CN1048541A - 生产链烷酸卤代烷基酯的方法 - Google Patents
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Abstract
链烷酸卤代烷基酯(III)是用作制备某些口服抗
菌剂的试剂。现发现:在2至5份(重量)链烷酸二烷
基酰胺中使链烷酸盐(I)与10当重或更多的二卤代
烷(II)反应,可以经济、安全地制得前述化合物(III)。
(式中R和R′分别是氢或任意取代的烷基,M
是成盐原子或基团,X和Hal分别是卤素)。
Description
本发明涉及生产链烷酸卤代烷基酯的方法,该酯作为试剂用于制备某些口服杀菌剂。更具体地讲,本发明所涉及的方法包括:使链烷酸盐(Ⅰ)与二卤代烷(Ⅱ)反应,由此经济、安全地生产链烷酸卤代烷基酯(Ⅲ)。
由链烷醛和酰卤反应制备链烷酸卤代烷基酯(Ⅲ)的工业方法产生毒性副产物。本发明者试图寻找一种不产生此类副产物、安全而经济的方法,因此,发现了本发明方法。按照本发明,在2至5份(重量)链烷酸二烷基酰胺中,使链烷酸盐(Ⅰ)与10当量或更多的二卤代烷(Ⅱ)反应,得到链烷酸卤代烷基酯。
(式中R和R′分别是氢或任意取代的烷基,M是成盐原子或基团,X和Hal分别是卤素)。
反应温度一般是-30至100℃(优选是50℃或更低;特别是0至30℃),反应时间一般是1至200小时(优选是30小时或更长;特别是40至100小时)。该反应在有或无辅助试剂存在的介质中进行,所述辅助试剂的例子是:惰性溶剂,卤化锂,碳酸锂,相转移试剂,冠醚,碱金属卤化物,醇,水)。
链烷酸盐(Ⅰ)和二卤代烷(Ⅱ),以及由此而得的链烷酸卤代烷基酯(Ⅲ)可以含有下述的惰性取代基。
该链烷酸盐(Ⅰ)的链烷酸可以是2C至11C的直链、支链或环状链烷酸。R最好是1C至10C直链、支链或环状烷基,具体是甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基或叔丁基。更具体地讲,该链烷酸是乙酸,丙酸,异丁酸,新戊酸,环己基羧酸,环戊基羧酸,环己基乙酸,辛酸等。特别优选者是乙酸,新戊酸和环己基乙酸。
优选的链烷酸盐(Ⅰ)可以是轻金属盐(如:碱金属盐,碱土金属盐,或第二至第三周期Ⅰ至Ⅲ族原子),季铵盐等。M最好是轻金属原子或季铵基团。优选的M是碱金属(如:钠,钾)原子,碱土金属(如:镁,钙)原子等。最好不要采用伯至叔胺盐。可以在反应前或反应期间由碱和链烷酸直接制成链烷酸盐。
在二卤代烷(Ⅲ)中,R′最好是氢或低级烷基(即,C1-8烷基),Hal和/或X最好是氯或溴。
具有代表性的二卤代烷(Ⅱ)是二氯甲烷,氯溴甲烷,氯碘甲烷,二溴甲烷,溴碘甲烷,氯仿,二氯乙烷,三氯乙烷,氯溴乙烷,氯代二溴乙烷,氯碘乙烷,二氯溴代乙烷,二氯碘乙烷,二溴乙烷,溴碘乙烷,氯代二碘乙烷,氯代溴丙烷,氯代碘丙烷,二溴丙烷,溴碘丙烷,二碘氯丙烷等。从反应混合物中可以回收到过量的二卤代烷(Ⅱ)。
在化合物(Ⅰ),(Ⅱ)和(Ⅲ)中,具有代表性的惰性取代基R和R′包括:碳官能团(如:直链,支链或环状烷基,链烯基,链炔基,芳烷基,芳基,杂环基,羧酸酰基,氨甲酰基,保护的羧基,氰基);氮官能团(如酰氨基,烷氨基,二烷氨基,异氰基,硝基);氧官能团(如烷氧基,芳氧基,杂环基氧基,氰酰基,羧酸酰氧基,磺酰氧基,磷酰氧基);硫官能团(如烷硫基,烷磺酰基,芳硫基,芳磺酰基,杂环基硫基,杂环基磺酰基,酰硫基,硫酮基);卤素(如:氟,氯);甲硅烷基(如:三烷基甲硅烷基,二烷基烷氧基甲硅烷基)等。
