JPH1180164A - ３−ジアルコキシメチルセフェム化合物の製造法 - Google Patents
３−ジアルコキシメチルセフェム化合物の製造法Info
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- JPH1180164A JPH1180164A JP9257768A JP25776897A JPH1180164A JP H1180164 A JPH1180164 A JP H1180164A JP 9257768 A JP9257768 A JP 9257768A JP 25776897 A JP25776897 A JP 25776897A JP H1180164 A JPH1180164 A JP H1180164A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明の目的は、上記の従来の製造方法に
見られる欠点を克服し、高収率、高純度で目的とする３
−ジアルコキシメチルセフェム化合物を製造し得る汎用
的な製造法を提供することである。 【解決手段】 式（Ｉ）で表される３−チオメチルセフ
ェム化合物とＲ6ＯＨで表される低級アルコールをハロ
ゲン化低級アルコールの存在下、電解酸化することによ
り式（II）で表される３−ジアルコキシセフェム化合物
を得ることを特徴とする３−ジアルコキシメチルセフェ
ム化合物の製造法。 【化１】 ［式中Ｒ1はアミノ基、保護されたアミノ基または水素
原子を示す。Ｒ2は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。Ｒ3及びＲ5は水素原子または低級アルキル基を示
す。Ｒ4は低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基
を示す。Ｒ6は低級アルキル基を示す。］ 【化２】 ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は前記に同じ。］
見られる欠点を克服し、高収率、高純度で目的とする３
−ジアルコキシメチルセフェム化合物を製造し得る汎用
的な製造法を提供することである。 【解決手段】 式（Ｉ）で表される３−チオメチルセフ
ェム化合物とＲ6ＯＨで表される低級アルコールをハロ
ゲン化低級アルコールの存在下、電解酸化することによ
り式（II）で表される３−ジアルコキシセフェム化合物
を得ることを特徴とする３−ジアルコキシメチルセフェ
ム化合物の製造法。 【化１】 ［式中Ｒ1はアミノ基、保護されたアミノ基または水素
原子を示す。Ｒ2は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。Ｒ3及びＲ5は水素原子または低級アルキル基を示
す。Ｒ4は低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基
を示す。Ｒ6は低級アルキル基を示す。］ 【化２】 ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は前記に同じ。］
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明の３−ジアルコキシメ
チルセフェム化合物は、容易に３−ホルミルセフェム及
び３−ノルセフェム化合物に変換可能で、このものは注
射剤として一般に広く用いられている下記に示されるセ
フチゾキシム（最新抗生物質要覧 第９版酒井 克治
著、７２ページ参照）の重要な中間体である。尚、Ｍe
はメチル基を示す。
チルセフェム化合物は、容易に３−ホルミルセフェム及
び３−ノルセフェム化合物に変換可能で、このものは注
射剤として一般に広く用いられている下記に示されるセ
フチゾキシム（最新抗生物質要覧 第９版酒井 克治
著、７２ページ参照）の重要な中間体である。尚、Ｍe
はメチル基を示す。
【０００２】
【化３】
【０００３】
【従来の技術】従来、式（II）で表される３−ジアルコ
キシメチルセフェム誘導体の汎用的な製造法としては、
Ｓynlett.，３８９（１９９０）に記載の如く、３−ク
ロロメチルセフェムの塩素原子をヨウ素に置換した後、
空気雰囲気下でメタノールを作用させジメトキシメチル
体を製造している。
キシメチルセフェム誘導体の汎用的な製造法としては、
Ｓynlett.，３８９（１９９０）に記載の如く、３−ク
ロロメチルセフェムの塩素原子をヨウ素に置換した後、
空気雰囲気下でメタノールを作用させジメトキシメチル
体を製造している。
【０００４】
【化４】
【０００５】しかしながら、この方法では中間体として
不安定な３−ヨウ化メチルセフェムを経由するため、ジ
メトキシ体の収率が４１％と低く実用に供せられる方法
ではない。また、この方法では副生成物として分離が難
しい３−メトキシメチルセフェムが８％も生じとても実
用的な方法とは言えない。
不安定な３−ヨウ化メチルセフェムを経由するため、ジ
メトキシ体の収率が４１％と低く実用に供せられる方法
ではない。また、この方法では副生成物として分離が難
しい３−メトキシメチルセフェムが８％も生じとても実
用的な方法とは言えない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
の従来の製造方法に見られる欠点を克服し、高収率、高
純度で目的とする３−ジアルコキシメチルセフェム化合
物を製造し得る汎用的な製造法を提供することにある。
の従来の製造方法に見られる欠点を克服し、高収率、高
純度で目的とする３−ジアルコキシメチルセフェム化合
物を製造し得る汎用的な製造法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）で表さ
れる３−チオメチルセフェム化合物とＲ6ＯＨで表され
る低級アルコールをハロゲン化低級アルコールの存在
下、電解酸化することにより式（II）で表される３−ジ
アルコキシセフェム化合物を得ることを特徴とする３−
ジアルコキシメチルセフェム化合物の製造法に係る。
れる３−チオメチルセフェム化合物とＲ6ＯＨで表され
る低級アルコールをハロゲン化低級アルコールの存在
下、電解酸化することにより式（II）で表される３−ジ
アルコキシセフェム化合物を得ることを特徴とする３−
ジアルコキシメチルセフェム化合物の製造法に係る。
【０００８】
【化５】 ［式中Ｒ1はアミノ基、保護されたアミノ基または水素
原子を示す。Ｒ2は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。Ｒ3及びＲ5は水素原子または低級アルキル基を示
す。Ｒ4は低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基
を示す。Ｒ6は低級アルキル基を示す。］
原子を示す。Ｒ2は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。Ｒ3及びＲ5は水素原子または低級アルキル基を示
す。Ｒ4は低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基
を示す。Ｒ6は低級アルキル基を示す。］
【０００９】
【化６】 ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は前記に同じ。］
【００１０】本発明者らは３−ジアルコキシメチルセフ
ェム化合物の製造法を開発するにあたり、危険性の高い
クロム酸を用いる酸化反応ではなく、有機電解酸化反応
