CN1028989C - 生产链烷酸卤代烷基酯的方法 - Google Patents
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Abstract
链烷酸卤代烷基酯(III)是用作制备某些口服抗菌剂的试剂。现发现：在2至5份(重量)链烷酸二烷基酰胺中使链烷酸盐(I)与10当量或更多的二卤代烷(II)反应，可以经济、安全地制得前述化合物(III)。
(式中R和R1分别是氢或任意取代的烷基，M是成盐原子或基团，X和Hal分别是卤素)。
Description
本发明涉及生产链烷酸卤代烷基酯的方法，该酯作为试剂用于制备某些口服杀菌剂。更具体地讲，本发明所涉及的方法包括：使链烷酸盐（Ⅰ）与二卤代烷（Ⅱ）反应，由此经济、安全地生产链烷酸囟代烷基酯（Ⅲ）。
由链烷醛和酰卤反应制备链烷酸卤代烷基酯（Ⅲ）的工业方法产生毒性副产物。本发明者试图寻找一种不产生此类副产物、安全而经济的方法，因此，发现了本发明方法。按照本发明，在2至5份（重量）链烷酸二烷基酰胺中，使链烷酸盐（Ⅰ）与10当量或更多的二卤代烷（Ⅱ）反应，得到链烷酸卤代烷基酯。
（式中R和R′分别是氢或任意取代的烷基，M是成盐原子或基团，X和Hal分别是卤素）。
反应温度一般是-30至100℃（优选是50℃或更低;特别是0至30℃），反应时间一般是1至200小时（优选是30小时或更长;特别是40至100小时）。该反应在有或无辅助试剂存在的介质中进行，所述辅助试剂的例子是：惰性溶剂，卤化锂，碳酸锂，相转移试剂，冠醚，碱金属卤化物，醇，水）。
链烷酸盐（Ⅰ）和二卤代烷（Ⅱ），以及由此而得的链烷酸卤代烷基酯（Ⅲ）可以含有下述的惰性取代基。
该链烷酸盐（Ⅰ）的链烷酸可以是2C至11C的直链、支链或环状链烷酸。R最好是1C至10C直链、支链或环状烷基，具体是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基。更具体地讲，该链烷酸是乙
酸，丙酸，异丁酸，新戊酸，环己基羧酸，环戊基羧酸，环己基乙酸，辛酸等。特别优选者是乙酸，新戊酸和环己基乙酸。
优选的链烷酸盐（Ⅰ）可以是轻金属盐（如：碱金属盐，碱土金属盐，或第二至第三周期Ⅰ至Ⅲ族原子），季铵盐等。M最好是轻金属原子或季铵基团。优选的M是碱金属（如：钠，钾）原子，碱土金属（如：镁，钙）原子等。最好不要采用伯至叔胺盐。可以在反应前或反应期间由碱和链烷酸直接制成链烷酸盐。
在二卤代烷（Ⅲ）中，R′最好是氢或低级烷基（即，C1-8烷基），Hal和/或X最好是氯或溴。
具有代表性的二卤代烷（Ⅱ）是二氯甲烷，氯溴甲烷，氯碘甲烷，二溴甲烷，溴碘甲烷，氯仿，二氯乙烷，三氯乙烷，氯溴乙烷，氯代二溴乙烷，氯碘乙烷，二氯溴代乙烷，二氯碘乙烷，二溴乙烷，溴碘乙烷，氯代二碘乙烷，氯代溴丙烷，氯代碘丙烷，二溴丙烷，溴碘丙烷，二碘氯丙烷等。从反应混合物中可以回收到过量的二卤代烷（Ⅱ）。
在化合物（Ⅰ），（Ⅱ）和（Ⅲ）中，具有代表性的惰性取代基R和R′包括：碳官能团（如：直链，支链或环状烷基，链烯基，链炔基，芳烷基，芳基，杂环基，羧酸酰基，氨甲酰基，保护的羧基，氰基）;氮官能团（如酰氨基，烷氨基，二烷氨基，异氰基，硝基）;氧官能团（如烷氧基，芳氧基，杂环基氧基，氰酰基，羧酸酰氧基，磺酰氧基，磷酰氧基）;硫官能团（如烷硫基，烷磺酰基，芳硫基，芳磺酰基，杂环基硫基，杂环基磺酰基，酰硫基，硫酮基）;卤素（如：氟，氯）;甲硅烷基（如：三烷基甲硅烷基，二烷基烷氧基甲硅烷基）等。