用于生产链烷酸卤代烷基酯(Ⅲ)的已知方法包括下述方法,例如,美国化学会志,Vol.53,P.660(1921)介绍的用于制备氯代烷基酯的方法,即,由链烷酰氯与聚甲醛反应;美国化学会志Vol.89,P.5439(1967)介绍的方法,即,由新戊酰氯,甲醛与氯化锌反应;和德国专利申请出版物(OLS)1951012号介绍的用于制备链烷酸碘代烷基酯的方法,即,由所述链烷酸氯代烷基酯与碱金属碘化物反应。所有这些已知方法均产生毒性副产物。
下文可以说明与密切相关的制备脂肪酯的已知方法相比,本发明方法的不同之处:
(1)日本公开特许No.46-2821:
在N,N-二甲基甲酰胺(缩写DMF:2.3至10倍体积)中,在室温下,使各种氨基酸的碱金属盐或三烷胺盐与氯代碘甲烷(0.9至1.5倍体积)反应过夜,得到氯甲基酯。就链烷酸盐(Ⅰ)而言,当反应时间为30小时或更长,二卤代烷(Ⅱ)的用量为10当量或更多时,目标产物(Ⅲ)的收率达到要求。如果采用三烷胺盐,尽管可以得到大量的氯甲基三乙铵溴化物和亚甲基双酯,但不能得到目标产物(Ⅲ)。(2)药物化学杂志(Journal of the Medicinal Chemistry)Vol.22.P.658(1979):
制备氯甲基酯的方法:使N-保护的各种氨基酸在DMF(11.4倍体积)中与三乙胺(1.7当量)反应,形成盐,然后使该盐与氯代碘甲烷(约4当量)反应19小时,以8.7%至25%的收率得到氯甲基酯。如果采用本发明所述的链烷酸盐(Ⅰ),当反应时间为30小时或更长时,目标产物(Ⅲ)的收率达到要求,并且,只有在二囟代烷(Ⅱ)的用量为10当量或更高时,目标产物(Ⅲ)的收率和选择性才高。当采用三烷胺盐时,尽管可以得到大量的氯代甲基三乙铵溴化物和亚甲基双酯,但不能得到目标产物(Ⅲ)。
(3)日本公开特许No.58-116486:
制备氯代甲酯的方法:使青霉素四丁铵盐与0.1至10当量(特别是10至23当量)的二卤甲烷(特别是溴代氯甲烷,氯代碘甲烷)在0-80℃(特别是室温)反应10分钟至24小时(特别是过夜),如有必要以DMF作为溶剂(特别是不用任何溶剂)。如果采用本发明所述的链烷酸盐(Ⅰ),当反应时间为30小时或更长时,目标产物的收率达到要求,并且,在不加酰胺(特别是DMF)时,得不到目标产物,(4)日本公开特许No.60-172989:
制备氯甲酯和亚甲基双酯(2∶3)混合物的方法:使烷氧基链烷酸(特别是甲氧基异丁酸)在DMF(20倍体积)中与碳酸钾反应,制成盐,然后在室温下,使该盐与二卤代烷(特别是氯代碘甲烷,1.8当量)和碱(特别是碳酸钠)反应2.5小时。如果采用本发明的链烷酸盐(Ⅰ),当反应时间为30小时或更长,二卤代烷(Ⅱ)的用量为10当量或更多时,目标产物(Ⅲ)的收率达到要求。
惯用的条件(如:溶剂,搅拌,干燥条件,惰性气体)适用于本发明反应。