によりＣ−３'位の酸化を行う新規の３−ジアルコキシ
メチルセフェム化合物の製造法を考案した。即ち、セフ
ェムＣ−３'位に電解酸化を受けやすいチオ置換基を導
入した後、低級アルコール及びハロゲン化低級アルコー
ル中電解酸化を行うことによりセフェムＣ−３'位に低
級アルコール類がスムーズに反応し、３−ジアルコキシ
メチルセフェム化合物が生成するという新しい事実を見
出した。即ち、式（Ｉ）で表される化合物を出発原料と
し、低級アルコール及びハロゲン化低級アルコール存在
下電解酸化を行い式（II）で表わされる３−ジアルコキ
シメチルセフェム化合物を一気に、高純度かつ高収率で
製造できるという全く新しい事実を見い出し、本発明を
完成するに至った。
ェム化合物の製造法を開発するにあたり、危険性の高い
クロム酸を用いる酸化反応ではなく、有機電解酸化反応
によりＣ−３'位の酸化を行う新規の３−ジアルコキシ
メチルセフェム化合物の製造法を考案した。即ち、セフ
ェムＣ−３'位に電解酸化を受けやすいチオ置換基を導
入した後、低級アルコール及びハロゲン化低級アルコー
ル中電解酸化を行うことによりセフェムＣ−３'位に低
級アルコール類がスムーズに反応し、３−ジアルコキシ
メチルセフェム化合物が生成するという新しい事実を見
出した。即ち、式（Ｉ）で表される化合物を出発原料と
し、低級アルコール及びハロゲン化低級アルコール存在
下電解酸化を行い式（II）で表わされる３−ジアルコキ
シメチルセフェム化合物を一気に、高純度かつ高収率で
製造できるという全く新しい事実を見い出し、本発明を
完成するに至った。
【００１１】
【発明の実施の形態】本明細書において示される各基
は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ1で示
される保護されたアミノ基としては、プロテクティブグ
ループインオーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇr
oups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇ
reene著、１９８１年、以下単に「文献」という）の第
７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基
の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシ
アセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、
ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノ
キシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチル
フェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトア
ミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフ
ェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミ
ド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキ
シアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセ
トキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミ
ド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メト
キシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロ
モベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の
保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフ
ェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は
両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミ
ド等のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等
のイミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及び
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保
護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７
頁）に記載されている各種基を例示できる。また、ｐ−
ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基と
しては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載さ
れている各種基を例示できる。
は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ1で示
される保護されたアミノ基としては、プロテクティブグ
ループインオーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇr
oups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇ
reene著、１９８１年、以下単に「文献」という）の第
７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基
の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシ
アセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、
ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノ
キシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチル
フェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトア
ミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフ
ェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミ
ド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキ
シアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセ
トキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミ
ド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メト
キシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロ
モベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の
