplo 9c. Alternativamente, este procedimiento puede ser utilizado sobre una solución de acetonitrilo de (4S,5S)-28 para aislar (4S,5S)-28.

Ejemplo 10 Preparación de 1 -(clorometil)-4-(hidroximetil)benceno, 55 Un matraz de reacción ajustado con una entrada y salida de nitrógeno, un condensador a reflujo, y un agitador magnético se purgó con nitrógeno. El matraz se cargó con 25 g de ácido 4-(clorometil)benzoico. El matraz se cargó con 75 mi de THF a temperatura ambienté. La agitación provocó que se formara una suspensión. Sucedió una reacción endotérmica en la cual la temperatura de la mezcla de reacción cayó de 22°C a 14°C. A la mezcla de reacción se agregaron 175 mi de aducto de borano-THF por medio de un embudo de adición en aproximadamente 30 minutos. Durante esta adición exotérmica, se utilizó un baño de hielo para que el enfriamiento extemo mantuviera la temperatura por debajo de 30°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C por 1 hora y luego se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición lenta de ácido sulfúrico 1 M. La mezcla de reacción resultante se diluyó con 150 mi de éter metílico de t-butilo (TBME) y se agitó por al menos 20 minutos para destruir los ésteres de ácido bórico. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con otra porción más de 50 mi de TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 100 mi de solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se secó sobre 11 g de sulfato de sodio anhidro y se filtró. Los solventes se evaporaron en un evaporador giratorio a 45°C (temperatura del baño) y <350 mbar produciendo un aceite incoloro. El aceite se sembró con cristales y el sólido resultante 55 se secó a vacío. Rendimiento: 9.7 g (86%). Ensayo por GC (columna HP-5 de 25 metros, 1 mi de ^/minuto a 100°C, detección de FID a 300°C, división 50:1).

Ejemplo 11 Preparación del cloruro de (4R,5R)-1-((4-(4-(3,3-dibutil-7-íd¡metilamino)- 2,3 A5-tetrahidro-4-hidroxi-1 ,1 -dióxido-1 -benzitiepin-5- il)fenoxl)metil)fenil)metil-4-aza-1 -azoniabiciclor2.2.21octano 41 Paso 1. Preparación de (4R.5P -26 f4R.5R.V26 Un matraz reactor Ace forrado de 4 bocas, de 1000 mi se equipó con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un embudo de adición o condensador o cabeza de destilación con receptor, un termopar, cuatro amortiguadores internos y un agitador de turbina de Teflón de 28 mm. El matraz se purgó con gas nitrógeno y se cargó con 25.0 gramos de (4R,5R)-28 y 125 mi de ?,?-dimetilacetamida (DMAC). A éste se agregaron 4.2 gramos de hidróxido de sodio al 50%. La mezcla se calentó a 50°C y se agitó por 5 minutos. Al matraz se agregaron 8.3 gramos del compuesto 55 disuelto en 10 mi de DMAC, todo a la vez. La temperatura se mantuvo a 50°C por 24 horas. Al matraz se agregaron 250 mi de tolueno, seguido por 125 mi de agua de dilución. La mezcla se agitó por 15 minutos y las capas se dejaron separar a 50°C. El matraz se cargó luego con 125 mi de solución saturada de cloruro de sodio y se agitó por 15 minutos. Las capas se separaron limpiamente en 30 segundos a 50°C. Aproximadamente la mitad del solvente se destiló a vacío a 50°C. La mezcla de reacción residual contenía (4R,5R)-26.

Paso 2. Preparación de (4R.5RV27- (4R.5R 7 El tolueno se cargó nuevamente a la mezcla de reacción del Paso 1 y la mezcla se enfrió a 35°C. A la mezcla se agregaron luego 7.0 gramos de cloruro de tionilo en 5 minutos. La reacción fue exotérmica y alcanzó 39°C. la reacción se volvió turbia después de la primera adición de cloruro de tionilo, se aclaró parcialmente y luego permaneció finalmente turbia: La mezcla se agitó por 0.5 horas. y luego se lavó con hidróxido de sodio 0.25 N. La mezcla pareció formar una pequeña cantidad de sólidos que disminuyeron con la agitación, y las capas se separaron limpiamente. El solvente se destiló hasta un volumen de agitación mínima a vacío a 50°C. La mezcla de reacción residual contenía (4R,5R)-27.

Paso 3. Preparación de 41 A la mezcla de reacción del Paso 2 se cargaron 350 mi de metiletilcetona (MEK) seguido por 10.5 mi de agua y 6.4 gramos de diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) disuelto en 10 mi de MEK. La mezcla se calentó a reflujo, y la HPLC mostró <0.5% de (4R,5R)-27. La reacción permaneció homogénea ¡nicialmente luego se cristalizó hasta la terminación de la reacción. Se cargaron 5.3 mi adicionales de . agua al matraz para redisolver el producto. Se destilaron luego aproximadamente 160 mi de solvente a presión atmosférica. La mezcla comenzó a formar cristales después de que se destilaron 70 mi de solvente. El agua se separó del destilado indicando un azeótropo ternario entre el tolueno, el agua y la metiletilcetona (MEK). La mezcla fue luego enfriada a 25°C. Los sólidos se filtraron y se lavaron con 150 mi de MEK, y se dejaron secar a vacío a 60°C. Se aislaron 29.8.0 g del compuesto 4J. cristalino, blanquecino.

Ejemplo 11a Preparación Alternativa del cloruro de (4R,5R)-1-((4-(4-(3.3-dibutil-7- (dimetilamino)-2,3 A5-tetrahidro-4-hidroxi-1 ,1 -dióxídb-1 -benzitiepin-5- il)fehoxi)met¡l)fenil)metil-4-aza-1 -azoniabiciclor2.2.21octano1 Forma II de 41 ' Un matraz reactor Ace forrado, de 4 bocas, de 000 mi se equipó con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un embudo de adición o condensador o cabeza de destilación con receptor, un termopar, cuatro amortiguadores, internos y un agitador de turbina de Teflón de 28 mm. El matraz se purgó con gas nitrógeno y se cargó con 25 gramos de (4R,5R)-28 y 100 mi de ?,?-dimetilacetamida (DMAC). La mezcla se calentó a 50°C y a ésta se agregaron 4.02 gramos de hidróxido de sodio al 50%. La mezcla se agitó por 30 minutos. Al matraz se agregaron 8.7 gramos del compuesto 55 disuelto en 12.5 mi de DMAC, todo a la vez. El recipiente de carga se lavó con 12.5 mi de DMAC y el lavado se agregó al reactor. El reactor se agitó por 3 horas. Al reactor se agregaron 0.19 mi de hidróxido de sodio acuoso al 49.4% y la mezcla se agitó por 2 horas. A la mezcla se agregaron 0.9 g de DABCO disuelto en 12.5 mi de DMAC. La mezcla se agitó 30 a 60 minutos a 50°C. Al matraz se agregaron 225 mi de tolueno seguido por 125 mi de agua de dilución. La mezcla se agitó por 15 minutos y las capas se dejaron separar a 50°C. La capa acuosa inferior se removió pero se retuvo cualquier capa residual. El matraz fue luego cargado con 175 mi de solución al 5% de ácido clorhídrico y se agitó por 15 minutos. Las capas se separaron a 50°C para eliminar la capa acuosa inferior, desechando cualquier capa residual con la capa acuosa. Aproximadamente la mitad del solvente se destiló a vacío a una temperatura máxima del recipiente de 80°C. La mezcla de reacción residual contiene (4R,5R.)-26, Paso 2. Preparación de (4R.5RV27 Se cargaron 225 mi de tolueno nuevamente a la mezcla de reacción del Paso 1 , y la mezcla se enfrió a 30°C. A la mezcla se agregaron luego 6.7 gramos.de cloruro de tionilo en 30 a 45 minutos. La temperatura se mantuvo por debajo de 35°C. La reacción se volvió turbia después de la primera adición de cloruro de tionilo, luego aproximadamente a 30 minutos las capas se volvieron a reunir y formaron una mezcla clara. La mezcla se agitó por 0.5 horas y luego se cargó con 156.6 mi de lavado de hidróxido de sodio al 4% en un periodo de 30 minutos. La adición del lavado se detuvo cuando el pH de la mezcla alcanzó 8.0 a 10.0. La capa acuosa inferior se eliminó a 30°C y cualquier capa residual fue retenida con la capa orgánica. A la mezcla se cargaron 175 mi de cloruro de sodio saturado, con agitación. Las capas se separaron a 30°C y la capa acuosa inferior se eliminó, desechando cualquier capa residual, con la capa acuosa. El solvente se destiló hasta un volumen mínimo de agitación a vacío a 80°C. La mezcla de reacción residual contenía (4R,5R)-27.

Paso 3. Preparación de 41 A la mezcla de reacción del Paso 2 se cargaron 325 mi de metiletilcetona (MEK) y 13 mi de agua. Enseguida, el reactor se cargó con 6.2 gramos de diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) disuelto en 25 mi de MEK. La mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo así por 30 minutos. Se destilaron luego aproximadamente 10% del volumen del solvente. La mezcla comenzó a formar cristales durante la destilación. La mezcla se enfrió luego a 20°C por una hora. El compuesto 41 cristalino blanquecino (Forma II) se filtró y se lavó con 50 mi de "MEK, y se dejó secar a vacío a i 00°C.

Ejemplo 11 b Preparación Alternativa de cloruro de (4R,5R)-1 '((4-(4-(3,3-dibutil-7- (dirnetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1 ,i-dióxido-1 -benzitiepin-5- il)fenoxi)metil)fenil)metil-4-aza-1-azoniab¡cic[or2.2.2loctano, Forma íí de 41 Un matraz reactor Ace forrado, de 4 bocas, de 1000 mi equipado con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un embudo de adición o condensador o cabeza de destilación con receptor, un termopar, cuatro amortiguadores internos y un agitador de turbina de Teflón. El matraz se purgó con gas nitrógeno y se cargó con 25.0 gramos de (4R,5R)-28 y 125 mi de ?,?-dimetilacetamida (DMAC). La mezcla se calentó a 50°C y a ésta se agregaron 7.11 gramos de hidróxido de sodio al 30% en un periodo de 15 a 30 minutos con agitación. La mezcla se agitó por 30 minutos. Al matraz se agregaron 9.5 gramos del compuesto 55 sólido. El reactor se agitó por 3 horas. A la mezcla se agregaron 1.2 g de DABCO sólido. La mezcla se agitó 30 a 60 minutos a 50°C. Al matraz se agregaron 225 mi de tolueno, seguido por 125 mi de agua. La mezcla se agitó por 15 minutos y las capas se dejaron luego separar a 50°C. La capa acuosa inferior se eliminó, pero cualquier capa residual fue conservada con la capa orgánica. El matraz fue luego cargado con 175 mi de solución de ácido clorhídrico al 5% y se agitó 5 minutos. Las capas se separaron a 50°C para eliminar la capa acuosa inferior, desechando cualquier capa residual con la capa acuosa. El matraz fue luego cargado con 225 mi de agua y agitado 15 minutos. Las capas se dejaron separar a 50°C. La capa acuosa inferior se eliminó, desechando cualquier capa residual con la capa acuosa. Aproximadamente la mitad del solvente se destiló a vacío a una temperatura máxima del recipiente de 80°C. La mezcla de reacción residual contenía (4R,5R)-26.