优选的反应溶剂的例子有:烃类(如:戊烷,己烷,辛烷,苯,甲苯,二甲苯),卤代烃(如:二氯甲烷,氯代溴甲烷,氯代碘甲烷,二溴甲烷,溴代碘甲烷,二氯乙烷,氯代溴乙烷,氯代碘乙烷,二溴乙烷,溴代碘乙烷,三氯乙烷,二氯溴乙烷,氯代二溴乙烷,二氯碘乙烷,氯代二碘乙烷,氯代溴丙烷,氯代碘丙烷,二溴丙烷,溴代碘丙烷,二碘氯丙烷,四氯化碳,二氯乙烷,氯仿,三氯乙烷,氯苯),醚类(如:二乙醚,甲基异丁醚,二噁烷,四氢呋喃),酮类(如丙酮,甲乙酮,环己酮),酯类(如:乙酸乙酯,乙酸异丁酯,苯甲酸甲酯),硝基烃类(如:硝基甲烷,硝基苯),腈类(如:乙腈,苯甲腈),酰胺类(如:二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺,乙酰基吗啉,六甲基磷酸三酰胺),砜类(如:二甲亚砜),有机碱(如:二乙胺,三乙胺,吡啶,皮考啉,可力丁,喹啉),水,或其他工业溶剂,或者是这些溶剂的混合物。在这些溶剂中最佳者是非质子极性溶剂。
链烷酸卤代烷基酯(Ⅲ)包括为了制备口服有效的酯,向将所谓生理活性酯基团引入注射用β-丙酰胺抗菌素的已知试剂。例如,这类口服的β-内酰胺抗菌剂包括:别戊氨苄西林,pivemecillinam,cefteram pivoxyl等。
通过采用惯用方法(如:提取,蒸发,洗涤,浓缩,沉淀,过滤,干燥)除去杂质(如:副产物,未反应的起始原料,溶剂),然后再按常规方法(如:吸附,消除,蒸馏,层析)分离,可以从反应混合物中得到本发明所述的链烷酸卤代烷基酯(Ⅲ)。
下列实施例用以说明本发明的实例。
实施例1(乙酰氧基甲基)
搅拌乙酸钾4.2(42毫摩尔)和DMF[21g,5.0份(重量)]的混合物,加入溴代碘甲烷(97g,10.5当量),将该混合物在室温下保温50小时,用水洗涤该反应混合物,干燥,常压蒸馏,得到乙酸溴甲酯(2.8g,b.p.140 86℃,收率44%)。
NMR(CDCl3):2.12(S,3H),5.77(S,2H)。
实施例2(乙酰氧基乙基)
将1-溴-1-氯乙烷(30g,21当量)加到搅拌着的DMF[30g,31份(重量)]和乙酸钾(9.8g,0.1摩尔)的混合物中。使该混合物在室温下反应24小时,在50℃反应8小时。用水洗涤该反应混合物,干燥,常压蒸馏,收集沸点为110至130℃的馏出物,得到乙酸1-氯代乙酸(2.4g,收率20%)。
NMR(CDCl3):1.95(d,J=7Hz,3H),2.08(S,3H),6.67(q,J=7Hz,1H)。
实施例3(新戊酰氧甲基)
将溴代氯甲烷(184.5g,20当量)加到搅拌着的DMF[28.4g,2.8份(W/W)]和新戊酸钾(10g,71毫摩尔)的混合物中,使该混合物在室温下反应72小时,用水洗涤该反应混合物,干燥,常压蒸馏,收集沸点为146至148℃的馏出物,得到新戊酸氯甲酯(6.26g,收率:59%)和二新戊酰氧基甲烷(1.14g,收率:15%)。
NMR(CDCl3):1.25(S,9H),5.72(S,2H)。
实施例4(新戊酰氧甲基)
将溴代氯甲烷(99g,30当量)加到搅拌着的由DMF[7.56g,2.1份(W/W)]和新戊酸钾(3.6g,26毫摩尔)组成的混合物中,使该混合物在室温下反应96小时,用水洗涤该反应混合物,干燥,常压蒸馏,得到新戊酸氯甲酯(1.74g,收率45%)和二新戊酰氧基甲烷(0.57g,收率:21%)。
NMR(CDCl3):1.25(S,9H),5.72(S,2H)。
实施例5(新戊酰氧甲基)
将溴代氯甲烷(55g,50当量)加到搅拌着的由DMF[2.3g,2份(W/W)]和新戊酸钾(1.2g,9毫摩尔)组成的混合物中,使该混合物在0℃反应40小时,用水洗涤该反应混合物,干燥,常压蒸馏,得到新戊酸氯甲酯(0.3g,收率23%)和二新戊酰氧基甲烷(0.13g,收率:14%)。