保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフ
ェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は
両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミ
ド等のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等
のイミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及び
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保
護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７
頁）に記載されている各種基を例示できる。また、ｐ−
ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基と
しては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載さ
れている各種基を例示できる。
【００１２】Ｒ2で示されるカルボン酸の保護基として
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示され
ている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリクロロメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例
示できる。Ｒ3，Ｒ5及びＲ6で示される低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基等の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のア
ルキル基を挙げることができる。Ｒ4で示される低級ア
ルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基等の炭素数１〜６、好ましく
は炭素数１〜４のアルコキシ基を挙げることができる。
Ｒ4で示される低級アルキルチオ基としてはメチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ
基等の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキ
ルチオ基を挙げることができる。
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示され
ている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリクロロメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例
示できる。Ｒ3，Ｒ5及びＲ6で示される低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基等の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のア
ルキル基を挙げることができる。Ｒ4で示される低級ア
ルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基等の炭素数１〜６、好ましく
は炭素数１〜４のアルコキシ基を挙げることができる。
Ｒ4で示される低級アルキルチオ基としてはメチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ
基等の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキ
ルチオ基を挙げることができる。
【００１３】本発明の出発原料である式（Ｉ）で表され
る３−チオメチルセフェム化合物は、例えば下記に示す
方法で製造することができる。すなわち、工業的に容易
に入手可能な式（III）で表される３−クロロメチルセ
フェム誘導体のクロル原子に式（IV）で表されるチオー
ル化合物を作用させることにより容易に製造することが
できる。
る３−チオメチルセフェム化合物は、例えば下記に示す
方法で製造することができる。すなわち、工業的に容易
に入手可能な式（III）で表される３−クロロメチルセ
フェム誘導体のクロル原子に式（IV）で表されるチオー
ル化合物を作用させることにより容易に製造することが
できる。
【００１４】
【化７】 ［式中Ｒ1及びＲ2は前記に同じ。］
【００１５】
【化８】 ［式中Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は前記に同じ。］
【００１６】具体的には、この反応は適当な溶媒中で行
なわれる。使用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチ
ル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオ
ン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の
低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジ
エチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチ
ルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ジブチルエーテル、メチルセロシルブ、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニ
トリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置
換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、
ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペン
タン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタ
ン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジエ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド
類、Ｎ−メチルピロリジノン等の環状アミド類、ジメチ
ルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種
単独で又は２種以上混合して使用される。またこれらの
有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよ
い。これらの溶媒は、式（III）の化合物１kg当たり、
通常１０〜２００Ｌ程度、好ましくは２０〜１００Ｌ程
度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−
７８〜１５０℃程度、好ましくは０〜６０℃程度であ
る。本反応は必要により塩基存在下で反応を行うことも
できる。用いる塩基の種類としては、カリウム、ナトリ
ウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムなどのアル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩または分子ふるい、ポリビニルピリジンな
どが挙げられ、これらは固体のままでも用いることがで
きる。また、塩基として有機第三級アミンを用いること
もできる。例えば、トリメチルアミン、ジメチルエチル
アミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキルアミン類、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アル
キルアザシクロアルカン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
−エチルモルホリン等のＮ−低級アルキルアザオキシシ
クロアルカン類、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フ
ェニル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミン
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ−ジアルキル芳香
族アミンまたはピリジン等の含窒素芳香族アミン、ジア
ザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環
式アミン及びそれらの混合物が例示できる。上記反応に
おける塩基の使用量としては、通常式（III）で表され
るクロロメチルセフェム化合物に対して１〜１０当量で
よいが、必要ならば更に式（III）で表されるクロロメ
チルセフェム化合物がなくなるまで塩基を追加するのが
よい。得られる式（Ｉ）で表されるチオメチルセフェム
化合物は通常の精製方法によって単離できるがそのまま
次の反応に用いることもできる。
なわれる。使用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチ
ル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオ
ン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の
低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジ
エチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチ
ルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ジブチルエーテル、メチルセロシルブ、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニ
トリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置
換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、
ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペン
タン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタ
ン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジエ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド
類、Ｎ−メチルピロリジノン等の環状アミド類、ジメチ
ルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種
単独で又は２種以上混合して使用される。またこれらの
有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよ
い。これらの溶媒は、式（III）の化合物１kg当たり、
通常１０〜２００Ｌ程度、好ましくは２０〜１００Ｌ程
度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−
７８〜１５０℃程度、好ましくは０〜６０℃程度であ
る。本反応は必要により塩基存在下で反応を行うことも
できる。用いる塩基の種類としては、カリウム、ナトリ
ウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムなどのアル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩または分子ふるい、ポリビニルピリジンな
どが挙げられ、これらは固体のままでも用いることがで
きる。また、塩基として有機第三級アミンを用いること
もできる。例えば、トリメチルアミン、ジメチルエチル
アミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキルアミン類、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アル
キルアザシクロアルカン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
−エチルモルホリン等のＮ−低級アルキルアザオキシシ
クロアルカン類、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フ
ェニル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミン
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ−ジアルキル芳香
族アミンまたはピリジン等の含窒素芳香族アミン、ジア
ザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環
式アミン及びそれらの混合物が例示できる。上記反応に
おける塩基の使用量としては、通常式（III）で表され
るクロロメチルセフェム化合物に対して１〜１０当量で
よいが、必要ならば更に式（III）で表されるクロロメ
チルセフェム化合物がなくなるまで塩基を追加するのが
よい。得られる式（Ｉ）で表されるチオメチルセフェム
化合物は通常の精製方法によって単離できるがそのまま
次の反応に用いることもできる。
【００１７】こうして得られる式（Ｉ）で表される３−
チオメチルセフェム化合物を低級アルコールとハロゲン
化低級アルコールの存在下に電解酸化させることによ
り、式（II）で表される３−ジアルコキシメチルセフェ
ム化合物を得ることができる。
チオメチルセフェム化合物を低級アルコールとハロゲン
化低級アルコールの存在下に電解酸化させることによ
り、式（II）で表される３−ジアルコキシメチルセフェ
ム化合物を得ることができる。
【００１８】低級アルコールとしては Ｒ6ＯＨ （Ｒ6は低級アルキルを示す。） で表されるアルコールを挙げることができ、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
等の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルコー
ルが例示できる。ハロゲン化低級アルコールのハロゲン
としてはフッ素、塩素、ヨウ素等を挙げることができ、