Paso 2. Preparación de (4R.5RV27 Se cargaron nuevamente 1 12.5 mi de tolueno a la mezcla de reacción del Paso 1 , y la mezcla se enfrió a 25°C. A la mezcla se agregaron luego 7.3 gramos de cloruro de tionilo en 15 a 45 minutos. La temperatura de la mezcla se mantuvo por arriba de 20°C y por debajo de 40°C. La reacción se volvió turbia después de la primera adición de cloruro de tionilo, luego de aproximadamente 30 minutos las capas se reunieron nuevamente y formaron una mezcla clara. La mezcla se cargó luego con 179.5 mi de hidróxido de sodio al 4% en un periodo de 30 minutos. La mezcla se mantuvo por arriba de 20°C y por debajo 40°C durante este tiempo. La adición del lavado fue detenida cuando el pH de la mezcla alcanzó 8.0 a 10.0. La mezcla se dejó luego separar a 40°C por al menos una hora. La capa acuosa inferior fue eliminada y cualquier capa residual fue retenida con cualquier capa orgánica. A la mezcla se cargaron 200 mi de agua de dilución. La mezcla se agitó por 5 minutos y luego se dejó separar a 40°C por al menos una hora. La capa acuosa inferior fue removida, desechando cualquier capa residual con. la capa acuosa. El solvente se destiló a un volumen de agitación mínima a vacío a 80°C. La mezcla de reacción residual contiene (4R,5R)-27 Paso 3. Preparación de 41 A la mezcla de reacción del Paso 2 se cargaron 350 mi de metiletilcetona (MEK) y 7 mi de agua. La mezcla se agitó por 15 minutos y la temperatura de la mezcla se agitó a 25°G. Enseguida, el reactor se cargó con 6.7 gramos de diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) sólido. La mezcla se mantuvo 25°C por tres a cuatro horas. Esta se calentó luego a 65°C y se mantuvo a esa temperatura por 30 minutos. La mezcla se enfrió luego a 25°C por 1 hora. El compuesto cristalino 41 blanquecino (Forma II) se filtró y se lavó con 50 mi de MEK, y se dejó secar a vacío a 100°C.

Ejemplo 12 Preparación Alternativa de cloruro de (4R,5R)-1-((4-(4-(3,3-dibutil-7- f dimetilam!no)-2,3,4,5-tetrahidro-4-h¡droxi-1 ,1 -d¡óxido-1 -benzítiepin-5- il)fenoxi)metil)fenil)metil-4-aza-1-azoniabiciclor2.2.21octano, Forma I de 41 (4R,5R)-27 (2.82 kg en base anhidra, 4.7 mol) se disolvió en 9.4 litros de MTBE. La solución de (4R,5R)-27 se pasó a través de un cartucho de filtro de 0.2 mm hacia el recipiente de alimentación. El matraz fue luego enjuagado con MTBE (2 x 2.5 litros). La solución obtenida como se pasó a través del filtro dé cartucho y se agregó a la solución de (4R,5R)-27 en el recipiente de alimentación. Se disolvió DABCO (diazabiciclo[2.2.2]octano, 0.784 kg, 7.0 mol) en 14.2 litros de metanol. La solución de DABCO se pasó a través del cartucho de filtro hacia el reactor lavado a chorro con 100 litros de nitrógeno. La botella Pirex y el filtro de cartucho se enjuagaron con 7.5 litros de metanol y la solución se agregó al reactor. La solución de (4R,5R)-27 fue agregada a partir del recipiente de alimentación hacia el reactor a 37°C en un periodo de 10 minutos, mientras que se agitaba. Se agregaron 6.5 litros de metanol a la botella Pirex y por medio del filtro de cartucho se agregaron al recipiente de alimentación para enjuagar el (4R,5R)-27 remanente hacia el reactor. La mezcla de reacción se llevó a 50-60°C en 10 a 20 minutos y se agitó a esa temperatura por aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfrió luego a 20-25°C en un periodo de 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó éter terbutílico de metilo (MTBE) (42 litros) en un periodo de 1 hora y se agitó por un mínimo de 1 hora a 20-25°C. La suspensión se filtró a través de un embudo Buschner. El reactor y la torta de filtro prensa se lavó con 2 porciones de 14 litros de MTBE. Los sólidos se secaron en un evaporador giratorio en un matraz de 20 litros a 400-12 mbar, 40°C, por 22 horas. Se obtuvo un sólido cristalino blanco. El rendimiento de 41 (Forma I) fue de 3.08 kg (2.97 kg anhidro, 93.8%) y la pureza de 99.7% de área (HPLC; Kromasil C 4, columna de 250 x 4.6 mm; 0.05% de TFA en agua/0.05% de TFA en gradiente de ACN, detección con UV a 215 nm).

Ejemplo 12a Conversión de la Forma l del Compuesto 41 a la Forma II del Compuesto 41 A 0.0 gramos, de la Forma I de 41 en un reactor de 400 mi forrado, se agregaron 140 mi de MEK. El reactor se agitó a 358 rpm por 10 minutos a 23°C y luego la velocidad de agitación se cambió a 178 rpm. La suspensión se calentó a reflujo en 1 hora utilizando una elevación de temperatura programada de 0.95°C/minuto, utilizando el control de temperatura por lotes (modo en cascada). La delta Tmax es ajustada a 5°C. La mezcla se mantuvo a reflujo por 1 hora. La mezcla se enfrió a 25°C. Después de 3 horas a 25°C, se recolectó mediante filtración una muestra de la mezcla. La filtración fue rápida (segundos) y el filtrado fue claro e incoloro. El sólido blanco se secó en un horno a vacío (80°C, 63.5 cm (25 pulgadas de Hg)) para dar un sólido blanco. El resto de la suspensión se agitó a 25°C por 18 horas. La mezcla se filtró y la torta de filtro prensa comenzó a encogerse conforme el licor madre alcanzaba la parte superior de la torta. La filtración se detuvo y el reactor se enjuagó con 14 mi de MEK. La velocidad del agitador reactor se incrementó de 100 a 300 rpm para enjuagar el reactor. El enjuague fue agregado al filtro y el sólido se secó con flujo de aire rápido por 5 minutos. El sólido se secó en un horno a vacío a 25 pulgadas de Hg por 84 horas para dar la Forma II de 41.

Ejemplo 13 Preparación de 2-(feniltiometil)hexanal A una mezcla agitada de n-butilacroleina (9.5 mi, 71.3 mmol) y Et3N (0.5 mi, 3.6 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó tiofenol (7.3 mi, 71.3 mmol) en 5 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente en 30 minutos. La RMN 1H de la muestra de la mezcla de reacción mostró conversión cuantitativa. Se eliminó el Et3N bajo presión reducida.

Ejemplo 14 Preparación dé 2-((4-metoxifeniltio)metil)hexanal A una mezcla agitada de n-butilacroleina (2.66 mi, 20 mmol) y Et3N (0.14 mi, 1 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó 4-metoxitiofenol (2.46 mi, 20 mmol) en 5 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente en 30 minutos. La RMN 1H de la muestra de la mezcla de reacción mostró conversión cuantitativa. Se eliminó luego la trietilamina bajo presión reducida.

Ejemplo 15 Preparación de 2-((4-clorofeniltio)metil)hexanal A una mezcla agitada de n-butilacroleina (5.32 mi, 40 mmol) y Et3N (0.28 mi, 2 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó 4-clorotiofenol (5.78 g, 40 mmol) en 5 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente en 30 minutos. La RMN 1H de la muestra de la mezcla de reacción mostró conversión cuantitativa. Se eliminó luego la trietilamina bajo presión reducida.

Ejemplo 16 Preparación de 2-(acet¡ltiometi0hexanal A una mezcla agitada de n-butilacroleina (13.3 mi, 100 mmol) y Et3N (0.7 mi, 5 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó ácido tioacético (7.2 mi, 100 mmol) en 5 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente en 30 minutos. La RMN 1H de la muestra de la mezcla de reacción mostró conversión cuantitativa. Se eliminó luego la trietilamina bajo presión reducida.

Ejemplo 17 Preparación de 2-metil-3-fertiltiopropanal A una mezcla agitada de 51 .4 g (0.733 mol) de metacroleina y 2 g (0.018 mol) de trietilamina a 0-5°C, se agregó 80.8 g (0.733 mol) de bencenotiol lentamente. La velocidad de adición es tal que la temperatura estuvo por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C por una hora. La mezcla se colocó en un evaporador giratorio para eliminar la trietilamina.

Ejemplo 18 Preparación de 2-(((4-clorofenil)sulfonil)metil)hexanal A una solución agitada de la sal sódica del 4-clorobenzosulfinato (4.10 g, 20.81. mmol) en 20 mi de ácido acético a 60°C se agregó 2-butilacroleina (3.8 mi, 28.56 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se mantuvo a 50°C por 3.5 horas. La mezcla se diluyó con 10 mi de agua y se extrajo con 2 porciones de 10 mi de acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con carbonato ácido de sodio saturado, con agua, con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio. Después de eliminar Ios-solventes, el producto se obtuvo como un aceite amarillento ligeramente viscoso con un rendimiento de 94%.

Ejemplo 19 Preparación de 2-(((4-metilfenil)sulfoni0metiQhexanal A una solución agitada de la sal sódica de 4-toluensulfinato (10.10 g, 56.68 mmol) en 35 mi de ácido acético a 50°C se agregó 2-butilacroleína (10.6 mi, 79.66 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se mantuvo a 50°C por 3 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 50 mi de agua y se extrajo con 2 porciones de 25 mi de acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con agua, con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio. Después de eliminar los solventes, el producto se obtuvo como un líquido amarillo con un rendimiento de 75%.

Ejemplo 20 . Preparación del (4E)-2-(acet¡ltiometil)-2-butilhex-4-enal A una solución agitada de 2-(acetiltiometil)hexanal (32.6 g, 0.173 mol) en 325 mi de xilenos en un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con una trampa de Dean-Stark se agregó 2-hidroxi-3-buteno (22.5 mi, 0.259 mol), seguido por p-toluensulfonato de piridinio (4.34 g, 0.017 mol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la solución de xilenos se lavó con 300 mi de solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase acuosa se extrajo con 300 mi de acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con 200 mi de salmuera y 200 mi de agua. Después de eliminar los solventes, el producto se obtuvo mediante destilación a vacío (157-160°C/1.5 mmHg) con un rendimiento de 80.5%.

Ejemplo 21 Preparación del (4E)-2-butil-2-(feniltiometil)hex-4-enal Se agregaron 2-(feniltiomet¡l)hexanal (2.67 g, 12 mmol), 3-buten-2-ol (5 mi, 58 mmol) y ácido p-toluensulfónico (0.05 g, 0.26 mmol) a 25 mi de xilenos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo utilizando una trampa de Dean-Stark para recolectar el agua. Después de 3 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, que se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio, con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio. Después de eliminar los solventes, el producto crudo se purificó mediante cromatografía. El producto se obtuvo con un rendimiento de 78.6% como un aceite incoloro.

Ejemplo 22 Preparación del (4E)-2-metil-2-(fenilt¡ometil)-hept-4-enal , El 2-metil-3-fenilt¡opropanal (9.07 g, 0.05 mol), 1 -penten-3-ol (21.67 g, 0.25 mol), y ácido p-toluensulfónico (0.24 g, 0.0013 mol) se agregaron a 90 mi de xilenos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo utilizando una trampa de Dean-Stark para recolectar el agua. Después de 3 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se. apagó con 30 mi de solución saturada de carbonato ácido de sodio. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 30 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 mi de salmuera y se secaron con sulfato de sodio. Después de eliminar los solventes, el producto crudo se purificó mediante cromatografía. El producto se obtuvo con un rendimiento de 77% como un aceite incoloro.

