JPH0341052A - アルカン酸ハロアルキルエステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［この発明が属する技術的分野］ この発明はアルカン酸ハロゲン化アルキルエステルの製
法、特に、アルカン酸塩（Ｉ）にジハロゲン化アルカン
（ｎ）を作用させて経清的、安全にアルカン酸ハロアル
キルエステル（Ｉ［［）を製造する方法に関する。

［この発明が解決しようとする技術的課題］アルカナー
ルと酸塩化物を反応させる公知のアルカン酸ハロアルキ
ルエステル（Ｉ［［）製造法では有害物が副生ずる。今
回、この副産物が生成しない条件下にアルカン酸ハロア
ルキルエステル（Ｉ［［）を製造する方法を探求してこ
の発明に至った。

［この発明の製造方法コ この発明によれば、２〜５重量部のジアルキルアミド中
、アルカン酸塩（Ｉ＞と−１０当量以上のジハロゲン化
アルカン（Ｕ）とを反応させてアルカン酸ハロアルキル
エステル（Ｉ［［）を製造する。

アルカン酸塩（！〉は反応液中、アルカン酸と塩基の反
応で製造することもできる。

反応温度は通常−３０〜１００℃（好ましくは５０℃以
下、特に０〜３０”Ｃ）で、反応時間は通常１〜２００
時間（好ましくは３０時間以上、特に４０〜１００時間
）である。

この発明では、溶媒も他の反応助剤もなしにアルカン酸
ハロアルキルエステル（ＩＩＩ）を製造でキルが、要す
れば反応制御剤（不活性溶媒、ハロゲン化リチウム、炭
酸リチウム、相移動試薬、クラウンエーテル、ハロゲン
化アルカリ金属、アルコール、水など）を加えてもよい
。

［出発原料］ アルカン酸塩（Ｉ）およびジハロゲン化アルカン（Ｉ［
）、従って、アルカン酸ハロアルキルエステル（Ｉ［［
）も後記のような不活性置換基を有し得る。

アルカン酸塩（Ｉ）におけるアルカン酸としては炭素数
１〜１０の直鎖、分枝または環状のアルカン酸を例示で
きる。

代表的なアルカン酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸
、インブタン酸、ピバリン酸、シクロヘキサンカルボン
酸、シクロペンクン酢酸、シクロヘキサン酢酸、オクタ
ン酸などを例示できる。特に、ギ酸、酢酸、ピバリン酸
、シクロヘキサン酢酸は好適である。

アルカン酸塩（Ｉ）における塩としては周期律表第１〜
■族、第２〜３周期の軽金属（アルカリ金属、アルカリ
土類金属など）塩、第４級アンモニウム塩などが好まし
い。特に、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム）塩、
アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム）塩など
が好適である。

第一〜三級有機アミン塩は有利に使用できない。

アルカン酸塩（Ｉ）は反応前または反応中に反応系内で
アルカン酸と塩基の反応で製造してもよい。

ジハロゲン化アルカン（ＩＩ）のアルカンとしては低級
アルカン（特に、炭素数１〜８のアルカン）が、ハロゲ
ンとしては塩素と臭素が好ましい。過剰のジハロゲン化
アルカン（Ｉ）は反応後に回収できる。

代表的なジハロゲン化アルカン（Ｉ［）としてはジクロ
ロメタン、クロロブロモメタン、クロロヨードメタン、
ジブロモメタン、ブロモヨードメタン、クロロホルム、
ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロブロモエタ
ン、クロロジブロモエタン、クロロヨードエタン、ジク
ロロブロモエタン、ジクロロヨードエタン、ジブロモエ
タン、ブロモヨードエタン、クロロショートエタン、ク
ロロブロモプロパン、クロロヨードプロパン、ジブロモ
プロパン、ブロモヨードプロパン、ショートクロロプロ
パンなどを例示できる。

［不活性置換基コ 化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ［［＞における不活性置
換基の代表例には炭素官能基（直鎖、分枝または環状の
アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリ
ール、異項環基、カルボン酸アシル、カルバモイル、保
護カルボキシ、シアノなど）；窒素官能基（アシルアミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、インシアノ、
ニトロ、ニトロソナど）；ｉｉ２素官能基（アルコキシ
、アリールオキシ、異項環オキシ、シアナト、オキソ、
カルボン酸アシルオキシ、スルホン酸アシルオキシ、燐
酸アシルオキシなど）；硫黄官能基（アルキルチオ、ア
ルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル
、異項環チオ、異項環スルホニル、アシルチオ、チオキ
ソなど）；ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨードなど
）；シリル基（トリアルキルシリル、ジアルキルアルフ
キシシリルなど）などを例示できる。