例えば２,２,２−トリフルオロエタノール、２,２,２−
トリクロロエタノール、２,２,３,３,３−ペンタフルオ
ロ−１−プロパノール、パーフルオロ−ｔ−ブタノール
等の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のハロゲン
化アルコールを例示できる。
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
等の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルコー
ルが例示できる。ハロゲン化低級アルコールのハロゲン
としてはフッ素、塩素、ヨウ素等を挙げることができ、
例えば２,２,２−トリフルオロエタノール、２,２,２−
トリクロロエタノール、２,２,３,３,３−ペンタフルオ
ロ−１−プロパノール、パーフルオロ−ｔ−ブタノール
等の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のハロゲン
化アルコールを例示できる。
【００１９】本電解反応では必要に応じて反応系内に支
持電解質が添加される。例えば過塩素酸リチウム、過塩
素酸ナトリウム、過塩素酸マグネシウム等の過塩素酸金
属塩、過塩素酸アンモニウム、過塩素酸テトラエチルア
ンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム等の過
塩素酸アンモニウム塩、テトラブチルアンモニウムトシ
レート等のスルホン酸アンモニウム塩、塩化アンモニウ
ム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、塩化テト
ラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム
等のハロゲン化アンモニウム塩、硼弗化リチウム、硼弗
化ナトリウム等の硼弗化金属塩、硼弗化テトラエチルア
ンモニウム、硼弗化テトラブチルアンモニウム等の硼弗
化アンモニウム塩、トリエチルアミン、コリジン、ルチ
ジン、ピリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
１,５−ジアザビシクロ［３,４,０］ノネン−５（ＤＢ
Ｎ）、１,５−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデセン
−５（ＤＢＵ）等のアミン類、酢酸、モノクロル酢酸、
トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類等を例示できる。こ
れらの支持電解質は、１種単独でまたは２種以上混合し
て使用されるが、好ましくは上記過塩素酸アンモニウム
塩、スルホン酸アンモニウム塩、硼弗化アンモニウム塩
が使用される。支持電解質の使用量としては、溶媒中、
通常０.１〜１００重量％程度、好ましくは０.１〜５０
重量％程度とするのがよい。
持電解質が添加される。例えば過塩素酸リチウム、過塩
素酸ナトリウム、過塩素酸マグネシウム等の過塩素酸金
属塩、過塩素酸アンモニウム、過塩素酸テトラエチルア
ンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム等の過
塩素酸アンモニウム塩、テトラブチルアンモニウムトシ
レート等のスルホン酸アンモニウム塩、塩化アンモニウ
ム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、塩化テト
ラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム
等のハロゲン化アンモニウム塩、硼弗化リチウム、硼弗
化ナトリウム等の硼弗化金属塩、硼弗化テトラエチルア
ンモニウム、硼弗化テトラブチルアンモニウム等の硼弗
化アンモニウム塩、トリエチルアミン、コリジン、ルチ
ジン、ピリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
１,５−ジアザビシクロ［３,４,０］ノネン−５（ＤＢ
Ｎ）、１,５−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデセン
−５（ＤＢＵ）等のアミン類、酢酸、モノクロル酢酸、
トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類等を例示できる。こ
れらの支持電解質は、１種単独でまたは２種以上混合し
て使用されるが、好ましくは上記過塩素酸アンモニウム
塩、スルホン酸アンモニウム塩、硼弗化アンモニウム塩
が使用される。支持電解質の使用量としては、溶媒中、
通常０.１〜１００重量％程度、好ましくは０.１〜５０
重量％程度とするのがよい。
【００２０】本発明の方法による電解酸化においては、
通常の電解反応に用いられる電極を広く利用できる。具
体的には、陽極材料として、白金、スズ、アルミニウ
ム、ステンレス、ニッケル、酸化鉛、炭素、酸化鉄、チ
タン等が、また陰極材料としては、白金、スズ、アルミ
ニウム、ステンレス、亜鉛、鉛、銅、炭素等が使用でき
るが、好ましくは陽極材料として白金、炭素、ステンレ
ス等、陰極材料として白金、炭素、ステンレス等が使用
できる。本発明の電解酸化を行なうに際しては、上記支
持電解質の他に脱水剤等の添加物を加えると反応効率が
向上することがある。脱水剤としては、硫酸ナトリウ
ム、硫酸カリウム等の硫酸アルカリ金属塩、硫酸マグネ
シウム、硫酸カルシウム等の硫酸アルカリ土類金属塩、
Ｎ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド、Ｎ,Ｎ'−
ビストリメチルシリルウレア等のシリル化合物が例示で
きる。上記添加物を用いる場合には、特に支持電解質を
使用しなくても良い場合がある。本反応で用いられる溶
媒としては、上記式（Ｉ）の製造の際に使用される溶媒
がそのまま利用できる。
通常の電解反応に用いられる電極を広く利用できる。具
体的には、陽極材料として、白金、スズ、アルミニウ
ム、ステンレス、ニッケル、酸化鉛、炭素、酸化鉄、チ
タン等が、また陰極材料としては、白金、スズ、アルミ
ニウム、ステンレス、亜鉛、鉛、銅、炭素等が使用でき
るが、好ましくは陽極材料として白金、炭素、ステンレ
ス等、陰極材料として白金、炭素、ステンレス等が使用
できる。本発明の電解酸化を行なうに際しては、上記支
持電解質の他に脱水剤等の添加物を加えると反応効率が
向上することがある。脱水剤としては、硫酸ナトリウ
ム、硫酸カリウム等の硫酸アルカリ金属塩、硫酸マグネ
シウム、硫酸カルシウム等の硫酸アルカリ土類金属塩、
Ｎ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド、Ｎ,Ｎ'−
ビストリメチルシリルウレア等のシリル化合物が例示で
きる。上記添加物を用いる場合には、特に支持電解質を
使用しなくても良い場合がある。本反応で用いられる溶
媒としては、上記式（Ｉ）の製造の際に使用される溶媒
がそのまま利用できる。
【００２１】本発明の電解酸化は陽極と陰極を隔膜で分
離してもよいが、とくに分離する必要はなく、単一槽中
で行なえることを特徴としている。上記反応の反応温度
は、通常−７８〜６０℃程度、好ましくは−４０〜３０
℃程度である。本電解反応は、定電流電解法及び定電圧
電解法のいずれをも採用することができるが、装置や操
作の簡便さの点で定電流電解法を採用するのが好まし
い。電解は、直流または交流電解が可能であるが電流方
向を１〜３０秒毎に切り替えて行なうこともできる。電