Ejemplo 23 Preparación de (4E)-2-metil-2-(feniltiometil)-hex-4-enal El 2-metil-3-feniltiopropanal (9.07 g, 0.05 mol), 3-buten-2-ol (18.04 g, 0.25 mol), y ácido p-toluensulfónico (0.24 g, 0.0013 mol) se agregaron a 90 mi de xilenos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo utilizando una trampa de Dean-Stark para recolectar el agua. Después de 3 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con 30 mi de solución saturada de carbonato ácido de sodio. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 30 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 mi de salmuera y se secaron con sulfato de sodio. Después de eliminar los solventes, el producto crudo se purificó mediante cromatografía. El producto se obtuvo con un rendimiento de 74.3% como un aceite incoloro.

Ejemplo 24 Preparación del (4E)-2-butil-2-f(f4-clorofenil)sulfoninmetil)hex-4-enal A una solución agitada de 2-(((4-clorofenil)-sulfonil)metil)hexanal (3.38 g, 11.73 mmol) en 30 mi de tolueno en un matraz de fondo redondo equipado con una trampa Dean-Stark, se agregó el 2-hidroxi-3-buteno (5 mi, 57.73 mmol), seguido por 0.13 g de ácido p-toluensulfónico a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo por 20. horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución de tolueno se diluyó con 10 mi de acetato de etilo y se lavó con 10 mi de solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con 2 porciones de 10 mi de agua, con 10 mi de salmuera, y se secó con sulfato de magnesio. Después de eliminar los solventes, el producto se obtuvo como un aceite pardo rendimiento de 98%.

Ejemplo 25 Preparación del (4E)-2-butil-2-(((4-metHfenil)sulfonif)metil)hex-4-enal A una solución agitada de 2-(((4-metilfenil)sulfonil)metil)hexanal (5.63 g, 21 mmol) en 35 mi de tolueno en un matraz de fondo redondo equipado con una trampa Dean-Stark, se agregó 2-hidroxi-3-buteno (10 mi, 1 15 mmol), seguido por 0.13 g de ácido p-toluensulfónico a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución de tolueno se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio (2 x 10 mi), con 2 porciones de 20 mi, 1 porción de 20 mi de salmuera, y se secó con sulfato de magnesio. Después de eliminar los solventes, el producto se obtuvo como un aceite café con un rendimiento cuantitativo, con una pureza de GC de 89%.

Ejemplo 26 Preparación de 2-butil-2-(((4-metilfenil)sulfonil)metil)hexanal A una solución de 0.5 g de 2-butil-2-(((4-etil-fenil)sulfonil)metil)hexanal en 30 mi de tolueno se agregaron 5 mi de formaldehído al 37% y 220 mg del catalizador de Pd(OH)2/C al 20%. La mezcla de reacción se purgó con 3 porciones de gas nitrógeno anhidro y 3 porciones de gas hidrógeno, y se hidrogenó a 60 psi de hidrógeno y 60°C por 15 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con. 2 porciones de 20 mi de etanol. Los solventes de los lavados combinados y el filtrado se eliminaron a vacío para producir el producto crudo. Para los siguientes ejemplos se registraron los espectros de RMN H y 13C en un espectrómetro Varían 300 a 300 y 75 MHz respectivamente. Los desplazamientos químicos de 1H son reportados en ppm de campo bajo a partir de tetrametilsilano. Los desplazamientos químicos de 3C son reportados en ppm con relación a la línea central de CDCI3 (77.0 ppm). Los puntos de fusión fueron registrados sobre un aparato de punto de fusión Buchi 510 y no están corregidos. Los datos de HPLC fueron obtenidos en un Cromatografo Spectra Physics 8800 utilizando una columna Beckman Ultrasphere C18 de 250 x 4.6 mm. Condiciones de HPLC: longitud de onda del detector = 254 nm, tamaño de la muestra = 10 µ?, velocidad de flujo = 1.0 ml/minuto, fase móvil = (A) 0.1% de ácido trifluoroacético: (B) acetonitrilo. El análisis de HPLC cuantitativo se determinó mediante la corrida de las muestras de concentración conocida del producto crudo y del producto purificado, ajusfando las áreas pico para las diferencias de concentración, y dividiendo él área pico de la muestra cruda entre el área pico de la muestra purificada. Gradiente de HPLC: Tiempo %A %B 0 min 50 50 5 min 50 . 50 30 min 0 100 40 min 0 100 Ejemplo 27 Preparación del compuesto 32 32 Procedimiento A: Se combinaron 8.64 g, 36.0 mmol de ?32·9?20 y 1.16 g, 36.0 mmol de azufre en un matraz de fondo redondo de 50 mi. La mezcla se calentó a 50°C hasta que estuvo homogénea, y se agregaron 10.0 mi de agua. Se combinaron 10.0 g, 36.0 mmol del compuesto 33 y 100 mi de etanol en un matraz de fondo redondo de 500 mi. El matraz de reacción se purgó con N2 y se equipó con agitador mecánico. La mezcla de reacción se calentó a 65°C hasta que estuvo homogénea, y luego se incrementó a 74°C. Se agregó la solución de disulfuro al matraz de reacción de 500 mi en 10 minutos. Después de 1.5 horas a reflujo, el análisis de una alícuota por HPLC indicó la conversión completa de 33. Se agregaron 20.0 g, 90.0 mmol de NaOH acuoso al 18% en 5 minutos (endotérmico). Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, y se agregaron 16.0 g, 140.0 mmol de H202 al 30% gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de 20°C.

Después de 1.5 horas a < 20°C, el análisis de una alícuota por HPLC indicó la oxidación total del tiofenolato de sodio intermediario. El etanol se retiró bajo presión reducida a < 65°C. Se agregaron 100 mi de agua, y la mezcla se lavó con 100 mi de CH2CI2. Se agregaron aproximadamente 40 mi de HCI al 10% hasta pH = 1 , y la mezcla de reacción se extrajo con 100 mi de CH2CI2. Se agregaron 5.20 mi, 39.2 mmol de butilacroleína al extracto orgánico, y la mezcla se agitó por 1 hora. El análisis de una alícuota por HPLC indicó muy poco ácido sulfínico intermediario. La capa orgánica se concentró a vacío para dar 14.19. g de un sólido color ámbar. El análisis por HPLC cuantitativa indicó 84% de pureza, lo cual corresponde a 1 1.92 g de aducto de ichael (rendimiento de 79% de 32 con base en 33).

Procedimiento B: Se combinaron 4.994 g, 17.98 mmol . del -compuesto 33 y 21.0 mi de dimetilacetamida en un matraz de fondo redondo de 250 -mi seco. El matraz de reacción se purgó con N2, se equipó con agitador magnético, y se calentó a 40°C hasta que la mezcla se volvió homogénea. Se combinaron 2.91 g, 22.37 mmol de Na2S»3H20 y 4.0 mi de agua en un matraz separado y se calentó a 55°C hasta que estuvo homogénea. La solución de Na2S se agregó porción a porción al matraz de reacción en 25 minutos. Después de 1.5 horas a 40°C, el análisis de una alícuota por HPLC indicó la conversión completa de 33. Después de 2 horas más, la mezcla de reacción se enfrió a 30°C, y se agregaron 10.02 g, 44.90 mmol de NaOH acuoso al 18%. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se agregaron gota a gota 8.02 g, 70.6 mmol de H2O2 al 30% en 30 minutos mientras se mantenía una temperatura menor de 15°C. Después de 10 minutos, se retiró una alícuota y se analizó por HPLC, que indicó oxidación > 93% del tiofenolato de sodio intermediario. Después de 1 hora, se agregaron 6.05 g, 48.0 mmol de Na2S03 y 50.0 mi de agua, y se retiró el baño de enfriamiento. Después de 20 minutos, la mezcla se lavó con tolueno (o CH2CI2) (2 x 50.0 mi). Se agregaron 50.0 mi de tolueno (o CH2CI2), 2.60 mi, 19.6 mmol de 2-butiIacroleína, y 0.32 g, 0.087 mmol de n-Bu4NI, y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. A ésta se agregaron aproximadamente 30 mi de HCI al 10% hasta pH = 1. Se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. El análisis de una alícuota de la capa acuosa por HPLC indicó muy poco ácido sulfínico intermediario. Después de 30 minutos más, la capa acuosa se separó y se desechó. La capa orgánica se mantuvo a -1Ü°C toda la noche, se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. El análisis de la solución de tolueno por HPLC cuantitativa indicó 6.444 g de aducto de Micháel (rendimiento de 85% de 32 con base en 33). Para la caracterización, se concentró una proporción del producto crudo a vacío y se precipitó a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido amarillo: pf 62.0-76.0°C; HPLC (CH3CN/H20): rt = 22.4 min.

RMN 1H (CDCI3) SHgggt, J = 6.0 Hz, 3H), 1.24 (m, 4H), 1.53 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 2.83 (dd, J = 14.1 , 4.2 Hz, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 3.56 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, -2H), 9.53 (d, J = 0.9 Hz, 1 H). RMN 13C (CDCI3) ? 13.6, 22.4, 28.1 , 28.5, 37.4, 45.4, 53.9, 55.2, 114.4, 121.7, 127.3, 129÷6, 130.3, 132.1 , 142.7, 144.1 , 150.7, 158.7, 199.5. HRMS (ES+) calculado para C21H25N06S + NH4: 437.1731 , encontrado: 437.1746. Análisis (C21H25NO6S): C, 60.13; H, 6.01 ; N, 3.34; O, 22.88; S, .64. Encontrado: C, 60.22; H, 5.98; N, 3.32; O, 22.77; S, 7.73.

Ejemplo 28 Preparación del compuesto 18a 18a Procedimiento A: Se combinaron 11.577 g, 27.598 mmol de compuesto 32, 0.61 5 g, 3.21 mmol de ácido p-toluensulfónico monohidratado, 70 mi de CH2CI2 y 13.91 mi, 160.5 mmol de 3-buten-2-ol en un matraz de fondo redondo de 250 mi seco. El matraz de reacción se purgó con N2 y se equipó con agitador magnético, trampa de Dean Stark, y condensador a reflujo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 10,25 horas, el análisis de una alícuota por HPLC indicó 78.6% de 18a, 13.3% de éter de enol pre-Claisen, 3.7% de 32 y aproximadamente 4% de subproductos. Se agregaron 1.50 g, 10.8 mmol de K2C03 al matraz de reacción. Después de 2.5 horas, se agregaron 50.0 mi de CH2CI2, y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se recolectó y se concentró a vacío para producir 15.73 g de un aceite ámbar. Se realizó la HPLC cuantitativa utilizando una muestra de 18a purificado. El área pico total del producto crudo se determinó al sumar los picos del éter de enol Claisen y 18a. Se asumió que éstos tenían los mismos factores de respuesta de HPLC. El análisis por HPLC cuantitativa indicó 90% de pureza, que corresponde a 14.20 g de 1_8a y éter de enol pre-Claisén 47 (rendimiento de 94% de 8a con base en 32).