［先行技術・進歩性コ アルカン酸ハロアルキルエステル（Ｉｆｆ＞は、例工ば
アルカン酸塩化物とパラホルムアルデヒドとの反応によ
る米国化学会誌、第５３巻、６６０頁（１９２１年）の
方法、ピバリン酸塩化物とホルムアルデヒドと塩化亜鉛
との反応による米国化学会誌、第８９巻、５４３９頁（
１９６７年）の方法などによるクロロアルキルエステル
の製法およびこれとヨウ化アルカリ金属との反応による
ドイツ特許出願公開１９５１０１２号の方法によるアル
カン酸ヨードアルキルエステルの製法などが公知である
０本発明では前記方法と異り有害物が副生しない。

この発明の方法は、アルカン酸塩については下記公知近
縁方法と比べて次の特長を有する。

（１）特開昭４６−２８２１号：各種アミノ酸のアルカ
リ金属塩またはトリアルキルアミン塩とクロロヨードメ
タン０．９〜１．５容とをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（以下、ＤＭＦと略称する）２．３〜１０容中、室温
で１．５時間〜−夜反応させてクロロメチルエステルを
製造する方法６本発明のアルカン酸塩（Ｉ）では目的物
（Ｉ［［）の収率は反応時間が３０時間以上で実用的範
囲に達し、ジハロアルカン（ＩＩ）は１０当量以上で初
めて実用的収率に達した。またトリアルキルアミンを用
いる条件では大量のクロロメチルトリエチルアンモニウ
ム・プロミドとメチレンビスエステルは単離されたが目
的物（ＩＩＩ）は単離できなかった。

（つ　ジャーナル・才プ・メデイシナル・ケミストリー
、第２２巻、６５８頁（１９７９年）：Ｎ−保護各種ア
ミノ酸にＤＭＦｌｌ、４容中、トリエチルアミン１．７
当量で塩とした後、クロロヨードメタン約４当量を１９
時間作用させてクロロメチルエステルを８．７〜２５％
の収率で製造する方法０本発明のアルカン酸塩（Ｉ）で
は目的物（ＩＩＩ）の収率は反応時間が３０時間以上で
実用的範囲に達し、ジハロゲン化アルカン（ＩＩ）を１
０当量以上用いた場合にのみ目的物（ＩＩＩ）の収率と
選択性が高い、またトリアルキルアミンを用いる条件で
は大量のクロロメチルトリエチルアンモニウム・プロミ
ドとメチレンビスエステルは単離されたが目的物（Ｉ［
［）は単離できなかった。

０）特開昭５８−１１６４８６号：ペニシリンテトラプ
チランモニウム塩化合物にジハロメタン（特に、ブロモ
クロロメタン、クロロヨードメタン）０．１〜１０当量
（特に１０〜２３当量）、を０〜８０℃（特に、室温）
で１０分〜２４時間（特に、−夜）、要すればＤＭＦな
どの溶媒中（特に、無溶媒）中で反応してクロロメチル
エステルを製造する方法。本発明のアルカン酸塩（Ｉ）
では目的物（ＩＩＩ）の収率は反応時間が３０時間以上
で実用的範囲に達し、アミド（特に、ＤＭＦ）がない場
合には目的物は得られなかった。

（句　特開昭６０−１７２９８９号：アルコキシアルカ
ン酸（特に、メトキシイソブタン酸）に０ＭＦ２０容中
、炭酸カリウムを作用させて塩とした後、ジハロアルカ
ン（特に、クロロヨードメタン、特に１．８当量）と塩
基（特に、炭酸ナトリウム）を、室温下２．５時間作用
させてクロロメチルエステルとメチレンビスエステルの
２：３混合物を得る方法０本発明のアルカン酸塩（Ｉ）
では目的物（Ｉ［［）の収率は反応時間が３０時間以上
で実用的範囲に達した。また、ジハロアルカン（ｆｆ）
は１０当量以上で初めて実用的収率に達した。