流密度は、通常１〜５００mＡ／cm2、好ましくは１〜５
０mＡ／cm2の範囲とするのが良い。電気量は用いる電解
槽の形状、出発物質である化合物（１）の種類、用いる
溶媒の種類等により異なり一概に言えないが、通常３〜
１５Ｆ／mol、好ましくは３〜６Ｆ／molとするのがよ
く、上記電気量を通電すれば反応は完結する。本発明の
３−ジアルコキシメチルセフェム化合物は、例えば抽
出、濃縮、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常
の方法により、精製することができる。
離してもよいが、とくに分離する必要はなく、単一槽中
で行なえることを特徴としている。上記反応の反応温度
は、通常−７８〜６０℃程度、好ましくは−４０〜３０
℃程度である。本電解反応は、定電流電解法及び定電圧
電解法のいずれをも採用することができるが、装置や操
作の簡便さの点で定電流電解法を採用するのが好まし
い。電解は、直流または交流電解が可能であるが電流方
向を１〜３０秒毎に切り替えて行なうこともできる。電
流密度は、通常１〜５００mＡ／cm2、好ましくは１〜５
０mＡ／cm2の範囲とするのが良い。電気量は用いる電解
槽の形状、出発物質である化合物（１）の種類、用いる
溶媒の種類等により異なり一概に言えないが、通常３〜
１５Ｆ／mol、好ましくは３〜６Ｆ／molとするのがよ
く、上記電気量を通電すれば反応は完結する。本発明の
３−ジアルコキシメチルセフェム化合物は、例えば抽
出、濃縮、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常
の方法により、精製することができる。
【００２２】
【実施例】以下に実施例、比較例及び参考例を挙げて説
明する。
明する。
【００２３】実施例１ 化合物（Ｉ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝ＣＨ2Ｃ6
Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｒ3＝ＣＨ3，Ｒ4＝ＯＣＨ3，Ｒ5＝Ｃ
Ｈ3）の２００mg，テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテ
トラフルオロボレート（支持電解質）を５０mg及び硫酸
マグネシウム（脱水剤）５０mgを２０ml枝付き試験管に
秤り取り、塩化メチレン４ml、メタノール０.５ml及び
２,２,２−トリフルオロエタノール０.０５ mlを加え撹
拌溶解する。この溶液に２枚の白金電極（１０mm×１５
mm）を取り付け電流密度１０mＡ／cm2にて５Ｆ／molの
電気量を通電する。反応液は酢酸エチル−水により抽出
を行ない、飽和食塩水により洗浄を行なった後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減
圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製分離すると化合物（II）
（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−
ｐ，Ｒ6＝ＣＨ3）が１３６mg（８１％）得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3） δ ３.２３（ｓ，３
Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ），３.３９（ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
z，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz，１Ｈ），３.６
１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，１Ｈ），３.６８（ｄ，Ｊ＝１４
Ｈz，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.９１（ｄ，Ｊ
＝５Ｈz，１Ｈ），５.１７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１
Ｈ），５.２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１Ｈ），５.２７
（ｓ，１Ｈ），５.８２（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈz，１
Ｈ），６.００（ｄ，Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ），６.８８〜７.
４０（ｍ，９Ｈ）
Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｒ3＝ＣＨ3，Ｒ4＝ＯＣＨ3，Ｒ5＝Ｃ
Ｈ3）の２００mg，テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテ
トラフルオロボレート（支持電解質）を５０mg及び硫酸
マグネシウム（脱水剤）５０mgを２０ml枝付き試験管に
秤り取り、塩化メチレン４ml、メタノール０.５ml及び
２,２,２−トリフルオロエタノール０.０５ mlを加え撹
拌溶解する。この溶液に２枚の白金電極（１０mm×１５
mm）を取り付け電流密度１０mＡ／cm2にて５Ｆ／molの
電気量を通電する。反応液は酢酸エチル−水により抽出
を行ない、飽和食塩水により洗浄を行なった後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減
圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製分離すると化合物（II）
（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−
ｐ，Ｒ6＝ＣＨ3）が１３６mg（８１％）得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3） δ ３.２３（ｓ，３
Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ），３.３９（ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
z，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz，１Ｈ），３.６
１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，１Ｈ），３.６８（ｄ，Ｊ＝１４
Ｈz，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.９１（ｄ，Ｊ
＝５Ｈz，１Ｈ），５.１７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１
Ｈ），５.２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１Ｈ），５.２７
（ｓ，１Ｈ），５.８２（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈz，１
Ｈ），６.００（ｄ，Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ），６.８８〜７.