Procedimiento B: Se combinaron 5.43 g, 12.9 mmol del compuesto 32, 76.16 g, 85.4 mmol de 3-buten-2-ol, 0.258 g, 1.36 mmol de ácido p-toluensulfónico monohidratado y 51.0 mi de tolueno en un matraz de fondo redondo de 100 mi. El matraz de reacción se purgó con N2 y se equipó con agitador magnético, trampa de Dean Stark, condensador, y línea de vacío. El condensador se enfrió a -10°C por medio de un baño Cryocool, y la trampa de Dean Stark se llenó con aproximadamente 11 mi de 3-buten-2-ol. El matraz de reacción se evacuó a 107.5 mm Hg vía un controlador de presión y se calentó a 49°C. Después de 4 horas, el matraz de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío a 30°C. El producto crudo se recolectó como un aceite color ámbar (8.154 g). Se efectuó la HPLC cuantitativa utilizando una muestra de 18a purificado. El área pico total del producto crudo se determinó al sumar los picos del éter de énol pre-CIaisen y 18a. Se asumió que éstos tenían los mismos factores de respuesta de HPLC. El análisis por HPLC cuantitativa indicó pureza de 69%, que corresponde a 5.626 g de 18a y éter de enol pre-CIaisen 47 (rendimiento de 80% de 18a con base en 32): HPLCÍCHjC ^O): 18a: lt = 32.56, 32.99, 33.09 mili, éter de enolpre-CIaisen: lt = 30.7 rain. RMN1!! (CDCI3) ? 0.84-0.93 (tn, 3H), 1.09-1.34 (ra, 10H), 1.40-1.70 (m, 2H), 2.16- 2.35 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.52-3.63 (ni, 1H), 3.80 (ra, 3H), 3.844.10 (m, 2H), 4.49 (s, lH), 4.50 (s, 1H), 4.59 (d, J = 3.0 Hz, 0,25H), 4.60 (á,J = 2.7 H2, 0.25H), 4.65 (d, J = 2.4 Hz, 0.25H), 4.70 (d, J = 2.4 Hz, 0.25H), 5.00-5.18 (m, 4H) £42-5.84 (ra, 2H), 6.87 (d, J « 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 8.02 (í, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 823-8.27 (m, 1H); RMN1 H (CDC13) m3*> 2{ > 20.9, 21.0, 2L4, 21.51, 21.57, 21,6, 22.53, 22.55, 22.57, 28.7, 28.8, 28.94, 28,99, 29.0, 29.3, 29.4, 29.8, 7.1, 37.2, 37.3, 38.73, 38.75, 53.3, 55.2, 55.60, 55¿6, 55.7, 55.9, 73,4, 73.5, 73.8, 73.9, 74.3, 75.1, 5.9, 97.7,98.3,98.4, 99.5, 113.6, 114.4, 314.5, 114.9, 115.7, 115.9, 116.1, 116.3, 116.7, 116.9, 12 2, 121.26, 121.31, 121.34, 126.70, 126.75, 126.8, 129.73, 129.77, 130.45, 130.48, 130.5, 131.51, 131.51, 131.57» 139.6, 139.8, 139.9, 140.1, 140.2, 140.3, 143.6, 143.70, 143.71, 143.81, 143.84, 144.26, 144.29, 144.34, 144.35, 144.37, 150.5, 158.6; HRMS (ES+) calculado para C29H39NO7S + NH4: 563.2791 , encontrado: 563.2804.

Ejemplo 29 Preparación del compuesto 31 31 Procedimiento A: Se combinaron una mezcla cruda de 18a y 13.636 g, 24.989 mmol de éter de enol pre-CIaisen 47, 75.0 mi de o-xileno, 0.334 g, 7.93 mmol de hidruro de calcio en un matraz de fondo redondo de 250 mi seco. El matraz de reacción se purgó con N2, se equipó con agitador, magnético, y se calentó a 145°C. Después de 3 horas, se retiró una alícuota y se analizó por HPLC, que indicó 93% de 31., 1 % de 32, 3% de éter de enol pre-CIaisen 47, y 4% de subproductos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite, se lavó con 50.0 mi de o-xileno. El producto crudo se concentró a vacío y se recolectó como un aceite ámbar (1 1 .525 g). El análisis por HPLC cuantitativa indicó 86% de pureza, que corresponde a 9.9115 g del producto Claisen (rendimiento de 80% con base en la mezcla de 31. y éter de enol pre-CIaisen 47).

Procedimiento B: Se combinaron una mezcla cruda de 18a y 2.700 g, 4.948 mmol de éter de enol pre-CIaisen, 15.0 mi de tolueno y 0.0704 g, 1.67 mmol de hidruro de calcio en una botella Fischer-Porter seca. El matraz de reacción se purgó con 2, se equipó con agitador magnético, y se calentó a 145°C. Después de 10 horas, el análisis de una alícuota por HPLC indicó 90.9% del producto Claisen 3_1, 2.8% de éter de enol pre-Claisen 47, 1.3% de 18a y 5% de subproductos. Posteriormente se agregaron 30.0 mi de tolueno, y la mezcla se filtró a través de celite. La concentración a vacío del filtrado proporcionó el producto crudo como un aceite ámbar (2.6563 g). El análisis por HPLC cuantitativa indicó 82% de pureza, que corresponde a 2.1782 g del producto Claisen 31, (rendimiento de 93% con base en la mezcla de 18a y éter de enol pre-Claisen 47).

Procedimiento C: Se colocaron 0.228 g, 0.417 mmol de 18a purificado en un matraz de fondo redondo de 100 mi. El matraz de reacción se colocó en un aparato Kugelrohr y se evacuó a 100 mtorr. Después de 1 hora, el aparato se calentó a 40°C. Después de 15 minutos más, el aparato ' se calentó a 145°C. Después de 1 hora, el aparato se enfrió a temperatura ambiente para proporcionar 0.171 g de un aceite oscuro. El análisis por HPLC indicó 88% del producto Claisen 3J., 3% de éter de enol pre-Claisen 47, 3% de 18a y 6% de subproductos. Esto corresponde a un rendimiento de 81% con base en 18a. No se realizó la HPLC cuantitativa. Para la caracterización, una porción del residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc/hexanos), se concentró a vacío, y el producto deseado se recolectó como un aceite ámbar: HPLC (CH3CN/H20): rt = 29.1 min. RMN H (CDCI3) ??0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 (m, 1 H), 1.17- 1.34 (m,3H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.68 (m, 1 H), 1.83-1 .93 (m, 1 H), 2.42 (dd, J = 14.4, 6.6 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J = 14.7, 8.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.52 (Abq, 2H), 5.16-5.26 (m, 1 H), 5.52-5.64 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.09 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H)?? RMN 13C (CDCI3) ? 13.7, 7.9, 22.8, 25.6, 32.6, 35.9, 37.2, 52.6, 55.1 , 57.2, 1 14.4, 121.7, 123.4, 127.1 , 129.8, 130.2, 131 .2, 131.5, 143.7, 144.5, 50.5, 158.7, 202.5. HRMS (ES+) calculado para C25H3iN06S + NH4: 491.2216, encontrado: 491.2192. Análisis (C252¿H3i 06S): C, 63.40; H, 6.60; N, 2.96; O, 20.27; S, 6.77. Encontrado: C, 63.36; H, 6.39; N, 3.05; O, 20.59; S, 6.71.

Otras reacciones para formar el producto Claisen 31 Procedimiento general para otras reacciones de acetal a: En una reacción típica, el acetal 18a purificado se combinó con solvente, base y agua eliminando el agente (si se indicó) y se calentó. Las zeolitas y los tamices moleculares se activaron a 300°C. La conversión reportada se basa en el área pico de 3_1 vs. 18a en los datos de HPLC. El rendimiento reportado se basa en el área pico de los productos vs. subproductos en los datos de HPLC. Los resultados se resumen en seguida. 47 BF3Oet2 (1.2 eq.)/CH2CI2/ Reversión a 32 -50°C 48 H DS/TMSI/CH2C!2/250C 0% conv. a 5 hrs.

Otras reacciones para formar acetal 18a y el éter de enol pre-Claisen 47 Procedimiento general: En una reacción típica, se indica que la sulfota-aldehído 32 se combina con 3-buten-2-ol (aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 eq.), solvente y fuente de ácido. Si se indica, se agregan tamices moleculares de 4 A (50% en peso), y ortoformiato de trimetilo TMOF (1.2 eq.) al matraz de reacción. Si no se indica solvente, el 3-buten-2-ol es el solvente. Los tamices moleculares y las zeolitas se activan a 300°C. Los productos observados son una mezcla del acetal 18a y el éter de enol pre-Claisen, como se determina por LCMS y R N. La conversión reportada se basa en el área pico del (de los) producto(s) vs. 32 en los datos de HPLC. El rendimiento reportado se basa en el área pico de los productos vs. subproductos en los datos de HPLC. Los resultados se resumen en seguida.

Ejemplo 104 Preparación del Compuesto 29 29 A una solución de 0.434 g del compuesto 3J. en 30 mi de etanol caliente se agregan 5 mi de formaldehído al 37% y 220 mg de catalizador Pd(OH2) al 20%/C. La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno (3x) y H2 (3x) y se hidrogenó a .4.2 kg/cm2 y 60°C por 15 horas. El catalizador se eliminó por filtración y se lavó con 2 porciones de 20 mi de etanol. Los solventes de los lavados combinados y el filtrado se eliminaron para producir 370 mg del 29 crudo (85%). Se obtuvo una muestra analítica por recristalización a partir de etanol y agua.

Ejemplo 105 Preparación del compuesto 12c Un matraz forrado, de 3 bocas, de 1 litro, se equipó con amortiguadores, una válvula de fondo, un agitador superior, un embudo de adición, y un baño de enfriamiento Neslab. Al reactor se cargaron 35 gramos de tioacetato de potasio. El reactor se lavó abundantemente con gas nitrógeno y se cargó con 85 mi de dimetilformamida (DMF). La mezcla se inició a 180 rpm y el baño se enfrió a 18°C. El reactor se lavó "abundantemente otra vez con gas nitrógeno y se le agregaron 73.9 gramos del compuesto 53 durante 20 minutos por medio de un embudo de goteo. La temperatura del recipiente se mantiene a 23°C durante la adición. La mezcla se agita por 1 hora a aproximadamente 23°C hasta 27°C. A la mezcla se le agregan posteriormente 80 mi de agua seguida por 100 mi de acetato de etilo. La mezcla se agita por 20 minutos. Las capas se dejan separar y la capa acuosa se drena. Al recipiente se agregan otros 50 mi de agua y la mezcla se agita por 15 minutos. Las capas se separan y la capa acuosa se drena. Entonces al recipiente se agregan 50 mi de salmuera y la mezcla se agita por otros 15 minutos. Las capas se separan y la capa acuosa se elimina. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida (presión de aspirador de agua) a 47°C para obtener 68.0 gramos del compuesto 12c aceitoso color naranja. .

Ejemplo 106 Preparación del Compuesto 12d dietil-acetal Un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, de 250 mi se equipa con un agitador superior, una sonda de temperatura recubierta con Teflón, y un embudo de separación. Al matraz se le cargan 78 g del compuesto 12c y 200 mi de etanol. El reactor se lava abundantemente con gas nitrógeno y se le cargan 60 mi de trietilortoformiato. Posteriormente al matraz se agregan 4 gramos de ácido p-toluensulfónico. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y al matraz se agregan 100 mi de acetato de etilo. En seguida se agregan 1.7 gramos de bicarbonato de sodio en 50 mi de agua. La mezcla se agita por 3 minutos. Las capas se dejan separar y la capa acuosa se drena. La capa orgánica se filtra a través de una almohadilla de sulfato de sodio y la capa orgánica se concentra bajo presión reducida (presión de aspirador de agua) para proporcionar 96.42 gramos del compuesto 12d aceitoso color naranja.