NMR(CDCl3):1.25(S,9H),5.72(S,2H)。
实施例6(新戊酰氧甲基)
将溴代氯甲烷(78g,23当量)加到搅拌着的由DMF[12g,3.7份(W/W)]和新戊酸钠(3.25g,26毫摩尔)组成的混合物中,使该混合物在室温下反应72小时,用水洗涤该反应混合物,干燥,常压蒸馏,收集沸点为148℃的馏出物,得到新戊酸氯甲酯(1.89g,收率55%)。
NMR(CDCl3):1.25(S,9H),5.72(S,2H)。
实施例7(新戊酰氧乙基)
将1-溴-1-氯乙烷(90g,21当量)加到搅拌着的由DMF[12g,3.2份(W/W)]和无水新戊酸钠(3.7g,30毫摩尔)组成的混合物中,使该混合物在室温下反应24小时,然后在50℃反应8小时,用水洗涤该反应混合物,干燥,常压蒸馏,得到新戊酸1-氯乙酯(0.8g,收率16%)。
NMR(CDCl3):1.23(S,9H),1.78(d,J=7Hz,3H),6.53(q,J=7Hz,1H)。
实施例8(异丁酰氧甲基)
将溴代氯甲烷(78g,20当量)加到搅拌着的由DMF[12g,3.1份(W/W)]和异丁酸钾(3.85g,30毫摩尔)组成的混合物中,使该混合物在室温下反应60小时,在50℃反应8小时,用水洗涤该反应混合物,干燥,常压蒸馏,收集沸点为135至140℃的馏出物,得到2-甲基丙酸氯甲酯(1.4g,收率39%)。
NMR(CDCl3):1.23(S,9H),1.78(d,J=7Hz,3H),6.53(q,J=7Hz,1H)。
实施例9(丙酰氧甲基)
将溴代氯甲烷(78g,20当量)加到搅拌着的由DMF[12g,3.5份(W/W)]和丙酸钾(3.4g,30毫摩尔)组成的混合物中,使该混合物在室温下反应24小时,在50℃反应8小时,用水洗涤该反应混合物,干燥,常压蒸馏,得到丙酸氯甲酯(0.8g,bp.133℃:收率22%)。
NMR(CDCl3):1.23(S,9H),1.78(d,J=7Hz,3H),6.53(q,J=7Hz,1H)。
实施例10(丙酰氧甲基)
将溴代氯甲烷(210g,20当量)加到搅拌着的由DMF[32g,3.5份(W/W)]和丙酸钾(9.2g,81毫摩尔)组成的混合物中,使该混合物在30℃反应50小时,用水洗涤该反应混合物,干燥,常压蒸馏,得到丙酸氯甲酯(75g,bp.133℃:收率:28%)。
NMR(CDCl3):1.23(S,9H),1.78(d,J=7Hz,3H),6.53(q,J=7Hz,1H)。
Claims (8)
2、按照权利要求1的方法,其中R是C1-10直链,支链或环状烷基。
3、按照权利要求1的方法,其中R是甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基和特丁基。
4、按照权利要求1的方法,其中M是轻金属或季铵离子。
5、按照权利要求1的方法,其中M是碱金属或碱土金属原子。
6、按照权利要求1的方法,其中R′是氢或C1-8烷基,X和Hal分别是氯或溴。
7、按照权利要求1的方法,其中反应温度是50℃或更低。
8、按照权利要求1的方法,其中反应时间是30小时或更长。
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