４０（ｍ，９Ｈ）
【００２４】比較例１ ２,２,２−トリフルオロエタノール を使用しない以外
は実施例１と同様の反応を行った結果、３−ジメトキシ
メチルセフェム化合物（II）は全く得られず、酸化反応
による生成物ではなく、３'位にメトキシ基が置換され
た化合物である３−メトキシメチルセフェムが９７mg
（６２％）が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ ３.２６（ｓ，３Ｈ），
３.４５（ｓ，２Ｈ），３.６２，３.６６（ＡＢｑ，Ｊ
＝１２Ｈz，２Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.２４
（ｓ，２Ｈ），４.９１（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），５.
１８（ｓ，２Ｈ），５.８０（ｄｄ，Ｊ＝４，６Ｈz，１
Ｈ），６.０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），６.８６〜７.
４０（ｍ，９Ｈ）
は実施例１と同様の反応を行った結果、３−ジメトキシ
メチルセフェム化合物（II）は全く得られず、酸化反応
による生成物ではなく、３'位にメトキシ基が置換され
た化合物である３−メトキシメチルセフェムが９７mg
（６２％）が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ ３.２６（ｓ，３Ｈ），
３.４５（ｓ，２Ｈ），３.６２，３.６６（ＡＢｑ，Ｊ
＝１２Ｈz，２Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.２４
（ｓ，２Ｈ），４.９１（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），５.
１８（ｓ，２Ｈ），５.８０（ｄｄ，Ｊ＝４，６Ｈz，１
Ｈ），６.０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），６.８６〜７.
４０（ｍ，９Ｈ）
【００２５】実施例２〜６ 支持電解質を下記のように変えて実施例１と同様の反応
を行なった結果を以下に示す。φはＣ6Ｈ4を示す。
を行なった結果を以下に示す。φはＣ6Ｈ4を示す。
【００２６】実施例７〜１２ 電極を変えて実施例１と同様の反応を行なった結果を以
下に示す。 実施例 陽極 陰極 収率（％） ７ Ｐt Ｃ ７９ ８ Ｐt Ｃu ７７ ９ Ｐt ＳＵＳ ７２ １０ Ｃ Ｃ ７０ １１ Ｃ Ｐt ６８ １２ Ｃ Ｃu ６５
下に示す。 実施例 陽極 陰極 収率（％） ７ Ｐt Ｃ ７９ ８ Ｐt Ｃu ７７ ９ Ｐt ＳＵＳ ７２ １０ Ｃ Ｃ ７０ １１ Ｃ Ｐt ６８ １２ Ｃ Ｃu ６５
【００２７】実施例１３〜１６ 脱水剤（ＭgＳＯ4）を変えて実施例１と同様の反応を行
なった結果を以下に示す。 実施例 添加物 収率（％） １３ なし ７２ １４ ＣaＳＯ4 ７８ １５ Ｎa2ＳＯ4 ７６ １６ Ｋ2ＳＯ4 ７５
なった結果を以下に示す。 実施例 添加物 収率（％） １３ なし ７２ １４ ＣaＳＯ4 ７８ １５ Ｎa2ＳＯ4 ７６ １６ Ｋ2ＳＯ4 ７５
【００２８】実施例１７〜２１ 塩化メチレンを下記の溶媒に変えて実施例１と同様の反
応を行なった結果を以下に示す。 実施例 溶媒 収率（％） １７ ＣＨ3ＯＨ ８０ １８ ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ3ＯＨ （５／１） ７８ １９ ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5／ＣＨ3ＯＨ （５／１） ７２ ２０ ＴＨＦ／ＣＨ3ＯＨ （５／１） ７６ ２１ dioxane／ＣＨ3ＯＨ （５／１） ７０
応を行なった結果を以下に示す。 実施例 溶媒 収率（％） １７ ＣＨ3ＯＨ ８０ １８ ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ3ＯＨ （５／１） ７８ １９ ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5／ＣＨ3ＯＨ （５／１） ７２ ２０ ＴＨＦ／ＣＨ3ＯＨ （５／１） ７６ ２１ dioxane／ＣＨ3ＯＨ （５／１） ７０
【００２９】実施例２２〜２４ ２,２,２−トリフルオロエタノールの代わりに下記のハ
ロゲン化低級アルコールを用いた以外は実施例１と同様
の反応を行なった結果を以下に示す。 実施例 ハロゲン化低級アルコール 収率（％） ２２ ２,２,２−トリクロロエタノール ７２ ２３ ２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−１−プロパノール ７６ ２４ パーフルオロ−ｔ−ブタノール ７１
ロゲン化低級アルコールを用いた以外は実施例１と同様
の反応を行なった結果を以下に示す。 実施例 ハロゲン化低級アルコール 収率（％） ２２ ２,２,２−トリクロロエタノール ７２ ２３ ２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−１−プロパノール ７６ ２４ パーフルオロ−ｔ−ブタノール ７１
