JPS6021995B2

JPS6021995B2 - ペニシリンエステル類の製造法

Info

Publication number: JPS6021995B2
Application number: JP12048874A
Authority: JP
Inventors: 寿保石丸
Original assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Current assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Priority date: 1974-10-18
Filing date: 1974-10-18
Publication date: 1985-05-30
Also published as: JPS5154577A

Description

【発明の詳細な説明】この発明な新規なべニシリンェステル並びにそのスルホ
シドの製造法に関する。

この発明の新規なべニシリンェステルとは次の一般式（
１）で表わされる。

（式中Ａはアシルアミド基、Ｒは低級アルコキル基又‘
ま−Ｎ＜長さで、Ｒ・とＲ２‘ま低級机机基又は結合す
る窒素原子及び酸素原子と共に閉環してモルホリノ基を
形成してもよい）この発明のスルホキシドとは、上記一
般式（１）のＳ−オキシドであり、これも文献禾敷の物
質である。

従来、ペニシリンのェステルは数多く知られているが、
そのェステルを製造する目的は、‘ａ’天然ペニシリン
をヱステル体とし、６位のアシル基を変換し、脱ェステ
ル化を行って新規なべニシリンを製造するのに利用する
、｛ｂ１ペニシリンのェステル体をＳ−オキシド体に導
いた後環変換反応を行い、７−アシルアミドー３ーデア
セトキシーセフアロスポラン酸ェステルに誘導し、これ
を脱ェステル化するか７位のアシル基を変換した後に脱
ェステル化をする、｛ｃ’天然ペニシリンをヱステル体
とし、６位のアシル基を変換し、得られるペニシリンの
ェステルを経口投与により吸収性が増大したものとして
利用する。

等があげられる。

従って、ェステル体自体を医薬として使用する場合を除
き、ェステル体は必要な化学反応を行つた後、ペニシリ
ン系又はセフアロスポリン系誘導体の段階で必ず脱ヱス
テル化が必要である。

かくして、その脱ェステル化は８ーラクタム環の開裂を
併わない条件下で温和に行う必要があるため、ェステル
基の種類が極めて限られていた。特にペニシリンェステ
ルから環変換後のセファロスポリン系のェステルの場合
は、脱ェステル化の条件により二重結合の移動が併うた
め、抗生物質として有用な△３を得るには、脱ェステル
化反応も極めて制限をうけてきた。この発明の発明者は
、かかる脱ェステル化反応を考慮し、所望の反応及び脱
ェステル化反応を行うこに通しかつ工業的に価値ある新
規なェステル基を見し、出し、この発明をなすに至った
。この発明は、一般式（式中Ａは上記と同一意味）で示されるペニシリン又はその塩類に一般式（式中Ｘは
ハロゲン原子、Ｒは低級アルコキシ基又はで、Ｒ，とＲ
２は低級アルキル基又は結合する窒素原子及び酸素原子と共に閉環してモルホリ
ノ基を形成していてもよい）で示されるＱ−ハロゲノア
セト酢酸誘導体を反応させてペニシリンェステルとし、
これを必要に応じ酸化剤で処理して対応するスルホキシ
ドとすることにより作ることができる。

上記一般式（１）のペニシリンの６位のアシルアミド基
としては、任意のものを用いることができる。

例えば、フェニルアセタミド基、フェノキシァセタミド
基、ァセタミド基、プロピオナミド基、ベンゾィルアミ
ノ基、フタルィミド基、２ートリクロルヱトキシカルボ
ニルアミノ基、ベンジロキシカルボニルアミノ基があげ
られるが、工業的見地からは、フェニルアセタミド基や
フェノキシアセタミド基が好ましい。一般式（１）のペ
ニシリンの塩類としては、カリウム塩、ナトリウム塩、
トリェチルアミン塩、シクｏヘキシルアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎーメチル−モルホリン塩、モル
ホリン塩、ピベリジン塩、Ｎ−エチルピベリジン塩、Ｎ
ーメチルピベリジン塩等があげられるが、通常はカリウ
ム塩、ナトリウム塩が好ましい。

この発明に用いるＱーハロゲノアセト酢酸誘導体（ｍ）
の好ましい具体例として、Ｑ−ブロモアセト酢酸メチル
、Ｑ−プロモアセト酢酸エチル、Ｑーブロモアセト酢酸
ィソブチルェステル、Ｑ−ブロモアセト酢酸Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアミド、Ｑ−ブロモアセト酢酸Ｎ・Ｎージェチル
アミド、Ｑ−ブロモアセト酢酸Ｎ・Ｎージプロピルアミ
ド、Ｎ一（Ｑ一ブロモアセトアセチル）モルホリン、Ｎ
−（Ｑ−プロモアセトアセチル）ピベリジン及びそれら
のクロル体が挙げられる。