用于生产链烷酸卤代烷基酯（Ⅲ）的已知方法包括下述方法，例如，美国化学会志，Vol.53，P.660（1921）介绍的用于制备氯代烷基酯的方法，即，由链烷酰氯与聚甲醛反应;美国化学会志Vol.89，
P.5439（1967）介绍的方法，即，由新戊酰氯，甲醛与氯化锌反应;和德国专利申请出版物（OLS）1951012号介绍的用于制备链烷酸碘代烷基酯的方法，即，由所述链烷酸氯代烷基酯与碱金属碘化物反应。所有这些已知方法均产生毒性副产物。
下文可以说明与密切相关的制备脂肪酯的已知方法相比，本发明方法的不同之处：
（1）日本公开特许No.46-2821：
在N，N-二甲基甲酰胺（缩写DMF：2.3至10倍体积）中，在室温下，使各种氨基酸的碱金属盐或三烷胺盐与氯代碘甲烷（0.9至1.5倍体积）反应过夜，得到氯甲基酯。就链烷酸盐（Ⅰ）而言，当反应时间为30小时或更长，二卤代烷（Ⅱ）的用量为10当量或更多时，目标产物（Ⅲ）的收率达到要求。如果采用三烷胺盐，尽管可以得到大量的氯甲基三乙铵溴化物和亚甲基双酯，但不能得到目标产物（Ⅲ）。（2）药物化学杂志（Journal of the Medicinal Chemistry）Vol.22.P.658（1979）：
制备氯甲基酯的方法：使N-保护的各种氨基酸在DMF（11.4倍体积）中与三乙胺（1.7当量）反应，形成盐，然后使该盐与氯代碘甲烷（约4当量）反应19小时，以8.7%至25%的收率得到氯甲基酯。如果采用本发明所述的链烷酸盐（Ⅰ），当反应时间为30小时或更长时，目标产物（Ⅲ）的收率达到要求，并且，只有在二囟代烷（Ⅱ）的用量为10当量或更高时，目标产物（Ⅲ）的收率和选择性才高。当采用三烷胺盐时，尽管可以得到大量的氯代甲基三乙铵溴化物和亚甲基双酯，但不能得到目标产物（Ⅲ）。
（3）日本公开特许No.58-116486：
制备氯代甲酯的方法：使青霉素四丁铵盐与0.1至10当量（特别是10至23当量）的二卤甲烷（特别是溴代氯甲烷，氯代碘甲烷）在0
-80℃（特别是室温）反应10分钟至24小时（特别是过夜），如有必要以DMF作为溶剂（特别是不用任何溶剂）。如果采用本发明所述的链烷酸盐（Ⅰ），当反应时间为30小时或更长时，目标产物的收率达到要求，并且，在不加酰胺（特别是DMF）时，得不到目标产物，（4）日本公开特许No.60-172989：
制备氯甲酯和亚甲基双酯（2∶3）混合物的方法：使烷氧基链烷酸（特别是甲氧基异丁酸）在DMF（20倍体积）中与碳酸钾反应，制成盐，然后在室温下，使该盐与二卤代烷（特别是氯代碘甲烷，1.8当量）和碱（特别是碳酸钠）反应2.5小时。如果采用本发明的链烷酸盐（Ⅰ），当反应时间为30小时或更长，二卤代烷（Ⅱ）的用量为10当量或更多时，目标产物（Ⅲ）的收率达到要求。
惯用的条件（如：溶剂，搅拌，干燥条件，惰性气体）适用于本发明反应。