【００３０】参考例１ 本発明の３−ジアルコキシメチルセフェム化合物よりセ
フチゾキシムへの合成ルートを下記に示す。Ｐyはピリ
ジン、Ｔrはトリチル基を示す。
フチゾキシムへの合成ルートを下記に示す。Ｐyはピリ
ジン、Ｔrはトリチル基を示す。
【００３１】
【化９】 参考文献１ Ｓynlett.，１９９０，３８９． 参考文献２ Ｈelvetica Ｃhimica Ａcta，５７，２
０４４（１９７４）．
０４４（１９７４）．
【００３２】
【発明の効果】式（Ｉ）で表される３−チオメチルセフ
ェム化合物を出発原料とし、これを低級アルコールとハ
ロゲン化低級アルコールの存在下に電解酸化を行うこと
により、式（II）で表される３−ジアルコキシメチルセ
フェム化合物を簡便な操作により、安定かつ高収率、高
純度で製造することができる。
ェム化合物を出発原料とし、これを低級アルコールとハ
ロゲン化低級アルコールの存在下に電解酸化を行うこと
により、式（II）で表される３−ジアルコキシメチルセ
フェム化合物を簡便な操作により、安定かつ高収率、高
純度で製造することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ）で表される３−チオメチルセフ
ェム化合物とＲ6ＯＨで表される低級アルコールをハロ
ゲン化低級アルコールの存在下、電解酸化することによ
り式（II）で表される３−ジアルコキシセフェム化合物
を得ることを特徴とする３−ジアルコキシメチルセフェ
ム化合物の製造法。 【化１】 ［式中Ｒ1はアミノ基、保護されたアミノ基または水素
原子を示す。Ｒ2は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。Ｒ3及びＲ5は水素原子または低級アルキル基を示
す。Ｒ4は低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基
を示す。Ｒ6は低級アルキル基を示す。］ 【化２】 ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は前記に同じ。］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9257768A JPH1180164A (ja) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | ３−ジアルコキシメチルセフェム化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9257768A JPH1180164A (ja) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | ３−ジアルコキシメチルセフェム化合物の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1180164A true JPH1180164A (ja) | 1999-03-26 |
Family
ID=17310836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9257768A Pending JPH1180164A (ja) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | ３−ジアルコキシメチルセフェム化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1180164A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007039737A (ja) * | 2005-08-03 | 2007-02-15 | Mitsui Chemicals Inc | 交流電源を用いた電気化学反応による化学物質製造方法 |
| CN112962112A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-06-15 | 新疆大学 | 一种n-芳硫基邻苯二甲酰亚胺类化合物的合成方法 |
-
1997
- 1997-09-05 JP JP9257768A patent/JPH1180164A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007039737A (ja) * | 2005-08-03 | 2007-02-15 | Mitsui Chemicals Inc | 交流電源を用いた電気化学反応による化学物質製造方法 |
| CN112962112A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-06-15 | 新疆大学 | 一种n-芳硫基邻苯二甲酰亚胺类化合物的合成方法 |
| CN112962112B (zh) * | 2021-02-04 | 2022-08-09 | 新疆大学 | 一种n-芳硫基邻苯二甲酰亚胺类化合物的合成方法 |
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