この発明のェステル化反応は、通常不活性溶媒を使用し
、一般式（０）のペニシリン又はその塩類に一般式（ｍ
）のＱ−ハロゲノアセト酢酸誘導体を反応させることに
よって行なわれる。

一般式（０）のペニシリン自体を使用する場合は、予め
トリヱチルアミンやＮーメチルモルホリンなどの塩基を
反応系に加え、ペニシリンを塩の形にして反応させるの
がよい。使用する不活性溶媒としては、メタノール、エ
タノール、プタノール、アセトン、メチルエチルケトン
、メチルイソプロピルケトン、メチルプロピルケトン、
メチルイソプチルケトン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレン、トリクロ
ルェチレン、トリクロルェタン、塩化プロピレン、エチ
レングリコールジメチルェーテル、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸プチルなどが挙げられるが、
これらの中でジメチルホルマミド、ジメチルアセタミド
、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルイソブチル
ケトン、メチルイソブロピルケトン、メチルエチルケト
ン、塩化メチレン、トリクロルェチレン、塩化エチレン
などが好ましい例である。

反応は０〜１００ｑｏ、通常は１０〜６０午０で行われ
る。

反応時間は、反応温度、溶媒の種類、一般式（ｍ）の化
合物のハロゲンの種類などにより異なる。Ｑ−ハロゲノ
アセト酢酸誘導体（ｍ）にけるハロゲンとして、塩素の
化合物を用いた場合は、必要により触媒量のョウ化カリ
ウムを反応系に加えれば、反応が促進される。反応の進
行状態は、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ−）（例えば
ベンゼン：酢酸エチル＝２：１で展開、ョウ化アジドで
発色）で追跡確認するこてができる。

反応終了後、反応液から必要があれば溶媒を蟹去し、残
留物に氷水を加え、溶媒で生成物を抽出する。抽出溶媒
としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プチル、塩化
メチレン、クロロホルム、塩化エチレン、ベンゼン、ト
ルェン、キシレン、エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、イソブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、
メチルイソプロピルケトン、ブタノールなどを用いるこ
とができる。抽出液から溶媒を除去することにより単機
された生成物は、結晶性のものと油状のものがある。か
くして単離された生成物は、適宜溶媒に溶解させあるい
は上記のェステル化の反応液のまま酸化剤で酸化するこ
とにより対応するスルホキシド‘こ導くことができる。
酸化剤としては、ペニシリン及びセフアロスポリンの技
術分野で通常用いられるものを使用できる。その例とし
ては、過酢酸、過安息香酸、メタクロル過安息香酸、過
酸化水素などが挙げられる。尚、バナジウム、モリブデ
ン、タングステンなどの酸素酸塩を触媒として添加し、
反応を行うと有利なことがある。又ここで用いる溶媒と
しては、ジメチルホルマミド、ジメチルアセタミド、ア
セトン、メタノール、メチルイソブチルケトン、メチル
イソプロピルケトン、アセトニトリルなどが好ましい。
反応終了後、反応に例えば氷水を加え溶媒抽出処理を行
って目的とするスルホキシドを単離することができる。

ここで得られた新規なべニシリンェステルのスルホキシ
ドは一般に結晶状である。この発明の目的物は、ペニシ
リン及びセフアロスボリンの合成中間体として特に有用
であり、所望の反応を行った後、ェステル部分並びにＳ
ーオキシド部分は極めて容易に且つ高収率で除去しうる
。なおこの発明の原料であるＱーハロゲノアセト酢酸誘
導体はケト型とェノール型とが存在すると考えられるが
、この発明では便宜上ケト型として一般式（ｍ）を用い
て表現した。

一方目的物に関しては、その該磁気共鳴スペクトルをと
ると一般にケト型とェノール型がほぼ半童づ）含まれて
いることが判明したが、この発明は便宜上ケト型として
表現した。次にこの発明を実施例によって説明するが、
それによってこの発明は限定されるものではない。

実施例１ペンジルベニシリンカリウム塩斑夕、酸性炭
酸カリウム塩１夕をアセトン４０の‘、ジメチルスルホ
キシド４０のと、ジメチルホルマミド４０叫に懸濁し、
室温で瀦梓下Ｑ−クロローアセト酢酸メチルェステルを
３０分内に滴下する。