Ejemplo 107 Preparación del Compuesto 67 dietil-acetal 67 Un matraz forrado, de 3 bocas, de 0.5 litros se equipó con amortiguadores, una válvula de fondo, un agitador superior, un embudo de adición, una entrada de nitrógeno, un burbujeador de aceite de silicona, una sonda de temperatura recubierta con Teflón, y un baño de enfriamiento/calentamiento PolyScience. Al matraz se cargaron 48.85 gramos del compuesto 33. El matraz se lava abundantemente con gas nitrógeno y se le cargan 75 mi de DMSO. La mezcla se lava nuevamente de manera abundante con nitrógeno y se comienza la agitación. La temperatura del forro se establece en 40°C y al matraz se le agregan 56.13 gramos del compuesto 12d. Se continúa la agitación por 30 minutos y a la mezcla se agregan lentamente 28 mi de NaOH acuoso al 50% durante 120 minutos vía un embudo de goteo. La mezcla se agita por 3 horas al tiempo que se mantiene la temperatura del forro en 40°C. La reacción se deja enfriar a la temperatura ambiente y la mezcla se agita por 15 horas (toda la noche). La temperatura del forro se ajusta entonces a 5°C y a la mezcla se agregan lentamente 300 mi de agua. La reacción es exotérmica. La mezcla bifásica se transfiere a un embudo de separación y la mezcla se extrae con 2 porciones de 150 mi de acetato de etilo. Las capas se dejan separar por 30 minutos y la capa acuosa se drena. Las capas de acetato de etilo se combinan. La mezcla de acetato de etilo combinado se extrae sucesivamente con 400 mi y 100 mi de agua. Si las capas no se separan rápidamente durante 30 minutos, pueden ser agregados 50 mi de salmuera a la mezcla para ayudar en la separación de las capas. La capa acuosa se drena. La capa de acetato de etilo se extrae entonces con 100 mi de salmuera. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y los sólidos se filtran a través de un tapón de carbón mineral activado/Supercel Hyflow. El filtrado se concentra bajo presión reducida y se seca a vacío por 18 horas para obtener 91.98 gramos de un aceite viscoso color naranja-café (compuesto 67).

Ejemplo 108 Conversión del Compuesto 67 dietil-acetal a 1 -f2,2-dibutil-3- oxopropilsulfonil)-2-((4-metoxifenil)metiQbenceno (29).

El compuesto 67 (36 gramos disueltos en 122 mi de acetato de etilo), 300 mi de ácido acético, 27.3 g de formaldehído al 37% en peso, y 50 mi de agua se cargan en un matraz de fondo redondo de una boca, de 500 mi, en un agitador Parr. A la mezcla se agregan 7.4 gramos de Pd/C al 5% (base seca, Jonson Mathey). El reactor se purga tres veces con gas nitrógeno y luego se purga tres veces con gas hidrógeno. El reactor se presuriza a 4.2 kg/cm2 y se calienta a 60°C. La temperatura y la presión se mantienen por 16 horas después de lo cual el reactor se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de borra solka sobre un filtro de vidrio fritado grueso. La torta se lava dos veces con 40 mi de ácido acético y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El sólido se mezcla con 100 mi de etanol y se calienta a 80°C hasta que todo el sólido se disuelve. A ésta se agregan 20 mi de agua de la llave para formar una solución homogénea. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se le agregan 3 mi de acetato de etilo. Se forma una suspensión blanca. La suspensión se calienta a 60°C hasta que se forma una solución homogénea. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se mantiene por dos horas. Durante este tiempo cristaliza el compuesto 29. Los sólidos se filtran a través de un filtro de vidrio fritado grueso. La torta se lava dos veces con 40 mi de una solución de etanol ai 20% (V V) en agua. La torta se seca a 40-50°C en un homo de vacío hasta que no se observa pérdida de peso.

Ejemplo 109 Preparación de 2-facetiltiometil)-2-butil-4-hexenal-etilenqlicol-acetal, 74 74 Paso 1. Preparación de 2-(acetiltiometil)hexanal, 72 Un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, de 1 litro, se equipa con una barra de agitación magnética, una entrada de nitrógeno, una sonda de termómetro conectada a un monitor de temperatura, un embudo de adición de 50 mi, y un baño de agua helada. Se cargan al matraz 37.0 mi de ácido tiolacético y el contenido del matraz se enfría a 0-5°C en un baño de agua helada. Al matraz se cargan 69.0 mi de butilacrole ína por medio del embudo de adición durante 2 minutos. La temperatura se incrementa hasta un máximo de aproximadamente 21 °C. La reacción se enfría entonces a aproximadamente 10°C y el matraz se carga con 0.72 mi de trietilamina. La temperatura se incrementa hasta aproximadamente 57°C dentro de aproximadamente un minuto. Se continúa la agitación hasta que la temperatura baja hasta aproximadamente 15°C. La mezcla del producto resultante contiene el compuesto 72.

Preparación de 2-(acetiltiometil)-2-butil-4-hexenal, 73 73 El aparato del Paso 1 de este ejemplo se equipa además con una trampa Dean Stark y un condensador de agua fría. El matraz de reacción, que contiene la mezcla del producto del Paso 1 , se carga adicionalmente con 50.0 mi de 3-buten-2-ol, 1.987 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado, y 600 mi de tolueno. La mezcla se calienta a aproximadamente 105-110°C con agitación por aproximadamente 24 horas. Durante este tiempo, el agua, así como algo de 3-buten-2-ol y tolueno se recolectan en la trampa Dean Stark. La reacción se completa cuando ya no se destila más agua. Si se desea, pueden ser agregados 0.5 equivalentes adicionales de 3-buten-2-ol para compensar la pérdida de destilación. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de aldehido resultante contiene el compuesto 73.

Paso 3. Preparación de 2-(acetiltiomet¡l)-2-butil-4-hexenal-etilenqlicol-acetal, 74" El aparato y la mezcla de aldehido resultante del Paso 2 de este ejemplo se cargan adicionalmente con 31.0 mi de etilenglicol. La mezcla se calienta con agitación a 105-110°C por 2 horas. El agua y el tolueno se recolectan en una trampa Dean-Stark durante este tiempo. La reacción se completa cuando ya no se destila más agua. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se lava sucesivamente con 100 mi de solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, 100 mi de agua, y 100 mi de salmuera. El solvente se elimina por evaporación en un evaporador giratorio. El rendimiento es de 149 gramos del compuesto 74.

Ejemplo 110 Preparación del Compuesto 67 Preparación de 2-(acetiltiometil)-2-butil-4-hexenal-dietilacetal, 75 75 Un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, de 250 mi se equipa con un agitador superior, una sonda de temperatura recubierta con Teflón, y un embudo de separación. Al matraz se cargan 78 g del compuesto 74 y 200 mi de etánol. El reactor se lava abundantemente con gas nitrógeno y se le cargan 60 mi de trietilortoformiato. Posteriormente al matraz se le agregan 4. gramos de ácido p-toluensulfónico. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla luego se concentra bajo presión reducida y al matraz se agregan 100 mi de acetato de etilo. En seguida se agregan 1.7 gramos de bicarbonato de sodio en 50 mi de agua. La mezcla se agita por 3 minutos. Las capas se dejan separar y la capa acuosa se drena. La capa orgánica se filtra a través de una almohadilla de sulfato de sodio y la capa orgánica se concentra bajo presión reducida (presión de aspirador de agua) para proporcionar el compuesto 75.

Preparación de 2-butil-2-(tiometil)hexanal-dietilacetal, 76 76 ; Un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, de 500 mi se equipa con un condensador, una barra de agitación magnética, una entrada de nitrógeno, un termopar conectado a un controlador de temperatura, y una funda de calentamiento. El matraz se purga con gas nitrógeno y se carga con 19.2 gramos del compuesto 75. 96 mi de N-metilpirrolidona (NMP), 28.3 gramos (2.5 equivalentes) de p-toluensulfonil-hidrazida, y 18 mi (3.0 equivalentes) de piperidina. Mientras se agita, la mezcla se calienta hasta aproximadamente 100°C por 2 horas. La temperatura se mantiene por debajo de 107°C retirando el calor, si es necesario. La mezcla se enfría a temperatura ambiente. La mezcla del producto contiene el compuesto 76. Si se desea, esta reacción se puede correr utilizando 2.5 equivalentes de p- toluensulfonil-hidrazida y 2.5 equivalentes de piperidina.

Paso 3 Preparación del Compuesto 67 El equipo y la mezcla del producto del Paso 2 de este ejemplo se utilizan en este paso. Al matraz que contiene la mezcla del producto del Paso 2 se cargan 13.46 gramos del compuesto 33 y 1 1.2 mi de NaOH acuoso al 50% (p/p). La mezcla se calienta a 100°C mezclándola y manteniendo a esa temperatura por 2.5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y al matraz se agregan 100 mi de acetato de etilo. Esta mezcla se lava con 100 mi de agua. La capa acuosa se separa y se lava con 100 mi de acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinan y se lavan en sucesión con 3 porciones de 100 mi de agua, y con 2 porciones de 50 mi de salmuera. La capa orgánica se seca sobra sulfato de magnesio y el solvente se elimina a vacío en un evaporador giratorio. El rendimiento es de 26 gramos del compuesto 67 como un aceite café rojizo.

Ejemplo 111 Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) Los experimentos de DSC se realizan ya sea en un Calorímetro de Exploración Diferencial Perkin Elmer Pyris 7 o en un Calorímetro de Exploración Diferencial TA Instruments con muestras de 5-10 mg selladas herméticamente en un perol de aluminio estándar (40 microlitros) con un orificio simple perforado en la tapa. Se utiliza un perol vacío del mismo tipo como una referencia. La velocidad de calentamiento es de 10°C/minuto con purga de nitrógeno anhidro. Las figuras 9a y 9b muestran los termogramas típicos de DSC para la Forma I (figura 9a) y la Forma II (figura 9b) del compuesto 41.

Ejemplo 12 Patrones de Difracción de Polvo de Rayos X Los experimentos de difracción de polvo de rayos X se condujeron en un sistema de difracción theta/theta Inel equipado con un tubo de rayos X de foco normal de 2 kW (cobre). Los datos de dispersión de rayos X se recolectan desde 0 hasta 80° 2 theta. Las muestras se corren en configuración a granel. Los datos se recolectan y se analizan en una computadora Dell que corre el software de Inel. En al menos un caso, las muestras se colocan en un tubo capilar de vidrio y los extremo se sellan para prevenir la pérdida de solvente. El capilar se monta en un adaptador especial en la trayectoria del haz de rayos X y los datos se recolectan. Alternativamente, los experimentos de difracción de rayos X se conducen en un sistema que comprende un sistema de difracción Siemens D5000 equipado con un tubo de rayos X (cobre) de foco normal de 2 kW. El sistema se equipa con un sistema automuestreador con una orientación de muestra theta-theta. La recolección y el análisis de los datos se realizan en una computadora MS-Windows con software propiedad de Siemens.

Las figuras 6a y 6b muestran patrones típicos de difracción de polvo de rayos X para la Forma I (figura 6a) y la Forma II (figura 6b) del compuesto 41. El cuadro 1 muestra una comparación en resumen de los picos de difracción de polvo de rayos X prominentes para la Forma I y para la Forma II.