この反応には反応溶媒、攪拌、無水条件、不活性気体な
どの常法処理を適用できる。

反応溶媒として、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オク
タン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン
化炭化水素（ジクロロメタン、クロロブロモメタン、ク
ロロヨードメタン、ジブロモメタン、ブロモヨードメタ
ン、ジクロロエタン、クロロブロモエタン、クロロヨー
ドエタン、ジブロモエタン、ブロモヨードエタン、トリ
クロロエタン、ジクロロブロモエタン、クロロジブロモ
エタン、ジクロロヨードエタン、クロロショートエタン
、クロロブロモプロパン、クロロヨードプロパン、ジブ
ロモプロパン、ブロモヨードフロパン、ショートクロロ
プロパン、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロホルム
、トリクロロエタン、クロロベンゼンなど）、エーテル
（ジエチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン（アセトン
、メチルニブルケトン、シクロヘキサノンなど）、エス
テル（酢酸エチル、酢酸イソブチル、安息香酸メチルな
ど）、ニトロ炭化水素にトロメタン、ニトロベンゼンな
ど）、ニトリル（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど
）、アミド（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、アセチルモルホリン、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドなど）、スルホキシド（ジメチルスルホキシドな
ど）、有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、フリジン、キノノンなど）、水、
その他の系列に属する工業用溶媒またはその混合物を例
示できる。特に、非プロトン溶媒が好ましい。

［用　途コ アルカン酸ハロアルキルエステル（ＩＩＩ）は注射用ベ
ータラクタム抗菌物質に所謂生理学的活性エステル基を
導入して経口投与可能化させる試薬である６例えば、経
口ベータラクタム抗菌剤ビバンビシリン、ビブメシリナ
ム、セフテラム・ビボキシルなどの合成に利用できる。

［後あ理コ 目的物であるアルカン酸ハロアルキルエステル（Ｉ［［
）は、反応液から夾雑物（副生成物、未反応原料、溶媒
など）を常法（抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈殿、口過、
乾燥など）により除去後、通常の後処理（吸着、溶離１
、蒸留、クロマトグラフィーなど）を組合わせて処理す
れば単離できる。

［実施例コ 以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。

実施例１（アセトキシメチル） ＤＭＦ２１ｇ（５，０重量部）に酢酸カリウム４．２ｇ
（４２ミリモル）を加え・、かきまぜる。

この混合物にブロモヨードメタン９７ｇ（１ｏ。

５当量）をカロえ、室温に５０時間放置する０反応液を
水洗、乾燥後、常圧蒸留すれば酢酸ブロモメチルエステ
ル２．８ｇを得る。ｂｐ、。８６℃、収率：４４％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　２．１２（ｓ、　３）１）
、　５．７７（ｓ、　２Ｈ）。

実施例２（アセトキシエチル） ＤＭＦ３０　ｇ（３，１重量部）に酢酸カリウム９．８
ｇ（０，１モル）を加え、かきまぜる。この混合物に１
−ブロモ−１−クロロエタン３０ｇ（２１当量）を加え
、室温に２４時間放置したのち、５０℃で８時間かきま
ぜる０反応液を水洗、乾燥後、常圧蒸留して沸点１１０
〜１３０℃の部分を採取すれば酢酸１′−クロロエチル
エステル２．４ｇを得る。収率：２０％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：　１．９５（ｄ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ、　３Ｈ）、　２．０８（ｓ、　３Ｈ）、　６．６７
（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）。

実施例３（ピバロイルオキシメチル） ＤＭＦ２８．４ｇ（２，８重量部）にピバリン酸カリウ
ム１０ｇ（７ｔミリモル）を加え、かきまぜる、この混
合物にブロモクロロメタン１８４゜５ｇ（２ｏ当量）を
加え、室温に７２時間放置する０反応液を水洗、乾燥後
、常圧蒸留して沸点１４６〜１４８℃の部分を採取すれ
ばピバリン酸クロロメチルエステル６．２６ｇ（収率：
５９％）とジピバロイルオキシメタン１．１４ｇ（収率
：１５％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）　：　１．２５（ｓ、　９Ｈ）、
５．７２（ｓ、　２Ｈ）一実施例４（ピバロイルオキシ
メチル） ＤＭＦ７．５６ｇ（２，１重量部）にピバリン酸カリウ
ム３．６ｇ（２６ミリモル）をカロえ、かきまぜる。こ
の混合物にブロモクロロメタン９９ｇ（３０当量）を加
え、室温に９６時間放置する。

反応液を水洗、乾燥後、常圧蒸留すればピバリン酸クロ
ロメチルエステル１．７４＆（収率：４５％）とジピバ
ロイルオキジメタン０．５７ｇ（収率：２１％）を得る
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：　１．２５（ｓ、　９Ｈ）、
　５．７２（ｓ、　２Ｂ＞。