滴下終了後滴下ロート内はアセトン１０ｗＺで洗い、反
応液へ加え、燈拝しながら反応させる。反応液は徐々に
縁色を呈する。ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル：２：１
、ョウ化アジド加熱発色）で追跡する。必要があれば反
応液を水浴中で４０〜５０ｑｏに加熱する。４〜６時間
で反応を終了する。減圧でアセトンを留去後酢酸エチル
１００の‘と氷水２００の‘を加え麹梓下ＰＨ７．３に
調整し、有機層を分ける。水層は酢酸エチルで数回抽出
し、有機届を合わせ水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去する。残留物は塩化メチレンとｎーヘキサン
で処理するも固化しない。オイル層を分け減圧で溶媒を
留去する。６ーフヱニルアセタミド−べニシラン酸−（
１−メトキシカルボニル）−２ーオキソプロピルエステ
ルを収量４４夕（斑％）で得た。

実施例２ペンジルベニシリンカリウム塩滋夕、酸性炭酸カリウム
塩１夕をアセトン６０の‘、ジメチルホルマミド５０の
‘の混液に懸濁し、室温で縄梓下Ｑークロローアセト酢
酸メチルェステルを３ひ分内に滴下し、滴下ロート内は
アセトン５の‘で洗い反応液へ加える。

水浴中で４５〜５５℃に加熱縄拝する。ＴＬＣ（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝２：１、ョウ化ァジド加熱発色）で反
応完結を確かめてから減圧でアセトンを蟹去し氷冷する
。ェステル化反応に約５時間を要した。計算量の４０％
週酢酸で酸化する。酸化反応はＴＬＣ（ベンゼン：酢酸
エチル＝１：１）で追跡し、必要があれば過酢酸を追加
し、反応を完結させる。反応に酢酸エチル２００の【と
氷水２００泌を加え、凝梓下炭酸アンモニウム塩で軸７
．３に調整し、有機膚を分け、水層は酢酸エチルで数回
抽出する。有機層は水洗乾燥し、減圧で溶媒を留去する
。残留物はシラッブである。ィソプロピルェーテルで処
理すれば固化する。エタノールとイソプロピルェーテル
から再結晶して、融点１２４〜１２ｙＣの６−フェニル
アセタミドーベニシラン酸−（１−メトキシカルボニル
）一２−オキソプロピルェステルのスルホキシドを収量
４４夕（９４％）で得た。赤外線吸収スペクトル：１８
０奴汎‐１（８−ラクタム）。

実施例３実施例２におけるＱ−クロローアセト酢酸メチルェステ
ルの代わりにＱークロロ−アセト酢酸エチルェステルを
用い、実施例２に従って反応させ処理する。

６−フェニルアセタミドーベニシラン酸−（１−エトキ
シカルボニル）一２ーオキソプロピルエステルのスルホ
キシドをシラツプ状に得た。

収量４３夕（９０％）。実施例４実施例２におけるペンジルベニシリンカリウム塩の代わ
りにフェノキシメチルベニシリンカリウム塩３９夕を用
い実施例２に従って反応させ処理する。

６一フェノキシアセタミド−べニシラン酸−（１−メト
キシカルポニル）一２−オキソプロピルェステルのスル
ホキシドを収量４４夕（９２％）得た。

インプロピルアルコールとイソプロピルエ−テルから再
結晶する。融点：６５〜６７０。赤外線吸収スペクトル
：１８００肌‐１（８ーラクタム）。実施例５実施例
２におけるＱ−クロローアセト酢酸メチルェステルの代
わりにＱ−フロムーアセト酢酸メチルェステルを用い実
施例２に従って反応させ処理する。

但し、クロロ化合物に比べブロム化合物は反応速度が早
く、室温で５〜６時間で反応を終了した。６−フェニル
アセタミドーベニシラン酸−（１−メトキシカルボニル
）一２−オキソブロピルエステルのスルホキシドを９３
％収率で得た。

融点：１２４〜１２５００（再結晶）。実施例２で得た
際品と一致した。実施例６ペンジルベニシリンカリウム塩斑夕、酸性炭酸カリウム
塩１夕をジメチルホルマミド７０の上に懸濁し室温で縄
梓下、Ｎ・ＮージメチルーＱ−ブロモーアセトアセタミ
ド２２夕を含むジメチルホルマミド溶液３０の‘を滴下
する。

滴下終了後鍵梓下水裕上で４ぴ０に保ち反応させる。Ｔ
ＬＣで追跡し、反応終了を確かめる。氷冷下計算量の４
０％過酢酸で酸化する。ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル
＝１：１、ョゥ化アジド加熱発色）で追跡し、反応終了
を確かめ塩化メチレン１００の‘と氷水２００の‘を加
え、酸性炭酸ナトリウムでｐＨ７．２に調整する。有機
届を分け、水届は塩化メチレンで数回抽出し有機層を合
わせ水洗し乾燥する。溶媒を減圧で留去する。６−フェ
ニルアセタミド−べニシラン酸−（１一Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルアミノカルポニル）−２−オキソプロピルエステルの
スルホキシドをシラツブ状に得る。