Cuadro 1 Forma I Forma II Valor 2-Theta Intensidad Valor Intensidad Relativa de 2-Theta Relativa de Pico (%) Fico (%) 7.203 15.0665 9.1962 18.6166 Ejemplo 113 Espectros de Infrarrojo de Transformación de Fourier Los espectros de infrarrojo de transformación de Fourier (FTIR) para la Forma I y la Forma II del compuesto 41 se obtienen utilizando un espectrómetro de infrarrojo de transformación de Fourier Bio-Rad FTS-45 equipado con un accesorio de condensación de haces micro-ATR (reflectancia total atenuada) (IBM Corporation) montado en el compartimiento de muestras del instrumento. El compartimiento de muestras y la plataforma óptica del espectrómetro están bajo una purga de nitrógeno. El software utilizado para operar el instrumento y recolectar los espectros es el software Win-IR basado en Windows 98 de Bio-Rad. Los espectros se obtienen utilizando una resolución de número de ondas 8 y 16 exploraciones. Una pequeña cantidad de muestra se coloca sobre un lado de cristal ATR de 5 .x 10 x 1 mm KRS5 (un tipo de material de transmisión de infrarrojo comúnmente utilizado en el mundo de IR), y ligeramente amortiguado con una micro-espátula de acero inoxidable con el fin de asegurar el buen contacto de la muestra con la cara del cristal. El cristal se monta en el accesorio de condensación de haz ATR, y el compartimiento de muestras se deja purgar por unos pocos minutos para eliminar el vapor de agua y el dióxido de carbono (su presencia reduce la calidad del espectro). Esto se puede monitorear en la pantalla de la consola de operación, y cuando baja hasta un nivel aceptable, las 16 exploraciones se recolectan para roducir un ¡nterferograma. Antes de analizar la muestra, se monta un cristal limpio KRS5 en el accesorio ATR y se recolecta un ¡nterferograma antecedente. El tiempo de purga y el número de exploraciones para recolectar el antecedente deben ser los mismos que se utilizarán para analizar la muestra. La transformación de Fourier del interferograma resultante se da automáticamente y el espectro aparece en la pantalla. El espectro resultante es entonces nivelado y corregida en la línea base, si es necesario, luego se corrige el ATR para obtener un espectro que es comparable a un espectro de absorción o de transmisión. Las figuras 7a y 7b muestran los espectros típicos de FTIR para la Forma I (figura 7a) y la Forma II (figura 7b) del compuesto 41 El cuadro 2 muestra una comparación en resumen de los picos prominentes de FTIR para la Forma I y la Forma II. Cuadro 2 Picos de la Forma 1 (cm"1) Picos de la Forma II (cm"1) 3163 3250 2870 2885 1596 1600 1300 1288 1239 1225 1 182 1172 1055 1050 986 990 855 858 825 837 627 620 Ejemplo 114 Análisis de RMN Carbono-13 en Estado Sólido RMN en estado sólido. Se recolectaron los espectros de RMN 3C de giro de ángulo mágico, de polarización cruzada (CPMAS) en un espectrómetro fabricado por Monsanto, que opera a una frecuencia de resonancia de protones de 127.0 MHz. Las muestras se giran en el ángulo mágico con respecto al campo magnético en un sistema rotor de doble cojinete a una velocidad de 3 kHz. Los espectros de RMN 13C CPMAS se obtuvieron a 31.9 MHz después se acoplaron en 2 ms, la polarización cruzada 1 H-13C hace contacto a 50 kHz. Se utilizó el desacoplamiento dipolar de protones de alta energía (H-i(H) = 65-75 kHz) durante la adquisición de los datos. Las bandas laterales de los giros residuales se suprimieron utilizando el método de Supresión Total de Bandas Laterales (TOSS). En cada experimento, se utilizaron aproximadamente 219 mg de la Forma I y aproximadamente 142 mg de la Forma II. Las figuras 8a y 8b muestran los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) 3C en estado sólido típico para la Forma I (figura 8a) y la Forma II (figura 8b) del compuesto 4J.. El Cuadro 3 muestra una comparación en resumen de los picos prominentes de RMN 13C en estado sólido para la Forma I y la Forma II.

Cuadro 3 Forma I (ppm) Forma II (ppm) 158.55 157.971 151.712 142.325 145.986 137.172 140.852 134.043 136.628 127.232 133.489 125.390 128.151 1 8.212 120.052 1 13.057 115.266 106.615 113.241 76.795 109.928 68.512 76.795 57.100 68.860 47.712 54.523 43:661 46.239 37.951 43.847 21.942 40.901 14.763 24.519 13.281 14.395 3.351 Ejemplo 115 Experimentos de Captación de Agua Los experimentos de absorción de agua se realizaron en un aparato de Absorción de Vapor (DVS) Dynamic (DVS-1000 fabricado por Surface Measurements Systems, Inc.). Los experimentos se efectuaron a 25°C secando inicialmente el material de interés (muestra de aproximadamente 10 mg) desde humedad relativa (RH) de 30% (condición de temperatura ambiente) hasta aproximadamente 9% de RH de una manera gradual (paso de 10% de RH) al purgar con nitrógeno anhidro hasta que no se observó cambio adicional en el peso. Las muestras se expusieron a un incremento gradual (pasos de 10% de RH) en RH desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 90% de RH. Cada paso sucesivo se inicia cuando el cambio en peso con el tiempo a la humedad relativa es.menor de 0.0003% ((dm/dt)/mo x 100, en donde m es la masa en mg, m0 es la masa inicial, y t es el tiempo en minutos). La muestra se recoge a través de la inversión del incremento gradual de % de RH. Los datos se recolectan en una computadora y se analizan utilizando el software macro-interfaz MS-Excel propiedad de SMS. La figura 10 muestra los resultados isotérmicos de absorción de agua típicos para la Forma I (trazo de la curva a) y la Forma II (trazo de la curva b) del compuesto 41. El cuadro 4 muestra una comparación en resumen de las isotermas de absorción y desorción para la Forma I y la Forma II a 25°C.

Cuadro 4 Los ejemplos en la presente pueden ser realizados al sustituir los reactivos genéricamente o específicamente descritos y/o las condiciones de operación de esta invención por aquéllos utilizados en los ejemplos precedentes.

Ejemplo 116 A. Gráfica de Química: B. Materiales Cuadro 5 Este procedimiento de recristalización controla específicamente la nucleación y el crecimiento de los cristales de modo que se minimiza la aglomeración y el arrastre del solvente e impurezas.

C. Descripción por Pasos: Eauipo Uilizado: reactor Ace forrado, de 4 bocas, de 1000 mi, con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, condensador, termopar y agitador de almohadilla de Teflón. Durante toda la recristalización hay que asegurarse que no entre aire al sistema. También, no mantener a mayores temperaturas por más tiempo que el requerido. Esto es para evitar cualquier formación de impureza polar que no pueda ser eliminada por la cristalización. 1. Purgar matraz con nitrógeno 2. Cargar 4 (crudo) 3. Cargar DABCO 4. Purgar matraz con nitrógeno 5, Cargar MEK (para disolución). Nota: resultará una suspensión 6. Cargar agua (para disolución) 7. Agitar hasta que se obtenga una solución clara. Nota: en el laboratorio toma aproximadamente 2-3 minutos. Si se necesita una filtración por clarificación en la planta, este es el lugar para incorporar el paso. 8. Calentar el lote a 65°C. Nota: el lote puede volverse turbio 9. Cargar MEK (para llevar el agua a 5%). Nota: cargar MEK a una velocidad tal que la temperatura del lote se mantenga en 65°C. 10. Mantener el lote por 1 hora a 65°C. Nota: el lote puede cristalizar/volverse turbio. El lote se supersatura escasamente en este punto. Se procede al siguiente paso incluso si el lote es una solución clara. 11. Cargar MEK (para llevar el agua a 2%) en al menos 2 horas. Nota: la velocidad de adición es importante. Una velocidad de adición más rápida puede conducir a cristales aglomerados. Nótese que al dividir la carga de MEK de esta manera (paso 9 y paso 10) se permite que el sistema se equilibre totalmente (en el paso 9) antes de la siguiente- carga. De esta manera puede ser evitada la constitución de una supersaturación muy alta. 12. Mantener a 65°C por al menos 30 minutos 13. Enfriar a 25°C. Nota: la velocidad de enfriamiento no es importante. Sin embargo, no utilizar temperaturas del forro inferiores a 15°C ya que esto podría provocar algunas pérdidas de rendimiento. Nótese que la solubilidad efectivamente es mayor a temperaturas más bajas. 14. Mantener a 25°C por al menos 30 minutos. 15. Filtrar y lavar l torta con MEK 16. Secar los sólidos a vacío a 80°C.

El rendimiento de cristalización es de aproximadamente 90%. El MEK en los sólidos secos es típicamente <0.3% y el tolueno está usualmente en niveles no detectados. El ensayo es típicamente >99%. MEK, tolueno se miden por GC y/o ensayo por HPLC. Ver Ejemplo 120 más adelante.

Ejemplo 117 El procedimiento del Ejemplo 1 16 (con o sin DABCO) se repitió en el laboratorio (los tamaños utilizados del reactor oscilan desde 250 mi hasta 100 mi, escala de laboratorio 12-18 g). También se realizó en la planta piloto a una escala de planta piloto más grande. La cantidad de material para la escala de planta piloto es de aproximadamente 18 kgs (los tamaños de los reactores oscilan desde reactores de 454.59 litros hasta reactores de 1591.06 litros).

Cuadro 6 Ejemplo 118 Se utilizó el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 116 para recristalizar el compuesto 4J. a partir de un sistema de solvente MEK/agua D1. Sin embargo, la velocidad de adición de MEK en el paso 11 se varió. Los resultados de tales pruebas se proporcionan en el cuadro 8 más adelante.

Cuadro 7 Ejemplo 119 Procedimiento de Eliminación de Sal Más adelante se describe un procedimiento de eliminación de sal ejemplar, para eliminar cualquier sal en exceso que pueda estar presente en el compuesto para ser recristalizado. Opcionalmente, el procedimiento de eliminación de sal descrito en ja presente se debe llevar a cabo antes del procedimiento de recristalización señalado anteriormente. Aunque no se está a favor de alguna teoría, se cree que el siguiente esquema de reacción de intercambio iónico está involucrado en la eliminación de exceso de sal de los compuestos 41 , 61 , 1, 7±, 63, 3, y 64: Esquema de Reacción Na+ CI" + OH" (resina aniónica)+ + H+ (resina catiónica)" ? Na+ (resina catiónica)" + CI" (resina aniónica)+ + H20 Material Cuadro 8 Procedimiento de Eliminación de Sal en Laboratorio, paso a paso (por ejemplo, eliminación de cloruro de sodio, sulfito de sodio o similar) Resultados de Laboratorio Los resultados de laboratorio ejemplares del procedimiento de eliminación de sal, anteriormente citado se proporcionan en el cuadro 10 siguiente.

CUADRO 9 Lote ái, g H2O/ EK, g - resina, % H20 en Destilado, MEK Residuo, Torta ML, g % H20 Lavado., Torta Rendimiento Pérdida Pérdida g solución S agregado g húmeda, en ML g seca, g % en ML, % en resina , 9 9 y descomposición, % 1 (068) 50 6% H20, 450 25 7.87 280 0 205 55 150 2.27 20 35 73 18.5 8.5 2 (070) 50 6% H20, 450 50 10 366 103 119 45 79 0.9 . 25 38.5 80.2 5.2 14.6 3 (072) 50 6% H3O, 450 40 9 345 103 158 58 102 1.6 26 42.9 89.4 1.2 9.4 4 (074) 50 4% H20, 450 50 8 305 100 246 39 170 ' 1.34 25 31 64.6 4.5 30.9 5 (073) 71.4 6% HjO, 563 62.5 10 548 200 234 71.5 158 1.03 30 6 .8 90.2 1.64 8.2 6 (076) 57.5 4% H20, 450 50 6.1 1 465 200 1 7 61 100 0.97 30 49.6 89 1.26 9.7 7 (077) 75 6% H20, 65.2 8.9 400 200 253 74 160 1.1 38 51 70.8 2.5 425.5 8 (078) 75 6% HjO, 444 65.2 8.8 520 300 240 65 177 35 53 72.8 1.9 9 (092) 54.53 6% H20, 450 36.2 8.8 520 300 n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a 10 (94) 50 6% H20, 450 35 8.7 520 300 (dos 155 61.5 79 n/a 35 • 45.7 91 veces) Ejemplo 120 Ensayo por HPLC Reactivos a. Acetonitrilo (ACN), grado HPLC o más puro b. Agua (H2O), grado HPLC o más puro c. Ácido perclórico, 70% d. Compuesto (41), estándar de referencia Preparación de soluciones a granel a. Diluyente de muestra: para cada litro de diluyente de muestra, mezclar 500 mi de agua con 500 mi de acetonitrilo. Esta solución puede ser almacenada a condiciones ambientales hasta por 3 meses. b. Fase móvil (acuosa): Por cada litro de agua grado HPLC agregar 1.0 mi de ácido perclórico y mezclar perfectamente. Esta solución puede ser almacenada a condiciones ambientales hasta por 1 mes.