実施例５（ピバロイルオキシメチル） ＤＭＦ２．３ｇ（２重量部）にピバリン酸カリウム１．
２　ｇ　（９ミリモル）を加え、かきまぜる、この混合
物にブロモクロロメタン５５ｇ（５０当量）を加え、０
℃に４０時間放置する０反応液を水洗、乾燥後、常圧蒸
留すればピバリン酸クロロメチルエステル０．３ｇ（収
率：２３％）トジビバロイルオキシメタン０．１３ｇ（
収率；１４％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．２５（ｓ、　９Ｈ）、
　５．７２（ｓ、　２Ｈ）。

実施例６（ピバロイルオキシメチル） ＤＭＦ　１２　ｇ　（３，７重量部）にピバリン酸ナト
リウム３．２５　ｇ　（２６ミリモル）を加え、かきま
ぜる、この混合物にブロモクロロメタン７８ｇ（２３当
量）を加え、室温に７２時間放置する。反応液を水洗、
乾燥後、常圧蒸留して沸点１４８℃の部分を採取すれば
ピバリン酸クロロメチルエステル１．８９　ｇを得る。

収率：５５％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：　１．２５（ｓ、　９）１）
、　５．７２（ｓ、　２Ｈ）一実施例７（ピバロイルオ
キシエチル） ＤＭＦ１２ｇ（３，２重量部）に無水ピバリン酸ナトリ
ウム３．７　ｇ　（３０ミリモル）を加え、かきまぜる
、この混合物に１−ブロモ−１−クロロエタン９０ｇ（
２を当量）を加え、室温に２４時間放置したのち５０″
Ｃに８時間加温する。反応液を水洗、乾燥後、常圧蒸留
すればピバリン酸１−クロロエチルエステル０．８ｇを
得る。収率：１６％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）　：　１．２３（ｓ、　　９）１
）、１．７８（ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　　３Ｈ）、　　
６．５３（ｑ、　　Ｊ−７Ｈｚ、　　ＬＨ）。

実施例８（インブデリルオキシメチル）ＤＭＦ１２ｇ（
３，１重量部）にイソブタン酸カリウムｓ、、ｓｓｇ（
３０ミリ七ル）をカロえ、かきまぜる。この混合物にブ
ロモクロロメタン７８ｇ（２０当量）を加え、室温に６
０時間放置したのも５０℃に８時間加温する０反応液を
水洗、乾燥後、常圧蒸留すれば沸点１３５〜１４０℃の
部分を採取すれば２−メチルプロピオン酸クロロメチル
エステル１．４ｇを得る。収率：３９％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）　　：　　１．２３（ｓ、　　９
Ｈ）、　　１．７８（ｄ、　　　Ｊ”７Ｈｚ、　　　３
Ｈ）、　６．５３（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　１）り。

実施例９（プロピオニルオキシメチル）ＤＭＦ１２ｇ（
３，５重量部）にプロピオン酸カリウム３．４　ｇ　（
３０ミリモル）をカロえ、かきまぜる、この混合物にブ
ロモクロロメタン７８ｇ（２０当量）を加え、室温に２
４時間放置したのち５０℃に８時間加温する０反応液を
水洗、乾燥後、常圧蒸留すればプロピオン酸クロロメチ
ルエステル０．８　ｇを得る。沸点１３３℃０収率：２
２％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　：　　１２３（ｓ、　　　９
Ｈ）、　　　１．７８（ｄ、　　　Ｊ＝７）１２．　　
３８）、　６．５３（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　１）１）。

実施例１０（プロピオニルオキシメチル）ＤＭＦ３２ｇ
（３，５重ｉ部）にプロピオン酸カリウム９．２　（８
１ミリモル）をカロえ、かきまぜる、この混合物にブロ
モクロロメタン２１０ｇ（２０当量）を加え、３０℃に
５０時間放置する。反応液を水洗、乾燥後、常圧蒸留す
ればプロピオン酸クロロメチルエステル２．７５ｇを得
る。沸点１３３℃、収率：２８％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．２３（ｓ、　９Ｈ）、
　１．７８（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）、　６．５３
（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）アルカン酸ジアルキルアミド２〜５重量部中、ア
   ルカン酸塩にジハロゲン化アルカン１０当量以上を作用
   させることを特徴とするアルカン酸ハロアルキルエステ
   ルの製法。（２）反応温度が５０℃以下である特許請求
   の範囲（１）の製法。 （３）反応時間が３０時間以上である特許請求の範囲（
   １）の製法。 （４）アルカン酸塩がアルカリ金属塩である特許請求の
   範囲（１）の製法。