优选的反应溶剂的例子有：烃类（如：戊烷，己烷，辛烷，苯，甲苯，二甲苯），卤代烃（如：二氯甲烷，氯代溴甲烷，氯代碘甲烷，二溴甲烷，溴代碘甲烷，二氯乙烷，氯代溴乙烷，氯代碘乙烷，二溴乙烷，溴代碘乙烷，三氯乙烷，二氯溴乙烷，氯代二溴乙烷，二氯碘乙烷，氯代二碘乙烷，氯代溴丙烷，氯代碘丙烷，二溴丙烷，溴代碘丙烷，二碘氯丙烷，四氯化碳，二氯乙烷，氯仿，三氯乙烷，氯苯），醚类（如：二乙醚，甲基异丁醚，二噁烷，四氢呋喃），酮类（如丙酮，甲乙酮，环己酮），酯类（如：乙酸乙酯，乙酸异丁酯，苯甲酸甲酯），硝基烃类（如：硝基甲烷，硝基苯），腈类（如：乙腈，苯甲腈），酰胺类（如：二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙酰基吗啉，六甲基磷酸三酰胺），砜类（如：二甲亚砜），有机碱（如：二乙胺，三乙胺，吡啶，皮考啉，可力丁，喹啉），水，或其他工业溶剂，或者是这些溶剂的混合物。在这些溶剂中最佳者是非质子极性溶剂。
链烷酸卤代烷基酯（Ⅲ）包括为了制备口服有效的酯，向将所谓生理活性酯基团引入注射用β-丙酰胺抗菌素的已知试剂。例如，这类口服的β-内酰胺抗菌剂包括：别戊氨苄西林，pivemecillinam，cefteram pivoxyl等。
通过采用惯用方法（如：提取，蒸发，洗涤，浓缩，沉淀，过滤，干燥）除去杂质（如：副产物，未反应的起始原料，溶剂），然后再按常规方法（如：吸附，消除，蒸馏，层析）分离，可以从反应混合物中得到本发明所述的链烷酸卤代烷基酯（Ⅲ）。
下列实施例用以说明本发明的实例。
实施例1（乙酰氧基甲基）
搅拌乙酸钾4.2（42毫摩尔）和DMF[21g，5.0份（重量）]的混合物，加入溴代碘甲烷（97g，10.5当量），将该混合物在室温下保温50小时，用水洗涤该反应混合物，干燥，常压蒸馏，得到乙酸溴甲酯（2.8g，b.p.140 86℃，收率44%）。
NMR（CDCl3）：2.12（S，3H），5.77（S，2H）。
实施例2（乙酰氧基乙基）
将1-溴-1-氯乙烷（30g，21当量）加到搅拌着的DMF[30g，31份（重量）]和乙酸钾（9.8g，0.1摩尔）的混合物中。使该混合物在室温下反应24小时，在50℃反应8小时。用水洗涤该反应混合物，干燥，常压蒸馏，收集沸点为110至130℃的馏出物，得到乙酸1-氯代乙酸（2.4g，收率20%）。
NMR（CDCl3）：1.95（d，J＝7Hz，3H），2.08（S，3H），6.67（q，J＝7Hz，1H）。
实施例3（新戊酰氧甲基）
将溴代氯甲烷（184.5g，20当量）加到搅拌着的DMF[28.4g，2.8份（W/W）]和新戊酸钾（10g，71毫摩尔）的混合物中，使该混
合物在室温下反应72小时，用水洗涤该反应混合物，干燥，常压蒸馏，收集沸点为146至148℃的馏出物，得到新戊酸氯甲酯（6.26g，收率：59%）和二新戊酰氧基甲烷（1.14g，收率：15%）。
NMR（CDCl3）：1.25（S，9H），5.72（S，2H）。
实施例4（新戊酰氧甲基）
将溴代氯甲烷（99g，30当量）加到搅拌着的由DMF[7.56g，2.1份（W/W）]和新戊酸钾（3.6g，26毫摩尔）组成的混合物中，使该混合物在室温下反应96小时，用水洗涤该反应混合物，干燥，常压蒸馏，得到新戊酸氯甲酯（1.74g，收率45%）和二新戊酰氧基甲烷（0.57g，收率：21%）。
NMR（CDCl3）：1.25（S，9H），5.72（S，2H）。
实施例5（新戊酰氧甲基）
将溴代氯甲烷（55g，50当量）加到搅拌着的由DMF[2.3g，2份（W/W）]和新戊酸钾（1.2g，9毫摩尔）组成的混合物中，使该混合物在0℃反应40小时，用水洗涤该反应混合物，干燥，常压蒸馏，得到新戊酸氯甲酯（0.3g，收率23%）和二新戊酰氧基甲烷（0.13g，收率：14%）。
NMR（CDCl3）：1.25（S，9H），5.72（S，2H）。