Preparación de Estándares Estándar/Verificación Estándar Por duplicado, pesar correctamente aproximadamente 30.2 mg de estándar de referencia (41.) en matraces volumétricos de 100 mi.

Disolver y diluir hasta el volumen con el diluyente de muestra. Éstos son STD-1 y CHECK-STD, que contienen aproximadamente 0.30 mg/ml. Éstos pueden ser almacenados a condiciones ambientales hasta por 1 semana. 2.5 Preparaciones de Estándar de Sensibilidad ¦ Diluir en serie la solución estándar (41) (preparada anteriormente como STD-1 ) .l.d. hasta 50.0 mi y 1.0 hasta 50.0 mi con diluyente de muestra. Esta solución puede ser almacenada a condiciones ambientales hasta por 1 semana. 2.6 Preparación de Muestras Por triplicado, pesar correctamente aproximadamente 30 ± 2 mg de muestra (41 ) en matraces volumétricos de 100 mi. Disolver y diluir hasta el volumen con el diluyente de muestra. Éstos pueden ser almacenados a condiciones ambientales hasta por 1 semana. 2.7 Condiciones Cromatográficas Recomendadas Columna: Waters Xterra RP8 150 x 4.6 mm i.d. 3.5 [tamaño de partícula im] Temperatura de columna: 50°C Temperatura del automuestreador: Ambiente Programa de Tiempo (min) % acuoso % acetonitrilo Gradiente: 0 69 31 25 61.5 38.5 60 30 70 60.5 69 31 65 69 31 Velocidad de flujo: 1 .0 ml/minuto Volumen de inyección: 15 µ? Detección: UV 0 226 nn Intervalo de Escala Total: 2 AU (Unidades de Absorbancia) Tiempo de corrida: 65 minutos Nota: La premezcla de los eluyentes es aceptable, con la condición de que se produzca un gradiente idéntico. 2.8 Procedimiento de Análisis a. Equilibrar la columna t en 1.0 mt.fmin con la composición gradiente ACN al 70% por aproximadamente 20 minutos y luego en las condiciones de gradiente inicial por aproximadamente 20 minutos o hasta que se observe una línea base estable. b. Hacer al menos seis inyecciones de STD-1 a todo lo largo de la corrida analítica. Hacer una inyección de CHECK-STD casi al inicio de la corrida. Hacer dos inyecciones de diluyente de muestra casi al inicio de la corrida, y una al final de la corrida.

Hacer las inyecciones del estándar de sensibilidad antes de cada ajuste de estándares, hacer un mínimo de tres inyecciones de estándar de sensibilidad a todo lo largo de la corrida. Las inyecciones de muestras deben realizarse entre la primera y la última inyecciones de STD-1 y el estándar de sensibilidad. Para corridas mayores, hacer inyecciones adicionales de STD-1 y estándar de sensibilidad cada 9-12 inyecciones. Secuencia de Inyección Representativa Diluyente Estándar de sensibilidad STD-1 STD-1 STD-1 CHECK-STD Muestras 1-12 Diluyente Estándar dé sensibilidad STD-1 Muestras 13-24 Diluyente Estándar de sensibilidad STD-1 STD-1 d. Cuando se completa el análisis de muestras, enjuagar el sistema con 50150 ACN/agua por al menos 30 minutos a una velocidad de flujo de 1 mU/min. 2.9 Cálculos Conveniencia del Sistema a. Verificar que el RSD de la respuesta del área pico del pico Sri- (41 ) en las inyecciones de STD-1 sea < 0.7. Si no lo es, verificar la operación de los componentes del sistema y/o preparar nuevos estándares y repetir el. ensayo. b. Hacer el cálculo del estándar de verificación. Verificar que el resultado del estándar de verificación sea de 98-102 %.

% Estándar Verif = x 100 Verificar que el estándar de verificación dé 80-120% de recuperación. No se aplica Factor de Potencia a este cálculo. Verificar que los compuestos siguientes eluyan dentro de las ventanas del tiempo de retención en las inyecciones de mezcla de marcador: (il) 27-32 minutos Determinación de Ensayo a. Calcular el factor de respuesta promedio . utilizando todas las inyecciones de STD-1 utilizando la ecuación mostrada en . seguida: Factor de Respuesta (Rf, ) n En donde: R¡ - = respuesta de área pico de STD-1 para inyección #¡ C = concentración de STD-1 (pg/ml) n = número de inyecciones estándar analizadas b. Calcular el ensayo % de (41 ) utilizando la siguiente ecuación: Rx x Vx % (41 ) = — x PF x 100 Rf, x Wx En donde: R¡ = Respuesta de área pico de muestra Vx = Volumen de dilución (mi) Rf, = Factor de respuesta obtenido para STD-1 Wx = Peso de muestra (gg) PF = Factor de potencia del estándar. No utilizar si >99% 100 = Conversión a por ciento Reportar valores individuales, el promedio y la desviación estándar a un lugar decimal. 10. Impurezas Volátiles Orgánicas (Solventes por GC) 10.1 Reactivos (Grado Reactivo ACS o equivalente) a. 2-butanona (metil-etil-cetona, MEK) b. tolueno c. dimetilacetamida (DMAC) d. sulfóxido de dimetilo (DMSO) 10.2 Preparación de Estándares a. Surtido A: Utilizar pipetas volumétricas de vidrio, transferir 5 mi de MEK y 1 mi de cada uno de tolueno y DMAC en un matraz volumétrico de 100 mi que contiene aproximadamente 50 mi de DIMS O. Diluir hasta el volumen con DMSO y mezclar perfectamente. La concentración de MEK, tolueno y DMAC será de 40,270 pglmL, 8669 t,gfml_ y 9370 gghnL respectivamente. b. Surtido B: Pipeta de 5 mi del Surtido A en un matraz volumétrico de 250 mi que contiene aproximadamente 100 mi de DMSO. Diluir hasta el volumen y mezclar perfectamente. La concentración de MEK, tolueno y DMAC será de 805.41 tg/ml, 173.38 pglmL y 187.4 gg/ml respectivamente. Estándar: Pipeta de 25 mi del Surtido B en un matraz volumétrico de 250 mi que contiene aproximadamente 100 mi de DMSO. Diluir hasta el volumen con DMSO y mezclar perfectamente. La concentración de MEK, tolueno y DMAC será de 80.54 pglmL, 17.3, 17.338 ltg/ml y 18.74 pglmL respectivamente. Esta solución puede ser almacenada a condiciones ambientales hasta por 4 días. Estándar de Sensibilidad: colocar correctamente con pipeta 6 mi de estándar en un matraz volumétrico de 250 mi que contiene 25 mi de DMSO. Diluir hasta el volumen con DMSO y mezclar perfectamente. Las concentraciones de LOQ (límite de cuantificación) son como sigue: Utilizando una pipeta volumétrica de vidrio, transferir 8 mi del estándar en cinco o más frascos con espacio superior (número real dependiendo del número de muestras a analizar) e inmediatamente sellar los frascos. Tener precaución para evitar el contacto del estándar del septo para minimizar el contacto de la solución estándar y la aguja con espacio superior durante la inyección. 1 Valores de densidad obtenidos del Manual CRC de Química y Física, 70a edición 2 Valores de densidad se utilizaron para convertir dilución volumen/volumen a concentración peso/volumen (ppm). STD 1 concentración wiU se transforma a 4027 ppm (0.4%) de 1 VIEK, 867 ppm (0.087%) de tolueno aW 937 ppm (0.094 %) de DMAC en sustancia fármaco (41 ) asumiendo una concentración de muestra de 20 mg/ml de DMSO. 10.3 Preparación de Muestras a. Por triplicado, correctamente pesar aproximadamente 500 mg de muestra en un matraz volumétrico de 25 mi. Agregar aproximadamente 20 mi de DMSO a cada uno de estos matraces y sonicar para facilitar la disolución. Dejar que los frascos se equilibren, diluir hasta el volumen con DMSO y mezclar perfectamente. Utilizando pipetas volumétricas de vidrio, transferir 8 mi de cada solución de muestra en un frasco con espacio superior e inmediatamente sellar los frascos. Las soluciones de muestra pueden ser almacenadas a condiciones ambientales hasta por 4 días, b. Blancos de DMSO: Dependiendo del número de muestras a analizar, transferir 8 mi de DMSO en los frascos con espacio superior utilizando pipeta volumétrica de vidrio e inmediatamente sellar los frascos. 10.4 Condiciones Cromatográficas con Gas Recomendadas " Instrumento: cromatógrafo de gas Hewlett-Packard 5890 o equivalente Columna: Restek RTX-5 Amine (columna desactivada base 5% fenilo, 95% metilpolisiloxano), 30 m x 0.32 mm, espesor de pre-película 1.5 Columna de Protección: Ninguna Detección: Ionización de flama . Gases: He Flujo de columna: 4 mUminuto Presión superior: aproximadamente 1.08 kg/cm2 Producción: 30 ml/minuto Hidrógeno: 30 ml/minuto Aire: 300 ml/minuto Temperatura de inyector: 190°C Volumen de Inyección: Espacio superior Inyección: Dividir Dividir flujo a aproximadamente 90 ml/min Temperatura de Detector: 280°C Temperatura de homo: temp. Inicial: 40°C Tiempo inicial: 3 min Velocidad: 12°C/min Temp. Final: 244°C Tiempo final: 0 min Tiempo de equilibrio: 0.5 min Tiempo de corrida: 20 min Nota: la entrada de GC debe tener un revestimiento de entrada de división desactivado de 0.1 mm ó 2 mm i.d., preferentemente 0.1 mm.