収量４２．５夕（９２％）。インプロピルアルコールと
ィソプロピルヱーテルで処理すれば結晶化する。融点：
５２〜５５００。赤外線吸収スペクトル：１８００肌‐
１０実施例７ペンンジルベニシＩＪンカリウム塩斑夕、酸性炭酸カリ
ウム塩２夕をジメチルスルホキシド５０の‘、ジメチル
ホルマミド４０のとに懸濁し、縄梓下Ｑ−クロロ−Ｎ・
Ｎージメチルーアセトアセタミド１８夕を滴下し反応温
度を４０〜６ぴ０に保ち、ＴＬＣで反応を追跡する。

必要があれば触媒量のョゥ化ナトリウムを添加する。５
〜７時間で反応を終了する。

冷後、塩化メチレン１５０の【と氷水２００の【を加え
鰹梓下軸７．２に調整し、有機層を分ける。水層に食塩
を加え塩化メチレンで数回抽出する。有機層を合わせ水
洗し乾燥する。溶媒を減圧で蟹去する。

残溝をメタノールに溶かし、触媒量の五酸化バナジウム
を加え、計算量の３０％週酸化水素水で酸化する。ＴＬ
Ｃで追跡し、必要があれば酸化剤を追加し反応を終了さ
せる。氷水５０の‘を加え、斑７．３に調整し減圧でメ
タノールを蟹去する。析出物を含む水層は塩化メチレン
で抽出し、有機層は水洗後乾燥し溶媒を蟹去する。ィソ
プロピルェーテルで処理すれば固化する。インプロピル
アルコールとイソプロピルエ−テルで再結晶して融点：
５２〜５５ｑ０の実施例６と同一の物を得た。収量４２
夕（９１％）。実施例８実施例６におけるペンジルベニシリンカリウム塩の代わ
りにフェノキシメチルベニシリンカリウム塩を用い実施
例６に従って反応させ処理する。

エタノールとイソプロピルェーテルから再結晶して、融
点斑〜６〆○の６−フェノキシアセタミド−べニシラン
酸一（１一Ｎ・Ｎージメチルアミノカルボニル）一２ー
オキソプロピルヱステルのスルホキシドを収率９１％で
得た。赤外線吸収スペクトル：１８００Ｍ‐１０実施例
９ペンジルベニシリンカリウム塩１９夕、酸性炭酸ナトリ
ウム塩０．５夕をジメチルホルマミド３０の‘に懸濁し
縄梓下Ｑークロローアセトアセチルモルホリド１１夕を
加え水浴上４０℃で反応させる。

ＴＬＣで反応を追跡する。反応終了後塩化メチレン１０
０の‘を加え、縄梓下４０％の過酢酸で酸化する。反応
液に氷水１００肌を加え縄梓下ｐＨを７．３に調整し、
有機層を分け水層は塩化メチレンで数回抽出する。有機
層は合わせ水洗し乾燥する。溶媒を減圧で蟹去する。残
澄はシラツプである。６ーフェニルアセタミドーベニシ
ラン酸−（１一モルホリノカルボニル）一２ーオキソフ
。ロピルェステルのスルホキシドを２１タ得た。インプ
ロピルアルコールとイソプロピルェーテルから再結晶し
て融点：７０〜８０ｑｏのものを得た。赤外線吸収スペ
クトル：１８０瓜ネ‐１。

実施例１０実施例９におけるペンジルベニシリンカリウム塩の代わ
りにフェノキシメチルベニシリンカリウム塩を用い実施
例９に従って反応させ処理し、６ーフェノキシアセタミ
ドーベニシラン酸−（１−モノホリカルポニル）一２ー
オキシプロピルエステルのスルホキシドを得た。

収率９２％。融点８０〜１００００。赤外線吸収スペク
トル：１８０仇柵‐１。参考例１実施例１で得た６ー
フェニルアセタミドーベナムー３−カルボン酸一１′ー
メトキシカルボニル−２ーオキソープロピルー（１′）
−エステルー１−オキシド４．１５夕とクロロメチルホ
スホン酸ピリジン塩７３柵を無水ジオキサン３０の【中
で燈拝しながら斑〜１０１℃で反応させる。