实施例6（新戊酰氧甲基）
将溴代氯甲烷（78g，23当量）加到搅拌着的由DMF[12g，3.7份（W/W）]和新戊酸钠（3.25g，26毫摩尔）组成的混合物中，使该混合物在室温下反应72小时，用水洗涤该反应混合物，干燥，常压蒸馏，收集沸点为148℃的馏出物，得到新戊酸氯甲酯（1.89g，收率55%）。
NMR（CDCl3）：1.25（S，9H），5.72（S，2H）。
实施例7（新戊酰氧乙基）
将1-溴-1-氯乙烷（90g，21当量）加到搅拌着的由DMF[12g，3.2份（W/W）]和无水新戊酸钠（3.7g，30毫摩尔）组成的混合物中，使该混合物在室温下反应24小时，然后在50℃反应8小时，用水洗涤该反应混合物，干燥，常压蒸馏，得到新戊酸1-氯乙酯（0.8g，收率16%）。
NMR（CDCl3）：1.23（S，9H），1.78（d，J＝7Hz，3H），6.53（q，J＝7Hz，1H）。
实施例8（异丁酰氧甲基）
将溴代氯甲烷（78g，20当量）加到搅拌着的由DMF[12g，3.1份（W/W）]和异丁酸钾（3.85g，30毫摩尔）组成的混合物中，使该混合物在室温下反应60小时，在50℃反应8小时，用水洗涤该反应混合物，干燥，常压蒸馏，收集沸点为135至140℃的馏出物，得到2-甲基丙酸氯甲酯（1.4g，收率39%）。
NMR（CDCl3）：1.23（S，9H），1.78（d，J＝7Hz，3H），6.53（q，J＝7Hz，1H）。
实施例9（丙酰氧甲基）
将溴代氯甲烷（78g，20当量）加到搅拌着的由DMF[12g，3.5份（W/W）]和丙酸钾（3.4g，30毫摩尔）组成的混合物中，使该混合物在室温下反应24小时，在50℃反应8小时，用水洗涤该反应混合物，干燥，常压蒸馏，得到丙酸氯甲酯（0.8g，bp.133℃：收率22%）。
NMR（CDCl3）：1.23（S，9H），1.78（d，J＝7Hz，3H），6.53（q，J＝7Hz，1H）。
实施例10（丙酰氧甲基）
将溴代氯甲烷（210g，20当量）加到搅拌着的由DMF[32g，3.5份（W/W）]和丙酸钾（9.2g，81毫摩尔）组成的混合物中，使该混
合物在30℃反应50小时，用水洗涤该反应混合物，干燥，常压蒸馏，得到丙酸氯甲酯（75g，bp.133℃：收率：28%）。
NMR（CDCl3）：1.23（S，9H），1.78（d，J＝7Hz，3H），6.53（q，J＝7Hz，1H）。
Claims (7)
1、用于生产链烷酸卤代烷基酯(Ⅲ)的方法，该方法包括在2至5份重量的链烷酸二烷酰胺中使链烷酸盐(Ⅰ)与10当量或更多的二卤代烷(Ⅱ)反应
式中R是C1-10直链、支链或环状烷基，R1是氢或低级烷基，M是成盐原子或基团，X和Hal分别是卤素。
2、按照权利要求1的方法，其中R是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和特丁基。
3、按照权利要求1的方法，其中M是轻金属或季铵离子。
4、按照权利要求1的方法，其中M是碱金属或碱土金属原子。
5、按照权利要求1的方法，其中R1是氢或甲基，X和Hal分别是氯或溴。
6、按照权利要求1的方法，其中反应温度是50℃或更低。
7、按照权利要求1的方法，其中反应时间是30小时或更长。
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