Condiciones Recomendadas de Espacio Superior Procedimiento de Análisis a. Equilibrar el sistema bajo las condiciones iniciales anteriores por 30 minutos o hasta que se observe una línea base estable. b. Hacer dos inyecciones de blanco DMSO al inicio y una al final de la corrida con un blanco adicional entre el estándar y la muestra y entre muestras diferentes. Correr tres inyecciones de estándar después el blanco en el inicio y una inyección de estándar al final de la corrida. Las inyecciones de muestras deben ser agrupadas por estándar. Incluir al menos cuatro inyecciones de STD-1 , con un STD-1 adicional después de cada 9-12 inyecciones si la longitud de la corrida excede cuatro muestras. Inyectar el estándar de sensibilidad casi al inicio, a la mitad, y al final de la secuencia de inyección. 10.7 Conveniencia del Sistema a. Verificar que no existan interferencias significativas en el tiempo de retención de los picos de solvente estándar. b. Verificar que RSD % de cada solvente en todas las inyecciones de STD sea de 5%. c. Verificar que la recuperación aparente para cada solvente sea de 0-140% para cada solvente en la inyección de estándar de sensibilidad. Verificar que el RSD 5 sea de 20% para cada solvente. 10.8 Cálculos Determinar de manera precisa las respuestas de área pico para cada solvente en los estándares y muestras. Calcular la cantidad de cada solvente utilizando la siguiente ecuación: RX x V S (ppm) = x 100 Rf -i x W En donde: S = Concentración de solvente, ppm (pglg de sustancia fármaco) RX = Respuesta de área pico de solvente en la inyección de muestra V = Volumen de dilución, mi Rf-? = Factor de respuesta media de solvente en STD-1 W = Peso de muestra, mg 100 = Conversión a ppm Reportar las réplicas, la media, y la desviación estándar de las réplicas a valores totalmente enteros en unidades de ppm. Reportar todos los solventes. Utilizar límites de cuantificación de el cuadro siguiente, reportar réplicas individuales que sean mayores o iguales al LOQ respectivo. Para réplicas detectadas, pero menores de LOQ, reportar < X. En donde X iguala el LOQ respectivo. Reportar ND si no se detecta o si el solvente está presente por debajo del LOQ. Promediar cada réplica z LOQ para cada solvente y reportar el valor medio como un entero. Si las réplicas están entre LOQ y LOD y ninguna réplica es LOQ, entonces reportar el promedio como < LOQ. * pg/g de sustancia fármaco (41) La invención descrita de éste modo, es aparente que la misma puede ser variada de muchas maneras. Tales variaciones no deben ser consideradas como un alejamiento del espíritu y alcance de la presente invención, y todas las modificaciones y equivalentes tales como serían obvios para alguien de experiencia en la técnica, se pretende que estén incluidos dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. Un proceso para reducir impurezas de solventes forma cristalina de un compuesto representado por la fórmula 41: dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, se solubiliza el compuesto (41) en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustancialmente simples del compuesto (41).

2. . Un proceso para reducir impurezas de solvente en un compuesto representado por la fórmula 60: en donde: R _y R2 independientemente son hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono; R3, R4 y R5 independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, en donde opcionalmente uno o más átomos de carbono del hidrocarbilo está reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde opcionalmente dos o más de R3, R4 y R5 tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados forman una estructura cíclica; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidrocarbilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, amonioalquilo, polialcoxialaquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR3, NR3R4, N+R3R4R5A~, SR3, S(0)R3, S02R3, S03R3, oxo, C02R3, CN, halógeno, NCO, CONR3R4, S02OM, S02NR3R4, PO(OR23)OR24, P+R3R4R5A\ S+R3R4A", y C(0)OM; R23 y R24 se seleccionan independientemente de ios sustituyentes que constituyen R3 y M; n es un número de 0 a 4; X" y A" son aniones farmacéuticamente aceptables y M es un catión farmacéuticamente aceptable; dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, se solubiliza el compuesto (60) en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustancialmente simples del compuesto (60).

3. Un proceso para la reducción de impurezas de solvente en un compuesto representado por la fórmula (I}: en donde: R y R2 independientemente son hidrocarbilo de 1 a aproximadaménte 20 átomos de carbono; R3, R4 y R5 independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, en donde opcionalmente uno o más átomos de carbono del hidrocarbilo está reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde opcionalmente dos o más de R3, R4 y R5 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están enlazados forman una estructura cíclica; y X" es un anión farmacéuticamente aceptable; dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, se solubiliza el compuesto £1) en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustancialmente simples del compuesto ÍD-

4. Un proceso para reducir las impurezas de solvente en un compuesto representado por la fórmula (71): dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, se solubiliza el compuesto (71) en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustancialmente simples del compuesto (71).

5. Un proceso para reducir las impurezas de solvente compuesto representado por la fórmula (71): dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, se solubiliza el compuesto (71) en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustancialmente simples del compuesto (71); y (c) se separan los cristales simples del sistema solvente.

6. Un proceso para reducir las impurezas de solvente en un compuesto representado por la fórmula (71): 71 dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, se solubiliza el compuesto (71) en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustancialmente simples del compuesto (71); (c) opcionalmente, se separan y opcionalmente" se secan los cristales simples provenientes del sistema solvente.

7. Un proceso para reducir las impurezas de solvente en un compuesto representado por la fórmula (63): en donde R1 y R2 independientemente son alquilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; R3, R4 y R5 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, en donde opcionalmente uno o más átomos de carbono del hidrocarbilo está reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde opcionalmente dos o más de R3, R4 y R5 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están enlazados, forman una estructura cíclica; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidrocarbilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, amonioalquilo, polialcoxialaquilo, heterocicliloT heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR3, NR3R4, N+R3R4R5A", SR3, S(0)R3, S02R3, S03R3, oxo, C02R3, CN, halógeno, NCO, CONR3R4, S02OM, S02NR3R4, PO(OR23)OR24, •P+R3R4R5A", S+R3R A\ y 'C(0)OM; R23 y R24 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R3 y M; n es un número de 0 a 4 ; A" y Q" son aniones farmacéuticamente aceptables; y M es un catión farmacéuticamente aceptable; dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, sé solubiliza el compuesto (63) en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustancialmente simples del compuesto (63).

8. Un proceso para reducir las impurezas de solvente en un compuesto representado por la fórmula (63): en donde R1 y R2 independientemente son alquilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; R3, R4 y R5 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, en donde opcionalmente uno o más átomos de carbono del hidrocarbilo está reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y en dónde opcionalmente dos o más de R3, R4 y R5 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están enlazados, forman una estructura cíclica; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidrocarbilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, amonioalquilo, polialcoxialaquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR3, NR3R4, N+R3R4R5A", SR3, S(0)R3, S02R3, S03R3, oxo, C02R3, CN, halógeno, NCO, CONR3R4, S02OM, S02NR3R4, PO(OR23)OR24, P+R3R4R5A-, S+R3R A-, y C(0)OM; R23 y R24 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R3 y M; n es un número de 0 a 4 ; A' y Q" son aniones farmacéuticamente aceptables; y M es un catión farmacéuticamente aceptable; dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, se solubiliza el compuesto (63) en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el " sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustancialmente simples del compuesto (63) y (c) se separan los cristales simples del sistema solvente.

9. Un proceso para reducir las impurezas de. solvente en un compuesto representado por la fórmula (63): en donde R1 y R2 independientemente son alquilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; R3, R4 y R5 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, en donde opcionalmente uno o más átomos de carbono del hidrocarbilo está reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde opcionalmente dos o más de R3, R4 y R5 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están enlazados, forman una estructura cíclica; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidrocarbilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, amonioalquilo, polialcoxialaquilo, heterociclilo, heteroarijo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR3, NR3R4, N+R3R R5A", SR3, S(0)R3, S02R3, S03R3, oxo, C02R3, CN, halógeno, NCO, CONR3R4, S02OM, S02NR3R4, PO(OR23)OR24, P+R3R4R5A", . S+R3R4A\ y C(0)OM; R23 y R24 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R3 y ; n es un número de 0 a 4 ; A" y Q" son aniones farmacéuticamente aceptables; y M es un catión farmacéuticamente aceptable; dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, se solubiliza el compuesto (63) en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustaneialmente simples del compuesto (63); y (c) opcionalmente se separan y finalmente se secan los cristales simples del sistema solvente.

10. Un proceso para reducir las impurezas de solvente en un compuesto representado por la fórmula (3): 3 en donde: R1 y R2 independientemente son hidrocarbilo de 1 a 20 átomos de carbono; y X" es un anión farmacéuticamente aceptable; dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, se solubiliza el compuesto {3} en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustancialmente simples del compuesto (3).

11. Un proceso para reducir las impurezas de solvente en un compuesto representado por la fórmula {3J: en donde: R1 y R2 independientemente son hidrocarbilo de 1 a 20 átomos de carbono; y X" es un anión farmacéuticamente aceptable; dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, se solubiliza el compuesto {3J en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustancialmente simples del compuesto (3J y (c) se separan los cristales simples del sistema solvente.

12. Un proceso para reducir las impurezas de solvente en un compuesto representado por la fórmula {3): en donde: R1 y R2 independientemente son hidrocarbilo de 1 a 20 átomos de carbono; y X" es un anión farmacéuticamente aceptable; dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, se solubiliza el compuesto {3) en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustancialmente simples del compuesto (3} y (c) opcionalmente se separan y finalmente se secan los cristales simples del sistema solvente.

13. Un proceso para reducir las impurezas de solvente en un compuesto representado por la fórmula (64): en donde R1 y R2 independientemente son hidroearbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono; R3, R4 y R5 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno e hidroearbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, en donde opcionalmente uno o más átomos de carbono del hidroearbilo está reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde opcionalmente dos o más de R3, R4 y R5 tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados, forman una estructura cíclica; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroearbilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, amonioalquilo, polialcoxialaquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR3, NR3R4, N+R3R4R5A", SR3, S(0)R3, S02R3, S03R3, oxo, C02R3, CN, halógeno, NCO, CONR3R4, S02OM, S02NR3R4, PO(OR23)OR24, P+R3R4R A', S+R3R4A', y C(0)OM; R23 y R24 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R3 y M; n es un número de 0 a 4 ; A" y Q" son aniones farmacéuticamente aceptables; y M es un catión farmacéuticamente aceptable; dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, se solubiliza el compuesto (64) en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo • 5 una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustancialmente simples del compuesto (64).

14. Un proceso para reducir las impurezas de solvente en un compuesto representado por la fórmula (64): 0 en donde R1 y R2 . independientemente son hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono; R3, R4 y R5 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, en donde opcionalmente uno o 0 más átomos de carbono del hidrocarbilo está reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde opcionalmente dos o más de R3, R4 y R5 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están enlazados, forman una estructura cíclica; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidrocarbilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, amonioalquilo, polialcoxialaquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR3, NR3R4, N+R3R4R5A", SR3, S(0)R3, S02R3, S03R3, oxo, C02R3, CN, halógeno, NCO, CONR3R4, S02O , S02NR3R4, PO(OR23)OR24, P+R3R4R5A", S+R3R4A', y C(0)OM; R23 y R24 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R3 y M; n es un número entero de 0 a 4 ; A" y Q" son aniones farmacéuticamente aceptables; y M es un catión farmacéuticamente aceptable; dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, se solubiliza el compuesto (64) en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, se ajusta la concentración del agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente, cristales sustancialmente simples del compuesto (64). y (c) se separan los cristales simples del sistema solvente.

15. Un proceso para reducir las impurezas de solvente en un compuesto representado por la fórmula (64): en donde: R1 y R2 independientemente son hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono; R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, en donde opcionalmente uno o más átomos de carbono del hidrocarbilo está reemplazado por oxígeno, nitrógeno, o azufre, y en donde opcionalmente dos o más de R3, R4, y R5 tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados, forman una estructura cíclica; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidrocarbilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, amonioalquilo, polialcoxialquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR3, NR3R4, N+R3R4R5A", SR3, S(Ó)R3, S02R3, S03R3, oxo, C02R3, CN, halógeno, NCO, CONR3R4 S02OM, S02NR3R4, PO(OR23)OR24, P+R3R4R5A", S+R3R4A", y C(0)OM; R23 y R24 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R3 y M; n es un número de 0 a 4; A' y Q" independientemente son aniones farmacéuticamente aceptables; y M es un catión farmacéuticamente aceptable; dicho proceso comprende los pasos de: (a) bajo una atmósfera inerte, solubilizar el compuesto (64) en un sistema solvente que comprende un primer solvente que comprende agua, que tiene una concentración de agua y un segundo solvente que comprende un solvente miscible en agua; y (b) bajo una atmósfera inerte, ajustar la concentración de agua en el sistema solvente, suficiente para recristalizar a partir del sistema solvente cristales simples del compuesto (64); y c) opcionalmente se separan y opcionalmente se secan los cristales simples del sistema solvente.