薄届クロフトグラフィ‐で反応を追跡する。４〜７時間
で反応が終るので冷して溶媒を減圧で留去する。

残澄に塩化メチレンと水を加え、ｐＨ７．０〜７．５に
調整し、有機層を分ける。水層を数回塩化メチレで抽出
し、塩化メチレン層は食塩水で洗って乾燥する。塩化メ
チレン溶液を２分する。

分１溶媒を減圧で蟹去する。

酢酸エチル＋ｎ−へキサンで固化させる。７ーフエニル
アセタミド−３ーメチル−３ーセフヱムー４ーカルボン
酸（１′ーメトキシカルボニル）−２−オキソプロピル
ー（１′）ーェステル融点１１０〜１２０ｑｏを１．８
１夕（８１％）得た。

シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル
＝４：１）で精製、融点１１９〜１２ぞ○、赤外部吸収
スペクトル１７６＆次‐１（８ーラクタム）、紫外部吸
収スペクトル＾ｍａ×２５功刀比。分ｎ塩化メチレン
溶液を氷冷下縄拝しながらタングステン酸ナトリウム水
溶液または五酸化バナジウム水溶液数滴を加えて４０％
過酢酸０．７Ｍを徐々に滴下する。

薄層クロマトグラフィーで追跡し、必要ならば過酢酸を
追加する。反応終了後氷水を加えアンモニア水で舟７．
５に調整し、有機層を分ける。水層は数回抽出後を合せ
食塩水で洗い乾燥後溶媒を減圧する。銭澄はイソプロパ
ノールーｎーヘキサンで処理して固化させる。融点１４
４〜４７０（分解）７−フェニルアセタミド−３ーメチ
ルー３ーセフェムー４ーカルボン酸一（ｒ−メトキシカ
ルボニル）一２−オキソプロピル−（１′）ーエステル
ー１−オキシドを１．９７夕（８５％）得た。シリカゲ
ルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製、融点１６
９〜１７０℃（分解）、赤外部吸収スペクトル１７７＆
沫‐１、紫外部吸収スベクトル入ｍａ×２５４ｎ机。次
いで、７−フェニルアセタミド−３−メチル−３ーセフ
ェムー４ーカルボン酸−１′ーメトキシカルボニル一２
−オキソープロピルー（１′）エステル４．５夕をアセ
トン３０の上と水２０の‘の混液に加えて水冷する。

縄梓下に亜硝酸ブチルェステル２．７夕を滴下する。ま
もなく反応が起る。これに酢酸ナトリウム１．７夕と酢
酸１夕を数回に分けて加え、徐々に加温し、４０〜５０
ｏｏに３０分反応させる。反応はＴＬＣで追跡する。必
要があれば亜硝酸ブチルェステルと酢酸を追加する。反
応の完了を確かめてから水１０ｗ‘を加え、ｐＨ７．５
に調整し、減圧でアセトンを蟹去する。水層は酢酸エチ
ルで数回洗い、縄梓下塩酸で軸２．０に調整する。結晶
は集めて水洗し乾燥する。母液および洗液は合せて酢酸
エチルで数回抽出する。酢酸エチル層は合わせて食塩水
で数回洗い乾燥後溶媒を減圧で蟹去する。７ーフエニル
アセタミド一３−メチル一３−セフェム−４−カルボン
酸を合計３．１６夕（９５％）得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａはアシルアミド基を意味する）で示されるペニシリン又はその塩類に一般式▲数式、化
学式、表等があります▼（式中Ｘはハロゲン原子、Ｒは
低級アルコキシ基又は▲数式、化学式、表等があります
▼ 基を意味し、Ｒ＿１とＲ＿２は低級アルキル基又は結合
する窒素原子及び酸素原子と共に閉環してモルホリノ基
を形成してもよい）で示されるα−ハロゲノアセト酢酸
誘導体を反応させて一般式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ （式中各記号は上記と同一意味）で示されるペニシリンエステルを得ることを特徴とする
ペニシリンエステル類の製造法。２一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａはアシルアミド基を意味する）で示されるペニシリン又はその塩類に一般式▲数式、化
学式、表等があります▼（式中Ｘはハロゲン原子、Ｒは
低級アルコキシ基又は▲数式、化学式、表等があります
▼ 基を意味し、Ｒ＿１とＲ＿２は低級アルキル基又は結合
する窒素原子及び酸素原子と共に閉環してモルホリノ基
を形成してもよい）で示されるα−ハロゲノアセト酢酸
誘導体を反応させて一般式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ （式中各記号は上記と同一意味）で示されるペニシリンエステルを得、これを酸化剤で処
理して対応するスルホキシドに導くことを特徴とするペ
ニシリンエステル類の製造法。